ES2537624T3 - Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3 - Google Patents

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Abstract

Compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula** en la que: R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación:**Fórmula** en la que A es un grupo de fórmula (IIb):**Fórmula** en la que: en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O, y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido, m es 0, 1 ó 2, R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6; Ra se selecciona de entre R, C(O)OR, C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3
5 La presente invención se refiere a compuestos de purina indolilo y a su utilización como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K).
El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de entre varios fosfolípidos presentes en las membranas celulares. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que la PI desempeña un papel importante en
10 la transducción de señales intracelulares. A finales de los años 1980, se encontró que una quinasa PI3 (PI3K) era un enzima que se fosforila en la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol (M. Whitman et al., Nature 332:644-646, 1988).
Originalmente se consideró que PI3K era un solo enzima, aunque ahora se ha clarificado que se encuentra presente
15 una pluralidad de subtipos en la PI3K.Cada subtipo presenta su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K basándose en su especificidad in vitro de sustrato (B. Vanhaesebroeck et al., Trends in Biochemical Sciences 22:267-272, 1997). Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, 4-fosfato de PI (PI4P) y 4,5-bifosfato de PI (PI (4,5)P2). Las PI3K de clase I se dividen adicionalmente en dos grupos: clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Entre las PI3K de clase Ia se incluyen PI3K p110α, p11β y
20 p110δ, que transmiten señales de receptores acoplados a tirosina quinasa. La PI3K de clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI(4)P son conocidos como sustratos para las PI3K de clase II. Entre las PI3K de clase II se incluyen PI3K subtipos C2α, Cβ y C2γ, que se caracterizan porque contienen dominios C2 en el extremo C-terminal. El sustrato para las PI3K de clase III es únicamente PI.
25 Entre los subtipos de PI3K el subtipo de clase Ia ha sido el más ampliamente investigado hasta hoy. Los tres subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a los residuos de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento con una actividad de tirosina quinasa o productos oncogénicos, induciendo de esta manera la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110, que fosforila su sustrato lípido. De
30 esta manera, se considera que los subtipos de clase Ia están asociados a la proliferación celular y a la carcinogénesis, a trastornos inmunológicos y a condiciones que implican inflamación.
El documento nº WO 01/083456 describe una serie de derivados heteroarilo condensados que presentan actividad como inhibidores de la PI3K y que suprimen el crecimiento de las células de cáncer.
35 El documento nº GB-A-2 431 156 se refiere a bencenos y azinas 1-ciclil-3-sustituidos de la fosfatidilinositol-3quinasa.
Ahora se ha encontrado que una serie de nuevos compuestos de purina presenta actividad como inhibidores de
40 PI3K. Los compuestos muestran selectividad para el subtipo p110δ de la PI3 quinasa, respecto a otras PI3K tanto de clase Ia como de clase Ib. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona un compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib):
en la que:
R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación, en la que A es un grupo de fórmula (IIb):
en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico saturado que contiene O de 5 a 7 elementos, o un anillo heterocíclico nitrogenado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, cada uno de B y B' se encuentran no
15 sustituidos o sustituidos, m es 0, 1 ó 2, R3 es H o alquilo C1-C6, Ra se selecciona de entre R, C(O)OR, C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y
20 R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fusionado" indica que dos anillos se encuentran unidos entre sí mediante un enlace común entre dos átomos anulares contiguos. El término"espiro-fusionado" indica que dos
25 anillos se encuentran unidos mediante un único átomo común de carbono. La expresión "cabeza de puente" indica un grupo de unión, de uno o más átomos de longitud, que conecta dos átomos anulares no contiguos. En cada uno de estos tres casos el resultado es una estructura policíclica (típicamente bicíclica).
En el caso de que cualquier grupo, anillo, grupo, anillo, sustituyente o fracción definida en la presente memoria se 30 encuentre sustituido, típicamente se encuentra sustituido con Z o R5 tal como se define posteriormente.
Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-C6 típicamente es un grupo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un grupo alquilo C1-C6 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se define posteriormente. Típicamente es
35 un alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo.
Z se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 no sustituido, halo, -OR, -SR, -(C(R6)2)qR,-CH2OR, -CF3, -(halo)-alquilo C1-C6, -(C(R6)2)qO-(halo)-alquilo C1-C6, -CO2R, -(C(R6)2)qCO2R,-(C(R6)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, (CH2)qOR, -(C(R6)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R6)2)qNR2, -C(O)N(R)2, -(C(R6)2)qCONR2, -NR2, -(C(R6)2)qNR2, -(C(R6)2)qN40 RC(O)R, -(C(R6)2)qNRC(O)OR, -S(O)pR, -S(O)pN(R)2, -(C(R6)2)qS(O)pN(R)2, -OC(O)R,-(C(R6)2)qOC(O)R, OC(O)N(R)2, -(C(R6)2)qOC(O)N(R)2, -NRS(O)pR, -(C(R6)2)qNRS(O)pR, -NRC(O)N(R)2, -(C(R6)2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2, =O, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido y un grupo heterocíclico saturado de 4 a
45 12 elementos que se encuentra sustituido o no sustituido, en los que cada R se selecciona independientemente H, 3
alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 elementos, encontrándose el grupo no sustituido o sustituido, o en el caso de que dos grupos R se encuentran unidos a un átomo de N forman, conjuntamente con el átomo de N, un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos; p es 1 o 2 y q es 0, 1 o 2.
R5 se selecciona de entre alcoxi C1-C6, OR6, SR6, S(O)pR6, nitro, CN, halógeno, -C(O)R6,-CO2R6, -C(O)N(R6)2 y N(R6)2. R6, cada uno de los cuales es igual o diferente en el caso de que se encuentre presente más de uno en un sustituyente dado, se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10, y p es 1 o 2.
10 Un halógeno o grupo halo es F, Cl, Br o I. Preferentemente es F, Cl o Br. Un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno puede denominarse con el término "haloalquilo C1-C6", que se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos se sustituyen por halo. Un grupo haloalquilo C1-C6 preferentemente contiene uno, dos o tres grupos halo. Un ejemplo preferente de dicho grupo es trifluorometilo.
15 Un grupo alcoxi C1-C6 es lineal o ramificado. Típicamente es un grupo alcoxi C1-C4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-C6 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente.
Un grupo cicloalquilo C3-C10 puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
20 ciclohexilo o cicloheptilo. Típicamente es cicloalquilo C3-C6. Un grupo cicloalquilo C3-C10 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente.
Un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos típicamente contiene un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de N o un átomo de O o S, o ningún heteroátomo adicional. Puede ser, por ejemplo, azetidina,
25 pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina u homopiperazina.
Un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente se encuentra no sustituido o sustituido en uno o más átomos de carbono anulares o en cualquier átomo de N adicional presente en el anillo. Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados se incluyen uno o más grupos Z o R5 tal como se ha
30 definido anteriormente, y un grupo alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido con un grupo Z o R5 tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos concretos de un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que se encuentra sustituido tal como se ha definido anteriormente se incluyen las estructuras siguientes:
Un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos contiene por lo menos un átomo de O y 0, 1 o 2, típicamente 0 o 1, heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S. Es, por ejemplo, tetrahidrofurano, 5 tetrahidropirano, oxetano o morfolina.
Un grupo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos es un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 elementos que contiene únicamente enlaces saturados. Es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico fusionado. Es, por ejemplo, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 elementos. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropano,
10 ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano, y sistemas de anillos bicíclicos en los que dos de dichos anillos se encuentran fusionados entre sí. Entre los ejemplos concretos de un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos se incluyen las estructuras siguientes:
15 Un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos es un anillo carbocíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 elementos que contiene por lo menos un enlace insaturado. Es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico fusionado. El grupo es no aromático o aromático, por ejemplo arilo. De esta manera, en una realización, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos es un grupo arilo de 5 a 12 elementos. Entre los ejemplos de un grupo
20 carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos se incluyen los anillos benceno, naftaleno, indano, indeno y tetrahidronaftaleno, o los grupos fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. El grupo se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos concretos de un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos se incluyen las estructuras siguientes:
25 Un grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático de 5 a 12 elementos. Es monocíclico o bicíclico. Entre los ejemplos se incluyen los grupos fenilo y naftilo. El grupo se encuentra no sustituido o sustituido, por ejemplo con un grupo Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos concretos de un grupo arilo se incluyen las estructuras siguientes:
Un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos es un anillo heterocíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 elementos que contiene por lo menos un enlace insaturado y por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y S. Es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico fusionado. El grupo es no aromático o aromático, por ejemplo heteroarilo. De esta manera, en una realización, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos es un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos. El grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos puede ser, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolopirazina, pirrolopirimidina, pirrolopiridina, pirrolopiridazina, indol, isoindol, pirazol, pirazolopirazina, pirazolopirimidina, pirazolopiridina, pirazolopiridazina, imidazol, imidazopirazina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazopiridazina, bencimidazol, benzodioxol, benzodioxina, benzoxazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzofurano, indolizinilo, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, dihidroimidazol, dihidrobenzofurano, dihidrodioxinopiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrofuranopiridina, dioxolopiridina, piridina, quinolina, isoquinolina, purina, quinoxalina, tetrahidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina, tienopirazina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, triazol o tetrazol. El grupo se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos concretos de un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos se incluyen las estructuras siguientes:
Heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S. Es monocíclico o bicíclico. Típicamente contiene un átomo de N y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N. Puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 elementos. Típicamente se selecciona de entre los grupos heteroarilos incluidos en la lista anteriormente proporcionada de opciones para un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos.
Un grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S. Es un sistema de anillos monocíclico o bicíclico fusionado. Entre los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, ditianilo, ditiolanilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Las fracciones espiro también se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente definición. En una realización, el grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra no sustituido o sustituido. El grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos se encuentra no sustituido
o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos concretos de un anillo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos se incluyen las estructuras siguientes:
Entre los ejemplos de un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que se encuentra fusionado con un segundo anillo tal como se ha definido anteriormente para formar un sistema de anillos heteropolicíclico se incluyen un grupo seleccionado de entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y homopiperazina, estando dicho grupo fusionado con un segundo anillo tal como se ha definido anteriormente. El segundo anillo típicamente es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente o un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos. Más típicamente el segundo anillo es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 5, 6 o 7 elementos o un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 7 elementos. Entre los ejemplos típicos del segundo anillo se incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, pirrol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano. Entre los ejemplos del sistema heteropolicíclico resultante se incluyen octahidro-pirrolo[1,2a]pirazina y octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Entre los ejemplos concretos de un sistema heteropolicíclico se incluyen las estructuras siguientes:
5 Entre los ejemplos de un grupo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente que incluye un grupo de cabeza de puente -(CR’2)n- o -(CR’2)r-O-(CR’2)s- tal como se ha definido anteriormente se incluyen 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano, 6-aza-biciclo[3.1.1]heptano, 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano y 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
Entre los ejemplos concretos de dicho grupo se incluyen las estructuras siguientes:
Entre los ejemplos de un grupo de fórmula (IIb) tal como se ha definido anteriormente se incluyen grupos derivados de un grupo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente que se encuentra espiro-fusionado en cualquier átomo de carbono anular disponible con un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, típicamente un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos, o con un grupo heterocíclico
5 nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos. Entre los ejemplos se incluyen un grupo seleccionado de entre azetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina que se encuentra espiro-fusionada con un átomo de carbono anular con un grupo seleccionado de entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y tetrahidropirano.
10 El grupo de fórmula (IIb) puede ser, por ejemplo, un grupo derivado de 3,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano o 2,7-diazaspiro[4.4]nonano. Entre los ejemplos concretos de un grupo de fórmula (IIb) se incluyen las estructuras siguientes:
Ra
se selecciona de entre R, -C(O)NR2, -C(O)OR, haloalquilo C1-C6, -SO2R y -SO2NR2, en el que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido. En el caso de que R sea alquilo C1-C6 que se encuentre sustituido, puede sustituirse con un grupo Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. Típicamente se sustituye con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C(O)NR’2, -NR’C(O)R’, -OR’, NR’2, -CF3, -SO2R’, -SO2NR’2, -NR’SO2R’, -OC(O)NR’2, -NR’C(O)OR’ y -NR’C(O)NR’2, en el que cada R' es independientemente H o alquilo C1-C6 no sustituido.
R4 es un grupo indolilo que se encuentra no sustituido o sustituido. El grupo indolilo puede encontrarse unido al núcleo purina mediante cualquier posición anular disponible. Puede ser, por ejemplo, un grupo indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo. Típicamente es un grupo indol-4-ilo o indol-6-ilo, más típicamente un grupo indol-4-ilo.
En caso de encontrarse sustituido, el indolilo puede encontrarse sustituido en una o más posiciones anulares disponibles. Típicamente porta un sustituyente en la fracción benceno del grupo indol. Por ejemplo, un grupo indol-4ilo típicamente se sustituye en la posición 5, 6 o 7, más típicamente en la posición 5 o 6. Un grupo indol-5-ilo típicamente se sustituye en la posición 4, 6 o 7, más típicamente en la posición 4 o 6. Un grupo indol-6-ilo típicamente se sustituye en la posición 4, 5 o 7, más típicamente en la posición 4 o 5. Un grupo indol-7-ilo típicamente se sustituye en la posición 4, 5 o 6, más típicamente en la posición 5 o 6.
En el caso de que el grupo indolilo se encuentre sustituido, puede sustituirse con un grupo Z o R5 tal como se ha definido anteriormente. En una realización típica, el grupo indolilo se sustituye con un grupo seleccionado de entre R, -OR, -SR, -S(O)pR, CH2OR, -C(O)R, -CO2R, CF3, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH,-(CH2)qOR,-(CH2)qNR2, C(O)N(R)2, -NR2, -N(R)C(O)R,-S(O)pN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -N(R)S(O)pR, -NRC(O)N(R)2, CN, halo, -NO2 y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, en el que R, p y q son tal como se ha definido anteriormente en la definición de Z. En otra realización típica, el grupo indolilo se sustituye con un grupo seleccionado de entre alquilo C1-C6, CN, halo, -C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, tal como CF3, NO2, OR, SR, NR2, C(O)R, SOR, SO2R, SO2NR2, NRC(O)R, CO2R y un grupo heteroarilo de 5 elementos tal como se ha definido anteriormente. En otra realización más típica, el grupo indolilo se sustituye con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, tal CF3, -SO2R, -SO2NR2 y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S. En las realizaciones anteriores, R es típicamente H o alquilo C1-C6.
Típicamente el sustituyente en el grupo indolilo es un grupo aceptor de electrones. En el caso de que el sustituyente sea un grupo heteroarilo de 5 elementos puede ser, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol o tiadiazol.
En una realización, un grupo indolilo sustituido es un grupo indol-4-ilo sustituido en la posición 5 o 6, en particular en la posición 5, con CN, halo, -C(O)NH2, -CF3, -SO2Me,-SO2NMe2 o un grupo heteroarilo de 5 elementos tal como se ha definido anteriormente. Típicamente, el grupo indol-4-ilo se sustituye en la posición 5 o 6 con halo, en particular con F. Más típicamente, el grupo indol-4-ilo se sustituye en la posición 5 con halo, en particular con F.
El parámetro m en las fórmulas (Ia) y (Ib) es 0, 1 o 2. Típicamente m es 1 o 2. Más típicamente m es 1.
