CN110483490B - 一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法 - Google Patents
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3‑(哌啶‑4‑基)恶唑烷‑2‑酮及其盐的合成方法,其特征在于:将4‑氨基‑1‑叔丁氧羰基哌啶和氯甲酸‑2‑氯乙酯作为原料进行取代反应得到叔丁基‑4‑(((2‑氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶‑1‑碳酸酯;之后关环得到叔丁氧羰基‑4‑(2‑酮恶唑烷‑3‑基)哌啶‑1‑碳酸酯;之后脱叔丁氧羰基得到3‑(哌啶‑4‑基)恶唑烷‑2‑酮盐;之后进一步游离得到3‑(哌啶‑4‑基)恶唑烷‑2‑酮。相对于现有技术,本发明提供的3‑(哌啶‑4‑基)恶唑烷‑2‑酮及其盐的合成方法具有如下优势:本发明原料易得、安全且毒性低,反应对设备要求不高,反应简单、可操作性强、工艺安全可靠、总成本低、后处理简便,反应产物收率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体领域,尤其涉及一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法。
背景技术
3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐是药物合成领域一种重要的结构单元,被广泛应用于合成治疗血栓、急性心肌梗塞、肺栓塞、心绞痛、中风、肠炎、类风湿关节炎及激素异常导致的肥胖和生物时间不规律等疾病的药物。目前,化合物3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法较少,如下述方法:
路线1:J.Med.Chem.2010,53,3517–3531,
路线2:Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)3163–3167,
路线3:Journal of Medicinal Chemistry,2008,Vol.51,No.14;WO2005012296A1,
路线4:Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)2475–2479,
上述路线有如下缺点:路线1总收率较高,但是使用了易自燃试剂醋酸硼氢化钠、钯炭和易燃易爆的氢气,且反应需要加压,设备投入较高;路线2总收率低,原料较贵;路线3在强酸性条件下使用氰基硼氢化钠,有释放剧毒氢氰酸的风险,而且二氯乙烷为可疑致癌物;路线4太长,使用了易爆物叠氮化钠、易自燃的钯炭和易燃易爆的氢气,且钠氢和DMF不兼容,在工业上有反应失控冲料的报道(July 12,1982C&EN)。以上均使3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2- 酮及其盐的生产成本较高,安全风险较高,经济性较差。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足,提供一种以价格便宜的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶和氯甲酸-2-氯乙酯为起始原料,通过取代反应、关环、脱保护等步骤合成3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐,并进一步合成3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的方法。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案为:提供了一种3-(哌啶-4-基) 恶唑烷-2-酮盐的合成方法,其特征在于:首先以4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶和氯甲酸-2-氯乙酯作为原料进行取代反应得到叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基) 胺基)哌啶-1-碳酸酯;之后关环得到叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1- 碳酸酯;最后在酸的作用下脱叔丁氧羰基得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐。
作为一种优选方案,具体包括以下步骤:
(1)4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶和氯甲酸-2-氯乙酯在碱存在的条件下,在第一溶剂中进行取代反应生成叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯;
(2)叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯在碱的作用下,在第二溶剂中关环得到叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯;
(3)叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯在酸的作用下,在第三溶剂中脱叔丁氧羰基得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐。
作为一种更优选方案,所述步骤(1)中,第一溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、二氯甲烷、水中的一种或几种;碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-乙基二异丙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠的一种或几种;4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶与氯甲酸-2- 氯乙酯的摩尔比为1:0.6~3;反应温度在-20~40℃。
