CN109265390A - 一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体 - Google Patents

一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及中间体。本发明公开了一种化合物f的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物e进行如下所示的环合反应得到化合物f。本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。

Description

一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及 中间体
技术领域
本发明涉及一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及其中间体。具体地，本发明涉及用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺及(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法及其中间体。
背景技术
Niraparib(CAS:1038915-60-4)是Tesaro公司开发的一种新型的针对PARP基因的靶向抑制剂，主要用于治疗由BRCA1/2基因突变引起的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。2017年3月FDA批准niraparib上市，用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但有疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗(延缓肿瘤生长)。其临床数据可以将患者的无进展生存期中位数延长280％，达到22个月。因此该药物在治疗癌症方面有巨大的应用。
niraparib的化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，具体结构如式(I)所示。
目前对于niraparib的制备途径已有多条合成路线报导，在这些合成路线中，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为重要中间体，具体结构如式(II)所示。
文献(Organic Process Research&Development 2011,15,831-840)报道了一种合成(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法：以3-吡啶硼酸为原料，先与4-硝基溴苯偶联得到3-(4-硝基苯)吡啶，再用氧化铂催化还原，得到4-(哌啶-3-基)苯胺；Boc酸酐保护氨基后，在甲醇中，用L-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯拆分，得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。合成路线如下所示：
文献(Organic Process Research&Development 2014,18,215-227)报道了下列合成方法：以3-(4-硝基苯)吡啶为原料，用氧化铂催化还原，得到4-(哌啶-3-基)苯胺；Boc酸酐保护氨基后，用手性HPLC拆分得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
CN106432056A报道了一种制备方法：以D-苯甘氨酸衍生物为拆分剂，以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体为原料进行拆分，分离得到拆分成盐产物，再水解得到niraparib的中间体(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
CN106432057A报道了一种制备方法：以(R)-(-)-联萘酚磷酸酯为拆分试剂，将3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯消旋体拆分，得到niraparib的中间体(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在制备(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺及(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的过程中，现有技术的这些方法多涉及使用贵金属催化还原及手性拆分的步骤，其存在对设备要求高、操作复杂、不利于工业化生产、成本高以及产物ee值不高等问题。
本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺及(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，从而存在对设备要求高、操作复杂、不利于工业化生产、可能产生含重金属及含磷的废液、成本高以及产物ee值不高等问题，而提供了一种用于合成抗肿瘤药物niraparib的中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物f的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物e进行如下所示的环合反应得到化合物f；
其中，A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；取代基为H、D、烷基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、芳氧基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、氨基、酰基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、硝基、氰基、巯基或卤代烷基；R2为H、烷基、羟基或烷氧基；X为离去基团，优选卤素(例如Cl、Br或I)、甲磺酰氧基(-OSO2CH3)或对甲苯磺酰氧基(-OTs)；其中，取代基的个数为1-6，优选1-3。当取代基为2、3、4、5或6时，取代基可相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，A优选其中，R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H、D、烷基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、芳氧基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、氨基、酰基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、硝基、氰基、巯基或卤代烷基；R2为H、烷基、羟基或烷氧基；优选R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H、烷氧基或卤素；R2为H、烷基或羟基。
在本发明一优选实施方案中，A为R1、R1a、R1b和R1d为H，R1c为H、烷氧基或卤素(例如H、甲氧基或F)；R2为H、烷基或羟基(例如H、甲基或羟基)
在本发明一优选实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c和R1d为H，R2为H。
