TR201910941T4 - 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları. - Google Patents

6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları. Download PDF

Info

Publication number
TR201910941T4
TR201910941T4 TR2019/10941T TR201910941T TR201910941T4 TR 201910941 T4 TR201910941 T4 TR 201910941T4 TR 2019/10941 T TR2019/10941 T TR 2019/10941T TR 201910941 T TR201910941 T TR 201910941T TR 201910941 T4 TR201910941 T4 TR 201910941T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
methyl
mmol
added
morpholin
Prior art date
Application number
TR2019/10941T
Other languages
English (en)
Inventor
Kaur Samby Kirandeep
Baban Surase Yogesh
Ramdas AMALE Sagar
Kumar Gorla Suresh
Patel Priyanka
Kumar Verma Ashwani
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TR201910941T4 publication Critical patent/TR201910941T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, n, Y, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 ve R6?nın aşağıda tarifnamede tanımlandığı gibi olduğu, formülün (I) bir pirazol derivesi, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir 5 tuzu, bir ön ilacı, bir hidratı, stereoizomeri veya bir döteryum formu, bir aktif bileşen olarak formülün (I) bir bileşiğini içeren bir farmasötik bileşim, bunların üretim yöntemleri ve kullanım yöntemleri ile ilgilidir. Özellikle mevcut buluş, inflamatuar, otoimmün, yetim ve hiperproliferatif hastalığın ve bozukluğun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik kullanılabilen fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörleri olarak formülün (I) bir bileşiğini sağlar.

Description

TARIFNAME 6-MORFOLINIL-2-PIRAZOLIL-9H-PÜRIN DERIVELERI VE Pl3K INHIBITÖRLERI OLARAK KULLANIMLARI Bulusun Sahasi Mevcut bulus, n, Y, R3, R1, R2, R3, R4, R5 ve Rö'nin asagida tarifnamede tanimlandigi gibi oldugu, formülün (I) bir pirazol derivesi, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir ön ilaci, bir hidrati, stereoizomeri veya bir döteryum formu, bir aktif bilesen olarak formülün (I) bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesim, bunlarin üretim yöntemleri ve kullanim yöntemleri ile ilgilidir. Özellikle mevcut bulus, inflamatuar, otoimmün, yetim ve hiperproliferatif hastaligin ve bozuklugun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik kullanilabilen fosfatidiIinositoI-S-kinaz (PI3K) inhibitörleri olarak formülün (I) bir bilesigini saglar. Bulusun Altyapisi Lipid kinazlarindan olusan fosfoinositol-3-kinaz (PI3K) ailesi, üç farkli sinifa ayrilir: Sinif I, Sinif II ve Sinif III. Siniflandirmalar, primer yapiya, regülasyona ve in vitro Iipid substrat spesifikligine baglidir. Sinif 1 PI3K'Ier, daha kapsamli olarak arastirilir ve G- protein ile kenetlenen reseptörler (GPCR'Ier), büyüme faktörleri ve insülin gibi hücre yüzeyi reseptörleri ile aktive edilir. Sinif 1 PI3K'Ier, ayrica IA ve IE olmak üzere iki alt sinifa ayrilir. PI3Ks IA enzimleri, bir katalitik p110 alt birim (0, B ve 6) ve bir regülatör alt birimden (p85, p55, p50) olusan heterodimerlerdir. PISKs IB enzim ailesi, PI3 kinaz y olmak üzere bir üyeden olusur. PI3K-0i, glukoz metabolizmasi ve insülin sinyallemesine katilir, ancak PI3K-ß trombotik hastaliklardaki platelet aktivasyonuna katilir. Bunun aksine, PISK-ö ve PI3K-v izoformlari, hematopoietik sistemlerde ifade edilir. Farmakolojik ve genetik müdahale, Pl3K-ö`nin inflamatuar aracilarin ifadesi ve aktivasyonu, inflamatuar hücre toplanmasi, solunum yolu modelleme ve kronik inflamatuar solunum yolu hastaliginda kortikosteroid duyarsizlik dahil olmak üzere dogal ve adaptif immün yanitin orkestrasyonunun bir parçasidir [Rommel C, et al. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7(3):191-201; Medina-Tato DA, et. al. Immunology. 2007; 121(4):448-61 and Foster JG et.al. Pharmacol. Rev. 2012; 64(4):1027-54]. PI3K, çesitli ilaç sirketleri tarafindan kesfedilen onayli bir hedef olmustu. Örnegin, Idelalisib (Gilead), bir PI3Kö inhibitörü, kanser tedavisine yönelik 2014'te piyasaya sürülmüstür; ancak siyah kutu uyarisi (hepatotoksisite, siddetli ishal veya kolit) ve DDI riski (steroidlere yönelik önerilen izleme; salmeterol ile önerilmez) tasir. GSK-2269557 (GIaxoSmithKline), bir PISKÖ spesifik inhibitörü, solunan bir ürün olarak astim ve kronik obstrüktif pulmoner hastaliga (COPD) yönelik evre ll'de bulunmaktadir. Duvelisib (Infinity), Pl3Kö/y ikili inhibitör, Ocak 2015'te kaldirilmistir (Evre Il, astim ve romatoid artrite yönelik solunan ürün). PI3K ö/y K/O fareleri timosit gelisiminin (firsatçi enfeksiyonlar) ileri düzeyde bozuldugunu göstermistir. RV-1729 (RespiVert), bir diger PI3Kö/v ikili inhibitör, solunan bir terapi olarak astim ve COPD'ye yönelik evre I`de bulunmaktadir. AMG-319 (Amgen), TGR-1202/RP-5264 (Incozen/TG therapeutics) ve INCBO40093 (lncyte) Ienfoid malignitenin tedavi edilmesine yönelik gelisimin farkli evrelerinde bulunmaktadir. PI3K inhibitörleri, tercihen PISKÖ inhibitörleri, W02012/082997, WO2012/037226, W02012/007493, W02012/107465, WO2011/058027, WO2010/136491, W02010/138589, W02010/044401, WO2009/146406, W02009/045174, W02009/045175, W02009/053716 ve GBZ431156Jda açiklanmistir. Ayrica WO2012/104776, W02010/005558, W02010/114494, W02009/100406, W02009/O34386 W02008/116129, W02005/000404 ve WO2004035740 buraya referans olarak eklenir. Ancak alintilanan referanslardan hiç biri, asagida açiklandigi üzere pirazol derivelerini açiklamaz. Önemli ilerlemelere ragmen, alerjik astim, siddetli astim, steroid dirençli astim, COPD, psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, multipl skleroz, Sistemik Iupus eritematozus veya kanser gibi inflamatuar, otoimmün ve hiperproliferatif hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesine ve/veya önlenmesine yönelik güvenli ve oral olarak etkili fosfatidilinositol-3-kinaz ö (PIGKÖ) inhibitörlerine yönelik karsilanmamis bir ihtiyaç ve büyük bir olanak bulunur. Kapsamli arastirmalarin sonucu olarak, mevcut bulusun bulusçulari, söz konusu amaca yönelik kullanilabilen güvenli ve oral olarak etkili Pl3Kö inhibitörlerini tanimlamistir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bu dogrultuda, mevcut bulus formülün (I) bir pirazol derivesi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir aktif bilesen olarak formülün (l) bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesim, bunlarin üretim yöntemleri ve kullanim yöntemlerini saglar. Özellikle mevcut bulus, PI3Kö'nin disregülasyonu ile baglantili inflamatuar ve otoimmün hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik kullanisli formülün (I) bir bilesigini saglar. Bu nedenle, mevcut bulusun bir açisi, formülün (I) bir bilesigini (:3 , N \ \N 1 R, I R1 FP formül (l) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada: Y N, CH, CF, CCI veya CCHg'ü temsil eder, R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, 1 ila 3 karbon atomunu içeren alkil veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren halojenlenmis alkili temsil eder; R4 ve R5 bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe edilen alkili temsil eder; R6 alkil, sikloalkil veya heterosiklili temsil eder, burada alkil, sikloalkil ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; veya R5 ve R6 istege bagli olarak N, 0 veya S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren istege bagli olarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. Bir diger açi, formülün (I) bir bilesigi veya bir aktif bilesen olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren bir farmasötik bilesim saglar. Bir diger açi, PI3Kö'nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik bir ilacin üretimine yönelik formülün (I) bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanimini saglar. Yine bir diger açi, formülün (I) bir bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya farmasötik bilesiminin terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu hastaya uygulanmasini içeren, bir hastada PI3Kö'nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik bir yöntem saglar. Yine bir diger açi, PI3Kölnin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesi veya siddetinin hafifletilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (1) bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar. Yine bir diger düzenlemede, formülün (1) bilesigini veya bir aktif bilesen olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren PI3Kö'nin inhibe edilmesine yönelik bir ilaç saglanir. Mevcut bulus, asagidaki [1] ila [24] ve [1 a] ila [23a] düzenlemelerini içerir. [1] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada Y N'yi temsil eder. [2] Formülün (l) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada Y CH, CF, CCI veya CCH3`ü temsil eder. [3] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R1 ve R4 bagimsiz bir sekilde H, metil, etil, propil veya izopropili temsil eder. [4] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R2 ve R3 H, metil veya triflorometili temsil eder. [5] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 H, metil veya etili temsil eder veR6 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkili temsil eder. [6] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 H, metil veya etili temsil eder veR6 istege bagli olarak sübstitüe 5 ila 6 üyeli sikloalkili temsil eder. [7] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 H, metil veya etili temsil eder veR6 istege bagli olarak sübstitüe 5 ila 6 üyeli heterosiklili temsil eder. [8] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 ve R5 alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, - NR"CORC, -NR°S(O)2R°, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)ORd, - ORd'den seçilen Ra ile istege bagli olarak sübstitüe edilen 4-6 üyeli heterosiklili olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil Istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, RC, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. [9] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, R5 ve R6 alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, -NRbCORC, - NRbS(O)2R°, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)0Rd, -ORd'den seçilen Ra ile istege bagli olarak sübstitüe edilen 6 üyeli heterosiklili olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, RC, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. id="p-10" [10] Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 ve R6 5-7 karbon atomunu içeren spiro halkasini ve en az bir N veya O'yu olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. id="p-11" [11] Formülün (l) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 ve R6 karbon atomunu içeren kaynasik halkayi ve en az bir N veya O'yu olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. id="p-12" [12] Asagidakilerden seçilen formülün (I) bilesigidir: 2-(1-MetII-1H-pirazoI-4-iI)-6-(m0rfolin-4-il)-N-[2-(piridin-3-il)etiI]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 1), 2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-N-[2-(m0rfolin-4-iI)etiI]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 2), [2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il](2-oksa-7- azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Bilesik No. 3), (3-Hidroksiazetidin-1-iI)[2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- il]metanon (Bilesik No. 4), {4-[cis-2,6-DimetilmorfoIIn-4-il]piperidin-1-iI}[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin- 4-iI)-9H-pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 5), (9aR)-8-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8- il]karbonil}hekzahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H-0n (Bilesik No. 6), 4-(1-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperidin-4- il)morfolin-3-on (Bilesik No. 7), 2-(4-{[2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8- il]karb0nil}piperazin-1-iI)-2-metilpropanamid (Bilesik No. 8), [2-(1,3-DimetiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)piperazin-1-il]metan0n (Bilesik No. 9), 2-MetiI-2-(4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- il]karb0nil}piperazin-1-il)propanamid (Bilesik No. 10), [2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-iI][4-(tetrahidr0-2H-piran-4- il)piperazin-1-il]metan0n (Bilesik No. 11), [2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(2-hidroksipr0pan-2- il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 12), [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-iI][(38)-3-(m0rf0lin-4- il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 13), [4-(2-Hidroksipropan-Z-il)piperidin-1-il][2-(1-metiI-1H-pirazol-4-iI)-6-(m0rf0lin-4-il)- 9H-pürin-8-il1metanon (Bilesik No. 14), (1 ,1 -Dioksitotiyomorfolin-4-il)[2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(mor'folin-4-iI)-9H-pürin-8- il]metanon (Bilesik No. 15), [2-(3,5-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il][4-(m0rfolin-4- il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 16), {2-[1 -MetiI-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-4-iI1-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-iI}[4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 17), [4-(Morf0IIn-4-il)piperidin-1-iI]{6-(mor'f0lin-4-il)-2-[1-(propan-2-iI)-1H-pirazoI-4-iI1-9H- pürin-8-il}metanon (Bilesik No. 18), [4-(Morfolin-4-il)piperidIn-1-il]{6-(m0rfolin-4-il)-2-[3-(trifl0rometil)-1H-pirazoI-4-iI]-9H- pürin-8-il}metanon (Bilesik No. 19), [2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il](piperazin-1-il)metanon (Bilesik No. 20), [4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][9-etil-2-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H- pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 21), [9-EtiI-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(m0ifolin-4- il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 22), [9-Metil-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il][4-(m0rf0lin-4- il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 23), [4-(Dimetilamino)piperidin-1-il][9-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)- 9H-pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 24), [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(pirimidin-2- ilkarbonil)piperazin-1-il]metan0n (Bilesik No. 25), N-(1-{[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperidin-4- il)asetamid (Bilesik No. 26), [2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8-iI][4-(pirimidin-2-il)piperazin- 1-il]metan0n (Bilesik No. 27), N-(1-{[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperidin-4- il)metansülf0namid (Bilesik No. 28), 1-(4-{[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperazin-1- iI)-2-(pirazin-2-il)etanon (Bilesik No. 29), ,6-Dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il[2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rfolin-4-il)- 9H-pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 30), 4-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-8-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperazin-2-0n (Bilesik No. 31), [2-(1-Metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-il](4-fenilpiperazin-1- il)metan0n (Bilesik No. 32), N-siklohekziI-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-karboksamid (Bilesik No. 33), [2-(1-MetiI-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(metilsülfonil)piperazin- 1-il]metan0n (Bilesik No. 34), [2-(1-Metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il](4-fenilpiperidin-1- il)metanon (Bilesik No. 35), N-(SiklohekzilmetiI)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-Il)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 36), N-[(38)-1-{[2-(1-metiI-1H-pirazol-4-iI)-6-(morfoIin-4-iI)-9H-pürin-8- il]karb0nil}pirolidin-3-il]asetamid (Bilesik No. 37), N-[(3R)-1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8- il]karb0nil}pirolidin-3-il]metansüIfonamid (Bilesik No. 38), 1-(4-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(moifoIIn-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperazin-1- il)etanon (Bilesik No. 39), [2-(1,5-DimetiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(m0rfolin-4- il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 40), [2-(1,3-DimetiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-9H-pürIn-8-il][4-(m0rfolin-4- il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 41), [4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-iI][6-(morfolin-4-iI)-2-(1H-pirazoI-4-iI)-9H-pürin-8- il]metan0n (Bilesik No. 42), Tert-bütil 4-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- iI]karb0nil}piperazin-1-karboksilat (Bilesik No. 43). [(3S)-3-(Dimetilamin0)pir0lidin-1-il][2-(1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H- pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 44), Etil (4-{[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperazin- 1-il)asetat (Bilesik No. 45), (4-Metilpiperazin-1 -iI)[2-(1-metiI-1 H-pirazoI-4-iI)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8- il]metan0n (Bilesik No. 46), N-(1-Metilpiperidin-4-iI)-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 47), N,N-Dimetil-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karboksamid (Bilesik No. 48), N-(1-Benzilpiperidin-4-iI)-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 49), (1-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-il]karb0nil}piperidin-4- il)asetik asit (Bilesik No. 50), Etil (1-{[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperidin-4- il)asetat (Bilesik No. 51), N-(2-MetoksietiI)-2-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-iI)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 52), [2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il](piperidin-1-il)metanon (Bilesik No. 53), [4-(Dimetilamino)piperidin-1-iI][6-(morfolin-4-il)-2-(1H-pirazoI-4-il)-9H-pürin-8- il]metan0n(Bilesik No. 54), [4-(Dimetilamino)piperidin-1 -iI][6-(morfolin-4-il)-2-(1 -propil-1 H-pirazoI-4-iI)-9H-pü rin- 8-il]metan0n (Bilesik No. 55), [4-(Dimetilamino)piperidin-1-iI][2-(1-etiI-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8- il]metanon(Bilesik No. 56), [4-(Dimetilamin0)piperidin-1-iI][2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfoIin-4-iI)-9H-pürin- 8-iI]metan0n(BiIesik No. 57), [2-(1 -MetiI-1 H-pirazoI-4-iI)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1- il]metan0n (Bilesik No. 58), N-etil-2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-N-[2-(m0rfolin-4-il)etiI]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 59), N-metil-2-(1 -metiI-1 H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-N-[2-(m0rfolin-4-il)etil]-9H-pü rin- 8-karboksamid (Bilesik No. 60), 9-MetiI-2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(m0rfolin-4-il)etil]-9H-pürin- 8-karb0ksamid (Bilesik No. 61), [(38)-3-Hidroksipir0lidin-1-il][2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8- il]metanon (Bilesik No. 62), 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rfolin-4-il)-N-[3-(m0rf0lin-4-il)pr0pil]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 63), 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-iI)-N-{2-[1-metilpirolidin-2-il]etiI}-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 64), {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-iI1piperidin-1-il}[6-(morf0lin-4-il)-2-(1H-pirazoI-4-iI)-9H- pürin-8-il]metan0n (Bilesik No. 65), [2-(3-Metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-iI][4-(m0rf0lin-4-il)piperidin-1- il]metanon (Bilesik No. 66), 9-MetiI-2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(m0rf0lin-4-il)propil]-9H- pürin-8-karboksamid (Bilesik No. 67), 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(m0rfolin-4-il)-N-[3-(2-ox0pirolidin-1-il)propil]-9H-pürin- 8-karb0ksamid (Bilesik No. 68), N-etiI-2-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(m0rf0lin-4-il)pr0piI]-9H-pürin- 8-karb0ksamid (Bilesik No. 69), N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etiI]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin- 8-karboksamid(Bilesik No. 70), 2-(1,3-DImetiI-1H-pirazol-4-iI)-N-{[3-(hidroksimetiI)0ksetan-3-iI]metiI}-6-(morfolin-4- il)-9H-pürin-8-karb0ksamid (Bilesik No. 71), [6-(M0rfolin-4-iI)-2-(1H-pirazoI-4-iI)-9H-pürin-8-il](2-0ksa-7-azaspir0[3.5]non-7- il)metan0n (Bilesik No. 72), 9-MetiI-2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(m0rfolin-4-iI)-N-[3-(2-0xopirolidin-1-il)propil]- 9H-pürin-8-karb0ksamid (Bilesik No. 73), 4-(1-{[6-(Morf0lin-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)-9H-pürin-8-il]karbonil}piperidin-4- il)morf0lin-3-on (Bilesik No. 74), N-{3-[Cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pr0piI}-2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-il)- 9H-pürin-8-karboksamid (Bilesik No. 75), N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfoIin-4-iI)-9H-pürin- 8-karb0ksamid (Bilesik No. 76), 4-(1-{[5-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]karb0nil}piperidin-4-il)m0rf0lin-3-on (Bilesik No. 77), [5-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-0ksa-7- azaspir0[3.5]n0n-7-il)metan0n (Bilesik No. 78), [6-FIOro-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2- oksa-7-azaspir0[3.5]n0n-7-il)metanon (Bilesik No. 79), (QaR)-8-{[6-Floro-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morf0lin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]karbonil}hekzahidropirazin0[2,1-c][1,4]0ksazin-4(3H)-0n (Bilesik No. 80), [6-FI0r0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i|][4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-iI]metanon (Bilesik No. 81), 2-(4-{[6-FIOr0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0n'olin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]karb0nil}piperazin-1-iI)-2-metilpr0panamid (Bilesik No. 82), [3-(Siklopr0pilmetiI)-5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-fl0r0-7-(m0rfolin-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 83), [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-flor0-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 84), 1-{[5-(1,3-DimetiI-1H-pirazol-4-il)-6-fl0ro-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]karb0nil}piperidin-4-karboksamid (Bilesik No. 85), [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-II)-6-floro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iI](4-hidroksipiperidin-1-il)metan0n (Bilesik No. 86), [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-roro-3-metiI-7-(m0rfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il][4-(morf0lin-4-il)piperidin-1-iI]metanon (Bilesik No. 87), [6-MetiI-7-(morfolin-4-iI)-5-(1 ,3,5-trimetiI-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iI][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 88), [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazoI-4-il)-6-metil-7-(m0rf0lin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iI][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-iI]metanon (Bilesik No. 89), [6-MetII-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridIn-2-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-iI]metan0n (Bilesik No. 90), [6-KIOro-5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfoIin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 91), [6-KI0ro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 92), 11 [6-FIOro-7-(morfolin-4-iI)-5-(1,3,5-trimetiI-1H-pirazoI-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 93), [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazol-4-il)-7-(m0rf0lin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 94), [5-(1,5-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-fl0r0-7-(m0rf0lin4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iI][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 95), [5-(1,3-Dimetil-1H-pirazoI-4-il)-6-flor0-7-(m0rfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridiri-2- il][4-(m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 96), [4-(Dimetilamin0)piperidin-1-iI][5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-fl0r0-7-(morfolin-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metan0n (Bilesik No. 97), [6-Flor0-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 98), [4-(Dimetilamino)piperidin-1-iI][6-fl0r0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rfolin-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 99), [4-(Dimetilamin0)piperidin-1-il][3-metiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0r'folin-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metan0n (Bilesik No. 100), [4-(Dimetilamin0)piperidin-1-iI][5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0IIn-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 101), [5-(1-MetiI-1 H-pirazol-4-il)-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 102), -(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(m0rfolin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etiI]-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 103), [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-Il)-3-metIl-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridIn-2- il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 104), 6-FIOr0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morf0lin-4-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etiI]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 105), [3-MetiI-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 106), [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-flor0-3-metil-7-(m0rfoIIn-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-iI][4-(2-hidr0ksipropan-2-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 107), [6-Floro-3-metiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il](2-oksa-7-azaspir0[3.5]n0n-7-iI)metanon (Bilesik No. 108), {4-[ciS-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin- 4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 109), 12 {4-[cis-2,6-DimetiImorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[3-metiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 110), [6-FI0r0-3-metil-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 111), {4-[cis-2,6-DimetiImorfolin-4-il1piperidin-1-iI}[5-(1 ,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-floro-3- metiI-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI]metan0n (Bilesik No. 112), {4-[cis-2,ö-DimetiImorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metan0n (Bilesik No. 113), {4-[cis-2,6-DimetiImorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-3-metiI-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 114), -(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-il)-N-[3-(m0rf0lin-4-il)propiI]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Bilesik No. 115), -(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-il)propiI]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 116), [4-(2-Hidroksipropan-Z-il)piperidin-1-il][5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin-4-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metan0n (Bilesik No. 117), {4-[CIs-2,6-DimetiImorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[7-(m0rf0lin-4-il)-5-(1H-pirazoI-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 118), {3-[(2R,68)-2,6-dimetilmorfolin-4-iI]azetidin-1-iI}[5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI]metan0n (Bilesik No. 119), [5-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][3- (morfolin-4-il)azetidin-1-il]metanon (Bilesik No. 120), N-metiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Bilesik No. 121), 8-{[2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karboniI}-2,8- diazaspir0[4.5]dekan-3-0n (Bilesik No. 122), {6-Flor0-7-(m0rfolin-4-il)-5-[3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-4-iI]-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il}[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 123), 6-FIOr0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(m0rfolin-4-il)-N-[3-(m0rf0lin-4-il)pr0piI]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 124), [6-FIOr0-7-(m0rfolin-4-iI)-5-(1H-pirazoI-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 125), [6-FIOr0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morf0lin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i|][3- (m0rf0lin-4-il)azetidin-1-il]metan0n (Bilesik No. 126), 13 {3-[(2R,68)-2,6-dimetilmorfolin-4-iI]azetidin-1-iI}[6-fl0ro-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 127), 4-(1-{[5-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfoIin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]karb0nil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Bilesik No. 128). 1-MetiI-4-(1-{[5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]karb0nil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Bilesik No. 129), 1-MetiI-4-(1-{[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-0n (Bilesik No. 130), N-Metil-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morf0lin-4-il)-N-[1-(0ksetan-3-il)piperidin-4-il]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 131), N-Metil-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-N[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il]- 9H-pürin-8-karboksamid (Bilesik No. 132), [4-(M0rf0lin-4-il)piperidin-1-il][7-(m0riolin-4-iI)-5-(1H-pirazoI-4-iI)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 133), [4-(M0rfolin-4-il)piperidin-1-iI]{7-(m0rf0lin-4-iI)-5-[3-(trifl0r0metil)-1H-pirazoI-4-iI]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il}metan0n (Bilesik No. 134), [5-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]metanon (Bilesik No. 135), veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-13" [13] Terapide kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-14" [14] Otoimmün hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-15" [15] Inflamatuar hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-16" [16] Hiperproliferatif hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (l) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-17" [17] Psöriyazis, psöriyatik artrit veya romatoid artritin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-18" [18] Alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim veya COPD'nin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. id="p-19" [19] Sistemik lupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu, tümör veya kanserin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. 14 id="p-20" [20] Alerjik astimin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimdir. id="p-21" [21] Siddetli astimin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimdir. id="p-22" [22] Steroid dirençli astimin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (1) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimdir. id="p-23" [23] COPDynin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimdir. id="p-24" [24] Romatoid artritin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik formülün (l) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimdir. [1a] Formülün (l) bir pirazol derivesi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada: Y N, CH, CF, CCI veya CCHs'ü temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, 1 ila 3 karbon atomunu içeren alkil veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren halojenlenmis alkili temsil eder; R4 ve R5 bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkili temsil eder; R6 alkil, sikloalkil veya heterosiklili temsil eder, burada alkil, sikloalkil ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; veya R5 ve R'5 istege bagli olarak N, 0 veya S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren istege bagli olarak sübstitüe edilen heterosiklil olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. [2a] [1a]'ya göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada Y N, CH, CF, CCI veya CCH3,Ü temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, bir (C1-C3)âlkil grubu veya bir halojenlenmis (C1-C3)alkil grubunu temsil eder; R4 H veya bir (Ci-C3)alkil grubunu temsil eder, burada (C1-C3)alkil grubu bir (Ca-Ce)sikloalkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R5 H veya bir (Ci-Ca)alkil grubunu temsil eder; R8 -X-R(aa formülüne sahip bir grubunu temsil eder, [burada X bir bag veya bir (Ci-C3) alkilenil grubunu temsil eder, Rsa bir (Ca-Ce)sikloalkil grubu, bir heteroaril grubu veya istege bagli olarak bagimsiz bir sekilde sübstitüent grubu A'dan seçilen 1 ila 3 sübstitüente sahip 4 ila 6 üyeli heterosiklil grubunu temsil eder], R5 ve R6 4 ila 6 üyeli heterosiklil halkasini, 5-7 karbon atomunu içeren bir spiro veya kaynasik halkayi ve en az bir N veya O'yu olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada 4 ila 6 üyeli heterosiklil halkasi -W-RGb formülüne sahip bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir, [burada W bir bagi, bir (Ci-Cg)alkilenil grubunu, -NH-, -CO-, -(C1-C3) alkilenil-CO- veya -CO-(Ci-Cs)alkileniI-"den olusan grubu temsil eder, Röb bir hidroksi grubu, bir (Ci-Ce)alk0ksi grubu, bir amino grubu, di(C1-C3)alkil amino grubu, bir (C1-Cs)alkilkarbonil grubu, bir (C1-Cs)alkilsülf0nil grubu, bir heteroaril grubu, bir aril grubu veya istege bagli olarak bagimsiz bir sekilde sübstitüent grubu A`dan seçilen 1 ila 3 sübstitüente sahip 4 ila 6 üyeli heterosiklil grubunu temsil eder], ve sübstitüent grubu A bir (Ci-Ca)alkil grubu, bir ariI-(Ci-Cg)alkil grubu, bir okso grubu, bir hidroksi-(C1-C3)alkil grubu ve bir oksetanil grubundan olusan grubu temsil eder. [3a] [1a] veya [2a]'ya göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada Y N'yi temsil eder. [4a] [1a] ila [3a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada Y CH, CF, CCI veya CCHg'ü temsil eder. [5a] [1a] ila [4a]7dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R1 bir metil grubunu temsil eder ve R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H veya bir metil grubunu temsil eder. [6a] [la] ila [5a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R4 H veya bir metil grubunu temsil eder, [7a] [ta] ila [6a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada R5 ve R6 bir azetidin halkasi, bir pirolidin halkasi, bir piperidin halkasi veya bir piperazin halkasi olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada azetidin halkasi, pirolidin halkasi, piperidin halkasi ve piperazin halkasi, bir tetrahidropiranil grubu, bir morfolinil grubu veya bir 2,6-dimetilmorfolinil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. [Sa] {4-[cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6- (morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]metanon olan [1a] ila [7a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. 16 id="p-93" [93] [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-fl0ro-3-metil-7-(morf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il][4-(morf0lin-4-il)piperidin-1-il]metanon olan [1a] ila [7a]`dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. [1 Oa] [2-(1-MetiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin-8-il][4-(m0rfolin-4- il)piperidin-1-il]metanon olan [1a] ila [7a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. [11a] [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(m0rfoIIn-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metan0n olan [1 a] ila [7a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. [12a] {4-[cis-2,6-Dimetilm0rfolin-4-il]piperidin-1-iI}[5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI]metanon olan [1a] ila [7a]'dan herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. [13a] [1 a] ila [12a]'dan herhangi birine göre bir bilesigi veya bir aktif bilesen olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren birfarmasötik bilesimdir. [14a] FosfoinositoI-S-kinaz ö'nin (PI3KÖ) inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik [13a],ya göre bir farmasötik bilesimdir. [15a] [14a]'ya göre bir farmasötik bilesimdir, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserdir. [16a] PI3Kö`nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik bir ilacin üretimine yönelik [1 a] ila [12a]'dan herhangi birine göre bir bilesigin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimidir. [17a] [16a]'ya göre kullanimdir, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserdir. [18a] [1a] ila [12a]'dan herhangi birine göre bir bilesigin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu hastaya uygulanmasini içeren, bir hastada PI3Kö'nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik bir yöntemdir. 17 [19a] [18a]'ya göre bir yöntemdir, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserdir. [20a] Pl3Kö`nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya siddetinin hafifletilmesinde kullanima yönelik [1a] ila [123]'dan herhangi birine göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. [21a] [20a],ya göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserdir. [22a] [1a] ila [12a]"dan herhangi birine göre bilesigi veya bir aktif bilesen olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren PI3Kö'nin inhibe edilmesine yönelik bir ilaçtir. [23a] [22a]'ya göre bir ilaçtir, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserdir. Mevcut bulusun yukarida bahsedilen açilari ve düzenlemeleri ve diger açilari, konulari, özellikleri ve avantajlari, asagidaki detayli açiklamadan ve ekli istemlerden anlasilacaktir. Bulusun Detayli Açiklamasi Burada kullanildigi üzere, aksi açikça belirtilmedikçe asagidaki tanimlar geçerlidir. ;1 ii Tekil formlarin "bir bir" ve "bu", kapsam açikça aksini belirtmedikçe çogul referansi içerdigi belirtilmelidir. Tek basina veya kombinasyon halinde burada kullanildigi üzere "halo" terimi, florin, klorin, bromin ve iyodine refere eder. Tek basina veya kombinasyon halinde burada kullanildigi üzere "alkil" terimi, 1 ila 12 karbon atomu içeren düz veya dallanmis zincire refere eder. Düz veya dallanmis alkil grubu, stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun noktada baglanir. Belirli 18 düzenlemelerde, düz veya dallanmis alkil grubu, metil, etil, propil, izopropil, bütil, t-bütil ve benzeri gibi 1-6, 1-4 veya 1-3 karbon atomu içerir. Bir "sübstitüe alkil", aksi belirtilmedikçe, stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun noktada baglanan bir veya daha fazla, tercihen 1, 2 veya 3, daha çok tercihen 1 veya 2 sübstitüent ile bagimsiz bir sekilde sübstitüe edilen alkili tanimlar, burada sübstitüentler bunlarla sinirli olmamak üzere, halo, ORd, -C(O)NRbR°, istege bagli olarak sübstitüe sikloalkil, aril, heteroaril veya heterosiklilden seçilir. Bir "(C1-Cg)alkil grubu" 1 ila 3 karbon atomuna sahip bir lineer veya dallanmis alkil grubuna refere eder. Bunun örnekleri bir metil grubu, bir etil grubu, bir propil grubu ve bir izopropil grubunu içerir. Bir "halojenlenmis (C1-C3)alkil grubu" bir halojen grubu ile sübstitüe edilen yukarida açiklanan (C1-C3)alkil grubu anlamina gelir. Bunun ömekleri bir klorometil grubu, bir bromometil grubu, bir florometil grubu, bir 2- klorometil grubu, bir 2-br0mometil grubu ve bir 2-florometil grubunu içerir. Bir "(Cq-Cs)alkoksi grubu" 1 ila 6 karbon atomuna sahip bir lineer veya dallanmis alkoksi grubuna refere eder. Bunun örnekleri bir metoksi grubu, bir etoksi grubu, bir propoksi grubu, bir bütoksi grubu ve bir t-bütoksi grubunu içerir. Bir "di(Ci-Cs)alkilamino grubu" yukarida açiklanan iki (C1'C3)aikii grubu ile sübstitüe edilen bir amino grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir dimetilamino grubu, bir dietilamino grubu ve bir diizopropilamino grubunu içerir. Bir "(01- Cg)alkilkarbonil grubu" yukarida açiklanan bir (C1-Cs)alkil grubu ile sübstitüe edilen bir karbonil grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir metilkarbonil grubu (asetil grubu), bir etilkarbonil grubu ve bir propilkarbonil grubunu içerir. Bir "(C1-Cg)alkilsülfonil grubu" bir (Ci-C3)alkil grubu ile sübstitüe edilen bir sülfonil grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir metilsülfonil grubu (metansülfonil grubu), bir etilsülfonil grubu ve bir propilsülfonil grubunu içerir. Bir "ariI-(C1-Cg)alkil grubu" bir aril grubu ile sübstitüe edilen yukarida açiklanan (C1-C3)alkil grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir fenilmetil grubu ve bir 2-fenetil grubunu içerir. Bir "hidroksi-(C1-C3)alkil grubu" bir hidroksi grubu ile sübstitüe edilen yukarida açiklanan (C1-Cg)alkil grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir hidroksimetil grubu ve bir 2-hidroksietil grubunu içerir. Burada kullanildigi üzere "(Ci-Cg)alkilenil grubu" terimi, düz veya dallanmis iki degerlikli bir alkil zincirine refere eder. Bunun örnekleri -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3-, -CH(CH3)- ve - C(CH3)2-"dir. Burada kullanildigi üzere "sikloalkil" terimi. halka basina 3 ila 10. tercihen 3 ila 8. daha çok tercihen 3 ila 6 halka üyesine sahip doymus veya doymamis aromatik olmayan 19 monosiklik, bisiklik veya trisiklik karbon halkasi sistemlerine refere eder. Sikloalkil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, adamantil vebenzerini içerir. Bir "sübstitüe sikloalkil". aksi belirtilmedikçe, bagimsiz bir sekilde stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun atomda baglanan bir veya daha fazla, tercihen 1, 2 veya 3, daha çok tercihen 1 veya 2 sübstitüent ile sübstitüe edilen sikloalkili tanimlar, burada sübstitüentler, bunlarla sinirli olmamak üzere, halo veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir. Bir "(Cs-Cs)sikloalkil grubu" bir siklopropil grubu, bir siklobütil grubu, bir siklopentil grubu veya bir siklohekzil grubunu tanimlar. Burada kullanildigi üzere "heterosiklil" terimi, halkadaki 1 ila 3 karbon atomunun oksijen, sülfür veya nitrojenden seçilen heteroatom ile degistirildigi doymus veya doymamis aromatik olmayan mono veya polisiklik sikloalkil grubuna refere eder. Heterosiklilin ayrica sülfinil, sülfonil vetersiyer halka nitrojenin N-oksiti gibi oksitlenmis 8 veya N'yi içermesi amaçlanir. Heterosiklilin ayrica bir halka karbonun okso ile sübstitüe edilebildigi, yani halka karbonun Iaktonlar ve Iaktamlar gibi karbonil grubu oldugu bilesikleri içermesi amaçlanir. Heterosiklilin ayrica kaynasik, köprülü ve spiro halka sistemini içermesi amaçlanir. Tercihen, heterosiklil halkalari benzo veya 4 ila 6 üyeli heteroaril veya heterosiklil halkasi ile kaynastirilir. Heterosiklil halkasinin baglanti noktasi, stabil bir halkanin tutulacagi sekilde bir karbon veya nitrojen atomundadir. Heterosiklil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, oksiranil, tiyaaril, aziridinil, oksetanil, tiyatanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiyofenil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotiyopiranil, tiyopiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, 1,4- oksatiyanil, morfolinil, tiyomorfolinil, 1,4-ditiyanil, piperazinil, 1,4-azatiyanil, oksepanil, tiyepanil, azepanil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiyepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiyepanil, 1,4-tiyeazepanil, 1,4-azafosfinanyl, 1,4-diazepanil, 1,2-tetrahidrotiyazin-Z-il, 1,3- tetrahidrotiyazin-S-il, tetrahidrotiyadiazinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1.3-tetrahidrodiazin- 1-il, tetrahidroazepinil, kromanil, kromenil, izooksazolidinyl, 1,3-0ksazolidin-3-il, izotiyazolidinil, 1,3-tiyazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, 7-oksa-1-aza- spir0[4,4]nonanil, 3-azabisiklo[3.1.0]hekzanil, indolinil, dihidroindolinil, 0ktahidro-1H- indolil, oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabisikl0[4.1.0]heptanil, 3,4-dihidro-2H- piranil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridiniI, veya tetrahidro-1H- benzo[d]azepinil, vb.'yi içerir. Bir "sübstitüe heterosiklil", aksi belirtilmedikçe, stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun atomda baglanan bir veya daha fazla, tercihen 1, 2 veya 3, daha çok tercihen 1 veya 2 sübstitüent ile bagimsiz bir sekilde sübstitüe edilen heterosiklili tanimlar, burada sübstitüentler , bunlarla sinirli olmamak üzere, halo, alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, -NRbCORC, -NRbS(O)2R°, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd'den seçilir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, RC, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. Bir "4 ila 6 üyeli heterosiklil grubu" halkadaki 1 ila 3 karbon atomunun oksijen, sülfür veya nitrojenden seçilen en az bir heteroatom ile degistirildigi doymus aromatik olmayan mono sikloalkil grubu anlamina gelir. Bunun örnekleri bir azetidinil grubu, bir pirolidinil grubu, bir piperidinil grubu, bir piperazinil grubu, bir oksetanil grubu, bir tetrahidrofuranil grubu, bir tetrahidropiranil grubu ve bir morfolinil grubunu içerir. Tek basina veya kombinasyon halinde kullanilan "aril" terimi, yukarida açiklandigi üzere gerekli sayida karbon atomunu içeren monosiklik ve polisiklik aromatik hidrokarbon halka sistemlerine refere eder. Temsili örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, fenil, naftil, vb.