En las fórmulas (Ia) y (Ib), un grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos en las definiciones de R1 y R2 puede ser un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O. Un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos en las definiciones de R1 y R2 puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos. Un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos en las definiciones de R1 y R2 puede ser un grupo arilo de 5 a 12 elementos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib):
en la que: R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (Ha) a continuación:
en la que A es un grupo de fórmula (IIb):
en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de
15 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido, m es 0, 1 ó 2,
20 R3 es H o alquilo C1-C6,
R3
se selecciona de entre R, C(O)NR2, halo(C1-C6)alkyl, SO2R, SO2NR2, en los que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los ejemplos concretos de compuestos de la invención se incluyen los listados en la Tabla 1, a continuación:
Tabla 1
Compuesto nº
Estructura Nombre
15
8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona
16
8-[9-Etil-2-(H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona
21
9[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9Hpurín-8-ilmetil]-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecán3-ona
22
9-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8ilmetil]-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecán-3-ona
57
8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona
59
8-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una estrategia sintética adecuada para producir una purina de fórmula (Ia) o (Ib) utiliza los carboxaldehídos precursores de fórmulas (IIIa) y (IIIb):
Partiendo de dichos precursores la síntesis comprende llevar a cabo, en cualquier orden, una aminación reductora y 10 una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio (de tipo Suzuki).
De esta manera puede producirse un compuesto de la invención mediante un procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
con una amina de fórmula NHR1aR2a en la que R1a y R2a son tal como se ha definido anteriormente para R1 y R2 o R1a y R2a son tal como se ha definido anteriormente para R1 y R2 en los que se encuentra presente un átomo de N y se 10 encuentra protegido con un grupo protector de amina, en presencia de un agente reductor adecuado, y tratar el
en la que R1a y R2a son tal como se ha definido anteriormente, con un ácido o éster borónico del mismo de fórmula R4B(OR15)2 en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6 o los dos grupos
5 OR15 forman, conjuntamente con el átomo de boro al que se encuentran unidos, un éster de pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd, y, en caso de que R1a y/o R2a incluya un grupo protector de amina, eliminar el grupo protector. Puede utilizarse cualesquiera grupos protectores de amina adecuados en R1a y/o R2a, por ejemplo un grupo t-butoxicarbonilo (BOC).
10 También puede producirse un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
15 con un ácido o éster borónico del mismo de fórmula R4B(OR15)2 en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6 o los dos grupos OR15 forman, conjuntamente con el átomo de boro al
que se encuentran unidos, un éster de pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd, tratando el compuesto resultante de fórmula (Va) o (Vb):
en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente, con una amina de fórmula NHR1aR2a en la que R1a y R2a son tal como se ha definido anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado, y, en caso de que R1a y/o R2a
10 incluya un grupo protector de amina, eliminar el grupo protector. En dicha realización del procedimiento, el átomo de N de R4 del grupo indol puede, en caso necesario, protegerse antes de tratar el compuesto de fórmula (V) con la amina de fórmula NHR1aR2a.
Tanto la etapa de aminación reductora como la etapa de acoplamiento cruzado mediado por Pd tienen lugar bajo
15 condiciones convencionales.El catalizador de paladio puede ser cualquiera de los utilizados típicamente para los acoplamiento cruzados de tipo Suzuki, tales como PdCl2(PPh3)2. El agente reductor en la etapa de aminación típicamente es un borohidruro, por ejemplo NaBH(OAc)3, NaBH4 o NaCNBH3, en particular NaBH(OAc)3.
Los compuestos intermediarios de fórmulas (IIIa) y (IIIb) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante
20 técnicas químicas sintéticas rutinarias, por ejemplo según el esquema mostrado en los Ejemplos, posteriormente, o de manera análoga a dicho esquema.
Las purinas de fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables y las sales convertirse en el compuesto libre, mediante métodos convencionales. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales 25 de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido cítrico y ácido tartárico. En el caso de compuestos de la invención que portan un sustituyente carboxi libre, entre las sales se incluyen tanto las sales de adición de ácido anteriormente indicadas como las sales de sodio, potasio, calcio y amonio. Estas últimas se preparan mediante tratamiento de la purina libre de fórmula (I), o de una
30 sal de adición de ácido de la misma, con la base metálica correspondiente o amonio.
Se ha encontrado en ensayos biológicos que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la PI3 quinasa. Los compuestos son selectivos para la isoforma p110δ, que es una PI3 quinasa de clase Ia, frente a otras PI3 quinasas de clase Ia. De esta manera, son selectivos para la isoforma p110δ frente a tanto la isoforma p110α
como a la isoforma p110β. En particular, son selectivos para p110δ frente a p110β. Los compuestos también son selectivos para la isoforma p110δ frente a p110γ, que es una quinasa de clase Ib.
La selectividad mostrada por los compuestos de la invención para p110δ frente a otras isoformas de PI3 quinasa es de por lo menos 2 veces. Típicamente la selectividad es de 5 veces o 10 veces o 20 veces o 50 veces, incrementándose a 100 veces o más en muchos casos. De esta manera, los compuestos pueden ser 2 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces o 100 veces selectivos para p110δ frente a p110β. También pueden ser 2 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces o 100 veces selectivos para p110δ frente a p110α o frente a p110γ.
Puede utilizarse un compuesto de la presente invención como inhibidor de PI3 quinasa, en particular de una PI3 quinasa de clase Ia. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, puede utilizarse un compuesto de la presente invención para tratar una enfermedad o trastorno que aparece por un crecimiento, funcionamiento o comportamiento celular anormal asociada a una PI3 quinasa, en particular de la isoforma p110δ de la PI3 quinasa. Se comentan ejemplos de dichas enfermedades y trastornos en Drees et al., Expert Opin. Ther. Patents 14(5):703-732, 2004. Entre ellos se incluyen trastornos proliferativos tales como cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos y trastornos neurológicos. Entre los ejemplos de trastornos del metabolismo/endocrinos se incluyen la diabetes y la obesidad. Entre los ejemplos de cánceres con los presentes compuestos que pueden utilizarse se incluyen la leucemia, los tumores cerebrales, el cáncer renal, el cáncer gástrico y los cánceres de la piel, vejiga, mama, útero, pulmón, colon, próstata, ovario y páncreas.
Puede utilizarse un compuesto de la presente invención como inhibidor de PI3 quinasa. Un paciente humano o animal que sufre una enfermedad o trastorno surgido del crecimiento, funcionamiento o comportamiento celular anormal asociada a una PI3 quinasa, en particular con la isoforma p110δ de PI3 quinasa, tal como un trastorno inmunológico, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, un trastorno del metabolismo/endocrino o un trastorno neurológico, puede tratarse de esta manera mediante un método que comprende la administración en el mismo de un compuesto de la presente invención tal como se ha definido anteriormente. Un paciente humano o animal que sufre cáncer también puede tratarse mediante un método que comprende la administración en el mismo de un compuesto de la presente invención tal como se ha definido anteriormente. De esta manera puede mejorarse
o aliviarse la condición del paciente.
Puede administrarse un compuesto de la presente invención en una diversidad de formas de administración, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas de azúcar o de película, soluciones o suspensiones líquidas, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Por lo tanto, el compuesto puede administrarse mediante inyección o infusión.
La dosis depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso y la condición del paciente, y de la vía de administración. Las dosis diarias puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. Sin embargo, típicamente la dosis adoptada para cada vía de administración al administrar un compuesto solo en adultos humanos es de entre 0,0001 y 50 mg/kg, más comúnmente en el intervalo de entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de entre 0,01 y 1 mg/kg. Est dosis puede proporcionarse, por ejemplo, 1 a 5 veces al día. Para la inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es de entre 0,0001 y 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre 0,0001 y 0,1 mg/kg de peso corporal. Puede administrarse una dosis diaria como una dosis única o siguiendo un programa de dosis divididas.
Un compuesto de la invención se formula para la utilización como composición farmacéutica o veterinaria que comprende además un portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las composiciones típicamente se preparan siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica o veterinariamente adecuada. El compuesto puede administrarse en cualquier forma convencional, por ejemplo de la manera siguiente:
A) por vía oral, por ejemplo como tabletas, tabletas recubiertas, grageas, trociscos, pastillas, suspensiones
acuosas o aceitosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas,
o jarabes o elixires. Pueden prepararse composiciones destinada a la utilización oral según cualquier método conocido de la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable.
Las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptable no tóxicos que resultan adecuados para la preparación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como fosfato de calcio, carbonato sódico, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; agentes ligantes, por ejemplo almidón,
gelatina o acacia; agentes lubricantes, por ejemplo sílice, estearato de magnesio o calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; pigmentos, edulcorantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfato. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede utilizarse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Dichas preparaciones pueden prepararse de una manera conocida, por ejemplo mediante procedimientos de mezcla, granulado, tableteo, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las formulaciones para la utilización oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se encuentra presente sin modificación,
o mezclado con agua o en un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilén-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilén-sorbitán.
Dichas suspensiones acuosas pueden contener además uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina.
La suspensión aceitosa puede formularse mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes, a fin de proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante dicha adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya indicados anteriormente. También pueden encontrarse presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilén-sorbitán. La emulsión puede contener además agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores únicamente productos, por ejemplo sorbitol, que no se metabolizan en glucosa o que sólo se metabolizan en una cantidad muy reducida en glucosa.
Dichas formulaciones pueden contener además un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. B) Por vía parenteral, subcutánea o intravenosa, o intramuscular, o intraesternal, o mediante técnicas de infusión, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Dicha suspensión puede formularse según la técnica conocida, utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión, los cuales se han indicado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden utilizarse convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin puede utilizarse
cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, de manera similar pueden utilizarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. C) Mediante inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores. D) Por vía rectal, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante
5 adecuado que es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto, liberando el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. E) Tópicamente, en forma de cremas, pomadas, gelatinas, colirios, soluciones o suspensiones.
La invención se describe en mayor detalle en los Ejemplos, a continuación:
Ejemplos
Procedimiento sintético general
15 El esquema general siguiente ilustra el enfoque sintético al que se hace referencia en los Ejemplos de referencia y en los Ejemplos, a continuación:
5 Detalles experimentales generales:
Espectroscopía de RMN
Se obtuvieron los espectros de RMN en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de detección
10 inversa de triple resonancia funcionando a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda de detección inversa de triple resonancia TXI funcionando a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DPX 300 con una sonda de frecuencia dual de 5 mm estándar funcionando a 300 MHz. Los desplazamientos se proporcionan en ppm respecto al tetrametilsilano.
15 Purificación mediante cromatografía de columna
Los compuestos purificados mediante cromatografía de columna se purificaron utilizando un cartucho de gel de sílice
o Isolute® o un cartucho Redisep®, eluyendo con gradientes de 100-0 a 0-100% de ciclohexano/EtOAc, o de 100-0 a 0-100% de pentano/EtOAc o de 100-0 a 70-30% de DCM/MeOH (con o sin la adición de NH3 al 0,1%). La
20 expresión "gel de sílice" se refiere al gel de sílice para cromatografía, 0,035 a 0,070 mm (malla de 220 a 440) (por ejemplo gel de sílice 60 de Fluka) y una elución acelerada por la columna con presión aplicada de nitrógeno de hasta 10 psi. En el caso de que se haya utilizado cromatografía de capa fina (CCF), se refiere a gel de sílice de CCF
en placas, típicamente 3x6 cm de gel de sílice en placas de aluminio con un indicador fluorescente (254 nm) (p.ej. Fluka 60778).
Purificación mediante HPLC preparativa:
Se purificaron compuestos mediante HPLC preparativa utilizando una columna de fase inversa C18 (es decir una columna Genesis de 100x22,5 mm con un tamaño de partícula de 7 μm, detección de UV a 230 o 254 nm, caudal: 5 a 15 ml/min) o una columna de fenilo-hexilo (columna GEmini de 250x21,2 mm de d.i. con un tamaño de partícula de 5 μm, detección de UV a 230 o 254 nm, caudal: 5 a 20 ml/min.), eluyendo con gradientes de 100-0% a 0-100% de agua/acetonitrilo o agua/MeOH que contenía TFA al 0,1% o agua/acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,1%. Se liberó la base libre mediante división entre EtOAc y una solución sat. de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. Alternativamente, se liberó la base libre pasándola por un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con NH3 en metanol.
Reacciones de microondas:
Se llevaron a cabo experimentos de microondas utilizando un sintetizador Smith o un Biotage InitiatorTM, que utiliza un resonador de modo único y ajuste de campo dinámico, los cuales proporcionan reproducibilidad y control. Pueden conseguirse temperaturas de 40ºC a 250ºC y presiones de hasta 20 bar. Todos los solventes y reactivos comerciales se utilizaron sin modificación. Se prepararon reactivos/reactantes no disponibles comercialmente siguiendo los procedimientos descritos en la literatura.
Abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
aq. = acuoso
BOC = t-Butoxicarbonilo
bs = singlete ancho (RMN)
Cs2CO3 = carbonato de cesiod = doblete (RMN)
DCE = 1,2-dicloroetano
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMA = dimetilacetamida
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
eq. = equivalentes
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora(s)
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HCl = ácido clorhídrico
H2O = agua
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
AMI = alcohol metilado industrial
iPrOH = isopropanol
CLEM = cromatografía líquida-espectrometría de masas
LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
M = molar
m = multiplete (RMN)
MeOH = metanol
mg = miligramo
MgSO4 = sulfato de magnesio
min = minuto(s)
mL = mililitro
Na2CO3 = carbonato sódico
NaHCO3 = hidrogenocarbonato sódico
NaOH = hidróxido sódico
Na2SO4 = sulfato sódico
NH4OH = solución de hidróxido amónico
RMN = resonancia magnética nuclear
q = cuarteto (RMN)
Rt = tiempo de retención
TA = temperatura ambiente
t = triplete (RMN) TBAF = fluoruro de tetrabutlamonio TBDMS = terc-butildimetilsililo TFA = ácido trifluoroacético
5 THF = tetrahidrofurano CCF = cromatografía de capa fina TMEDA = N,N’,N’,N’-tetrametiletilén-diamina
Estrategias sintéticas generales
Ejemplo de referencia 1: métodos generales para el acoplamiento de Suzuki
Se llevó a cabo la reacción de acoplamiento de Suzuki ilustrada de manera general en el Esquema 10, posteriormente, utilizando uno de los métodos indicados a continuación.
Método A:
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Na2CO3 (2 eq.), el éster de indol-boronato apropiado (1,5 eq.) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 eq.) en dioxano/agua (2:1) se calentó a 125ºC durante 20 a 50 min. en un
20 reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna,
25 proporcionando el producto deseado.