作为一种更优选方案,所述步骤(2)中,第二溶剂为醚类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈的一种或几种;碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六亚甲基二硅基胺基钠、六亚甲基二硅基胺基钾、六亚甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂的一种或几种;叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯与碱的摩尔比为1:1~3;反应温度在-20~30℃。
作为一种更优选方案,所述步骤(3)中,第三溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、水中一种或几种;酸为氯化氢、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸、三氟乙酯、三氟甲磺酸、甲磺酸的一种或多种;叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基) 哌啶-1-碳酸酯与酸的摩尔比为1:1~10;反应温度在-10~50℃。
本发明还提供了一种采用上述合成方法得到的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐制备3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的方法,其特征在于:将所述3-(哌啶-4-基) 恶唑烷-2-酮盐游离得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮。
作为一种优选方案,所述3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐在碱的作用下,在第四溶剂中游离得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮。
作为一种更优选方案,所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或几种。
作为一种更优选方案,所述第四溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂、二氯甲烷、水的一种或几种。
作为一种更优选方案,所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚的一种或几种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酯甲酯、乙酸丙酯、乙酯正丙酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯的一种或几种。
另外,在3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐的合成方法中:
步骤(1)中的醚类溶剂优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚的一种或几种;酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酯甲酯、乙酸丙酯、乙酯正丙酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯的一种或几种;醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基乙二醇的一种或几种;腈类溶剂优选乙腈、丙腈、丁腈的一种或几种。
步骤(2)中的醚类溶剂优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚的一种或几种。
步骤(3)中的醚类溶剂优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚的一种或几种;酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酯甲酯、乙酸丙酯、乙酯正丙酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯的一种或几种;醇类溶优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇的一种或几种;腈类溶剂优选乙腈、丙腈、丁腈的一种或几种。
本发明与现有的技术相比有益技术效果在于:相对于现有技术,本发明提供的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法具有如下优势:本发明原料易得、安全且毒性低,反应对设备要求不高,反应简单、可操作性强、工艺安全可靠、总成本低、后处理简便,反应产物收率高,适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为实施例1的合成路线图。
图2为实施案例4的合成路线图(图中括号表示产品未分离直接用于下一步)。
图3为实施案例5的合成路线图(图中括号表示产品未分离直接用于下一步)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,合成路线见图1,包括以下步骤:
(1)取干燥的2L反应瓶,氮气保护下,加入1200mL二氯甲烷。一边搅拌,一边加入120g的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.6mol)和59.7g碳酸钾 (0.43mol)。冰盐浴冷却体系至-10~0℃,开始滴入94.4g的氯甲酸-2-氯乙酯 (0.66mol)。滴加时会放热,控制内温低于0℃。滴加完成后,在-10℃~0℃条件下保温搅拌0.5~1小时。缓慢回温至室温,继续搅拌8小时。薄层色谱(TLC) 中控反应完成(DCM:MeOH=10:1,Rf=0.7)。反应液过滤;滤饼用100mL二氯甲烷淋洗,淋洗液用200mL水洗,分液;水层用二氯甲烷(200mL)萃取,合并有机相,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到156g油状的叔丁基-4-(((2-氯乙氧基) 酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯,收率为85%。
(2)取干燥的1L反应瓶中,氮气保护下,加入350mL四氢呋喃。冰盐浴冷却至内温为-10~0℃。开启搅拌,分批将15g氢化钠(60wt%,0.347mol)加入,轻微放热。在另一个500mL反应瓶中加入350mL四氢呋喃和88.6g的叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯(0.289mol);搅拌溶清后,滴至氢化钠的四氢呋喃悬浊液中。滴加放热,控制滴加温度为-10~0℃。滴完后维持-10~0℃搅拌1小时,再缓慢回温至20℃搅拌20小时。TLC监控反应完成(DCM: MeOH=10:1,Rf=0.7)。将反应液慢慢加入到200mL的15wt%盐水中淬灭。之后分相。水相用500mL乙酸乙酯萃取。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到66.4g叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯固体,收率为83%。
(3)取500mL的干燥反应瓶,室温下滴加250mL乙酸乙酯、25mL甲醇和 85.0g的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯(0.315mol)。室温下通入氯化氢120克,轻微放热并产生二氧化碳气体,控制内温不低于50℃。通完后继续搅拌0.5小时后,TLC中控反应完全(DCM:MeOH=5:1,Rf=0.5)。将温度降至0~10℃,搅拌6小时。过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗,得产品3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐63.7g,收率为99%。
(4)在1000mL反应瓶中,加入400mL乙酯乙酯和60g的3-(哌啶-4-基) 恶唑烷-2-酮盐酸盐(0.29mol),开始搅拌。冰水浴下,缓慢滴加25wt%氢氧化钠水溶液50g,控制内温不低于30℃。滴完搅拌1小时,分相。水相用100mL 乙酯乙酯萃取。合并有机相,用硫酸钠干燥,浓缩,得48.9g的3-(哌啶-4-基) 恶唑烷-2-酮;该产品为类白色固体,收率为99%,纯度>95%。
采用核磁共振检测,结果数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.50-1.63(2H,m),1.74-1.80(2H,m),2.23 (1H,br),2.71(2H,dt,J=3.0,16.1Hz),3.14(2H,d,J=16.6Hz), 3.52(2H,t,J=10.6Hz),3.70-3.88(1H,m),4.31-4.39(2H,m)。
实施例2
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,与实施例1相比,不同之处在于:步骤(2)中各试剂参数有所改变,具体如下:
(2)取干燥的2L反应釜,氮气惰性化后,加入800mL的2-甲基四氢呋喃。夹套通导热油冷却体系至内温低于20℃。开启搅拌,分批加入110g叔丁醇钾 (0.98mol),轻微放热。在另一个1L反应瓶中加入400mL的2-甲基四氢呋喃和 100g的叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯(0.326mol);搅拌溶清后,用泵滴至叔丁醇钾的2-甲基四氢呋喃溶液中。滴加放热,控制滴加温度低于30℃。滴完35℃搅拌6小时。TLC监控反应完成。将反应液慢慢加入到 200mL水中淬灭。之后分液。有机相用15wt%盐水洗,之后用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到70g的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯固体,收率为80%。
实施例3
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,与实施例1相比,不同之处在于:步骤(1)-(3)中各试剂参数有所改变,具体如下:
(1)取干燥的2L反应釜,氮气惰性化后,加入1200mL的2-甲基四氢呋喃。一边搅拌,一边加入120g的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.6mol)和98g碳酸钾(0.7mol)。夹套通导热油冷却体系至-10~0℃,开始滴入96g氯甲酸-2-氯乙酯(0.66mol)。滴加时会放热,控制内温低于0℃。滴加完成后,在-10~0℃条件下保温搅拌0.5小时。缓慢回温至室温,继续搅拌2小时。TLC中控反应完成。反应液过滤,滤饼用50mL的2-甲基四氢呋喃淋洗。淋洗液直接用于下一步合成反应。
(2)取干燥的2L反应釜,氮气惰性化后,加入400mL的2-甲基四氢呋喃。夹套通导热油冷却至内温-10~0℃。开启搅拌,分批加入87.5g的叔丁醇钾 (0.78mol),轻微放热。用泵滴加上一步得到的全部叔丁基-4-(((2-氯乙氧基) 酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯的2-甲基四氢呋喃溶液。滴加放热,控制滴加温度为 -10~0℃。滴完后维持在-10~0℃的条件下搅拌2小时,再缓慢回温至室温搅拌4 小时。TLC监控反应完成。将反应液慢慢加入到200mL水中淬灭。之后分液。有机相用15wt%盐水洗,之后用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到146g的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯固体,收率为90%。
(3)取2L的干燥反应釜中,氮气惰性化后,室温下加入800mL的甲基叔丁基醚和68.5g的一水合对甲苯磺酸(0.33mol)。搅拌溶清后,室温下滴加300mL 的甲基叔丁基醚和102.7g的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯 (0.3mol)混合溶液,滴加轻微放热并产生少量二氧化碳气体,控制内温不低于30℃。滴加完成后继续搅拌0.5小时后,TLC中控反应完全。将温度降至 0~10℃,搅拌2小时。过滤,滤饼用50mL×2的甲基叔丁基醚淋洗,得产品3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的对甲苯磺酸盐100.7g,收率为98%。
以上方法中,步骤(1)所得产物不经过干燥的处理步骤,直接用2-甲基四氢呋喃溶液淋洗而得到叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯的 2-甲基用四氢呋喃溶液用于下一个步骤,减少了中间环节,提高了合成的效率。
实施例4
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐的合成方法,具体方法如下:
(1)取干燥的2L反应釜中,氮气惰性化后,加入600mL四氢呋喃。开始搅拌,加入120g的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.6mol)和60g的100~200目碳酸钾(0.43mol)。夹套通导热油冷却体系至-10~0℃,开始滴入94.4g氯甲酸 -2-氯乙酯(0.66mol)。滴加放热,控制内温低于0℃。滴加完成后,在-10~0℃条件下保温搅拌1小时。缓慢回温至室温,继续搅拌8小时。TLC中控反应完成。
(2)夹套通导热油再次冷却至内温-10~0℃。滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(87.5g/800mLTHF)。滴加放热,控制滴加温度-10~0℃。滴完后维持-10~0℃搅拌1小时,再缓慢回温至室温搅拌4小时。TLC监控反应完成。将反应液过滤,滤饼用50mL四氢呋喃淋洗。滤液浓缩回收四氢呋喃,残余物慢慢加入到200mL 水和600mL乙酸乙酯中,分液。有机相用15wt%盐水洗。之后有机相浓缩至剩余 200mL,过滤除去无机盐。得到产品叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1- 碳酸酯的乙酯乙酯溶液。
(3)在2000mL的干燥反应釜中,氮气惰性化后加入10wt%的氯化氢乙酸乙酯溶液800g。开启搅拌,室温下滴加上一步所得全部的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯的乙酯乙酯溶液。滴加轻微放热并产生少量二氧化碳气体,控制内温不低于40℃。滴加完成后继续搅拌0.5小时后,TLC中控反应完全。将温度降至0~10℃,搅拌4小时。过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗,得 3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐115.3g,收率为93%,纯度>95wt%。
采用核磁共振检测,结果数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):8.97(2H,brs),4.27(2H,dd,J=9.1,7.8), 3.80(1H,tt,J=11.8,4.2),3.49(1H,dd,J=8.0,6.6,),3.30(2H, brd,J=12.7),2.97(2H,dt,J=12.6,2.3),1.90(2H,ddd,J=16.6, 13.0,4.1),1.86-1.75(2H,m)。
以上方法中,步骤(1)所得产物不经过干燥,过滤,浓缩等后处理步骤,直接将叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-碳酸酯的四氢呋喃溶液用于步骤(2)中,节省了中间环节,缩短了合成时间。
实施例5
一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐的合成方法,具体方法如下:
(1)干燥的2L反应釜中,氮气惰性化后,加入1200mL四氢呋喃。开始搅拌,加入154.8g叔丁醇钾(1.38mol),轻微放热。加入120g的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.6mol)。夹套通导热油冷却体系至-10~0℃,开始滴入48g氯甲酸-2-氯乙酯(0.33mol)。滴加放热,控制内温低于0℃。滴加完成后,在-10~0℃条件下保温搅拌1小时,再缓慢回温至室温搅拌4小时。TLC监控反应完成。
(2)将反应液浓缩回收四氢呋喃,残余物慢慢加入到200mL水和500mL乙酸异丙酯中,分液。有机相用15wt%盐水洗。有机相浓缩至剩余200mL,过滤除去无机盐。得到产品叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯的乙酯乙酯溶液,直接用于下一步合成。
(3)在2000mL的干燥反应釜中,氮气惰性化后,加入10wt%的氯化氢乙酸异丙酯溶液800g。开启搅拌,室温下滴加上一步制得的所有叔丁氧羰基-4-(2- 酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-碳酸酯的乙酯异丙酯溶液。滴加轻微放热并产生少量二氧化碳气体,控制内温不低于40℃,滴加完成后继续搅拌0.5小时后,TLC中控反应完全。将温度降至0~10℃,搅拌2小时。过滤,滤饼用50mL乙酸异丙酯淋洗,得产品3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐109.1g,收率为88%。
以上方法中,在步骤(1)中加入过量的叔丁醇钾,从而在步骤(2)不必再次加入碱,使取代反应和闭环反应能同时进行,缩短了生产周期;同时步骤(1)和步骤(2)中所得产物不经过干燥,过滤,浓缩等后处理步骤,直接将产物用于下一步骤中,节省了中间环节,减少了出错几率,缩短了合成时间。
以上依据本发明的理想实施例为启示,通过上述的说明内容,相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。
Claims (6)
1.一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐的合成方法,其特征在于:
(1)取干燥的2L反应瓶,氮气保护下,加入1200mL二氯甲烷;一边搅拌,一边加入120g的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶0 .6mol和59.7g碳酸钾0.43mol;冰盐浴冷却体系至10~0℃,开始滴入94.4g的氯甲酸-2-氯乙酯0.66mol;滴加时会放热,控制内温低于0℃;滴加完成后,在-10℃~0℃条件下保温搅拌0 .5~1小时;缓慢回温至室温,继续搅拌8小时;薄层色谱(TLC)中控反应完成,DCM:MeOH=10:1 ,Rf=0.7;反应液过滤;滤饼用100mL二氯甲烷淋洗,淋洗液用200mL水洗,分液;水层用二氯甲烷200mL萃取,合并有机相,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到156g油状的叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶-1-羧酸酯,收率为85%;
(2)取干燥的1L反应瓶中,氮气保护下,加入350mL四氢呋喃;冰盐浴冷却至内温为-10~0℃;开启搅拌,分批将15g的60wt%氢化钠0.347mol加入,轻微放热;在另一个500mL反应瓶中加入350mL四氢呋喃和88.6g的叔丁基-4-(((2-氯乙氧基)酰基)胺基)哌啶1-羧酸酯0.289mol;搅拌溶清后,滴至氢化钠的四氢呋喃悬浊液中;滴加放热,控制滴加温度为-10~0℃;滴完后维持-10~0℃搅拌1小时,再缓慢回温至20℃搅拌20小时;TLC监控反应完成,DCM:MeOH=10:1,Rf=0.7;将反应液慢慢加入到200mL的15wt%盐水中淬灭;之后分相;水相用500mL乙酸乙酯萃取;合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到66.4g叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯固体,收率为83%;
3)取500mL的干燥反应瓶,室温下滴加250mL乙酸乙酯、25mL甲醇和85.0g的叔丁氧羰基-4-(2-酮恶唑烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯0.315mol;室温下通入氯化氢120克,轻微放热并产生二氧化碳气体,控制内温不低于50℃;通完后继续搅拌0.5小时后,TLC中控反应完成,DCM:MeOH=5:1,Rf=0.5;将温度降至0~10℃,搅拌6小时;过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗,得产品3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐63.7g,收率为99%。
2.一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,其特征在于:采用了如权利要求1所述的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐的合成方法制备3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐,并游离得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮。
3.根据权利要求2所述的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,其特征在于:所述3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐在碱的作用下,在第四溶剂中游离得到3-(哌啶-4-基)恶唑烷2-酮。
4.根据权利要求3所述的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮盐的合成方法,其特征在于:所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,其特征在于:所述第四溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂、二氯甲烷、水的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮的合成方法,其特征在于:所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚的一种或几种;所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酯甲酯、乙酸丙酯、乙酯正丙酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯的一种或几种。
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