KR20200056468A - 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체 - Google Patents

항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20200056468A
KR20200056468A KR1020207013496A KR20207013496A KR20200056468A KR 20200056468 A KR20200056468 A KR 20200056468A KR 1020207013496 A KR1020207013496 A KR 1020207013496A KR 20207013496 A KR20207013496 A KR 20207013496A KR 20200056468 A KR20200056468 A KR 20200056468A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
solvent
reaction
alkane
Prior art date
Application number
KR1020207013496A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102221087B1 (ko
Inventor
티안하오 왕
Original Assignee
자이 랩 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자이 랩 (상하이) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 자이 랩 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200056468A publication Critical patent/KR20200056468A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102221087B1 publication Critical patent/KR102221087B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항종양 약물 니라파립 합성을 위한 중간체의 제조방법 및 중간체를 개시하였다. 본 발명은, 용매에서, 염기의 작용하에, 화합물e는 아래에 나타낸 바와 같은 고리화 반응으로 화합물f를 얻는 단계를 포함하는 화합물f의 제조방법을 개시하였다. 본 발명의 제조방법은 귀금속의 촉매환원 또는 귀금속의 촉매커플링 및 키랄분해 단계가 없고, 장비에 대한 요구가 낮고, 작업이 간단하며, 산업화생산에 유리하고, 중금속 및 인을 함유하는 폐액의 발생을 피하며, 비용이 저렴하고 또한 생성물의 ee값이 높다.

Description

항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체
본 발명은 항종양 약물 니라파립(niraparib)을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 항종양약물 니라파립 합성을 위한 중간체 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것이다.
본 출원은 출원일이 2017년 10월 13일인 중국특허출원CN201710953949.7의 우선권을 요청한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
니라파립 （CAS: 1038915-60-4）은Tesaro사에서 개발한 신형의 PARP유전자 표적 억제제로서, 난소암 또는 유방암과 같은 BRCA1/2유전자 돌연변이로 인한 암을 치료하는데 주로 사용되고 있다. 2017년 3월, FDA는 백금계 약물 치료 후 완전반응 또는 부분반응을 보인 성인 재발성 상피세포 난소암, 난관암, 원발성 복막암 환자의 유지요법제(종양 성장 지연)로 니라파립을 승인하였다. 이의 임상 데이타는 환자의 무진행 생존기간 중앙 값을 280% 연장시켜 22개월에 도달하였다. 따라서 이 약물은 암 치료에 크게 적용되고 있다.
니라파립의 화학명은 2-[4-((3S)-3-피페리디닐)페닐]-2H-인다졸-7-카르복스아미드이며, 구체적인 구조는 화학식（I）으로 표시된다.
Figure pct00001
현재 니라파립의 제조를 위한 다수의 합성경로가 보고되어 있으며, 이들 합성경로에서, (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸은 중요한 중간체이며, 구체적인 구조는 화학식（II）으로 표시된다.
Figure pct00002
참고문헌（Organic Process Research & Development 2011, 15, 831-840）에는 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 합성하는 방법이 보고되었다. 3-피리딘보론산을 원료로 하여, 먼저 4-니트로브로모벤젠과 커플링하여 3-(4-니트로페닐)피리딘을 얻은 다음, 산화백금에 의한 촉매환원으로 4-(피리딘-3-일)아닐린을 얻으며； Boc산 무수물로 아미노기를 보호한 후, 메탄올에서, 다이벤조일-L-타타르산을 분리제로 하여, 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 분리하여, (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸을 얻는다. 합성경로는 하기에 표시된 바와 같다：
Figure pct00003
참고문헌（Organic Process Research & Development 2014, 18, 215-227）에는 하기 합성방법이 보고되었다. 3-(4-니트로페닐)피리딘을 원료로 사용하고, 산화백금에 의한 촉매환원으로, 4-(피페리딘-3-일)아닐린을 얻고； Boc산 무수물로 아미노기를 보호한 후, 키랄HPLC로 분리하여 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 얻는다.
Figure pct00004
CN106432056A에서는 한 종류의 제조방법이 보고되었다. D-페닐글리신 유도체를 분리제로 하며, 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 라세미체를 원료로 하여 분리를 수행하고, 분해염 생성물로 분리하여 얻었으며, 다시 가수분해하여 니라파립의 중간체인 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
CN106432057A에서는 한 종류의 제조방법이 보고되었다.(R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로젠 포스페이트((R)-(-)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diyl Hydrogen Phosphate)를 분리시약으로 하여, 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 라세미체를 분리하여, 니라파립의 중간체인 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
(S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 제조하는 과정에 있어서, 종래기술의 이러한 방법은 귀금속 촉매환원 및 키랄분리의 단계가 많고, 장비에 대한 요구가 높고, 작업이 복잡하며, 산업화 생산에 유리하지 않고, 높은 비용 및 생성물의 ee값이 높지 않은 등 문제가 존재한다.
본 발명의 제조 방법은 귀금속의 촉매 환원 또는 귀금속의 촉매 커플링 및 키랄분리 단계가 없으며, 장비에 대한 요구가 낮고, 작업이 간단하며, 산업생산에 유리하고, 중금속 및 인을 함유하는 폐액의 발생을 피하며, 비용이 저렴하고 또한 생성물의 ee값이 높다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적과제는 종래 기술에서의 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 (S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸를 제조하는 방법에서, 귀금속의 촉매 환원 또는 귀금속의 촉매 커플링 및 키랄분리 단계로 인해, 장비에 대한 요구가 높고, 작업이 복잡하며, 산업화생산에 유리하지 않고, 중금속 및 인을 함유한 폐액 생성의 가능성, 높은 비용 및 생성물의 ee값이 높지 않은 등 문제를 극복하는 것이며, 항종양 약물 니라파립 중간체의 합성을 위한 제조방법 및 이의 중간체를 제공하는 것이다. 본 발명의 제조방법은 귀금속의 촉매 환원 또는 귀금속의 촉매 커플링 및 키랄분리 단계가 없고, 장비에 대한 요구가 낮고, 작업이 간단하며, 산업생산에 유리하고, 중금속 및 인을 함유하는 폐액의 발생을 피하며, 비용이 저렴하고 또한 생성물의 ee값이 높다.
본 발명은 주로 하기 실시형태를 통해 상기 기술적문제를 해결한다.
본 발명은 용매에서, 염기의 작용하에, 화합물e를 하기에 나타낸 바와 같이 고리화 반응시켜 화합물f를 얻는 단계를 포함하는 화합물f의 제조방법을 제공한다.
Figure pct00005
그중, A는 선택적으로 치환된 아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이며； 치환기는 H, D, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기, 아릴옥시기, 알키닐기, 알케닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아미노기, 아실기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실아미도기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기 또는 할로알킬기이며； R2는 H, 알킬기, 하이드록시기 또는 알콕시기이며； X는 이탈기이며, 바람직하게 할로겐（예를 들어 Cl, Br 또는 I）, 메탄술포닐옥시기（-OSO2CH3） 또는 p-톨루엔술포닐옥시기（-OTs）이며； 그중, 치환기의 개수는 1 내지 6이며, 바람직하게 1 내지 3이다. 치환기가 2, 3, 4, 5 또는 6일 때, 치환기는 동일하거나 서로 다를 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, A는 바람직하게
Figure pct00006
이며, 그중, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 H, D, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기, 아릴옥시기, 알키닐기, 알케닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아미노기, 아실기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실아미도기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기 또는 할로알킬기이며； R2는 H, 알킬기, 하이드록시기 또는 알콕시기이며； 바람직하게 R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 H, 알콕시기 또는 할로겐이며； R2는 H, 알킬기 또는 하이드록실기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, A는
Figure pct00007
이며, R1, R1a, R1b 및 R1d는 H이고, R1c는 H, 알콕시기 또는 할로겐（예를 들어 H, 메톡시기 또는 F）이며； R2는 H, 알킬기 또는 하이드록실기（예를 들어 H, 메틸기 또는 하이드록시기）이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 H이고, R2는 H이다.
상기 화합물 f의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한, 당업계의 이러한 반응에 대한 통상적인 용매일 수 있으며； 바람직하게 아미드계 용매 및/또는 니트릴계 용매이며, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드（DMF） 및/또는 아세토니트릴이다. 상기 용매의 양은 반응에 영향을 미치지 않는 한, 구체적으로 제한되지 않을 수 있다. 상기 염기는 바람직하게 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염이다. 상기 염기 및 화합물e의 양은 당업계의 이러한 반응에 대한 통상적인 양일 수 있고, 반응의 진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있으며, 바람직하게 과량의 염기를 사용하며, 즉 상기 염기 및 상기 화합물e의 몰비는 1:1이상이다. 상기 고리화 반응의 온도는 당업계의 이러한 반응의 통상적인 온도일 수 있으며, 바람직하게 30 내지 50℃이다. 상기 반응의 진행은 당업계의 통상적인 검출방법（예를 들어 TLC, HPLC, GC 또는 HNMR등）에 의해 모니터링 될 수 있으며, 바람직하게 화합물e가 사라질 때를 반응의 종말점으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물f의 제조방법은, 바람직하게 염기와 용매의 혼합용액을 화합물e 및 용매의 혼합용액과 혼합하여 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 바람직하게 염기 및 용매의 혼합용액에 화합물e 및 용매의 혼합용액을 첨가한다.
