JP2013537231A - Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2013537231

の化合物およびその薬剤的に許容される塩または溶媒和物、ならびに化合物の作製方法および使用方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照することにより本明細書中に組み込まれる、２０１０年９月１４日付で出願された米国特許仮出願第６１／３８２，８８４号の優先権の利益を請求する。
本発明は、タンパク質キナーゼおよびそれらの阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、ＰＩ３Ｋデルタの阻害剤、およびそれらの使用方法に関する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質およびタンパク質キナーゼ活性の両方を利用して、細胞生存、増殖、および分化ならびに炎症応答をはじめとする幅広い細胞活動の調整に関与する多くの脂質シグナリング経路を調節するヘテロ二量体酵素である。これらの無数の重要な細胞プロセスにおけるＰＩ３Ｋの重要な役割のために、これらは薬剤介入のための非常に魅力的な標的となる。本開示に関連するＰＩ３Ｋのクラスは、イノシトール環の３−ヒドロキシル基上のホスファチジル−イノシトール（４，５）−ビスホスフェート（ＰｔＩｎｓ（４，５）Ｐ２またはＰＩＰ２）をリン酸化してシグナリング分子ホスファチジル−イノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰｔＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３またはＰＩＰ３）を産生するのを触媒する。
疾患におけるＰＩ３Ｋデルタイソ型の生理的役割の徹底的な研究の結果、ＰＩ３Ｋデルタは、多数の免疫学的、炎症性および細胞調節機能不全に関連付けられている。初期の研究は、免疫および炎症病理におけるその役割に重点を置いていた。ＰＩ３Ｋデルタは、Ｂ細胞およびＴ細胞の発生、分化、増殖ならびにエフェクター機能において重要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋデルタノックインマウス（Ｄ９１０Ａ／Ｄ９１０Ａ）は、Ｔ細胞受容体特異抗原で刺激された場合に、増殖性Ｔ細胞応答およびケモカイン産生を損なうかまたは減弱することが示されている。さらに、これらのＰＩ３Ｋデルタを発現する動物は、脾臓、リンパ節およびパイエル板の胚中心の不十分な発生を伴う不十分なＴ細胞非依存性抗体応答ならびに免疫化後のリンパ過形成を示す。ＰＩ３Ｋデルタ機能の阻害はさらに、Ｔ細胞による炎症部位への機能不全ホーミングに至る。ＰＩ３Ｋデルタ活性は、Ｔｒｅｇ細胞制御にも関与する。ＰＩ３Ｋデルタ（Ｄ９１０Ａ／Ｄ９１０Ａ）マウスは：１）インビトロのＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞ならびに野生型動物由来のＴｒｅｇ細胞の増殖を抑制しない；２）検出可能なレベルの抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を産生しない；そして３）実験的大腸炎から保護しない、Ｔｒｅｇ細胞を有する。
ＰＩ３ＫデルタのＢ細胞に対する効果も同様に重大である。ｐ１１０デルタ触媒活性欠損マウスは、Ｂ１および辺縁体（ＭＺ）Ｂ細胞の数が減少し、血清イムノグロブリンレベルが低下し、そして胸腺非依存性抗原での免疫化に対してほとんど反応せず、そして胸腺依存抗原に対するそれらの一次および二次応答が欠けている。ＰＩ３Ｋデルタ選択的阻害剤の使用によるＰＩ３Ｋデルタの阻害は、Ｂ細胞受容体で誘導されたＢ細胞増殖の阻害を示し、クラススイッチ組換えおよびＢ細胞走化性における欠陥を増大させた。
ＰＩ３Ｋデルタが非リンパ系造血細胞の炎症誘発的役割を媒介する重大な役割を果たし得るという実験の観察結果は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞および好酸球などの造血免疫細胞が関与する研究から得られた。例えば、ＰＩ３Ｋデルタは、好中球拡散および局在化、好中球遊走の調節、肥満細胞脱顆粒などに必要とされる。自然および適応免疫応答におけるＰＩ３Ｋデルタの重要な役割の再検討により、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、および炎症などの免疫疾患におけるＰＩ３Ｋデルタの役割が徹底的に調査された。
既刊の科学文献の大部分が、炎症、自己免疫疾患などの免疫疾患に重点を置いているが、研究の魅力的かつ成果のある分野には、ガンにおけるＰＩ３Ｋデルタの役割が含まれる。実験モデルはすでに：（ｉ）過剰発現は実験モデルにおいて変換を誘導することができる；（ｉｉ）細胞増殖および腫瘍血管形成への関与；（ｉｉｉ）Ｒａｓ誘発性変換および腫瘍形成への関与；（ｉｖ）乳腺および結腸腫瘍における螺旋状およびキナーゼドメインでの突然変異の活性化；ならびに（ｖ）インビトロおよびインビボでのＰＴＥＮ失活により誘導される変換をはじめとする、悪性細胞プロセスにおけるＰＩ３ＫアルファおよびＰＩ３Ｋベータの推定される役割を提供している。
ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩ３Ｋベータと同様に、ＰＩ３Ｋデルタも培養物において発癌性形質転換を誘発する。トリレトロウイルスベクターを用いてＰＩ３Ｋデルタをニワトリ胚線維芽細胞（ＣＥＦ）に導入する場合、明確な病巣が１０日以内に形成される。Ｄ９１０Ａキナーゼ不活性ＰＩ３ＫデルタをＣＥＦに導入する場合、病巣形成は観察されず、このことは、変換が活性な触媒ドメインを必要とすることを示す。ＰＩ３Ｋアルファの腫瘍形成変異体（Ｈ１０４７Ｒ）について観察されたように、ＰＩ３Ｋデルタに感染したＣＥＦは、血清飢餓状態でさえも、ＰＩ３Ｋアルファに類似したレベルでＡｋｔの構成的活性化を示した。少なくとも前述した理由のために、特にガン、炎症および自己免疫疾患の分野で、ＰＩ３Ｋデルタ介在性疾患を予防、治療、または改善するために使用できる選択的ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤が必要とされている。
以下は、本発明のある態様を単に要約するものであり、事実上限定するものではない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態を以下でさらに詳細に記載する。本明細書中のすべての引用文献は、全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。本明細書の明確な開示と、参照によって組み込まれる参考文献との間に相違がある場合、本明細書の明確な開示が支配する。
我々は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋデルタの、生物学的プロセスおよび病状での重要な役割を認識し、したがって、これらのタンパク質キナーゼの阻害剤が望ましいことがわかった。したがって、本発明は、ほ乳類における様々なガン、自己免疫疾患、炎症性疾患の治療に有用であるＰＩ３Ｋデルタを阻害、制御、および／または調節する化合物を提供する。本発明はさらに、化合物を作製する方法、ほ乳類、特にヒトにおける疾患、特に過剰増殖性疾患の治療でそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物も提供する。
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
Figure 2013537231
 の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として提供し、式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである；
Figure 2013537231
 は、４、５、６、または７員環であり、ここで：
それぞれのＲ２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるか、または２個のＲ２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋もしくは縮合二環式環を形成する可能性がある；
ｎは、０、１、２、または３である；
ＸはＣまたはＮである；ここで：
ＸがＮである場合：
Ｒ３は存在しない；
Ｒ３’は、ヘテロアリールアルキルオキシ；アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル；シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される１または２個の基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールである；あるいは
Ｒ３’は−ＳＯ２−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである；
ＸがＣである場合：
Ｒ３は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、Ｒ３’は場合によって置換されたフェニルである；または
Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、フェニル、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニルで置換されたアルキル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、場合によって置換されたベンゾイミダゾリル、場合によって置換されたピリジニル（フラニルで置換されたオキサジアゾリル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂは水素もしくはアルキルである；そしてＲｃは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである；または
Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、もしくは（ｆ）：
Figure 2013537231
 の基であり、式中：
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、またはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合により置換されたＮである；
Ｚ２はＣＨまたはＮである；
Ａは、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｒｄである；
各Ｒｄは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒｅは、アミノもしくはハロアルキルである；または
Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された５もしくは６員環（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）；（ｋ）、もしくは（ｌ）
Figure 2013537231
 を形成し、式中、Ｚ３はＣＨ２またはＮＨであり；Ｚ４はＮＲｆまたはＣＲｆであり、Ｒｆは場合によって置換されたフェニルである；
Ｙは存在しないか、またはハロ、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−であり、ここで、Ｒｘは水素もしくは場合によって置換されたアルキルである；
Ｒ４は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである；そして
Ｙが−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、ＲｘおよびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４、５、または６員環を形成することができる。
第２の態様において、本発明は、１）式Ｉの化合物またはその１つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、および２）薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋデルタのインビボ活性を阻害する方法であって、患者に、有効なＰＩ３Ｋデルタ阻害量の式Ｉの化合物またはその１つの立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその１つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、あるいは治療有効量の式Ｉの化合物またはその１つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。
第５の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を作製するプロセスであって：
（ａ）式１の化合物を塩基およびＲ１Ｘ１で処理して、式２（式中、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｂ）式２の化合物を化合物３とともに塩基の存在下で加熱して、式３の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｃ）式４の化合物を極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で加熱して、式５のカルボン酸を得ること；
Figure 2013537231
 （ｄ）式５のカルボン酸をＲａＲｂＮＨまたはＲｃＯＨでアミド化またはエステル化して、式Ｉ（式中、ＹＲ４はＣ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂまたはＣ（＝Ｏ）−ＯＲｃである）の化合物を形成すること（ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、もしくはアルキレン−シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキルであり、他方はＣ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＮＨ２である；そしてＲｃはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
Figure 2013537231
 を含むプロセスを提供する。
第６の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を作製するプロセスであって：
（ａ）式６の化合物を式３の化合物で処理して、式７（式中、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｂ）式７の化合物を還元して、式８の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｃ）式８の化合物を式９のアルデヒドで処理して、式１（式中、Ｙは存在せず、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 を含むプロセスを提供する。
第７の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を作製するプロセスであって：
（ａ）式１０の化合物を無水酢酸で処理して、式１０（式中、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｂ）式１１の化合物を塩基および１，２ジブロモテトラクロロエタンで処理して、式１２の化合物を形成すること；
Figure 2013537231
 （ｃ）式１３の化合物をＲ４−Ｈで、塩基の存在下にて処理して、式Ｉ（式中、Ｙは存在せず、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物を形成すること
Figure 2013537231
 を含む、プロセスを提供する。
以下の略語および用語は全体を通して表示された意味を有する：
Figure 2013537231
Figure 2013537231
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、
「
Figure 2013537231
 」
は単結合または二重結合を意味する。記号
「
Figure 2013537231
 」
は、その記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める；すなわち、二重結合の幾何配置（ＥまたはＺ）が曖昧である、二重結合上の基を指す。基がその親式から外れて図示されている場合、その基を親構造式から分離するために、理論的に切断された結合の末端で「〜」記号を使用する。
化学構造を表現または記載する場合、特に断りのない限り、全ての炭素は４の原子価に合致する水素置換を有すると見なされる。例えば、以下の概略図の左側の構造では、９個の水素が暗示される。９個の水素は右側の構造では表示されている。場合によって、構造中の特定の原子は、本文の式中で、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−など、水素（複数可）を置換（明確に規定された水素）として有するとして記載される。前述の表記技術は、他の方法では複雑な構造の記載を簡潔かつ単純にするために提供するために化学技術で一般的であることは、当業者には理解される。
Figure 2013537231
基「Ｒ」は、例えば、式：
Figure 2013537231
におけるように、環系上に「浮いて」いるように表示される場合、特に規定されない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子の１つから、表示、暗示、または明示された水素を置換すると仮定する。
基「Ｒ」が、例えば、式：
Figure 2013537231
 におけるように縮合または架橋環系上に浮いて記載されている場合、特に規定されない限り、置換基「Ｒ」は縮合または架橋環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの表示された水素（例えば、上記式では−ＮＨ−）、暗示される水素（例えば、上記式におけるように水素は表示されていないが、存在すると解釈されるべきである場合）、または明確に規定された水素（例えば、上記式で、「Ｚ」が＝ＣＨ−に等しい場合）の置換が仮定される。示された例では、「Ｒ」基は、縮合または架橋環系の５員または６員環のいずれかにある可能性がある。
例えば、式：
Figure 2013537231
 （式中、この例では、「ｙ」は２以上である可能性がある）におけるように「Ｒ］基が飽和炭素を含有する環系上に存在するとして表示されている場合、ここで図示、暗示、または明確に規定された環上の水素を置換するとされ；したがって、特に規定されない限り、この場合、結果として得られる構造は安定であり、２個の「Ｒ」は同じ炭素上にある可能性がある。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上の２個のＲは環を形成する可能性があり、したがって、例えば、式：
Figure 2013537231
 におけるような表示された環とスピロ環式環構造を形成する。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである）、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、または２−メトキシエチルカルボニルなどを意味する。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ’は本明細書中で定義されるアシルである）を意味する。
「アシルオキシ」は、−ＯＲラジカル（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるアシルである）、例えば、シアノメチルカルボニルオキシなどを意味する。
本発明の化合物に関連した「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）とは、治療を必要とする動物の系に化合物の化合物を導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１以上他の活性な作用因子（例えば、手術、放射線、および化学療法など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の作用因子の同時および連続導入を含むと理解される。
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１つ二重結合を含むラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、および１−ペント−３−エニルなどを意味する。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキル基である）を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つ、特に１、２、または３個の本明細書中で定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。代表例としては、メトキシメチルなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるアルコキシである）を意味する。
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、またはペンチル（全ての異性体形態を含む）などを意味する。
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキルである）を意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、１または２個の本明細書中で定義されるアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキルアミノアルキルである）を意味する。
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキルである）を意味する。
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキルである）を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、少なくとも１個、好ましくは１または２個の本明細書中で定義されるアルキルスルホニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１つ三重結合を含むラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを意味する。
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも１個、特に１、２または３個のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアミノアルキルである）を意味する。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるアルキルである）を意味する。
「アリール」は、一価６〜１４員単または二炭素環であって、単環式環が芳香族であり、二環式環中の少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味する。特に明記しない限り、基の結合価は、ラジカル中の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則を可能にする。代表例としては、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」は、１または２個の本明細書中で定義されるアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、ベンジルおよびフェネチルなどを意味する。
「アリールアルキルオキシ」とは、−ＯＲ基（ここで、Ｒは前記定義のようなアリールアルキルである）を意味する。
「シアノアルキル」は、１または２個のシアノ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素環原子の、単環式または縮合もしくは架橋二環式または三環式、飽和もしくは部分不飽和（芳香族ではない）、一価炭化水素ラジカルを意味する。特に明記しない限り、原子価則が許す限り、基の結合価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換されていてもよい。さらに詳細には、シクロアルキルという用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシ−３−エニル、または（１ｒ，３ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イルなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、特に１個または２個の本明細書中で定義されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（式中、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義されるアルキルである）、もしくはＮオキシド誘導体、またはその保護誘導体、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノまたはＮ，Ｎ−メチルエチルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、１個または２個の本明細書中で定義されるジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは本明細書中で定義されるジアルキルアミノアルキルである）を意味する。代表例としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルオキシなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義されるアルキルである）を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ’基（式中、Ｒ’は本明細書中で定義されるハロアルキルである）、例えばトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシなどを意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン、特に、１、２、３、４、５、または６個のハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、および２，２−ジフルオロエチルなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、１個以上、特に１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有する５〜１４個の環原子の単環式または縮合もしくは架橋二環式一価ラジカルを意味し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、もしくは２である）、−ＮＨ−、−Ｎ＝、またはＮ−オキシドであり、残りの環原子は炭素であり、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、少なくとも１つの二環式ラジカルを含む縮合環は芳香族である。二環式ラジカルを含む任意の非芳香族環の１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、結合価はヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則が可能になる。さらに詳細には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそれらの誘導体、またはそれらのＮオキシドもしくは保護誘導体が含まれる。「５または６員ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール」という用語のサブセットを表す。
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個、特に１または２個の本明細書中で定義されるヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和もしくは部分不飽和（芳香族ではない）一価単環式基または５〜１２個の環原子の飽和もしくは部分不飽和（芳香族ではない）一価縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式基を意味し、ここで、１以上、具体的に１、２、３、または４個の環ヘテロ原子の場合、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１、もしくは２である）、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であり、残りの環原子は炭素である。１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、基の結合価は、原子価則が許す限り、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。結合価点が窒素原子上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。さらに詳細には、ヘテロシクロアルキルという用語には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、および（３ａＳ，６ａＲ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ならびにそれらの誘導体およびそれらのＮ−オキシドまたは保護誘導体が含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１または２個の本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、および３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピルなどを意味する。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキルである）を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個、好ましくは１、２、３、または４個のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「フェニルアルキル」は、１または２個のフェニル基で置換された本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「フェニルアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは本明細書中で定義されるフェニルアルキルである）を意味する。
「任意の」または「場合によって」とは、その後に記載される事象もしくは状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれず、この記載が、前記事象もしくは状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。当業者は、１以上の任意の置換基を含有するとして記載される任意の分子に関して、立体的に実際的および／または合成的に実行可能な化合物だけが含まれるはずであることを理解するであろう。「場合によって置換された」は、特に明記しない限り、用語中の全てのその後の修飾語句にあてはまる。任意の置換の例のリストを、「置換された」の定義で以下に示す。
「場合によって置換されたアリール」は、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシの１、２、もしくは３個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する；あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。「アリール」上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）としてのいずれかで、独立して場合によって、１、２、３、４、または５個のハロで置換されている。
「場合によって置換されたアリールアルキル」は、本明細書中で定義される場合によって置換されたアリールで置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「場合によって置換されたシクロアルキル」は、独立して、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、またはシアノである１、２、または３個の基で置換された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。「シクロアルキル」上の前記任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独またはシクロアルキル環上の別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して場合によって１、２、３、４、または５個のハロで置換され、例えばハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニルである。
「場合によって置換されたシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、特に１または２個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「場合によって置換されたヘテロアリール」は、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルコキシである１、２、または３個の置換基で場合によって置換されたヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）としてのいずれかで、１、２、３、４、または５個のハロで独立して場合によって置換されている。
「場合によって置換されたヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個、特に１または２個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「場合によって置換されたヘテロシクロアルキル」は、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、またはフェニルアルキルである１、２、または３個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）としてのいずれかで、１、２、３、４、または５個のハロで独立して場合によって置換されている。
「場合によって置換されたヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、特に１または２個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「場合によって置換されたフェニル」は、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシである、１、２、もしくは３個の置換基で場合によって置換されたフェニル基を意味するか、あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。「フェニル」上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）としてのいずれかで、１、２、３、４、または５個のハロで独立して場合によって置換されている。
「場合によって置換されたフェニルアルキル」は、１または２個の本明細書中で定義される場合によって置換されたフェニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。
「場合によって置換されたフェニルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは本明細書中で定義される場合によって置換されたフェニルである）を意味する。
「オキソ」は、二重結合によって結合している酸素を意味する。
本明細書中で記載される反応のそれぞれについての「収率」は、理論的収率のパーセンテージとして表される。
本発明について、「患者」は、ヒトおよび他の動物、特にほ乳類、ならびに他の生物を含む。したがって、当該方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。具体的な実施形態において、患者はほ乳類であり、さらに具体的な実施形態において、患者はヒトである。
化合物の「薬剤的に許容される塩」は、薬剤的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。薬剤的に許容される塩は非毒性であると理解される。好適な薬剤的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５（参照することによって、本明細書中に組み込まれる）またはＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９（どちらも参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見出すことができる。
薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などと形成されるものが挙げられる。
薬剤的に許容される塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などによって置換される場合に形成されるものが挙げられる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬剤的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１、第２、および第３アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。「プラチン」および「プラチン含有剤」には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