所述的化合物f的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，只要不影响反应的进行即可；优选酰胺类溶剂和/或腈类溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或乙腈。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的碱优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。所述的碱和所述化合物e的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，优选使用过量的碱，即所述的碱与所述化合物e的摩尔比在1:1以上。所述的环合反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选30-50℃。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，优选以化合物e消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，所述的化合物f的制备方法，优选包括下列步骤：将碱和溶剂的混合溶液，与化合物e和溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应即可。优选向碱和溶剂的混合溶液中加入化合物e和溶剂的混合溶液。
所述的化合物f的制备方法中，所述的环合反应结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件；例如重结晶。所述的重结晶的溶剂优选醚类溶剂(优选MTBE)、腈类溶剂(例如乙腈)、酯类溶剂(优选乙酸乙酯)、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂。所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂，例如C5-C8的烷烃类溶剂。所述的重结晶的温度优选0-60℃(例如30-50℃)。重结晶温度通常是为了提供热量，加快物质溶解速度和提高物质在溶剂中的溶解度，可根据实际操作选择。所述的重结晶溶剂的用量可不作具体限定，可根据实际操作选择。所述的重结晶的次数可根据需要进行选择，可为1-5次。
在进行重结晶操作前，根据反应溶剂的不同，可将所述的环合反应结束后的反应液进行过滤或萃取的操作。例如，当反应溶剂为酰胺类溶剂时，在进行重结晶操作前，可将所述的环合反应结束后的反应液进行萃取的操作。当反应溶剂为腈类溶剂时，在进行重结晶操作前，可将所述的环合反应结束后的反应液进行过滤的操作。
在本发明一优选实施方案中，所述萃取操作中，萃取有机溶剂为本领域常规有机溶剂，例如卤代烃类溶剂(优选二氯甲烷)、醚类溶剂(优选MTBE)或酯类溶剂(优选乙酸乙酯)。
所述的环合反应结束后的经萃取的操作后得到的有机层，可减压浓缩除去部分萃取有机溶剂或减压浓缩至干，再进行重结晶的操作。
本发明优选包括下列步骤：
(a)将环合反应结束后的反应液经萃取操作后，得有机层，除去有机层中部分有机溶剂，得一混合溶液A；其中，萃取用有机溶剂优选为卤代烃类溶剂(优选二氯甲烷)、醚类溶剂(优选MTBE)或酯类溶剂(优选乙酸乙酯)；所述的混合溶液A与化合物e的体积质量比优选为1mL/g；
(b)将步骤(a)得到的混合溶液A与有机溶剂混合，进行重结晶，过滤，即可；其中所述有机溶剂优选与前述重结晶的溶剂相同。
在本发明一优选实施方案中，步骤(b)优选在气体(例如氮气)保护下进行。
所述的化合物f的制备方法中的后处理的操作，进一步优选包括下列步骤：
(1)将环合反应结束后的反应液与水混合(优选加入水中)，用有机溶剂(例如醚类溶剂优选MTBE，或酯类溶剂优选乙酸乙酯)萃取，将有机层用食盐水洗涤，干燥(例如无水硫酸钠)，将有机层减压浓缩至1V(例如化合物e＝100g，则1V＝100mL，即1V是指混合液A与化合物e的体积质量比为1mL/g)，得一混合溶液A；(2)气体保护下(例如氮气)，将步骤(1)得到的混合溶液A与有机溶剂(例如醚类溶剂或醚类与烷烃类的混合溶剂，优选MTBE)混合，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤(例如醚类溶剂或醚类与烷烃类的混合溶剂，优选MTBE洗涤)，干燥(例如真空干燥)，即可。其中，所述的混合的温度优选为0-60℃(例如30-50℃)。所述的过滤的温度优选为-5～5℃，例如0-5℃。
在本发明一优选实施方案中，化合物f的制备方法中，同时制得化合物f的异构体化合物f1，即化合物f1的制备方法与化合物f相同，其中化合物f1结构如下：
其中，A和R2的定义均同前所述。
本发明中，化合物f和化合物f1的物理性质差异较大，在乙醇、丙酮等溶剂中无法结晶，也无结晶性差异。但是在特定溶剂中化合物f溶解度比化合物f1低，进而化合物f以固体析出。另外，本申请的发明人还发现，化合物f和化合物f1的混合物中，当化合物f不断析出时，为了达到动态平衡，化合物f1不断向化合物f转化。当然，若化合物f析出后，也可直接进行过滤的操作，进而得到化合物f，而化合物f1保留在母液中。在本发明一优选实施方式中，母液中的化合物f1可通过本领域常规的异构化方法(例如酸的作用下或碱的作用下等，其中所述的酸和所述的碱可为有机合成领域异构化方法中常规的酸或碱，只要能够使化合物f1异构化即可)部分转化为化合物f。当化合物f和化合物f1的摩尔比为1:1时，混合物可表示成化合物ff。化合物f和化合物f1的混合物可以经过环合反应的后处理操作，进一步得到化合物f。如此反复，直至将化合物f1全部或大部分转化为化合物f，使得总收率进一步提高。其中，化合物ff结构如下：
其中，A和R2的定义均同前所述。
本发明还提供了一种化合物f的制备方法，其包括下列步骤：将含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂形成的混合液析出固体，即可；所述的溶剂为腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂中的一种或多种；其中，所述的腈类溶剂可为有机合成领域常规的腈类溶剂，优选乙腈；所述的酯类溶剂可为有机合成领域常规的酯类溶剂，优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂可为有机合成领域常规的醚类溶剂，优选甲基叔丁基醚(MTBE)；所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂，例如C5-C8的烷烃类溶剂；
其中，A和R2的定义均同前所述。
其中，所述的含有化合物f和化合物f1的混合物中化合物f和化合物f1的摩尔比可以任意比例存在，优选1:2-2:1，可通过HPLC和TLC等常规检测方法确定二者摩尔比。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物可以是由化合物f和化合物f1组成，或者化合物f和化合物f1的HPLC含量在70％以上(例如75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、99％以上)。若所述的含有化合物f和化合物f1的混合物含有其他物质，只要该物质不影响化合物f在溶剂中析出固体即可。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂优选在0℃-常压下溶剂回流温度下混合，优选在30℃-常压下溶剂回流温度混合，更优选在30℃-50℃温度下混合。所述析出固体的温度优选冰浴至室温条件下(例如-5℃-30℃)，更优选-5℃-5℃。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂混合的时间可不作具体限定。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂优选在气体保护下混合，例如氮气。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂的混合液中，所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要能使化合物f在冰浴至室温条件下能够以固体析出即可。若溶剂的用量过多，可采用有机合成领域常规的除去溶剂的方法，例如减压蒸馏，除去部分溶剂，使得化合物f在冰浴至室温条件下(例如-5℃-30℃，优选-5℃-5℃)能够以固体析出即可。