상기 화합물f의 제조방법에 있어서, 상기 고리화 반응이 완료된 다음, 후처리 작업을 더한층 추가로 포함할 수 있다. 상기 후처리 방법 및 조건은 당업계의 후처리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있으며, 예를 들어 재결정일 수 있다. 상기 재결정 용매는 바람직하게 에테르계 용매（바람직하게 MTBE）, 니트릴계 용매（예를 들어 아세토니트릴）, 에스테르계 용매（바람직하게 에틸아세테이트）, 에테르계 및 알칸계 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계 혼합용매이다. 상기 알칸계 용매는 C5 내지 C8인 알칸계 용매와 같은 당업계의 통상적인 알칸계 용매일 수 있다. 상기 재결정 온도는 바람직하게 0 내지 60℃（예를 들어 30 내지 50℃）이다. 재결정 온도는 일반적으로 열량을 제공하여, 물질의 용해속도를 높이고, 용매에서 물질의 용해도를 증가시키기 위한 것이며, 실제 작업에 따라 선택할 수 있다. 재결정 용매의 양은 특별히 제한되지 않고, 실제 작업에 따라 선택할 수 있다. 재결정의 횟수는 필요에 따라 선택될 수 있으며, 1 내지 5회일 수 있다.
재결정작업을 수행하기 전, 상이한 반응용매에 따라, 상기 고리화 반응이 완료된 후의 반응용액을 여과 또는 추출하는 작업을 할 수 있다. 예를 들어, 반응용매가 아미드계 용매인 경우, 재결정 작업을 수행하기 전에, 상기 고리화 반응이 완료된 후의 반응용액에 대해 추출작업을 수행할 수 있다. 반응용매가 니트릴계 용매인 경우, 재결정작업을 실시하기 전에, 상기 고리화 반응이 완료된 후의 반응용액에 대해 여과하는 작업을 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 추출작업에서, 추출 유기용매는 당업계의 통상적인 유기용매이며, 예를 들어 할로겐화 탄화수소계 용매（바람직하게 디클로로메탄）, 에테르계 용매（바람직하게 MTBE） 또는 에스테르계 용매（바람직하게 에틸아세테이트）이다.
상기 고리화 반응이 완료된 후, 추출에 의해 수득된 유기층을 감압하에 농축시켜 추출된 유기용매의 일부를 제거하거나 감압하에 건조농축 한 다음 다시 재결정화 작업을 수행할 수 있다.
본 발명은 바람직하게 하기 단계를 포함한다.
（a）고리화 반응이 종료된 후의 반응액에 추출작업을 수행하여 유기층을 얻고, 유기층 중의 유기용매의 일부를 제거하여 혼합액A를 얻으며； 그중, 추출용 유기용매는 바람직하게 할로겐화탄화수소 용매（바람직하게 디클로로메탄）, 에테르계 용매（바람직하게 MTBE） 또는 에스테르계 용매（바람직하게 에틸아세테이트）이며； 상기 혼합용액A 및 화합물e의 부피 대 질량비는 바람직하게 1mL/g이며；
（b）단계（a）에서 수득한 혼합용액A를 유기용매와 혼합하고, 재결정 및 여과하며； 그중 상기 유기용매는 바람직하게 앞에서 서술된 재결정의 용매와 동일하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 단계（b）는 바람직하게 기체가스（예를 들어 질소）보호하에 수행된다.
상기 화합물f의 제조방법에 있어서의 후처리 작업은 바람직하게 추가로 하기 단계를 포함한다：
（1）고리화 반응이 완료된 후의 반응액을 물（바람직하게 물에 첨가）과 혼합하고, 유기용매（예를들어 에테르계 용매, 바람직하게 MTBE이며, 또는 에스테르계 용매, 바람직하게 에틸아세테이트）로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키며（예를 들어 무수 황산나트륨）, 유기층을 1V（예를 들어 화합물e=100g이면 1V=100mL, 즉 1V는 혼합용액A 및 화합물e의 부피 대 질량비가1mL/g임을 의미함）까지 감압농축하여, 혼합용액A를 얻으며；（2）가스（예를 들어 질소） 보호하에, 단계（1）에서 수득된 혼합용액A를 유기용매（예를 들어 에테르계 용매 또는 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 바람직하게 MTBE）와 혼합하고, 여과하며, 필터 케이크는 유기용매（예를 들어 에테르계 용매 또는 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 바람직하게 MTBE로 세척）로 세척하고, 바로 건조（예를 들어 진공건조）시킨다. 그중, 상기 혼합온도는 바람직하게 0 내지 60℃（예를 들어 30 내지 50℃）이다. 상기 여과온도는 바람직하게 -5 내지 5℃이며, 예를 들어 0 내지 5℃이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 화합물f의 제조방법에서, 화합물f의 이성질체 화합물f1은 동시에 제조되고, 즉 화합물f1의 제조방법은 화합물f와 동일하며, 그중 화합물f1의 구조는 다음과 같다：
Figure pct00008
그중, A 및 R2의 정의는 모두 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 화합물f 및 화합물f1의 물리적특성은 크게 다르고, 에탄올, 아세톤 등 용매에서 결정화될 수 없고, 결정도 차이가 없다. 그러나 특정 용매에서 화합물f의 용해도는 화합물f1보다 낮으며, 따라서 화합물f는 고체로 석출된다. 또한, 본 출원의 발명인은, 화합물f 및 화합물f1의 혼합물에서, 화합물f가 연속적으로 석출될 때, 동적평형에 도달하기 위해, 화합물f1이 화합물f로 연속적으로 전환되는 것을 더 발견하였다. 물론, 화합물f가 석출된 후, 직접 여과작업을 수행할 수도 있으며, 더 나아가 화합물f를 얻고, 화합물f1은 모액에 남아있게 된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 모액 중의 화합물f1은 당업계에서 통상적인 이성질화방법（예를 들어, 산 또는 염기 등의 작용하에, 화합물f1이 이성질화 될 수 있는 한, 그중 상기 산 및 염기는 유기합성분야의 이성질화 방법에서의 통상적인 산 또는 염기일 수 있다）에 의해 부분적으로 화합물f로 전환될 수 있다. 화합물f 및 화합물f1의 몰비가 1:1인 경우, 혼합물은 화합물ff로 표시될 수 있다. 화합물f 및 화합물f1의 혼합물은 고리화반응의 후처리 작업을 통해, 추가로 화합물f를 얻을 수 있다. 이는 전체 또는 대부분의 화합물f1이 화합물f로 전환될 때까지 반복되어, 총 수율이 더한층 개선되게 한다. 그중, 화합물ff의 구조는 다음과 같다：
Figure pct00009
그중, A 및 R2의 정의는 모두 전술한 바와 같다.
본 발명은 화합물f의 제조방법을 더 제공하며, 이는 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물과 용매로 형성된 혼합용액으로부터 고체를 석출하는 단계를 포함하는 방법이다. 상기 용매는 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 에테르계 용매, 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계의 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계의 혼합용매중의 하나 또는 하나 이상이며； 그중, 상기 니트릴계 용매는 유기합성분야에서 통상적인 니트릴계 용매일 수 있으며, 바람직하게 아세토니트릴이고； 상기 에스테르계 용매는 유기합성분야에서 통상적인 에스테르계 용매일 수 있으며, 바람직하게 에틸아세테이트이며； 상기 에테르계 용매는 유기합성분야의 통상적인 에테르계 용매일 수 있으며, 바람직하게 메틸tert-부틸에테르（MTBE）이고； 상기 알칸계 용매는 본 분야의 통상적인 알칸계 용매일 수 있으며, 예를 들어 C5 내지 C8인 알칸계 용매이다；
Figure pct00010
그중, A 및 R2의 정의는 모두 전술한 바와 같다.