Método B
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el éster de indol-boronato apropiado (1,2 eq.) y
30 tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq.) en dioxano/agua (3:1) se calentó a una temperatura de entre 125ºC y 140ºC durante 10 a 60 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y
35 después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método C
40 Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el ácido indol-borónico apropiado (1,2 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq.) en dioxano/agua (3:1) se calentó a una temperatura de entre 125ºC y 140ºC durante 10 a 60 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto
45 deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método D
50 Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el ácido indol-borónico apropiado (1,2 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq.) en acetonitrilo/agua (3:1) se calentó a una temperatura de entre 125ºC y 140ºC durante 10 a 60 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al
55 vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método E
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el éster de indol-boronato apropiado (1,2 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq.) en acetonitrilo/agua (3:1) se calentó a 140ºC durante 10 a 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método F
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Na2CO3 (1,5 eq.), el éster de indol-boronato apropiado (1,2 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,1 eq.) en acetonitrilo/agua (2:1) se calentó a 140ºC durante 10 a 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método G
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Na2CO3 (1,5 eq.), el ácido indol-borónico apropiado (1,2 eq.) y tetracis(trifenilfosfina)paladio o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.5→0.1 eq.) en acetonitrilo/agua (2:1) se calentó a 140ºC durante 10 a 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método H
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el ácido indol-boronato (1,2 eq.) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 eq.) en dioxano/agua (2:1) se calentó a 140ºC durante 10 a 60 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Método I
Una mezcla de la 2-cloropurina apropiada (1 eq.), Cs2CO3 (1,5 eq.), el éster de indol-boronato (1,2 eq.) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 eq.) en dioxano/agua (2:1) se calentó a 140ºC durante 10 a 60 min. en un reactor de microondas. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2, después se lavó el cartucho con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo de referencia 2: método general para la desprotección de BOC
A una solución de la aminopurina relevante protegida con BOC en DCM se añadió TFA y la solución resultante se agitó a TA durante 30 a 180 min. La mezcla resultante se diluyó con agua y después se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (MgSO4 o Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, y después se purificaron mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado. Alternativamente, se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después
se eluyó con NH3 2 M en MeOH. A continuación, se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo de referencia 3: método general para la desprotección de TBDMS
A una solución de la 5-fluoro-1H-indol-4-il-purina relevante protegida con TBDMS en THF se añadió TBAF y la solución resultante se agitó a TA durante 30 min. y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
10 Preparación de intermediarios
Ejemplo de referencia 4
4-Bromo-6-fluoro-1H-indol
A una solución de 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno (7,49 g, 31,8 mmoles) en dioxano (40 ml) se añadió DMF-DMA (21,0 ml, 158 mmoles) y pirrolidina (2,6 ml, 31,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC. La mezcla se enfrió a TA y se evaporó a sequedad, proporcionando 1-[2-(2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenil)-1-metil-vinil]pirrolidina en forma de un residuo rojo oscuro (10,0 g, rendimiento teórico). A una suspensión de la pirrolidina (10,0 20 g, 31,7 mmoles) y níquel Raney® (suspensión en H2O, 15 ml) en MeOH:THF (1:1, 150 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (2,3 ml, 47,4 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó a TA durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo resultante proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite pálido (2,57 g, 37%). RMN δH (300 MHz, CDCl3) 6,57 (t aparente, J = 2,7, 1H), 7,04 (dd, J = 2,1, 9,1, 1H), 7,12 (dd, J = 2,1, 9,1, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H) y 8,25
25 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 5
6-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol
A una mezcla bajo agitación de 4-bromo-6-fluoro-1H-indol (6,76 g, 31,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (12,8 g, 94,7 mmoles) y acetato de potasio (9,3 g, 94,7 mmoles) en metil-sulfóxido (100 ml) se añadió 1,1'bis(difenilfosfina)ferrocén-dipaladio (1,29 g, 5% molar). La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con solución
35 hipersalina, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna, seguido de trituración, rindiendo el compuesto del título (7,87 g). δH (400MHz, CDCl3) 1,41 (s, 12H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,14 (br s, 1H).
Ejemplo de referencia 6
2,6-Dicloro-9-etil-9H-purina
A una suspensión bajo agitación de 2,6-dicloropurina (1,89 g, 10 mmoles) y K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmoles) en acetona (25 ml) se añadió yodoetano (1,0 ml, 12,5 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo
45 durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 100%), obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (1,38 g, 64%). δH (400 MHz, CDCl3) 1,61 (t, J = 7,2, 3H), 4,36 (q, J = 7,2, 2H), 8,14 (s, 1H). [También se aisló el isómero correspondiente 2,6-dicloro-7-etil-7H-purina (0,61 g; 28%). δH (400 MHz, CDCl3) 1,64 (t, J = 7,2, 3H), 4,55 (q, J = 7,2, 2H), 8,27 (s, 1H)].
Ejemplo de referencia 7
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
55 A una solución bajo agitación de 2,6-dicloro-9-etil-9H-purina (1,38 g, 6,4 mmoles) en CHCl3 a 0ºC se añadió morfolina (1,2 ml, 13,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., seguido de a TA durante 1,5
h. Se evaporaron los volátiles, se introdujo el residuo en CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con una mezcla de H2O/HCl 2 M/solución hipersalina (1:1:1, 150 ml). Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,65 g, 96%).
60 δH (400 MHz, CDCl3) 1,52 (t, J = 7,2, 3H), 3,83-3,86 (m, 4H), 4,23 (q, J = 7,2, 2H), 4,32 (br s, 4H), 7,73 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 8
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído
A una solución bajo agitación de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina (1,35 g, 5,0 mmoles) y TMEDA (1,1 ml, 7,3 mmoles) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC se añadió n-butil-litio (2,8 ml de una solución de hexanos 2,5 M, 7,0 mmoles). La solución naranja se agitó a -78ºC durante 30 min. y después se añadió DMF anhidro (0,7 ml, 9,0 mmoles). Se continuó la agitación a -78ºC durante 30 min. adicionales y después la reacción se inactivó mediante vertido en HCl 0,1 M frío (500 ml) bajo agitación vigorosa. El precipitado sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H2O y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (1,23 g, 83%). δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (t, J = 7,2, 3H), 3,83-3,86 (m, 4H), 4,05 (br s, 2H), 4,60 (q, J=7,2, 2H), 4,68 (br s, 2H), 9,87 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 9
[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-dimetilamina
A una solución bajo agitación de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (250 mg, 0,85 mmoles), 4dimetilaminopiperidina (0,16 g, 1,25 mmoles) y AcOH (0,05 ml) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió NaB(OAc)3H (0,27 g, 1,27 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche (16 h). La reacción se desactivó con HCl 2 M (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min. Se separaron las capas y la capa acuosa se basificó a pH 11 con solución saturada de Na2CO3. Esta mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 ml), se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (300 mg, 87%). δH (400 MHz, CDCl3) 1,44 (t, J = 7,2, 3H), 1,47-1,54 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 2H), 2,10-2,16 (m, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,882,91 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,82-3,85 (m ,4H), 4,30 (br s, 4H) 4,32 (q, J = 7,2, 2H).
Ejemplo de referencia 10
2-Cloro-9-etil-8-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazín-2-il)metil]-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó de una manera similar al Ejemplo de referencia 9 utilizando (S)-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina en lugar de 4-dimetilaminopiperidina. δH (400 MHz, CDCl3) 1,46 (t, J = 7,2, 3H), 1,61-2,41 (m, 9H), 2,77-3,11 (m, 4H), 3,74 (doblete AB, J = 14, 1H), 3,79 (doblete AB, J = 14, 1H), 3,82-3,85 (m, 4H), 4,24 (br s, 4H) 4,33 solapante (q, J = 7,2, 2H).
Ejemplo de referencia 11
4-Azetidín-1-il-piperidina
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-oxo-piperidín-1-carboxílico (1,75 g, 8,88 mmoles) en dicloroetano (80 ml) se añadió azetidina (0,6 g, 10,53 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,9 g, 18,4 mmoles) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM y se separaron las capas. Se extrajo adicionalmente la capa orgánica con DCM y las capas orgánicas agrupadas se concentraron al vacío. El semisólido blanco resultante se suspendió en DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas de mezclaron por completo, se aisló la capa orgánica y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con DCM. Se lavaron las capas orgánicas agrupadas con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4azetidín-1-il-piperidín-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (2,0 g, 95%). La desprotección de BOC de tercbutil-éster de ácido 4-azetidín-1-il-piperidín-1-carboxílico (400 mg, 1,67 mmoles) utilizando TFA:DCM (1:4) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (185 mg, 79%). RMN δH (400 MHz, CDCl3) 1,04-1,16 (m, 2 H), 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,98-2,08 (m, 3 H), 2,55 (td, J = 12,1, 2,6 Hz, 5 2 H), 3,06 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2 H) and 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 4 H).
Ejemplo de referencia 12
8-(4-Azetidín-1-il-piperidín-1-ilmetil)-2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó de manera similar al Ejemplo de referencia 9, utilizando 4-azetidinil-il-piperazina (Ejemplo de referencia 11) en lugar de 4-dimetilaminopiperidina. δH (400 MHz, CDCl3) 1,22-1,38 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2, 3H), 1,68-1,71 (m, 2H), 1,98-2,20 (m, 5H), 2,78-2,81 (m, 2H), 3,18 (br t, J = 6,8, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,82-3,84 (m, 4H), 4,27-4,33 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 13
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó de manera similar al Ejemplo de referencia 9, utilizando 4-morfolino-piperidina en lugar de 4dimetilaminopiperidina. δH (400 MHz, CDCl3) 1,43 (t, J =7,2, 3H), 1,46-1,57 (m, 3H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 3H), 2,54-2,56 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,82-3,85 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 14
2-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
15 Se preparó de manera similar al Ejemplo de referencia 9, utilizando 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina en lugar de 4dimetilaminopiperidina. δH (400 MHz, CDCl3) 1,31 (t, J = 7,2, 3H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,75-3,77 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,24-4,29 (m, 6H), 6,92-6,94 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H).
20 Ejemplo de referencia 15
Dihidrocloruro de 2-piperazín-1-il-isobutiramida
A una solución de terc-butil-1-piperazincarboxilato (15,0 g) en diclorometano (150 ml) y metanol (150 ml) a 0ºC se
25 añadió ácido clorhídrico (40 ml, solución 2 M en éter dietílico). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se redujo al vacío, rindiendo hidrocloruro de terc-butil-1-piperazín-carboxilato (17,9 g). A una solución de hidrocloruro de terc-butil-1-piperazín-carboxilato (17,9 g) en agua (200 ml) a temperatura ambiente se añadió cianuro sódico (3,94 g). A continuación, se añadió gota a gota una solución de acetona (5,9 ml) en agua (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas
30 agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se separaron, se secaron (MgSO4) y se redujeron al vacío, rindiendo terc-butil-éster de ácido 4-(ciano-dimetil-metil)-piperazín-1-carboxílico (17,5 g).
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(ciano-dimetil-metil)-piperazín-1-carboxílico (960 mg) en metilsulfóxido (20 ml) a 0ºC se añadió carbonato de potasio (104 mg). A continuación, se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno
35 (2,0 ml, solución al 27,5% en peso en agua). La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante la noche. A la mezcla bajo enfriamiento se añadió agua y el sólido precipitado se filtró y se secó, rindiendo terc-butil-éster de ácido 4-(1carbamoil-2-metil-etil)-piperazín-1-carboxílico (677 mg). Se eliminó el grupo BOC utilizando HCl en éter bajo condiciones estándares, proporcionando dihidrocloruro de 2-piperazín-1-il-isobutiramida (600 mg). [M+H]+: 172.
40 Ejemplo de referencia 16
2-[4-(2-Cloro-9-etil)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-1-il]-isobutiramida
Se preparó de manera similar al Ejemplo de referencia 9, utilizando dihidrocloruro de 2-piperazín-1-il-isobutiramida
45 (Ejemplo de referencia 15) en lugar de 4-dimetilaminopiperidina. δH (400 MHz, CDCl3) 1,21 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,2, 3H), 2,52 (br s, 8H), 3,68 (s, 2H), 3,79-3,82 (m, 4H), 4,23-4,32 (m, 6H), 5,17 (br d, J = 4,8, 1H), 7,06 (br d, J = 4,8, 1 H).
Ejemplo de referencia 17
5-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol
Una solución de 5-fluoroindol (5 g, 37,0 mmoles) en DMF (40 ml) se trató a 0ºC con anhídrido trifluoroacético (6,1 ml, 42,6 mmoles). Tras 30 min., la reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración,
55 se lavó con agua y después se secó al vacío. A continuación se disolvió el sólido en NaOH acuoso al 10% (200 ml) y se calentó bajo reflujo durante 1 h. Seguidamente la mezcla de reacción se enfrió, se lavó con diclorometano y se acidificó con HCl acuoso. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se introdujo en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El material resultante (5 g, 75%) se disolvió en metanol (80 ml) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y después se calentó bajo
60 reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se evaporó al vacío, proporcionando metil-éster de ácido 5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico en forma de un sólido de color melocotón (4,5 g, 83%).
Una solución de tris(fluoroacetato) de talio (8,45 g, 15,6 mmoles) en TFA (35 ml) se añadió a una solución de metiléster de ácido 5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (2 g, 10,4 mmoles) en TFA (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo resultante se suspendió en agua (25 ml) antes de tratarla con una solución de yoduro potásico (5,2 g, 31,3 mmoles) en agua (50 ml). La mezcla de reacción se trató con diclorometano (100 ml) y metanol (5 ml) y el precipitado resultante se eliminó mediante filtración a través de Celite.
Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con solución de tiosulfato sódico y solución hipersalina, después se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El material resultante se disolvió en metanol (60 ml) y se trató con solución acuosa al 40% de NaOH (60 ml) y después se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con DCM/MeOH (proporción 95:5), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando un sólido en bruto. La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó 5-fluoro-4-yodo-1H-indol en forma de un sólido marrón pálido (1,05 g, 39%). RMN δH (300 MHz, CDCl3) 6,49-6,52 (m, 1H), 6.95 (dt aparente, J = 0,4, 8,6, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H) y 8,35 (s, 1H).
Una solución de 5-fluoro-4-yodo-1H-indol (261 mg, 1,0 mmol) en dioxano (1 ml) se trató con trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmoles), acetato de paladio (4,5 mg, 0,02 mmoles) y bis(ciclohexil)fosfino-2-bifenilo (28 mg, 0,08 mmoles) y después se calentó a 80ºC. Se añadió con una jeringa una solución de pinacolborano (1 M en THF, 2,66 ml, 2,66 mmoles). Tras 30 min., la mezcla de reacción se enfrió, después se diluyó con agua (10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla resultante se pasó a través de un cartucho de separación de fases y la capa de diclorometano se evaporó al vacío, obteniendo el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 18
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-fluoro-1H-indol
A una solución de 5-fluoro-1H-indol (30,0 g, 0,222 moles) en THF anhidro (250 ml) se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 10,22 g, 0,255 moles) en partes y se mantuvo la solución a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min., a continuación se añadió una solución de terc-butil-cloro-dimetilsilano (40,15 g, 0,266 moles) en THF anhidro (20 ml) y la solución se agitó a TA durante 25 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4) y después se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano:DCM 100% a 50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (41,2 g, 74%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,60 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 6,58 (dd, J = 3,2, 1,0 Hz, 1 H), 6,87-6,93 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,24-7,29 (m, 1 H) y 7,41 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 19
Ácido [1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-fluoro-1H-indol-4-il]borónico
A una solución de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-fluoro-1H-indol (30,0 g, 0,12 moles) en THF anhidro (1.000 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametil-etilén-diamina (36,6 ml, 0,241 moles) y una solución de s-butil-litio (1,4 M en ciclohexano, 172 ml, 0,241 mmoles) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h, después se añadió gota a gota borato de triisopropilo (37,5 ml, 162,7 mmoles). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 40 min., después se dejó que se calentase hasta -20ºC. Se añadió una solución acuosa de HCl (2,4 M, 250 ml) y la mezcla resultante se vertió en H2O. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. A continuación, el sólido amarillo resultante se cristalizó a partir de DCM y ciclohexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25,0 g, 71%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD): δ 0,62 (s, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 6,51 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,79-6,90 (m, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H) and 7,54 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 20
2-Cloro-6-morfolín-4-il-9H-purina
A una solución de 2,6-dicloro-9H-purina (5,0 g, 26,46 mmoles) en agua (100 ml) se añadió morfolina (6,9 ml, 79,37 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 15 min. y después se dejó enfriar hasta la TA. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, MeOH y EtOH, y después se secó a 40ºC durante 18 h, proporcionando el compuesto del título (6,26 g, 99%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (m, 4 H), 4,18 (m, 4 H), 8,16 (s, 1 H) y 13,24 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 21
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
A una solución de 2-cloro-6-morfolín-4-il-9H-purina (304 mg, 1,27 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió bromoetano (284 ml, 3,81 mmoles) e hidróxido sódico (152 mg, 3,81 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 2 h y después se dejó enfriar hasta la TA. La mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (210 mg, 80%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,79-3,85 (m, 4 H), 4,13-4,32 (m, 6 H) y 7,71 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 22
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído
A una solución de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina (7,27 g, 27,0 mmoles) y TMEDA (6,1 ml, 40,6 mmoles) en THF anhidro (200 ml) se añadió una solución de n-BuLi en THF (2,5 M, 15,1 mmoles, 37,9 mmoles) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y después se añadió gota a gota DM anhidro (3,8 ml, 48,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y después se dividió entre una solución acuosa fría de HCl (0,1 M) y DCM. Se separó la capa orgánica y se secó (Na2SO4) y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (6,02 g, 75%). [M + H]+ 296,1.