`yi içerir. Bir "sübstitüe aril", aksi belirtilmedikçe, stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun atomda baglanan, bir veya daha fazla, tercihen 1, 2 veya 3, daha çok tercihen 1 veya 2 sübstitüent ile bagimsiz bir sekilde sübstitüe edilen arili tanimlar, burada sübstitüentler, bunlarla sinirli olmamak üzere, halo, -NOz, - CN, alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, '(CH2)pNRbRC, -NRbCORC, -NRbS(O)2Rc, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -ORd'den seçilir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, RC, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. Tek basina veya kombinasyon halinde kullanilan "heteroaril" terimi, gerekli sayida karbon atomunu ve N, 0 veya S'den seçilen en az bir heteroatomu içeren monosiklik veya polisiklik aromatik halka sistemlerine refere eder. Polisiklik halka sistemleri, aromatik kisimlari içerirken, halka sisteminin diger kisimlari, tamamen doymus olabilir veya aromatik olmayabilir. Heteroarilin temsili örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere pirolil, furanil, tiyofenil, tiyenil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiyazolil, tiyazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-0ksadiazolil, 1,3,5-tiyadiazolil, 1,2,3-tiyadiazolil, 1,2,4-tiyadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, sinnolinil, pteridinil, pürinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzo[b]tiyofenil, benzoksazolil, benzotiyazolil, 21 benzoizotiyazolil, benzoizoksazolil, benzimidazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil vebenzerini içerir. Bir "sübstitüe heteroaril" aksi belirtilmedikçe, stabil bir bilesigi olusturmak üzere herhangi bir uygun atomda baglanan bir veya daha fazla, tercihen 1, 2 veya 3, daha çok tercihen 1 veya 2 sübstitüent ile bagimsiz bir sekilde sübstitüe edilen heteroarili tanimlar, burada sübstitüentler bunlarla sinirli olmamak üzere, halo, -NO2, -CN, alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, - NRbCORC, -NRbS(O)2R°, (CH2)pC(O)ORd, -C(O)NR'°RC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, - ORd'den Seçilir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, R°, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. Bir düzenlemede, mevcut bulus formülün (l) bir bilesigini: :N: ,5 R3 YIJÜ:N\ N-l'vl6 N/I N/ "t 0 `N R" R,1 2 formül(l) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada: Y N'yi temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, 1 ila 3 karbon atomunu içeren alkil veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren halojenlenmis alkili temsil eder; R4 ve R5 bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkili temsil eder; R5 alkil, sikloalkil veya heterosiklili temsil eder, burada alkil sikloalkil ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; ve R5 ve R6 istege bagli olarak N, 0 veya S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren istege bagli olarak sübstitüe heterosiklili olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. Bir diger düzenleme, formülün (l) bir bilesigini, 22 formül (I) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada: Y CH, CCl, CF veya CMe'yi temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, 1 ila 3 karbon atomunu içeren alkil veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren halojenlenmis alkili temsil eder; R4 ve R5 bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 3 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkili temsil eder; R6 alkil, sikloalkil veya heterosiklili temsil eder, burada alkil, sikloalkil ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; ve R5 ve R6 istege bagli olarak N, 0 veya S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren istege bagli olarak sübstitüe heterosiklili olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir. Yine bir diger düzenleme, formülün (1) bir bilesigini, formül (0 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada: Y N, CH, CF, CCI veya CCH32Ü temsil eder; R1, R2 ve R3 bagimsiz bir sekilde H, bir (C1-Cg)alkil grubu veya bir halojenlenmis (Ci-Cg)alkil grubunu temsil eder; R4 H veya bir (C1-C3)alkil grubunu temsil eder, burada (C1-C3)alkil grubu, bir (C3- Cs)sikloalkil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R5 ve R6 bir azetidin halkasi, bir pirolidin halkasi, bir piperidin halkasi veya bir piperazin halkasi olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada 23 azetidin halkasi, pirolidin halkasi, piperidin halkasi ve piperazin halkasi, bir tetrahidropiranil grubu, bir morfolinil grubu veya bir 2,6-dimetilmorf0linil grubu ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. Yine bir diger düzenleme, formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada R5 H, metil veya etili temsil eder veR6 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe 5 ila 6 üyeli sikloalkil ve istege bagli olarak sübstitüe 4 ila 6 üyeli heterosiklili temsil eder, burada istege bagli sübstitüentler, bunlarla sinirli olmamak üzere, halo, -NOz, -CN, alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, -NRbCORC, -NRbS(O)2RC, (CH2)pC(O)ORd, - C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)0Rd, -ORd'den seçilir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, R°, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren istege bagli olarak sübstitüe alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. Özel bir düzenlemede, -NR5R6 bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki yapilardan seçilir: 24 G G o _\ x içiçe ._N \. u.: Mi OH | \ ' ./ ' baglanti noktasini temsil eder. Bir diger düzenleme, formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, R5 ve R6 alkil, aril, heteroaril, heterosiklil, -(CH2)pNRbR°, -NRbCORC, - NRbS(O)2RC, (CH2)pC(O)ORd, - C(O)NRbR°, -C(O)Rd, -C(O)0Rd, -ORd'den seçilen Rb ile istege bagli olarak sübstitüe edilen 4-6 üyeli heterosiklil olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir, burada alkil, aril, heteroaril ve heterosiklil istege bagli olarak sübstitüe edilir; Rb, RC, Rd bagimsiz bir sekilde H veya 1 ila 6 karbon atomunu içeren alkilden seçilir; ve p 0, 1, 2 veya 3 tam sayisidir. Özel bir düzenlemede, -NRSR8 bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki yapilardan seçilir: _` on_` NI "O'n\.~oi\n "Y -~î°~ 'O' Q' \ < Ü 0 "ü '\ "T:L "ü N N WM `:L N N : H \ ._ C --N _OH '-NC_é0H --N N/ \ --N '4:95 (HO-Q N\_/NH i-N N_ \_/ ,-` , --N 0-6 )_ -N N-S:- -N N-ý ._' ` L \_/ \ 0 "a N @Cv-w) .M N/ \ _N _m .-Fid/ .-Fix \ / \_/ 0 W MJ '-N ; veya /_\i,° _N 5 U"o ' baglanti noktasini temsil eder. Yine bir diger düzenleme, formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada R5 ve R6 5-7 karbon atomunu ve bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki yapilar ile örneklendirilen N, 8 veya O'dan seçilen en az bir hetero atomu içeren spiro veya kaynasik halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinir: 26 "N -o o ;- N L::::t:aî›=:o / \ __ N --nîDCo --n M ..M N '-N N ii U 0 \_/ U 0 veya ' baglanti noktasini temsil eder. Tercih edilen bir düzenlemede. -NRSR6 asagidaki yapilardan seçilir: H H H h{\--<:::::: ,yi () Ilh;/___â\\--h{ `C3 ,JJ-1\L-rq/--\c) . \ . L/ Nil (Dk veya - H 0 N C) a* / /-\_/-\ o - \Q 8 HN N O HN \_ \_/ \îNîs /N / ' baglanti noktasini temsil eder. Tercih edilen bir diger düzenlemede, -NRSR6 asagidaki yapilardan seçilir: H H ' `~` hi ' -. II __N:_0H NO, `n/ NO' ;550 .-N -oi-i o o \ o o / \ NH2 / --QO n X V!' V" ' baglanti noktasini temsil eder. Yine tercih edilen bir diger düzenlemede, -NR5R6 asagidaki yapilardan seçilir: 27 g-O 0 Ä° -Nuhê _ago o \_/ 0 veya ' baglanti noktasini temsil eder. Formülün (I) bilesikleri ve bunlarin ara ürünleri, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formunda izole edilebilir. Tarifnamede, "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" bir formülasyon içeren diger içerikler ile kimyasal olarak ve/veya fiziksel olarak uyumlu olan ve/veya bunlarin alicisi ile fizyolojik olarak uyumlu olan tuzlara refere eder. Örnek niteligindeki tuzlar, bunlarla sinirli olmamak üzere: klorid, bromid, iyodid, nitrat, sülfat, bisülfat, karbonat, bikarbonat, borat, fosfat, hidrojen fosfat, dihidrojen fosfat, asetat, askorbat, aspartat, benzoat, besilat, sitrat, format, fumarat, glukonat, glukuronat, glutamat, Iaktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, p-tolüensülfonat, metilsülfat, nikotinat, oksalat, palmitat, pamoat, stearat, sakkarat, süksinat, salisilat, tartrat, tosilat, trifloroasetat; alkali veya alkalin toprak metal katyonlari örnegin sodyum, Iityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum vebenzeri; amonyum, kuaterner amonyum veya amin katyonlari örnegin amonyum, tetrametilamonyum, tetraetilamonyum, Iizin, arjinin, benzatin, kolin, trometamin, diolamin, glisin, meglumin, olamin vebenzerini içerir. ilaveten, farmasötik olarak kabul edilebilir tuz bir veya daha fazla yüklü atoma ve/veya bir veya daha fazla karsi iyonlara sahip olabilir. Tuzlar, farkli kristalin veya polimorfik formlarda bulunabilir, bunlarin tümünün mevcut bulusun kapsaminda olmasi amaçlanir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, bilesigin uygun bir organik veya inorganik asit (bilesigin bir baz olmasi halinde) veya baz (bilesigin bir asit olmasi halinde) ile reakte edilmesi ve bu sekilde olusturulan tuzun izole edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Tuzlar bir veya daha fazla kosolvent ve/veya anti-solvent eklenerek veya eklenmeden çöktürülebilir ve filtrasyon yoluyla toplanabilir veya tuzlar solvent(ler)in buharlastirilmasi 28 yoluyla geri kazanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, bir bilesigin izolasyonu ve/veya saflastirilmasi esnasinda in situ hazirlanabilir. Tarifnamede, ön ilaç parent bilesigi vermek üzere i'n vivo transforme edilen bir bilesige refere eder, in vivo transformasyon hidroliz (fizyolojik kosullar altinda gastrik asit) veya enzimatik hidroliz gibi çesitli mekanizmalar yoluyla gerçeklesebilir. Tarifnamede, hidrat bir veya daha fazla su molekülünün formülün (l) bir bilesigi ile birlesmesi yoluyla olusturulan bir bilesige refere eder. Su molekülü formülün (I) bir bilesiginin yüzeyine baglanabilir veya burada serbest bir sekilde bulunabilir. Örnek, bununla sinirli olmamak üzere, monohidrat, dihidrat, trihidrat veya tetrahidrati içerir. Belirli düzenlemelerde, mevcut bulusun bilesigi bir solvent formunda bulunabilir, burada solvat, formülün (I) bir bilesigi ile solvent moleküllerinin birlesmesine refere eder. Formülün (I) bilesigi, asimetrik veya kiral merkez(ler)i içerebilir ve bu nedenle farkli stereoizomerik formda bulunur. Bunlarla sinirli olmamak üzere diastereomerler, enantiyomerler ve atropizomerler ve bunlarin karisimlari (örnegin rasemik karisimlar) dahil olmak üzere, burada açiklanan bilesiklerin tüm stereoizomerik formlarinin mevcut bulusun bir parçasini olusturmasi amaçlanir. Tarifnamede, R ve S, kiral merkez(ler)i etrafinda molekülün mutlak konfigürasyonunu tanimlamak üzere kullanilir. Asimetrik merkezleri olan formülün (I) bilesigi, enantiyomerler, ayri enantiyomerler veya diastereomerlerin karisimlari olarak sentezlenebilir (ve/veya izole edilebilir). Saf enantiyomer, teknikte uzman kisi tarafindan iyi bilinen yöntemler kullanilarak, örnegin a) kristalizasyon yoluyla ayrilabilen diastereomerik tuzlarin olusumu yoluyla; (b) kristalizasyon, gaz-sivi veya sivi kromatografisi yoluyla ayrilabilen diastereomerik derivelerinin ve komplekslerinin olusumu yoluyla; (c) örnegin enzimatik esterifikasyon olmak üzere bir enantiyomer spesifik reaktif ile bir enantiyomerin selektif reaksiyonu yoluyla; (d) optik olarak aktif bir baslangiç materyalinin kullanilmasi yoluyla; (e) optik olarak aktif reaktifler, substratlar, katalizörler veya solventler kullanilarak asimetrik sentez yoluyla; veya (f) bir stereoizomerin asimetrik transformasyon veya inversiyon yoluyla bir digerine dönüstürülmesi yoluyla elde edilebilir. Mevcut bulusun bilesikleri, Pl3Kö inhibisyonuna yanit olarak hastaligi veya bozuklugu tedavi etmek ve/veya önlemek üzere kullanilabilir. Önceki literatür, yetim 29 hiperproliferatif, inflamatuar ve/veya otoimmün hastaligin veya bozuklugun, bu tür bilesik kullanilarak tedavi ve/veya önleme durumunda göz önüne alinabildigini öne sürer. Bu dogrultuda, diger bir konu (bulusun parçasi olmayan), formülün (l) bir bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya farmasötik bir bilesiminin terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu hastaya uygulanmasini içeren, bir hastada PI3Kö'nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin hafifletilmesine yönelik bir yöntem saglar. Tarifnamede, terapötik olarak etkili miktar, spesifik bir hastaligi veya bozuklugu tedavi etmek veya önlemek için yeterli olan formülün (I) bir bilesiginin miktarina refere eder. Etkili bir miktari olusturan bir bilesik miktari, örnegin, kullanilan bilesik, hastalik durumu ve siddeti, tedavi edilecek olan hastanin yasi vebenzeri dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olarak degisecektir. Tarifnamede, hasta insan ve diger hayvan öznelere refere eder. Bu baglamda, "özne", "hayvan özne" vebenzeri terimler, erkekler ve kadinlar gibi insana ve örnegin insan olmayan primatlar, spor ve ticari amaçli kullanilan hayvanlar ve evcil hayvanlar (örnegin köpekler ve kediler) gibi memeliler olmak üzere insan olmayan omurgalilara refere eder. Tercihen, hasta insan öznedir. Tarifnamede, inflamatuar hastalik dokularin ve organlarin inflamasyonuna refere eder. PI3K aktivasyonu ile baglantili inflamatuar hastaliklar veya bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere, cilt inflamasyonu, radyasyon maruziyetinden kaynaklanan cilt inflamasyonu, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, alerjik inflamasyon ve kronik inflamasyonu içerir. Tarifnamede, otoimmün hastalik kismen kendi bilesenlerine, örnegin DNA, Iipidler ve benzerine karsi vücudun bir immün reaksiyonu yoluyla harekete geçirilen bir hastaliga refere eder. Otoimmün hastalik organ spesifik olabilir veya organ spesifik olmayabilir. Organ spesifik örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, insüline bagimli diyabet (Tip I), çölyak hastaligi, psöriyazis, inflamatuar bagirsak hastaligi, kronik aktif hepatit, polikistik over sendromu, pernisiyöz anemi veya ankilozan spondilit içerir. Organ spesifik olmayan örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, romatoid artrit, multipl skleroz, sistemik Iupus eritematozus, psöriyatik artrit veya miyastenya gravis içerir. Tarifnamede, hiperproliferatif hastalik, tümör veya kansere refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, gögüs kanseri, mantle hücreli Ienfoma, renal hücreli karsinom, akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, rabdomiyosarkom, yumurtalik kanseri, endometriyal kanser, rahim agzi kanseri, küçük hücreli olmayan akciger karsinomu, küçük hücreli akciger karsinomu, adenokarsinom, kolon kanseri, rektal kanser, gastrik karsinom, hepatoselüler karsinom, melanom, pankreatik kanser, prostat karsinomu, tiroid karsinomu, anaplastik büyük hücreli Ienfoma, hemanjiyom, glioblastom, solid tümörler, lenfoid malignite veya bas ve boyun kanserini içerir. Tarifnamede, yetim hastalik nadir hastaliklara refere eder. Örnekler bunlarla sinirli olmamak üzere, Eozinofilik Gastroenterit (EGE) veEozinofilik Gastrit (EG), Eozinofilik Kolit, Hipereozinofilik Sendrom, Eozinofilik Fenomen, Churg-Strauss Sendromu veya mastositoz içerir. Belirli düzenlemelerde, hastalik veya bozukluk, bunlarla sinirli olmamak üzere, radyasyon maruziyetinden kaynaklanan cilt inflamasyonu, siddetli astim, kronik obstrüktif pulmoner hastalik, alerjik inflamasyon, kronik inflamasyon, alerjik hastalik, rinit, sinüzit, gida alerjisi, psöriyazis, inflamatuar bagirsak hastaligi, kronik aktif hepatit, polikistik over sendromu, pernisiyöz anemi, romatoid artrit, multipl skleroz, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu (örnegin, aktif PIBKö sendromu), miyastenya gravis veya kanserden (örnegin, gögüs, over, serviks, mide, akciger, melanom, küçük hücreli kanser ve benzeri) seçilir. Belirli düzenlemelerde, mevcut bulusun bilesigi, PI3Kd, Pl3Kß veya PI3Ky'yi inhibe etme üzerindeki PISKÖ aktivitesini inhibe etmede 50 kat daha selektiftir. Tercih edilen bir düzenlemede, mevcut bulusun bilesigi, PI3K0i, Pl3K|3 veya PIBKV inhibe etme üzerindeki PI3Kö aktivitesini inhibe etmede 100 kat daha ve hatta bazi durumlarda 200 kat daha selektiftir. PI3Kö'nin inflamatuar aracilarin ifadesi ve aktivasyonu, inflamatuar hücre toplanmasi, solunum yolu yeniden modelleme ve kronik inflamatuar solunum hastaliginda kortikosteroid duyarsizlik dahil olmak üzere dogal ve adaptif immün yanitin orkestrasyonunun bir parçasi oldugu Iiteratürden anlasilacagi üzere, mevcut bulusun bilesiklerinin tercihen, bunlarla sinirli olmamak üzere, psöriyazis, psöriyatik 31 artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim veya COPD'den seçilen inflamatuar ve/veya otoimmün hastaligin veya bozuklugun tedavisine veya önlenmesine yönelik kullanilabildigi anlasilabilir. Tercih edilen bir düzenlemede, psöriyazisin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Tercih edilen bir diger düzenlemede, psöriyatik artritin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Tercih edilen bir diger düzenlemede, romatoid artritin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Tercih edilen bir diger düzenlemede, kronik obstrüktif pulmoner hastaligin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Yine tercih edilen bir diger düzenlemede, alerjik astimin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Yine tercih edilen bir diger düzenlemede, siddetli astimin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntem saglanir (bulusun parçasi degildir). Yine bir diger açi, PISKÖ inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesinde veya siddetinin azaltilmasinda kullanilmaya yönelik formülün (1) bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar. Yine bir diger düzenlemede, bir aktif bilesen olarak formülün (1) bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren PISKÖ'nin inhibe edilmesine yönelik bir ilaç saglanir. Terapiye yönelik uygun bir dozaj formu gerekebilir. Uygun dozaj formlari, kullanima veya uygulama yoluna bagli olacaktir. Bu tür dozaj formlarinin, bilesigin hedef hücrelere ulasmasini sagladigi anlasilmalidir. Bilesigin veya bilesimin etkisini ortaya çikarmasini geciktiren dozaj formlari ve toksisite gibi diger faktörler de göz önüne alinmalidir. Tekniklere ve formülasyonlara yönelik referanslar göz önüne alinabilir, 32 örnegin, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Willams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2005. Bu dogrultuda, bir diger amaç, aktif bileseni olarak formülün (l) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani içeren bir farmasötik bilesim saglar. Tarifnamede, eksipiyan formülün (l) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan baska formülasyondaki herhangi bir bilesene refere eder. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, tasiyici, araç, solvent, adjuvan, yaglayici, surfaktan, baglayici, tampon, seyreltici, tatlandirici ajan, renklendirme ajani, dagitici, emülsifiye edici ajan, süspanse edici ajan, plastiklestirici, çözücü, dolgu maddesi veya kivam verici ajani içerir. Eksipiyan(lar)in seçimi özel uygulama modu, çözülebilirlik, stabilite ve salim profili üzerindeki eksipiyanlarin etkisi ve dozaj formunun yapisi gibi faktörlere bagli olacaktir. Formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, genellikle formülasyon veya farmasötik bilesimde aktif bilesen(ler) olarak refere edilebilir. Formülün (I) bilesiginin dagitilmasina yönelik uygun farmasötik bir bilesim ve bunlarin hazirlanmasina yönelik yöntemler, teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Bu tür bilesimler ve hazirlanmalarina yönelik yöntemler, örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., (Mack Publishing Company, 1995) içinde bulunabilir. Mevcut bulusa göre, tercih edilen uygulama yolu, tablet, kapsül, hap, toz, sürekli veya hizli salim formülasyonlari, solüsyon veya süspansiyon içeren oral uygulamadir. Tercih edilen diger bir uygulama yolu inhalasyon olabilir. intravenöz, subkütanöz, intramüsküler ve benzeri gibi uygulama yollari, mevcut bulusun kapsamindadir. Formülasyonda veya farmasötik bilesimde bulunacak olan aktif içerik(ler) ve eksipiyan(lar)in miktari, bilesik ICso. bilesigin biyolojik yarilanma ömrü, hastanin yasi, bedeni vehastanin kilosu vehasta ile baglantili hastalik veya bozukluk gibi faktörler göz önüne alinarak standart prosedürler yoluyla belirlenebilir. Genel olarak, bir doz günde iki defa yaklasik 5 mg ve 100 mg arasinda olacaktir. Tercihen, günde iki defa 5 mg ila 50 mg arasinda olacaktir. Daha çok tercihen, tedavi edilen hastada günde iki defa 5 mg ila 25 mg arasinda olacaktir. Çoklu dozlar kullanilabilir. Teknikte uzman kisi, dozun terapötik tekniklerde iyi bilinen yöntemlere 33 uygun olarak ayarlandigini anlayacaktir. Yani, maksimum tolere edilebilir doz, kolaylikla belirlenebilir ve hastaya tespit edilebilir bir terapötik yarar saglayan etkili miktar da belirlenebilir. Bu dogrultuda, belirli doz ve uygulama rejimleri burada açiklanirken, bunlar mevcut bulusun uygulanmasinda hastaya saglanabilen doz ve uygulama rejimini herhangi bir sekilde sinirlandirmaz. Tercih edilen bir düzenlemede, PI3Kö'nin inhibisyonuna yanit olarak hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesine veya siddetinin azaltilmasina yönelik formülün (I) bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesim saglanir, burada hastalik veya bozukluk psöriyazis, psöriyatik artrit, romatoid artrit, alerjik astim, severe astim, steroid dirençli astim, COPD, sistemik Iupus eritematozus, primer immün yetmezlik sendromu veya kanserden seçilir. istendiginde, formülün (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir veya daha fazla ß2-agonistleri, kortikosteroidler, Iökotrien antagonistleri, antikolinerjikler, antialerjikler, muskarinik reseptör antagonistleri, Treg modülatörleri, kontrol noktasi modülatörleri veya anti-kanser ilaçlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Tarifnamede, ß2-agonisti, bunlarla sinirli olmamak üzere, albuterol, salbutamol, terbutalin, fenoterol, salmeterol, veya formoterole refere eder. Kortikosteroid bunlarla sinirli olmamak üzere, flunisolid, beklometazon, triamsinolon, budesonid, flutikazon, mometazon, siklesonid veya deksametazon refere der. Lökotrien antagonisti, bunlarla sinirli olmamak üzere, montelukast, zafirlukast veya pranlukasta refere der. Antikolinerjik, bunlarla sinirli olmamak üzere, tiotropium bromid, ipratropium bromid veya oksitropium bromide refere eder. Antialerjik, bunlarla sinirli olmamak üzere, setirizin, azelastin, feksofenadin, Ievokabastin, Ioradatin, feniramin, doksilamin, desloratadin veya meklizine refere eder. Muskarinik reseptör antagonistleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, tolterodin, oksibütinin veya atropine refere eder. Anti-kanser, bunlarla sinirli olmamak üzere, sitotoksik ajan (örnegin, bendamustin), anti-tümör antibiyotik (örnegin, bleomisin), mikrotübül inhibitörü (örnegin, topotekan), antimetabolit (örnegin, metotreksat), DNA baglama ajani (örnegin, sisplatin), biyolojik ajan (örnegin, imatinib), bisfosfonat (örnegin, klodronat) veya PISK inhibitörüne (örnegin, idelalisib) refere eder. 34 Daha sonra, formülün (I) bir bilesiginin ve ara ürünlerinin hazirlanmasina yönelik genel semalar ve deneysel prosedürler açiklanacaktir. Nihai ürün ve ara ürünlerin yapisinin belirlenmesi amaciyla, bulusçular proton manyetik rezonans spektrumu ve ESI gibi Kütle Spektrumu yöntemi ve optik rotasyon gibi diger çesitli verilere refere eden 1H NMR'ye basvurur. Mevcut basvuruda, 1H NMR'de kimyasal kayma, iç standart olarak tetrametilsilana göre ppm (ö ölçeginde) cinsinden ifade edilir, ancak kenetleme sabiti (J) ve pik çarpani, singlet (s); dublet (d); dubletin dubleti (dd); triplet (t): multiplet (m); genis (br), genis singlet (bs), dubletin tripleti (td) ve kuintet (quin) olarak refere edilir. ACD Labs 12.0 (Versiyon 12.5), burada açiklandigi üzere bilesiklerin ve ara ürünlerin isimlendirilmesine yönelik kullanilmistir. Formülün (I) bilesigi, asagidaki deneysel detaylarda gösterildigi üzere bilesik 1 ile temsil edilir. Deneysel Detaylar Bilesik 1, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen çesitli yöntemler yoluyla üretilebilir. Mevcut bulusun, bu örnekler ile sinirlandirilmadigi anlasilacaktir. Örnegin bilesik 1 (burada R1, H veya metili temsil eder, R2, R3 ve R4 H veya alkili temsil eder) Sema 1'de gösterildigi üzere amin bilesigi 1b ile ester bilesigi 1a'nin amidasyonu yoluyla üretilebilir. N I _ 5 R: \ N` O`/ HNFI5R5 R3 YIJIÄL N R -< 1b < , 'N/ / / N 0 \ I ` N`N I `R4 [M R4 n/1 R2 1 3 R' R2 1 Sema 1 Bu reaksiyon, Syn. Comm., 1982, 12; Org. Syn., 1979, 59, 49'da açiklanan yöntem yoluyla veya buna es deger yöntemler yoluyla gerçeklestirilebilir. Belirli düzenlemelerde, reaksiyon tetrahidrofuran veya tolüen gibi bir solvent içinde trimetil alüminyum veya triizobütil alüminyum gibi alüminyum alkiller varliginda gerçeklestirilebilir. Reaksiyon, 30°C ve 150°C arasinda vetercihen 80°C ve 120°C arasindaki bir sicaklikta gerçeklestirilebilir. Daha spesifik olarak, reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 1] Tetrahidrofuran (10 ila 100 mL) içinde ester bilesigi 1a (1 es degeri) ve amin bilesigi 1b (2 es degeri) solüsyonuna, tolüen (2M, 3 es degeri) içinde trimetil alüminyum oda sicakliginda damlatilarak eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon yaklasik 18 saat yaklasik 100°C`de kuvvetli bir sekilde reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, dikkatli bir sekilde damlatilarak metanol eklenmesi, akabinde diklorometan eklenmesi ile söndürülmüstür. Su eklenmistir ve yaklasik 60 dakika karistirilmistir. Organik katman ayrilmistir. Aköz katman diklorometan (100 ila 300 mL üç kez) kullanilarak ekstrakte edilmistir ve kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi (Combiflash) ile saflastirilan ham ürünü vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Örnegin, [2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il](2-oksa-7- azaspir0[3.5]n0n-7-il)metanon (Bilesik No. 3) etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin- 4-iI)-9H-pürin-8-karb0ksilat (120 mg) ve 2-0ksa-7-azaspiro[3.5]nonan (122 mg) kullanilarak hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dö) öppm: 13.49 (s, 1H), 8.24 (3, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.16- 4.40 (m, 8H), 4.02 (brs, 2H), 3.88 (3, 3H), 374-379 (m, 4H), 356-384 (m, 2H), 1.86 (Ci, J=4.27 Hz, 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 438.97 [M+H] Benzer bir sekilde, Tablo 1"de listelenen bilesikler, ticari olarak temin edilebilen (Tablo 1) veya bu spesifikasyondan asagida açiklandigi üzere sentezlenen 2-(1-metiI-1H- pirazol-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilat ve amin bilesigi 1b kullanilarak hazirlanmistir. Alternatif olarak, ester bilesigi 1a tetrahidrofuran, su veya bunlarin kombinasyonu gibi bir solvent içinde Iityum hidroksit gibi biz baz kullanilarak hidroliz yoluyla karsilik gelen asit bilesigine dönüstürülebilir. Bu sekilde olusturulan asit bilesigi, teknikte uzman kisilerce bilinen prosedür kullanilarak bilesik 1`e dönüstürülebilir, örnegin (3- hidroksiazetidin-1-iI)[2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]metanon (Bilesik No. 4) asagidaki sekilde hazirlanmistir. [Örnek 2] Diklorometan (15 mL) içinde asit bilesigi (200 mg, 0.61 mmol) solüsyonuna 36 katalitik miktarda O°C`de dimetilformamid ve oksalil klorid (0.2 mL) eklenmistir. Akabinde reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2-3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti diklorometan (10 mL) içine alinmistir, buna trietilamin (0.3 mL) ve 3-hidroksi azetidin (200 mg. 1.82 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Su reaksiyon karisimina eklenmistir ve diklorometan (100 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir. Ürün beyazimsi kati olarak 75 mg istenen bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%10 ila 15 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 12.40-14.27 (m, 1H), 8.24 (5, 1H), 7.92 (5, 1H), .79 (d, `J=6.27 Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.27 Hz, 1H), 409-448 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 379-384 (m, 1H), 373-379 (m, 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 384.89. [M+H] Benzer bir sekilde [(38)-3-Hidroksipirolidin-1-il][2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4- iI)-9H-pürin-8-il]metan0n (Bilesik No. 62), (15mg) beyazimsi kati olarak hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 1341-1366 (m, 1H), 8.24 (5, 1H), 7.93 (3, 1H), 488-508 (m, 1H), 4.09453 (m, GH), 3.96401 (m, 1H), 3.89 (3, 3H), 3.77 (Ci, J=4.52 Hz, 4H), 347-366 (m, 2H), 177-206 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 399.18. [M+H] Bilesik 1 (burada R4 metili temsil eder) dimetilformamid gibi bir solvent içinde potasyum karbonat, sodyum karbonat, sezyum karbonat gibi bir baz varliginda bilesik 1'in (burada R4 H'yi temsil eder) metil iyodid gibi alkil halojenür ile reakte edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Daha spesifik olarak, reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 3] Dimetilformamid (3 mL) içinde [6-floro-7-(morfolin-4-iI)-5-(1-metiI-1H-pirazol- 4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI](2-oksa-7-azaspiro[3.5]n0n-7-il)metanon (50mg. 0.1 mmol) solüsyonuna potasyum karbonat (41 mg, 0.27 mmol) akabinde metil iyodid (19 mg, 0.13 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda1 saat karistirilmistir. Bu reaksiyona doymus sodyum bikarbonat eklenmistir ve diklorometan (150 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve 25 mg [6-floro-3-metil-5- (1 -metil-1 H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il](2-0ksa-7- 37 azaspiro[3.5]non-7-il)metanon (Bilesik No. 108) elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) öppm: 8.26 (br. s.. 1H), 8.00 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 3.92 (br. s., 4H), 3.79 (br. s., 10H), 3.63 (br. s., 4H), 1.88 (br. s., 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 470.30. [M+H] Benzer bir sekilde [3-(siklopr0pilmetil)-5-(1,3-dimetiI-1H-pirazol-4-il)-6-fl0ro-7-(m0rfolin- 4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 83), [5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-fl0ro-7-(m0rfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metanon (200 mg, 0.39 mmol), dimetilformamid (10 mL), potasyum karbonat (134 mg, 0.97mmol) ve siklopropil metil bromid (68 mg, 0.50 mmol) kullanilarak hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 8.06 (3, 1H), 4.49 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.14 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.33 Hz, 1H), 378-388 (m, 12H), 3.57 (br. s., 6H). 3.19 (t, J=12.00 Hz, 1H), 2.94 (t, J=12.25 Hz, 1H),2.5(br.m,4H), 183-193 (m, 2H), 1.23 (5, 3H), 084-092 (m, 2H), 0.47 (d, J=6.82 Hz, 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 567.08. [M+H] Benzer bir sekilde, asagidaki bilesikler hazirlanmistir. [5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-il)-6-floro-3-metiI-7-(m0rf0IIn-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il][4-(2-hidroksipropan-2-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 107). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) öppm: 8.05 (d, J=4.29 Hz, 1H), 457-466 (m, 1H), 4.29- 4.40 (m, 1H), 4.18 (5, 1H), 3.71-390 (m, 14H), 299-309 (m, 1H), 272-286 (m, 1H), 2.48-2.54(s,3H), 182-189 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 146-158 (m, 1H), 1.15-1.39 (m, 2H), 1.06 (3, 6H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 500.34. [M+H] [5-(1,3-DimetiI-1H-pirazoI-4-il)-3-metiI-7-(m0rfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 104). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 8.23 (8, 1H), 6.77 (3, 1H), 446-452 (m, 1H), 422-429 (m, 1H), 385-390 (m, 4H), 3.76-381 (m, 11H), 351-382 (m, 4H), 313-320 (m, 1H), 288-295 (m, 1H),2.45-2.5(m,7H), 187-195 (m, 1H), 178-185 (m, 1H), 1.38- 1.51 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 509.26. [M+H] 38 {4-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[3-metiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 110). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 8.30 (8, 1H), 8.04 (d. J=0.76 Hz. 1H), 6.88 (3, 1H), 4.42-4.62 (m, 1H), 4.16-429 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 7H), 374-382 (m, 7H), 3.47- 3.57 (m, 2H), 3.08-320 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.70-2.8O (m, 2H), 1.69-2.01 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.53, 6.32 Hz, 6H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 523.39. [M+H] {4-[cis-2,6-DimetiImorfolin-4-il]piperidin-1-iI}[5-(1,3-dimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-3-metiI-7- (morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metan0n (Bilesik No. 114). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 8.24 (8, 1H), 6.77 (3, 1H), 443-453 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3753.83 (m, 10H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=10.54 Hz, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H), 174-194 (m 4H), 1.35-154 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.26, 6.27 Hz, 6H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 537.44. [M+H] Bilesik 1 (burada R1 metili temsil eder, R2, R3 ve R4 H'yi temsil eder ve Y N, CH, CF veya CCI'yi temsil eder) asagidaki Sema 2 yoluyla da hazirlanabilir. Q .. Ö 1 N N- R' R Y \ MI: 2`i :Hi-w N / N "H HM: 8' N" I" FI 13.2_2i Soru.: 2 Bilesik 2b yukaridaki Sema 1'de açiklanan amidasyon reaksiyonu vasitasiyla hazirlanabilir. Bilesik 1, 50 ila 200°C, tercihen 70 ila 150°C araligindaki bir sicaklikta metanol, etanol, tolüen gibi uygun bir solvent içinde bilesik 2b'nin p-tolüensülfonik asit monohidrat (kamforsülfonik asit veya katalitik miktarda hidroklorik asit kullanilabilir) ile reakte edilmesi yoluyla sentezlenmistir. Daha spesifik olarak. reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 4] Etanol içinde bir bilesik 2b (1 es degeri) solüsyonuna, p-tolüensülfonik asit 39 monohidrat (1 es degeri) eklenmistir ve 14 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu üzerine dökülmüstür ve diklorometan (250 ila 500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve akabinde hekzan ile ögütülen ham ürünü elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Benzer bir sekilde, 2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(m0rfolin-4-iI)-N-[2-(piridin-3-il)etiI]-9H- pürin-8-karb0ksamid (Bilesik No. 1), etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9- (tetrahidr0-2H-piran-2-il)-9H-pürin-8-karboksilat ve 2-(piridin-3-il)etanamin kullanilarak, akabinde p-tolüensülfonik asit monohidrat ile reakte edilerek hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 13.61 (5, 1H), 8.77 (8, 1H), 887-853 (m, 2H), 8.23 (3, 1H), 7.93 (5, 1H), 7.68 (d, J=7.78 Hz, 1H), 725-739 (m, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.88 (3, 3H), 3.77 (t, J=4.64 Hz, 4H), 3.55 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.15 Hz, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 431 .10.[M+H] Benzer bir sekilde Tablo 1'de listelenen bilesikler, Örnek 4'te açiklanan prosedür takip edilerek amin bilesigi 1b kullanilarak hazirlanmistir. Bilesik 2b (burada R5 metil veya etil gibi alkili temsil eder) dimetilformamid gibi uygun bir solvent içinde bilesik 2binin (burada R5 H'dir) alkil halojenür ile islenmesi yoluyla da hazirlanabilir. Spesifik olarak, bilesikler asagidaki sekilde hazirlanmistir. [Örnek 5] Dimetilformamid içinde bilesik 2b (1 es degeri, burada R5 H'dir) solüsyonuna sodyum hidrit (1.5 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 0°C'de 30 dakika karistirilmistir. Alkil halojenür (1.2 es degeri, R5I) reaksiyon karisimina eklenmistir, akabinde oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Su eklenmistir, diklorometan ile ekstrakte edilmistir, su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur vekolon kromatografisi ile saflastirilan bilesik 2b (burada R5 is alkil) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Benzer bir sekilde, N-etil-2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(mon°olin-4-iI)-N-[2-(morfolin-4- il)etil]-9H-pürin-8-karb0ksamid (Bilesik No. 59), etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6- (morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin-8-karb0ksilat ve 2-(m0rf0lin-4- il)etanamin kullanilarak hazirlanmistir, akabinde etil iyodid vep-tolüensülfonik asit monohidrat ile islenmistir. 40 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) öppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (5, 1H), 7.93 (5, 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 384-393 (m, 4H), 3.75 (t. J=4.02 Hz, 4H), 3.53- 3.62 (m, 6H), 2.51259 (m, 1H), 2.45 (br. s.. 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m. 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 470.20. [M+H]. Benzer bir sekilde asagidaki bilesikler hazirlanmistir. N-metiI-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-N-[2-(m0rf0lin-4-iI)etiI]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 60), 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (3, 1H), 7.93 (si 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 384-393 (m, 4H), 3.75 (t, J=4.02 Hz, 4H), 3.53- 3.62 (m, 6H), 251-259 (m, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 456.10 [M+H]. N-etiI-2-(1-metil-1H-pirazoI-4-II)-6-(m0rfolin-4-il)-N-[3-(morf0lin-4-il)propiI]-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 69), 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 8.11 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 401-421 (m, 2H), 377-399 (m, 8H), 3.72 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 6H). 1.82-208 (rn, 2H), 1.29 (d, J=1.26 Hz, 2H), 1.25 (3, 3H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 484.30 [M+H]. Bilesik 1 (burada Y CF'dir) Sema 2 takip edilerek hazirlanabilir. Daha spesifik olarak, reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 6] Tetrahidrofuran (10 ila 50 mL) içinde bilesik 2a (1 es degeri) ve amin bilesigi 1b (4 es degeri) solüsyonuna, 0°C'de trimetil alüminyum (4 es degeri) eklenmistir, oda sicakliginda karistirilmistir ve akabinde 24 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur vedoymus sodyum bikarbonat ve diklorometan (100 ila 300 mL üç kez) arasinda bölünmüstür. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir vebilesik 2b'yi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Etanol (10 ila 100 mL) içinde bilesik 2b (1 es degeri) solüsyonuna para-tolüen sülfonik asit (1 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 15 dakika 140°C`de mikrodalga kosullari altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 41 doymus sodyum bikarbonat ve diklorometan (200 ila 500 mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol; bazi durumlarda %1 amonyak kullanilmistir) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Benzer bir sekilde, (9aR)-8-{[6-fl0ro-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morf0lin-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iI]karb0nil}hekzahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-on (Bilesik No. 80), metil 6-flor0-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksilat (120 mg) ve (9aR)-hekzahidropirazino[2,1- C][1,4]oksazin-4(3H)-on (95.21 mg) kullanilarak hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 13.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 5.22-5.42 (m, 1H), 4.50 (d, J=13.05 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 2H), 3.92 (5., 3H), 3.92(m,1H), 3.81 (d, J=8.53 Hz, 8H), 3.65 (d, J=8.78 Hz, 2H), 3.09-328 (m, 1H), 2.74- 2.98 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 484.99.[M+H] Benzer bir sekilde Tablo 1'de listelenen bilesikler, Örnek 6'da açiklanan prosedür takip edilerek hazirlanmistir. Bilesik 1 (burada Y CH, CF veya Niyi temsil eder) Sema 3'te gösterildigi üzere bilesik 3a'nin boronat ester 3b ile reakte edilmesi yoluyla da üretilebilir. ° "3 K( 0 B` O , 0 N R5 ~ ?5 G( N i-.. N-RB I Y \ \ N` R1 HZ I, H Jlx ' s` gb N N\ 0 R4 R 1 o m / __› ci N N` 0 Nfl N 2 Sa Sema 3 R1 Suzuki kenetleme reaksiyonu, teknikte uzaman kisi tarafindan bilinen prosedür takip edilerek gerçeklestirilebilir. Özellikle, reaksiyon tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) veya [1,1'-bis(difenilfosfin)ferrosen]dikloropalladyum(II) gibi palladyum katalizörü, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum karbonat veya sodyum bikarbonat gibi bir baz, dikloroetan, dimetilformamid, dimetilsülfoksit, tolüen, n-propanol, dioksan, asetonitril, su veya bunlarin kombinasyonu gibi bir solvent varliginda gerçeklestirilebilir. Reaksiyon 80 42 ve 150°C arasinda vetercihen 100 ve 150°C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir. Daha spesifik olarak, reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 7] 1,2-dikloroetan (10 ila 50 mL mL) içinde bilesik 3a (1 es degeri) solüsyonuna, bilesik 3b (1.4 es degeri; ticari olarak temine edilebilir. Tablo 2). sezyum karbonat (2.5 es degeri) eklenmistir. Ve 15 dakika argon kullanilarak reaksiyon karisimi temizlenmistir ve akabinde tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (0.1 es degeri) eklenmistir. 15 dakika sonra argon uzaklastirilmistir ve reaksiyon 110°C'de 4 saat reflükse birakilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur; su eklenmistir (40 ila 250 mL) ve diklorometan (100 ila 500 mL üç kez) kullanilarak ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham ürünü vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Ham ürün saf etil asetat sistemi elde etmek üzere hekzan içinde %50 etil asetat kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. En saf fraksiyonlar toplanmistir ve istenen bilesikleri saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Alternatif olarak, reaksiyon 1 ila 4 saat mikrodalga kosullari altinda 140°C'de bilesik 3a (1 es degeri), n-propanol ve su (9:1, 20 mL), bilesik 3b (1.3 es degeri), sodyum bikarbonat (3 es degeri), tetrakis(trifeni|fosfin)palladyum(0) (0.1 es degeri) kullanilarak hazirlanmistir. Asetonitril ve su içinde sodyum karbonat da kullanilabilir. Benzer bir sekilde, N,N-dimetiI-2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- karboksamid (Bilesik No. 48), 2-klor0-N,N-dimetII-ö-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- karboksamid (80mg) ve 1-metil 4-pirazol boronik asit pinakol ester (85 mg) reakte edilerek hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 13.39-1359 (m, 1H). 821-827 (m, 1H), 7.89- 7.94 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 4H), 3.88 (5, 3H), 3.76 (Ci. J=4.27 Hz, 4H), 3.45 (5. 3H), 3.05 (s, 3H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 357.14 [M+H] Benzer bir sekilde Tablo 2'de listelenen bilesikler, Örnek 7'de açiklanan prosedür takip edilerek hazirlanmistir. Bilesik 1 (burada Y CF veya CCI'yi temsil eder), Sema 4'te gösterildigi üzere bilesik 4a'nin boronat ester 3b ile reakte edilmesi yoluyla hazirlanabilir. 