그중, 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물에서 화합물f 및 화합물f1의 몰비는 임의의 비로 존재할 수 있으며, 바람직하게 1:2 내지 2:1이며, 양자의 몰비는 HPLC 및 TLC와 같은 통상적인 검출방법에 의해 결정될 수 있다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물은 화합물f 및 화합물f1으로 구성될 수 있으며, 또는 화합물f 및 화합물f1의 HPLC함량이 70%이상（예를 들어 75%이상, 80%이상, 85%이상, 90%이상, 95%이상, 99%이상）이다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물이 다른 물질을 함유하는 경우, 이 물질이 화합물f가 용매중에서 고체로 석출되는데 영향을 미치지 않는것으로 충분하다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물 및 용매는 바람직하게 0℃ 내지 상압하의 용매 환류온도에서 혼합되고, 바람직하게 30℃ 내지 상압하의 용매 환류온도에서 혼합되고, 더 바람직하게 30℃ 내지 50℃온도하에 혼합된다. 상기 석출된 고체의 온도는 바람직하게 빙욕 내지 실온조건（예를 들어 -5℃ 내지 30℃）이며, 더 바람직하게 -5℃ 내지 5℃이다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물을 용매와 혼합하는 시간은 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물 및 용매는 바람직하게 예를 들어 질소와 같은 가스보호하에 혼합된다. 상기 화합물f 및 화합물f1의 혼합액 및 용매의 혼합액에서, 상기 용매의 양은 빙욕 내지 실온조건하에 화합물f가 고체로 석출될 수 있는 한, 특별히 제한되지 않을 수 있다. 만약 용매의 양이 너무 많으면, 감압증류와 같은 유기합성분야에서 용매를 제거하는 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 용매의 일부를 제거하여, 화합물f가 빙욕 내지 실온조건하에（예를 들어 -5℃ 내지 30℃, 바람직하게 -5℃-5℃） 고체로 석출되게 한다.
상기 화합물f의 제조방법이 완료된 후, 후처리 작업을 더 포함할 수 있다. 상기 후처리 작업은 당업계의 통상적인 작업일 수 있으며, 바람직하게 반응이 완료된 후의 반응액을 여과하고（바람직하게 0℃ 내지 실온의 온도에서 여과）, 필터케이크는 세척（세척용 용매는 바람직하게 고체를 석출시킬 시 사용하는 용매）하면 된다.
상기 화합물f의 제조방법이 완료된 후, 석출된 고체는 재결정화 작업을 더 수행할 수 있다. 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물의 제조방법 및 조건은 모두 전술된 화합물f의 제조방법 및 조건과 동일하다. 상기 재결정 용매는 바람직하게 에테르계 용매（바람직하게 MTBE）, 니트릴계 용매（예를 들어 아세토니트릴）, 에스테르계 용매（바람직하게 에틸아세테이트）, 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계의 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계 혼합용매이다. 상기 알칸계 용매는C5 내지 C8인 알칸계 용매와 같은 당업계의 통상적인 알칸계 용매이다. 상기 재결정의 온도는 바람직하게 0℃ 내지 상압하의 용매환류온도이며, 더 바람직하게 0℃ 내지 60℃（예를 들어 30℃ 내지 50℃）이다. 재결정온도는 통상적으로 열을 제공하여, 물질의 용해속도를 가속화하며 용매에서 물질의 용해도를 증가시키기 위한것이며, 이는 실제 작업에 따라 선택될 수 있다. 상기 재결정 용매의 양은 특별히 제한되지 않을 수 있으며, 실제 작업에 따라 선택될 수 있다. 상기 재결정의 횟수는 필요에 따라 선택될 수 있으며, 1 내지 5회일 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 상기 화합물f의 제조방법에서, 고체를 석출시키는 용매 및 재결정된 용매가 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계의 혼합용매일 경우, 상기 혼합용매에서, 각 용매의 양은 특별히 제한되지 않을 수 있으며, 실제 필요에 따라, 화합물f가 빙욕 내지 실온조건하에（예를 들어 -5℃ 내지 30℃, 바람직하게 -5℃ 내지 5℃）고체로 석출될수 있는 것으로 충분하다.
상기 화합물f의 제조방법은, 용매에서, 축합제의 작용하에, 화합물c 또는 화합물c의 산성염과 화합물d를 하기에 표시된 아미드화 반응을 수행하여, 상기 화합물e를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
Figure pct00011
A 및 R2의 정의는 모두 전술된 바와 같으며, X는 이탈기이며, 바람직하게 할로겐（예를 들어 Cl, Br 또는 I）, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기； Z는 이탈기이며, 바람직하게 하이드록실기, 할로겐（예를 들어 F, Cl, Br 또는 I）, 알콕시기, N-옥시숙신이미드（
Figure pct00012
）, N-옥시프탈이미드（
Figure pct00013
） 또는 1-옥시벤조트리아졸（
Figure pct00014
）이다.
상기 화합물e의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 용매이며, 바람직하게 할로알칸계 용매 및/또는 에스테르계 용매, 예를 들어 디클로로메탄（DCM）및/또는 이소프로필아세테이트일 수 있다. 상기 용매의 양은 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 축합제는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 축합제일 수 있으며, 바람직하게 N,N’-카르보닐디이미다졸（CDI） 또는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트（HATU）이다. 상기 축합제 및 상기 화합물c의 양은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 양일 수 있으며, 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 화합물c 및 화합물d, 또는 상기 화합물c의 산성염 및 화합물d의 양은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 양일 수 있으며, 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 아미드화 반응의 온도는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있으며, 바람직하게 -5℃ 내지 5℃, 예를 들어 0℃ 내지 5℃이다. 상기 반응의 진행은 당업계의 통상적인 검출방법(예를 들어 TLC, HPLC, GC 또는 HNMR등)에 의해 모니터링 될 수 있으며 바람직하게 화합물c가 사라질 때를 반응의 종말점으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물e의 제조방법은, 바람직하게 -5℃ 내지 5℃, 예를 들어 0℃ 내지 5℃에서, 화합물c 또는 화합물c의 산성염, 화합물d 및 용매의 혼합용액을 축합제 및 용매의 혼합용액과 혼합하여, 상기 반응을 수행하는 단계를 포함 할 수 있다. 바람직하게 화합물c 또는 화합물c의 산성염, 화합물d 및 용매의 혼합용액에 축합제 및 용매의 혼합용액제를 드롭한다.
상기 화합물e의 제조방법에 있어서, 상기 아미드화 반응이 완료된 후, 후처리 작업을 더 포함할 수 있다. 상기 후처리의 방법 및 조건은 당업계의 후처리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다. 본 발명은 바람직하게 아미드화반응이 완료된 후 반응액의 pH값=1이 되게끔 조정하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 유기층을 건조될 때까지 감압농축하는 단계를 더 포함한다
상기 화합물f의 제조방법에 있어서, 추가로 용매에서, 화합물a 및 화합물b를 하기에 나타낸 바와 같이 치환반응시켜, 상기 화합물c를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
Figure pct00015
A 및 R2의 정의는 모두 전술된 바와 같으며, X 및 Y는 이탈기이며, 바람직하게 각각 독립적으로 할로겐（예를 들어 Cl, Br 또는 I）,메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이며, 그중 Y는 X보다 쉽게 이탈된다.
본 발명에서, 화합물c는 참고문헌 Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012중의 방법을 참조하여 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 화합물e, 화합물f, 화합물g, 화합물f1 또는 화합물ff를 제공한다.
Figure pct00016
그중, X, A 및 R2의 정의는 모두 전술된 바와 같다.
화합물e는 바람직하게 하기 임의의 화합물：
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
화합물f는 바람직하게 하기 임의의 화합물：
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다.
화합물g는 바람직하게 하기 임의의 화합물：
Figure pct00021
이다.
본 발명은 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법을 더 제공하며, 용매에서, 팔라듐/탄소 및 수소가스 작용하에, 화합물g를 하기에 나타낸 바와 같이 탈보호 수소화환원 반응을 시켜, (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00022
A 및 R2의 정의는 모두 전술된 바와 같다.
상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 용매일 수 있으며, 바람직하게 알코올계 용매이다. 상기 알코올계 용매는 바람직하게 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올 중의 하나 또는 하나 이상이며, 더 바람직하게 메탄올이다. 상기 용매의 양은 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을수 있다. 상기 팔라듐/탄소는 바람직하게 팔라듐하이드록사이드 카본, 더 바람직하게 20%의 팔라듐하이드록사이드 카본, 여기서, 백분율은 팔라듐하이드록사이드 카본의 총질량에서 팔라듐 질량의 백분율을 지칭한다. 상기의 팔라듐/탄소가 팔라듐하이드록사이드 카본일 경우, 상기 반응은 바람직하게 아세트산의 작용하에 수행된다. 상기 반응의 압력은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 압력일 수 있으며, 바람직하게 1.0Mpa 내지 1.5Mpa이다. 상기 반응의 온도는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있으며, 바람직하게 45 내지 50℃이다. 상기 반응의 진행은 당업계의 통상적인 검출방법(예를 들어 TLC, HPLC, GC 또는 HNMR등)에 의해 모니터링 될 수 있으며, 바람직하게 화합물g가 사라지는 시점을 반응의 종말점으로 한다.
상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법에 있어서, 반응을 수행하기 전, 반응장치는 바람직하게 수소가스로 치환되고（예를 들어 3회）, 또한 가압（예를 들어 1.0Mpa 내지 1.5Mpa까지 가압）한다.
상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법은 바람직하게 화합물g 및 용매를 혼합한 후, 팔라듐/탄소를 넣고, 이어서 수소가스로 반응장치를 치환하고 가압하여, 상기 촉매 수소화반응을 수행하는 단계를 포함한다.