Ejemplo de referencia 23
(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-il)-metanol
A una suspensión de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (1,18 g, 4,0 mmoles) en IMIS (20 ml) y THF (20 ml) se añadió borohidruro sódico (152 mg, 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 90 min. y después se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,20 g, 99%). [M + H]+ 298,3.
Ejemplo de referencia 24
8-Bromometil-2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
A una suspensión de (2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-il)-metanol (1,20 g, 4,0 mmoles) en DCM (50 ml) se añadió tetrabromuro de carbono (1,59 g, 4,8 mmoles) y trifenilfosfina (1,36 g, 5,2 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y después se dividió entre DCM y solución hipersalina. La capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,24 g, 86%). [M + H]+ 360,2 (79Br) y 362,2 (81Br).
Ejemplo de referencia 25
4-(3,3-Difluoro-azetidín-1-il)-piperidina
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-oxo-piperidín-1-carboxílico (1,0 g, 5,0 mmoles) en DCE (50 ml) se añadió hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (712 mg, 5,5 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 15 min. y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,59 g, 7,5 mmoles) y se continuó la agitación durante 17 h. Se diluyó la mezcla de reacción con solución hipersalina y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidín-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (1,2 g, 88%). A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1carboxílico (552 mg, 2,0 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió TFA (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 45 min. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (271 mg, 77%).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,16-1,27 (m, 2 H), 1,63-1,72 (m, 2 H), 2,14-2,23 (m, 1 H), 2,54-2,62 (m, 2 H), 3,09 (dt, J = 12,7, 3,9 Hz, 2 H) y 3,46-3,57 (m, 4 H).
Ejemplo de referencia 26
4-(3-Fluoro-azetidín-1-il)-piperidina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidina utilizando 3fluoroazetidina en lugar de hidrocloruro de 3,3-difluoroacetidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (180 mg, 39%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,13-1,24 (m, 2 H), 1,64 (dd, J = 12,6,4,3 Hz, 2 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,82-2,91 (m, 2 H), 3,01-3,14 (m, 2 H), 3,59-3,67 (m, 2 H), 3,78-3,95 (m, 2 H), 5,10 (m, J = 55,8 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 27
1-Piperidín-4-il-azetidín-2-ona
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(2-metoxicarbonil-etilamino)-piperidín-1-carboxílico (3,4 g, 12,0 mmoles) en THF anhidro (75 ml) se añadió lentamente una solución de bromuro de metil-magnesio en éter dietílico (3 M, 6 ml, 18 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y después se dejó que se calentase hasta la TA y se continuó la agitación durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se dividió entre EtOAc y una solución acuosa de cloruro amónico. La capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-(2-oxo-azetidín-1-il)-piperidín-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo pálido (598 mg, 20%). A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(2-oxo-azetidín-1-il)-piperidín-1carboxílico (595 mg, 2,34 mmoles) en DCE (6 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (325 mg, 90%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,48-1,61 (m, 2 H), 1,83 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, 2 H), 2,54-2,67 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,10 (dt, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 3,22 (t, J = 4,0 Hz, 2 H) y 3,66 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 28
Terc-butil-éster de ácido [1-(metoxi-metil-carbamoil)-1-metil-etil]-carbámico
A una solución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (20 g, 98,5 mmoles) y cloruro de bis(2-oxo-3oxazolidinil)fosfínico (32,6 g, 128,0 mmoles) en DCM (280 ml) se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (10,4 g, 107,0 mmoles) y trietilamina (40,0 ml, 287,0 mmoles) a 0ºC. La suspensión resultante se agitó a TA durante 70 h y después se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina y después se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,2 g, 50%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 9 H), 1,54 (s, 6 H), 3,21 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H) y 5,24 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 29
Terc-butil-éster de ácido (1,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbámico
A una solución de terc-butil-éster de ácido [1-(metoxi-metil-carbamoil)-1-metil-etil]-carbámico (8,4 g, 34,1 mmoles) en THF anhidro (150 ml) se añadió Super Hydride® gota a gota a -40ºC. Se dejó que la mezcla resultante se calentase hasta la TA durante 30 min. y después se agitó a TA durante 1 h. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico, se concentró la mezcla al vacío y el residuo resultante se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,36 g, 68%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (s, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 4,96 (bs, 1 H) y 9,43 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 30
Metil-éster de ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propilamino)-acético
A una solución de terc-butil-éster de ácido (1,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbámico (0,66 g, 3,52 mmoles) en DCE (40 ml) se añadió hidrocloruro de metil-éster de glicina (0,93 g, 7,41 mmoles). La suspensión resultante se agitó a TA durante 30 min. y después se añadió cianoborohidruro sódico (0,83 g, 3,92 mmoles). La suspensión blanca
resultante se agitó a TA durante 19 h y después se dividió entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,80 g, 88 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (s, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 1,62 (bs, 1 H), 2,64 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H) y 5,04 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 31
6,6-Dimetil-piperazín-2-ona
Una solución de metil-éster de ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propilamino)-acético (0,8 g, 3,07 mmoles) en DCM (20 ml) y TFA (5 ml) se agitó a TA durante 90 min. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y después se azeotropó con tolueno, proporcionando metil-éster de ácido (2-amino-2-metil-propilamino)-acético en forma de un aceite incoloro. Una solución de metil-éster de ácido (2-amino-2-metil-propilamino)-acético en IMS (6 ml) y NH4OH (2 ml) se agitó a TA durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se azeotropó con tolueno. El sólido blanco resultante se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional (100%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (s, 6 H), 2,78 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H) y 6,76 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 32
Terc-butil-éster de ácido (R)-4-(2-cloro-acetil)-3-hidroximetil-piperazín-1-carboxílico
A una solución de terc-butil-éster de ácido (R)-3-hidroximetil-piperazín-1-carboxílico (795 mg, 3,68 mmoles) en DCE (20 ml) se añadió trietilamina (1,53 ml, 11,04 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de cloruro de cloroacetilo (325 ml, 4,05 mmoles). La mezcla se calentó a la TA y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DM y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las capas orgánicas agrupadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que era una mezcla de rotámeros (710 mg, 66%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (s, 9H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, ½H), 3,60-3,74 (m, 2½H), 3,96-4,16 (m, 3½H), 4,22-4,30 (m, ½H), 4,32-4,40 (m, ½H) y 4,63 (bs, ½H).
Ejemplo de referencia 33
Terc-butil-éster de ácido (R)-4-oxo-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazín-8-carboxílico
A una solución de terc-butil-éster de ácido (R)-4-(2-cloro-acetil)-3-hidroximetil-piperazín-1-carboxílico (710 mg, 2,45 mmoles) en THF (16 ml) a 0ºC se añadió terc-butóxico de potasio (326 mg, 2,91 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 75 min. antes de la adición de ácido acético (0,6 ml). La mezcla resultante se dividió entre agua y DCM, y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (570 mg, 91%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (s, 9H), 2,69 (td, J = 12,9, 3,0 Hz, 2H), 2,78-2,89 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,964,10 (m, 3H), 4,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H) y 4,57 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 34
(R)-Hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazín-4-ona
A una solución de terc-butil-éster de ácido (R)-4-oxo-hexahidro-pirazino[2.1-c][1,4]oxazín-8-carboxílico en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se azeotropó con tolueno y después se purificó mediante columna SC, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (60 mg, 76%). RMN-1H (400 MHz, MeOD): δ 2,46-2,55 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,10 (s, 2H) and 4,42-4,48 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 35
(R)-Octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina
A una solución de (R)-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazín-4-ona (60 mg, 0,39 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió LiAlH4 (1,5 ml, solución 1 M en THF). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2,5 h antes de añadir iPrOH
(0,5 ml), seguido de una solución acuosa saturada de Na2SO4 (3 ml). Se añadió Na2SO4 adicional y la mezcla resultante se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El residuo resultante se purificó en columna de NH2, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (40 mg, 73%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,17-2,30 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,61 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,69-2,79 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 2H), 3,23 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,61-3,75 (m, 2H) y 3,79-3,87 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 36
2-Cloro-9-metil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído
A una solución de 2-cloro-9-metil-6-morfolín-4-il-9H-purina (1,0 g, 3,9 mmoles) y THF anhidro (25 ml) se añadió gota a gota una solución de LiHMDS en THF (1,0 M, 5,9 ml, 5,9 mmoles) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y después se añadió gota a gota DMF anhidro (2,3 ml, 30,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 78ºC durante 45 min. y después durante 30 min. a TA. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se refrescó con agua, y se dividió entre una solución acuosa fría de HCl (1,0 M) y DCM. Se separó la capa orgánica y se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1,12 g, 99%). [M + H]+ 282,0.
Ejemplo de referencia 37
2-[4-(2-Cloro-9-metil)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperazín-1-il]-isobutiramida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 8-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8diazaspiro[4.5]decán-1-ona utilizando 2-cloro-9-metil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído en lugar de 2-cloro-9etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído y 2-piperazín-1-il-isobutiramida en lugar de 2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1ona. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (384 mg, 83%). [M+H]+ 437,2.
Ejemplo de referencia 38
2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purina
Una solución de 2,6-dicloropurina (3,1 g), 3,4-dihidro-2H-pirano (2,76 g) y ácido p-toluenosulfónico (0,31 g) en THF (35 ml) se calentó a 60ºC durante 4 h. Se evaporó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 50%-petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,62 g). δH (400 MHz, CDCl3) 1,69 -2,21 (m, 6H), 3,80 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 5,78 (dd, J = 2,5, 10,6, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 39
2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purina
A una solución de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purina (1,0 g) en CH2Cl2 (25 ml) a 0ºC se añadió morfolina (0,687 g) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 2,5 h. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl 1 M, solución hipersalina y después se secó (MgSO4). Se evaporó el solvente, rindiendo un sólido blanco (0,97 g). 8H (400 MHz, CDCl3) 1,64 -2,19 (m, 6H), 3,79 (m, 1H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,32 (br s, 4H), 5,44 (dd, J = 2,3, 10,7, 1H), 7,93 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 40
2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-carbaldehído
Una solución de 2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidropirán-2-il)-9H-purina (716 mg, 2,21 mmoles) y TMEDA (0,5 ml, 3,32 mmoles) se disolvió en THF (20 ml) y la solución se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 1,2 ml, 3,1 mmoles) y la solución amarilla resultante se agitó a -78ºC durante 40 min. Se añadió DMF (0,31 ml, 3,98 mmoles) y la solución se agitó durante 1 h adicional y después se inhibió con agua antes de dejar que se calentase la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua y se neutralizó con HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron las capas orgánicas (MgSO4) y se eliminó el solvente al vacío. Se purificó el residuo resultante en sílice utilizando EtOAc al 0-30% en pentano como eluyente, proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo (509 mg, 65%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55-1,92 (m, 4 H), 2,01-2,12 (m, 1 H), 2,76 (dq, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3,76 (dt, J = 12,4 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,6Hz, 4H), 3,94-4,20 (m, 3H), 4,52-4,80 (m, 2H), 6,25 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 41
{1-[2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetilamina
Se preparó a partir de 2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-carbaldehído (330 mg) utilizando el método descrito para [1-{2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-dimetilamina. Se aisló el compuesto del título en forma de un aceite transparente (361 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,47 -2,21 (m, 12H), 2,32 (s, 6H), 2,86 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,82 (t, J = 4,8, 4H), 3,90 (d, J = 13,6, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,29 (br s, 4H), 5,86 (dd, J = 2,43, 11,12 1H).
Ejemplo de referencia 42
2-{4-[2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
Se suspendió 2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-carbaldehído (250 mg, 0,71 mmoles) y 2piperazín-1-il-isobutiramida en DCE (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió traicetoxiborohidruro sódico (226 mg, 1,07 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se separaron las fases utilizando un cartucho de separación de fases. Se concentró la fase orgánica al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando MeOH al 0-5% en EtOAc para eluir el producto (298 mg, 83%). [M + H]+ 507,4.
Ejemplo de referencia 43
(R)-8-[2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]-octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]-oxazina
Se suspendió 2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-carbaldehído (259 mg, 0,74 mmoles) y (R)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (126 mg, 0,88 mmoles) en DCE (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (234 mg, 1,10 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se separaron las fases utilizando un cartucho de separación de fases. Se concentró la fase orgánica al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice utilizando MeOH al 0-5% en EtOAc para eluir el producto (322 mg, 91 %). [M + H]+ 478,4.
Ejemplo de referencia 44
2-Piperidín-4-il-isobutiramida
A una suspensión de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,52 g, 13,0 mmoles) en 1,2dimetoxietano anhidro (5 ml) se añadió 2-fosfonopropionato de trietilo (2,63 g, 11,0 mmoles) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 15 min. y después se añadió terc-butil-éster de ácido 4-oxo-piperidín-1-carboxílico (2,00 g, 10,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 min., se dejó que se calentase hasta la TA, se agitó durante 1 h y después se calentó a 70ºC durante 17 h adicionales. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase y después se dividió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se pasó a través de una frita hidrofóbica y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-(1-etoxicarbonil-etilidén)-piperidín-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro (1,05 g, 37%).