「治療有効量」は、患者に投与された場合、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変わるであろう。治療有効量は、当業者が自身の知識および本開示を考慮して決定することができる。
疾患、障害、もしくは症候群を「予防する」または疾患、障害、もしくは症候群の「予防」とは、ヒトにおいて疾患が起こるのを阻害すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群に曝露されるかまたはかかりやすいが、その疾患、障害、もしくは症候群の症状をまだ経験または示さない動物において、疾患、障害、もしくは症候群の臨床症状が発現しないようにすることを含む。
疾患、障害、もしくは症候群を「治療する」または疾患、障害、もしくは症候群の「治療」は、本明細書中で用いられる場合、（ｉ）疾患、障害、もしくは症候群を阻害すること、すなわち、その発生を阻止すること；および（ｉｉ）疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群の退縮を引き起こすことを含む。当該技術分野で公知のように、全身的送達対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬物間相互作用および状態の重症度についての調節が必要である可能性があり、当業者によって通例の実験で確かめることができるであろう。
発明の実施形態
以下の段落は、本発明の化合物の多くの実施形態を示す。それぞれの例において、実施形態は、記載された化合物、ならびにそれらの１つの立体異性体または立体異性体の混合物、ならびにその薬剤的に許容される塩を含む。
したがって、前述のように、１つの態様において、本発明は式Ｉ
Figure 2013537231
 の化合物を提供する。
１つの実施形態において、２個のＲ２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋二環式環を形成し得る；
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
Figure 2013537231
 （式中、
Figure 2013537231
 は５、６、または７員環である）の化合物である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
Figure 2013537231
 の化合物である。
これらや他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたはシクロアルキルである。さらに詳細には、これらや他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
これらや他の実施形態において、ｎは０または１であり、Ｒ２は、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、またはヒドロキシメチルである。
これらや他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩｃまたはＩｄの化合物である。
Figure 2013537231
さらなる実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−１またはＩｃ−２の化合物であり、式中、Ｒは、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル、またはシクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルである。
Figure 2013537231
さらなる実施形態において、式Ｉｃ−１およびＩｃ−２の化合物中のＲ１はアルキルである。
式Ｉｄの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノメチル、場合によって置換されたアルコキシ、またはカルボキシメチルであり、そしてＲ３’は、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、または場合によって置換されたベンゾイミダゾリルである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ−１Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、またはＩｄ−４の化合物である。
Figure 2013537231
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１またはＩｄ−２の化合物は、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、またはＩｄ−２（ａ）の化合物である。
Figure 2013537231
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＲ１はアルキルである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＲ１は、メチルである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＲ３はＨである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＡはＮである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＹは存在しない。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、およびＩｄ−２（ａ）の化合物中のＲ４は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、１ｄ−３またはＩｄ−４の化合物は、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、またはＩｄ−４（ａ）の化合物である。
Figure 2013537231
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、およびＩｄ−４（ａ）の化合物中のＲ１はアルキルである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、およびＩｄ−４（ａ）の化合物中のＲ１はメチルである。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、およびＩｄ−４（ａ）の化合物中のＹは存在しない。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、およびＩｄ−４（ａ）の化合物中のＹは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である。
さらなる実施形態において、式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、およびＩｄ−４（ａ）の化合物中のＲ４は、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである；
Figure 2013537231
 は、４、５、６、または７員環であり、式中：
ＸはＣまたはＮであり；ここで：
ＸがＮである場合：
Ｒ３’は存在せず、Ｒ３は、ヘテロアリールアルキルオキシ；アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル；シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で場合によって置換されたフェニルであるか、またはＲ３は−ＳＯ２−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、もしくは場合によって置換されたヘテロアリールである；
ＸがＣである場合：
Ｒ３は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、Ｒ３’は場合によって置換されたフェニルである；または
Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、フェニル、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニルで置換されたアルキル、１Ｈ−インドリル、場合によって置換されたピリジニル（フラニルで置換されたオキサジアゾリル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；そしてＲｃは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである；または
Ｒ３は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）：
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の基であり、式中、Ｚ１は、ＯまたはＮＨまたはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合によって置換されたＮであり、Ｚ２はＣＨまたはＮであり、ＡはＮまたはＣであり、各Ｒｄは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒｅは、アミノもしくはハロアルキルである；または
Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された５もしくは６員環（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）；または（ｋ）
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 （式中、Ｚ３はＣＨ２またはＮＨである；Ｚ４はＮＲｆまたはＣＨＲｆであり、ここでＲｆは水素もしくは場合によって置換されたフェニルである）を形成する；
Ｙは存在しないか、またはハロ、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−であり、ここで、Ｒｘは水素または場合によって置換されたアルキルである；
Ｒ４は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである；そして
−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｘ−の場合、ＲｘおよびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４、５、または６員環を形成することができる。
式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｙは存在しないか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｙは存在せず、Ｒ４がエチル、プロペニル、またはトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｒ４は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｙは存在せず、Ｒ４は
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である。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。
さらなる実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物では、Ｙ−Ｒ４は
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である。
代表的な化合物
式Ｉの代表的な化合物を以下に示す。例は単に例示的であって、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、および化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）によって合意された命名法の系統的な適用にしたがって命名される。特に、表１中の名称は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８以上を用いて作製した。
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別の態様において、本発明は、１）その１つの立体異性体または立体異性体の混合物としての、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩＩもしくはＩＩａの式化合物のいずれか１つによるか、もしくは前記実施形態のいずれか１つによる化合物、または表１中の化合物を、場合によって薬剤的に許容される塩として、ならびに２）その薬剤的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患がＰＩ３Ｋデルタによって直接的または間接的に影響を受ける無制御、異常、および／または不要な細胞活動と関連するものである方法を提供し、この方法は、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩＩまたはＩＩａの式化合物のいずれか１つの化合物、前記実施形態のいずれか１つの化合物、または表１からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩または医薬組成物として投与することを含む。実施形態（Ｖ）の別の実施形態において、疾患はガンである。実施形態（Ｖ）の別の実施形態において、疾患はガンであり、化合物は式Ｉの化合物であるか、または表１からの化合物である。
別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、もしくはＩＩａのいずれかの化合物、前記実施形態のいずれか１つの化合物、または表１からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、あるいは治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩＩ、もしくはＩＩａの化合物、前記実施形態のいずれか１つの化合物、または表１からの化合物と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む医薬組成物として、患者に投与することを含む。
別の実施形態において、疾患はガンであり、化合物は式Ｉの化合物であるか、または表１からの化合物である。
一般的投与
１つの態様において、本発明は、本発明によるＰＩ３Ｋデルタの阻害剤と薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。ある他の特定の実施形態において、投与は経口経路による。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、承認された投与方法または類似した効用を果たす薬剤のいずれかによって実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、大槽内、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなど、特に正確な投与量の簡単な投与のために適した単位剤形である可能性がある。
組成物は、通常の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を活性剤として含み、さらに、担体およびアジュバントなどを含んでもよい。
アジュバントは、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、香料、乳化剤、および分配剤を含む。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい可能性もある。注射可能な剤形の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
所望により、本発明の医薬組成物はさらに、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでもよい。
処方の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与については、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での処方）および製剤原料のバイオアベイラビリティーなどの様々な因子に依存する。近年では、バイオアベイラビリティーは、表面積を増加させること、すなわち粒子サイズを減少させることによって、増加させることができるという原則に基づいて、低バイオアベイラビリティーを示す薬物に関する製剤処方が開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する製剤処方を記載し、この範囲で、活性物質は巨大分子の架橋マトリックス上に担持される。米国特許第５，１４５，６８４号は、製剤処方の製造法であって、製剤原料を表面修飾剤の存在下で微粉砕してナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）にし、次いで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティーを示す製剤処方を得る、製造法を記載する。
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
１つの具体的な投与経路は、経口であって、治療される病状の重症度にしたがって調節することができる簡便な１日の投与計画を使用する。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な慣例の賦形剤（もしくは担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムまたは（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
前述の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の他のもので調製することができる。それらは、鎮静剤を含んでもよく、それらが活性化合物または化合物を腸管のある部分で遅延した方法で放出するような組成を有するものである可能性もある。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切ならば、１以上の前述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。
経口投与のための液体剤形には、薬剤的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物（複数可）、またはその薬剤的に許容される塩、および任意の製薬アジュバントを担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などに、溶解させ、溶解させるなどによって、溶液または懸濁液を形成することによって、調製される。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤であり、これらは常温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、好適な体腔中にある間に溶融し、活性成分を体腔中に放出する。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分を、滅菌条件下で生理学的に許容され担体および任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと必要に応じて混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末、および溶液も本発明の範囲内に含まれることが想定される。
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアゾル形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
一般的に、意図される投与方法に応じて、薬剤的に許容される組成物は、約１％〜約９９重量％の本発明の化合物（複数可）、またはその薬剤的に許容される塩、および９９％〜１重量％の好適な医薬賦形剤を含有するであろう。一例において、組成は、約５％〜約７５重量％の本発明の化合物（複数可）、またはその薬剤的に許容される塩と、残余は好適な医薬賦形剤である。
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には、公知であるか、または明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教唆にしたがった病状の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含有する。
本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物は、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、ならびに治療を受けている受容者をはじめとする様々な因子に応じて変わる治療有効量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。体重約７０キログラムの正常なヒト成人について、１日あたり体重１キログラムにつき約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量が一例である。しかしながら、使用される具体的な投薬量は、変化する可能性がある。例えば、投薬量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および用いられる化合物の薬理学的活性をはじめとする多くの因子に依存する可能性がある。特定の患者について最適な投薬量の決定は当業者には周知である。
一定用量として処方されるならば、そのような配合製品は、前述の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその承認された投薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤（複数可）を使用する。本発明の化合物は、別法として、併用処方が不適切である場合、公知の薬剤的に許容される薬剤（複数可）と連続して用いることができる。
有用性
本発明の化合物はＰＩ３Ｋ−デルタの活性を有する。本発明の化合物を生物学的実施例で記載するアッセイを用いて試験し、ＰＩ３Ｋ−デルタの阻害剤であることが確認された。ＰＩ３Ｋデルタ活性および化合物によるその阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは当該技術分野で公知である。ＰＩ３Ｋデルタを測定するためのインビトロアッセイのさらなる詳細に関しては、本明細書中の生物学的実施例を参照のこと。ガンの治療におけるインビトロ有効性の測定のための細胞ベースのアッセイは当該技術分野で公知である。加えて、アッセイを本明細書中で提供する生物学的実施例で記載する。ガンの好適なインビボモデルは当業者には公知である。前立腺腺癌、グリア芽腫，肺癌腫、および黒色腫のインビボモデルのさらなる詳細に関しては、本明細書中で記載する生物学的実施例を参照のこと。本明細書中で開示される実施例、および当該技術分野で開示されている例にしたがって、当業者は本発明の化合物の活性を測定することができる。
式Ｉの化合物は、以下に記載する、自己免疫障害、炎症性疾患、およびガンをはじめとする疾患の治療に有用である。
ガン：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性ガン（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺）ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管状線腫、絨毛状線腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行上皮ガン、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝ガン（肝細胞ガン）、胆管ガン、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠種症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜ガン）、頸部（子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣（卵巣ガン［漿液性?胞腺癌、粘液性?胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ（ＳｅｒｔｏｌｉＬｅｙｄｉｇ）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
自己免疫疾患：橋本甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫疾患、バセドウ病（グレーブス病）、重症筋無力症、インスリン耐性疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫脳脊髄炎、リウマチ、関節リウマチ、強皮症、混合型結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、ある種の不妊症、糸球体腎炎、水疱性天疱瘡、シェーグレン症候群、ある種の糖尿病、アドレナリン作動性物質耐性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、内分泌不全、白斑、血管炎、心臓手術後症候群、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎および多発性硬化症、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られる）、自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症、およびギラン・バレー症候群。
炎症性疾患：喘息、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害）、皮膚筋炎、アロペシアグレアタ（ａｌｏｐｅｃｉａ ｇｒｅａｔａ）、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、手掌足底膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、および限局性強皮症。
したがって、１つの実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋデルタを阻害する方法であって、ＰＩ３Ｋデルタを有効量の本明細書中で開示される化合物と接触させることを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋデルタで調節される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の本明細書中で開示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋデルタによって媒介されるガン疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に、治療有効量の本明細書中で開示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物はさらに、本明細書中で記載される疾患を含む生物学的プロセスにおけるＰＩ３Ｋデルタのインビボの役割を研究するためのインビボのＰＩ３Ｋデルタの阻害剤としても有用である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物または組成物をほ乳類に投与することを含む、インビボでＰＩ３Ｋデルタを阻害する方法も含む。
一般的合成
本発明の化合物は、後述の合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、もしくはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ） ａｎｄ Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの文献で記載されている手順にしたがって当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対して様々な修飾をなすことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする通常の技術を用いて単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータをはじめとする通常の手段を用いて特徴づけることができる。
特に別段の定めがない限り、本明細書中で記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲にわたって、さらに詳細には、約０℃〜約１２５℃、さらに詳細には、ほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。特に別段の記載がない限り（水素化の場合のように）、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。
プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般的に、所定の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、またはインビボで、もとの官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法にしたがって調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７（どちらも、あらゆる目的に関して参照することによって本明細書中に組み込まれる）で提供されている。
本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有していてもよい。本明細書中で記載される合成法によって調製することができる本発明の化合物は、１つの立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。化合物はさらに、幾何異性体としても存在し得る。すべてのそのような１つの立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の化合物のいくつかは、活性なケトン−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３を含有し、そして部分的または全体的に、−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３形態として存在し得る。化合物が−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３または−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３形として表すことができるかどうかにかかわらず、どちらも本発明の範囲内に含まれる。個々の化合物を−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３形として表すことができるが、当業者は、化合物が部分的または全体的に−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３形で存在することができ、２つの形態の比は、化合物およびそれが存在する状態に依存して変化し得ることを理解するであろう。
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形で存在する可能性があり；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在する可能性があり；そしてエナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在する可能性がある。すべてのそのような互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。どの構造またはどの専門用語が用いられるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はさらに、本発明の化合物のＮオキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、本発明の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、窒素原子を当該技術分野で周知の方法によってＮオキシドに変換することができる。本発明の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子（複数可）を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を好適な「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐまたはｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」で保護することができる。好適な保護基の総合的リストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９１（その開示は、全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見出すことができる。本発明の化合物の保護誘導体は当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。
立体異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物から１つの立体異性体を調製および／または分離ならびに単離するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、または通常の技術を用いて分割することができる。エナンチオマー（Ｒ−異性体およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば：結晶化などによって分離することができる、ジアステレオ異性体塩または複合体の形成；例えば、結晶化、１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元によって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成と、それに続く修飾エナンチオマーおよび非修飾エナンチオマーの分離；あるいは、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などのキラル環境中での気液または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望のエナンチオマーが前述の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形を遊離させるためにさらなるステップが必要である可能性があると理解される。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によるか、または１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに不斉変換によって変換することによって、合成することができる。特定のエナンチオマーを多く含むエナンチオマーの混合物について、主成分エナンチオマーを再結晶によってさらに富化させることができる（収率の損失を伴う）。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する可能性がある。一般的に、溶媒和形は、本発明の目的に関して非溶媒和形態と同等と見なされる。
本発明の化合物の調製の化学は、当業者には公知である。実際、本発明の化合物を調製するためのプロセスが複数ある可能性がある。以下の実施例は、本発明を説明するが、限定するものではない。本明細書中で引用される全ての文献は、それらの全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。
合成例
実施例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物４）
Figure 2013537231
６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２８％水性水酸化アンモニウム（６７０ｍＬ、５．３５モル、１．０４当量）の溶液を、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン固体（１０００ｇ、５．１６モル、１．００当量）のジエチルエーテル（４０００ｍＬ）およびメタノール（６７０ｍＬ）中急速に撹拌された溶液に滴加した。添加は２時間にわたって実施した。添加が完了したら、結果として得られた黄色固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、標記化合物を黄色固体として得た（収量：６７５ｇ）。この粗固体をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.97 (s, 1H), 7.91 (broad s, 2H). Ｃ４Ｈ３ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：１７５（ＭＨ＋）。
６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
鉄塵（１０００ｇ、１７．９モル）を、粗６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（５００ｇ、２．８７モル）のエタノール（５０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）中溶液に添加した。触媒量の濃塩酸（１０ｍＬ）を２０分にわたって反応混合物にゆっくりと添加した。添加の過程で、反応温度は外部加熱なしに８５℃まで上昇することが観察され、反応混合物の色は黄褐色から暗赤色に変化した。反応混合物を５０℃の温度まで冷却した後、セライトパッドを通してスラリーをろ過し、これを次いでエタノールで洗浄した（３×２５０ｍＬ）。結果として得られたろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た。（２５３ｇ、２ステップにわたる全収率：３７．１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.61 (s, 1H), 6.71 (broad s, 2H), 4.94 (broad s, 2H). Ｃ４Ｈ５ＣｌＮ４についてのＭＳ（ＥＩ）：１４５（ＭＨ＋）。