상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법에 있어서, 상기 반응이 완료된 후, 또한 후처리의 작업을 추가로 포함할 수 있다. 상기 후처리의 방법 및 조건은 당업계의 후처리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다. 본 발명은 바람직하게 반응 종료후의 반응액을 고액분리（예를 들어 여과）하고, 여과액 중의 용매를 제거（예를 들어 감압농축을 통해）하여, 생성물1을 얻는 단계, 얻은 생성물1을 물과 혼합한 후, pH값=10（예를 들어 30%의 알칼리 수용액을 사용）이 되게끔 조정하고, 이어서 유기용매（예를 들어 에틸아세테이트）로 추출（추출 횟수는 1 내지 2회 일 수 있음）하며, 유기층은 식염수로 세척하고, 유기층 용매를 제거하여（예를 들어 감압농축）, 생성물2를 얻는 단계, 및 상기 생성물2를 재결정화（재결정 용매는 바람직하게 아세트산에틸-N-헵탄）하여, 얻은 고체를 건조（예를 들어 진공건조）시키는 단계를 포함한다.
상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법은 또한 기체 보호하에, 용매에서, 루이스산 존재하에, 화합물f를 알칼리금속 보로하이드라이드 환원제의 작용하에 하기에 나타낸 바와 같이 환원반응시켜, 상기 화합물g를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
Figure pct00023
A 및 R2의 정의는 모두 전술된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물f는 바람직하게 전술된 방법으로 제조하여 얻는다.
상기 화합물g의 제조방법에 있어서, 상기 기체 보호 중 기체는 반응장치의 공기를 치환할 수 있으며, 반응에 참여하지 않으면 되며, 바람직하게 질소가스이다. 상기 용매는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 용매이며, 바람직하게 에테르계 용매이다. 상기 에테르계 용매는 바람직하게 테트라하이드로푸란이다. 상기 용매의 양은 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 루이스산은 바람직하게 삼염화알루미늄이다. 상기 환원제는 바람직하게 수소화붕소나트륨이다. 상기 루이스산 및 상기 환원제의 양은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 양일 수 있으며, 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 화합물f 및 상기 환원제의 양은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 양일 수 있으며, 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 반응의 온도는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있으며, 바람직하게 0 내지 30℃（예를 들어 빙욕）이다. 상기 반응의 수행은 당업계의 통상적인 검출방법(예를 들어 TLC, HPLC, GC 또는 HNMR등)에 의해 모니터링 될 수 있으며 바람직하게 화합물f가 사라지는 시점을 반응의 종말점으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물g의 제조방법에 있어서, 바람직하게 기체 보호하에, -5 내지 5℃（예를 들어 0℃）에서, 용매, 루이스산 및 환원제의 혼합용액을, 화합물f 및 용매의 혼합용액과 혼합하여, 상기 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 바람직하게 화합물f 및 용매의 혼합용액을 용매, 루이스산 및 환원제의 혼합용액에 드롭한다. 그중, 상기 용매, 루이스산 및 환원제의 혼합용액은 바람직하게 -5 내지 5℃（예를 들어 0℃）하에, 용매에 루이스산을 분할하여 넣고, 또한 -5 내지 10℃（예를 들어 0℃）에서, 질소 가스 보호하에 환원제를 분할하여 넣는다.
상기 화합물g의 제조방법에 있어서, 상기 환원반응이 종료된 후, 후처리의 작업을 추가로 포함할 수 있다. 상기 후처리의 방법 및 조건은 당업계의 후처리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다. 본 발명은 바람직하게 -5 내지 5℃（예를 들어 0 내지 5℃）에서, 상기 환원반응이 종료된 후의 반응액을 염산 수용액（염산 수용액의 제조방법은 예를 들어：400g물에 235g의 농염산을 넣어서 제조함）과 혼합하고, 물을 넣고, 시스템을 pH=11 내지 12（예를 들어 30%의 알칼리 수용액）가 되게끔 조정하고, 이어서 유기용매로 혼합물을 추출（예를 들어 에틸아세테이트로 2회 추출）하고, 유기층은 식염수로 세척하며, 건조될 때까지 감압농축시키는 단계를 포함한다：.
또한 본 발명은 화합물h의 제조방법을 제공하며, 용매에서, 전술한 제조방법에 따라 얻은 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 아미노기 보호시약으로 하기에 나타낸 바와 같은 반응을 수행하여, 화합물h를 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00024
그중, M은 예를 들어 알콕시카르보닐계 아미노보호기（Boc, Cbz, Fmoc, Alloc, Teoc, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기와 같은 일반적인 기）또는 아실계 아미노보호기（Pht, Tos 또는 Tfa와 같은 일반적인 기）와 같은당업계의 통상적인 아미노보호기이다.
상기 화합물h의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 용매일 수 있으며, 바람직하게 예를 들어 디클로로메탄（DCM）과 같은 할로알칸계 용매이다. 상기 용매의 양은 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 아미노기 보호시약은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 아미노기 보호시약이며, 바람직하게 Boc2O이다. 상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 아미노기 보호시약의 양은 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 양이며, 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않을 수 있다. 상기 반응의 온도는 당업계의 이러한 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있으며, 바람직하게 -5 내지 5℃（예를 들어 0℃）이다. 상기 반응의 진행은 당업계의 통상적인 검출방법(예를 들어 TLC, HPLC, GC 또는 HNMR등)에 의해 모니터링 될 수 있으며 바람직하게 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린이 사라지는 시점을 반응의 종말점으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물h의 제조방법에 있어서, 바람직하게 -5 내지 5℃（예를 들어 0℃）하에, (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 용매의 혼합용액을, 아미노기 보호시약 및 용매의 혼합용액과 혼합하여, 상기 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 바람직하게 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린 및 용매의 혼합용액에 아미노기 보호시약 및 용매의 혼합용액을 첨가한다.
상기 화합물h의 제조방법에 있어서, 상기 반응이 종료된 후, 후처리의 작업을 추가로 포함할 수 있다. 상기 후처리의 방법 및 조건은 당업계의 후처리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다. 본 발명은 바람직하게 반응이 완료된 후의 반응액을 물과 혼합하고, 교반하며 15 내지 25℃까지 승온시키고, 방치하여 액체층 분리를 하며, 유기층은 1V（예를 들어 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린=100g, 즉 1V=100mL）까지 감압농축（예를 들어 감압농축 온도는 45 내지 50℃）하여, 농축액1을 얻는 단계, 기체 보호하에（예를 들어 질소가스）, 얻은 농축액1 및 알코올계 용매（예를 들어 이소프로판올）를 혼합하고, 용액이 맑아질 때까지 교반（예를 들어 55 내지 60℃에서 교반）하여, 혼합용액을 얻는 단계, 및 얻은 혼합용액을 물과 혼합하고, 교반（우선 55 내지 60℃에서 교반한 후, -5 내지 5℃ 예를 들어 0℃에서 교반）하며, 여과（-5 내지 5℃하에, 예를 들어 0℃에서 여과）하고, 필터케이크는 물/알코올계 용매（예를 들어 이소프로판올）로 세척하고, 건조（예를 들어 진공건조）시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 (S)-4-(피페리딘-3-일)아닐린의 제조방법의 경로는 바람직하게 하기와 같다：
Figure pct00025
본 발명에 있어서, 용어 “알킬기”는 바람직하게 C1 내지 C4알킬기이며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 발명에 있어서, 용어 “알콕시기”는 바람직하게 C1 내지 C4알콕시기이며, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이다.
본 발명에 있어서, 특별한 설명이 없는 한, 상기 할로겐은 바람직하게 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에 있어서, 용어 “아릴기”는 바람직하게 C6 내지 C20아릴기이며, 더 바람직하게 C6 내지 C14아릴기이다. 여기서 상기 아릴기는 통상적으로 각각의 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 임의의 안정적인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소고리이며, 이들중 하나 이상이 방향족 고리임을 나타낸다. 상기 아릴기의 실예로는 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기, 2,3-디하이드로인데닐기, 비페닐기, 페난트릴기, 안트릴기 또는 아세나프틸기（acenaphthyl）가 포함된다. 아릴기 치환기가 이환식 치환기이고, 또한 그중 한개 고리가 비방향족 고리인 경우, 연결은 방향족 고리를 통해 수행되는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “헤테로아릴기”는 바람직하게 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고, 더 바람직하게 헤테로원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로 원자수는 1 내지 4개의 C2 내지 C6인 헤테로아릴기이다. 상기 헤테로아릴기는 일반적으로 각 고리에서 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭하며, 그중 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고 또한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명에 있어서, 상기 “선택적으로 치환된”은 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기에 있어서 치환기를 포함하거나 또는 치환기를 포함하지 않는 것을 의미하며, 치환기를 포함하는 경우, 치환기의 개수는 치환가능한 위치에 따라 조정될 수 있다.
용어 “아릴옥시기”는 산소브릿지에 의해 연결된 상기 탄소원자의 수를 갖는 아릴기를 의미한다. 따라서, “아릴옥시기”는 아릴기의 상기 정의를 포함한다.