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(1-etoxicarbonil-etilidén)-piperidín-1-carboxílico (1,05 g, 3,71 mmoles) en IMS (15 ml) se añadió paladio (al 10% en peso sobre carbono, 110 mg) y formato amónico (solución saturada en IMS, 5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 36 h, se filtró a través de Celite y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se dividió entre DCM y agua, se separó la capa orgánica, se pasó por una frita hidrofóbica y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-(1-etoxicarbonil-etil)-piperidín-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro (1,04 g, 98%). A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-(1-etoxicarbonil-etil)-piperidín-1-carboxílico (1,04 g, 3,64 mmoles) en THF anhidro (15 ml) se añadió una solución de diisopropilamida de litio (solución 1,8 M en THF/heptano/etilbenceno, 4,05 ml, 7,29 mmoles) a -78ºC. Se dejó que la mezcla resultante se calentase a 0ºC y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (5,17 g, 36,44 mmoles), la mezcla se agitó durante 2 h y después se dejó que se calentase hasta la TA. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se pasó a través de una frita hidrofóbica y se concentró al vacío. A una solución del residuo resultante en IMS (10 ml) se añadió una solución acuosa de NaOH (1 M, 20 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 65 h y después se dejó enfriar hasta la TA y se diluyó con H2O y se lavó con DCM. A continuación, se acidificó la capa acuosa y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se pasó por una frita hidrofóbica y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-(1-carboxi-1-metil-etil)-piperidín-1
carboxílico en forma de un sólido naranja (777 mg, 79% en 2 etapas). A una solución de terc-butil-éster de ácido 4(1-carboxi-1-metil-etil)-piperidín-1-carboxílico (777 mg, 2,86 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió trietilamina (2,61 g, 25,77 mmoles), cloruro amónico (766 mg, 14,32 mmoles) y HATU (1,20 g, 3,15 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h y después se dividió entre EtOAc y una solución acuosa de HCl (1 M). Se separó la capa orgánica y se secó (MgSO4) y después se concentró al vacío. A una solución del residuo resultante en DCM (5 ml) se añadió TFA (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (122 mg, 25% en 2 etapas). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,14 (s, 6 H), 1,27-1,39 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,70-1,79 (m, 1 H), 1,99 (bs, 1 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 5,44-5,67 (bs, 2 H).
Ejemplo de referencia 45
2-Cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
A una solución de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (180 mg, 0,61 mmoles) en DCE (15 ml) y se añadió 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidina (130 mg, 0,74 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (200 mg, 0,92 mmoles) y se continuó la agitación durante 17 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2. El cartucho se lavó con MeOH antes de eluir el producto con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (270 mg, 97%). [M + H]+ 456,4.
Ejemplo de referencia 46
2-(2,2-Dimetil-piperazín-1-il)-acetamida
A una solución de terc-butil-éster de ácido 3,3-dimetil-piperazín-1-carboxílico (0,55 g, 2,57 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió 2-bromoacetamida (0,42 g, 3,08 mmoles), carbonato de potasio (1,06 g, 7,70 mmoles) y yoduro de tetrabutil-amonio (95 mg, 0,257 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 4-carbamoilmetil-3,3-dimetilpiperazín-1-carboxílico en forma de un sólido cremoso. A continuación se desprotegió de BOC el terc-butil-éster de ácido 4-carbamoilmetil3,3-dimetil-piperazín-1-carboxílico mediante la utilización del método general, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,43 g, 97%). [M + H]+ 172,1.
Ejemplo de referencia 47
2-((cis)-2,6-Dimetil-piperazín-1-il)-acetamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-(2,2-dimetil-piperazín-1-il)-acetamida utilizando tercbutil-éster de ácido (cis)-3,5-dimetil-piperazín-1-carboxílico en lugar de terc-butil-éster de ácido 3,3-dimetil-piperazín1-carboxílico. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (283 mg, 67%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,99 (d, J = 5,3 Hz, 6 H), 2,35 (bs, 1 H), 2,39-2,50 (m, 4 H), 2,83-2,93 (m, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 6,47 (bs, 1 H) y 7,29 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 48
2-[4-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,2-dimetil-piperazín-1-il]-acetamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 2-(2,2-dimetil-piperazín-1-il)acetamida en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (290 mg, 95%). [M + H]+ 451,2.
Ejemplo de referencia 49
8-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (217 mg, 74 %).
[M + H]+ 434,4.
Ejemplo de referencia 50
5 1-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-azetidín-2-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-piperidín-4-il-azetidín-2-ona en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (281 mg, 93%).
10 [M + H]+ 434,3
Ejemplo de referencia 51
2-Cloro-9-etil-8-[4-(3-fluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 4-(3-fluoro-azetidín-1-il)-piperidina en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (260 mg, 85 %). [M + H]+ 438,4
Ejemplo de referencia 52
9-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5,5]undecán-3-ona
25 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-oxa-4,9-diaza-spiro[5,5]undecán-3-ona en lugar de 4-(3,3-difluoroazetidín-1-il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (280 mg, 89 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 3,22 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,79 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,14 (s, 2 H), 4,22-4,31 (m, 6 H) y 5,87 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 53
Amida de ácido [1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-carboxílico
35 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando amida de ácido piperidín-4-carboxílico en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (102 mg, 74%). [M + H]+ 408,4.
40 Ejemplo de referencia 54
2-[(cis)-4-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,6-dimetil-piperazín-1-il]-acetamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)
45 piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 2-((cis)-2,6-dimetil-piperazín-1-il)-acetamida en lugar de 2-piperazín-1-ilisobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (300 mg, 76%). [M + H]+ 451,2.
Ejemplo de referencia 55
Terc-butil-éster de ácido (S)-4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2-isopropil-piperazín-1-carboxílico
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando terc-butil-éster de ácido (S)-2-isopropil-piperazín-1-carboxílico en lugar de 255 piperazín-1-il-isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (340 mg, 97%). [M -56 + H]+ 451,4.
Ejemplo de referencia 56
60 2-[(S)-4-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2-isopropil-piperazín-1-il]-acetamida
A una solución de terc-butil-éster de ácido (S)-4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2-isopropil-piperazín1-carboxílico (340 mg, 0,67 mmoles) en DCM (25 ml) se añadió TFA (5 ml) y la solución se agitó a TA durante 2,5 h.
La mezcla de reacción se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando 2-cloro-9-etil-8-((S)-3-isopropil-piperazín-1-ilmetil)-6-morfolín-4-il-9H-purina en forma de un aceite amarillo. A una solución de 2-cloro-9-etil-8-((S)-3-isopropil-piperazín-1-ilmetil)-6-morfolín-4-il-9H-purina en DMF (25 ml) se añadió 2-bromoacetamida (277 mg, 2,0 mmoles) y carbonato de potasio (277 mg, 2,0 mmoles). La
5 mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 27 h y después se dejó enfriar hasta la TA. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se secó (Na2SO4) y después se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (236 mg, 76%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 2,14-2,36 (m, 3 H), 2,38-2,52 (m, 1 H), 2,64 (m, 2 H), 2,83 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 2,86-2,98 (m, 1 H), 3,45 (d, J =
10 16,9 Hz, 1 H), 3,60-3,73 (m, 2 H), 3,81 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,22-4,37 (m, 6 H), 5,68 (bs, 1 H) y 7,11 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 57
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-[4-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperazina en lugar de 2-piperazín-1-il-isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (568 mg, 96%). [M + H]+ 450,2.
Ejemplo de referencia 58
4-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-6,6-dimetil-piperazín-2-ona
25 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 6,6-dimetil-piperazín-2-ona en lugar de 2-piperazín-1-il-isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (110 mg, 40 %). [M + H]+ 408,2.
30 Ejemplo de referencia 59
2-Cloro-8-(2,2-dimetil-morfolín-4-ilmetil)-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)
35 piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 2,2-dimetil-morfolina en lugar de 2-piperazín-1-il-isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (232 mg, 87%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (s, 6 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,27 (s, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,673,72 (m, 2 H), 3,76-3,81 (m, 4 H), 4,25 (m, 4 H) y 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2 H).
40 Ejemplo de referencia 60
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-(3-morfolín-4-il-azetidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]
45 9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 4-azetidín-3-il-morfolina en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (179 mg, 59%). [M + H]+ 422,4.
Ejemplo de referencia 61
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazina en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)55 piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (420 mg, 93%). [M + H]+ 448,4.
Ejemplo de referencia 62
60 2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-(4-pirazol-1-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 4-pirazol-1-il-piperidina en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (407 mg, 94%). [M + H]+ 431,4.
Ejemplo de referencia 63
2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-[4-(1H-pirazol-3-il)-piperidín-1-ilmetil]-9H-purina
10 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 4-(1H-pirazol-3-il)-piperidina en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (215 mg, 59%). [M + H]+ 431,4.
15 Ejemplo de referencia 64
Amida de ácido [1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-4-metil-piperidín-4-carboxílico
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]
20 9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando amida de ácido 4-metil-piperidín-4-carboxílico en lugar de 4-(3,3-difluoroazetidín-1-il)-piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (74 mg, 44%). [M + H]+ 422,4.
Ejemplo de referencia 65
4-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-morfolín-3-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-piperidín-4-il-morfolín-3-ona en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)30 piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (161 mg, 47%). [M + H]+ 464,4.
Ejemplo de referencia 66
35 4-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-1-isopropil-piperazín-2-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-isopropil-piperazín-2-ona en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (370 mg, 79%).
40 [M + H]+ 422,3.
Ejemplo de referencia 67
2-Cloro-8-[4-(1,1-dioxo-tiopirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 1-(1,1-dioxo-tiopirán-4-il)-piperazina en lugar de 2-piperazín-1-il-isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (291 mg, 85%). [M + H]+ 498,3.
Ejemplo de referencia 68
Etil-éster de ácido [1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-carboxílico
55 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando etil-éster de ácido piperidín-4-carboxílico en lugar de 2-piperazín-1-ilisobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (129 mg, 66%). [M + H]+ 437,3.
60 Ejemplo de referencia 69
Etil-éster de ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-carboxílico
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki G. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (30 mg, 19%). [M + H]+ 536,4.
5 Ejemplo de referencia 70
(R)-8-[2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)10 piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando (R)-octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina en lugar de 2-piperazín-1-il
isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (315 mg, 98%).
[M + H]+ 422,2.
Ejemplo de referencia 71
(R)-8-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazín-4-ona
20 Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando (R)-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazín-4-ona en lugar de 2-piperazín-1-ilisobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (162 mg, 76 %). [M + H]+ 436,4.
25 Ejemplo de referencia 72
1,1-Dióxido de 4-(1-bencil-piperidín-4-il)-tiomorfolina
30 A una solución bajo reflujo de 1-bencilpiperidín-4-ilamina (3,98 g, 20,92 mmoles) en alcohol isopropílico (15 ml) se añadió una solución de etenosulfonil-eteno (2,47 g, 20,92 mmoles) en alcohol isopropílico (15 ml) gota a gota. La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 3,5 h y después se dejó enfriar hasta la TA y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título
35 en forma de un sólido amarillo pálido (2,93 g, 45%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51-1,72 (m, 4 H), 1,96 (td, J = 11,6, 2,5 Hz, 2 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,95 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,04 (m, 8 H), 3,49 (s, 2 H) y 7,23-7,34 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia 73
1,1-Dióxido de 4-piperidín-4-il-tiomorfolina
1,1-Dióxido de 4-piperidín-4-il-tiomorfolina
5 A una solución de 1,1-dióxido de 4-(1-bencil-piperidín-4-il)-tiomorfolina (676 mg, 2,19 mmoles) en una mezcla de ácido acético glacial (5 ml) e IMS (25 ml) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (500 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. El sistema se evacuó y se rellenó con hidrógeno, después se agitó a TA durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo resultante se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH,
10 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (391 mg, 82%). [M + H]+ 219,2.
Ejemplo de referencia 74
2-Cloro-8-[4-(1,1-dioxotiomorfolín-4-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)piperazín-1-il]-isobutiramida utilizando 1,1-dióxido de 4-piperidín-4-il-tiomorfolina en lugar de 2-piperazín-1-il
20 isobutiramida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (665 mg, 82%). [M + H]+ 498,3.
Ejemplo de referencia 75
1-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-pirrolidín-2-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-cloro-8-[4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]30 9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina utilizando 1-piperidín-4-il-pirrolidín-2-ona en lugar de 4-(3,3-difluoro-azetidín-1-il)piperidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (220 mg, 81%).
[M + H]+ 448,5. Ejemplo de referencia 76
7-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-3-oxa-7,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano
A una solución de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (159 mg, 0,54 mmoles) en DCE (17 ml) se
10 añadió 3-oxa-7,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano (130 mg, 0,65 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (176 mg, 0,83 mmoles) y se continuó la agitación durante 17 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2. El cartucho se lavó con MeOH y después se eluyó el producto con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, 23%).
15 [M + H]+ 408,4.
Ejemplo de referencia 77
2-(Azetidín-3-ilamino)-2-metil-propionamida
A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-amino-azetidín-1-carboxílico (1,0 g, 5,8 mmoles) en dioxano (2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 5,8 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min. y después se 25 concentró al vacío. A una solución del residuo resultante en agua (5 ml) se añadió acetona (506 mg, 8,7 mmoles) y NaCN (285 mg, 5,8 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 h y después se dividió entre DCM y agua. Se pasó la capa orgánica por una frita hidrofóbica y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 3-[(ciano-dimetil-metil)-amino]-azetidín-1-carboxílico (1,3 g, 94%) en forma de un aceite incoloro. A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-[(ciano-dimetil-metil)-amino]-azetidín-1-carboxílico (1,3 g, 5,4 mmoles) en 30 DMSO (25 ml) se añadió K2CO3 (150 mg, 1,1 mmoles) y solución de peróxido de hidrógeno (al 30% en peso en H2O, 3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 3 días y después se dejó enfriar y se dividió entre EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, proporcionando terc-butil-éster de ácido 3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-azetidín-1-carboxílico (1,24 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-azetidín-1-carboxílico (606 mg, 2,4 mmoles) en DCM (5
35 ml) se añadió TFA (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (190 mg, 51%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (s, 6 H), 3,26-3,39 (m, 3 H), 3,61-3,72 (m, 3 H), 6,06 (bs, 1 H) y 7,00 (bs, 1 H).
40 Ejemplo de referencia 78
2-Metil-2-((S)-pirrolidín-3-ilamino)-propionamida
45 2-Metil-2-((S)-pirrolidín-3-ilamino)-propionamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 2-(azetidín-3-ilamino)-2-metil-propionamida utilizando terc-butil-éster de ácido (S)-3-amino-pirrolidín-1-carboxílico en lugar de terc-butil-éster de ácido 3-amino-azetidín-1carboxílico. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (180 mg, 44 %). [M+H]+ 172,2.
Ejemplo de referencia 79
10 2-(Azetidín-3-il-metil-amino)-2-metil-propionamida
A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-azetidín-1-carboxílico en DCE (15 ml) se añadió formaldehído (al 37% en peso en H2O, 0,29 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (620 mg, 2,9 mmoles) y la agitación se continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se 15 cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH, proporcionando terc-butil-éster de ácido 3-[(1-carbamoil-1-metil-etil)-metil-amino]-azetidín-1-carboxílico (340 mg, 65%). A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-[(1-carbamoil-1-metil-etil)-metil-amino]-azetidín-1-carboxílico (340 mg, 1,3 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH,
20 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (170 mg, 79%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,13 (s, 6 H), 2,20 (s, 3 H), 3,42-3,57 (m, 3 H), 3,67-3,77 (m, 3 H), 5,87 (bs, 1 H) y 6,98 (bs, 1 H).
Ejemplo de referencia 80
8-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona
A una solución de 2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona (120 mg, 0,78 mmoles) en DCE (15 ml) se añadió 2-cloro-9-etil-6
30 morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (180 mg, 0,61 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (190 mg, 0,90 mmoles) y se continuó la agitación durante 22 h. Se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (175 mg, 52%).