トリメトキシ酢酸メチル
テフロンの撹拌棒を含む１Ｌの一口丸底フラスコに、シュウ酸ジメチル（１００ｇ、８４７ミリモル）、続いて五塩化リン（１８２ｇ、８７２ミリモル）を添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、混合物を次いで、撹拌しながら、１１５℃で約１８時間加熱した。両化合物が固体であるので、混合物は、最初は撹拌しにくかった。しかしながら、反応混合物が熱くなるにつれ、シュウ酸ジメチルが徐々に融解し、五塩化リンが溶解し、その結果、明黄色の均一な反応混合物を得、これは反応が進行するにつれ、退色して鈍い黄色になった。１８時間後、反応混合物を７０℃まで冷却させ（外部加熱マントル）、短経路蒸留装置により減圧（約５〜１０Ｔｏｒｒ）で蒸留した。２つの別のフラクションを集めた。第１フラクションは、４０℃超付近で蒸留され、オキシ塩化リンと同定された。第２フラクションを４５〜５２℃にて氷上（受容フラスコを氷浴中に入れた）で集め、所望の化合物である２，２−ジクロロ−２−メトキシ酢酸メチルと同定された（９５．４ｇ、６５％、無色透明液体として）（注：未反応五塩化リンが一方または両方のフラクションとともに明黄色固体として同時蒸留することはまれではなかった。これは、蒸留液を氷浴で０℃に冷却し、次いで混合物を、中程度の有孔度のフリットガラス漏斗を通してろ過することによって、最もよく除去された。）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). Ｃ４Ｈ６Ｃｌ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：１７４（ＭＨ＋）。
５００ｍＬの丸底フラスコに、２，２−ジクロロ−２−メトキシ酢酸メチル（５０ｇ、２４８．５ミリモル、１当量）を入れた。これを氷浴で０℃まで冷却し、この時点で無水メタノール（３４．３３ｇ、７４５．７ミリモル、４４ｍＬ、３当量）を撹拌しながら５分にわたって添加した。混合物を次いで直ちに無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。反応を外部氷浴で０℃にて維持しながら、無水ピリジン（４９．１０ｇ、６２１．４ミリモル、５０．２０ｍＬ、２．５当量）を均圧添加漏斗により１時間にわたって添加した。反応混合物を次いでさらに３０分間０℃にて急速に撹拌した。撹拌を次いで停止し、混合物を室温で７２時間静置し、これにより、長い白色針状晶が溶液中に形成された。結果として得られた混合物を、中程度の有孔度のガラスフリットを通してろ過し、回収された固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を次いで減圧下でロータリーエバポレーションによって濃縮して、淡黄色油状物を得た。この油状物を続いて氷浴で０℃まで冷却した。油状物を次いで急速に撹拌し、ピロリジン（２５ｍＬ）を均圧添加漏斗によって、２０分にわたって滴加した。溶液は急速に黄色がかったオレンジ色に変色した。ピロリジンの添加が完了したら、混合物をさらに３０分間０℃で撹拌し、次いで減圧蒸留に付して、未反応ピロリジンおよびエタノールを４０Ｔｏｒｒおよび２８℃で集め、続いて所望の物質である２，２，２−トリメトキシ酢酸メチル（４４ｇ、８０％収率）を２Ｔｏｒｒおよび５８℃で、無色液体として集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ3.80 (s, 3H), 3.30 (s, 9H). Ｃ６Ｈ１２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：１４５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オン
テフロン撹拌棒を有する室温の５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２５ｇ、１７２．９ミリモル、１当量）、および無水アセトニトリル（３００ｍＬ）を添加した。２，２，２−トリエトキシ酢酸エチル（３６．８７ｇ、２２４．８ミリモル、３６．９ｍＬ、１．３当量）、続いて触媒量の１０−カンファースルホン酸（３ｇ、１２．９７ミリモル、０．０７５当量）を次いで添加した。撹拌した反応混合物を次いで１６時間還流加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、減圧下、ロータリーエバポレーターで約１００ｍＬまで濃縮し、そして５００ｍＬの激しく撹拌した氷水中に注いだ。結果として得られたスラリーを２０分間急速に撹拌し、結果として得られた黄褐色固体を次いで、中程度の多孔度のフリットガラス漏斗を通してろ過し、真空ライン上で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た（２５．７ｇ、７６％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ13.32 (broad s, 1H), 8.62 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２１３（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−メトキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オン（２．０９ｇ、９．８ミリモル、１．０当量）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。無水炭酸カリウム（６．８ｇ、４９ミリモル、５当量）を一度に反応フラスコに添加し、続いてヨードメタン（２．０９ｇ、１５ミリモル、１．５当量）を１分にわたって滴加した。反応を次いで室温で激しく撹拌した。１４時間でのＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を次いでガラス焼結漏斗に通し、回収された固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１×１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄して、暗褐色ろ液を得た。溶媒を減圧で蒸発させ、結果として得られた粉末をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に再溶解させ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．７２ｇ（淡褐色粉末、７７％収率）の４−クロロ−６−メトキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを所望の物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.76 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (s, 3H). Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２２７（ＭＨ＋）。
８−メチル−６−（メチルオキシ）−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オン
４−クロロ−６−メトキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（４．００ｇ、１７．７ミリモル、１当量）および１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．８３ｇ、１７．７ミリモル、１当量）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で無水ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（３５．３０ミリモル、３．５７ｇ、４．９２ｍＬ、２当量）をフラスコに添加し、そして撹拌した反応混合物を８０℃まで加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターし、６時間後に完了した。結果として得られた黄褐色懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。集められた固体をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）および無水エーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。固体を空気乾燥して、所望の物質である６−メトキシ−８−メチル−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た（５．６９ｇ、７９％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.83 (broad s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 5.30 (d, 1H), 4.54 (1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.42 (dq, 2H), 1.82 (d, 2H). Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸
メタノール（２５ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５．４ミリモル、１２．７ｍＬ、１０当量）を、テフロンスターラーを装着した１００ｍＬの一口丸底フラスコ中、８−メチル−６−（メチルオキシ）−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オン（１．００ｇ、２．５４ミリモル、１当量）に添加した。結果として得られた撹拌スラリーを次いで８０℃まで加熱し、そして反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物は徐々に透明かつ均一になった。ＬＣ／ＭＳは、１２時間後に反応が完了したことを示した。新しい生成物ピークは、３９４（ＭＨ＋）分子イオンおよび３５０（ＭＨ＋−４４（−ＣＯ２）脱カルボキシル化フラグメンテーションピークによって特徴づけられた。反応混合物を次いで室温まで冷却させた。撹拌された反応混合物を次いで水性３Ｍ塩酸を徐々に添加することによってｐＨ２まで酸性化し、その結果、白色固体が沈殿した。結果として得られたスラリーを次いで３０分間撹拌し、次いでろ過した。固体を冷水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥して、５．８９ｇ（８２％収率）の標記化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.89 (broad s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (m, 3H), 5.40 (v broad s, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.22 (broad s, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.85 (d, 2H). Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）、３５０（ＭＨ＋−４４（−ＣＯ２）。
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド：（化合物４）
テフロンスターラーを装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（０．７１５ｇ、１．８１７ミリモル、１当量）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）を入れ、撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９．０８ミリモル、１．５８ｍＬ、５当量）およびシクロプロピルメチルアミン（０．２５８ｇ、３．６３ミリモル、０．３１ｍＬ、２当量）を次いで添加し、そして反応混合物は急速に均一になった）。反応混合物を室温で２分間撹拌したブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１．２７ｇ、２．７２ミリモル、１．５当量）を１ロットで添加し、反応混合物を室温で撹拌させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニターした。４時間後、メタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。混合物を続いて、０．２μｍ、１７ｍｍのナイロンシリンジフィルターを通してろ過した。結果として得られた固体を含まない溶液を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．０１％酢酸アンモニウムを含む水）によって精製し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質であるＮ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。
別法として、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて分液漏斗に移し、０．５Ｍのクエン酸（１００ｍＬで洗浄した。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた酢酸エチル洗浄液を次いで１Ｍの炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な粘稠性油を得た。結果として得られた油を次いでメタノール（２５ｍＬ）で摩砕して白色固体を得、これを３０分間室温で撹拌し、ろ過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.63 (broad s, 1H), 8.65 (t, 3H), 8.09 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.70 (m, 3H), 5.40 (v. broad s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.63 (d, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.18 (m, 2H), 0.02 (m, 2H). Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
実施例２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物６）
Figure 2013537231
６−メトキシ−８−メチル−４−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プテリジン−７（８Ｈ）−オン
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−クロロ−６−メトキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．８３ミリモル、１当量）およびスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２．１４ｇ、１０．６ミリモル、１．２当量）を入れた。無水ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．４６ｍＬ、２当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら８０℃まで加熱した。反応は、ＬＣ／ＭＳによってモニターされるように５時間後に完了した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、残留物を水（５ｍＬ）でリンスして、黄褐色沈殿を得、これを真空ろ過によって集め、水でリンスして、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.53-4.45 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 4H).Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸
６−メトキシ−８−メチル−４−（２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プテリジン−７（８Ｈ）−オンをメタノール（４５ｍＬ）中でスラリー化した。水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ、４５ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら８０℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳは、１２時間後に反応が完了したことを示した。新しい生成物ピークは３７９（ＭＨ＋）分子イオンおよび３３５（ＭＨ＋−４４（−ＣＯ２））脱カルボキシル化フラグメンテーションピークによって特徴付けられた。反応混合物を次いで室温まで冷却させた。ロータリーエバポレーションによってメタノールを除去し、残留する溶液を４Ｎ水性塩酸で酸性化してｐＨ３にした。結果として得られた沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（１．４ｇ、２ステップ後の収率４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.40-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 4H). Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３７９（ＭＨ＋）、３３５（ＭＨ＋−４４（−ＣＯ２））。
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド：（化合物６）
２５ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬの無水ＤＭＡ中に、９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（８００ｍｇ、２．１１ミリモル、１．０当量）、シクロプロピルメタンアミン（２１７μＬ、２．５４ミリモル、１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１８４６μＬ、１０．５７ミリモル、５当量）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９６５ｍｇ、２．５４ミリモル、１．２当量）を溶解させた。反応を４時間撹拌し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／１％ギ酸を含む水）により直接生成し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質（５０１ｍｇ、５５％収率）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.26 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.0-4.60 (br, 1H), 4.55-4.35 (br, 1H), 4.30-4.00 (br 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.18-0.13 (M, 2h), 0.08-0.00 (m, 2H). Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
実施例３：Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物７）
Figure 2013537231
６−メトキシ−８−メチル−４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プテリジン−７（８Ｈ）−オン
６−メトキシ−８−メチル−４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プテリジン−７（８Ｈ）−オンを８−メチル−６−（メチルオキシ）−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オンと同様の方法で調製し、この場合、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを市販の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンと置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.66 (t, 1 H), 6.61 (d, 1H), 4.99 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.76 (d, 2H); Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
９−メチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸
６−メトキシ−８−メチル−４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プテリジン−７（８Ｈ）−オン（１ｇ、２．３７ミリモル）を水酸化リチウム一水和物（０．２８１ｇ、４．７４ミリモル）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）で処理した。この混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（８ｍＬ）でｐＨ４に酸性化し、そして減圧下で蒸発させた。結果として得られた粗物質を次いでさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）、３６４（ＭＨ＋−４４（−ＣＯ２））。
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドと同様の方法で、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（０．０９ｇ、０．２１ミリモル）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）をカップリングすることによって合成して、０．０４６ｇのＮ，Ｎ，９−トリメチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.63 (m, 3H), 5.06 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.73 (dd, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.61 (td, 2H), 1.71 (d, 2H). Ｃ２６Ｈ２８Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
実施例４：９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物１７１）。
Figure 2013537231
６−クロロ−Ｎ ４ −シクロプロピルピリミジン−４，５−ジアミン
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ、６０．９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１０．４４ｇ、１８２．９３ミリモル、１２．７ｍＬ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液を１２５℃にて密封管中４日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを冷水（２００ｍＬ）で摩砕した。結果として得られたスラリーを１時間室温で撹拌し、次いでろ過した。単離された固体を水で洗浄し（２×２５ｍＬ）、減圧下で乾燥して、１１．３２ｇの標記化合物を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.76 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.46 (m, 2H). Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ４についてのＭＳ（ＥＩ）：１８５（ＭＨ＋）。
４−クロロ−８−シクロプロピル−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オン
４−クロロ−８−シクロプロピル−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オンを４−クロロ−８−メチル−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オンと同じ方法で調製した。６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．００ｇ、１６．２ミリモル）、２，２，２−トリメトキシ酢酸メチル（３．７３ｇ、２２．７ミリモル）、１−カンファースルホン酸（０．７５４ｇ、３．２５ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中８０℃で１６時間反応させて、３．０４５ｇの４−クロロ−８−シクロプロピル−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オンを黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.75 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２５３（ＭＨ＋）。
８−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オン
８−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オンを、８−メチル−６−メトキシ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オンと同じ方法で調製した。４−クロロ−８−シクロプロピル−６−メトキシプテリジン−７（８Ｈ）−オン（０．５９ｇ、２．３３ミリモル）、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．５０７ｇ、２．３３ミリモル、トリエチルアミン（０．７０８ｇ、７．９９ミリモル、０．９８ｍＬ）、無水ｎ−ブタノール（８ｍＬ）を８０℃で１６時間反応させて、０．８５６ｇの８−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オンを明褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.27 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
９−シクロプロピル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸
９−シクロプロピル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸を、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸と同じ方法で調製した。８−シクロプロピル−６−メトキシ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］プテリジン−７（８Ｈ）−オン（０．８３６ｇ、１．９３ミリモル）をメタノール中２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２０ミリモル）で８０℃にて１８時間処理して、０．７８９の９−シクロプロピル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.20 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.71 (m, 3H), 5.19 (broad s , 2H), 4.27 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物２３１）
９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを、９−メチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドと同じ方法で調製した。９−シクロプロピル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（０．０９ｇ、０．２１ミリモル）をシクロプロピルアミン（０．３０５ｇ、０．４２９ミリモル、０．０３７ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．１６３ｇ、０．４２９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｇ、０．８５８ミリモル、０．１４９ｍＬ）およびＤＭＡ（８ｍＬ）で室温にて１８時間処理した。分取逆相ＨＰＬＣ（０．０１％水性酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルで溶出）によって精製して、０．０５７ｇの９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.50 (broad s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.6.716 (m, 3H), 5.11 (broad s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.93 (t,4H), 2.07 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.83 (m, 4H), 0.18 (m, 2H), 0.02 (m, 2H).Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
実施例５：９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（化合物３１９）．
Figure 2013537231
６−クロロ−Ｎ ４ −メチルピリミジン−４，５−ジアミン
温度計を装着した５０ｍＬの三口フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および４，５−ジクロロピリミジン−５−アミン（５．００ｇ、３０．５ミリモル）を入れた。反応混合物を次いで３０分間室温で撹拌して、４，５−ジクロロピリミジン−５−アミンを確実に完全に溶解させ、その後、メチルアミンの水中溶液（４０重量％、１２０ミリモル、９．３ｍＬ）を３０分にわたって均圧滴下漏斗によって添加した。添加が完了したら、滴下漏斗を還流冷却器と置換した。撹拌された反応混合物を次いで４０分にわたって７５℃まで加熱し、進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応は１６時間後に完了した。結果として得られた混合物を次いで５０℃まで冷却し、１２０ｍＬの氷および水（約１：１体積比）中に注ぎ、その結果、固体が急速に沈殿した。結果として得られた懸濁液を次いで２時間にわたって。沈殿した固体を真空ろ過によって集め、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、４．７６ｇ（９８．４％収率）の６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミンを明黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.94 (broad s, 2H), 2.86 (d, 3H). Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ４についてのＭＳ（ＥＩ）：１５９（ＭＨ＋）。
４−クロロ−６−ヒドロキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン
６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（４．００ｇ、２５．２ミリモル）の無水ピリジン（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら氷水浴中で０℃まで冷却した。２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（４．１３ｇ、３０．３ミリモル、１．２当量、３．４ｍＬ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を続いて反応混合物に２時間にわたって添加し、そして温度を１０℃より低く維持した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳによる反応混合物の分析は、消費されていない６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミンに加えて生成物を示した。さらなる２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１．２１ｇ、８．８３ミリモル、９８７μＬ、０．３５当量）をニートで１５分にわたって室温にて添加した。この添加が完了し、さらに１時間撹拌すると、ＬＣＭＳによる分析は、６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミンが完全に消費され、アシル化生成物（ｍ／ｅ２５９（ＭＨ＋）が形成されたことを示し、この生成物を部分閉環して、所望の４−クロロ−６−ヒドロキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（ｍ／ｅ２１２（ＭＨ＋））を得た。反応混合物を次いで室温で１６時間撹拌し、結果として４−クロロ−６−ヒドロキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを単独の生成物として得た。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。結果として得られたスラリーを冷３Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（５×２０ｍＬ）。合わせたジクロロメタン溶液を次いで減圧下で濃縮して、白色固体（生成物およびピリジン塩酸塩）を得、これを冷水（２５ｍＬ）で摩砕した。結果として得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、ろ過して白色固体を得、これを減圧下で乾燥して、４．６３ｇの４−クロロ−６−ヒドロキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを所望の生成物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ12.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 3.49 (s, 3H). Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２１３（ＭＨ＋）。
４−［（２−アミノピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
温度計およびオーバーヘッドスターラーを装着した５０ｍＬの三口丸底フラスコに４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１５．１ミリモル）およびアセトニトリル（２５ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）を入れた。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、全ての固体物質の完全な溶解を確実にした。ピリジン−２，３−ジアミン（１．５０ｇ、１３．７ミリモル）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌し、その結果、暗褐色溶液が形成された。反応混合物を５℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を２０分にわたって添加した。添加の過程で、１０〜１５℃までの若干の温度上昇を伴う発煙が観察された。反応混合物をさらに３０分間５〜１０℃で撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．３７ｇ、２０．６ミリモル）を２０分にわたって添加した。氷浴をはずし、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。フラスコを氷浴に戻し、水性４Ｍ水酸化ナトリウムを反応に少量ずつ添加して、反応混合物をｐＨ８に調節した。溶液をさらに３０分間撹拌し、５℃まで冷却し、氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、その結果、褐色沈殿が形成された。結果として得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。固体を真空ろ過によって集め、冷水で洗浄し（３×５ｍＬ）、一定重量まで乾燥して、３５．４ｇ（８８％収率）の４−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.43 (broad s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.38 (broad s, 1H), 2.87 (broad s, 2.87), 1.87 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (m, 2H). Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２９３（ＭＨ＋）