용어 “사이클로알킬기”는 각각의 고리가 하나 또는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있는 완전탄소 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 의미하지만, 그 고리중 어느 것도 완전히 공액된 π전자시스템을 갖지 않는다. 상기 사이클로알킬기는 바람직하게 3 내지 20개의 탄소, 더 바람직하게 3 내지 10개의 탄소로 형성된 1 내지 3개의 고리를 갖는 사이클로알킬기이다. 상기 사이클로알킬기의 실예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로데실기, 사이클로도데실기 또는 사이클로헥세닐기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 있어서, 상기 사이클로알킬기는 하기 1 내지 4개의 치환기 중 임의의 것으로 치환될 수 있다. 즉 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 하이드록실기, 아릴기, 아릴옥시기, 사이클로알킬기, 아실아미도기, 옥소기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 및 머캅토기이다. 치환기가 2, 3 또는 4개일 경우, 치환기는 같거나 다를 수 있다.
용어 “사이클로알케닐기”는 각각의 고리가 하나 또는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있는 완전탄소 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 의미하지만, 그 고리중 어느 것도 완전히 공액된 π전자시스템을 갖지 않는다. 상기 사이클로알케닐기는 바람직하게 3 내지 20개의 탄소, 더 바람직하게 3 내지 10개의 탄소로 형성된 1 내지 3개의 고리를 갖는 사이클로알케닐기이다. 상기 사이클로알케닐기는 예를 들어 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기, 사이클로옥테닐기, 사이클로데세닐기 및 사이클로도데세닐기일 수 있다. 상기 사이클로알케닐기는 하기 하나 또는 하나 이상의（바람직하게 1 내지 4개）본 발명에서 정의한 치환기로 치환될 수 있다. 즉 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 하이드록실기, 아릴기, 아릴옥시기, 사이클로알킬기, 아실아미도기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 니트릴기 및 머캅토기이다. 사이클로알케닐기의 치환기가 탄소-탄소 이중결합으로 치환되고, 또한 이중결합으로 하여금 포화상태에 도달되게 할 경우, 사이클로알킬기가 형성될 수 있다.
용어 “헤테로사이클로알킬기”는 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용될 경우, 1 내지 4개의 헤테로원자（예를 들어 질소, 산소 및 황 중의 하나 또는 하나 이상）를 함유하는 4 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 의미하며, 그중 각각의 고리는 하나 또는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있지만, 어느 한 고리도 완전히 공액된 π전자시스템을 갖지 않는다. 상기 헤테로사이클로알킬기는 알킬기, 할로겐 및 옥소기와 같은 1 내지 4개의 치환기를 포함할 수 있다. 또한, 임의의 헤테로사이클로알킬고리는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 축합될 수 있다. 이 정의 범위내의 헤테로사이클로알킬기는 옥사졸리닐기, 옥세타닐기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 아제티디닐기, 1,4-디옥사닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디히드로푸릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로인돌릴기, 디히드로이속사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 디히드로옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피라졸릴기, 디하이드로피리딜기, 디하이드로피리미디닐기, 디하이드로피롤릴기, 디하이드로테트라졸릴기, 디하이드로티아디아졸릴기, 디하이드로티아졸릴기, 디하이드로티에닐기, 디하이드로트리아졸릴기, 디하이드로아제티디닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 테트라하이드로티오페닐닐기 및 그의 N-옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다.
용어 “알케닐기”는 특정 수의 탄소원자 및 적어도 한개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 비방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게 하나의 탄소-탄소 이중결합이 존재하고, 또한 최대 4개의 비방향족 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 “알케닐기”는 C2- 12알케닐기를 의미하며, 바람직하게 C2- 6알케닐기이며, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 2-메틸부테닐기 및 사이클로헥세닐기를 포함한다. 알케닐기의 직쇄, 분지쇄 또는 고리부분은 이중결합을 함유할 수 있으며, 또한 치환된 알케닐기로 표시된 경우, 치환기는 하기 하나 또는 하나 이상의（바람직하게 1 내지 4개）기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 즉 알킬기, 할로겐, 알콕시기, 하이드록실기, 아릴기, 아릴옥시기, 사이클로알킬기, 아실아미도기, 아실기, 아미노기, 니트로기, 니트릴 및 머캅토기이다. 치환기가 2, 3 또는 4개일 경우, 치환기는 같거나 다를 수 있다.
용어 “알키닐기”는 특정 수의 탄소원자 및 적어도 한개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형탄화수소기를 의미한다. 그중 최대 3개의 탄소-탄소 삼중결합이 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 “알키닐기”는 바람직하게 C2- 12알키닐기이고, 더 바람직하게 C2- 6알키닐기이며, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 및 3-메틸부티닐기 등을 포함한다.
용어 “아실기”는 카르보닐기 또는 포르밀기를 포함하며, 양쪽에 모두 치환기와 연결될 경우, 카르보닐기（예를 들어
Figure pct00026
）이고, 한쪽 말단이 치환기와 연결될 경우, 포르밀기（
Figure pct00027
）이다.
용어 “아실아미도기”는 카르보닐아미노기（
Figure pct00028
）이며, 예를 들어
Figure pct00029
이다.
용어 “할로알킬기”는 할로겐으로 임의의 위치에서 치환된 알킬기를 의미한다. 따라서, “할로알킬기”는 할로겐 및 알킬기의 상기의 정의를 포함한다.
당업계의 일반적인 지식을 위반하지 않는것에 기초하여, 상기에 언급된 각각의 바람직한 조건은 임의로 조합되어 본 발명의 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명에 있어서, 상압에서의 용매의 환류온도는 1표준대기압에서의 용매의 환류온도를 의미한다.
본 발명에 있어서, 실온은 10 내지 30℃를 의미하며, 바람직하게 25℃이다. 빙욕은 -5 내지 5℃를 의미하며, 바람직하게 0℃이다. 하룻밤 동안은 8 내지 16시간을 의미하며, 바람직하게 12시간이다.
본 발명의 긍적적인 진보적 효과는 다음과 같다.
본 발명의 제조방법은 귀금속의 촉매환원 또는 귀금속 촉매커플링 및 키랄분해 단계를 포함하지 않으며, 장비에 대한 요구가 낮고, 작업이 간단하며, 산업화생산에 유리하고, 중금속 및 인을 포함하는 폐액의 발생을 피하며, 비용이 저렴하고 또한 생성물의 ee값이 높다.
도1은 실시예2의 방법1의 각 단계에서 TLC플레이트에 의해 검출된 형광도이다. 그중 도1a는 반응이 시작되기 전 반응액의 TLC플레이트 형광도이고, 도1b는 반응이 완료된 후 반응액의 TLC플레이트 형광도이며, 도1c는 최종적으로 얻은 황색고체 NIR30A의 TLC플레이트 형광도이다.
하기 실시예에 있어서, 실온은 10 내지 30℃를 의미하며, 바람직하게 25℃이다. 빙욕은 -5 내지 5℃를 의미하며, 바람직하게 0℃이다. 하룻밤 동안은 8 내지 16시간이며, 바람직하게 12시간이다.
실시예1
Figure pct00030
NIR05A는 참고문헌（Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012）의 방법에 근거하여 제조하여 얻었다.
반응플라스크에 순차적으로 NIR05A（23.4g）, NIR01（18.1g） 및 디클로로메탄100mL을 넣고, 교반하면서 빙욕에서 냉각시켰다.
혼합물에 N,N’-카르보닐디이미다졸（17.0g）의 디클로로메탄 용액을 드롭하고, 반응이 완료된 후 희염산을 넣어pH=1 되게끔 조정하였으며, 유기층은 포화중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 감압농축하여 건조시켜, 적색의 오일상 물질NIR10A 32.5g을 얻었으며, 수율은 90.0%이다.
NIR10A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.53, 1.59 (3H, d, d, H-8); 1.47-1.54, 1.84-1.91 (2H, m, m, H10); 3.14-3.50 (4H, m, H9,11); 3.87, 3.92 (2H, s, s, H13); 5.14, 6.03 (1H, t, t, H7); 7.15-7.50 (7H, m, H2,3,4,5,15,19); 8.18-8.20 (2H, m, H16,18). 13C NMR (100MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 16.7, 18.6 (C8); 31.6, 33.4 (C10); 40.5, 41.0 (C13); 41.7, 42.4, 43.2 (C9,11); 51.7, 56.2 (C7); 123.9 (C16,18); 126.7, 127.7, 127.9, 128.1, 128.7, 129.1 (C2-6); 130.2 (C15,19); 139.9, 140.5 (C1); 142.8, 142.9 (C14); 147.1 (C17); 169.8 (C12). MS: 361.1 (M+H).