35 [M+H]+ 434,4.
Ejemplo de referencia 81
1'-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-[1,4']bipiperidinil-2-ona
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 8-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8diazaspiro[4.5]decán-1-ona utilizando [1,4']bipiperidinil-2-ona en lugar de 2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (260 mg, 83%). [M+H]+ 462,4.
Ejemplo de referencia 82
2-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-azetidín-3-ilamino]-2-metil-propionamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 8-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8diazaspiro[4.5]decán-1-ona utilizando 2-(azetidín-3-ilamino)-2-metil-propionamida en lugar de 2,8-diaza15 spiro[4.5]decán-1-ona. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (240 mg, 68%). [M+H]+ 437,3.
Ejemplo de referencia 83
2-[(S)-1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-pirrolidín-3-ilamino]-2-metil-propionamida
Se preparó según el método utilizado en la preparación de 8-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-2,8
25 diazaspiro[4.5]decán-1-ona utilizando 2-metil-2-((S)-pirrolidín-3-ilamino)-propionamida en lugar de 2,8-diazaspiro[4.5]decán-1-ona. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite rojo (148 mg, 45%). [M+H]+ 451,3.
Ejemplo de referencia 84
2-Cloro-6-morfolín-4-il-9-[2-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)-etil]-9H-purina
35 A una solución de 2-cloro-6-morfolín-4-il-9H-purina (1,00 g, 4,17 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidropirano (1,26 ml, 8,34 mmoles) y carbonato de potasio (1,73 g, 12,52 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 7 h y después se dejó enfriar hasta la TA y se desactivó con agua (60 ml). El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico, y después se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (1,26 g, 82%).
40 [M + H]+ 368,4. 42
Ejemplo de referencia 85
2-{4-[2-Cloro-9-(2-hidroxi-etil)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
A una solución de 2-cloro-6-morfolín-4-il-9-[2-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)-etil]-9H-purina (100 mg, 0,27 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se añadió una solución de hexametildisilazida de litio en THF (1 M, 0,41 ml, 0,41 mmoles) a -78ºC. La 10 mezcla resultante se agitó durante 30 min. y después se añadió gota a gota DMF anhidro (0,15 ml, 1,94 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., después se dejó que se calentase hasta la TA y se agitó durante 30 min. adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, se desactivó con una solución acuosa de cloruro amónico (1 M, 10 ml) y después se dividió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se pasó a través de una frita hidrofóbica y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en DCE (15 ml) y se añadió 2-piperazín-1-il
15 isobutiramida (46 mg, 0,27 mmoles) antes de agitar la mezcla resultante a TA. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (111 mg, 0,52 mmoles) tras 1 h y se continuó la agitación durante 2 h adicionales. Se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (96 mg, 76% en 2 etapas).
20 [M + H]+ 467,5.
Ejemplo de referencia 86
2-{[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-azetidín-3-il]-metil-amino}-2-metil-propionamida
A una solución de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (230 mg, 0,78 mmoles) en DCE (15 ml) se añadió 2-(azetidín-3-il-metil-amino)-2-metil-propionamida (170 mg, 0,99 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante
30 45 min. y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,17 mmoles) y se continuó la agitación durante 60 h. Se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2, se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (280 mg, 80%). [M + H]+ 451,4.
Ejemplo de referencia 87
5 3-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-oxazolidín-2-ona
A una solución de N-Boc-4-aminopiperidina (1,0 g) en acetonitrilo se añadió carbonato de potasio (1,72 g) seguido de cloroformato de 2-cloroetilo (0,892 g) gota a gota y la mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se calentó bajo reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se dividió entre agua y CH2Cl2, se separaron las capas orgánicas y se
10 secaron (MgSO4). La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 5%→10% de CH2Cl2-MeOH + NH3 rindió terc-butil-éster de ácido 4-(2-oxo-oxazolidín-3-il)piperidín-1-carboxílico en forma de un sólido incoloro (535 mg). Una mezcla de lo anterior y HCl 4 M en dioxano (5 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a TA durante 12 h y se evaporó el solvente. El producto en bruto se pasó por un cartucho SCX, rindiendo 1-piperidín-4-il-imidazolidín-2-ona (340 mg).
15 Se hicieron reaccionar entre sí 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-carbaldehído (270 mg) y 1-piperidín-4-ilimidazolidín-2-ona (203 mg) utilizando las condiciones estándares de aminación reductora. Se aisló el compuesto del título en forma de un sólido blanco (275 mg). δH(400 MHz, CDCl3) 1,45 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 7,3, 8,7, 2H),
20 3,71 (s, 2H), 3,77 (1H, m)3,84 (t, J = 4,9, 4H), 4,29 -4,37 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 88
N-Metil-N-piperidín-4-il-metanosulfonamida
A una solución de 1-Boc-4-piperidona (1,0 g) en metanol (10 ml) se añadió una solución de metilamina recién preparada en metanol (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió cianoborohidruro
30 sódico (0,315 g). Tras agitar durante 24 horas, seguidamente la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, rindiendo terc-butil-éster de ácido 4-metilamino-piperidín-1-carboxílico (0,60 g).
A una solución de terc-butil-éster de ácido 4-metilamino-piperidín-1-carboxílico (0,59 g) en diclorometano (10 ml) se
35 añadió trietilamina (0,42 ml), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml). Tras agitar durante 3 horas, seguidamente la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, rindiendo tercbutil-éster de ácido 4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidín-1-carboxílico (0,738 g). El tratamiento de dicho compuesto con HCl en diclorometano/metanol proporcionó el compuesto del título, que se aisló en forma de la sal
40 hidrocloruro (0,57 g). δH (400 MHz, d6-dmso) 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 8,74 (br s, 2H).
Ejemplo de referencia 89
5 N-[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
Se preparó el compuesto del título utilizando condiciones estándares de aminación reductora, proporcionando un sólido amarillo pálido (0,21 g). δH (400 MHz, CDCl3) 1,18 (t, 3H), 1,66 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,60 (s, 2H),
10 3,71 (m, 5H), 4,21 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 90
Amida de ácido 4-morfolín-4-il-piperidín-4-carboxílico
A una mezcla de 1-Boc-4-piperidona (1,0 g, 5,01 mmoles) y morfolina (0,43 ml, 4,93 mmoles) en cloroformo (5 ml) bajo nitrógeno enfriada a 0ºC se añadió gota a gota trimetilsililcianuro (0,73 ml, 5,47 mmoles). La mezcla se calentó 20 hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se separaron y se secaron (MgSO4), rindiendo tercbutil-éster de ácido 4-ciano-4-morfolín-4-il-piperidín-1-carboxílico (1,19 g). El material en bruto se agitó en metanol (10 ml) y se añadió solución de hidróxido sódico 1 M (4,25 ml) seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno, solución al 30% en peso en agua (2,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y
25 después se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna, rindiendo tercbutil-éster de ácido 4-carbamoil-4-morfolín-4-il-piperidín-1-carboxílico (0,54 g). El tratamiento de dicho compuesto con HCl en diclorometano/metanol proporcionó el compuesto del título, que se aisló en forma de la sal dihidrocloruro (0,49 g). δH (400 MHz, d6-dmso) 2,12 (br m, 4H), 2,87 (br m, 4H), 3,36 (br m, 4H), 3,72 (br m, 4H), 8,76 (br s, 2H).
Ejemplo de referencia 91
35 Amida de ácido [1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-4-morfolín-4-il-piperidín-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título bajo las condiciones estándares de aminación reductora, proporcionando un sólido amarillo pálido (0,21 g). δH(400 MHz, CDCl3) 1,44 (t, 3H), 1,83 (m, 4H), 2,58 (m, 6H), 2,76 (m, 2H), 3,71 (m, 6H), 3,83 (t, 4H), 4,31 (m, 6H),
40 5,22 (br s, 1H), 6,43 (br s, 1H).
Síntesis de compuestos de fórmula (I)
Ejemplo 1: {1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetilamina
Una mezcla bajo agitación de (1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-dimetil-amina (Ejemplo de referencia 9; 82 mg; 0,20 mmoles), ácido indol-4-borónico (45 mg, 0,28 mmoles), PdCl2(PCy3)2 (7,4 mg, 0,01 mmoles), K3PO4 (0,5 ml de una solución acuosa 1,27 M, 0,64 mmoles) y dioxano (1,0 m) se calentó a 125ºC en un horno de microondas durante 1,5 h. El producto se purificó mediante Catch-and-release utilizando un cartucho Isolute SCX-2, seguido de cromatografía flash (85:15:1 a 80:20:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (90 mg, 92%). δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (t, J = 7,2, 3H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 3H), 2,35 (br s, 6H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,90-3,92 (m, 4H), 4,41-4,45 (m, 4H), 4,48 (q, J = 7,2, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,25-8,27 (m, 2H). [M+H]+: 489. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 10 se prepararon utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando los compuestos de partida cloropurina y ácido indol-4-borónico sustituidos apropiadamente.
Ejemplo 2: {1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetilamina
El acoplamiento de Suzuki de [1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperidín-4-il]-dimetilamina (Ejemplo de referencia 9) y 1-(terc-butil-dimetilsilanil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol (Ejemplo de referencia 1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (17 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (t, J = 7,2, 3H), 1,53-1,68 (m, 4H), 1,85-1,88 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,96 (br d, J = 11,6), 3,76 (s, 2H), 3,86-3,88 (m, 4H), 4,39 (br s, 4H) solapante 4,43 (q, J = 7,2, 2H), 6,98 (br s, 1H), 7,07 (dd, J = 10,8 y 8,8, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8 y 4,0, 1H), 8,22 (br s, 1H). [M+H]+: 507. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 3: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-8-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazín-2-il)metil]-6-morfolín-4-il-9H-purina
El acoplamiento de Suzuki de 2-cloro-9-etil-8-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazín-2-il)metil]-6-morfolín-4-il-9Hpurina (Ejemplo de referencia 10) y 1-(terc-butil-dimetilsilanil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)1H-indol (Ejemplo de referencia 3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (61 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,39-1,88 (m, 4H) solapante 1,54 (t, J = 7,2, 3H), 2,01-2,50 (m, 5H), 2,84-3,15 (m, 4H), 3,793,89 (m, 6H), 4,38 (br s, 4H) solapante 4,43 (q, J = 7,2, 2H), 6,98 (br s, 1H), 7,07 (dd, J = 10,8 y 8,8, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8 and 4,0, 1H), 8,22 (br s, 1H). [M+H]+: 505. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 4: 9-Etil-8-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazín-2-il)metil]-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
El acoplamiento de Suzuki de 2-cloro-9-etil-8-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazín-2-il)metil]-6-morfolín-4-il-9Hpurina (Ejemplo de referencia 10) y ácido indol-4-borónico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (97 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,37-1,48 (m, 1H), 1,57 (t, J = 7,2, 3H), 1,67-1,89 (m, 3H), 2,04-2,49 (m, 5H), 3,79-3,93 (m, 6H), 4,42-4,45 (m, 4H) solapante 4,48 (q, J = 7,2, 3H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,0, 1H), 7,64 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0, 1H) solapante 8,27 (br s, 1 H). [M+H]+: 487. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 5: 8-(4-Azetidín-1-il-piperidín-1-ilmetil)-9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
El acoplamiento de Suzuki de 8-(4-azetidín-1-il-piperidín-1-ilmetil)-2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purina (Ejemplo de referencia 12) y 1-(terc)-butil-dimetilsilanil-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol (Ejemplo de referencia 3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,25-1,35 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,2, 3H), 1,51-1,74 (m, 4H), 1,95-2,23 (m, 5H), 2,83-2,86 (m, 2H), 3,18 (t J = 6,8, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,84-3,87 (m, 4H), 4,36 (m, 4H) solapante 4,39 (q, J = 7,2, 2H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 10,8 y 8,8, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8 y 4,0, 1H), 8,18 (br s, 1H). [M+H]+. 519. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 6: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
El acoplamiento de Suzuki de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina (Ejemplo de referencia 13) y 1-(terc-butil-dimetilsilanil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol (Ejemplo de referencia 3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,45-1,53 (m, 5H), 1,86 (br d, J = 12,0, 2H), 2,10-2,25 (m, 4H), 2,54 (br s, 4H), 2,94 (br d, J = 12,0, 2H), 3,70-3,73 (m, 6H), 3,82-3,95 (m, 4H), 4,35 (br s, 4H) solapante 4,39 (q, J = 7,2, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,03 (dd,
J = 10,0 y 8,8, 1H), 7,24-7,26 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8 y 3,6, 1H), 8,18 (br s, 1 H). [M+H]+: 549. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 7: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
El acoplamiento de Suzuki de 2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-8-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina (Ejemplo de referencia 13) y ácido indol-4-borónico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (93 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,48-1,58 (m, 5H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,13-2,23 (m, 4H), 2,55-2,58 (m, 4H), 2,95-2,98 (m 2H), 3,73-3,76 (m, 6H), 3,89-3,92 (m, 4H), 4,41-4,44 (m, 4H), 4,48 (q, J = 7,2,2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,0, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0, 1H), 8,28 (br s, 1H).[M+H]+: 531. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 8: 2-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El acoplamiento de Suzuki de 2-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (Ejemplo de referencia 14) y 1-(terc-butil-dimetilsilanil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1H-indol (Ejemplo de referencia 3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (31 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,48 (t, J = 7,2, 3H), 2,84-2,93 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,88-3,91 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 4,41 (br s, 4H), 4,46 (q, J = 7,2, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 5H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8 y 4,0, 1H), 8,20 (br s, 1H). [M+H]+: 512. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 9: 2-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El acoplamiento de Suzuki de 2-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (Ejemplo de referencia 14) y ácido indol-4-borónico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (64 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (t, J = 7,2, 3H), 2,83-2,94 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,92-3,94 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 4,44-4,50 (m, 4H), 4,51 (q, J = 7,2, 2H), 7,01-7,20 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,0, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0, 1H) solapante 8,27 (br s, 2H). [M+H]+: 494. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 10: 2-{4-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
El acoplamiento de Suzuki de 2-[4-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-piperazín-1-il]-isobutiramida (Ejemplo de referencia 16) y ácido indol-4-borónico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (58 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,25 (s, 6H), 1,57 (t, J = 7,2, 3H), 2,59 (br s, 8H), 3,79 (s, 2H), 3,90-3,93 (m, 4H), 4,41-4,44 (m, 4H), 4,48 (q, J = 7,2, 2H), 5,20 (br d, J = 5,2, 1 H), 7,13 (br d, J = 5,2, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0, 1H) solapante 8,27 (br s, 1 H). [M+H]+: 532. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 11: 8-[4-(3,3-Difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg, 53%). [M + H]+ 555,2 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (m, 2 H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,66 (m, 3 H), 2,19 (m, 3 H), 2,86 (m, 2 H), 3,55 (t, J = 11,8 Hz, 4 H), 3,76 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,31-4,42 (m, 6 H), 6,94 (m, 1 H), 6,99-7,07 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H) y 8,28 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 12: 8-[4-(3,3-Difluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (61 mg, 36%). [M + H]+ 537,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34-1,45 (m, 2 H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 2,12-2,22 (m, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 3,53 (t, J = 11,8 Hz, 4 H), 3,74 (s, 2 H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,35-4,46 (m, 6 H), 7,24-7,31 (m, 2 H), 7,44 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H) y 8,33 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo13: 2-{4-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,2-dimetil-piperazín-1-il}acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (105 mg, 80%). [M + H]+ 550,3 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,06 (s, 6 H), 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,32 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,34 (s, 4 H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,51 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,97-7,04 (m, 1 H), 7,23-7,28 (m, 2 H), 7,32 (ddd, J = 8,9, 3,9, 0,8 Hz, 1 H) y 8,34 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 14 :2-{4-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,2-dimetil-piperazín-1-il}-acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (96 mg, 96%). [M + H]+ 532,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,08 (s, 6 H), 1,57 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,35 (bs, 2 H), 2,54 (bs, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 3,02 (bs, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,41 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,47 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,28-7,36 (m, 3 H), 7,48 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 8,24 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H) y 8,33 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 15: 8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (97 mg, 65%). [M + H]+ 533,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,68 (m, 4 H), 2,21 (s, 2 H), 2,50 (m, 4 H), 3,18 (s, 2 H), 3,74 (s,2 H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,30-4,44 (m, 6 H), 5,68 (bs, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 6,96-7,05 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,32 (ddd, J = 8,8, 3,9, 0,8 Hz, 1 H) y 8,32 (bs, 1 H).