43 M R I R' _ N- N ':-R' R" V N N R' RA Y N Yi `-( 9 4 , ' o / N 0 _› / N O -› M N ;1 C' N si› `n N l 0 I 0 qi R" R' I 1 1! Jb Soma-I Suzuki kenetlenmesi, yukarida sema 3'te açiklanan prosedür takip edilerek hazirlanmistir. Bilesik 4b teknikte uzman kisi tarafindan bilinen sentetik prosedüre, örnegin yukarida Sema 2"de açiklanan prosese göre bilesik 1"e dönüstürülebilir. Daha spesifik olarak, reaksiyonlar asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. [Örnek 8] n-propanol ve su (9:1, 20 mL) içinde bilesik 43 (1 es degeri) solüsyonuna, boronat ester 3b (1.4 es degeri) ve sodyum bikarbonat (3 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 10 dakika argon ile temizlenmistir. Tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (0.1 es degeri) eklenmistir ve karisim 140°C"de mikrodalga kosullari altinda 1 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi selit yatagi yoluyla filtrelenmistir; filtrat kuruyana kadar vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti bilesik 4b elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Etanol (10 ila 100 mL) içinde bilesik 4b (1 es degeri) solüsyonuna para-tolüen sülfonik asit (1 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 15 dakika 140°C'de mikrodalga kosullari altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi doymus sodyum bikarbonat ve diklorometan (100 ila 500 mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Benzer bir sekilde 6-floro-7-(morfolin-4-iI)-5-(1,3,5-trimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iI][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No. 93), [6-floro- 7-(morfolin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-5-(1 ,3,5-trimetiI-1H-pirazoI-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iI][4-(m0rfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (95mg) kullanilarak hazirlanmistir. 44 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 13.42 (3, 1H), 494-505 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), &GS-3.86 (m, 11H), 3.57 (t, J=4.39 Hz, 4H), 3.17-327 (m, 1H), 284-294 (m, 1H), 2.47 (d, J=4.77 Hz, 5H), 2.19 (d, J=0.75 Hz, 3H), 2.09 (3, 3H), 1.89 (br. s.. 2H), 1.30- 1.54 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESl): m/z 527.15 (M+1). [M+H] Tablo 2'de listelenen benzer bilesikler, Örnek 8'de açiklanan prosedür takip edilerek hazirlanmistir. Bilesik 1, Sema 5'te gösterildigi üzere asit bilesigi Sa'nin bir amin bilesigi 1b ile kenetlenmesi yoluyla da hazirlanabilir. R1 82 5a Sema 5 Bu kenetleme reaksiyonu, (benzotriazoI-1-iI-oksitripirolidinofosfonyum hekzaflorofosfat) gibi bir kenetleme reaksiyonu ve N,N-diizopropiletilamin gibi bir baz varliginda dimetilformamid gibi bir solvent içinde gerçeklestirilebilir. Daha spesifik olarak, reaksiyon asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir: [Örnek 9] Dimetilformamid (10 mL) içinde bilesik 5a (1 es degeri; Referans Örnegi 4) solüsyonuna amin bilesigi 1b (1.5 es degeri) ve N,N-diizopropiletilamin (1.5 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. (BenzotriazoI-1-iI-oksitripirolidinofosfonyum hekzaflorofosfat) (1.5 es degeri) reaksiyon karisimina eklenmistir, oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Su buna eklenmistir ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Organik katman su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir. Ham karisim diklorometan içinde %5-15 metanol ile ürünü ayristirarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Benzer bir sekilde, uygun asit bilesigi ve amin bilesigi kullanilarak asagidaki bilesikler hazirlanmistir. {3-[(2R,68)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]azetidin-1-iI}[5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4- il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon (Bilesik No. 119). 45 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 13.33 (5, 1H), 8.23 (5, 1H), 7.97 (3, 1H), 6.83 (5, 1H), 460-470 (m, 1H), 4.36444 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 390-399 (m, 5H), 3.88 (6, 3H), 3.80 (d, J=3.79 Hz, 4H), 3.52361 (m. 2H). 317-324 (m, 1H), 2.68283 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.32 Hz, 2H), 1.07 (0, J=6.32 Hz, 6H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 418.03 [M+H] N-MetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(m0rfolin-4-il)-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-iI]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid (Bilesik No. 121 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1340-1358 (m, 1H), 8.24 (6, 1H), 7.93 (5, 1H), 484-495 (m, 1H), 407-448 (m, 4H), 3.89 (9, 5H), 3.76 (d, J=4.02 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.92 (s, 5H), 200-213 (m, 2H), 1.57-1.90 (m, 6H), 135-152 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 510.05 [M+H]. 4-(1-{[5-(1-Metil-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfoIin-4-il)-3H-imidaz0[4,5-b]piridin-2- il]karbonil}azetidin-3-il)piperazin-2-on (Bilesik No. 128). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1320-1347 (m, 1H), 820-825 (m, 1H), 7.95- 8.00 (m, 1H), 776-762 (m, 1H), 680-667 (m, 1H), 464-474 (m, 1H), 4.38447 (m, 1H), 409-417 (m, 1H), 392-401 (m, 5H), 3.88 (5, 3H), 377-382 (m, 4H), 3.71-376 (m, 1H), 317-321 (m, 2H), 295-298 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 465.91 [M+H]. 1-MetiI-4-(1-{[5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il]karb0nil}azetidin-3-il)piperazin-2-0n (Bilesik No. 129). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1333-1334 (m, 1H), 8.22 (3, 1H), 7.97 (3, 1H), 6.83 (5, 1H), 4.61 -4.75 (m, 1H), 438-447 (m, 1H), 405-417 (m, 1H), 3.94 (br. s., 4H), 3.88 (5, 3H), 3.80 (Ci, J=5.02 Hz, 4H), 315-318 (m, 1H), 3.03 (0, `J=4.27 Hz, 2H), 2.83 (8, 3H), 2.63-270 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 479.98 [M+H]. 1-Metil-4-(1-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il]karb0nil}azetidin- 3-il)piperazin-2-0n (Bilesik No. 130). 46 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1358-1387 (m, 1H), 8.24 (3, 1H), 7.92 (5, 1H), 4.63473 (m, 1H), 438-447 (m, 1H), 4.18438 (m, 2H), 408-416 (m, 1H), 3.93400 (m, 1H), 3.88 (5, 3H), 3.76 (br. s.. 4H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.03 (5, 2H), 2.83 (8, 3H), 2.61-2.71 (m, 2H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 480.98 [M+H]. N-MetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morfolin-4-il)-N-[1-(0ksetan-3-il)piperidin-4-iI]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksamid (Bilesik No. 131). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 13.13-13.31 (m, 1H), 8.23 (3, 1H), 7.98 (5, 1H), 6.84 (8, 1H), 4.92-5.14 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.91 (br. s., 4H), 3.88 (5, 3H), 3.79 (d, J=5.02 Hz, 4H), 2.94 (5, 2H), 277-283 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, GH). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 480.97 [M+H]. Alternatif olarak, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid ve hidroksibenzotriazol gibi kenetleme ajani kullanilabilir. Örnegin, [2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-iI)-9H- pürin-8-il][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No.58) asagidaki sekilde hazirlanmistir. [Örnek 10] Dimetilformamid (3 mL) içinde bilesik Sa (150mg,455.4mm0l; Referans Örnegi 4) solüsyonuna trietilamin(0.13 mL,910.8mmol), 1-etiI-3-(3- dimetilaminipropil)karbodiimid (173mg,910.8mmm0l), hidroksibenzotriazol (123mg,910.8mm0l) ve morfolin piperidin (116mg,683.2mm0l; AK Scientific) eklenmistir ve reaksiyon karisimi bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Su reaksiyon karisimina eklenmistir ve diklorometan (150 mL x 2) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, kurutulmustur ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Ham ürün [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8- iI][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (152 mg) elde etmek üzere diklorometan içinde %5-10 metanol ile ürün saflastirilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Bilesik 1 (burada R1 metildir, R2, R3 ve R4 hidrojendir) asagida gösterildigi üzere reaksiyon Semasi 6 takip edilerek de hazirlanabilir. 47 00 O 0 o 1» 0 .. Ejlri Arama 0)` N:0cioim_:p-/L; :Hu-i› AM :i Rain: :HH- .mu 1 O 31› 6& Gb siniiif› Sema 6 takip edilerek, özellikle Y N'yi temsil ettiginde, mevcut bulusun bilesikleri hazirlanabilir. Örnegin, [2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(morf0lin-4-il)-9H-pürin-8-il][4- (morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon (Bilesik No.58) asagidaki sekilde hazirlanmistir: Adim a: 6a'nin sentezi (burada, -NRSRG morfolin piperidinildir). Tetrahidrofuran (70 mL) içinde 2-klor0-6-(morfoIin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H- pürin (19, 3.09 mmol) ve karbamat (2.29, 9.28 mmol; Referans Örnegi 23) solüsyonuna tetrahidrofuran (4.6 mL, 9.28mmol) içinde Iityum diizopropilamid (2 M) damlatilarak - 78°C'de eklenmistir ve akabinde ayni sicaklikta 30 dakika karistirilmistir ve reaksiyon karisimi 90 dakikalik bir süre boyunca oda sicakligina gelmesi için birakilmistir. Reaksiyon karisimi doymus amonyum klorid solüsyonuna (100 mL) dökülmüstür veetil asetat (150 mL x 2) kullanilarak ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir. Ham ürün beyazimsi kati olarak bilesik 6a'yi (1.07 9) elde etmek üzere gradyan sistemi olarak diklorometan içinde %2-5 metanol kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, CHCIs-d) öppm: 567-584 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 248-264 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H). Adim b: 6b'nin sentezi Etanol (15 mL) içinde bilesik 63 (400 mg, 0.7692 mmol) solüsyonuna p-toluensülfonik asit monohidrat (146 mg, 0.7692 mmol) eklenmistir ve 2 saat 100°C'de reflükse 48 edilmistir. Ince katmanli kromatografi kontrol edilmistir ve hala reakte edilmemis baslangiç materyali gösterilmistir, dolayisiyla yine p-toluensülfonik asit monohidrat (43 mg, 0.230 mmol) eklenmistir ve 1 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu (100 mL) üzerine dökülmüstür ve diklorometan (150 mL x 2) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti hekzan içinde ögütülmüstür ve Buchner hunisi üzerinde filtrelenmistir, bilesik öb'yi (290 mg) elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 1357-1414 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 241-249 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 124-151 (m, 2H). Adim 0: [2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(m0rfolin-4- il)piperidin-1-il]metanon sentezi. Asetonitril (4 mL) içinde bilesik 6b (200 mg, 0.4587mm0l) solüsyonuna bilesik 3b (1- metil 4-pirazol boronik asit pinakol ester; 143.119, 0.688mmol), su (2 mL) içinde aköz sodyum karbonat solüsyonu (121.55 mg, 1.146mm0l), [1 ,1'- bis(difenilfosfin)ferrosen]palladyum(ll) diklorid (18.714mg, .022 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 15 dakika argon kullanilarak temizlenmistir. 15 dakika sonra argon uzaklastirilmistir ve reaksiyon 140°C'de 8-10 saat reflükse birakilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su (80 mL) eklenmistir ve %10 metanol- diklorometan (100 mL x 2) kullanilarak ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti flas kromatografisi kullanilarak saflastirilmistir ve [2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6- (morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il][4-(m0rf0IIn-4-il)piperidin-1-il]metanon (183mg) elde etmek üzere diklorometan içinde %8-20 metanol içinde ürün ayristirilmistir. Ester bilesigi 1a ve 5a'nin sentezi 49 [Referans Örnegi 1] Etil 2-(1-metiI-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- karboksilatin sentezi CN] N \ N` O`/ N` | H N / Adim a: 2,6-dikloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-pürinin sentezi. ci N CIJNLN: N\ Ö› Etil asetat (500 mL) Içinde 2,6-dikloro-9H-pürin (50 g, 264.55mm0l) solüsyonuna, p- tolüensülfonik asit monohidrat (1.369, 7.92mm0l), akabinde huniden damlatma vasitasiyla 3,4 dihidro-2H-piran (55.369, 661.37mmol) eklenmistir ve 70 ila 80°C'de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve amonyak (15 mL) eklenmistir, 15 dakika karistirilmistir. Su (400 mL) eklenmistir ve etil asetat (300 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti hekzan (500 mL) içinde ögütülmüstür, filtrelenmistir ve 70 g 2,6-dikloro-9-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-9H-pürin elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 50 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.96 (3, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1i-i), 399-412 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 220-234 (m, 1H), 193-207 (m. 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H). Adim b: 2-kloro-6-(morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-pürinin sentezi. 0 EN] Lil› Ö Metanol (300 mL) içinde 2,6-dikloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin (179, 62.24mmol) solüsyonuna, 0°C'de morfolin (11.929, 136.92 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Solvent vakum altinda uzaklastirilmistir; su (300 mL) eklenmistir ve diklorometan (500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 20 g 2-kI0ro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidr0-2H-piran-2-iI)-9H-pürin elde etmek üzere kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir. 1i-i NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.42 (3, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 i-iz, 1i-i), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 364-377 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 211-225 (m, 1H),1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H). Adim c: Etil 2-kloro-6-(morfoIin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin-8- karboksilatin sentezi. 51 Kuru tetrahidrofuran (200 mL) 2-klor0-6-(morfoIin-4-iI)-9-(tetrahidr0-2H-piran-2-iI)-9H- pürin (109, 30.88mm0l) solüsyonuna N,N,N,N tetra metiletilendiamin (5.383 9, 46.32mmol) oda sicakliginda eklenmistir ve -78°C'ye sogutulmustur. Reaksiyon karisimina, n-bütil Iityum (1.6M, 29mL, 46.32mm0l) damlatilarak eklenmistir ve - 50°C'de 1 saat ilimaya birakilmistir. Reaksiyon karisimi yeniden -78°C'ye sogutulmustur ve 5 dakika karistirilmistir. Yuvarlak tabanli bir balon Içinde, etil kloroformat (14.7mL, 154.43mm0l) kuru tetrahidrofuran (100 mL) içine alinmistir ve - 78°C'ye sogutulmustur. Reaksiyon karisimi sivi hunisi vasitasiyla etil kloroformat solüsyonuna dogrudan dökülmüstür ve 2 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi doymus amonyum klorid solüsyonu (400 mL) içine dökülmüstür veetil asetat (500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir, gradyan sistemi olarak etil asetat ve hekzan (%15-30) kullanilarak silika jel (100-200 mes) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. En saf fraksiyonlar toplanmistir ve 7.5 9 etil 2-kloro-6-(m0rfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H- piran-2-iI)-9H-pürin-8-karboksilat elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 6.02-6.14 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 399-407 (m, 2H), 359-378 (m, 4H), 358-367 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1i-i), 1.81-202 (m, 2H), 1.42170 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.21130 (m, 2H). Adim d: etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 9H-pürin-8-karboksilat sentezi. 52 1,2-diklor0etan (210 mL) içinde etil 2-kloro-6-(morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 9H-pürin-8-karboksilat (149, 35.36mmol) solüsyonuna 1-metil 4-pirazol boronik asit pinakol ester (9.5959, 45.97mm0l), sezyum karbonat (28.751 9, 88.41mm0l), tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (4.0869, 3.53mm0l) eklenmistir ve reaksiyon karisimi dakika argon kullanilarak temizlenmistir. 15 dakika sonra argon uzaklastirilmistir ve reaksiyon 110°C'de 4 saat reflükse birakilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur; su (400 mL) eklenmistir ve diklorometan (500 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve gradyan sistemi olarak etil asetat ve hekzan (%50 etil asetat-hekzan ila saf etil asetat sistemi) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilan ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. En saf fraksiyonlar toplanmistir ve 13.5 9 etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-pürin-8- karboksilat elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 8.30 (8, 1H), 7.99 (3, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H), 4.40 (dd, J=1.25, 703 Hz, 3i-i), 4.16-435 (m, 3i-i), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.90 (3, 3i-i), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.583,69 (m, 1H), 302-315 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 132-192 (m. 1H), 1.52-1.71 (m, 3H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H). Adim e: etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilat sentezi. Etanol (200 mL) içinde etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H- piran-2-iI)-9H-pürin-8-karboksilat (10 9, 22.67 mmol) solüsyonuna p-tolüen sülfonik asit monohidrat (4.31 9, 22.67 mmol) eklenmistir ve 14 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu üzerine dökülmüstür ve diklorometan (500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik 53 ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 5.1 9 saf etil 2-(1-metil- 1H-pirazoI-4-iI)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilat elde etmek üzere hekzan (200 mL) ile ögütme yoluyla saflastirilan ham ürünü elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1307-1403 (m, 1H), 8.26 (3, 1H), 7.95 (3, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.184,34 (m, 2H), 3.89 (3, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H). Etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilat asagidaki sekilde hazirlanmistir. Adim a: 2-kIoro-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin-8- karbaldehit sentezi EN) A.` :H: Tetrahidrofuran (100 ml) Içinde diizopropilamin (18.76 9, 185 mmol) karisimina n-bütil Iityum (hekzan içinde 1.6M, 110 mL, 185 mmol) -78°C`de eklenmistir ve 30 dakika 0°C`de karistirilmistir. Taze hazirlanan bu Iityum diizopropilamid içine tetrahidrofuran (100 mL) içinde 2-kIoro-6-(morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-pürin (20 9, 61.9 mmol) solüsyonu damlatilarak -78°C'de eklenmistir ve30 dakika karistirilmistir. Dimetilformamid (13.5 9, 185 mmol) -78°C'de eklenmistir, ayni sicaklikta 2 saat karistirilmistir. Doymus amonyum klorid (250 mL) solüsyonu reaksiyon karisimina eklenmistir, etil asetat (500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 19 g basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-de) öppm: 9.93 (8, 1H), 557-503 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.03 Hz, 2H), 307-375 (m, 8H), 1.57 (d, J=5.02 Hz, 4i-i). 0.810,96 (m, 2H). 54 Adim b: 2-kloro-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilik asit sentezi. 0 EN] Etanol (30 mL) içinde 2-kloro-6-(morfolin-4-iI)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin-8- karbaldehit (8 9, 22.7 mmol) solüsyonuna gümüs nitrat (4.86 9, 28.65 mmol) ve sodyum hidroksit solüsyonu (1.5N, 70 mL) eklenmistir, akabinde oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit yatagi üzerinde filtrelenmistir, filtrat konsantre edilmistir ve kalinti su içine alinmistir ve sodyum hidroksit (1N) eklenerek bazik hale getirilmistir, akabinde diklorometan (200 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir, aköz katman konsantre hidroklorik asit ile asitlestirilmistir, hacim 7 g 2-kI0ro-6- (morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karb0ksilik asit elde etmek üzere filtrelenen ve kurutulan çökeltiyi olusturmak üzere vakum altinda buharlastirma yoluyla yariya düsürülmüstür. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1371-1431 (m, 1H), 4.40-4.74 (m, 1i-i), 3.67- 4.00 (m, 4H), 3.34 (br. s., 4H). Adim c: etil 2-kloro-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilat sentezi. Ö " _/ N \ N 0 JL / `: s` ci N H 0 Etanol (200 mL) içinde 2-kloro-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilik asit (4 9, 14.1 mmol) solüsyonuna tiyonil klorid (20 mL) 0°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 12 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir vekalinti su içine alinmistir, diklorometan (300 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti 3 g etil 2-kIor0-6-(m0rfolin-4-iI)-9H-pürin- 55 8-karboksilat elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Etil 2-kl0r0-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilat asagidaki sekilde hazirlanmistir. Etanol (200 mL) içinde etil 2-klor0-6-(morfolin-4-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-pürin- 8-karboksilat (10 9, 25.44 mmol) solüsyonuna, para-tolüen sülfonik asit monohidrat (4.84 9, 25.44 mmol) eklenmistir ve 14 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu üzerine dökülmüstür ve diklorometan (500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve açik sari kati olarak 7.4 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan ile ögütülen ham ürünü elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1337-1508 (m, 1H), 432-443 (q, J=7.07 Hz, 2H), 399-431 (m, 4H), 369-381 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H). Adim d: etil 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilat sentezi. Dimetilformamid (30 mL) içinde etil 2-kl0ro-6-(m0rf0lin-4-iI)-9H-pürin-8-karb0ksilat (39, 9.6 mmol) solüsyonuna 1-metil 4-pirazol boronik asit pinakol ester (2.82 9,135 mmol), sezyum karbonat (7.8 9, 24 mmol) ve tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (1.1 9, 0.96 mmol) eklenmistir, reaksiyon karisimi 15 dakika argon kullanilarak temizlenmistir. Argon uzaklastirilmistir ve reaksiyon 110°C'de 4 saat reflükse birakilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur; su (100 mL) eklenmistir ve akabinde diklorometan (300 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 1.8 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere gradyan sistemi olarak metanol ve diklorometan (5% metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilan ham materyali elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm:13.67-14.03 (m, 1H), 8.26 (3, 1H), 7.95 (3, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.18434 (m, 2H), 3.89 (8, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, .1:707 Hz, 3H). 