所述的化合物f的制备方法结束后，还可包括后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域常规的操作，优选将反应结束后的反应液过滤(优选在0℃-室温的温度下过滤)，滤饼洗涤(洗涤用溶剂优选为析出固体时使用的溶剂)即可。
所述的化合物f的制备方法结束后，析出的固体还可进行重结晶的操作。所述的含有化合物f和化合物f1的混合物的制备方法和条件均同前述化合物f的制备方法和条件。所述的重结晶的溶剂优选醚类溶剂(优选MTBE)、腈类溶剂(例如乙腈)、酯类溶剂(优选乙酸乙酯)、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂。所述的烷烃类溶剂可为本领域常规的烷烃类溶剂，例如C5-C8的烷烃类溶剂。所述的重结晶的温度优选0℃-常压下溶剂回流温度，更优选0℃-60℃(例如30℃-50℃)。重结晶温度通常是为了提供热量，加快物质溶解速度和提高物质在溶剂中的溶解度，可根据实际操作选择。所述的重结晶溶剂的用量可不作具体限定，可根据实际操作选择。所述的重结晶的次数可根据需要进行选择，可为1-5次。
本发明一优选方案中，所述的化合物f的制备方法中，当析出固体的溶剂和重结晶的溶剂为醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂时，所述的混合溶剂中，各个溶剂的用量可不作具体限定，根据实际需要，只要能够使化合物f在冰浴至室温条件下(例如-5℃-30℃，优选-5℃-5℃)能够以固体析出即可。
所述的化合物f的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物c或化合物c的酸式盐、与化合物d进行如下所示的酰胺化反应，制得所述的化合物e；
A和R2的定义均同前所述，X为离去基团，优选卤素(例如Cl、Br或I)、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Z为离去基团，优选羟基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷氧基、N-氧基丁二酰亚胺()、N-氧基邻苯二甲酰亚胺()或1-氧基苯并三氮唑()。
所述的化合物e的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂和/或酯类溶剂，例如二氯甲烷(DCM)和/或醋酸异丙酯。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，优选N,N'-羰基二咪唑(CDI)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。所述的缩合剂和所述化合物c的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的化合物c与化合物d、或者所述的化合物c的酸式盐与化合物d的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的酰胺化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-5℃～5℃，例如0℃-5℃。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，优选以化合物c消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，所述的化合物e的制备方法，优选包括下列步骤：在-5℃～5℃，例如0℃-5℃，将化合物c或化合物c的酸式盐、化合物d和溶剂的混合溶液，与缩合剂和溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应即可。优选向化合物c或化合物c的酸式盐、化合物d和溶剂的混合溶液中滴加缩合剂和溶剂的混合溶液剂。
所述的化合物e的制备方法中，所述的酰胺化反应结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件。本发明优选包括下列步骤：调节酰胺化反应结束后的反应液的pH值＝1，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将有机层减压浓缩至干，即可。
所述的化合物f的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：溶剂中，将化合物a和化合物b进行如下所示的取代反应，制得所述的化合物c；
A和R2的定义均同前所述，X和Y为离去基团，优选各自独立地为卤素(例如Cl、Br或I)、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，其中Y比X易离去。
本发明中，化合物c可参考文献Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012中的方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物e、化合物f、化合物g、化合物f1或化合物ff：
其中，X、A和R2的定义均同前所述。
化合物e优选为下列任一化合物：
化合物f优选为下列任一化合物：
化合物g优选为下列任一化合物：
本发明还提供了一种(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在钯/碳和氢气作用下，将化合物g进行如下所示脱保护氢化还原的反应，制得(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺；
A和R2的定义均同前所述。
所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，更优选甲醇。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的钯/碳优选氢氧化钯炭，更优选20％的氢氧化钯炭，其中，百分比是指钯的质量占氢氧化钯炭总质量的百分比。当所述的钯/碳为氢氧化钯炭时，所述的反应优选在醋酸的作用下进行。所述的反应的压力可为本领域此类反应常规的压力，优选1.0Mpa-1.5Mpa。所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选45-50℃。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，优选以化合物g消失时作为反应的终点。
所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法中，在进行反应前，将反应装置优选用氢气置换(例如3次)并充压(例如充压至1.0Mpa-1.5Mpa)。
所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法优选包括下列步骤：将化合物g与溶剂混合后，加入钯/碳，然后氢气置换反应装置并充压，进行所述的催化氢化反应。
所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件。本发明优选包括下列步骤：将所述反应结束后的反应液进行固液分离(例如过滤)，除去滤液中的溶剂(例如通过减压浓缩)，得产物1；将所得产物1与水混合，调节pH值＝10(例如用30％的碱水溶液)，然后用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取(萃取次数可为1-2次)，有机层用盐水洗涤，除去有机层溶剂(例如减压浓缩)，得产物2；将所述产物2重结晶(重结晶溶剂优选乙酸乙酯-正庚烷)，所得固体干燥(例如真空干燥)即可。
所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法还可进一步包括下列步骤：气体保护下，溶剂中，在路易斯酸存在下，将化合物f在碱金属硼氢化物还原剂的作用下进行如下所示的还原反应，制得所述的化合物g；