Ejemplo 16: 8-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (97 mg, 80%). [M + H]+ 515,2 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,65 (m, 4 H), 2,18 (s, 2 H), 2,47 (m, 4 H), 3,14 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,33-4,44 (m, 6 H), 5,87 (bs, 1 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,39-7,45 (m, 1 H), 7,56 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,38 (bs, 1 H).
Ejemplo 17: 1-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-azetidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki F. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (122 mg, 77%). [M + H]+ 515,2 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 2,84-2,92 (m, 4 H), 3,21 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,35-4,46 (m, 6 H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1 H) y 8,28 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 18: 1-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-azetidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki G. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (56 mg, 34%). [M + H]+ 533,2 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 2,83-2,92 (m, 4 H), 3,21 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,77-3,86 (m, 4 H), 4,29-4,44 (m, 6 H), 6,92-6,94 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,7, 3,8 Hz, 1 H) y 8,23 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 19: 9-Etil-8-[4-(3-fluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki G. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (100 mg, 62%). [M + H]+ 537,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (m, 2 H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,73 (m, 3 H), 2,17 (m, 3 H), 2,81-2,94 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,74 (m, 3 H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,31-4,42 (m, 6 H), 5,13 (d, J = 57,4 Hz, 1 H), 6,93 (m, 1 H),
7,03 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 2,8 Hz, I H), 7,33 (ddd, J = 8,7, 3,8, 0,9 Hz, 1 H) y 8,23 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 20: 9-Etil-8-[4-(3-fluoro-azetidín-1-il)-piperidín-1-ilmetil]-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki F. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 53%). [M+H]+ 519. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (m, 2 H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,71 (m, 2 H), 2,16 (m, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,79-3,90 (m, 4 H), 4,36-4,46 (m, 6 H), 5,00-5,21 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,26 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo21: 9-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5,5]undecán-3ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki G. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (69 mg, 42%). [M + H]+ 549,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,44-1,56 (m, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 3,24 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 3,75-3,88 (m, 6 H), 4,10-4,21 (m, 2 H), 4,29-4,44 (m, 6 H), 6,11 (bs, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,30-7,35 (m, 1 H) y 8,29 (bs, 1 H).
Ejemplo 22: 9-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5,5]undecán-3-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki F. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (103 mg, 82%). [M + H]+ 531,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 3,24 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,16 (s, 2 H), 4,35-4,46 (m, 6 H), 6,06 (bs, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, I H), 7,58 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,29 (bs, 1 H).
Ejemplo 23: Amida de ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4carboxílico
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (38 mg, 31%). [M + H]+ 507,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,69-1,83 (m, 4 H), 2,13-2,29 (m, 3 H), 2,97 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,81 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,30 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,67 (m, 1 H), 6,96 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) y 7,38-7,43 (m, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 24: 2-{4-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (51 mg, 23%). [M + H]+ 550,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (s, 6 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,42 (m, 4 H), 2,51 (m, 4 H), 3,70-3,78 (m, 6 H), 4,16-4,34 (m, 6 H), 6,70 (m, 1 H), 6,92-7,01 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 7,41-7,45 (m, 2 H) y 11,20 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 25: 2-{(Cis)-4-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,6-dimetil-piperazín-1-il}acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 80%). [M + H]+ 550,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,99 (t, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,75 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 3,09 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,31-4,43 (m, 6 H), 5,51 (bs, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,97-7,06 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1 H) y 8,32 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 26: 2-{(Cis)-4-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,6-dimetil-piperazín-1-il}-acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (154 mg, 85%). [M + H]+ 532,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,94-2,04 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,75 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,10 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,36-4,48 (m, 6 H), 5,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,25-7,35 (m, 3 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,27 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 27 2-{(S)-4-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2-isopropil-piperazín-1-il}acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (32 mg, 23%). [M + H]+ 564,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,03-2,14 (m, 1 H), 2,20-2,37 (m, 3 H), 2,46 (ddd, J = 12,2, 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 2,63 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,90-2,96 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,64-3,79 (m, 2 H), 3,83 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,32-4,42 (m, 6 H), 5,49 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,96-7,05 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,33 (ddd, J = 8,8, 3,8, 0,9 Hz, 1 H) y 8,30 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 28: 2-{(S)-4-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2-isopropil-piperazín-1-il}-acetamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (31 mg, 23%). [M + H]+ 546,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,04-2,14 (m, 1 H), 2,20-2,36 (m, 3 H), 2,46 (ddd, J = 12,2,9,3, 2,8 Hz, 1 H), 2,63 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,93 (dt, J = 12,2, 3,6 Hz, 1 H), 3,45 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,67-3,77 (m, 2 H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,36-4,48 (m, 6 H), 5,45-5,51 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,25-7,33 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58-7,60 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,30 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 29: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki A. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (102 mg, 87%). [M + H]+ 531,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,03-3,08 (m, 9 H), 3,36 (t, J =11,7 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,79-3,90 (m, 4 H), 4,01 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 2 H), 4,35-4,46 (m, 6 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,29 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 30: 4-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-6,6-dimetil-piperazín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 62%). [M + H]+ 507,2 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,15 (s, 6 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,94 (s, 2 H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,85 (s, 2H), 4,23 (m, 4 H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 11,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H) y 11,21 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 31: 4-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-6,6-dimetil-piperazín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 58%). [M + H]+ 489,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 (s, 6 H), 1,56 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,60 (s, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,89 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 3,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1 H) y 8,06 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 32: 8-(2,2-Dimetil-morfolín-4-ilmetil)-9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 mg, 40%). [M + H]+ 494,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,23 (s, 6 H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 3,74 (m, 4 H), 3,793,88 (m, 4 H), 4,36 (m, 4 H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 1 H) y 8,22 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 33: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(3-morfolín-4-il-azetidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki D. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (38 mg, 37%). [M + H]+ 521,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,37 (m, 4 H), 3,04-3,23 (m, 3 H), 3,62 (m, 2 H), 3,74 (m, 4 H), 3,78-3,87 (m, 4 H), 3,92 (s, 2 H), 4,32-4,40 (m, 6 H), 6,94 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,33-7,37 (m, 1 H) y 8,22 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 34: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(3-morfolín-4-il-azetidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki E. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (58 mg, 57%). [M + H]+ 503,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,38 (m, 4 H), 3,09 (m, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 3,75 (m, 4 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,95 (s, 2 H), 4,37-4,46 (m, 6 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H) y 8,20-8,27 (m, 2 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 35: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki E. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma parda (94 mg, 38%). [M + H]+ 529,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,59 (m, 4 H), 2,71 (m, 4 H), 2,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,36-4,47 (m, 6 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H) y 8,19-8,26 (m, 2 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 36: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki D. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma cremosa (90 mg, 35%). [M + H]+ 547,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,59 (m, 4 H), 2,71 (m, 4 H), 2,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,32-4,44 (m, 6 H), 6,94 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 3,9,0,9 Hz, 1 H) y 8,21 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 37: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(4-pirazol-1-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg, 99%). [M+H]+ 512,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,02-2,13 (m, 2 H), 2,16 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,34 (dd, J = 12,7, 10,5 Hz, 2 H), 3,04 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,18 (tt, J = 11,5,4,3 Hz, 1 H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,25 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,26 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 38: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-(4-pirazol-1-il-piperidín-1-ilmetil)-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (88 mg, 71%).
[M + H]+ 530,4. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,02-2,11 (m, 2 H), 2,16 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,34 (t, J = 11,6Hz, 2 H), 3,03 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,11-4,22 (m, 1 H), 4,36 (m, 4 H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,25 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) y 8,42 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 39: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(1H-pirazol-3-il)-piperidín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (12 mg, 10%). [M + H]+ 530,4. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,67-1,82 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,28 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,69-2,78 (m, 1 H), 2,98 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,36 (m, 4 H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,94-6,96 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,34 (ddd, J = 8,8, 3,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) y 8,21 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 40: 9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(1H-pirazol-3-il)-piperidín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (38 mg, 32%). [M + H]+ 512,3 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,69-1,82 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,24-2,33 (m, 2 H), 2,69-2,78 (m, 1 H), 2,98 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,41 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H) y 8,21-8,26 (m, 2 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 41: Ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-carboxílico
A una suspensión de etil-éster de ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín4-carboxílico (30 mg, 0,056 mmoles) en THF (2 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 100 ml, 0,1 mmoles) e IMS (1 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 4 días y después se concentró al vacío. El residuo resultante se coevaporó repetidamente con MeOH y después se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (20 mg, 70%). [M + H]+ 508,3. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,44-1,56 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 2,04 (t, J =11,2 Hz, 2 H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,69-3,77 (m, 6 H), 4,16-4,34 (m, 6 H), 6,72 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 11,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2 H) y 11,31 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 42: Amida de ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-4-metil-piperidín-4carboxílico
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, 44%). [M + H]+ 521,3 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,23 (s, 3 H), 1,46-1,60 (m, 5 H), 2,02 (m, 2 H), 2,40-2,49 (m, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,29-4,44 (m, 6 H), 6,86 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 11,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1 H) y 9,06 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 43: 4-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-9-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-morfolín-3-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (45 mg, 47%). [M + H]+ 563,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,65-1,76 (m, 4 H), 2,25-2,34 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,28 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,82-3,89 (m, 6 H), 4,18 (s, 2 H), 4,33-4,43 (m, 6 H), 4,47-4,58 (m, 1 H), 6,91-6,93 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,32 (ddd, J = 8,9, 4,0, 0,8 Hz, 1 H) y 8,44 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 44: 4-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-morfolín-3-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 92%). [M + H]+ 545,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,61-1,76 (m, 4 H), 2,26 (td, J = 11,2, 3,4 Hz, 2 H), 2,95 (d, J =11,2 Hz, 2 H), 3,23 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,80-3,88 (m, 6 H), 4,15 (s, 2 H), 4,33-4,44 (m, 6 H), 4,43-4,54 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,41 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,47 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 45 4-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-isopropil-piperazín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (36 mg, 16%). [M + H]+ 521,3 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,76 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,17-3,25 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,33-4,41 (m, 6 H), 4,85 (m, 1 H), 6,92 (dd, J = 3,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 1 H) y 8,50 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 46: 4-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-isopropil-piperazín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (73 mg, 27%). [M + H]+ 503,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,75 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,13-3,22 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,37-4,45 (m, 6 H), 4,81-4,93 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,59 (ddd, J = 3,3, 2,2, 1,0 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,47 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 47: 9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-8-[4-(tetrahidropirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki H. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 35%). [M + H]+ 549,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 2,14-2,93 (m, 9 H), 3,37 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,03 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 2 H), 4,31-4,44 (m, 6 H), 6,94 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,32-7,37 (m, 1 H) y 8,24 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 48: 8-[4-(1,1-Dioxo-hexahidro-1-tiopirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki H. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19 mg, 16%). [M + H]+ 597,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 2,21-2,31 (m, 2 H), 2,42-2,63 (m, 9 H), 2,852,94 (m, 2 H), 3,17-3,28 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,33-4,42 (m, 6 H), 6,93-6,95 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,34 (ddd, J = 8,8, 3,8, 0,9 Hz, 1 H) y 8,26 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 49 8-[4-(1,1-Dioxo-hexahidro-1-tiopirán-4-il)-piperazín-1-ilmetil]-9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9Hpurina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki I. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 14%). [M + H]+ 579,2 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 2,20-2,31 (m, 2 H), 2,28-2,67 (m, 9 H), 2,852,95 (m, 2 H), 3,18-3,28 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,37-4,47 (m, 6 H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29-7,35 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,27 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 50: (R)-8-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (82 mg, 63%). [M + H]+ 503,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,98 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,28-2,51 (m, 4 H), 2,57-2,72 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,27 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,61-3,79 (m, 4 H), 3,80-3,91 (m, 5 H), 4,36-4,48 (m, 6 H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,32 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 51: (R)-8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-octahidro-pirazino[2,1c][1,4]oxazina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42 mg, 57%). [M + H]+ 521,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,99 (m, 1 H), 2,40 (m, 4 H), 2,61-2,90 (m, 4 H), 3,28 (m, 1 H),3,62-3,84 (m, 4 H), 3,81-3,88 (m, 5 H), 4,31-4,44 (m, 6 H), 6,94 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (t, J =2,8 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 3,9, 0,9 Hz, 1 H) y 8,22 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 52: (R)-8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-hexahidro-pirazino[2,1c][1,4]oxazina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, 31%). [M + H]+ 535,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,08 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,29 (td, J = 11,8, 3,2 Hz, 1 H), 2,762,87 (m, 2 H), 2,96 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 1 H), 3,59-3,67 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,82-3,87 (m, 5 H), 3,96 (dd, J = 11,8, 4,4 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,334,47 (m, 6 H), 4,62 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1 H) y 8,26 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 53: 8-(2,2-Dimetil-morfolín-4-ilmetil)-9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (49 mg, 60%). [M + H]+ 476,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (s, 6 H), 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,34 (bs, 2 H), 2,46 (bs, 2 H), 3,71 (bs, 2 H), 3,75 (bs, 2 H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 4,34-4,43 (m, 4 H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,27 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 54: 8-[4-(1,1-Dioxotiomorfolín-4-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (92 mg, 77%). [M + H]+ 597,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46-1,60 (m, 5 H), 1,75 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,01-3,06 (m, 8 H), 3,74 (s, 2 H), 3,84 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,33-4,43 (m, 6 H), 6,94 (m, 1 H), 6,98-7,07 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,34 (ddd, J = 9,0, 4,0, 0,8 Hz, 1 H) y 8,29 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 55: 8-[4-(1,1-Dioxotiomorfolín-4-il)-piperidín-1-ilmetil]-9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (155 mg, 89%). [M + H]+ 579,3 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50-1,60 (m, 5 H), 1,74 (m, 2 H), 2,08-2,20 (m, 2 H), 2,46-2,56 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,00-3,07 (m, 8 H), 3,73 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,32-4,47 (m, 6 H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,47 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) y 8,31 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 56: 1-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-pirrolidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (32 mg, 24%). [M + H]+ 529,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,54 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,62-1,76 (m, 4 H), 1,94-2,05 (m, 2 H), 2,23-2,31 (m, 2 H), 2,39 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,34 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,97-4,08 (m, 1 H), 4,36-4,48 (m, 6 H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,18-8,25 (m, 1 H) y 8,44 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 57: 8-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (43 mg, 35%). [M + H]+ 533,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,92-2,02 (m, 2 H), 2,02-2,09 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 3,32 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,77-3,89 (m, 6 H), 4,35 (m, 4 H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,80 (bs, 1 H), 6,94 (ddd, J = 3,4, 2,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,33 (ddd, J = 8,9, 3,9, 0,9 Hz, 1 H) y 8,36 (bs, 1 H).