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬの丸底フラスコにアセトニトリル（２０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）を入れ、４−［（２−アミノピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１、１．８９ｇ、６．４７ミリモル）を添加した。添加が完了したら、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１．５７ｇ、９７．１ミリモル）を次いで１０分にわたって添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、一晩攪拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この固体を次いで２０ｍＬの酢酸イソプロピルおよび２０ｍＬの氷冷水と混合した。結果として得られた濃厚スラリーを室温で一晩攪拌した。褐色固体を真空ろ過によって集め、冷水（３×２５ｍＬ）および酢酸イソプロピル（３×２５ｍＬ）で洗浄して、明灰色固体を得、これを一定重量まで乾燥して、１．７３ｇ（８４％収率）の４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (broad s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.08 (broad m, 2H), 2.85 (broad m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.72 9(d, 2H), 1.43 (s, 9H). Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３１９（ＭＨ＋）
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
温度計を装着した５０ｍＬの三口丸底フラスコに３０ｍＬのメタノール（ＨＰＬＣグレード）を入れ、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ、５．３７ミリモル）を次いで５分にわたって添加した。結果として得られた褐色懸濁液を室温で３０分間撹拌した。塩化水素ガス（Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｌｕｓ、スチール製シリンダー、Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応混合物中に慎重に吹き込み、その結果、暗褐色溶液が得られた（注：反応混合物の温度は３８℃まで上昇する）。反応混合物が塩化水素で飽和されたら気体流を停止した。２０分後、固体が溶液から沈殿し、結果として得られたスラリーを室温まで冷却した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応は６時間で完了した。反応混合物を酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した；固体を次いで真空ろ過によって集めた。結果として得られた褐色固体を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）で洗浄し、一定重量まで乾燥して、１．３２ｇ（８４％収率）の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.77 (broad s, 1H), 8.32 (broad s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.65 (dq, 2H), 1.86 (d, 2H). Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４についてのＭＳ（ＥＩ）；２１９（ＭＨ＋）
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに４−クロロ−６−ヒドロキシ−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．２６ミリモル）および１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩（４０７ｍｇ、１．４０ミリモル）を入れた。無水ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、フラスコに還流冷却器でふたをした。反応を次いで撹拌しながら１２０℃まで加熱した。４時間後、ＬＣＭＳによって示されるように、出発プテリジンジオンは完全に消費された。反応を室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。
残留物を次いでメタノール（２０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を次いで一晩８５℃で加熱した。ＬＣＭＳはプリンカルボン酸へ完全に変換されたことを示した。反応を室温まで冷却し、４Ｎのジオキサン中塩酸で酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。この沈殿を真空ろ過によって集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、３２０ｍｇ（０．８１ミリモル、６４％全収率）の９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.64 ? 4.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.28 (td, 2H), 1.90 (d, 2H). Ｃ１８Ｈ１８Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９５（ＭＨ＋）。
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド
１０ｍＬの丸底フラスコに、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）を入れた。物質をジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ、０．５１ミリモル、２当量）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３０μＬ、０．３８ミリモル、１．５当量）を添加した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１６ｍｇ、０．３０ミリモル、１．２当量）を次いで添加し、反応を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／１％ギ酸を含む水、４５〜６０勾配）によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、２９ｍｇの９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを得た。1H NMR DMSO-d6):δ11.55 (s, 1H), 9.35 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
実施例１〜５で記載した化合物と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５）；
８−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＭＰＤ８）；
８−［９−メチル−８−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＭＰＤ９）；
８−（８−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（ＣＭＰＤ１０）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１１）；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１２）；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３）；
Ｎ−シクロプロピル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４）；
Ｎ−シクロブチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５）；
Ｎ−ブチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６）；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７）；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１８）；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２３）；
９−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２４）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２５）；
９−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２６）；
９−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７）；
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２８）；
９−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２９）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３０）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３１）；
Ｎ−エチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３２）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３９５）
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３３）；
９−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３４）；
１’−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ３５）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３６）；
Ｎ−ヘキシル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３７）；
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３８）：
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ，９−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３９）；
９−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４０）；
１’−｛８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ４１）；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４２）；
Ｎ−シクロプロピル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４３）；
Ｎ−シクロブチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４４）；
Ｎ−ブチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４５）；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４６）；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４７）；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４８）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ４９）；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５０）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５１）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５２）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５３）；
９−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５４）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５５）；
９−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５６）；
９−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５７）；
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５８）；
９−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ５９）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６０）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６１）；
Ｎ−エチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６２）；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６３）；
９−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６４）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６５）；
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６６）；
９−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６７）；
１−｛１−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ６８）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ６９）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ７０）；
Ｎ−ヘキシル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ７１）；
９−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ７２）；
１−（１−｛８−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ７３）；
１−（１−｛８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ７４）；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ７５）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ７７）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８２）；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８３）；
Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８４）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８５）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８６）；
Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８７）；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８８）；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ８９）；
１’−［８−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ９０）；
Ｎ，９−ジメチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９１）；
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９４）；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９６）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９７）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ９９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１００）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１０１）；
１’−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１０３）；
１−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１０４）；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１０５）；
１’−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１０６）；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０７）；
１−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１０８）；
１’−（８−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１０９）；
１’−（８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１１０）；
Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１１１）；
１−［１−（８−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３９６）；
１−［１−（８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１２）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１１７）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１１８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１１９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１２０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１２１）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１２９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３１）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３２）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３３）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［５−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３６）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３７）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３８）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１３９）；
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４１）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４２）；
６−［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４３）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛３−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１４５）；
６−［４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５１）；
９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５４）；
９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５５）；
９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５６）；
Ｎ−ブチル−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５７）；
９−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５８）；
９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１５９）；
９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６０）；
９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６１）；
Ｎ−ブチル−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６２）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６３）；
９−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６４）；
６−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１６９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７２）；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７３）；
９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７５）；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１７６）；
Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１８３）；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１８５）；
１−［１−（９−エチル−８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１８６）；
Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１８７）；
９−エチル−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１８８）；
１−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１８９）；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９０）；
１−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１９１）；
Ｎ，９−ジエチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９２）；
９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９３）；
Ｎ−シクロブチル−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９４）；
９−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９５）；
９−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９６）；
９−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９７）；
９−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［１−（２−メチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ１９９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［１−（３−メチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２００）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０１）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０２）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０５）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０６）；
９−エチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０７）；
９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２０８）；
６−（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１１）；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１２）；
１’−（９−エチル−８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２１３）；
Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１４）；
９−エチル−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１５）；
１’−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２１６）；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１７）；
１’−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２１８）；
Ｎ，９−ジエチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２１９）；
９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２０）；
Ｎ−シクロブチル−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２１）；
９−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２２）；
９−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２３）；
９−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２４）；
９−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２５）；
９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２６）；
６−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２８）；
６−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２２９）；
６−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２３０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２３５）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３９７）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２４０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２４８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノキサリン］−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２４９）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２５５）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２５６）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［４−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２５７）；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２５８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２６４）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７０）；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７３）；
６−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７５）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７６）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７７）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２７８）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ２８９）；
９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３１８）；
９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３２８）；および
Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（ＣＭＰＤ３２９）。
実施例６：９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸メチル（化合物７６）。
Figure 2013537231
９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸メチル
２５ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｍＬの無水ＤＭＡ中に、９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（３７８ｍｇ、１．０ミリモル、１当量）、メタノール（２０３μＬ、５．０ミリモル、５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２ミリモル、１．２当量）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５００ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）を溶解させた。反応を４時間撹拌し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／１％ギ酸を含む水）によって直接精製し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.84 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.83 (s, 4H). Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
実施例６で記載した化合物と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸メチル（ＣＭＰＤ７８）；
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸シクロプロピルメチル（ＣＭＰＤ７９）；および
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸エチル（ＣＭＰＤ８０）。
実施例７：１−［１−（８，９−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８１）
Figure 2013537231
１−｛１−［５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（５５０ｍｇ、２．９２ミリモル）のメタノール（１１ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９４ミリモル）および４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（６３８ｍｇ、２．９４ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０重量％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）を添加し、混合物を水素下で１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして結果として得られた固体を５０％メタノール水溶液で摩砕した。メタノールを真空で除去し、水性スラリーをろ過し、乾燥して、１−｛１−［５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８４２ｍｇ、２．４８ミリモル、８５％収率）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 ? 7.36 (m, 1H), 7.01 ? 6.94 (m, 3H), 6.29 (q, 1H), 4.31 (tt, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.50 (br d, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.54 (qd, 2H), 1.68 (dd, 2H). Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３４０（ＭＨ＋）。
１−［１−（８，９−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
アセトニトリル（２ｍＬ）中１−｛１−［５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、０．４４２ミリモル）に、カンファースルホン酸（４．９ｍｇ、０．０２ミリモル）およびオルト酢酸トリメチル（２ｍＬ、１６．６ミリモル）を添加した。混合物を１５時間還流加熱し、次いで周囲まで冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１−［１−（８，９−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをベージュ色固体として得た（２８ｍｇ、０．０７７ミリモル、１７％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.15 ? 7.08 (m, 1H), 6.96 ? 6.89 (m, 3H), 5.55 (br s, 2H), 4.57 ? 4.46 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 ? 2.21 (m, 2H), 1.85 ? 1.76 (m, 2H). Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６４（ＭＨ＋）。
実施例７で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。
１−［１−（８−エチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ９２）；
１−［１−（８−ブチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３３５）；
１−（１−｛９−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１４４）；および
（｛９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（ＣＭＰＤ３３９）。
実施例８：１−｛１−［９−メチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３４）
Figure 2013537231
１−｛１−［９−メチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．６３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中にピリジン（１．０２ｍＬ、１２．６ミリモル）とともに溶解させ、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．１７５ｍＬ、１．２６ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。さらなる１７５ｕＬの無水物を添加し、反応を４時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−９−メチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリンを油状物として得た。この油状物をエタノール（３ｍＬ）中にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２６ミリモル）とともに溶解させ、続いて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（２０５ｍｇ、０．９５ミリモル）を添加した。反応を８０℃まで一晩加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−｛１−［９−メチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを得た（４６．５ｍｇ、０．１１２ミリモル、１７％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.20 ? 7.14 (m, 1H), 6.98 ? 6.89 (m, 3H), 5.55 (br, 2H), 4.56 (tt, 1H), 3.85 (d, 3H), 3.38 ? 3.29 (m, 2H), 2.43 ? 2.24 (m, 2H), 1.86 (br d, 2H). Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
実施例９：１−［１−（８−アセチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物９５）
Figure 2013537231
Ｎ−メトキシ−Ｎ，９−ジメチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド
９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．１４ミリモル）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．４３ミリモル）中に溶解させた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、１．２６ミリモル）を溶液に添加し、続いてジクロロメタン（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５２２ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加した。反応を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、８０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×５０ｍＬの水および３×５０ｍＬの飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，９−ジメチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（定量的収率）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.18 ? 7.12 (m, 1H), 6.96 ? 6.88 (m, 3H), 5.38 (br s, 2H), 4.55 (tt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.49 ? 3.09 (m, 5H), 2.40 ? 2.23 (m, 2H), 1.83 (br d, 2H). Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３７（ＭＨ＋）。
１−［１−（８−アセチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ，９−ジメチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に窒素下で溶解させ、−７８℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ；０．０４６ｍＬ、０．１４ミリモル）を反応混合物に添加した。反応を−７８℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。１時間後、粗反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層を集め、濃縮し、メタノール中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、１−［１−（８−アセチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９．３ｍｇ、０．０２３ミリモル、３４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.20 ? 7.14 (m, 1H), 6.96 ? 6.88 (m, 3H), 6.27 ? 4.92 (m, 2H), 4.66 ? 4.45 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 ? 3.20 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 ? 2.26 (m, 2H), 1.87 (br d, 2H). Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
実施例９で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。
１−［１−（８−ブタノイル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１３）。
実施例１０：１−｛１−［８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２４）
Figure 2013537231
６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン
６−クロロ−Ｎ−４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（５ｇ、３１．５３ミリモル）を無水酢酸（２０ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた混合物を還流まで３時間温めた。冷却したら、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を熱ベンゼン（２００ｍＬ）中に溶解させ、木炭と混合し、そしてろ過した。ろ液を３０ｍＬまで濃縮し、そして加熱して全ての固体を溶解させた。４ｇの標記化合物は黄色結晶として結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
８−ブロモ−６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン
乾燥フラスコに、ジイソプロピルアミン（１．６ｍＬ、１１．４２ミリモル）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．５ｍＬ、１１．２５ミリモル）を滴加した。１０分間−７８℃で撹拌した後、溶液を０℃まで温め、さらに１０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、そして６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（１．５ｇ、８．９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液として添加した。２０分間−７８℃で撹拌した後、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（５．７ｇ、１７．５ミリモル）を添加し、さらに２０分後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。室温まで温めたら、溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水性層を捨てた。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を真空で除去して、褐色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％ヘキサン中酢酸エチル）によって精製して、１．４９３ｇの黄褐色固体生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.84 (d, J=72.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
１−［１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８−ブロモ−６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（１７５ｍｇ、０．７１ミリモル）を４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（１８５ｍｇ、０．８５ミリモル）と合わせ、エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られた溶液を１００℃まで密封管中で１５分間温めた。沈殿が形成され、これを集め、エタノールで洗浄した。２２５ｍｇの量の黄褐色固体が単離され、これはＬＣＭＳ分析によって示されるように８０％の純度であった。この物質の一部を分取ＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇの白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.14 ? 7.00 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ７ＯについてのＥＩ（ＭＳ）、実測値４２８。
１−｛１−［８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、イミダゾール（２４ｍｇ、０．３５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２３ミリモル）を添加した。この混合物をマイクロ波中、１８０℃にて６時間照射した。エタノールを真空で除去し、ＤＭＡ（１ｍＬ）で置換した。この溶液に、１当量の水素化ナトリウムを添加した。１００℃まで１時間加熱した後、混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２４ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.85 (s, 1H), 8.39 ? 8.28 (m, 1H), 8.27 ? 8.16 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.99 ? 6.82 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.63 ? 4.40 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.22 (m, 3H), 2.42 ? 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９ＯについてのＥＩ（ＭＳ）、実測値４１６（ＭＨ＋）。
実施例１０で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。
１−［１−（９−メチル−８−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１２６）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１２７）；
１−｛１−［８−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１５３）；
１−（１−｛９−メチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１６５）；
１−（１−｛９−メチル−８−［４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１６７）；および
１−｛１−［８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２５９）。
実施例１１：１−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１４６）
Figure 2013537231
６−クロロ−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン
６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ、１．９ミリモル）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２３６ｍｇ、１．９ミリモル）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（０．５１ｇ、１．９ミリモル）を添加した。暗褐色溶液を９０℃まで１４時間、開放型容器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（２０ｇ）上に注いだ。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、１０ｍＬのエタノールで５０℃にて３０分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、５１４ｍｇの標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.66 (t, 2H), 8.19 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (t, 3H); Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ６についてのＭＳ（ＥＩ）：２６３．３（ＭＨ＋）。
１−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１ｇ、０．３３ミリモル）の無水イソプロパノール（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン（６５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、１５ｍＬのエタノールで７５℃にて３０分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、１０７ｍｇ（９７％収率）の標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.93 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.40 (t, 3H ); Ｃ２３Ｈ２５Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４４４．３（ＭＨ＋）。
実施例１２：１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１４９）
Figure 2013537231
１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（１−（５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の無水エタノール（８ｍＬ）中溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３４ｍｇ、０．３ミリモル）および触媒量の塩酸（０．０５ｍＬ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、６２．６ｍｇ（７０％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.82 (d, 2H); Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４３０．４（ＭＨ＋）。
実施例１３：１−（１−｛８−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２３１）
Figure 2013537231
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８１ｍｇ、０．９３ミリモル）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中溶液に、１−（１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（２９７ｍｇ、１．４ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１８０℃まで６０分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、６０ｍｇ（６２．８％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 13.40 (s, 1H), 10.81 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 ? 8.00 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 ? 6.88 (m, 3H), 4.60 ? 4.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.40 ? 2.25 (m, 2H), 1.80 (t, 2H);Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１６．４（ＭＨ＋）。
１−（１−｛８−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０２ｍＬ、０．１８ミリモル）、および重炭酸ナトリウム（９ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃まで２４時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、７ｍｇ（２３％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.95 ? 6.90 (m, 3H), 4.62 ? 4.45 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.86 ? 3.82 (m, 3H), 2.79 (dt, 1H), 2.40 ? 2.25 (m, 2H), 2.01 ? 1.92 (m, 2H), 1.87 ? 1.70 (m, 6H); Ｃ２６Ｈ２９Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４８４．５（ＭＨ＋）。
実施例１４：１’−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物２３７）
Figure 2013537231
１’−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−２−オン塩酸塩（１．０４ｇ、４．４２ミリモル）の無水エタノール（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）中溶液に、８−ブロモ−６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、４．０４ミリモル）を添加した。反応混合物を８５℃まで３０分間加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。結果として得られた固体を１５ｍＬのエタノールで８０℃にて３０分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、９４０ｍｇ（５７％収率）の標記化合物を得た。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
１’−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３４ｍｇ、０．６０ミリモル）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中溶液に、１’−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（１５３ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１５０℃まで１０分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、４８ｍｇ（４６．７％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.41 (t, 3H); Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４２９．４（ＭＨ＋）。
実施例１５：１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（化合物２６３）
Figure 2013537231
１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
８−ブロモ−６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．８０ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ミリモル）を添加した。この撹拌された混合物に、少量のＤＭＦ中に溶解させた４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃まで加熱し、そして３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗物質を精製することなく使用した。
１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．０ミリモル）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４１９ｍｇ、２．０ミリモル）、およびリン酸カリウム（４２７ｍｇ、２．０ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させた。その混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ミリモル）および水を添加した。この懸濁液をマイクロ波中で１５０℃まで３０分間加熱した。冷却すると、結果として得られた混合物を、セライトおよびＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジを通してろ過した。ろ液を次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、２ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 ? 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８についてのＥＩ（ＭＳ）：３９９．２９（ＭＨ＋）。
実施例１６：１−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物３３７）
Figure 2013537231
６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン
６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（３５５ｍｇ、２．２５ミリモルの無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、１−エチル−１Ｈ−５−メチル−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３４０ｍｇ、２．４６ミリモル、Ａｌｉｎｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（０．６１ｇ、２．２５ミリモル）を添加した。暗褐色溶液を開放型容器中で８５℃まで１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（５ｇ）上に注いだ。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、５ｍＬのエタノールで５０℃にて３０分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、４６５ｍｇ（７４．８％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (t, 3H);Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ６についてのＭＳ（ＥＩ）：２７７．３（ＭＨ＋）。
１−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩（０．２２ｇ、０．７８ミリモル）の無水エタノール（８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン（０．１８ｇ、０．６５ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃まで１８時間加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を真空ろ過によって集め、５ｍＬのエタノールで７５℃にて３０分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、２１８ｍｇ（７３％収率）の標記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.60 (broad s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.33 (t, 3H); Ｃ２３Ｈ２６Ｎ１０ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）。
実施例１７：９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（化合物３５７）
Figure 2013537231
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン
６−クロロ−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、２−（３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４５．５ｍｇ、０．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（８４．０ｕＬ、０．６０ミリモル）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、６．１ｍｇ（１０％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.44 (s, 1H), 8.27 ? 8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.39 ? 6.35 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.46 ? 3.37 (m, 4H), 3.30 ? 3.24 (m, 6H), 3.17 (d, 2H), 1.63 ? 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 2H). Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１６．７（ＭＨ＋）。
実施例１８：６−（４−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（化合物３６０）
Figure 2013537231
６−（４−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン
６−クロロ−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ピペラジン（３４．８ｍｇ、０．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（８４．０ｕＬ、０．６０ミリモル）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、１６．１ｍｇ（３０％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.44 (s, 1H), 8.27 ? 8.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.97 ? 6.91 (m, 2H), 6.86 ? 6.79 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 3.16 ? 3.08 (m, 4H), 1.24 ? 1.12 (m, 1H), 0.58 ? 0.51 (m, 2H), 0.33 ? 0.23 (m, 2H). Ｃ２４Ｈ２８Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４４５．７（ＭＨ＋）。
実施例１９：３−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］ベンズアミド（化合物３６３）
Figure 2013537231
３−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］ベンズアミド
６−クロロ−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、３−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）ベンズアミド（４６．４ｍｇ、０．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（８４．０ｕＬ、０．６０ミリモル）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、３１．５ｍｇ（５０％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.22 ? 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 ? 7.03 (m, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 2.35 (s, 3H).Ｃ２９Ｈ３１Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２２．８（ＭＨ＋）。
実施例２０：６−（４−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（化合物３８８）
Figure 2013537231
６−（４−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン
６−クロロ−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン（４３．６ｍｇ、０．１５ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．）、およびトリエチルアミン（８４．０ｕＬ、０．６０ミリモル）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃まで１６時間加熱した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２９．６ｍｇ（４９％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (dt, 2H), 7.27 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31 ? 3.25 (m, 4H). Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５０３．７（ＭＨ＋）。
実施例１１〜２０で記載された化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した：
１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチルフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１５）；
１−［１−（８−フラン−２−イル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１６）；
１−｛１−［９−メチル−８−（３−メチルフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１２８）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１３５）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１４７）；
１−（１−｛９−メチル−８−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１４８）；
１−（１−｛９−メチル−８−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１５２）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１６６）；
１−（１−｛８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１７８）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１７９）；
（４−｛９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＣＭＰＤ１８１）；
１−（１−｛９−メチル−８−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２３３）；
１’−［９−メチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２３４）；
１’−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２３８）；
１’−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３９）；
１−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２４１）；
１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２４２）；
１−｛１−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２４３）；
１−｛１−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２４４）；
１’−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２４５）；
１’−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２４６）；
１’−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２４７）；
１’−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２５０）；
１’−［９−エチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２５１）；
１’−［９−エチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；（ＣＭＰＤ２５２）
１−｛１−［９−エチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２５３）；
１−｛１−［９−エチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２５４）；
１−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２６０）；
１’−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２６１）；
１−（１−｛９−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２６２）；
１−［１−（８−フラン−３−イル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２６５）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ２６９）；
１−｛１−［８−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２７２）；
１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（ＣＭＰＤ２７４）；
１−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８１）；
１−｛１−［９−メチル−８−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８６）；
１−｛１−［８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８７）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８８）；
４−フルオロ−１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２９５）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０１）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０２）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（ＣＭＰＤ３１７）；
１−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３２２）；
１−｛１−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３２３）；
１−｛１−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３２５）；
１−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３３０）；
１−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３３１）；
１−｛１−［８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３３３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（ＣＭＰＤ３３４）；
１−｛１−［８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３３６）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３３８）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝メタンアミン（ＣＭＰＤ１）；
１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３４１）；
１−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３４４）；
１−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３４５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−３−オール（ＣＭＰＤ３４６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（ＣＭＰＤ３４７）；
６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３４８）；
６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３４９）；
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３５０）；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３５１）；
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３５５）；
Ｎ−シクロペンチル−２−［（３−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］アセトアミド（ＣＭＰＤ３５６）；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］アセトアミド（ＣＭＰＤ３５８）；
６−（４−｛３−［（２−アゼパン−１−イル−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３５９）；
２−｛［（４−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］メチル｝キノリン（ＣＭＰＤ３６１）；
Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（ＣＭＰＤ３６２）；
Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド（ＣＭＰＤ３６４）；
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３６６）；
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３６７）；
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３６８）；
９−メチル−６−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７０）；
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［（フェニルメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７１）；
６−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７２）；
９−メチル−６−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７３）；
６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７４）；
６−｛４−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７５）；
６−（４−｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７６）；
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７７）；
９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７８）；
６−｛４−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３７９）；
６−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８０）；
２−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ＣＭＰＤ３８１）；
３−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ＣＭＰＤ３８２）；
６−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８３）；
１−［４−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）フェニル］エタノン（ＣＭＰＤ３８４）；
９−メチル−６−（４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８５）；
６−｛４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８６）；
６−（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８７）；
６−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３８９）；
６−｛４−［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３９０）；
６−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３９１）；
６−｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ３９２）；および
１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３９４）。
実施例２１：１−｛１−［８−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３３２）
Figure 2013537231
９−メチル−６−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６８ミリモル、１当量）およびＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ミリモル、１．５当量）を無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３５ミリモル、２当量）に続いてヒドラジン一水和物（３３０μＬ、６．８１ミリモル、１０当量）を添加し、反応を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を次いで１Ｎ水性塩酸で酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。この沈殿をろ過し、水（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、１１５ｍｇの９−メチル−６−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジドを得、これを次のステップで直接使用した。
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
１−｛１−［８−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
Ａｃｅ圧力管中に、９−メチル−６−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジド（１１５ｍｇ、０．２８ミリモル、１．０当量）、オルト酢酸トリエチル（８０μＬ、０．４３ミリモル、１．５当量）、メチルアミン（７７５μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．５５ミリモル、５．５当量）、および酢酸（０．５ｍＬ）、ならびにジオキサン（１．５ｍＬ）を入れた。管を密封し、１３０℃まで１２時間加熱した。管を室温まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で希釈した。標記化合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／１％ギ酸を含む水、２５〜４５％勾配）によって単離した。精製されたフラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、２８ｍｇの物質を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 5.5 (br s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.98 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (dd, 2H), 1.82 (d, 2H); Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０ＯについてのＭＳ（ＥＩ）、実測値４４５．３（ＭＨ＋）。
実施例２２：１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２０３）
Figure 2013537231
Ｎ’−アセチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．５１ミリモル、１当量）およびＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ミリモル、１．５当量）を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．０ミリモル、２当量）、続いて酢酸ヒドラジド（４５ｍｇ、０．６１ミリモル、１．２当量）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）、および塩酸水溶液（０．１Ｍ、４０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を次いで飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に中和した。結果として得られた沈殿をろ過し、水（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して１３５ｍｇのＮ’−アセチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジドを５９％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.18 ? 7.08 (m, 1H), 6.87 (dt, 3H), 4.52 (t, 1H), 3.92 (d, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (d, 2H).Ｃ２１Ｈ２３Ｎ９Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
Ｎ’−アセチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボヒドラジド（８５ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量）およびトリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．３４ミリモル、１．８当量）を２ドラムバイアル中に計り分け、そしてアセトニトリル（１ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１６５ｍＬ、０．９５ミリモル、５当量）および四塩化炭素（３６μＬ、０．３８ミリモル、２当量）を添加し、反応を室温で一晩撹拌し、この間に沈殿が形成された。ＬＣＭＳによる分析は、所望の生成物に約４０％変換されたことを示した。８０℃に数時間加熱しても、さらに四塩化炭素、ＤＩＰＥＡ、またはＴＰＰを添加しても、環化は推進されなかった。沈殿を集め、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中に溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／１％ギ酸を含む水）によって精製した。純粋な１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを含有するフラクションをあわせた。フラクションの濃縮によって沈殿した所望の物質をろ過によって集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、その結果、１６ｍｇの物質が単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.16 ? 7.10 (m, 1H), 6.93 ? 6.82 (m, 3H), 4.53 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (d, 2H), 1.83 (d, 2H). Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
以下の化合物を実施例２２で記載した化合物と同様の方法で合成した：
１−｛１−［８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１４）；
１−（１−｛９−メチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１１２）；
１−｛１−［９−メチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１２３）；
１−｛１−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１２５）；
１’−｛９−メチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１７４）；
１’−［９−メチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１７７）；
１−（１−｛９−エチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ１８０）；
１’−［８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１８２）；
１’−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ１８４）；
１−（１−｛９−メチル−８−［５−（２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２０４）；
１’−｛９−エチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２０９）；
１’−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２１０）；
１’−［９−エチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２２７）；
１−｛１−［８−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２３２）；および
１’−［９−エチル−８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２３６）。
実施例２３：１−［１−（９−メチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２６８）
Figure 2013537231
１−［１−（９−メチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ピリジン−３−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．４１ミリモル、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液に、１−（１−（８−ブロモ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１５０℃まで２０分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、１５ｍｇ（２９．３％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.84 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.15 (m, 1H), 6-91 (m, 3H), 4.55 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.84 (d, 2H); Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４２７．４（ＭＨ＋）。
実施例２４：１’−（９−メチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（化合物２９３）
Figure 2013537231
１’−（５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
６−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、５．３ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ミリモル）およびスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１０７２．５ｍｇ、５．３ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）を添加した。結果として得られた混合物を水素下で１８時間撹拌し、メタノールで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして結果として得られた固体を５０％メタノール水溶液で摩砕した。メタノールを真空で除去し、混合物をろ過し、減圧下で乾燥した。結果として得られた化合物をさらに精製することなく次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (td, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.30 (q, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.26 ? 3.18 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 1.97 ? 1.88 (m, 2H), 1.82 (dd, 2H).Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３２５．６（ＭＨ＋）。
１’−（９−メチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
１’−［５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）の無水エタノール（１２ｍＬ）中溶液に、ピリミジン−５−カルボアルデヒド（３８ｍｇ、０．３５ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．）および触媒量の塩酸（０．０５ｍＬ、４Ｎ、ジオキサン、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、３５．０ｍｇ（２８％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.49 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (td, 1H), 6.99 ? 6.92 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.80 (d, 4H). Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１３．６（ＭＨ＋）。
実施例２５：１−［１−（９−メチル−８−ピリミジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２９８）
Figure 2013537231
１−［１−（９−メチル−８−ピリミジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（１−（５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の無水ＤＭＡ（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、およびピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．８ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られた油状物を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、溶液を５ｍＬの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中で１５０℃まで２０分間加熱し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、３ｍｇの標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.21 ? 7.14 (m, 1H), 6.93 (d, 3H), 4.64 ? 4.52 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.37 (dd, 2H), 1.85 (t, 2H); Ｃ２３Ｈ２１Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４２８．４（ＭＨ＋）。
実施例２６：１−｛１−［９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３４０）
Figure 2013537231
１−｛１−［９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（１−（５−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−メチルピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０８ｍｇ、０．８８ミリモル）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（０．８８ｇ、０．２４ミリモル）を添加した。暗褐色溶液を９０℃まで１４時間、開放型容器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（５ｇ）上に注いだ。結果として得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を１５ｍＬのジエチルエーテル（１５ｍＬ）で３０分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、２０１ｍｇ（５１％収率）の標記化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.86 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.18 ? 7.11 (m, 1H), 6.98 ? 6.87 (m, 3H), 4.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.34 (dd, 2H), 1.84 (d, 2H); Ｃ２３Ｈ２３Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４４２．３（ＭＨ＋）。
実施例２７：６−（４−（（（４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（ＣＭＰＤ２）。
Figure 2013537231
クロロベンズアルデヒド（１６０ミリモル）を、２，３−ブタンジオンモノオキシム（２４０ミリモル）のＥｔＯＨ中懸濁溶液に添加した。３０分間撹拌後、２，３−ブタンジオンモノオキシム（２４０ミリモル）および１１２ｍＬの２８％アンモニア水を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨの溶離液を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１９．３ｇ（６４％）の４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−オールを白色固体として得た。
４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−オール（４９．４ミリモル）、４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６．９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７４．１ミリモル）のＤＭＦ中懸濁溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（ｖ／ｖ、１／１）で希釈した。溶液を塩水、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ中５％ＭｅＯＨを溶離液として用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、１７．０ｇ（８９．３％）のＯ−アルキル化生成物を油状物として得た。
上記で得られた生成物（４４ミリモル）の６０ｍＬの塩化メチレン中撹拌溶液に、１８ｍＬのＭｅＯＨ中２６％ＨＣｌ（ｇ）をゆっくりと０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で出発物質が完全に消滅した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥して、１２．８ｇの４−（（４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩を固体として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.51 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.32 (d, 6H), 2.95 (t, 2H), 3.41 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
６−クロロ−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）、４−（（４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（８４．０ｕＬ、０．６０ミリモル）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水）によって精製して、２０ｍｇ（３３％）の標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).Ｃ２７Ｈ３１Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４９８．１（ＭＨ＋）。
実施例２８：１’−（８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（ＣＭＰＤ３９３）。
Figure 2013537231
実施例１４で記載した化合物と同様の方法でこの化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 4), 3.22 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 4H). Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４２９．０（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例２３〜２６で記載した化合物と同様の方法で合成した：
１−［１−（９−メチル−８−ピリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２６６）；
１−［１−（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２６７）；
１−［１−（９−メチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２７１）；
１−（１−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２７９）；
１−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８０）；
１−｛１−［９−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８２）；
１−｛１−［８−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８３）；
１−（１−｛９−メチル−８−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８４）；
１−｛１−［８−（５−ブロモピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２８５）；
１’−（９−メチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２９０）；
１’−（９−エチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２９１）；
１’−（９−エチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ２９２）；
１−［１−（９−エチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２９４）；
１−［１−（９−エチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２９６）；
１−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２９７）；
１−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ２９９）；
１−｛１−［８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３００）；
１−｛１−［８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０３）；
１−｛１−［８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０４）；
１−｛１−［８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０５）；
１−（１−｛９−エチル−８−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０６）；
１−（１−｛９−エチル−８−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０７）；
１−（１−｛８−［２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０８）；
１−（１−｛９−メチル−８−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３０９）；
１−（１−｛９−メチル−８−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３１０）；
１−（１−｛８−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３１１）；
１−［１−（９−エチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３１２）；
１’−（９−メチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ３１３）；
１−（１−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３１４）；
１−（１−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３１５）；
１’−（９−エチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ３１６）；
１−（１−｛８−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３２０）；
１−（１−｛８−［２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３２１）；
１’−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ３２４）；
１−（１−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３２６）；
１’−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（ＣＭＰＤ３２７）；
１−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３３５）；
１−｛１−［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３４２）；
１−｛１−［８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３４３）；
１−（１−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３５２）；
１−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ＣＭＰＤ３５３）；
１−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３５４）；および
１−（１−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＭＰＤ３６５）。
生物学的実施例
実施例１．生化学アッセイ
１以上の後述のアッセイフォーマットを用いて、キナーゼ活性および化合物阻害を調査した。様々なアッセイで用いられるＡＴＰ濃度は、各キナーゼのそれぞれのＫＭとほぼ等しいか、またはそれよりも低かった。３８４ウェルマイクロタイタープレート中で１０の異なる阻害剤濃度でのプレート内希釈スキームを用いて、用量応答実験を実施した。ＩＣ５０値は、下記の４パラメータ式を用いた非線形回帰分析によって計算した：
式１；Ｙ＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｎ）
（式中、Ｙは観察されたシグナルであり、Ｘは阻害剤濃度であり、ｍｉｎは酵素の非存在下（０％酵素活性）でのバックグラウンドシグナルであり、ｍａｘは阻害剤の非存在下（１００％酵素活性）でのシグナルであり、ＩＣ５０は５０％酵素阻害での阻害剤濃度であり、Ｎは協同作用の尺度としての実験的ヒル勾配を表す）。典型的には、Ｎは１に近づく。曲線の適合は、ＸＬＦｉｔまたはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて実施した。
ルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル
キナーゼ活性は、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を用いてキナーゼ反応後に消費されるＡＴＰのパーセントとして測定される。反応を３８４または１５３６ウェル白色培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で実施した。試験化合物、キナーゼ、およびＡＴＰを２０μＬ容積（１５３６ウェルプレートについては６μＬ容積）で組み合わせることによって、キナーゼ反応を開始した。反応混合物を周囲温度で２時間インキュベートした。キナーゼ反応後、２０μＬ（または１５３６ウェルプレートについては３μＬ）アリコートのＫｉｎａｓｅＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、化学発光シグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。総ＡＴＰ消費量は２５〜６０％に限定され、ＩＣ５０値は放射分析によって測定される値とよく相関する。
式Ｉの化合物のＰＩ３Ｋデルタ活性を表２に示す。
表２．式Ｉの化合物のＰＩ３Ｋデルタ活性
Ａ ０＜ＰＩ３Ｋデルタ活性＜５０ｎＭ
Ｂ ５０＜ＰＩ３Ｋデルタ活性＜２５０ｎＭ
Ｃ ２５０＜ＰＩ３Ｋデルタ活性＜５００ｎＭ
Ｄ ５００＜ＰＩ３Ｋデルタ活性＜１５００ｎＭ
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キナーゼ阻害の機序
表１で記載される式Ｉの化合物である化合物Ａは、結合の可逆性、阻害の種類、およびＫｉ値について特徴付けられる。ＡＴＰ変化の研究は、増加するＡＴＰ濃度を用いてＰＩ３Ｋデルタに対する化合物ＡのＩＣ５０値を測定することによって実施した。アッセイは、２μＬのＰＩ３Ｋデルタを０．１μＬの化合物と３８４ウェル低容積白色培地結合プレート中で混合することによって実施した。１５分のインキュベーション後、２μＬの基質（ＰＩＰ２）および様々な濃度（１５００、１０００、５００、２５０、１μＭ最終）のＡＴＰをプレートに添加した。キナーゼ反応のインキュベーション（１５〜１２０分）後、４μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬＃１を全プレートに添加し、４０分間インキュベートした。最後に、８μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬＃２を全プレートに添加し、６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。結果として得られたＩＣ５０値をＡＴＰ濃度の関数としてプロットし、次式を用いてＫｉ値を導いた。
式２ ＩＣ５０＝Ｋｉ／ＫＭ［ＡＴＰ］＋Ｋｉ＋［Ｅ］／２
（式中、［Ｅ］は酵素濃度を表す）
阻害の可逆性
酵素阻害の可逆性は、酵素−阻害剤複合体を飽和ＡＴＰ中で希釈後に残留酵素活性を測定することによってＰＩ３Ｋデルタについて評価した。ＰＩ３Ｋデルタ（２μＭ）および式Ｉの化合物（２μＭ）を３０分間周囲温度にてインキュベートすることによって、阻害剤複合体が形成された。ＥＩ複合体を次いで緩衝液中に連続希釈し、平衡に到達させた。ＥＩ複合体の定量的阻害（約７５％）は、緩衝液中に希釈することなく酵素活性を測定することによって見出される。各希釈の５μＬ試料を次いで３８４ウェル低容積培地結合白色プレートに移し、次いで基質の５μＬアリコート（４０μＭのＰＩＰ２）および１ｍＭ ＡＴＰをプレートに添加する。反応のインキュベーション（５〜６０分）後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬＃１の１０μＬアリコートを添加し、４０分間インキュベートする。最後に、１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬＃２をプレートに添加し、６０分のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで反応を読み取った。
ＡＴＰのＫＭ値の測定
前述のＡＤＰ−ＧＬＯアッセイフォーマットを用いてＡＴＰのＫＭ値を測定した。ＡＴＰのＫＭは、一定ＰＩＰ２濃度（５０μＭ）でＡＴＰ濃度を変える（１５〜１６００μＭ）ことによって誘導された。
実施例２．細胞アッセイ
抗ＩｇＭ刺激ラージ細胞における内因性ＡＫＴＴ３０８リン酸化ＥＬＩＳＡアッセイ
ラージ細胞（ＡＴＣＣ， ＣＣＬ−８６）を、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、３０−２００１）中９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３９６０）上に１×１０６細胞／ウェルで播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、９０分間インキュベートした。細胞を０．２５μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ９０２３−０１）で３０分間刺激した。最小シグナルウェルは、抗ＩｇＭ刺激なしに０．３％ＤＭＳＯで処理された細胞であった；最大シグナルウェルは、抗ＩｇＭ刺激をした０．３％ＤＭＳＯ中であった。刺激後、細胞を２９０×ｇで４分間沈降させ、１２０μＬの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；１ｍＭ ＥＤＴＡ；プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ， １１６９７４９８００１）およびＰｈｏｓＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ， ０４９０６８３７００１））で直ちに溶解させた。ホスホ−ＡＫＴＴ３０８および全ＡＫＴを検出するために、市販のＥＬＩＳＡキットを使用した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＫＨＯ０２０１およびＫＨＯ０１０１）。１００または１０μＬの細胞溶解物をそれぞれホスホ−ＡＫＴＴ３０８または全ＡＫＴプレートに移した。さらなる９０μＬの溶解緩衝液を全ＡＫＴプレートに添加した。プレートを一晩４℃でインキュベートし、２００μＬの製造業者から提供された洗浄緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＷＢ０１）で４回洗浄した。プレートを１００μＬの検出抗体溶液で１．５時間インキュベートした。プレートを２００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、次いで対応する緩衝液を用いて二次抗体とともに１時間インキュベートした。プレートを前述のように洗浄し、続いて１００μＬ／ウェルの安定化色素原溶液を２０分間添加した。１００μＬの停止溶液の添加によって反応を停止させた。分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ）を用いて４５０ｎｍの波長での吸光度を測定した。ホスホ−ＡＫＴＴ３０８ＯＤ値を全ＡＫＴ ＯＤ値で割ることによって、ウェル内正規化を行った。次いで、化合物で処理した試料の値を前述の最小および最大シグナル状態ウェルの平均と比較することによって、ＩＣ５０値を推定した。
抗ＩｇＭ刺激ラージ細胞のウェスタンブロットプロファイリング分析
１×１０７ラージ細胞（ＡＴＣＣ， ＣＣＬ−８６）を１４ｍＬの丸底試験管中、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ、１００８２）、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。０．３％のＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、９０分間インキュベートし、続いて０．２５μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，， ９０２３−０１）刺激を３０分間おこなった。刺激後、細胞を２９０×ｇで４分間沈降させ、冷リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ； Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２１−０３０−ＣＶ）で１回洗浄し、直ちに、１２０μＬの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；１ｍＭ ＥＤＴＡ；プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，， １１６９７４９８００１）；およびＰｈｏｓＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ， ０４９０６８３７００１））で３０分間溶解させた。溶解物を集め、１７，８００×ｇで１５分間遠心分離することによって清澄化した。タンパク質濃度をＢＣＡ法によって測定した（Ｐｉｅｒｃｅ， ２３２２７）。溶解物をＮｕＰａｇｅ ＬＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＮＰ０００７）および還元剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＮＰ０００４）と混合し、次いで７０℃で１０分間加熱した。２６μｇのタンパク質をＮｕＰａｇｅ４−１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＮＰ０３２３）上にロードした。タンパク質をニトロセルロース膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＬＣ２００１）に移し、１時間Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ， ９２７−４００００）中でブロックし、そして４℃で一晩、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともにインキュベートした：抗ホスホ−ＡＫＴＴ３０８（１：５００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２９６５）、抗ホスホ−ＡＫＴＳ４７３（１：１，０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ４０６０）、抗−ＡＫＴ（１：２，０００， Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＭＡＢ２０５５）、抗−ホスホ−ＰＲＡＳ４０Ｔ２４６（１：５００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２６４０）、抗−ホスホ−ＧＳＫ３βＳ９（１：５００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ９３３６）、抗−ホスホ−Ｓ６Ｓ２４０／２４４（１：５００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１５）、抗−Ｓ６（１：１，０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１７）、抗−ＧＡＰＤＨ（１：１００，０００、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ， ＭＡＢ６Ｃ５）。膜を４回、それぞれ１０分間ＴＢＳ−Ｔ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．２；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中、ヤギ抗マウス−ＩＲＤｙｅ６８０（ Ｌｉ−Ｃｏｒ， ９２６−３２２２０）およびヤギ抗−ウサギ−ＩＲＤｙｅ８００（Ｌｉ−Ｃｏｒ、９２６−３２２１１）二次抗体で６０分間、室温にてブロットした。膜を４回、それぞれ１０分間ＴＢＳ−Ｔ緩衝液で洗浄し、ＰＢＳで２回リンスした。Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を用いて膜をスキャンし、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて各バンドのシグナル強度を定量化した。ＩＣ５０値を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算した。
ヒト末梢血Ｂリンパ球における抗ＩｇＭで誘発されたＡＫＴリン酸化のウェスタンブロット分析
ヒト初代Ｂリンパ球（Ｂ細胞、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ０１０）を、６×１０５細胞／ウェルで、４８ウェルクラスタープレート（Ｎｕｎｃ １５０６８７）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭ β−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ， ２１９８５−０２３）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、３０−２００１）中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中の試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、２時間インキュベートし、続いて１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ９０２３−０１）刺激を５分間おこなった。刺激後、細胞を２９０×ｇで４分間遠心分離し、冷リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２１−０３０−ＣＶ）で１回洗浄し、そして直ちに４０μＬの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン、および５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ）で３０分間溶解させた。溶解物を集め、１７，８００×ｇで１５分間遠心分離することによって清澄化した。溶解物をＮｕＰａｇｅ ＬＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＮＰ０００７）および還元剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＮＰ０００４）と混合し、次いで７０℃で１０分間加熱した。試料をＮｕＰａｇｅ ４−１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＮＰ０３２３）上にロードした。タンパク質をニトロセルロース膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， ＬＣ２００１）へ移し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ， ９２７−４００００）中で１時間ブロックし、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともに４℃で一晩インキュベートした：抗−ホスホ−ＡＫＴＴ３０８（１：２００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２９６５）、抗−ホスホ−ＡＫＴＳ４７３（１：２００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ４０６０）、抗−ＡＫＴ（１：１，０００、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＭＡＢ２０５５）、および抗−ＧＡＰＤＨ（１：１００，０００、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，ＭＡＢ６Ｃ５）。膜を１０分間、それぞれＴＢＳ−Ｔ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．２；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄し、ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（Ｌｉ−Ｃｏｒ、９２６−３２２２０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（Ｌｉ−Ｃｏｒ、９２６−３２２１１）二次抗体で０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中、６０分間室温でブロットした。膜を４回、それぞれ１０分間ＴＢＳ−Ｔ緩衝液で洗浄し、ＰＢＳで２回リンスした。Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を用いて膜をスキャンし、各バンドのシグナル強度を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて定量化した。ＩＣ５０値を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算した。
抗ＩｇＭ刺激ラージ細胞ＴＮＦ−アルファサイトカイン放出アッセイ
ラージ細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ−８６）を、２×１０５細胞／ウェルで９６ウェル細胞培養クラスター丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３７９０）中、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ、１００８２）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ、３０−００２−ＣＩ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、３０−２００１）中に播種した。細胞を、連続希釈された化合物で２時間３７℃にて５％ＣＯ２中で処理した。細胞を１μｇ／ｍＬ抗−ＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ， ９０２３−０１）で４時間刺激した。最小シグナルウェルを市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）で処理し、最大シグナルウェルは０．３％ＤＭＳＯ中であり、どちらも抗ＩｇＭで刺激した。刺激されていない細胞も負の対照として含めた。処理後、培養上清を、９６ウェル０．２μｍＰＶＤＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３５０４）を用いてろ過した。ろ過された条件培地をＭＳＤプレート（Ｋ１５１ＢＨＢ−２）に添加し、３時間室温でシェーカー（６００ｒｐｍ）上で撹拌しながらインキュベートした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で３回洗浄した。検出抗体溶液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５１ＢＨＢ−２）を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。プレートを次いで３回、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， １６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で洗浄した。Ｒｅａｄ緩衝液Ｔ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５１ＢＨＢ−２）を各ウェルに添加し、次いでプレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒで分析した。ＩＣ５０値を、対応する最大および最小シグナルウェルの値と比較した化合物処理をした細胞のシグナルに基づいて計算した。
抗ＩｇＭ刺激ヒト末梢血Ｂリンパ球サイトカイン放出アッセイ
ヒト初代末梢血Ｂ細胞（負に選択、ＣＤ１９＋、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ０１０）を１×１０５細胞／ウェルで９６ウェルマイクロタイタークラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ， ３７９０）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭ β−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ，２１９８５−０２３３）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは３０μＭ ＰＩ−１０３、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いで抗ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ， １０９−００６−１２９）でさらに４時間３７℃、５％ＣＯ２で刺激した。細胞を次いで９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ， ３５０４）上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで−８０℃で凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清は、ヒト炎症誘発性９−Ｐｌｅｘ組織培養キット（ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−アルファ；Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５００７Ｂ−１）を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて２時間６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに２時間、６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， １６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で３回洗浄し、そして電気化学発光を、ＭＳＤ ＳＩ２４００プレートリーダーを用いて検出した。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた、化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算された。
ＣｐＧ ＯＤＮ刺激ヒト末梢血Ｂリンパ球サイトカイン放出アッセイ
ヒト初代末梢血Ｂ細胞（負に選択、ＣＤ１９＋、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ０１０）を１×１０５細胞／ウェルで、９６ウェルマイクロタイタークラスタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３７９０）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭベータ−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ， ２１９８５−０２３）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは、３０μＭ市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いでＣｐＧ ＯＤＮ（ Ｉｍｇｅｎｅｘ， ＩＭＧ−２２０９Ｈ）でさらに４時間、３７℃、５％ＣＯ２にて刺激した。細胞を次いで９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ ３５０４）上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで−８０℃で凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性９−Ｐｌｅｘ組織培養キット（ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−アルファ；Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５００７Ｂ−１）を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて２時間６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに２時間、６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で３回洗浄し、そして電気化学発光を、ＭＳＤ ＳＩ２４００プレートリーダーを用いて検出した。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算された。
抗ＣＤ３媒介性ヒト末梢血Ｔ−リンパ球サイトカイン放出アッセイ
健常ヒトドナーからのヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ジアトリアゾール酸ナトリウムポリスクロース勾配（Ａｃｃｕｓｐｉｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ａ７０５４）を用いて単離した。細胞を次いで、製造業者の指示書にしたがい、ＥａｓｙＳｅｐヒトＴ細胞富化キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， １９０５１）を用いて負の選択をおこなった。細胞は９５％を超える純度であった。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、１×１０５細胞／ウェルで９６ウェルマイクロタイタークラスタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３７９０）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ、３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭベータ−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ， ２１９８５−０２３）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは３０μＭの市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いで抗ヒトＣＤ３でコーティングされた９６ウェルマイクロタイタープレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ３５４７２５）上にさらに４時間、３７℃、５％ＣＯ２で播種した。細胞を次いで９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３５０４）上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで−８０℃で凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒトＴＨ１／ＴＨ２ １０−Ｐｌｅｘ組織培養キット（ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＴＮＦ−アルファ；Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５０１０Ｂ−１）を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて２時間６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに２時間、６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）でプレートを３回洗浄し、ＭＳＤ ＳＩ２４００プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出した。ＩＣ５０値を、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算した。
ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞サイトカイン放出アッセイ
ヒト初代末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ００１）を、２×１０５細胞／ウェルで、９６ウェルマイクロタイタークラスタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３７９０）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭβ−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ， ２１９８５−０２３）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは３０μＭの市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いでリポポリサッカライド（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ， Ｌ４３９１）でさらに６時間３７℃、５％ＣＯ２で刺激した。細胞を次いで９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３５０４）上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで−８０℃で凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性９−Ｐｌｅｘ組織培養キット（ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−アルファ；Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋ１５００７Ｂ−１）を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、希釈していないか、または１：２に希釈した上清を、あらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて２時間６００ｒｐｍで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、６００ｒｐｍで激しく振とうしながらさらに２時間室温でインキュベートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， １６１−０７８１）を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）でプレートを３回洗浄し、ＭＳＤ ＳＩ２４００プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出した。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算した。
初代ヒトＢおよびＴ−リンパ球ＢｒｄＵ増殖アッセイ
ヒト初代Ｂリンパ球（Ｂ細胞、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ０１０）を１×１０５細胞／ウェルで９６ウェルマイクロタイタークラスタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｓｔａｒ ３７９０）上に播種し、ヒト初代Ｔ−リンパ球（Ｔ細胞、ＡｌｌＣｅｌｌｓ， ＰＢ００９−１）を２×１０５細胞／ウェルにて抗ヒトＣＤ３でコーティングされた９６ウェルマイクロタイタープレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ３５４７２５）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ２５−０１５−ＣＩ）、および５０μＭベータ−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ， ２１９８５−０２３）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ， ３０−２００１）中に播種した。ヒト初代Ｂ細胞を、２５μｇ／ｍＬの最終濃度の抗ヒトＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ， １０９−００６−１２９）または２μｇ／ｍＬの最終濃度のＣｐＧ ＯＤＮ（Ｉｍｇｅｎｅｘ， ＩＭＧ−２２０９Ｈ）のいずれかで刺激した。ＢおよびＴ細胞の両方を培地（０．３％ＤＭＳＯの最終濃度を含む）中化合物の連続希釈で刺激した直後に処理した。三連ウェルをＢ細胞中の各化合物濃度について使用し、二連ウェルをＴ細胞中の各化合物濃度について使用した。対照ウェルは０．３％ＤＭＳＯ培地を受容した。最小シグナルウェルは、３０μＭの市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤を受容した。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間（Ｂ細胞）または９６時間（Ｔ細胞）インキュベートした。細胞を分析するために、それらを２０μＭのブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ、Ｓｉｇｍａ， Ｂ５００２−５００ＭＧ）で標識し、９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５０４）に移し、次いでＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（７０％エタノール＋０．１Ｍ ＮａＯＨ）で固定した。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ（１：２，０００；Ｒｏｃｈｅ， １１５８５８６０００１）複合体を細胞に添加し、その後、プレートを３回、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、６．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で洗浄した。１部の過酸化物（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ３７０７５Ａ）および１部のルミノール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ３７０７５Ｂ）から作製された基質溶液を添加し、そしてプレートをＶｉｃｔｏｒ Ｗａｌｌａｃ照度計を用いて発光（０．１ｓ）について読み取った。ＩＣ５０値を、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理の細胞増殖に基づいて計算した。
ＭＣ／９マウス肥満細胞β−ヘキソサミニダーゼ脱顆粒アッセイ
ＭＣ／９細胞（ＡＴＣＣ， ＣＲＬ−８３０６）を１×１０６細胞ｓ／ｍＬで組織培養フラスコ（Ｎｕｎｃ， １４４９０３）上、１０％ＦＢＳ（熱不活化、Ｇｉｂｃｏ， １００８２）、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０％ ラットＴ−ＳＴＩＭ（ＢＤ， ３５４１１５）、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ３０−００２−ＣＩ）を含有するＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， １０−０１３−ＣＶ）中に播種した。細胞を２００ｎｇ／ｍＬの抗ＤＮＰ ＩｇＥ（Ｓｉｇｍａ， Ｄ８４０６）とともに一晩、３７℃で５％ＣＯ２中インキュベートした。細胞を、タイロード緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、５．６ｍＭ グルコース、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；ｐＨ７．３）で２回洗浄し、２×１０５細胞／ウェルで９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ， ３９０４）中、７０μＬのタイロード緩衝液中に播種した。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度の３０μＬのタイロード緩衝液中連続希釈された試験化合物を細胞に添加し、７５分間インキュベートした。細胞を２００ｎｇ／ｍＬのＤＮＰ−ＨＳＡ（Ｓｉｇｍａ， Ａ６６６１）で４５分間刺激した。バックグラウンドウェルは、ＤＮＰ−ＨＳＡ刺激のない０．３％ＤＭＳＯ中細胞であった。最小シグナルウェルを市販のＰＩ−１０３（ＣＡＳ ３７１９３５−７４−９）、１０μＭ）で処理し、最大シグナルウェルは０．３％ＤＭＳＯ中であり、どちらもＤＮＰ−ＨＳＡで刺激した。ウェルごとの最終容積は１１０μＬであった。刺激後、細胞を４００×ｇで４分間沈降させた。５０μＬの上清を慎重に集め、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ， ２６０８９５）に移し、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中、３７℃で２時間、７５μＬの１ｍＭ ｐ−ニトロフェニルアセチル−Ｄ−グルコサミン（Ｓｉｇｍａ， Ｎ９３７６）とともにインキュベートした。反応は、７５μＬの２Ｍ ＮａＯＨを添加することによって停止させた。ウェルを、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ）を用いて６３０ｎｍで修正して、４０５ｎｍの波長での吸光度について測定した。平均バックグラウンドウェル値を全ウェルから差し引いた。ＩＣ５０値は、対応する最大および最小シグナルウェルの吸光度と比較した、化合物処理した細胞の吸光度に基づいて計算した。
実施例３．薬力学的異種移植腫瘍モデル
５〜８週齢および約２０〜２５ｇの体重のメスおよびオス胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を以下のモデルで使用する。研究の開始前に、動物を最低４８時間順応させる。これらの研究中に、動物に食物および水を任意に提供し、７０〜７５°Ｆおよび６０％相対湿度で調節した室内で飼育する。１２時間の明および１２時間の暗サイクルを自動タイマーで維持する。全動物を化合物で誘発される死または腫瘍に関連する死について毎日調査する。
前記モデルにおける腫瘍重量（ＴＷ）は、垂直直径をキャリパーで測定し、次式：
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍容積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２
を用いることによって決定した。
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後の日数の折れ線グラフにプロットし、腫瘍成長速度の指標としてグラフで表した。腫瘍成長の阻害パーセント（ＴＧＩ）を次式で決定する：
Figure 2013537231
（式中：
Ｘ０＝グループ化当日の全腫瘍の平均ＴＷ
Ｘｆ＝ｆ日の治療群のＴＷ
Ｙｆ＝ｆ日のビヒクル対照群のＴＷ）。
腫瘍がそれらの出発サイズ以下に退縮するならば、腫瘍退縮パーセントは次式で決定される：
Figure 2013537231
腫瘍サイズを各腫瘍について個々に計算して、各実験群の平均±ＳＥＭ値を得る。統計的有意差は、両側スチューデントｔ検定を用いて決定される（有意性はＰ＜０．０５として定義される）。
明確さと理解のために、前述の発明を説明および例のために少し詳しく記載した。本発明を様々な具体的実施形態および技術に関して記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありながら多くの変形および修飾をなすことができるということを理解すべきである。変更および修飾を添付の特許請求の範囲内で実施できることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記が例示であって、拘束することを意図しないことは理解されるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記に関してではなく、以下の添付の特許請求の範囲と、そのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲に関連して決定されるべきである。本出願で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に示されているのと同じ範囲まで、あらゆる目的に関してそれらの全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 2013537231
     （式中：
    Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである；
    Figure 2013537231
    は、４、５、６、または７員環であり、式中：
    それぞれのＲ２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるか、または２個のＲ２基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋もしくは縮合二環式環を形成する可能性がある；
    ｎは、０、１、２、または３である；
    ＸはＣまたはＮである；ここで：
    ＸがＮである場合：
    Ｒ３は存在しない；
    Ｒ３’は、ヘテロアリールアルキルオキシ；アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル；シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される１または２個の基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールである；または
    Ｒ３’は−ＳＯ２−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである；
    ＸがＣである場合：
    Ｒ３は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、Ｒ３’は場合によって置換されたフェニルである；または
    Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、フェニル、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニルで置換されたアルキル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、場合によって置換されたベンゾイミダゾリル、場合によって置換されたピリジニル（フラニルで置換されたオキサジアゾリル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂは水素もしくはアルキルである；そしてＲｃは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである；または
    Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）：
    Figure 2013537231
    の基であり、式中：
    Ｚ１は、Ｏ、ＮＨ、またはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合により置換されたＮである；
    Ｚ２はＣＨまたはＮである；
    ＡはＮＣ−Ｈ、またはＣ−Ｒｄである；
    各Ｒｄは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒｅは、アミノもしくはハロアルキルである；または
    Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された５もしくは６員環（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）；（ｋ）、または（ｌ）
    Figure 2013537231
    （式中、Ｚ３はＣＨ２またはＮＨであり；Ｚ４はＮＲｆまたはＣＲｆであり、Ｒｆは場合によって置換されたフェニルである）を形成する；
    Ｙは存在しないか、またはハロ、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−であり、ここで、Ｒｘは水素または場合によって置換されたアルキルである；
    Ｒ４は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである；そして
    Ｙが−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−である場合、ＲｘおよびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４、５、または６員環を形成することができる）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、場合によってその薬剤的に許容される塩としての化合物。
  2. 式Ｉａ
    Figure 2013537231
     （式中、
    Figure 2013537231
    は、５、６、または７員環である）
    の化合物である、請求項１記載の化合物。
  3. 式Ｉｂ
    Figure 2013537231
     の化合物である、請求項１〜２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜３記載の化合物。
  5. Ｒ１が、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項１〜４記載の化合物。
  6. ｎが０または１である、請求項１〜５記載の化合物。
  7. Ｒ２が、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、またはヒドロキシメチルである、請求項１〜６記載の化合物。
  8. 式Ｉの化合物が、式ＩｃまたはＩｄ
    Figure 2013537231
     の化合物である、請求項１〜７記載の化合物。
  9. 式Ｉｃの化合物が、式Ｉｃ−１またはＩｃ−２
    Figure 2013537231
     （式中、Ｒは、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル、またはシクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルである）の化合物である、請求項８記載の式Ｉｃの化合物。
  10. Ｒ３が、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノメチル、場合によって置換されたアルコキシ、またはカルボキシメチルであり、そしてＲ３’が、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、または場合によって置換されたベンゾイミダゾリルである、請求項８記載の式Ｉｄの化合物。
  11. 式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、１ｄ−３、またはＩｄ−４
    Figure 2013537231
     の化合物である、請求項８記載の式Ｉｄの化合物。
  12. 式Ｉｄ−１（ａ）、Ｉｄ−１（ｂ）、または１ｄ−２（ａ）
    Figure 2013537231
     の化合物である、請求項１１記載の式Ｉｄ−１またはＩｄ−２の化合物。
  13. 式Ｉｄ−３（ａ）、Ｉｄ−３（ｂ）、またはＩｄ−４（ａ）
    Figure 2013537231
     の化合物である、請求項１１記載の式Ｉｄ−３またはＩｄ−４の化合物。
  14. Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである；
    Figure 2013537231
    が、４、５、６、または７員環であり、式中：
    それぞれの場合のＲ２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである；
    ｎは、０、１、または２である；
    ＸはＣまたはＮである；ここで：
    ＸがＮである場合：
    Ｒ３’は存在せず、そしてＲ３は、ヘテロアリールアルキルオキシ；アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル；シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で場合によって置換されたフェニルであるか、またはＲ３は−ＳＯ２−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである；
    ＸがＣである場合：
    Ｒ３は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、Ｒ３’は場合によって置換されたフェニルである；または
    Ｒ３は水素であり、Ｒ３’は、フェニル、１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニルで置換されたアルキル、１Ｈ−インドリル、場合によって置換されたピリジニル（フラニルで置換されたオキサジアゾリル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；そしてＲｃは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである；または
    Ｒ３は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）：
    Figure 2013537231
     の基であり、式中、Ｚ１は、ＯまたはＮＨまたはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合によって置換されたＮであり、Ｚ２はＣＨまたはＮであり、ＡはＮまたはＣであり、各Ｒｄは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒｅは、アミノもしくはハロアルキルである；または
    Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された５もしくは６員環（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）；または（ｋ）
    Figure 2013537231
     を形成し、式中、Ｚ３はＣＨ２またはＮＨである；Ｚ４はＮＲｆまたはＣＨＲｆであり、ここでＲｆは水素または場合によって置換されたフェニルである；
    Ｙは存在しないか、またはハロ、アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−、もしくは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘ−であり、ここで、Ｒｘは水素または場合によって置換されたアルキルである；
    Ｒ４は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである；そして
    −ＮＲｘ−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｘ−の場合、ＲｘおよびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４、５、または６員環を形成することができる、請求項１〜６記載の化合物。
  15. Ｙが存在しないか、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１４記載の化合物。
  16. Ｙが存在せず、Ｒ４がエチル、プロペニル、またはトリフルオロメチルである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｙ−Ｒ４が、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルキルで場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１５記載の化合物。
  18. Ｙ−Ｒ４が
    Figure 2013537231
    Figure 2013537231
    Figure 2013537231
    である請求項１７記載の化合物。
  19. Ｙが、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１４記載の化合物。
  20. Ｙ−Ｒ４が
    Figure 2013537231
    Figure 2013537231
    Figure 2013537231
    である、請求項１０記載の化合物。
  21. １’−［９−エチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−｛９−エチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １’−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−［９−エチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（５−ブロモピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−｛９−メチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−（９−エチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［９−メチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［９−メチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［５−（２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−［１−（９−エチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−（９−エチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １’−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １’−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−エチル−８−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（９−エチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−エチル−８−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−エチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−（９−エチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−［８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［２−（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−（９−エチル−８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−［９−エチル−８−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［９−エチル−８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛８−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ４−フルオロ−１−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−（９−メチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−［１−（９−エチル−８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−（９−メチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ６−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−シクロブチル−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−ブチル−９−エチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−エチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−シクロブチル−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ，９−ジエチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−ブチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−ブチル−９−エチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ，９−ジエチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロブチルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−（８−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［８−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−（９−メチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−｛８−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−（４−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン
    Ｎ−エチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−フラン−３−イル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−｛８−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
    １−（１−｛９−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−ブタノイル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ８−［９−メチル−８−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
    １−｛１−［８−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリダジン−３−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−ブチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［４−（メチルオキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １’−｛８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    １−｛１−［８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−シクロプロピル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロブチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−シクロプロピル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン；
    １’−（８−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸シクロプロピルメチル；
    Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロブチル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［（フェニルメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（５−メチルフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−フラン−２−イル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン；
    ３−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ２−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル；
    ３−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］ベンズアミド；
    １−｛１−［９−メチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−ヘキシル−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−（４−｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ８−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（３−メチルフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １’−［８−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ９−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピリミジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−エチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    （４−｛９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−３−オール；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−［１−（８−アセチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ６−（４−｛３−［（２−アゼパン−１−イル−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−｛３−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロペンチル−２−［（３−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］アセトアミド；
    ６−｛４−［（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８，９−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸エチル；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［１−（３−メチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−｛３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
    ８−（８−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ６−（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン；
    ６−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ，９−ジメチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸メチル；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボン酸メチル；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノキサリン］−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛９−メチル−８−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ６−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−ヘキシル−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル；
    ６−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−｛１−［８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−｛１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
    １’−［９−メチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−［１−（９−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    （｛９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
    １−［１−（８−ブチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛９−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ６−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［１−（２−メチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ，９−ジメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］アセトアミド；
    １−［１−（９−メチル−８−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−［５−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸；
    Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−メチル−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    （３Ｓ，４Ｒ）−１−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル；
    １−［１−（８−エチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−（１−｛８−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−（１−｛８−［２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン−５−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−［（２−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド；
    ９−メチル−６−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    １−［４−（｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）フェニル］エタノン；
    ６−（４−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
    ２−｛［（４−｛４−［９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）オキシ］メチル｝キノリン；
    ９−メチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    １−［１−（８−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
    ６−（４−（（（４，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−９−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン；または
    １’−（８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オンである、請求項１〜２０記載の化合物。
  22. 薬剤的に許容される担体または賦形剤と混合された請求項１〜２１記載の化合物を含む、製剤処方。
  23. ＰＩ３Ｋデルタを阻害する方法であって、ＰＩ３Ｋデルタを有効量の請求項１〜２１記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  24. ＰＩ３Ｋデルタで調節される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に、治療有効量の請求項１〜２１記載の化合物を投与することを含む、方法。
  25. ＰＩ３Ｋデルタによって媒介されるガン疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の請求項１〜２１記載の化合物を投与することを含む、方法。
  26. 請求項１記載の化合物を作製するプロセスであって：
    （ａ）式１の化合物を塩基およびＲ１Ｘ１で処理して、式２の化合物を形成すること（ここで、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）；
    Figure 2013537231
    （ｂ）式２の化合物を化合物３とともに塩基の存在下で加熱して、式３の化合物を形成すること；
    Figure 2013537231
    （ｃ）式４の化合物を極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で加熱して、式５のカルボン酸を得ること；
    Figure 2013537231
    （ｄ）式５のカルボン酸をＲａＲｂＮＨまたはＲｃＯＨでアミド化またはエステル化して、ＹＲ４がＣ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂまたはＣ（＝Ｏ）−ＯＲｃである式Ｉの化合物を形成すること（ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、もしくはアルキレン−シクロアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキルであり、他方はＣ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＮＨ２である；そしてＲｃはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
    Figure 2013537231
    を含む、プロセス。
  27. 請求項１記載の化合物を作製するプロセスであって：
    （ａ）式６の化合物を式３の化合物で処理して、式７の化合物を形成すること（式中、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）；
    Figure 2013537231
    （ｂ）式７の化合物を還元して、式８の化合物を形成すること；
    Figure 2013537231
    （ｃ）式８の化合物を式９のアルデヒドで処理して、式１の化合物を形成すること（式中、Ｙは存在せず、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）
    Figure 2013537231
    を含む、プロセス。
  28. 請求項１記載の化合物を作製するプロセスであって：
    （ａ）式１０の化合物を無水酢酸で処理して、式１０（式中、Ｘはハロ、またはＯＴｆであり、Ｘ１はハロ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＴｓである）の化合物を形成すること；
    Figure 2013537231
    （ｂ）式１１の化合物を塩基および１，２ジブロモテトラクロロエタンで処理して、式１２の化合物を形成すること；
    Figure 2013537231
    （ｃ）式１３の化合物をＲ４−Ｈで、塩基の存在下にて処理して、式Ｉ（式中、Ｙは存在せず、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物を形成すること
    Figure 2013537231
    を含む、プロセス。
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