A和R2的定义均同前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的化合物f优选采用前述方法制备得到。
所述的化合物g的制备方法中，所述的气体保护中的气体只要能够将反应装置中的空气置换出来，且不参与反应即可，优选氮气。所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的路易斯酸优选三氯化铝。所述的还原剂优选硼氢化钠。所述的路易斯酸和所述的还原剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的化合物f与所述的还原剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选0-30℃(例如冰浴)。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，优选以化合物f消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，所述的化合物g的制备方法，优选包括下列步骤：气体保护下，在-5-5℃(例如0℃)下，将溶剂、路易斯酸和还原剂的混合溶液，与化合物f和溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应即可。优选将化合物f和溶剂的混合溶液滴加到溶剂、路易斯酸和还原剂的混合溶液中。其中，所述的溶剂、路易斯酸和还原剂的混合溶液优选在-5-5℃(例如0℃)下，向溶剂中分批加入路易斯酸，并在-5-10℃(例如0℃)，氮气保护下分批加入还原剂。
所述的化合物g的制备方法中，所述的还原反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件。本发明优选包括下列步骤：在-5-5℃(例如0-5℃)，将所述的还原反应结束后的反应液与盐酸水溶液(盐酸水溶液配制方法例如：将400g水加入235g浓盐酸制得)混合，加入水，调节体系pH＝11-12(例如30％的碱水溶液)，然后将混合物用有机溶剂萃取(例如乙酸乙酯萃取2次)，有机层盐水洗涤，减压浓缩至干即可。
本发明还提供了一种化合物h的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，将按照前述制备方法制得的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺和氨基保护试剂进行如下所示的反应，制得化合物h；
其中，M为本领域常规的氨基保护基，例如烷氧羰基类氨基保护基(常见基团如Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teoc、甲氧羰基或乙氧羰基)或酰基类氨基保护基(常见基团如Pht、Tos或Tfa)。
所述的化合物h的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷(DCM)。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的氨基保护试剂可为本领域此类反应常规的氨基保护试剂，优选Boc2O。所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺和氨基保护试剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-5-5℃(例如0℃)。所述的反应的进程可采用本领域常规的检测方法(如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，优选以(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，所述的化合物h的制备方法，优选包括下列步骤：在-5-5℃(例如0℃)，将(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺和溶剂的混合溶液，与氨基保护试剂和溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应即可。优选向(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺和溶剂的混合溶液中加入氨基保护试剂和溶剂的混合溶液。
所述的化合物h的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件。本发明优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液与水混合，搅拌并升温至15-25℃，静置分液，有机层减压浓缩(例如减压浓缩温度为45-50℃)至1V(例如(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺＝100g，则1V＝100mL)，得浓缩液1；在气体保护下(例如氮气)，将所得浓缩液1与醇类溶剂(例如异丙醇)混合，搅拌(例如在55-60℃搅拌)至溶液澄清，得一混合溶液；将所得混合溶液与水混合，搅拌(先在55-60℃搅拌，然后在-5-5℃例如0℃搅拌)，过滤(在-5-5℃例如0℃过滤)，滤饼用水/醇类溶剂(例如异丙醇)洗涤，干燥(例如真空干燥)即可。
本发明中，所述的(S)-4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法的路线优选如下：
本发明中，术语烷基优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，术语烷氧基优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
本发明中，未作特别说明，所述的卤素优选Cl、Br或I。
本发明中，术语芳基优选C6-C20芳基，更优选C6-C14芳基。其中所述的芳基通常是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
本发明中，术语杂芳基优选杂原子选自O、N和S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳基，更优选杂原子选自O、N和S，杂原子数为1-4个的C2-C6杂芳基。所述的杂芳基通常是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。
本发明中，所述的任选取代的是指在所述的芳基或所述的杂芳基中包含取代基或不包含取代基，当包含取代基时，取代基的个数根据可取代的位置进行调整即可。
术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。
术语“环烷基”指全碳单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。所述的环烷基优选3～20个碳所形成的1～3个环的环烷基，更优选3～10个碳。所述的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十二烷基或环己烯基。本发明中，所述环烷基可被下述任意1～4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、环烷基、酰氨基、氧、酰基、氨基、硝基、腈基和巯基。当取代基为2、3或4个时，取代基可相同或不同。
术语“环烯基”指全碳单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。所述的环烯基优选3～20个碳所形成的1～3个环的环烯基，更优选3～10个碳。所述的环烯基例如可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环癸烯和环十二烯基。所述的环烯基可被下述任意一种或多种(优选1-4个)本发明定义的取代基所取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、环烷基、酰氨基、氧、羰基、氨基、硝基、腈基和巯基。当环烯基的取代基取代在碳碳双键上且使双键达到饱和时，可以形成环烷基。