Ejemplo 58: 7-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-3-oxa-7,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (40 mg, 71%). [M + H]+ 507,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,63 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,90 (bs, 2 H), 2,96 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,76-3,93 (m, 8 H), 4,36 (m, 5 H), 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 3,9, 0,9 Hz, 1 H) y 8,20 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 59: 8-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (61 mg, 59%). [M+H]+ 515,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 (m, 2 H), 1,56 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,96 (td, J = 12,6, 3,9 Hz, 2 H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,25 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,81-2,93 (m, 2 H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,38 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,25-7,36 (m, 2 H), 7,47-7,55 (m, 2 H), 8,17 (m, 1 H) y 9,12 (bs, 1 H).
Ejemplo 60: 1'-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-[1,4']bipiperidinil-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (29 mg, 30%). [M+H]+ 561,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,62-1,82 (m, 8 H), 2,30 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,31-4,45 (m, 6 H), 4,53-4,63 (m, 1 H), 6,94 (m, I H); 7,04 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,31-7,36 (m, 1 H) y 8,28 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 61: 1'-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-[1,4']bipiperidinil-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (33 mg, 44%). [M+H]+ 543,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53-1,82 (m, 11 H), 2,30 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,37-4,48 (m, 6 H), 4,53-4,62 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,47 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H) y 8,27 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 62: 1-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-pirrolidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19 mg, 18%). [M+H]+ 547,4. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,64-1,75 (m, 4 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,23-2,33 (m, 2 H), 2,39 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,35 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 4,32-4,45 (m, 6 H), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H) y 8,22 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 63: 2-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-azetidín-3-ilamino}-2-metilpropionamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (45 mg, 56%). [M+H]+ 536,4. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (s, 6 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 3,79 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,88 (s, 2 H), 4,29-4,38 (m, 6 H), 5,38 (m, 1 H), 6,89-6,95 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 11,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (t, J= 2,9 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H) y 8,38 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 64: 2-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-azetidín-3-ilamino}-2-metil-propionamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (26 mg, 36%). [M+H]+ 518,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (s, 6 H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,86 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,36-4,44 (m, 6 H), 5,28 (bs, 1 H), 6,99 (bs, 1 H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1 H) y 8,32 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 65: 2-{(S)-1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-pirrolidín-3-ilamino}-2-metilpropionamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (31 mg, 50%). [M+H]+ 550,3. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 2,55-2,64 (m, 1 H), 2,72 (td, J = 8,8, 5,4 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,79-3,91 (m, 6 H), 4,38 (m, 6 H), 5,29 (bs, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,97-7,06 (m, 1 H), 7,14 (bs, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H) y 8,35 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 66: 2-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-azetidín-3-il}-metil-amino)-2-metilpropionamida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (57 mg, 31%). [M+H]+ 550,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,18 (s, 6 H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 3,47-3,55 (m, 3 H), 3,85 (m, 6 H), 4,33-4,42 (m, 6 H), 5,23 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,99-7,07 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H) y 8,25 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 67: 2-{4-[2-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-9-metil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il)isobutiramida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (189 mg, 81%). [M+H]+ 536,1. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (s, 6 H), 2,56 (m, 8 H), 3,77 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (m, 4 H), 5,19 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 4,2, 0,9 Hz, 1 H) y 8,22 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 68: 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-9-metil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (75 mg, 70%). [M+H]+ 518,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 6 H), 2,57 (m, 8 H), 3,77 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,95 (s, 3 H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 5,19 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,26 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 69 (R)-8-[2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 mg, 29%). [M+H]+ 475,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,80 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,14-2,36 (m, 3 H), 2,56-2,64 (m, 2 H), 2,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,47 (td, J = 11,4, 2,4 Hz, 1 H), 3,56-3,64 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,71 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,28 (m, 4 H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,397,48 (m, 3 H), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 11,16 (s, 1 H) y 12,91 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 70: 2-{4-[2-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki A seguido de desprotección de THP. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg, 24 %). [M + H]+ 522,13. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (s, 6 H), 2,45 (m, 4 H), 2,52 (m, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,22 (m, 4 H), 6,68 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 11,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,39-7,44 (m, 2 H), 11,20 (s, 1 H) y 13,00 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 71: 2-{4-[2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}-isobutiramida
Se preparó mediante la utilización del método de acoplamiento de Suzuki B seguido de desprotección de THP. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 15 %). [M + H]+ 408,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (s, 6 H), 2,46 (m, 4 H), 2,53 (m, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,73-3,82 (m, 4 H), 4,29 (m, 4 H), 6,93 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 11,16 (s, 1 H) y 12,89 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 72: 2-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-azetidín-3-il}-metil-amino)-2-metilpropionamida
Se hizo reaccionar 2-{[1-(2-Cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-azetidín-3-il]-metil-amino}-2-metilpropionamida bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki (método B). Se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante seguidamente se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (57 mg, 31%). [M+H]+ 550,2 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,17 (s, 6 H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 3,17 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,47-3,55 (m, 3 H), 3,85 (m, 6 H), 4,33-4,42 (m, 6 H), 5,23 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1 H) y 8,25 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 73: 2-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-azetidín-3-il}-metil-amino)-2-metilpropionamida
Se hizo reaccionar 2-{[1-(2-cloro-9-etil-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil)-azetidín-3-il]-metil-amino}-2-metilpropionamida bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki (método B). Se cargó la mezcla de reacción en un cartucho Isolute® SCX-2 que se lavó con MeOH y después se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El residuo resultante seguidamente se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (145 mg, 86 %). [M+H]+ 532,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 8 1,18 (s, 6 H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,10-3,23 (m, 2 H), 3,45-3,58 (m, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 4,37-4,46 (m, 6 H), 5,21 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,27
7,34 (m, 2 H), 7,44-7,49 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) y 8,28 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 74: 2-{4-[2-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-9-{2-hidroxi-etil)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperazín-1-il}isobutiramida
Se preparó mediante acoplamiento de Suzuki, método B. El residuo resultante seguidamente se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino (60 mg, 51%). [M+H]+ 566,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,23 (s, 6 H), 2,56 (m, 4 H), 2,65 (m, 4 H), 3,75 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 4,02 (t, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,37 (m, 4 H), 4,47 (t, J = 4,3 Hz, 2 H), 5,25-5,31 (m, 1 H), 6,07 (bs, 1 H), 6,91 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,98-7,09 (m, 2 H), 7,28 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1 H) y 8,28 (bs, 1 H). Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 75: {1-[2-(1H-Indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetilamina
Se preparó a partir de {1-[2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]piperidín-4-il}-dimetilamina y pinacol-éster de ácido 4-indol-borónico en lugar del ácido borónico utilizando el método de Suzuki G, proporcionando {1-[2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]-pìperidín-4il}dimetilamina (106 mg). [M + H]+ 545,3.
Lo anterior se agitó con HCl acuoso 2 M (15 ml) y MeOH (1 ml) durante 12 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con Na2CO3 acuoso 1 M. Se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 y las capas orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4). Se evaporó el solvente y la trituración del residuo en CH2Cl2petróleo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (30 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,58 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 2,11 (m, 4H); 2,27 (s, 6H); 2,81 (m, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,91 (m, 4H); 4,42 (m, 4H); 7,33 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,35 (brs, 1H) [M + H]+ 461. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 76: {1-[2-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetilamina
Se preparó a partir de {1-[2-cloro-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9H-purín-8-ilmetil]piperidín-4-il}-dimetilamina utilizando el método de Suzuki G, proporcionando {1-[2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9-(tetrahidro-pirán-2-il)-9Hpurín-8-ilmetil]-pìperidín-4-il}dimetilamina en forma de un aceite amarillo (251 mg). [M + H]+563 Lo anterior se trató tal como se ha indicado para {1-[2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-dimetil-amina seguido de cromatografía, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,75 (m, 4H); 2,00 (m, 3H); 2,28 (s, 6H); 2,77 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,85 (m, 4H); 4,35 (m, 4H); 6,89 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 8,65 (brs, 1H); 11,5 (brs, 1H). [M + H]+ 480,3. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 77: 3-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-oxazolidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de Suzuki G, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,52 (m, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,29 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,80 (m, 35 4H); 4,33-4,45 (m, 8H); 6,96 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 8,23 (br s, 1H) [M + H]+ 549,2. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 78: 3-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-oxazolidín-2-ona
Se preparó mediante la utilización del método de Suzuki G, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (79 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,57 (t, 3H); 1,66-1,83 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,76-3,84 (m, 3H); 3,92 (m, 4H); 4,33-4,49 (m, 8H); 7,34 (m, 2H); 7,51(m, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,29 (br s, 1H). [M + H]+ 531,2. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 79: Amida de ácido 1-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-4-morfolín-4-il-piperidín-4carboxílico
Se preparó el compuesto del título utilizando el método de acoplamiento de Suzuki G, proporcionando una espuma blanquecina (55 mg).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,56 (m, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,91 (t, 4H), 4,42 (m, 4H), 4,45 (q, 2H), 5,25 (br s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,25 (m, 2H). [M + H]+ 574,25. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
5 Ejemplo 80: Ácido 1-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-4-morfolín-4-il-piperidín-4carboxílico
Se preparó el compuesto del título utilizando el método de acoplamiento de Suzuki G, proporcionando un sólido blanquecino (41 mg).
10 δH (400 MHz, CDCl3) 1,52 (t, 3H), 1,88 (t, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,61 (t, 4H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,87 (t, 4H), 4,38 (m, 4H), 4,42 (q, 2H), 5,25 (br s, 1H), 6,43 (br s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H), 8,22 (br s, 1H). [M + H]+ 592,21. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
15 Ejemplo 81: N-{1-[9-Etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-N-metil-metanosulfonamida
Se preparó el compuesto del título utilizando el método de acoplamiento de Suzuki G, proporcionando un sólido amarillo pálido (35 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,57 (m, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,77 (s, 2H),
20 3,81 (m, 1 H), 3,91 (t, 4H), 4,42 (m, 4H), 4,40 (q, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,26 (m, 2H). [M + H]+ 553,21. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Ejemplo 82 N-{1-[9-Etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-piperidín-4-il}-N-metilmetanosulfonamida
Se preparó el compuesto del título utilizando el método de acoplamiento de Suzuki G, proporcionando un sólido blanco (94 mg). δH (400 MHz, CDCl3) 1,54 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,87 (t, 4H), 4,41 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,21 (br s, 1H).
30 [M + H]+ 571,81. Este compuesto no se encuentra cubierto por las reivindicaciones.
Evalución biológica y formulaciones farmacéuticas
Ejemplo 83: Ensayos biológicos
Los compuestos de la invención, preparados tal como se indica en los Ejemplos anteriores, se sometieron al ensayo biológico siguiente:
(i) Cribado bioquímico de PI3K
Se determinó la inhibición de PI3K por los compuestos en un ensayo radiométrico utilizando enzima recombinante purificado y ATP a una concentración de 1 μM. Todos los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100%. Se incubó la reacción de la quinasa durante 1 hora a temperatura ambiente y la reacción se terminó mediante la adición de PBS. A continuación se determinaron los valores de IC50 utilizando un ajuste a la curva sigmoidal de dosis
45 respuesta (pendiente variable). Todos los compuestos sometidos a ensayo presentaban una IC50 contra PI3K de 50 μM o menos. Típicamente, la IC50 contra la isoforma p110δ de PI3K era inferior a 500 nM.
Ejemplo 84: Composición de tableta
50 Las tabletas, que pesaban cada una 0,15 g y contenían 25 mg de un compuesto de la invención, se prepararon de la manera siguiente:
Composición para 10.000 tabletas Compuesto de la invención (250 g) Lactosa (800 g) Almidón de maíz (415 g) Polvos de talco (30 g) Estearato de magnesio (5 g)
Se mezcló el compuesto de la invención, lactosa y la mitad del almidón de maíz. A continuación, se forzó el paso de 55 la mezcla por un tamiz de 0,5 mm de tamaño de malla. Se suspendió el almidón de maíz (10 g) en agua caliente (90 ml). La pasta resultante se utilizó para granular los polvos. El granulado se secó y se rompió en pequeños
fragmentos en un tamiz de 1,4 mm de tamaño de malla. Se añadió la cantidad restante de almidón, talco y magnesio, se mezcló cuidadosamente y se procesó para formar tabletas.
Ejemplo 85: Formulación inyectable
Compuesto de la invención 200 mg Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o Solución de hidróxido sódico 0,1 M c.s. para pH 4,0 a 7,0 Agua estéril, c.s. para 10 ml
El compuesto de la invención se disolvió en la mayor parte del agua (35ºC-40ºC) y se ajustó el pH a un valor de entre 4,0 y 7,0 con ácido clorhídrico o el hidróxido sódico, según el caso. A continuación, se enrasó a volumen el lote con agua y se filtró a través de un filtro de microporos estéril en un vial de vidrio ámbar de 10 ml estéril (tipo 1) y se
10 selló con cierres estériles y sellado.
Ejemplo 86: Inyección intramuscular
Compuesto de la invención 200 mg Alcohol bencílico 0,10 g Glicofurol 75 1,45 g Agua para soluciones c.s. para 3,00 ml
15 El compuesto de la invención se disolvió en el glicofurol. A continuación, se añadió alcohol bencílico y se disolvió, y se añadió agua hasta 3 ml. Seguidamente se filtró la mezcla a través de un filtro de microporos estéril y se selló en viales de vidrio de 3 ml estériles (tipo 1).
Ejemplo 87: Formulación de jarabe
20 Compuesto de la 250 mg invención Solución de sorbitol 1,50 g Glicerol 2,00 g Benzoato sódico 0,005 g Saborizante 0,0125 ml Agua purificada, c.s. para 5,00 ml
Se disolvió el compuesto de la invención en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. A continuación, se añadió una solución acuosa del benzoato sódico a la solución, seguido de la adición de la solución de sorbital y finalmente, el saborizante. Se enrasó a volumen con agua purificada y se mezcló bien.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib):
    en la que: R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación:
    en la que A es un grupo de fórmula (IIb):
    en la que:
    15 en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O, y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido,
    20 m es 0, 1 ó 2, R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6; Ra se selecciona de entre R, C(O)OR, C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, -SO2R, -SO2NR2 y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, en el que R es H
    o alquilo C1-C6.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre:
    8-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona, 8-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro [4.5]decán-3-ona, 9-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecán-3ona, 9-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecán-3-ona, 8-[9-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona, 8-[9-etil-2-(1H-indol-4-il)-6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona,
    y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4.
    Composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la utilización en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, funcionamiento o comportamiento anormal de las células asociado a la PI3 quinasa.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 6, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona de entre cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos.
  8. 8.
    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, funcionamiento o comportamiento anormal de las células asociado a la PI3 quinasa.
  9. 9.
    Utilización según la reivindicación 8, en el que el medicamento está destinado al tratamiento del cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos.
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