실시예2
Figure pct00031
방법 1：삼구반응플라스크에 탄산칼륨（7.7 g） 및 DMF（20 mL）를 넣고, 온도를 50도로 유지하고, NIR10A（10g）의 DMF용액（20mL）을 교반하에 첨가하였다. 반응 완료 후 물에 넣고 교반하고, 다시 MTBE（30 mL）를 첨가하여 교반하고 3회 추출하였으며, 방치하여 상부의 유기상을 분리하였다. 유기상을 합병하고, 식염수로 세척 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 1V（즉10mL）정도까지 감압농축하였다. 40mL MTBE를 넣고, 질소가스 보호하에, 50도까지 승온시켜 교반하고, 다시 단계별로 온도를 0℃까지 내리고, 여과하고, 필터 케이크는 5mL MTBE로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 진공건조시키고, 2.7 g의 황색고체 NIR30A를 얻었으며, 수율은 30%이다. de > 98%. 화합물NIR10A가 더이상 반응을 하지 않는 시점을 TLC로 검출하여 반응완료의 종말점으로 하였다. TLC현상제는 N-헵탄：에틸아세테이트=3:1（V:V）이다. 각 단계별 TLC플레이트 형광검출도는 도1을 참조한다. 그중 도1a는 반응시작 전 반응액의 TLC플레이트 형광도이며, 도1b는 반응이 완료된 후 반응액의 TLC플레이트 형광도이며, 도1c는 최종적으로 얻은 황색고체NIR30A의 TLC플레이트 형광도이다.
방법 2：반응플라스크에 NIR10A（2.0g）, 탄산칼륨（1.53 g） 및 DMF（15 mL）를 넣고, 50도로 온도를 유지하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 30mL의 물을 넣고 교반한 후, 에틸아세테이트를 사용하여 2회 추출(30 mL×2)하였다. 유기층은 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후의 여액을 감압농축하였다. 수득한 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 NIR30A(370 mg, 29%) 및 NIR30B (343 mg, 26%)를 얻었다. 그중 화합물NIR30B의 구조는 아래와 같다：
Figure pct00032
방법 3：반응플라스크에 탄산칼륨（24.9g）, 아세토니트릴（60mL）을 넣고, 50도까지 승온시키고, 교반하에 NIR10A（32.5g）의 아세토니트릴용액（65mL）을 첨가하였다. 반응완료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하였으며, 필터 케이크는 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 수집하고, 합병한 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 잔여물에 에틸아세테이트（230mL）를 넣고, 50도까지 가열하여 잔여물을 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 필터 케이크를 얻었다. 필터케이크는 다시 MTBE（65mL）로 1회 재결정화（방법 1과 동일한 단계）시켜, NIR30A 10.4g을 얻었고, 수율은 35%, de > 98%이다.
NIR30A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.59 (3H, d); 1.65-1.76 (1H, m); 1.84-1.98 (2H, m); 2.15-2.23 (1H, m); 2.97 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 6.18 (1H, q), 7.29-7.38 (5H, m), 7.41 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 325.1 (M+H). [α]25 D -166.1° (c 1.0, CHCl3).
NIR30B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.58 (3H, d); 1.74-1.91 (3H, m); 2.15-2.23 (1H, m); 2.92 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 6.18 (1H, q), 7.31-7.41 (7H, m), 8.19 (2H, d). MS: 325.1 (M+H).
실시예3
Figure pct00033
빙욕에서 반응플라스크에 600g의 테트라하이드로푸란을 넣고, 질소가스 보호하에, 135.9g의 무수삼염화알루미늄을 분할하여 넣었다. 온도를 0 내지 10℃로 조절하고, 질소가스 보호하에 35g의 수소화붕소나트륨을 분할하여 넣고 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시키면서 NIR30A（100g）를 300g의 THF에 용해시킨 용액을 드롭하였다. 드롭완료 후, 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다.
다른 반응플라스크에 400g의 물 및 236g의 농염산을 넣고, 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 상기 반응액을 드롭하였으며, 드롭완료 후, 계속하여 교반하면서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응플라스크에 물 500mL을 넣고, 반응액은 30% NaOH수용액으로 pH=11 내지 12로 조정하였다. 에틸아세테이트를 첨가하여 2회 추출하여, 상층의 유기층을 분리하였다. 유기층을 합병하고, 식염수로 세척하며, 감압농축하여 건조시켜NIR40A를 얻었다.
NIR40A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.40 (3H, d), 1.62-1.85 (3H, m), 1.89 (1H, d), 1.96-2.10 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.03 (1H, d), 3.52 (1H, q), 7.20-7.40 (7H, m), 8.09 (2H, d). MS: 311.2 (M+H).
NIR40A를 메탄올1100g에 용해시킨 후 오토클레이브에 넣고, 20% 팔라듐하이드록사이드카본 10g 및 아세트산 10g을 첨가하였다. 오토클레이브를 수소가스로 3회 치환한 후 수소가스로 1.0 내지 1.5Mpa로 가압하였다. 45 내지 50℃까지 승온시키고, 1.0 내지 1.5Mpa하에 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 여과하고, 여액을 감압농축하여 건조시켰다.
농축액에 물200g을 넣고, 교반하에 30% 액체 알칼리액으로 pH=10이 되게끔 조정한 다음, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합병하며, 식염수로 세척하였다. 유기층은 감압농축하여 건조시켰다.
농축물은 아세트산에틸-n-헵탄으로 재결정시키고, 진공건조하여 30 g의 NIR60A를 얻었으며, 2단계의 수율은 55%, HPLC순도는 97%, ee=98.5%이다.
NIR60A: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.52-1.59 (2H, m), 1.74-1.78 (1H, m), 1.94-1.96 (1H, m), 2.54-2.63 (3H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 6.62 (2H, d), 7.00 (2H, d). MS: 177.2 (M+H).
실시예4
Figure pct00034
빙욕에서 NIR60（50g）의 디클로로메탄（750 mL）용액에 Boc2O（59.47g）의 디클로로메탄용액（500mL）을 첨가하고, 반응 완료 후 물（500mL）을 넣어 교반하면서 15 내지 25℃까지 승온시켰다. 방치하여 액체층을 분리하고, 분획이 현저하게 감소될 때까지（약 1부피）감압（45 내지 50℃）농축시켰다. 200 mL의 이소프로판올을 첨가하고, 질소가스로 치환하며, 온도를 55 내지 60℃까지 승온시키고, 용해될 때까지 30분 동안 교반하고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 천천히 400mL의 물을 드롭하고, 계속하여 온도을 유지하면서 5시간 동안 교반하였다. 순차적으로 0도까지 온도를 낮추고, 계속하여 교반하였다. 0도에서 여과하고, 필터케이크를 물/이소프로판올（3/1=V:V）로 2회 세척하였다. 진공건조시켜 66.6g의 분홍색고체 NIR70을 얻었으며, 수율은 85%, HPLC 순도는 98%, ee=98.4%이다.
NIR70: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, 298K, δ in ppm) δ 1.46 (9H, s), 1.53-1.58 (2H, m), 1.72-1.76 (1H, d), 1.95-1.98 (1H, m), 2.55-2.69 (3H, m), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, m), 6.64 (2H, d), 7.01 (2H, d). MS: 221.1 (M-C4H8+H). [α]25 D -72.7° (c 1.0, CHCl3).
실시예5
Figure pct00035
NIR05B는 참고문헌（Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012）방법에 근거하여 제조하여 얻었다.
반응플라스크에 NIR05B (19 g, 84 mmol), NIR01 (18.2 g, 100 mmol), 트리에틸아민(17 g, 168 mmol) 및 200 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 교반하면서 HATU (33.5 g, 88 mmol)를 분할하여 넣었다. 반응은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 200mL의 물을 넣고, 다음 4N의 염산으로 pH=1되게끔 조정하였다. 혼합물은 300 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액은 순차적으로 100 mL의 포화중탄산나트륨, 100 mL의 물로 세척하고, 유기상을 감압농축하였다. 수득한 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피（석유에테르:디클로로메탄= 2:1（V:V））로 정제하여 NIR10B를 얻었으며, 이는 적색의 오일상 물질(29 g, 수율89%)이다.
NIR10B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.49, 1.54 (3H, d, d); 1.75-1.89 (2H, m); 3.16-3.48 (4H, m); 3.81 (3H, s); 3.86, 3.93 (2H, s, s); 5.09, 5.98 (1H, t, t); 6.84-6.88 (2H, m); 7.05-7.24 (2H, d, d); 7.43-7.51 (2H, d, d); 8.19 (2H, d). MS: 391 (M+H).
실시예6
Figure pct00036
반응플라스크에 NIR10B（13.5 g, 34.6 mmol）, 무수탄산칼륨（9.6 g, 69.2 mmol） 및 130 mL의 DMF를 첨가하였다. 반응은 질소가스 보호하에 50℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 온도를 유지하면서 교반하였다. 반응은 실온까지 온도를 낮춘 후 500 mL의 물을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 2회 추출(300 mL×2)하였다. 유기상은 감압농축하여 NIR30B조질의 생성물을 얻었으며, 조질의 생성물은 60℃ 가열조건하에 18mL MTBE에 용해시켰다. 용액은 천천히 교반하면서 천천히 온도를 실온까지 낮췄으며, 하룻밤 동안 교반하였고, 여과하고, 필터케이크로 8mL의 MTBE를 2회 세척하였다. 건조시켜 NIR30B순수물을 얻었으며, 이는 황색의 고체(2.7g, 수율22%)이다. de=100%（HNMR）.