术语“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1～4个杂原子(如氮、氧和硫中的一种或多种)的4～12元单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。所述杂环烷基可包含1～4个取代基，如烷基、卤素和氧代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。在此定义范围内的杂环烷基包括但不限于：噁唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。本发明中，术语烯基是指C2-12烯基，优选C2-6烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，取代基可独立地选自一个或多个(优选1-4个)以下基团：烷基、卤素、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、环烷基、酰氨基、酰基、氨基、硝基、腈基和巯基。当取代基为2、3或4个时，取代基可相同或不同。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。本发明中，术语炔基优选C2-12炔基，更优选C2-6炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。
术语“酰基”表示羰基或甲酰基，当两边都连有取代基时为羰基(例如)，当只有一端连有取代基时为甲酰基()。
术语“酰氨基”表示羰基胺基()，例如
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，常压下溶剂回流温度是指在1个标准大气压下溶剂的回流温度。
本发明中，室温是指10-30℃，优选25℃。冰浴是指-5-5℃，优选0℃。过夜是指8-16小时，优选12小时。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法不涉及贵金属催化还原或贵金属催化偶联和手性拆分的步骤，对设备要求低、操作简单、利于工业化生产、避免产生含重金属及含磷的废液、成本低且产物ee值高。
附图说明
图1为实施例2方法1中各阶段TLC板检测的荧光图。其中图1a为反应开始前反应液的TLC板荧光图，图1b为反应完成时反应液的TLC板荧光图，图1c为最后得到的黄色固体NIR30A的TLC板荧光图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10-30℃，优选25℃。冰浴是指-5-5℃，优选0℃。过夜是指8-16小时，优选12小时。
实施例1
NIR05A根据文献方法(Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012)制备得到。
在反应瓶中依次投入NIR05A(23.4g)，NIR01(18.1g)和二氯甲烷100mL，搅拌并冰浴冷却。
向混合物中滴加N,N'-羰基二咪唑(17.0g)的二氯甲烷溶液，反应完成后加入稀盐酸调pH＝1，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。分离出有机层，减压浓缩至干，得红色油状物NIR10A 32.5g，收率90.0％。
NIR10A:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.53,1.59(3H,d,d,H-8)；1.47-1.54,1.84-1.91(2H,m,m,H10)；3.14-3.50(4H,m,H9,11)；3.87,3.92(2H,s,s,H13)；5.14,6.03(1H,t,t,H7)；7.15-7.50(7H,m,H2,3,4,5,15,19)；8.18-8.20(2H,m,H16,18).13CNMR(100MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ16.7,18.6(C8)；31.6,33.4(C10)；40.5,41.0(C13)；41.7,42.4,43.2(C9,11)；51.7,56.2(C7)；123.9(C16,18)；126.7,127.7,127.9,128.1,128.7,129.1(C2-6)；130.2(C15,19)；139.9,140.5(C1)；142.8,142.9(C14)；147.1(C17)；169.8(C12).MS:361.1(M+H).
实施例2
方法一：在三口反应瓶中加入碳酸钾(7.7g)和DMF(20mL)，保温50度，搅拌下加入NIR10A(10g)的DMF溶液(20mL)。反应完成后加入水中搅拌，再加入MTBE(30mL)搅拌萃取三次，静置分取上层有机相。有机相合并，食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机相至1V(即10mL)左右。加入40mLMTBE，氮气保护，升温至50度搅拌，再逐步降温至0℃，过滤，滤饼用5mL MTBE洗涤两次。滤饼真空干燥，得到2.7g黄色固体NIR30A，产率30％。de>98％。以TLC检测化合物NIR10A不再反应时作为反应完成的终点。TLC展开剂为正庚烷：乙酸乙酯＝3:1(V:V)。各阶段TLC板检测荧光图见图1。其中图1a为反应开始前反应液的TLC板荧光图，图1b为反应完成时反应液的TLC板荧光图，图1c为最后得到的黄色固体NIR30A的TLC板荧光图。
方法二：在反应瓶中加入NIR10A(2.0g)、碳酸钾(1.53g)和DMF(15mL)，保温50度搅拌18小时。反应完成后加入30mL水中搅拌，然后使用乙酸乙酯萃取两次(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤后使用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后的滤液减压浓缩。得到的粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，纯化得到NIR30A(370mg,29％)和NIR30B(343mg,26％)。其中化合物NIR30B结构如下所示：
方法三：在反应瓶中加入碳酸钾(24.9g)，乙腈(60mL)，升温至50度，搅拌下加入NIR10A(32.5g)的乙腈溶液(65mL)。反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈淋洗。收集滤液、合并后减压浓缩至干。向残余物中加入乙酸乙酯(230mL)，加热至50度至残余物溶解，冷却至室温，过滤得到滤饼。滤饼再用MTBE(65mL)重结晶一次(同方法一中步骤)，得到NIR30A10.4g，产率35％，de>98％。
NIR30A:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.59(3H,d)；1.65-1.76(1H,m)；1.84-1.98(2H,m)；2.15-2.23(1H,m)；2.97(1H,m),3.29(1H,m),3.84(1H,dd),6.18(1H,q),7.29-7.38(5H,m),7.41(2H,d),8.20(2H,d).MS:325.1(M+H).[α]25 D-166.1°(c 1.0,CHCl3).
NIR30B:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.58(3H,d)；1.74-1.91(3H,m)；2.15-2.23(1H,m)；2.92(1H,m),3.24(1H,m),3.84(1H,dd),6.18(1H,q),7.31-7.41(7H,m),8.19(2H,d).MS:325.1(M+H).