56 [Referans Örnegi 2] etil 6-floro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-iI)-7-(morfolin-4-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi. Etanol (10 mL) etil 6-fl0ro-5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidr0-2H- piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksilat (700 mg, 1.52 mmol) solüsyonuna p- tolüen sülfonik asit (290mg, 1.52 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 2 saat 100°C"de reflükse edilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur; doymus sodyum bikarbonat (50 mL) eklenmistir ve diklorometan (250 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir, hekzanlar (50 mL) eklenmistir ve 5 dakika karistirilmistir, filtrelenmistir, 500 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. [Referans Örnegi 3] etil 5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-karboksilat sentezi [0] N \ N` 0`/ | / NH / N H 0 N` | N I Etanol (5 mL) içinde etil 5-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H- piran-2-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (450 mg, 1.025mmol) solüsyonuna p- tolüen sülfonik asit (194 mg, 1.025 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 14 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve doymus sodyum bikarbonat (50 mL) eklenmistir, diklorometan (250 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, 57 sari kati olarak 210 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzanlar (50 mL) kullanilarak ögütülen ve filtrelenen, vakum altinda kurutulan ham ürünü saglamak üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 13.68 (br. s., 1H), 8.27 (3, 1H), 8.01 (5, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 4H), 376-392 (m, BH), 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H). [Referans Örnegi 4] 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- karboksilik asit sentezi Ç N \ N OH \_< / 'JbliN O N` I H N I Tetrahidrofuran ve su (82, 60 mL) içinde etil 2-(1-metiI-1H-pirazoI-4-il)-6-(m0rfolin-4-II)- 9-(tetrahidr0-2H-piran-2-iI)-9H-pürin-8-karboksilat (5 9, 11.32 mmol; Referans Örnegi 1) solüsyonuna Iityum hidroksit (1.42 9, 33.97 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi kuruyana kadar buharlastirilmistir, su (15 mL) eklenmistir, etil asetat (100 mL iki kez) ile yikanmistir. Aköz katman konsantre hidroklorik asit (pH2) kullanilarak asitlestirilmistir. Olusturulan çökelti filtrelenmistir ve kalinti hekzan ile yikanmistir ve basliktaki bilesigi (2.5 9) elde etmek üzere kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) öppm: 1242-1344 (m, 1H). 8.16-823 (m, 1H), 7.86- 7.94 (m, 1H), 4.17-4.40 (m, 4H), 3.88 (5, 3H), 3.75 (br. s., 4H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 330.7. Ester bilesigi 2a sentezi 58 Ester bilesigi 2a sentezinin genel yöntemi. 1,2-dikloroetan (10 mL) içinde etil 5-kloro-6-floro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidr0-2H- piran-2-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (1 es degeri) solüsyonuna, boronat ester 3b (1.25 es degeri) ve sezyum karbonat (2.5 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 10 dakika argon ile temizlenmistir, tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (0.075 es degeri) eklenmistir ve karisim 1 saat mikrodalga kosullari altinda 140°C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi selit yatagi yoluyla filtrelenmistir; filtrat kuruyana kadar vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti ester bilesigi 2a'yi elde etmek üzere ayristirma sistemi olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. [Referans Örnegi 5] etil 5-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi K:) 1,2-dikl0r0etan (10 mL) içinde etil 5-kloro-7-(m0rfolin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksilat (1 g, 2.53mmol) solüsyonuna boronat ester (791 mg, 3.8 mmol, combiblocks) ve potasyum fosfat (1.34 9, 6.34mmol, acros) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika argon ile temizlenmistir, tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (293 mg, 0.25 mmol) eklenmistir ve karisim 1 saat mikrodalga kosullari altinda 140°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit yatagi 59 yoluyla filtrelenmistir, kuruyana kadar vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti diklorometan (300 mL) içinde çözülmüstür ve su (100 mL), tuzlu su (100 mL) ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. vakum altinda konsantre edilmistir ve beyaz kati olarak 1.2 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.30 (3, 1H), 8.05 (8, 1H), 5.91 (8, 1H), 617-622 (m, 1H), 4.40 (dd, J=2.53, 7.07 Hz, 2H), 400-407 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 7i-i), 3.77- 3.84 (m, 4H), 359-388 (m, 1H), 308-315 (m, 1H), 108-205 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53160 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3H). [Referans Örnegi 6] etil 5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-iI)-7-(morfolin-4-il)-3- (tetrahidro-ZH-piran-2-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi i:) 1,2-diklor0etan (15 mL) içinde etil 5-kl0ro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (1g, 2.53mm0l) solüsyonuna 1,3-dimetil 4-pirazol boronik asit pinakol ester (729mg, 3.28mm0l), sezyum karbonat (2.0539, 6.31 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (292 mg, 0.25mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 15 dakika argon kullanilarak temizlenmistir. 15 dakika sonra argon uzaklastirilmistir ve reaksiyon 110°C'de 4 saat reflükse birakilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su (400 mL) eklenmistir ve diklorometan (500 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve %50 etil asetat-hekzan ila saf etil asetat sistemi kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirma üzerine 1.4 9 basliktaki bilesigi veren ham ürünü elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Amid bilesigi 3a sentezi 60 o R5 Amid bilesigi 3a sentezinin genel yöntemi. Adim a: Formülün amid bilesiginin sentezi: K:) R5 Tetrahidrofuran (20 mL) Içinde etil 5-kl0ro-7-(morfolin-4-iI)-3-(tetrahidr0-2H-piran-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (1 es degeri) ve amin bilesigi 1b (3 es degeri) solüsyonuna trimetil alüminyum (4 es degeri) oda sicakliginda eklenmistir ve reaksiyon karisimi 20 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve doymus amonyum klorid solüsyonu (50 ila 200 mL) eklenmistir, diklorometan (300 ila 800 mL) ile bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve istenen bilesikleri elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 10 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Adim b: Formülün amid bilesiginin sentezi: o \ fl H ci N H 0 Etanol (10 mL) içinde bilesik (1 es degeri, Adim a) solüsyonuna p-tolüen sülfonik asit (1 61 es degeri) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 18 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur ve doymus sodyum bikarbonat (50 ila 200 mL) ve diklorometan (300 ila 800 mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir. anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve istenen bilesikleri elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Adim c: Formülün amid bilesiginin sentezi: (:1 .. / ci N O Dimetilformamid (12 mL) içinde amid bilesigi (1 es degeri, Adim b) solüsyonuna potasyum karbonat (2.5 es degeri) akabinde metil iyodid (1.5 es degeri) 0°C`de eklenmistir ve oda sicakliginda 2 saat ilimaya birakilmistir. Su (20 ila 100 mL) eklenmistir ve etil asetat (100 ila 400 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve istenen bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Adim d: Formülün amid bilesiginin sentezi: E:) .5 l F N N-RG ÜH / N ci N 0 \ Asetonitril (110 mL) içinde bilesik (1 es degeri. Adim c) solüsyonuna accuflor (2.3 es degeri) 0°C7de eklenmistir ve oda sicakliginda 2.5 saat ilimaya birakilmistir. Doymus amonyum klorid (50 ila 200 mL) eklenmistir ve diklorometan (200 ila 500 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve istenen bilesigi elde etmek üzere 62 elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. Bilesik 3a asagida gösterildigi üzere amin bilesigi 1b ile 2-kl0ro-6-(morf0lin-4-iI)-9H- pürin-8-karb0nil kloridin (izole edilmeyen ara ürün) kenetlenmesi yoluyla hazirlanabilir: Bilesik 1b (mg) (Kaynak) HN(CH3)2 (190) (Aldrich) @09 (935) (Aldrich) H2N(CH3)2OCH3 (159) (Aldrich) CV HN N \ (900) (Alfa aiser) 2-kloro-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karb0ksilik asit (1 es degeri) solüsyonuna tiyonilklorid (2.5 mL) ve katalitik miktarda dimetilformamid eklenmistir, 60 - 70°C'ye 2 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi kalintiyi vermek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. Kalintiya diklorometan (20 mL) eklenmistir, buna yukarida gösterilen amin bilesigi 1b (2 es degeri) ve trietilamin (6 es degeri) 0°C'de eklenmistir, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi diklorometan (300 ila 900 mL) ile seyreltilmistir ve su (100 ila 300 mL) ile yikanmistir. Organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir, akabinde elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. [Referans Örnegi 7] Yukaridaki prosedür takip edilerek, [5-klor0-7-(m0rfolin-4-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morf0lin-4-il)piperidin-1-il]metanon (29). 5-kl0r0-7- (morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilik asit (3.4 9, 12 mmol), tiyonil klorid 63 (17 mL), diklorometan (100 mL) 4-morf0linopiperidin (4.08 9, 24 mmol) ve trietilamin (6.55 mL, 48.05 mmol) kullanilarak hazirlanmistir. [Referans Örnegi 8] [2-kloro-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-il](2-oksa-7- azaspiro[3.5]non-7-il)metanon sentezi Ö 5» N N \ N N \_< i / N 0 H Tetrahidrofuran (10 mL) içinde etil 2-klor0-6-(morfoIin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilat (240mg, 0.77 mmol) ve 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan (195.96mg, 1.54mmol) solüsyonuna, tolüen (0.96mL, 1.93 mmol) içinde trimetil alüminyum (ZM) damlatilarak oda sicakliginda eklenmistir. Ekleme esnasinda, reaksiyonun dahili sicakligi artmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon 110°C`de 2-3 saat kuvvetli bir sekilde reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur vedamlatilarak metanol eklenmesi, akabinde diklorometan (100 mL) eklenmesi yoluyla dikkatli bir sekilde söndürülmüstür. Su (50 mL) eklenmistir ve 10 dakika karistirilmistir, organik katman ayrilmistir. Aköz katman diklorometan (200 mL üç kez) kullanilarak ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve gradyan sistemi olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi (Combiflash) yoluyla saflastirma üzerine 170 mg basliktaki bilesigi veren ham ürünü vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 13.69-1394 (m, 1H), 4.35 (3, 4H), 3.99 (br. s., 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.59-4.5(br. s., 4H), 3.59 (br. s., 2H), 1.86 (d, J=5.52 Hz, 4H). Benzer bir sekilde, asagidaki bilesikler hazirlanmistir. 64 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 13.69-14.07 (m, 1H), 4.88 (d, J=13.05 Hz, 1H), 4.47 (Ci, J=13.55 Hz, 1H), 3.82435 (m,4H), 3.73 (t, J=4.39 Hz, 5H), 345-357 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.74 (Ci, J=10.54 Hz, 2H), 175-191 (m, 4H), 131-150 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.27 Hz, 6H). 0 o r 1.3 ~4g 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 13.74-14.06 (m, 1H), 489-521 (m, 1H), 4.51- 4.67 (m, 2H), 4.11447 (m, 4H), 4.04 (8, 2H), 3.80 (t, J=5.02 Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.52 Hz, 4H), 3.25 (d, J=4.52 Hz, 3H), 2.83-2.98 (m, 1H), 1.69 (br. s., 4H). 0 o r EN] ~J 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 4.41449 (m, 1H), 4.20441 (m, 2H), 4.07416 (m, 1H), 379-405 (m, 2H), 3.71-376 (m, 5H), 3.70 (3, SH), 351-360 (m, 4H), 3.10- 3.21 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 242-249 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H), 134-149 (m, 2H). O 0 f (N) ..J @%0 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 4.41449 (m, 1H), 4.40452 (t, 2H), 4.20-441 (m, 2H), 4.07416 (m, 1H), 379-405 (m, 2H), 371-376 (m, 5H), , 3.51-3.60 (m, 4H), 65 310-321 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 242-249 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H), 134-149 (m, 2H), 1.32 (q, 2H). (N) ON` N \ N I \_< CIÄN/ N\ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 4.41-4.47 (m, 1H), 422-438 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.77-402 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.71 (3, 3H), 3.10-321 (m, 1H), 2.84- 2.97 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.19 (3, 6H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.28-1.48 (m, 2H). Ö ` N` N Ü N \ N N f): `3 s` ci N N 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 441-449 (m, 1H), 427-440 (m, 2H), 4.19 (d, J=7.28 Hz, 2H), 400-407 (m, 2H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.73 (t, J=4.39 Hz, 4H), 3.09- 3.21 (m, 1H), 2.89-300 (m, 1H), 233-245 (m, 1H), 2.18 (3, 6H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H),1.34-1.42(m,2H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3i-i). [Referans Örnegi 9] [5-kloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(morfoIin-4-il)piperidin-1-il]metanon sentezi Dimetilformamid (30 mL) içinde [5-kl0r0-7-(m0rfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (m0rf0lin-4-il)piperidin-1-il]metan0n (800 mg, 1.7 mmol) solüsyonuna metil iyodid 66 (289.68 mg, 2.04 mmol, spectrochem) 0°C'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir; su (50 mL) eklenmistir, diklorometan (250 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman su (200 mL üç kez) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur vevakum altinda konsantre edilmistir, akabinde beyaz kati olarak 400 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak diklorometan ve metanol (%5 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. [Referans Örnegi 10] [5-kloro-3-metil-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il][4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metanon sentezi E:) `~\ Cl N Adim a: Etil 5-kloro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-karboksilat sentezi Etanol (14 mL) içinde etil 5-kloro-7-(morfoIin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (1.4 9, 3.54 mmol) solüsyonuna p-tolüen sülfonik asit (670 mg, 3.54 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 15 dakika 140°C`de mikrodalga kosullari altinda karistirilmistir. Doymus sodyum bikarbonat (50 mL) eklenmistir, etil asetat (250 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, 980 mg basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 13.82-14.11 (m, 1H), 6.58 (5, 1H), 4.39 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.95 (br. s., 4H), 373-379 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H). 67 Adim b: etil 5-kloro-3-metil-7-(morfoliri-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi Aseton (16 mL) içinde etil 5-kl0r0-7-(m0rf0lin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksilat (960 mg, 3.1 mmol) solüsyonuna metil iyodid (886 mg, 6.2 mmol) ve potasyum karbonat (855 mg, 6.2 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve kuruyana kadar konsantre edilmistir ve 820 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere kolon kromatografisi (hekzan içinde %50 etil asetat ila saf etil asetat) ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 6.65 (3, 1H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 7H), 3.76 (d, J=4.55 Hz, 4H), 1.34 (5, 3H). Adim 0: [5-kloro-3-metiI-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4- (dimetilamino)piperidin-1-il]metanon sentezi Tetrahidrofuran (10 mL) içinde etil 5-kl0ro-3-metiI-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-karb0ksilat (380 mg, 1.17 mmol) ve 4-N,N-dimetil piperidin (300 mg. 2.34 mmol) solüsyonuna trimetil alüminyum (1.2 mL, 2.34 mmol) O°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 80°Cide 18 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, metanol (5 mL) eklenmistir, kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir ve410 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. [Referans Örnegi 11] 2-kloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilik asit sentezi 68 E:) N \ N I \_.( CIÄN/ N\ OH 0 Adim a: 2-kloro-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin sentezi ::3 m› Etanol (200 mL) içinde 2,6-dikl0r0-9H-pürin (209, 105.82 mmol) solüsyonuna, morfolin (20.49 9, 232.80mm0l) oda sicakliginda eklenmistir ve 1 saat 80°C'de reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, solvent vakum altinda uzaklastirilmistir vesu (300 mL) eklenmistir ve diklorometan (300 mL x 3) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar (900 mL) anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve23 g 2-kloro-6-(m0rfoIIn-4-il)-9H-pürin elde etmek üzere kuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir. Adim b: 2-kloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin sentezi E:) HZ» \ Aseton (60 mL) içinde 2-kloro-6-(m0rfolin-4-il)-9H-pürin (49, 16.73 mmol) solüsyonuna metil iyodid (2.14mL, 33.47mmol) 0°C'de eklenmistir ve bir gece reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve filtrelenmistir. Kalinti hekzan (100 mL) ile yikanmistir ve 3.9 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 69 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 8.17 (3, 1H), 3.85-4.94 (m, 4H), &GO-3.82 (m, 4H), 300-332 (s, 3H). Benzer bir sekilde, 2-kloro-9-etiI-6-(m0rfolin4-il)-9H-pürin hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 8.24 (3, 1H), 4.15 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.75415- (m, 4H) 3.64-3.78 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.28 Hz, 3H). Adim c: 2-kloro-9-metil-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karbaldehit sentezi î:) Tetrahidrofuran (80 mL) içinde 2-klor0-9-metil-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin (3.3 9, 13.04 mmol) karisimina tetrametiletilendiamin (4.3mL, 26.08mm0l) oda sicakliginda eklenmistir ve -78°C'ye sogutulmustur. Sicakliga erisildikten sonra, n-bütil Iityum (2.5M, 13mL, 32.60mm0l) damlatilarak eklenmistir, 60 dakika karistirilmistir, akabinde dimetilformamid (2mL, 26.08 mmol) -78°C'de eklenmistir ve karistirma ayni sicaklikta 2 saat sürdürülmüstür. Reaksiyon karisimina doymus amonyum klorid (100 mL) eklenmistir, etil asetat (300mL Üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 3.1 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 9.87 (5, 1H), 440-474 (m, 2H), 391-371 (m, 2H), 3.91 (5, 3H), 3.77 (br. s., 4H). Benzer bir sekilde, 2-kloro-9-etiI-6-(m0rf0lin-4-il)-9H-pürin-8-karbaldehit hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-de) Öppm: 9.86 (8, 1H), 4.52-4.72 (m, 2H), 4.45 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.82-3.99 (m, 2H), 3.77 (br. s., 4H), 1.31 (t, J=7.15 Hz, 3H). Adim d: 2-kloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karboksilik asit sentezi 70 Etanol (30 mL) içinde 2-kloro-9-metil-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8-karbaldehit (3.39, 11.74 mmol) solüsyonuna gümüs nitrat (2.5 9. 14.79 mmol) ve sodyum hidroksit solüsyonu (1.5N, 40 mL) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi selit yatagi üzerinde filtrelenmistir, konsantre edilmistir ve kalinti su içine alinmistir ve sodyum hidroksit (1N) eklenerek bazik hale getirilmistir, diklorometan (60 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir, aköz katman konsantre hidroklorik asit ile asitlestirilmistir, hacim 2 g basliktaki bilesigi elde etmek üzere filtrelenen ve kurutulan çökeltiyi olusturmak üzere vakum altinda buharlastirma yoluyla yariya düsürülmüstür. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 12.70-1536 (m, 1H), 3.93-4.85 (m, 4H), 3.89 (3, 3H), 3.74 (br. s., 4H). Benzer bir sekilde, 2-kl0ro-9-etiI-6-(morfolin-4-iI)-9H-pürin-8-karboksilik asit hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 1270-1536 (m, 1H), 453-471 (m, 2H), 4.40- 4.52 (t, 2H), 3.82-4.07 (m, 2H), 3.74 (br. s., 4H), 1.32 (q, 2H). Yukarida açiklanan prosedür takip edilerek, 2-kloro-9-metIl-6-(morfolin-4-il)-9H-pürin-8- karboksilik asit tiyonil klorid (17 mL), dimetilformamid (katalitik miktar), amin bilesigi 1b (2 es degeri) ve trietilamin (6 es degeri) kullanilarak amid bilesigi 3a'ya dönüstürülmüstür. Amid bilesigi 4a sentezi 71 Adim a: 3H-imidazo[4,5-b]piridinin N-oksit sentezi Etil asetat (450 mL) içinde 1-deazapürin (50 g, 420 mmol) solüsyonuna m- kloroperoksibenzoik asit (%55, 171 g, 546 mmol) parçalar halinde 0°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 24 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi hekzan (500 mL) ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Olusturulan kati 75.86 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 8.43 (5, 1H), 8.21 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.27, 8.28 Hz, 1H). Adim b: 7-kloro-3H-imidazo[4,5-b1piridin sentezi CI Yuvarlak tabanli balon içinde karistirilan fosforil kloride (350 mL, 3.76 mol) 3H- imidazo[4,5-b]piridinin N-oksidi (47 g, 348 mmol) parçalar halinde 0°C'de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 115°C'de 24 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve solvent kuruyana kadar azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti parçalanmis buz üzerine dökülmüstür ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile nötralize edilmistir ve etil asetat (1L iki kez) ile ekstrakte edilmistir, su (500 mL), tuzlu su (500 mL) ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve31.5 g basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 8.52 (d, J=11.29 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.31 (Ci. J=8.28 Hz, 1H). Adim c: 7-kloro-3H-imidazo[4,5-b]piridinin N-oksit sentezi 72 :[2 V2 Etil asetat (450 mL) içinde 7-klor0-3H-imidazo[4,5-b]piridin (31.3 9, 204 mmol) solüsyonuna m-kloroperoksibenzoik asit (%55, 89.5 9, 286 mmol) parçalar halinde O°Cide eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 7 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi hekzan (500 mL) ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Olusturulan kati 48.3 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.52 (3, 1H), 8.23 (d, J=6.78 Hz, 1H), 787-793 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 752-759 (m, 1H). 7.40 (d, J=6.78 Hz, 1H). Adim c: 5,7-dikloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin sentezi CI \ N 1 / ` N CI N H Yuvarlak tabanli balon içinde karistirilan fosforil kloride (240 mL, 262 mmol) 7-klor0- 3H-imidazo[4,5-b]piridinin N-oksidi (48 g, 284 mmol) parçalar halinde 0°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 115°C'de 24 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur. Solvent kuruyana kadar azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti parçalanmis buz üzerine dökülmüstür ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile nötralize edilmistir ve etil asetat (1L iki kez) ile ekstrakte edilmistir, su (500 mL), tuzlu su (500 mL) ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, vakum altinda konsantre edilmistir ve22.8 g basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak silika jel kolon kromatografisi (100-200 mes) ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.59 (3, 1H). 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.59 (5, 1H). Adim d: 5-kloro-7-(morfolin-4-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin sentezi 73 Etanol (180 mL) içinde 5,7-dikl0r0-3H-imidazo[4.5-b]piridin (17.75 9, 94.4 mmol) solüsyonuna morfolin (82.1 9, 944 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 140°C`de 18 saat çelik bomba içinde isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su içine dökülmüstür ve olusturulan çökelti filtrelenmistir ve 16.2 9 basliktaki bilesik vakum altinda kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 12.72-13.12 (m, 1H), 8.11 (5, 1H), 6.50 (3, 1H), 3.88 (d, J=4.52 Hz, 4H), &YO-3.76 (m, 4H). Adim 9: 5-kloro-6-floro-7-(morfolin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin sentezi Ü) N \ N Fri» N CINH Asetonitril ve su (9:1, 60 mL) içinde 5-kl0ro-7-(m0rf0lin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (4 9, 16.74 mmol) solüsyonuna selectfluor (14.8 9, 41.84 mmol) eklenmistir, 150°C'de mikrodalga altinda 10 dakika isitilmistir. Reaksiyon karisimi doymus sodyum bikarbonat (30 mL) içine dökülmüstür, etil asetat (100 mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir, su (50 mL), tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve1.15 g basliktaki bilesigi (ham bilesik olarak) elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%6 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Adim f: 5-kloro-6-floro-7-(morfoIin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin sentezi 74 Etil asetat (15 mL) içindeki bilesik (1.13 9, 4.40 mmol, adim e) solüsyonuna, p-tolüen sülfonik asit (170 mg, 0.88 mmol) ve 3,4-dihidr0-2H-piran (923 mg, 10.99 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 12 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, etil asetat (300 mL) ile seyreltilmistir, doymus sodyum bikarbonat (100 mL), su (100 mL), tuzlu su (100 mL) ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti 650 mg ham karisimi (F:CI:H) elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%1 metanol) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim 9: etil 5-kloro-6-fl0ro-7-(morfoIin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi Tetrahidrofuran (150 mL) içinde 5-kl0r0-6-fl0r0-7-(m0rfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran- 2-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (5.49, 15.81 mmol) solüsyonuna n-bütil Iityum (1.6 M. 14.85 mL, 23.76 mmol) -78°C'de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 1 saat ayni sicaklikta karistirilmistir ve ayrica 1 saat -40°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi - 78°C'de tetrahidrofuran içinde etil kloroformat (13.689, 126.72 mmol) solüsyonuna dökülmüstür ve reaksiyon karisimi 10 dakika karistirilmistir. Akabinde doymus amonyum klorid (75 mL) içine dökülmüstür ve etil asetat (400 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir, su (200 mL), tuzlu su (200 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur vevakum altinda konsantre edilmistir. Bilesik 1.9 9 basliktaki bilesigi ve etil 5-kl0ro-6-kl0r0-7-(m0rf0lin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-3H- 75 imidazo[4,5-b]piridin-2-karb0ksilat(0.91g) elde etmek üzere elüent olarak etil asetat ve hekzan (1 :1) kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim h: Bilesik 4a sentezi (burada Y CF ve CCl'dir) Ü N l i \ ci N/ N O Ö Tetrahidrofuran (10 ila 70 mL) içinde bilesik 1b (2.5 es degeri) solüsyonuna alüminyum trimetil (2.5 es degeri) -10°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Akabinde Bu solüsyon tetrahidrofuran (10 ila 70 mL içinde 1 es degeri) içinde etil 5-kloro-6-fl0r0-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat solüsyonuna eklenmistir ve reaksiyon karisimi100°C'de 20 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat (50 ila 200 mL) ve metanol (5 ila 25 mL) ile seyreltilmistir. Akabinde su (30 ila 150 mL) ve etil asetat (200 ila 600 mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir vebasliktaki bilesikleri elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 ila 15 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. [Referans Örnegi 12] [5,6-dikloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iI][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon sentezi 76 Tetrahidrofuran (8 mL) içinde 4-morfolino piperidin (2.5 es degeri) solüsyonuna, trimetil alüminyum (2.5 es degeri) -10°C'de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda dakika karistirilmistir. Akabinde bu solüsyon tetrahidrofuran (1 es degeri, 8 mL) içinde etil 5,6-dikloro-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4.5- b]piridin-2-karboksilat solüsyonuna eklenmistir ve reaksiyon karisimi 100°C`de 20 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat (50 mL) ve metanol (5 mL) ile seyreltilmistir. Akabinde su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) i: 5.58-5.74 (m, 1H), 4.35-453 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 372-378 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.56 (br. s., 5H), 2.85-3.14 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.76 Hz, GH), 1.80-1.97 (m, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 129-158 (m, 4H). [Referans Örnegi 13] [5-kloro-6-metil-7-(morfolin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il][4-(morfolin-4-iI)piperidin-1-il]metanon sentezi o r° :g ÖN) 0 Adim a: etil 6-bromo-5-kloro-7-(morfolin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi EN) Br \ N o'\ ci lN/ ?50 o Dimetilformamid (22 mL)içinde etil 5-kl0ro-7-(morfolin-4-iI)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (2.759, 6.96 mmol) solüsyonuna, dimetilformamid (8 mL) içinde N-bromosüksinimid (1.249. 6.96 mmol) damlatilarak 0°C7de eklenmistir ve 90 dakika oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Su (50 mL) eklenmistir ve etil asetat (250 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve 2.65 9 basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak etil asetat ve hekzan (1 :1) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) öppm: 6.22 (m, 1H), 442-456 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85- 3.95 (m, 4H), 366-382 (m, 5H), 290-302 (m, 1H), 202-211 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 167-165 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 3H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 472.95 (M+H) ve 474.93 (M+2H). Adim b: etil 5-kloro-6-metiI-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat sentezi Ü N \ N 0"\ I x) 4 en" 0 O 1,2-diklor0etan (5 mL) içinde etil 6-brom0-5-kl0ro-7-(morf0lin-4-il)-3-(tetrahidr0-2H- piran-2-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksilat (250mg, 0.52 mmol) solüsyonuna, metil boronik asit (126mg, 2.1 mmol) ve sezyum karbonat (514mg, 1.58 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 10 dakika argon ile temizlenmistir. Akabinde tetrakis(trifenilfosfin)palladyum(0) (61mg, 0.05 mmol) eklenmistir ve karisim 140°C`de 78 90 dakika isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, diklorometan (50 mL) ile seyreltilmistir vekuruyana kadar vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti 110 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) öppm: 620-627 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.10-4.1s (m, 1H), 383-392 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 354-363 (m, 4H), 295-308 (m, 1H), 2.36 (8, 3H), 202-211 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 167-185 (m, 2H), 157-161 (m, 1H), 1.47 (m, 3H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 409.08 (M+H) ve 411.06 (M+2H). Adim c: [5-kloro-6-metiI-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iI][4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metanon sentezi Tetrahidrofuran (10 mL)içinde 4-morfolino piperidin (1.069, 6.23 mmol) solüsyonuna, alüminyum trimetil (3.1mL, 6.23 mmol) -10°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Akabinde bu solüsyon tetrahidrofuran (5 mL) içinde etil 5-kl0ro-6-metil-7-(morfolin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-karboksilat (850mg, 2.08 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve reaksiyon karisimi100°C'de 20 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat (50 mL) ve metanol (5 mL) ile seyreltilmistir. Akabinde su (50 mL) ve etil asetat (400 mL) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir vebeyazimsi kati olarak750 mg basliktaki bilesigi elde etmek üzere elüent olarak metanol ve diklorometan (%5 metanol) kullanilarak flas kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHZ, CDCI3) öppm: 5.76590 (m, 1H), 4.62-4.81 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 364-377 (m, 6H), 346-359 (m, 4H), 2.82313 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.55 (br. s., 4H), 241-249 (m, 1H), 2.36 (3, 3H). 1.93-2.06 (m, 3H). 1.63-1.82 (m, 3H), 145-155 (m, 3H). Kütle Spektrumu (ESI): m/z 533.18 (M+H) ve 535.11 (M+2H). Amin bilesigi 1b sentezi [Referans Örnegi 15] 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan sentezi Adim a: Bilesik 15b sentezi 79 L 00 00 "_›N 15a 15b Tetrahidrofuran (20 mL) içinde diizopropilamin (1.639, 16.18mm0l) solüsyonuna n- bütillityum (hekzan içinde 1.6 M, 10 mL, 16.18mm0l) O°Cide eklenmistir ve 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde 0°C`de sogutulmustur. Taze hazirlanmis bu lityum diizopropilamid -78°C`de damlatilarak tetrahidrofuran (40 mL) içinde bilesik 15a (29, 8.097mmol) solüsyonuna eklenmistir ve -40°C'de 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi -78°C'ye sogutulmustur; metil kloroformat (0.841 9, 8.90 mmol) eklenmistir. Karistirma ayni sicaklikta 2 saat ve oda sicakliginda 3-4 saat sürdürülmüstür. Doymus amonyum klorid (100 mL) eklenmistir ve etil asetat (100mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 2.1 9 bilesik 15b elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 7.06-7.45 (m, 5H), 4.13 (q, 2H), 363-369 (s, 3H), 3.41 (3, 2H), 2.33 (br. s., 4i-i), 1.99 (t, J=5.40 Hz, 4H), 102-135 (t, 3H). Adim b: Bilesik 15c sentezi Tetrahidrofuran (50 mL) içinde bilesik 15b (2.29, 7.189 mmol) solüsyonuna lityum alüminyum hidrit (0.6839, 17.97 mmol) parçalar halinde 0°C'de eklenmistir ve 2-3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde buna doymus sodyum sülfat (100 mL) O°C`de damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi selit üzerinde filtrelenmistir ve filtrat 1.3 9 bilesik 150 elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 80 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 689-743 (m, 5H), 4.30 (br. s., 2H), 3.42 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 4H). 1.35 (br. s., 4H). Adim c: Bilesik 15d sentezi oi-iOH ?5263 of 15c 15d Tetrahidrofuran (60 mL) içinde bilesik 15C (2.89, 11.91 mmol) solüsyonuna n-bütil Iityum (hekzan içinde 1.6 M, 7.4 mL, 11.91mmol) O°C`de eklenmistir ve ayni sicaklikta dakika karistirilmistir. Buna tetrahidrofuran (10 mL) içinde p-tolüen sülfonil klorid (2.269, 11.91mmol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir ve karistirma 0°C'de 1-2 saat sürdürülmüstür. Akabinde buna n-bütil Iityum (hekzan içinde 1.6 M, 7.4mL, 11.91 mmol) eklenmistir ve 30 dakika ayni sicaklikta karistirilmistir ve akabinde 70°C'de 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve doymus amonyum klorid (100 mL) eklenmistir ve etil asetat (100mL iki kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 1.8 9 bilesik 15d elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDCIa) öppm: 701-766 (m, 5H), 4.40 (5, 4H), 3.44 (8, 2H), 2.31 (br. s., 4H), 1.86 (t, J=5.14 Hz, 4H). Adim d: 2-oksa-7-azaspiro[3.51n0nan sentezi Metanol (50 mL) içinde bilesik 15d (1.89, 8.29mm0l) solüsyonuna palladyum karbon (0.59) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda 18-22 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 1 g 2-0ksa-7- azaspiro[3.5]nonan elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) öppm: 426-469 (s, 4H), 263-288 (m, 4H), 1.73-1.96 (m, 4H). 81 [Referans Örnegi 16] N-(piperidin-4-il)asetamid sentezi 153 o Diklorometan (15 mL) içinde bilesik 16a (1 g, 5mmol) solüsyonuna, asetil klorid (0.3 mL, 5.5mm0l) 0°C'de eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve su (30 mL) akabinde doymus sodyum bikarbonat (30 mL) eklenmistir ve akabinde etil asetat (250 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su (100 mL) ile yikanmistir, ayrilmis sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 460 mg bilesik 16b'yi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Diklorometan (10 mL) içinde bilesik 16b (460 mg) solüsyonuna trifloro asetik asit (1 mL) oda sicakliginda eklenmistir ve bir gece karistirilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve dietil eter (50 mL) kullanilarak ögütülmüstür. Çökeltiler filtrelenmistir ve 380 mg N-(piperidin- 4-il)asetamid elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. [Referans Örnegi 17] N-(piperidin-4-il)metansüIfonamid sentezi Diklorometan (10 mL) içinde bilesik 17a (1 g , 5.263 mmol) solüsyonuna trietilamin (1.07 mL, 7.81 mmol) O°C'de akabinde metan sülfonil klorid (0.81 mL, 6.315 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve su (30 mL) eklenmistir veakabinde diklorometan (150 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su (75 mL) ile yikanmistir, ayrilmis sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 430 mg bilesik 17b elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Metanol (15 mL) içinde bu bilesigin (430 mg) solüsyonuna palladyum karbon (250 mg) eklenmistir ve hidrojen 82 atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 200 mg N-(piperidin-4-il)metansülfonamid elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 18] 1-(metilsülfonil)piperazin sentezi j` j: &Oi Hci.HN/\ 0 N/\1 ____› NI`i ___-› k\,N(ç NH :.0 ÖS` 18a 18k) 0` Diklorometan (40 mL) içinde bilesik 18a (2 9, 10.80 mmol) solüsyonuna trietilamin (3 mL, 21.60 mmol) O°C,de akabinde metan sülfonil klorid (1 mL, 12.96 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve su (50 mL) eklenmistir, akabinde diklorometan (300 mL üç kez) ile özütlenmistir. Kombine organik ekstraktlar tuzlu su (200 mL) ile yikanmistir, ayrilmis sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 430 mg bilesik 18b'yi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1,4-di0ksan (15 mL) içinde bu bilesigin solüsyonuna (2 g, 7.56mm0l) 1,4- dioksan hidroklorik asit 0°C'de eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve dietil eter (50 mL) ile ögütülmüstür. Çökeltiler filtrelenmistir ve 1.79 1- (metilsülfonil)piperazin elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. [Referans Örnegi 19] 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol sentezi çoçîçûgûr 0 OH 19a 19b Tetrahidrofuran (100 mL) içinde bilesik 1% (10 g , 40.6 mmol) solüsyonuna metil magnezyum bromid (54 mL, 162.4 mmol) damlatilarak O°C'de eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Doymus amonyum klorid (150 ml) reaksiyon karisimina eklenmistir ve etil asetat (300 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 7.5 9 bilesik 83 19b'yi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Metanol (150 mL) içinde bu bilesigin solüsyonuna (7.5 9) palladyum karbon (2 9) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 5.3 9 2-(piperidin-4-il)propan-2-0I elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 20] 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin sentezi 20a 20b Tetrahidrofuran (200 mL) içinde bilesik 20a (129, 68.08mmol) solüsyonuna, 4- tetrahidropiranon (13.632 9, 136.16mmol) ve p-tolüen sülfonik asit (389 mg, 2.04 mmol) eklenmistir, akabinde asetik asit (6 mL) eklenmistir. Sodyum triasetoksi borohidrit (28.9 9, 136.16 mmol) parçalar halinde O°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmaya birakilmistir. Doymus sodyum bikarbonat (150 mL) eklenmistir ve diklorometan (300 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve flas kromatografi (elüent olarak diklorometan içinde %5 metanol) yoluyla saflastirma Üzerine 12.5 9 bilesik 20b veren ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Metanol (200 mL) içinde bu bilesigin solüsyonuna (15 g) palladyum karbon (3 g) eklenmistir ve 6 saat oda sicakliginda hidrojen basincinda (50 psi) Parr aparatinda çalkalamaya birakilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve metanol ile yikanmistir. Filtrat 10 g 1-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)piperazin elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Benzer bir sekilde, cis-2,6-dimetiI-4-(piperidin-4-il)morfolin ve 4- (piperidin-B-il)morfolin hazirlanmistir. [Referans Örnegi 21] 2-metil-2-(piperazin-1-il)propanamid sentezi Br /ho Q 0 @NS NH2 o NH2__HNCN{-NH2 N" MN" 21b @N78- 213 21° Asetonitril (40 mL) içinde bilesik 21a (2.59, 14.2 mmol), bilesik 21b (4.729, 28.41 mmol) 84 ve sezyum karbonat (9.39, 28.41 mmol) solüsyonu 100°C'de 18 saat isitilmistir. Su (25 mL) eklenmistir ve etil asetat (150 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve flas kromatografi (elüent olarak diklorometan içinde %3 metanol) yoluyla saflastirma üzerine 305 g bilesik 21c'yi veren ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Metanol (60 mL) içinde bu bilesigin solüsyonuna (3 g) palladyum karbon (1 9) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 2.25 9 2-metiI-2-(piperazin-1-il)pr0panamid elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 22] (9aR)-hekzahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4(3H)-on sentezi Adim a: Kuru tetrahidrofuran (100 mL) içinde bilesik 22a (109, 36.1 mmol) solüsyonuna lityum borohidrit (1.139, 54.51 mmol) parçalar halinde 0°C'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi 18 saat oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Etil asetat (200 mL) damlatilarak eklenmistir akabinde su (50 mL) eklenmistir veakabinde etil asetat (250 ml üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Elüent olarak diklorometan içinde %5 metanol kullanilarak silika gel kolon kromatografisi (100-200 mes) 8.5 9 bilesik 22b'yi vermistir. Adim b: Diklorometan (50 mL) içinde bilesik 22b (4.49, 17.6 mmol) solüsyonuna trietilamin (5.9 mL, 52.8 mmol) ve kloroasetil klorid (2mL, 17.6 mmol) damlatilarak 0°C'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 90 dakika karistirilmaya birakilmistir. Su (30 mL) eklenmistir ve etil asetat (150 ml üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 4.89 bilesik 220 elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 85 Adim c: Kuru tetrahidrofuran (45 mL) içinde bilesik 220 (4.89, 14.81 mmol) solüsyonuna potasyum tersiyer bütoksit (2.489, 22.2mmol) parçalar halinde 0°C'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi 18 saat oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Su (30 mL) eklenmistir ve etil asetat (150 mL üç kez) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstraktlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve elüent olarak diklorometan içinde %5 metanol kullanilarak kolon kromatografisi (100-200 mes) yoluyla saflastirma üzerine 2.5 9 bilesik 22d`yi veren ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim d: Metanol (20 mL) içinde bilesik 22d (2.5 9, 8.68 mmol) solüsyonuna palladyum karbon (500mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 1.3 9 (9aR)-hekzahidropirazin0[2,1-c][1,4]0ksazin-4(3H)-0n elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 23] Etil 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-karboksilat sentezi (:3 ci ic" E:j Ö _r 6) N TEA (ACN+DCM) N H COM 0- Oda Sicakligi 3 saat %81 23a Asetonitril diklorometan (100:20 mL) içinde morfolin piperidin 23a (59, 29.23mm0l; AK Scientific) solüsyonuna trietilamin (5.909, 58.47mm0l) oda sicakliginda eklenmistir ve 0°C'ye sogutulmustur. Sicakliga ulasildiktan sonra, etil kloroformat (3.7989, .076mm0l) eklenmistir ve 10 dakika ayni sicaklikta karistirilmistir akabinde 2-3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir, su (400 mL) filtrata eklenmistir ve diklorometan (500 mL x 2) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, etil 4-(morf0lin-4-il)piperidin-1- karboksilat (5.89) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 386-409 (9, 2H), sss-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 236-246 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 165-182 (m, 2H), 105-135 (m, 2H), 1.05-135 (t, 3H). 86 [Referans Örnegi 24] 4-(azetidin-3-il)-1-metilpiperazin-2-on sentezi .o ..o .bîoîoûýîî (:f [ifa Benfh .Wömö ö ?Ati 24; 356 .Ne Adim a: Tetrahidrofuran (500 mL) içinde bilesik 24a (12 g, 109.5 mmol; Spectrochem) solüsyonuna potasyum karbonat (45.417 9, 328.617 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Yukaridaki reaksiyon karisimina benzil kloroformat (52.35 mL, 153.35 mmol) damlatilarak O°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir, akabinde su (250 mL) eklenmistir, etil asetat (500 x 3 mL) ile ekstrakte edilmistir, tuzlu su (250 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve bilesik 24b (%52.9; 18 g) elde etmek üzere elüent olarak diklorometan içinde %0-5 metanol kullanilarak silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim b: Diklorometan (500 mL) içinde bilesik 24b (9 9, 43.47 mmol) solüsyonuna Dess-Martin periyodinan (36.86 9, 86.95 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 15 saat karistirilmistir ve akabinde sinterlenmis huni yoluyla filtrelenmistir. Filtrat su (200 mL), tuzlu su (200 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 240 (%95.4; 8.5 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim c: Tetrahidrofuran (100 mL) içinde bilesik 240 solüsyonuna (6.15 9, 30 mmol) piperazin-2-on (2 g, 20 mmol; Spectrochem) ve glasiyal asetik asit (1.8 9, 30 mmol), p- tolüensülfonik asit (344 mg, 2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Sodyum triasetoksiborohidrit (7.42 9, 35 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir, Reaksiyon karisimi doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile nötralize edilmistir, etil asetat (200 x 3 mL) ile ekstrakte edilmistir, tuzlu su (150 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve bilesik 24d (3.5 9) elde etmek üzere elüent olarak diklorometan içinde %0-5 metanol kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 87 Adim d: Dimetilformamid (50 mL) içinde bilesik 24d solüsyonuna (2 9, 6.9 mmol) sodyum hidrit (414 mg, 10.35 mmol) 0°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir, metiliyodid (1.175 9, 8.28 mmol) eklenmistir. 4 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Su (100 mL) reaksiyon karisimina eklenmistir ve etil asetat (250 X3 mL) ile ekstrakte edilmistir, su (300 mL), tuzlu su (300 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 24e (1.5 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim e: Metanol (50 mL) içinde bilesik 24e solüsyonuna (1.5 9. 4.95 mmol) karbon üzerinde palladyum (400 mg) eklenmistir ve reaksiyOn karisimi 50 psi hidrojende parr aparatinda 2 saat karistirilmistir, akabinde selit yoluyla filtrelenmistir ve filtrat 4- (azetidin-3-iI)-1-metilpiperazin-Z-on (800 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 7.91-7.97 (m, 1H), 330-338 (m, 4H), 321-327 (m, 2H), 2.84 (br. s., 3H), 2.80-2.82 (m, 5H). Benzer bir sekilde, bilesik 24d kullanilarak 4-(azetidin-3-il)piperazin-2-0n hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: 8.48 (8, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 3.42 (kuintet, J=7.59 Hz, 4H), 312-315 (m, BH), 2.80 (5, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H). Benzer bir sekilde 4-(azetidin-3-il)m0rfolin (3.0 9) ve (2R,68)-4-(azetidin-3-iI)-2.6- dimetilmorfolin (2.0 9) hazirlanmistir. [Referans Örnegi 25] N-metiI-1-(tetrahidro-2H-piran-4-iI)piperidin-4-amin sentezi NC::: o \ `HH li_›orr 9 Adn b Aort-c H L." _D mi" maç; ( "50 :St Adim 3: Diklorometan (200 mL) içinde bilesik 25a (10 g, 50 mmol) solüsyonuna trietilamin (10.1 9, 100 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat 88 karistirilmistir. Yukaridaki reaksiyon karisimina benzil kloroformat (17 mL, 60 mmol) damlatilarak O°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Akabinde diklorometan ile seyreltilmistir, su (250 mL), tuzlu su (250 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir vebilesik 25b (8 g) elde etmek üzere elüent olarak hekzan içinde %50-60 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim b: Tetrahidrofuran (150 mL) içinde bilesik 25b (8 g, 23.95mm0l) solüsyonuna sodyum hidrit (1.24 9, 31.13 mmol) 0°C'de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimina metil iyodid (5.099 9, 35.92 mmol) eklenmistir ve 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Su (100 mL) eklenmistir, etil asetat (250 X3 mL) ile ekstrakte edilmistir, tuzlu su (300 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 250 (8 g) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim 0: Diklorometan (50 mL) içinde bilesik 250 (4 9, 11.49 mmol) solüsyonuna dioksan (11 mL, 44 mmol) içinde hidroklorik asit (4M) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Vakum altinda konsantre edilmistir, dietil eter ile ögütülmüstür, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile nötralize edilmistir, diklorometan ile ekstrakte edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 25d (2g) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim d: Tetrahidrofuran (50 mL) içinde bilesik 25d (2 9, 8.6 mmol) solüsyonuna bilesik tetrahidro-4H-piran-4-on (1.6 9, 17.2 mmol) ve glasiyal asetik asit (19, 17.2 mmol), p- tolüensülfonik asit (172 mg, 1 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Buna sodyum triasetoksiborohidrit (3.4 9, 17.2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir. Akabinde doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile nötralize edilmistir, etil asetat (200 x 3 mL) ile ekstrakte edilmistir, tuzlu su (150 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve bilesik 25e (1.5 9) elde etmek üzere elüent olarak diklorometan içinde %0-5 metanol kullanilarak kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Adim e: Metanol (50 mL) içinde bilesik 25e (1.5 9, 4.5 mmol) solüsyonuna karbon üzerinde palladyum (400 mg) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 50 psi hidrojende parr aparatinda 2 saat karistirilmistir. Akabinde selit yoluyla filtrelenmistir ve filtrat basliktaki bilesigi (800 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 89 1H NMR (400 MHz, CHCI3-d) öppm: 4.02 (dd, J=4.52, 11.29 i-iz, 2H), 3.37 (dt, J=2.01, 11.80 Hz, 2H), 287-298 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.43 (3, 3H), 229-240 (m, 1H), 2.19 (dt, J=2.26, 11.54 Hz, 2H), 170-190 (m, 4H), 1.59 (dq, J=4.52, 12.21 Hz, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H). Benzer bir sekilde, yukarida Adim d'de 0ksetan-3-on (1.23 9, 17.2 mmol) kullanilarak N-metil-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-amin hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, CHCIg-d) öppm: 4.56407 (m, 4H), 340-350 (m, 2H), 267-274 (m, 2H), 2.44 (5, 3H), 238-243 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H). [Referans Örnegi 26] 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-on sentezi 0000** No2 coocii, Adim a Adim b Adim 1: Adim d _› NBoc NBoc NBoc NBoc NH. HCI Adim a: Dimetilformamid (30 mL) içinde sodyum hidrit (1.2 9, 30.15 mmol) solüsyonuna trimetilfosfenoasetat damlatilarak O°C'de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir. Dimetilformamid (20 mL) içinde bilesik 26a (59, 25.12 mmol) solüsyonu damlatilarak O°C`de eklenmistir ve reaksiyon karisimi 6 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde su eklenmistir ve etil asetat (300 x 3 mL) ile ekstrakte edilmistir, su (200 mL), tuzlu su (200 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve bilesik 26b (3 g) elde etmek üzere elüent olarak hekzan içinde %40-50 etil asetat kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim b: Asetonitril (100 mL) içinde bilesik 26b (8 g, 31.37mm0l) solüsyonuna 1,8- diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en (6.2 mg, 40.78 mmol) ve nitrometan (2.48 9, 40.78 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 4 saat reflükse edilmistir. Solvent akabinde vakum altinda buharlastirilmistir, kalinti etil asetat (800 mL) ile seyreltilmistir ve su (300 x2 mL), tuzlu su (300 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 260 (4.5 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. 90 Adim 0: Metanol (50 mL) içinde bilesik 26c (4.5 9, 14.15 mmol) solüsyonuna karbon üzerinde palladyum (1 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 50 psi hidrojende parr aparatinda 2 saat karistirilmistir. Akabinde selit yoluyla filtrelenmistir ve filtrat bilesik 26d (3.5 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim d: Diklorometan (50 mL) içinde bilesik 26d (3.59, 13.8 mmol) solüsyonuna dioksan (14 mL, 56 mmol) içinde hidroklorik asit (4M) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Vakum altinda konsantre edilmistir ve 2,8- diazaspiro[4.5]dekan-3-0n (2g) elde etmek üzere dietil eter ile ögütülmüstür. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) öppm: sos-3.19 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 256-265 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 138-145 (m, 4H). [Referans Örnegi 27] (2R,6$)-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolin sentezi OC 55 U ?5 (5? b @Ö Adim a: Tetrahidrofuran (90 mL) içinde bilesik 27a (69, 33.89 mmol) solüsyonuna, cis- 2,6 dimetil morfolin (4.596 9, 40.67 mmol) ve p-tolüensülfonik asit (645 mg, 3.38 mmol) akabinde asetik asit (5 mL, 67.79 mmol) eklenmistir. 5 dakika sonra, sodyum triasetoksi borohidrit (14.305 9, 67.79 mmol) parçalar halinde O°C'de eklenmistir ve reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Doymus sodyum bikarbonat solüsyonu eklenmistir ve diklorometan kullanilarak ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 27b (7 g) elde etmek üzere diklorometan içinde %0-5 metanol kullanilarak flas kromatografisi (silika jel) ile saflastirma üzerine ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim b: Metanol (100 mL) içinde bilesik 27b (7 g) solüsyonuna, palladyum karbon (2 g) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece 91 karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat (2R,68)-2,6-dimetiI-4- (piperidin-4-il)morfolin (4.1 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Benzer bir sekilde, 1-benzilpiperidin-3-on (59, 26.45 mmol) ve morfolin (4.6mL, 52.9 mmol) kullanilarak 4-(piperidin-3-il)m0rf0lin (3.0 9) hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm: 348-358 (m, 4H), 3.05 (d, J=11.54 Hz, 1H), 271-295 (m, 2H), 236-248 (m, 6H), 214-225 (m, 1H), 1.84 (d, J=2.01 Hz, 1H), 1.59- 1.69 (m, 1H), 1.24437 (m, 2H). [Referans Örnegi 28] 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-on sentezi I .1 f" (i, ö Ö Ö Ö Ö bbbb= Adim a: 1,2-dikloroetan (60 mL) içinde bilesik 28a (39, 15.85 mmol) solüsyonuna, 2- [io amino etanol (0.969, 15.85 mmol) ve asetik asit (1.149, 19.2 mmol) oda sicakliginda eklenmistir. 5 dakika sonra sodyum triasetoksi borohidrit (10.05 9, 66.12 mmol) parçalar halinde eklenmistir ve reaksiyon 18 saat oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Doymus sodyum bikarbonat solüsyonu eklenmistir ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 28b (3.59) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim b: 1,2-dikloroetan (20 mL) içinde bilesik 28b (19, 4.27 mmol) solüsyonuna, trietil amin (1.19mL, 8.54 mmol) ve kloroasetil klorid (0.52mL, 6.41 mmol) damlatilarak O°C7de eklenmistir ve 2 saat oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Doymus sodyum bikarbonat solüsyonu eklenmistir ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 280 (1.39) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim 0: Dimetilformamid (10 mL)içinde bilesik 280 (1.49, 4.5 mmol) solüsyonuna, sodyum hidrit (110m9, 4.95mm0l) parçalar halinde -10°C'de eklenmistir ve 60 dakika 92 karistirilmistir, ilitilmistir ve 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 80°C'de 15 saat ve akabinde 48 saat oda sicakliginda isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur ve su eklenmistir ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstrakt anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve silika jel (100-200 mes boyutu) kolon kromatografisi ve elüent olarak %0-5 metanol ve diklorometan sistemi kullanilarak saflastirma üzerine bilesik 28d (450 mg) veren ham ürün elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim d: Metanol (30 mL) içinde bilesik 28d (2.5 9) solüsyonuna, palladyum karbon (500mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat 4-(piperidin-4-il)m0rf0lin- 3-on (1.5 9) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 29] Piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanon sentezi ::3 a :::â to 29b 0 29 Adim a: Diklorometan (15 mL) içinde bilesik 29a (500 mg, 2.688 mmol; Spectrochem) solüsyonuna, pirimidin-2 karboksilik asit (430 mg, 3.495 mmol), (1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinyum 3-0ksit hekzaflorofosfat) (1.276 9, 3.36 mmol), N,N-diizopr0piletilamin (1.55 mL. 9.406 mol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi diklorometan ile seyreltilmistir, %10 hidroklorik asit solüsyonu, akabinde sodyum bikarbonat ve son olarak su ile yikanmistir. Organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve saf bilesik 2% (450 mg) elde etmek üzere hekzan içinde ögütülen ham karisimi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim b: Diklorometan (5 mL) içinde bilesik 2% (450 mg) solüsyonuna trifloro asetik asit (2 mL) oda sicakliginda eklenmistir ve bi gece karistirilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve diklorometan eklenmistir, sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir. Organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve piperazin-1-il(pirimidin-2-il)metanon (250 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Benzer bir sekilde, pirimidin-2 asetik asit (573 mg, 3.49 mmol), (1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinyum 3-oksit hekzaflorofosfat) (1.276 9, 3.36mmol) ve N,N-diizopropiletilamin (1.55 mL, 9.46 mmol) kullanilarak 1- (piperazin-1-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (400 mg) hazirlanmistir. [Referans Örnegi 30] N-(pirolidin-3-il)asetamid sentezi «"5 25* i ©4"-©J*?5 ;; 30b Adim a: Diklorometan (15 mL) içinde bilesik 303 (500 mg, 2.83 mmol; Aldrich) solüsyonuna asetik anhidrit (0.3 mL, 1.12 mmol) O°C'de eklenmistir ve 2 saat oda sicakliginda karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir ve su akabinde doymus sodyum bikarbonat eklenmistir ve akabinde diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik ekstrakt tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve bilesik 30b (238 mg) elde etmek üzere diklorometan içinde %0-5 metanol kullanilarak kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Adim b: Metanol (15 mL) içinde bilesik 30b (238 mg) solüsyonuna palladyum karbon (250 mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrata N-(pirolidin-3- il)asetamid (150 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. [Referans Örnegi 31] N-(pirolidin-3-il)metansülfonamid sentezi Adim a: Diklorometan (40 mL) içinde bilesik 31a (500 mg, 2.83 mmol) solüsyonuna trietil amin (0.58 mL, 4.25 mmol) 0°C`de akabinde metan sülfonil klorid (0.43 mL, 3.4 mmol) eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmaya birakilmistir. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir; su eklenmistir ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstrakt tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bilesik 31b (750 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Adim b: Metanol (15 mL) içinde bilesik 31b (750 mg) solüsyonuna palladyum karbon (250 mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi (balon basinci) altinda oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtrat N-(pirolidin-3- il)metansülf0namid(450 mg) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/10941T 2015-03-30 2016-03-29 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları. TR201910941T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN878DE2015 2015-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201910941T4 true TR201910941T4 (tr) 2019-08-21

Family

ID=55854760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/10941T TR201910941T4 (tr) 2015-03-30 2016-03-29 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10174035B2 (tr)
EP (1) EP3277682B1 (tr)
JP (1) JP6669417B2 (tr)
KR (1) KR20170131444A (tr)
CN (1) CN107428756B (tr)
AU (1) AU2016242080B2 (tr)
BR (1) BR112017020818A2 (tr)
CA (1) CA2980517C (tr)
CO (1) CO2017011020A2 (tr)
CY (1) CY1122018T1 (tr)
DK (1) DK3277682T3 (tr)
ES (1) ES2733505T3 (tr)
HK (1) HK1250161B (tr)
HR (1) HRP20190998T1 (tr)
HU (1) HUE045192T2 (tr)
IL (1) IL254688B (tr)
LT (1) LT3277682T (tr)
MX (1) MX2017012390A (tr)
MY (1) MY185268A (tr)
PH (1) PH12017501750A1 (tr)
PL (1) PL3277682T3 (tr)
PT (1) PT3277682T (tr)
RS (1) RS59213B1 (tr)
RU (1) RU2710549C2 (tr)
SG (1) SG11201706509QA (tr)
SI (1) SI3277682T1 (tr)
SM (1) SMT201900405T1 (tr)
TR (1) TR201910941T4 (tr)
TW (1) TWI689508B (tr)
WO (1) WO2016157074A1 (tr)
ZA (1) ZA201705530B (tr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2018062382A1 (ja) * 2016-09-29 2019-07-11 第一三共株式会社 ［２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−９ｈ−プリン−８−イル］［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
CN110963955A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 南京富润凯德生物医药有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111087336A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN110577515B (zh) * 2019-09-02 2022-05-17 南通大学 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4768265B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
TW200510394A (en) 2003-05-29 2005-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
PL2041139T3 (pl) * 2006-04-26 2012-05-31 Hoffmann La Roche Związki farmaceutyczne
MX2008013583A (es) * 2006-04-26 2008-10-31 Genentech Inc Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
WO2009045174A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
CN104119336B (zh) 2007-10-05 2016-08-24 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
ES2537624T3 (es) 2007-10-26 2015-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3
EP2244709A4 (en) 2008-02-07 2012-02-29 Synta Pharmaceuticals Corp TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
CA2721851A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
CA2730271A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Xcovery Holding Company Llc Pi3k isoform selective inhibitors
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010114494A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders
WO2010136491A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
US8173650B2 (en) * 2009-05-27 2012-05-08 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
MX2012005463A (es) 2009-11-12 2012-09-12 Hoffmann La Roche Compuestos de purina n/9 sustituida, composiciones y metodos de uso.
CA2802808A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for pi3k p110 delta, and methods of use
JP5954838B2 (ja) 2010-09-14 2016-07-20 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
CA2820078C (en) 2010-12-16 2019-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201705530B (en) 2018-05-30
RS59213B1 (sr) 2019-10-31
JP2018510146A (ja) 2018-04-12
HRP20190998T1 (hr) 2019-10-18
JP6669417B2 (ja) 2020-03-18
MY185268A (en) 2021-04-30
CO2017011020A2 (es) 2018-01-16
AU2016242080A1 (en) 2017-08-24
EP3277682A1 (en) 2018-02-07
US20180072732A1 (en) 2018-03-15
SI3277682T1 (sl) 2019-06-28
RU2017134110A3 (tr) 2019-06-11
PT3277682T (pt) 2019-07-09
CY1122018T1 (el) 2020-10-14
CA2980517A1 (en) 2016-10-06
PH12017501750A1 (en) 2018-04-02
RU2017134110A (ru) 2019-04-03
MX2017012390A (es) 2018-01-26
PL3277682T3 (pl) 2019-09-30
ES2733505T3 (es) 2019-11-29
WO2016157074A1 (en) 2016-10-06
CA2980517C (en) 2020-02-25
BR112017020818A2 (pt) 2018-07-03
DK3277682T3 (da) 2019-07-29
CN107428756A (zh) 2017-12-01
RU2710549C2 (ru) 2019-12-27
SMT201900405T1 (it) 2019-09-09
IL254688A0 (en) 2017-11-30
HUE045192T2 (hu) 2019-12-30
AU2016242080B2 (en) 2019-09-19
TW201643162A (zh) 2016-12-16
KR20170131444A (ko) 2017-11-29
EP3277682B1 (en) 2019-04-24
US10174035B2 (en) 2019-01-08
SG11201706509QA (en) 2017-09-28
TWI689508B (zh) 2020-04-01
IL254688B (en) 2021-03-25
CN107428756B (zh) 2019-07-23
HK1250161B (en) 2020-05-15
LT3277682T (lt) 2019-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7240320B2 (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン化合物
TWI689510B (zh) 4-氮雜吲哚化合物
KR102594476B1 (ko) C-kit 억제제로서의 아미노티아졸 화합물
TWI824309B (zh) 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物
ES2732671T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa C-kit
CA2948589C (en) 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
TWI803525B (zh) 作為PI3K-γ 抑制劑之三級醇
ES2952332T3 (es) Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
TWI866258B (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
JP2016523911A (ja) Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
DK2753329T3 (en) 1,5-NAPHTHYRIDINE INGREDIENTS AS MILK INHIBITORS
BR112016012262B1 (pt) Acrilamidas heterocíclicas farmaceuticamente ativas e composições para tratar e prevenir condições mediadas por jac
TR201910941T4 (tr) 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-pürin deriveleri ve PI3K inhibitörleri olarak kullanımları.
CA2660031A1 (en) Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
CA2878502A1 (en) Azaindole derivatives which act as pi3k inhibitors
JP2023537055A (ja) Ａｔｒ阻害剤およびその使用
HK1250161A1 (en) 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors
ES2656096T3 (es) Nuevos derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa
WO2019063704A1 (en) SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
WO2026012492A1 (en) Heterocyclic compounds as il-17 inhibitors
TW202545531A (zh) 氮—喹唑啉化合物之使用方法
BR122024024795A2 (pt) 3-metil pirazinas 2,5-dissubstituídas e 3-metil pirazinas 2,5,6- trissubstituídas, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de shp2 alostéricos
BR112019000494B1 (pt) 3-metil pirazinas 2,5-dissubstituídas e 3-metil pirazinas 2,5,6- trissubstituídas, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de shp2 alostéricos