NIR30B: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.58 (3H, d); 1.65-1.73 (1H, m); 1.83-1.97 (2H, m); 2.12-2.21 (1H, m); 2.97 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.13 (1H, q), 6.88 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.38 (2H, d), 8.21 (2H, d). MS: 354.9 (M+H).
실시예7
Figure pct00037
NIR05C는 참고문헌（Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012）방법에 근거하여 제조하여 얻었다.
반응플라스크에 NIR05C (16 g, 74 mmol), NIR01 (14.8 g, 82 mmol), 트리에틸아민 (15 g, 148 mmol) 및 170 mL의 디클로로메탄을 넣었다. 교반하면서 HATU（29.5 g, 78 mml）를 분할하여 넣었다. 반응은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200mL의 물을 넣은 후 4N의 염산으로 pH=1되게끔 조정하였다. 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액은 순차적으로 150 mL의 포화중탄산나트륨, 150 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄 = 2:1)로 정제하여 NIR10C를 얻었으며, 이는 적색의 오일상 물질(22.2 g, 수율79%)이다.
NIR10C: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.51-1.64 (3H, m); 1.82-1.93 (2H, m); 3.11-3.51 (4H, m); 3.86, 3.92 (2H, s, s); 5.12, 5.99 (1H, t, t); 7.00-7.07 (2H, m); 7.08-7.30 (2H, m, m); 7.42-7.50 (2H, m); 8.19 (2H, d). MS: 378.9 (M+H).
실시예8
Figure pct00038
반응플라스크에 NIR10C(10 g, 26.4 mmol) 및 DMF(100 mL)를 넣었다. 교반하면서 무수탄산칼륨(7.3 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 반응은 질소가스 보호하에 50℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 온도를 유지하면서 교반하였다. 반응은 실온으로 온도를 낮춘 후 300 mL의 물을 넣고, 이어서 에틸아세테이트로 3회 추출(300 mL×3)하였다. 유기상은 감압농축하였다. 조질의 생성물은 60℃의 가열조건하에 15 mL MTBE에 용해시켰다. 용액은 천천히 교반하면서 천천히 온도를 실온으로 낮추었고, 하룻밤 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크는 5 mL MTBE로 2회 세척하였다. 건조시켜 NIR30C를 얻었으며, 이는 황색고체(2.5 g, 수율28%)이다. de=100%（HNMR）.
NIR30C: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.57 (3H, d); 1.65-1.74 (1H, m); 1.85-1.97 (2H, m); 2.18 (1H, m); 2.96 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.15 (1H, q), 7.04 (2H, m), 7.31 (2H, m), 6.40 (2H, m), 8.21 (2H, d). MS: 342.9 (M+H).
실시예9
Figure pct00039
NIR05D는 참고문헌（Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012）방법에 근거하여 제조하여 얻었다.
반응플라스크에 NIR05D(6.25 g, 29.5 mmol), NIR01(5.3 g, 29.5 mmol), 트리에틸아민(6.0 g, 59 mmol) 및 60 mL의 디클로로메탄을 넣었다. 교반하면서 HATU(1.8 g, 31 mml)를 분할하여 넣었다. 반응은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 150mL의 물을 넣은 후 1N의 염산으로 pH=1이 되게끔 조정하였다. 혼합물은 디클로로메탄으로 2회 추출하였다(150 mL×2). 추출액은 순차적으로 100 mL의 포화중탄산나트륨, 30 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 감압농축하였다. 수득한 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:디클로로메탄 = 3:1(V:V))로 정제하여 적색의 오일상의 물질NIR10D (9.5 g, 수율86%)를 얻었다.
NIR10D: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 0.83-1.02 (3H, m); 1.35-2.20 (4H, m); 3.15-3.43 (4H, m); 3.87, 3.99 (2H, d, s); 4.85, 5.80 (1H, t, t); 7.15-7.36 (5H, m); 7.49 (2H, m); 8.20 (2H, m). MS: 374.9 (M+H).
실시예10
Figure pct00040
반응플라스크에 무수탄산칼륨(6.8 g, 49.6 mmol) 및 30mL의 DMF를 넣었다. 교반하면서 NIR10D(9.3 g, 24.8 mmol)의 DMF(4 mL)용액을 드롭하였다. 반응은 질소가스 보호하에 50℃까지 승온시키고, 온도를 유지하면서 6시간 동안 교반하였다. 반응은 실온까지 온도를 낮춘 후 600 mL의 물을 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 3회 추출하였다(100 mL×3). 유기상은 감압농축하였다. 8.3 g의 조질의 생성물을 얻었으며, 14밀리리터의 MTBE를 첨가하고, 점차적으로 승온시켜, 온도가 50℃에 도달하였을 때, 조질의 생성물을 완전히 용해시켰고, 우선 이를 실온으로 자연냉각시키고, 이어서 얼음물로 온도를 낮추고, 여과하고, 필터 케이크는 차거운 MTBE로 2회 세척하였다. NIR30D를 건조시켜 얻었고, 이는 백색고체（2.6 g, 수율30%）이다. de=100%（HNMR）.
NIR30D: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.05 (3H, d); 1.68 (1H, m); 1.86-2.19 (5H, m); 3.01 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.82 (1H, m), 5.95 (1H, q), 7.27-7.38 (5H, m), 7.40 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 339.0 (M+H).
실시예11
Figure pct00041
NIR05E는 참고문헌（Journal of Organic Chemistry, 77(16),7028-7045, 2012）방법에 근거하여 제조하여 얻었다.
반응플라스크에 NIR05E(11.45 g, 53.7 mmol), NIR01 (12.65 g, 69.9 mmol), 트리에틸아민（10.85 g, 56.4 mmol） 및 100mL의 디클로로메탄을 넣었다. 교반하면서 HATU(21.4 g, 56.4 mmol)를 분할하여 넣었다. 반응은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 첨가한 후 4N의 염산으로 pH=1이 되게끔 조정하였다. 혼합물은 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액은 순차적으로 70mL의 포화중탄산나트륨, 50 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 감압농축하였다. 수득한 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 4:1（V;V）)로 정제하여, 적색의 오일상 물질NIR10E(7 g, 수율35%)을 얻었다.
NIR10E: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.66, 1.95 (2H, m, m); 3.27-3.46 (4H, m); 3.85-4.17 (4H, m); 5.14, 5.55 (1H, m, m); 7.04-7.37 (5H, m); 7.47 (2H, m); 8.19 (2H, m). MS: 377.0 (M+H).
실시예12
Figure pct00042
반응플라스크에 무수탄산칼륨(6.6 g, 47.8 mmol) 및 50 mL의 DMF를 넣었다. 교반하면서 NIR10E(9 g, 23.9 mmol)의 DMF (50 mL)용액을 드롭하였다. 반응은 질소가스 보호하에 50℃까지 승온시키고, 온도를 유지하면서 6시간 동안 교반하였다. 반응은 실온으로 온도를 낮춘 후 200 mL의 물을 넣고, 이어서 에틸아세테이트로 3회추출하였다(200 mL×3). 유기상은 감압농축하였다. 조질의 생성물은 가열조건하에(50℃) 14 mL의 MTBE에 용해시켰다. 용액을 천천히 교반하면서 천천히 온도를 실온까지 낮추고, 하룻밤 동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크는 10 mL의 MTBE로 2회 세척하였다. 건조시켜 백색의 고체NIR30E (500 mg, 수율6%)를 얻었다. de=100%（HNMR）.
NIR30E: 1H NMR (400MHz, in CDCl3, δ in ppm) δ 1.76 (1H, m); 1.90 (2H, m); 2.21 (1H,m), 3.09 (1H, m), 3.37 (1H,m), 3.88 (1H,m), 4.21 (2H, m), 5.97 (1H, q), 7.28-7.40 (5H, m), 7.43 (2H, d), 8.20 (2H, d). MS: 340.9 (M+H).
위에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명을 하였지만, 당업자라면 이것들이 단순한 예이며, 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제하에, 이들 실시형태에 대해 다양한 변경 또는 수정이 가능함을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 한정된다.