实施例3
冰浴下在反应瓶中加入600g四氢呋喃，氮气保护，分批加入135.9g无水三氯化铝。控温0～10℃，在氮气保护下分批加入35g硼氢化钠并搅拌1小时。冰浴冷却下滴加NIR30A(100g)溶于300g THF的溶液。滴毕，在室温下搅拌至反应完全。
在另一反应瓶中加入400g水和236g浓盐酸，搅拌冷却至0～5℃，将上述反应液滴入，滴毕，继续搅拌反应1h。反应瓶中加水500mL，将反应液用30％NaOH水溶液调节pH＝11～12。加入乙酸乙酯萃取2次，分得上层有机层。有机层合并，盐水洗涤，减压浓缩至干得NIR40A。
NIR40A:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.40(3H,d),1.62-1.85(3H,m),1.89(1H,d),1.96-2.10(2H,m),2.83-2.94(2H,m),3.03(1H,d),3.52(1H,q),7.20-7.40(7H,m),8.09(2H,d).MS:311.2(M+H).
将NIR40A用甲醇1100g溶解后加入到高压釜中，加入20％氢氧化钯炭10g和醋酸10g。用氢气置换高压釜三次后用氢气充压至1.0～1.5Mpa。升温至45～50℃，在1.0～1.5Mpa下搅拌反应至完毕。过滤，滤液减压浓缩至干。
浓缩物中加入水200g，搅拌下用30％液碱调节pH＝10，然后加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，盐水洗涤。有机层减压浓缩至干。
浓缩物用乙酸乙酯-正庚烷重结晶，真空干燥后得30g NIR60A，两步收率55％，HPLC纯度97％，ee＝98.5％。
NIR60A:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.52-1.59(2H,m),1.74-1.78(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.54-2.63(3H,m),3.06-3.12(2H,m),6.62(2H,d),7.00(2H,d).MS:177.2(M+H).
实施例4
冰浴下向NIR60(50g)的二氯甲烷(750mL)溶液中加入Boc2O(59.47g)的二氯甲烷溶液(500mL)，反应完成后加入水(500mL)搅拌并升温至15-25℃。静置分液，减压(45-50℃)浓缩至馏分明显减少(约一个体积)。加入200mL异丙醇，置换氮气，升温至55-60℃，搅拌半小时至溶清，继续搅拌2小时。缓慢滴加400mL水，继续保温搅拌5小时。逐步降温至0度，继续搅拌。0度下过滤，滤饼用水/异丙醇(3/1＝V:V)洗涤两次。真空干燥得到66.6g粉色固体NIR70，收率85％，HPLC纯度98％，ee＝98.4％。
NIR70:1H NMR(400MHz,in CDCl3,298K,δin ppm)δ1.46(9H,s),1.53-1.58(2H,m),1.72-1.76(1H,d),1.95-1.98(1H,m),2.55-2.69(3H,m),3.60(2H,s),4.13(2H,m),6.64(2H,d),7.01(2H,d).MS:221.1(M-C4H8+H).[α]25 D-72.7°(c 1.0,CHCl3).
实施例5
NIR05B根据文献方法(Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012)制备得到。
在反应瓶中投入NIR05B(19g,84mmol)，NIR01(18.2g,100mmol)，三乙胺(17g,168mmol)和200mL的二氯甲烷。在搅拌状态下分批加入HATU(33.5g，88mmol)。反应室温搅拌18小时。反应完毕，加入200mL水后用4N的盐酸调pH＝1。混合物用300mL的二氯甲烷萃取。萃取液依次用100mL的饱和碳酸氢钠、100mL的水洗涤，有机相减压浓缩。得到的粗产品通过柱层析(石油醚:二氯甲烷＝2:1(V:V))纯化得到NIR10B，为红色油状物(29g，产率89％)。
NIR10B:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.49,1.54(3H,d,d)；1.75-1.89(2H,m)；3.16-3.48(4H,m)；3.81(3H,s)；3.86,3.93(2H,s,s)；5.09,5.98(1H,t,t)；6.84-6.88(2H,m)；7.05-7.24(2H,d,d)；7.43-7.51(2H,d,d)；8.19(2H,d).MS:391(M+H).
实施例6
在反应瓶中投入NIR10B(13.5g,34.6mmol)，无水碳酸钾(9.6g,69.2mmol)和130mL的DMF。反应在氮气保护下升温至50℃，保温搅拌过夜。反应降温至室温后加入500mL水，然后使用乙酸乙酯萃取两次(300mL*2)。有机相减压浓缩得到NIR30B粗产品，粗产品在60℃加热条件下溶于18mL MTBE中。溶液边慢慢搅拌边慢慢降温至室温，搅拌过夜，过滤，滤饼用8mL MTBE洗涤两次。干燥得到NIR30B纯品，为黄色固体(2.7g,产率22％)。de＝100％(HNMR)。
NIR30B:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.58(3H,d)；1.65-1.73(1H,m)；1.83-1.97(2H,m)；2.12-2.21(1H,m)；2.97(1H,m),3.27(1H,m),3.78-3.85(1H,m),3.80(3H,s),6.13(1H,q),6.88(2H,d),7.27(2H,d),7.38(2H,d),8.21(2H,d).MS:354.9(M+H).
实施例7
NIR05C根据文献方法(Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012)制备得到。
在反应瓶中投入NIR05C(16g,74mmol)，NIR01(14.8g,82mmol)，三乙胺(15g,148mmol)和170mL的二氯甲烷。在搅拌状态下分批加入HATU(29.5g,78mml)。反应室温搅拌4小时。反应完毕，加入200mL的水后用4N的盐酸调pH＝1。混合物用200mL的二氯甲烷萃取。萃取液依次用150mL的饱和碳酸氢钠，150mL的水洗涤。有机相减压浓缩。得到的粗产品通过柱层析(石油醚:二氯甲烷＝2:1)纯化得到NIR10C，为红色油状物(22.2g,产率79％)。
NIR10C:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.51-1.64(3H,m)；1.82-1.93(2H,m)；3.11-3.51(4H,m)；3.86,3.92(2H,s,s)；5.12,5.99(1H,t,t)；7.00-7.07(2H,m)；7.08-7.30(2Hm,m)；7.42-7.50(2H,m)；8.19(2H,d).MS:378.9(M+H).
实施例8
在反应瓶中投入NIR10C(10g,26.4mmol)和DMF(100mL)。在搅拌状态下加入无水碳酸钾(7.3g,52.8mmol)。反应在氮气保护下升温至50℃，保温搅拌过夜。反应降温至室温后加入300mL水，然后使用乙酸乙酯萃取三次(300mL*3)。有机相减压浓缩。粗产品在60℃加热条件下溶于15mL MTBE中。溶液边慢慢搅拌边慢慢降温至室温，搅拌过夜，过滤，滤饼用5mLMTBE洗涤两次。干燥得到NIR30C，为黄色固体(2.5g，产率28％)。de＝100％(HNMR)。
NIR30C:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.57(3H,d)；1.65-1.74(1H,m)；1.85-1.97(2H,m)；2.18(1H,m)；2.96(1H,m),3.29(1H,m),3.81(1H,m),3.80(3H,s),6.15(1H,q),7.04(2H,m),7.31(2H,m),6.40(2H,m),8.21(2H,d).MS:342.9(M+H).
实施例9
NIR05D根据文献方法(Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012)制备得到。
在反应瓶中投入NIR05D(6.25g,29.5mmol)，NIR01(5.3g,29.5mmol)，三乙胺(6.0g,59mmol)和60mL的二氯甲烷。在搅拌状态下分批加入HATU(1.8g，31mml)。反应室温搅拌16小时。反应完毕，加入150mL的水后用1N的盐酸调pH＝1.混合物用二氯甲烷萃取二次(150mL*2)。萃取液依次用100mL的饱和碳酸氢钠，30mL的水洗涤。有机相减压浓缩。得到的粗产品通过柱层析(石油醚:二氯甲烷＝3:1(V:V))纯化得到红色油状物NIR10D(9.5g,产率86％)。
NIR10D:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ0.83-1.02(3H,m)；1.35-2.20(4H,m)；3.15-3.43(4H,m)；3.87,3.99(2H,d,s)；4.85,5.80(1H,t,t)；7.15-7.36(5H,m)；7.49(2H,m)；8.20(2H,m).MS:374.9(M+H).
实施例10
在反应瓶中投入无水碳酸钾(6.8g,49.6mmol)和30mL的DMF。在搅拌状态下滴入NIR10D(9.3g,24.8mmol)的DMF(4mL)溶液。反应在氮气保护下升温至50℃，保温搅拌6小时。反应降温至室温后加入600mL水，然后使用乙酸乙酯萃取三次(100mL*3)。有机相减压浓缩。得到8.3g粗产品，加入14毫升的MTBE，逐渐升温，当温度升到50℃时，粗产品完全溶解，先让其自然冷却至室温，然后用冰水降温，过滤，滤饼用冷的MTBE洗涤两次。干燥得到NIR30D，为白色固体(2.6g，产率30％)。de＝100％(HNMR)。
NIR30D:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.05(3H,d)；1.68(1H,m)；1.86-2.19(5H,m)；3.01(1H,m),3.24(1H,m),3.82(1H,m),5.95(1H,q),7.27-7.38(5H,m),7.40(2H,d),8.20(2H,d).MS:339.0(M+H).
实施例11
NIR05E根据文献方法(Journal of Organic Chemistry,77(16),7028-7045,2012)制备得到。
在反应瓶中投入NIR05E(11.45g,53.7mmol)，NIR01(12.65g,69.9mmol)，三乙胺(10.85g,56.4mmol)和100mL的二氯甲烷。在搅拌状态下分批加入HATU(21.4g,56.4mmol)。反应室温搅拌16小时。反应完毕，加入50mL的水后用4N的盐酸调pH＝1。混合物用50mL的二氯甲烷萃取。萃取液依次用用70mL的饱和碳酸氢钠，50mL的水洗涤。有机相减压浓缩。得到的粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1(V；V))纯化得到红色油状物NIR10E(7g,产率35％)。
NIR10E:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.66,1.95(2H,m,m)；3.27-3.46(4H,m)；3.85-4.17(4H,m)；5.14,5.55(1H,m,m)；7.04-7.37(5H,m)；7.47(2H,m)；8.19(2H,m).MS:377.0(M+H).
实施例12
在反应瓶中投入无水碳酸钾(6.6g,47.8mmol)和50mL的DMF。在搅拌状态下滴入NIR10E(9g,23.9mmol)的DMF(50mL)溶液。反应在氮气保护下升温至50℃，保温搅拌6小时。反应降温至室温后加入200mL水，然后使用乙酸乙酯萃取三次(200mL*3)。有机相减压浓缩。粗产品在加热条件下(50℃)溶于14mL MTBE中。溶液边慢慢搅拌边慢慢降温至室温，搅拌过夜，过滤，滤饼用10mL MTBE洗涤两次。干燥得到白色固体NIR30E(500mg，产率6％)。de＝100％(HNMR)。
NIR30E:1H NMR(400MHz,in CDCl3,δin ppm)δ1.76(1H,m)；1.90(2H,m)；2.21(1H,m),3.09(1H,m),3.37(1H,m),3.88(1H,m),4.21(2H,m),5.97(1H,q),7.28-7.40(5H,m),7.43(2H,d),8.20(2H,d).MS:340.9(M+H).

Claims (13)

1.一种化合物f的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：将含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂形成的混合液析出固体，即可；所述的溶剂为腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂中的一种或多种；
其中，A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；取代基为H、D、烷基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、芳氧基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、氨基、酰基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、硝基、氰基、巯基或卤代烷基；R2为H、烷基、羟基或烷氧基；其中，取代基的个数为1-6。
2.如权利要求1所述的化合物f的制备方法，其特征在于，
所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，所述的烷烃类溶剂为C5-C8的烷烃类溶剂；
和/或，所述的含有化合物f和化合物f1的混合物由化合物f和化合物f1组成，或者化合物f和化合物f1的HPLC含量在70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上或99％以上；
和/或，所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂在0℃-常压下溶剂回流温度下混合；优选在30℃-常压下溶剂回流温度混合，更优选在30℃-50℃温度下混合；
和/或，所述析出固体的温度为-5℃-30℃，优选-5℃-5℃；
和/或，所述的含有化合物f和化合物f1的混合物与溶剂在气体保护下混合；
和/或，A为其中，R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H、D、烷基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、芳氧基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、氨基、酰基、杂芳基、杂环烷基、酰氨基、硝基、氰基、巯基或卤代烷基；
和/或，R2为H、烷基、羟基或烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物f的制备方法，其特征在于，
析出的固体还进行重结晶的操作；
和/或，A为其中，R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H、烷氧基或卤素；
和/或，R2为H、烷基或羟基。
4.如权利要求1-3中至少一项所述的化合物f的制备方法，其特征在于，
析出的固体还进行重结晶的操作；所述的重结晶的溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂；所述的重结晶的温度为0-常压下溶剂回流温度，优选0-60℃，更优选30-50℃；所述的重结晶的次数为1-5次；
和/或，A为其中，R1、R1a、R1b和R1d为H，R1c为H、烷氧基或卤素；R2为H、烷基或羟基。
5.如权利要求1-4中至少一项所述的化合物f的制备方法，其特征在于，所述的含有化合物f和化合物f1的混合物的制备方法包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物e进行如下所示的环合反应，即可；
A和R2的定义均同权利要求1所述；X为离去基团，优选卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
6.一种化合物f的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物e进行如下所示的环合反应得到化合物f；
其中，A和R2的定义同权利要求1-4中任一项所述；X为离去基团，优选卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
7.如权利要求6所述的化合物f的制备方法，其特征在于，所述的环合反应结束后，还进一步包括重结晶的操作；所述的重结晶的溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醚类与烷烃类的混合溶剂、腈类溶剂与烷烃类的混合溶剂、或酯类溶剂与烷烃类的混合溶剂。
8.如权利要求5-7中至少一项所述的化合物f的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物c或化合物c的酸式盐、与化合物d进行如下所示的酰胺化反应，制得所述的化合物e；
A和R2的定义均同权利要求1-4任一项所述，X为离去基团，优选卤素、甲磺酸基或对甲苯磺酸基；Z为离去基团，优选羟基、卤素、烷氧基、N-氧基丁二酰亚胺、N-氧基邻苯二甲酰亚胺或1-氧基苯并三氮唑。
9.如权利要求8化合物f的制备方法，其特征在于，所述的化合物e的制备方法中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂和/或酯类溶剂，优选二氯甲烷和/或醋酸异丙酯；和/或，所述的缩合剂为N,N'-羰基二咪唑或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
10.如权利要求8或9所述的化合物f的制备方法，其特征在于，所述的化合物e的制备方法包括下列步骤：在-5～5℃，将化合物c或化合物c的酸式盐、化合物d和溶剂的混合溶液，与缩合剂和溶剂的混合溶液混合，进行所述的反应即可；优选向化合物c或化合物c的酸式盐、化合物d和溶剂的混合溶液中滴加缩合剂和溶剂的混合溶液剂。
11.如权利要求8-10中至少一项所述的化合物f的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中，将化合物a和化合物b进行如下所示的取代反应，制得所述的化合物c；
A和R2的定义均同权利要求1-4任一项所述，X和Y为离去基团，其中Y比X易离去；X优选卤素、甲磺酸基或对甲苯磺酸基；Z优选羟基、卤素、烷氧基、N-氧基丁二酰亚胺、N-氧基邻苯二甲酰亚胺或1-氧基苯并三氮唑。
12.一种化合物e、化合物f、化合物g、化合物f1或化合物ff：
其中，X、A和R2的定义均同权利要求1-4任一项所述。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，化合物e为下列任一化合物：
化合物f为下列任一化合物：
化合物g为
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