Claims (13)

  1. 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물 및 용매로 형성된 혼합액에서 고체를 석출하는 단계를 포함하며, 상기 용매는 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 에테르계 용매, 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계의 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계의 혼합용매 중의 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법:
    Figure pct00043

    그중, A는 선택적으로 치환된 아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이며； 치환기는 H, D, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기, 아릴옥시기, 알키닐기, 알케닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아미노기, 아실기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실아미도기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기 또는 할로알킬기이며； R2는 H, 알킬기, 하이드록시기 또는 알콕시기이며； 그중, 치환기의 개수는 1 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴이고；
    및/또는, 상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트이며；
    및/또는, 상기 에테르계 용매는 메틸tert-부틸에테르이고；
    및/또는, 상기 알칸계 용매는 C5 내지 C8인 알칸계 용매이며；
    및/또는, 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물은 화합물f 및 화합물f1으로 조성되거나, 또는 화합물f 및 화합물f1의 HPLC함량이 70%이상, 75%이상, 80%이상, 85%이상, 90%이상, 95%이상 또는 99%이상이며；
    및/또는, 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물 및 용매는 0℃ 내지 상압하의 용매 환류온도에서 혼합하며； 바람직하게 30℃ 내지 상압하의 용매 환류온도에서 혼합하고, 더 바람직하게 30℃ 내지 50℃ 온도에서 혼합하며；
    및/또는, 상기 고체를 석출시키는 온도는 -5℃ 내지 30℃이며, 바람직하게 -5℃ 내지 5℃이고；
    및/또는, 상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물 및 용매는 기체 보호하에서 혼합하고；
    및/또는, A는
    Figure pct00044
    이며, 그중, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 H, D, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기, 아릴옥시기, 알키닐기, 알케닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아미노기, 아실기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실아미도기, 니트로기, 시아노기, 머캅토기 또는 할로알킬기이고；
    및/또는, R2는 H, 알킬기, 하이드록시기 또는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    석출된 고체는 재결정 작업을 더 수행하며；
    및/또는 , A는
    Figure pct00045
    이고, 그중, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 H, 알콕시기 또는 할로겐이며；
    및/또는 , R2는 H, 알킬기 또는 하이드록실기인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    석출된 고체는 재결정화 작업을 더 수행하며； 상기 재결정의 용매는 에테르계 용매, 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계의 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계의 혼합용매이며； 상기 재결정의 온도는 0 내지 상압하의 용매환류온도이며, 바람직하게 0 내지 60℃, 더 바람직하게 30 내지 50℃이며；상기 재결정의 횟수는 1 내지 5회이며；
    및/또는, A는
    Figure pct00046
    이고, 그중, R1, R1a, R1b 및 R1d는 H이고, R1c는 H, 알콕시기 또는 할로겐이며；R2는 H, 알킬기 또는 하이드록실기인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물f 및 화합물f1을 함유하는 혼합물의 제조방법은 용매에서, 염기의 작용하에, 화합물e를 하기에 나타낸 바와 같이 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법:
    Figure pct00047

    A 및 R2의 정의는 모두 제1항에 설명된 바와 같으며； X는 이탈기이며, 바람직하게 할로겐, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.
  6. 용매에서, 염기의 작용하에, 화합물e를 하기에 나타낸 바와 같은 고리화 반응시켜 화합물f를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법:
    Figure pct00048

    그중, A 및 R2의 정의는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 설명된 바와 같으며； X는 이탈기이며, 바람직하게 할로겐, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 고리화 반응이 완료된 후, 재결정 작업을 더 포함하며； 상기 재결정의 용매는 에테르계 용매, 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 에테르계 및 알칸계의 혼합용매, 니트릴계 용매 및 알칸계의 혼합용매, 또는 에스테르계 용매 및 알칸계의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매에서, 축합제의 작용하에, 화합물c 또는 화합물c의 산성염을 화합물d와 하기에 표시된 아미드화 반응을 수행하여 상기 화합물e를 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법:
    Figure pct00049

    A 및 R2의 정의는 모두 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 서술된 바와 같으며, X는 이탈기이며, 바람직하게 할로겐, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이며；Z는 이탈기이며, 바람직하게 하이드록실기, 할로겐, 알콕시기, N-옥시숙신이미드, N-옥시프탈이미드 또는 1-옥시벤조트리아졸인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물e의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 할로알칸계 용매 및/또는 에스테르계 용매이며, 바람직하게 디클로로메탄 및/또는 이소프로필아세테이트이며； 및/또는 상기 축합제는 N,N’-카르보닐디이미다졸 또는 2-(7-아자벤조트리아졸릴)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 화합물e의 제조방법은 -5 내지 5℃에서, 화합물c 또는 화합물c의 산성염, 화합물d 및 용매의 혼합용액을 축합제 및 용매의 혼합용액과 혼합하여, 상기 반응을 수행하는 단계를 포함하며； 바람직하게 화합물c 또는 화합물c의 산성염, 화합물d 및 용매의 혼합용액에 축합제 및 용매의 혼합용액제를 드롭하는 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물f의 제조방법은 용매에서, 화합물a 및 화합물b를 하기에 나타낸 바와 같은 치환반응을 수행하여, 상기 화합물c를 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물f의 제조방법:
    Figure pct00050

    A 및 R2의 정의는 제1 내지 제4항의 어느 한 항에 서술된 바와 같으며, X 및 Y는 이탈기이며, 그중 Y는 X보다 쉽게 이탈하며； X는 바람직하게 할로겐, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이며； Z는 바람직하게 하이드록실기, 할로겐, 알콕시기, N-옥시숙신이미드, N-옥시프탈이미드 또는 1-옥시벤조트리아졸이다.
  12. 화합물e, 화합물f, 화합물g, 화합물f1 또는 화합물ff：
    Figure pct00051
    또는
    Figure pct00052

    그중, X, A 및 R2의 정의는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 서술된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서,
    화합물e는 하기 임의의 화합물
    Figure pct00053

    Figure pct00054
    또는
    Figure pct00055
    이고;
    화합물f는 하기 임의의 화합물
    Figure pct00056
    Figure pct00057
    또는
    Figure pct00058
    이며；
    화합물g는
    Figure pct00059
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1020207013496A 2017-10-13 2018-10-12 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체 KR102221087B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710953949 2017-10-13
CN201710953949.7 2017-10-13
PCT/CN2018/110025 WO2019072237A1 (en) 2017-10-13 2018-10-12 PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF ANTI-NIRAPARIB AND INTERMEDIATE ANTI-TUMOR DRUG FOR THE SYNTHESIS THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200056468A true KR20200056468A (ko) 2020-05-22
KR102221087B1 KR102221087B1 (ko) 2021-02-26

Family

ID=65196505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013496A KR102221087B1 (ko) 2017-10-13 2018-10-12 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10927077B2 (ko)
EP (1) EP3694836B1 (ko)
JP (1) JP6904519B2 (ko)
KR (1) KR102221087B1 (ko)
CN (1) CN109265390B (ko)
ES (1) ES2923138T3 (ko)
IL (1) IL273890B (ko)
WO (1) WO2019072237A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109265390B (zh) * 2017-10-13 2020-02-21 再鼎医药(上海)有限公司 一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体
CN111808016A (zh) * 2020-07-21 2020-10-23 成都正善达生物医药科技有限公司 一种尼拉帕尼中间体(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法
CN115611860B (zh) * 2021-07-13 2024-06-11 上海博璞诺科技发展有限公司 合成尼拉帕尼的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002701A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
JP2007217440A (ja) * 2007-06-06 2007-08-30 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法
CN106432056A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛辰达生物科技有限公司 一种尼拉帕布中间体(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2830364B2 (ja) 1990-04-28 1998-12-02 東レ株式会社 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法
JP2671572B2 (ja) 1990-07-13 1997-10-29 東レ株式会社 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法
EP1457487A4 (en) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
CN106432057A (zh) 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法
CN106432058A (zh) 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种Niraparib中间体4‑（3S‑哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法
CN106749181A (zh) * 2016-12-21 2017-05-31 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备尼拉帕尼的方法
CN106749180A (zh) 2016-12-21 2017-05-31 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备PARP抑制剂Niraparib的方法
CN106854176A (zh) 2016-12-21 2017-06-16 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备尼拉帕尼对甲苯磺酸盐一水合物的方法
CN106883166A (zh) 2017-02-13 2017-06-23 中国药科大学 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法
CN109265390B (zh) 2017-10-13 2020-02-21 再鼎医药(上海)有限公司 一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002701A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
JP2007217440A (ja) * 2007-06-06 2007-08-30 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法
CN106432056A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛辰达生物科技有限公司 一种尼拉帕布中间体(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 56, pp. 5921-5925, 2017 *
논문 J. Org. Chem. Vol. 67, pp. 5343-5351, 2002 *
논문 J. Org. Chem. Vol. 77, pp. 7028-7045, 2012 *
논문 Tetrahedron Letters, Vol. 52, pp. 5947-5950, 2011 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102221087B1 (ko) 2021-02-26
EP3694836A1 (en) 2020-08-19
CN109265390B (zh) 2020-02-21
IL273890A (en) 2020-05-31
JP2020536948A (ja) 2020-12-17
JP6904519B2 (ja) 2021-07-14
IL273890B (en) 2021-01-31
EP3694836A4 (en) 2020-09-02
ES2923138T3 (es) 2022-09-23
US10927077B2 (en) 2021-02-23
US20200385350A1 (en) 2020-12-10
WO2019072237A1 (en) 2019-04-18
EP3694836B1 (en) 2022-06-15
CN109265390A (zh) 2019-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102240865B1 (ko) Pde4 억제제의 제조 방법
KR102221087B1 (ko) 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체
US9663550B2 (en) Method for preparing abiraterone acetate
AU2016213768A1 (en) Chemical process
AU2014339136A1 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor
WO2014071984A1 (en) Process for making abiraterone-3-acetate
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant