JP7548814B2 - Ido阻害剤および/またはido-hdac二重阻害剤としての多環式化合物 - Google Patents

Ido阻害剤および/またはido-hdac二重阻害剤としての多環式化合物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
[技術分野]
本発明は、多環式化合物に関し、さらにその調製方法およびIDO阻害剤としての用途に関する。
[背景技術]
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)は、トリプトファンなどのインドールアミン分子のインドールエポキシ開裂を触媒し、キヌリン酸経路に従ってそれを異化する律速酵素である。
IDOは、腫瘍免疫特権と腫瘍の発生過程において重要な役割を果たす。通常の状況では、IDOは体内で低レベルで発現し、ほとんどの腫瘍細胞は高発現IDOを形成し、L-トリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに変換し、細胞の微小環境のトリプトファン濃度を低下させて、トリプトファン依存性T細胞合成はG1期に停止し、T細胞の増殖が抑制されるため、腫瘍組織に対する身体の免疫系の殺傷効果を抑制する。同時に、IDOの作用下でトリプトファンの代謝物は細胞毒性であり、T細胞に対して直接に溶解作用を果たすことができる。したがって、IDOの活性を阻害すると、腫瘍細胞周辺のトリプトファンの分解を効果的に防止し、T細胞の増殖を促進し、それによって腫瘍細胞を攻撃する身体の能力を高めることができる。また、IDO阻害剤は化学療法薬と組み合わせて使用して、腫瘍細胞の耐性を低下させ、それによって従来の細胞毒性療法の抗腫瘍活性を高めることもできる。IDO阻害剤を同時に服用すると、がん患者に対する治療ワクチンの有効性も向上させることができる。腫瘍細胞抵抗性において重要な役割を果たすことに加えて、IDOは細胞性免疫活性化に関連するさまざまな疾患の病因とも密接に関係している。IDOは、細胞性免疫活性化に関連する感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、およびエイズなどの重大疾患の標的であることが証明されている。同時に、IDOの抑制は、うつ病、アルツハイマー病などの神経疾患の患者にとっても重要な治療戦略である。したがって、IDO阻害剤は幅広い臨床応用の可能性がある。
HDACは、染色体の構造修飾と遺伝子発現の調節に重要な役割を果たすプロテアーゼの一種である。HDACはヒストンのアミノ末端のリジン側鎖を脱アセチル化し、ヒストンのアセチル化とヒストンの脱アセチル化は動的平衡状態になるようにし、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストンデアセチラーゼによって制御されるようにする。ヒストンのアセチル化は、HATのリジン残基のアセチル化を逆転させ、リジン残基の正電荷を回復し、ヒストンオクタマーからのDNAの解離が促進され、ヌクレオソームの構造が緩和され、それによってさまざまな転写因子および共転写因子がDNA結合部位に特異的に結合し、遺伝子転写を活性化することができる。HDAC腫瘍細胞で過剰発現することにより、ヒストンの脱アセチル化が促進され、ヒストンの正電荷を回復することによりDNAとヒストン間の引力が増加するため、弛緩したヌクレオソームは非常にタイトになり、いくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む特定の遺伝子の発現に不利である。HDAC阻害剤は、クロマチンの特定の領域でヒストンのアセチル化を改善することにより、アポトーシスおよび分化関連タンパク質の発現と安定性を調節し、腫瘍細胞周期の停止とアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の自己食作用を促進し、さらに腫瘍の血管新生を阻害し、腫瘍細胞の免疫原性を促進することができ、HDAC阻害剤は、腫瘍の標的療法になるだけでなく、神経疾患、炎症、自己免疫の促進にも役割を果たす。前臨床試験および臨床研究では、HDAC阻害剤は他の抗腫瘍化合物と組み合わせて使用すると、腫瘍の成長を阻害する相乗効果も発揮でき、HDACはヒストンのアセチル基の除去に関与し、遺伝子発
現、腫瘍タンパク質の安定性、細胞移動、タンパク質異化、および細胞周期調節に大きな影響を与えることが示されている。
同じ小分子を使用してIDOとHDACを同時に阻害することは報告されていない。これら2つの標的を同時に阻害すると、腫瘍細胞の微小環境が改善され、それにより免疫が改善され、より効果的な抗癌効果が得られると考えられる。
要約すると、当技術分野ではIDOとHDACの二重阻害剤がまだ不足している。
[発明の概要]
[発明が解決しようとする課題]
本発明の目的は、新規構造を有するIDO阻害剤、および/またはIDO-HDAC二重阻害剤、ならびにそれらの調製方法および用途を提供することである。
[課題を解決するための手段]
本発明の第1の態様では、式(I)に示される化合物,またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物を提供し、
Figure 0007548814000001
ここで、
Figure 0007548814000002
」は、単結合または二重結合を表し、
Xは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、C(O)NH、C(O)O、またはC(O)NCHであり、
Yは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、またはC(O)NHであり、
前提条件は、X、Y、Bおよびsの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることであり、
Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、または4-員~20員ヘテロシクリル基であり、
Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、または4-員~20員ヘテロシクリル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含み、好ましくは、4~10員ヘテロシクリル基である)であり、
Bは、C3-8単環式アルキル基、N、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を
含む4-員~8-員単環式ヘテロシクリル基、C7-12多環式アルキル基、またはN、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を含む5-員~12-員多環式ヘテロシクリル基であり、ここでの多環式アルキル基または多環式ヘテロシクリル基は、1つ以上の環の飽和または部分不飽和の環構造を指し、スピロ環、並列環、架橋環を含み、Bが
Figure 0007548814000003
および
Figure 0007548814000004
である場合、sは1のみであり、この場合、CR中のRは存在せず、
Dは、結合、酸素、C(R、C(O)、C≡C、C=C、CHO、OCH、S(O)、またはNRであり、前提条件は、DとB及びEの連結によって形成される構造が安定した化学構造であることであり、例えば、Dが酸素またはNRである場合、DとBまたはEの連結サイトは、N原子にはならず、
Eは、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、N、O、Sから任意に選択される1-3個を含む5-員~10-員ヘテロシクリル基、C4-8シクロアルキル基およびアリール基、またはC4-8シクロアルキル基およびヘテロアリール基、またはN、O、Sから任意に選択される1-3個の5-員~10-員ヘテロシクリル基および1個のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Rは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基C1-4アルキル基、ヒドロキシル基C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、4-員~10-員ヘテロシクリル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、NR1011、シアノ基、C(O)R12、C(O)NR1011、OC(O)NR1011、NR10C(O)NR1011、NR10SO12、NR10SONR1011、CO13、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC2-4アルケニル基、C1-4アルコキシC2-4アルキニル基、S-C1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルコキシ基、(CR-C(O)-NHOH、O(CR-C(O)-NHOH、NR10(CR-C(O)-NHOH、
Figure 0007548814000005
、または
Figure 0007548814000006
からなる群から選択され、
または2つのRとそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、または2つのR連結点が隣接する2つの炭素原子である場合、2つのRとそれらと結合される炭素原子は、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、ここで、各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、CN、NR1011、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個の4-員~8-員のヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、または=Oから選択され、前提条件は、形成された構造が安定した化学構造であることを保証するために、上記Rの定義はAの定義とリンクされるべきであり、
およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、C3-6シクロアルキル基C1-4アルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基C1-4アルキル基、C6-10アリール基C1-4アルキル基、5-員~10-員ヘテロアリール基C1-4アルキル基、フッ素、OH、CN、COH、C(O)NH、NR1011、C1-4アルコキシ基、(CR-OH、(CR-Z-(CR-COH、(CR-Z-(CR-C(O)NH、(CR-Z-(CR-C(O)NHR10、(CR-Z-(CR-C(O)NR1011、(CR-Z-(CR-C(O)NHOHから選択され、ここで、Zは、結合、CH=CH、C≡C、O、S、NR、C(O)、C3-8シクロアルキル基、4-員~-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基であり、またはRは、存在せず、
またはRおよびRとそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
またはRおよびRと結合される炭素原子と、B上の1つまたは2つの炭素原子は、C3-6シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む3-員~6-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
上記RとRの定義は、他の基(XとY、およびBとAを含む)と共同に安定した化学構造を組み立てることを保証しなければならず、
各Rはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、または2つのRが同じ炭素原子に連結される場合、この2つのRと連結された炭素は一緒にカルボニル基(C=O)を形成し、または2つのRが隣接する2つの炭素原子に連結される場合、この2つのRと2つの炭素は酸素を含む3員ヘテロシクリル構造(すなわち、エポキシ化合物)を形成し、
各Rは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSか
ら選択される1-2個を含む4-員~6-員ヘテロシクリル基、Cアリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C(O)R12、CO13、CONR1011、SONR1011、NR10SONR1011、NR10C(O)R12、または=Oであり、
各Rは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、
は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C(O)C1-4アルキル基、C(O)C3-6シクロアルキル基であり、
およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基からなる基から選択され、
10およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、C1-4アルコキシ基C1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、1-3個のR14で任意に置換され、ここでのR14の定義は上記のとおりであり、またはR10およびR11は一緒にそれらと連結される窒素原子と4-員~8-員の環構造を共同に形成し、この環構造は、N、O、Sから任意に選択される0-2個のヘテロ原子をさらに含むことができ、前提条件は、形成された環構造が安定した構造であることであり、この環構造は、1-3個のR14で任意に置換され、
12は、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、CN、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
14は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員のヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1、2または3であり、
rは、0、1、2、3または4であり、
sは、0または1であり、
例外の状況は、BがC3-8単環式アルキル基またはN、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を含む4-員~8-員単環式ヘテロシクリル基であり、R、RおよびRがすべてC(O)-NH-OH基を含まない場合、Aは、フェニル基、5-員~6-員のヘテロアリール基、C5-7のシクロアルキル基からなる群から選択される基ではなく、
(ここで、前記R、RおよびRがすべてC(O)-NH-OH基を含まないことは指R、RおよびRがすべてC(O)-NH-OH基でなく、R、RおよびRにC(O)-NH-OH構造フラグメントを含まないことを指す)
ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、
水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、OH、CN、NO、OR13、SR13、N(R、C(O)R12、CO13、CONR1011、SONR1011からなる群からそれぞれ独立して選択される1-3個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりである。
この特許出願の式(I)で請求されている化合物は、以下の公開特許出願の化合物を含まないことに注意すべきである:WO2015188085、WO2016073738、WO2016073770、WO2016073774、WO2017192840、WO2017192844、WO2017192845、WO20171928。
別の好ましい例では、Xは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(O)O、C(O)NH、またはC(O)NCHであり、Yは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、またはC(O)NHであり、
別の好ましい例では、Xは、NH、C(O)NH、またはC(O)である。
別の好ましい例では、Yは、C(O)またはNHである。
前提条件は、XとYの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることである。
別の好ましい例では、Y-Xは、以下の組み合わせであり、
Figure 0007548814000007
Figure 0007548814000008
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000009
は、CRと連結されている点を表す。
別の好ましい例では、Y-Xは、以下の組み合わせであり、
Figure 0007548814000010
Figure 0007548814000011
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000012
は、以下の組み合わせである。他の各基の定義は、それぞれ上記のとおりである。
別の好ましい例では、Rは、水素、重水素、またはフッ素であり、Rは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、(CR-Z-(CR-COH、(CR-Z-(CR-C(O)NHOHである。
別の好ましい例では、RおよびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、C1-4アルキル基からなる群から選択され、またはR及びRとそれらと連結している炭素原子はC3-6シクロアルキル基またはC=Oを共同に形成する。
別の好ましい例では、RおよびRは、それぞれ独立して、メチルからなる群から選択され、またはRおよびRとそれらと連結している炭素原子はシクロプロピル基を共同に形成する。
別の好ましい例では、Bは、以下の構造であり、
Figure 0007548814000013
Figure 0007548814000014
は、Dと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000015
は、CRと連結されている点を表し、他のそれぞれの基の定義は上記とおりであり、前提条件は、Bが
Figure 0007548814000016
および
Figure 0007548814000017
である場合、sは1のみであり、この場合、CR中のRは存在しない。
別の好ましい例では、Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基、C3-10シクロアルキル基、4-員~15員ヘテロシクリル基であり、またはAは、以下の構造である
Figure 0007548814000018
別の好ましい例では、それぞれのRはそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シアノ基、C(O)R12、NR10SONR1011、CO13、CONR1011、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、(CR-C(O)-NHOH、
Figure 0007548814000019
、または
Figure 0007548814000020
である。
別の好ましい例では、Eは、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、N、O、Sから任意に選択される1-3個の5-員~10-員のヘテロシクリル基であり、またはEは、以下の構造である
Figure 0007548814000021
別の好ましい例では、Eは、以下の構造である。
Figure 0007548814000022
別の好ましい例では、以下からなる群から選択され、
Figure 0007548814000023
ここで、
Figure 0007548814000024
は、Dと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000025
は、CRと連結されている点を表し、前提条件は、Bが
Figure 0007548814000026
および
Figure 0007548814000027
である場合、CR中のRが存在しない。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
Figure 0007548814000028
ここで、TおよびTは、それぞれ独立して、CR15またはNから選択され、R15は、H、F、またはOHであり、
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
Figure 0007548814000029
Figure 0007548814000030
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000031
は、CRと連結されている点を表し、
他の各基の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
Figure 0007548814000032
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
Figure 0007548814000033
Figure 0007548814000034
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000035
は、CRと連結されている点を表す。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
Figure 0007548814000036
ここで、TおよびTは、それぞれ独立して、CR15またはNから選択され、R
は、H、F、またはOHであり、
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
Figure 0007548814000037
Figure 0007548814000038
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000039
は、CRと連結されている点を表し、
他の各基の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
Figure 0007548814000040
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
Figure 0007548814000041
Figure 0007548814000042
は、Aと連結されている点を表し、
Figure 0007548814000043
は、CRと連結されている点を表す。
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
Figure 0007548814000044
ここで、前記G1は、以下の群から選択され、
Figure 0007548814000045
Figure 0007548814000046
前記G2は、以下の群から選択される
Figure 0007548814000047
別の好ましい例では、前記G1は、以下の群から選択され、
Figure 0007548814000048
前記G2は、以下の群から選択される
Figure 0007548814000049
別の好ましい例では、各基は、実施例の具体的な化合物の対応する基である。
別の好ましい例では、前記式(I)に示される化合物は、以下の群から選択される構造を有し、


Figure 0007548814000050
Figure 0007548814000051
Figure 0007548814000052
Figure 0007548814000053
Figure 0007548814000054
ここで、「*」は、キラル中心を表す。
上記各化合物は、1つまたは複数のキラル中心が関与する場合、表明本発明の特許で言及される化合物がそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、および/またはそれらのラセミ体および混合物であることを示し、
特に明記されていない限り、すべてのエチレン構成はシスおよびトランス構成を含む。加えて、2つの置換基が1飽和環(並列環を含む)上に同時にある場合、シスおよびトランス配置が生成される可能性があり、これも本発明の範囲に含まれる。
本発明の第2の態様によれば、
(a)IDO活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および/または
(b)HDAC活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および/または
(c)IDO免疫抑制剤の調製、および/または
(d)IDO-HDAC二重免疫/標的阻害剤の調製、および/または
(e)インビトロでIDO活性の非治療的阻害、および/またはIDO-HDAC活性の二重阻害のために使用される本発明の第1の態様に記載の式I化合物の用途を提供する。
別の好ましい例では、前記癌は、腫瘍は、肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫などからなる群から選択される。
本発明の第3の態様によれば、(i)治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、治療有効量のPD-1および/またはPD-L1からなる群から選択される有効成分をさらに含む。
本発明の第4の態様によれば、阻害される対象に阻害有効量の第1の態様に記載の式I化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、または阻害される対象に阻害有効量の第3の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含むIDO活性を阻害する方法、および/またはIDO-HDACの活性を二重阻害する方法を提供する。
別の好ましい例では、前記阻害は、IDO選択的阻害である。
別の好ましい例では、前記阻害は、IDO-HDAC選択的阻害である。
別の好ましい例では、前記IDO活性阻害は、インビトロでの非治療的阻害である。
別の好ましい例では、前記IDO-HDAC活性阻害は、インビトロでの非治療的阻害である。
本発明の第5の態様によれば、本発明第1の態様に記載の化合物I、またはその薬学的に許容される塩、および任意に選択される抗体PD-1またはPD-L1またはCTLA-4を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記医薬組成物は、癌の治療のために使用される。
別の好ましい例では、前記癌は、乳癌、リンパ腫、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、肝臓癌、黒色腫、結腸腫、直腸腫、腎細胞腫、小腸癌および食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌、または咽頭癌からなる群から選択される。
本発明の第6の態様では、
Figure 0007548814000055
Figure 0007548814000056
中の
Figure 0007548814000057
は、二重結合を表し、
(i)不活性溶媒において、Wittig反応させて、Pd-C触媒水素化および脱保護基により、化合物I-1をI-2に変換するステップと、
(ii)不活性溶媒において、塩基(例えば、2,6-ビス-tert-ブチルピリジンまたはKHMDSまたはLiHMDS)およびTfO(またはPhNTf)の作用の下で、化合物I-2をI-3に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物I-4を獲得するステップと、
(iii)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をI-5と反応させて、化合物I-6を獲得するステップと、
(iv)不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物I-6のアミドのα-位に基を導入して、化合物Iを獲得することができるステップと、
Figure 0007548814000058
(v)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をEvansのキラル試薬(通
常、R’’はフェニルまたはベンジルである)と反応させてII-1を獲得し、アミドのα-位にキラル基Rを導入して、化合物II-2を獲得するステップと、
(vi)化合物II-2を加水分解して酸II-3を獲得して、I-5と反応させて化合物IIを獲得するステップと、
(vii)(v)で使用されるEvansのキラル試薬(通常、R’’はフェニルまたはベンジルである)が別の配置である場合、上記のステップ(v)およびステップ(vi)により化合物IIaを調製することができ、化合物IIaは、化合物IIの鏡像異性体であるステップと、および
Figure 0007548814000059
(viii)化合物I-1から出発して、複数の反応を経てα-ケトエステルIII-4を調製し、Wittig反応により、α,β-不飽和エステルIII-5を調製し、化合物III-5の二重結合シクロプロピル化反応により化合物III-6を獲得し、最後にエステル加水分解およびアミド化反応により化合物IIIを獲得するステップとを含み、
Figure 0007548814000060
Figure 0007548814000061
中の
Figure 0007548814000062
は、二重結合を表す本発明の第1の態様に記載の化合物の調製方法を提供する。
[発明の効果]
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下(例えば、実施例)に具体的
に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返さない。
本発明者は、広範囲にわたる綿密な研究により、IDO阻害活性および/またはIDO-HDAC二重阻害活性を有する多環式化合物を予想外に発見したため、IDOおよび/またはHDAC活性または発現量に関連する疾患の治療のための医薬組成物を調製することができる。上記の発見に基づいて、本発明者らは本発明を完成した。
用語
特に明記しない限り、本明細書で言及される「または」は、「および/または」と同じ意味を有する(「または」および「および」を指す)。
特に明記しない限り、本発明のすべての化合物の中で、各キラル炭素原子(キラル中心)は、選択的にR配置またはS配置、またはR配置とS配置の混合物であってもよい。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、炭素原子のみを含む直鎖(すなわち、非分岐)または分岐飽和炭化水素基、または直鎖と分岐鎖の組み合わせを指す。アルキル基の前の炭素原子の数が制限されている場合(例えば、C1-10)、アルキル基が1-10個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、C1-8アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、または類似の基を含む、1-8個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖基を指す。アルケニル基は置換または非置換であり得る。アルケニル基の炭素原子数が制限されている場合(例えば、C2-8)、アルケニル基が2-8個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、C2-8アルケニルは、ビニル、プロペニル、1,2-ブテニル、2,3-ブテニル、ブタジエニル、または類似の基を含む、2-8の炭素原子を含むアルケニルを指す。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。前記アルキニル基は、直鎖または分岐鎖、またはそれらの組み合わせであり得る。アルキニル基が限られた数の炭素原子を有する場合(例えば、C2-8アルキニル基)、アルキニル基が2-8個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、用語「C2-8アルキニル基」は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec-ブチニル、tert-ブチニル、または類似の基を含む、2-8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル基」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、飽和または部分飽和単環式、二環式または多環式(縮合環、架橋環またはスピロ環)環系基を指す。あるシクロアルキル基が限られた数の炭素原子を有する場合(例えば、C3-10)、シクロアルキル基が3-10個の炭素原子を含むことを意味する。いくつかの好ましい実施例では、用語「C3-8シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、または類似の基を含む、3-8個の炭素原子を有する飽和または部分飽和単環式または二環式アルキル基を指す。「スピロシクロアルキル基」とは、単環式環間で1つの炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を共有する二環式または多環式基を指し、これらは1つまたは複数の二重結合を含むこと
ができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「縮合シクロアルキル基」とは、システム内の各環がシステム内の他の環と隣接する炭素原子対を共有する全炭素の二環式または多環式基を指し、ここで、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「架橋シクロアルキル基」とは、2つの環が直接接続されていない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、これらは1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。シクロアルキル基に含まれる原子はすべて炭素原子である。以下にシクロアルキル基のいくつかの例を示すが、本発明は以下のシクロアルキル基に限定されるものではない。
Figure 0007548814000063
それとは反対に述べられない限り、明細書および請求項で使用される以下の用語は以下の意味を有する。「アリール基」とは、共役π電子系を有する、フェニルおよびナフチルなどの全炭素単環式または縮合多環式(すなわち、炭素原子の隣接ペアを共有する環)基を指す。アリール環は他の環状基(飽和および不飽和環を含む)に縮合できるが、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含むことはできず、同時に母体を連結するポイントは、共役π電子系を持つ環上の炭素原子上にある必要がある。アリール基は置換または非置換であり得る。以下は、アリール基のいくつかの例であり、本発明は、以下のアリール基に限定されない。
Figure 0007548814000064
「ヘテロアリール基」とは、1個から複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。ここでのヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素を含む。例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなど。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合されていてもよく、ここで、親構造に接続されている環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、選択的に置換または非置換であり得る。以下はヘテロアリール基のいくつかの例であり、本発明は以下のヘテロアリール基に限定されない。ここで、最後の3つのヘテロアリール基は三環式ヘテロアリール基であり、これが本発明の焦点である。
Figure 0007548814000065
「ヘテロシクリル基」とは、1つまたは複数の環原子が窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である飽和または部分不飽和単環式または多環式環状炭化水素置換基を指す。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実施例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルを含む。多環式ヘテロシクリル基とは、スピロ環、縮合環および架橋環を含むヘテロシクリル基を指す。「スピロ環ヘテロシクリル基」とは、システム内の各環とシステム内の他の環との間で1つの原子(スピロ原子と呼ばれる)を共有する多環式ヘテロ環式基を指し、1つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「縮合環ヘテロシクリル基」とは、システム内の各環がシステム内の他の環と隣接する原子のペアを共有している多環式ヘテロ環式基を指し、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たず、1つまたは複数の環原子は窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「架橋環ヘテロシクリル基」とは、2つの環が直接接続されていない2つの原子を共有する多環式複素環基を指し、それらは1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たず、1つまたは複数の環原子は窒素、酸素、または硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基に飽和環と芳香環の両方が同時に存在する場合(例えば、飽和環と芳香環が融合している場合)、親に接続されている点は飽和環上になければない。注:親に接続されている点が芳香環上にある場合、ヘテロシクリル基ではなくヘテロアリール基と呼ばれる。以下はヘテロシクリル基のいくつかの例であり、本発明は以下のヘテロシクリル基に限定されない。
Figure 0007548814000066
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、F、Cl、Br、およびIを指す。
本明細書で使用される用語「置換」(「任意に」の修飾を伴うまたは伴わない場合)とは、特定の基の1つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、上記に対応して記載された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、任意に置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に特定の基から選択される置換基を有してもよく、前記置換基は各位置で同じでも異なってもよい。ヘテロシクリル基などの環状置換基は、シクロアルキル基などの別の環に結合して、スピロ二環系を形成し、すなわち、2つの環は1つの炭素原子を共有している。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが安定であるかまたは化学的に達成可能なものであることを理解するであろう。前記置換基は、例えば(ただしこれらに限定されない):C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-至12-員ヘテロシクリル基,アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル(-COOH)、C1-8アルデヒド基、C2-10アシル基、C2-10エステル基、およびアミノ基である。
便宜上および一貫した理解のために、用語「任意に置換」または「任意に置換」は、置換基で置換できる部位にのみ適用され、化学的に達成できない部位は含まない。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、不快な副作用を引き起こすことなく対象(例えば、ヒト)の組織との接触に適した塩を指す。いくつかの実施例では、本発明のある化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本発明の化合物の塩(例えば、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム)、または塩基性基を有する本発明の化合物の塩(例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩)を含む。
化合物の一般的な合成方法
本発明の一般式Iで示される化合物は、以下の方法で調製することができるが、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより都合よく調製することができ、そのような組み合わせは本発明が属する当業者によって容易に実施することができる。
本発明の調製方法において、各反応は、通常、反応温度が-78 ℃~150 ℃(好ましくは20 ℃~120 ℃)の不活性溶媒中で行われる。各工程の反応時間は、通常0.5 時間~48 時間、好ましくは2 時間~12 時間である。
反応式A-1は、化合物A11の一般的な合成方法を説明している。
反応式A-1
Figure 0007548814000067
反応式A-2は、化合物A13の一般的な合成方法を説明している。
反応式A-2
Figure 0007548814000068
反応式A-3は、中間体A9の別の一般的な合成方法を説明している。
反応式A-3
Figure 0007548814000069
中間体A9は、化合物A11およびA13の調製に使用できる重要な中間体である(反応式A-1および反応式A-2を参照)。上記の方法により得られた化合物A13はラセミ体であることに言及すべきである。
反応式A-4は、化合物A20の一般的なキラル合成方法を説明している。
反応式A-4
Figure 0007548814000070
ここでのA20は、A13のキラルエナンチオマーの1つである。別のエナンチオマーの調製は、上記の反応式に従って、
Figure 0007548814000071
などの別のキラル誘導試薬(Evans chiral auxiliaryとも呼ばれる)を使用して実行できる。ここでのR102は通常、フェニルまたはベンジルである。
反応式B-1は、化合物B7の一般的な合成方法を説明している。
反応式B-1
Figure 0007548814000072
ここでの化合物B7は、ラセミ体である。必要に応じて、反応式A-4の方法を使用して、B7の2つの高い光学純度の単一エナンチオマーを調製できる。
反応式B-2は、化合物B14の一般的な合成方法を説明している。
反応式B-2
Figure 0007548814000073
ここで、Lは、脱退基である。ここで得られた化合物B14はラセミ体である。キラル分取HPLC分離によりB14の高い光学純度を持つ2つの単一エナンチオマーを得ることができる。
なお、B14は中間体B12および中間体B15の直接置換反応によって得られることができる。
Figure 0007548814000074
反応式C-1は、化合物C6の一般的な合成方法を説明している。
反応式C-1
Figure 0007548814000075
ここで、Lは、脱退基である。
反応式C-2は、中間体C4の別の一般的な合成方法を説明している。中間体C4は、化合物C6を調製するための重要な原料である。
反応式C-2
Figure 0007548814000076
ここで、Lは、脱退基である。
反応式D-1は、化合物D2の一般的な合成方法を説明している。
反応式D-1:
Figure 0007548814000077
反応式D-2は、化合物D6の一般的な合成方法を説明している。
反応式D-2
Figure 0007548814000078
ここで、Lは、脱退基である。
ここでの化合物D2および化合物D6は、ラセミ体である。キラル分取HPLC分離によりそれらのそれぞれの高い光学純度を持つ2つの単一エナンチオマーを得ることができる。
以下の化合物D7、化合物D8、化合物D9、および化合物D10は、上記の反応式に従って組み合わせることにより調製できる。
Figure 0007548814000079
反応式E-1は、化合物E10の一般的な合成方法を説明している。
反応式E-1:
Figure 0007548814000080
反応式F-1は、化合物F7の一般的な合成方法を説明している。
反応式F-1:
Figure 0007548814000081
上記の各反応式は、化合物A11、A13、A20、B7、B14、C6、D2、D6、D7、D8、D9、D10、E10およびF7を例として使用し、それらの一般式経路をリストすることを意図していることに注意すべきである。実際の合成経路は上記の経路に限定されない。他の関連する合成経路は、専門の有機化学者および医療化学者には明らかなはずである。ここでは一つ一つ説明しない。前記化合物A11、A13、A20、B7、B14、C6、D2、D6、D7、D8、D9、D10、E10およびF7はすべて式(I)の一部である。リストされていない式(I)の他の分子は、上記の反応式に従って設計および合成することができる。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸によって形成される塩を指し、ここで、好ましい無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含み(しかし、これらに限定されない)、好ましい有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブータンディオン酸、ナフタレンジスルホン酸(1,5)、アルソン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含む(しかし、これらに限定されない)。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の化合物と薬学的に許容される溶媒によって形成される溶媒和物を指し、ここで、薬学的に許容される溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンを含む(しかし、これらに限定されない)。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される立体異性体」は、本発明の化合物がR配置、S配置、またはそれらの組み合わせであり得るキラル炭素原子を指す。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、IDOに対する優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主成分として含有する医薬組成物を使用して、IDO活性または発現量に関連する疾患を治療、予防、および緩和することができる。先行技術によれば、本発明の化合物は、以下の疾患(しかし、これらに限定されない)の治療に使用することができる:肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫などの様々な癌、骨異形成、軟骨異形成、小人症、クルーガー症候群などの骨関連疾患、関節リウマチ、II型コラーゲン炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、若年性糖尿病、シェーグレン症候群、甲状腺疾患、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、セリアック病などのT細胞調節性炎症および自己免疫疾患。本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が深刻な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに十分であることを意味する。一般に、医薬組成物は、1 mg ~ 2000 mgの本発明の化合物/薬剤、より好ましくは5 mg ~ 200 mg本発明の化合物/薬剤を含む。好ましくは、「1用量」はカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、人間の使用に適し、十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない1つ以上の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。本明細書における「適合性」とは、組成物の各成分が、化合物の薬理効果を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらが互いにブレンドできることを意味する
。薬学的に許容される担体の例は、セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムエチルセルロース、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など)、ポリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えば、Tween(登録商標))、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、着色料、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などがある。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、及び局所投与を含む(これらに限定されない)。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの従来の不活性賦形剤(または担体)、または以下の成分と混合される:(a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または相溶化剤、(b)ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアガムなどの結合剤、(c)グリセロールなどの保湿剤、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの低速溶媒、(f)4級アミン化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコールとモノステアリン酸グリセリルなどの湿潤剤、(h)カオリンなどの吸着剤、及び(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体などの潤滑剤、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、および丸剤では、剤形は緩衝剤も含むことができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固体剤形は、コーティングおよび他の当技術分野で知られている他の材料などのシェル材料を使用して調製することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の実例は、高分子物質とワックス類の物質である。必要に応じて、活性化合物は、前述の賦形剤の1つまたは複数でマイクロカプセル化することもできる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤またはチンキを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれらの混合物など。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または無水の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するた
めの無菌粉末を含むことができる。 適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの防腐剤、緩衝液、または必要に応じて必要となる可能性のある噴射剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を、治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に適用し、投与される用量は薬学的に考慮される有効用量である。体重60 kgの人の場合、一日投与量は通常1 mg ~ 2000 mg、好ましくは5 mg ~ 500 mgである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明は以下の主な利点を含む。
1.式Iで示される化合物を提供する。
2.新規の構造化IDO阻害剤および/またはIDO-HDAC二重阻害剤、およびその調製と応用を提供し、前記阻害剤は、非常に低い濃度でIDOの活性を阻害することができる。
3.IDOおよび/またはIDO-HDAC活性に関連する疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
以下では具体的な実施例に結び合わせて、本発明をさらに説明する。 これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。
実施例1 化合物1の調製
Figure 0007548814000082
化合物1a(10 g、72.4 mmol)、エチレングリコール(4.1 mL)およびp-トルエンスルホン酸(1.4 g、0.73 mmol)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、50 ℃で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄した(100 mL)後、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)、無色の油状液体1b(6.5 g、収率49 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 3.87 (s, 4H), 2.83 - 2.81 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 1.70 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 2H)。
化合物1b(6.5 g、35.7 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、次いでメトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(17.9 g、53.5 mmol)を加えた。前記反応系を135 ℃の密閉チューブで48 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、飽和食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)、灰色の固体化合物1c(6.8 g、収率80 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 5.77 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.68
(s, 3H), 3.00 (dd, J = 19.3, 9.2 Hz, 1H),
2.82 - 277 (m, 1H), 2.872 - 2.67 (m, 2H),
2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (J= 17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m,
2H)。
化合物1c(6.8 g、28.5 mmol)を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、続いて10 % Pd/C(0.6 g)を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮して、無色の油状液体1d(6.2 g,収率91 %)を得た。シスとトランスの比率は約4.5:1である。
化合物1d(3.2 g、13.3 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、氷水浴下で、HCl(1 N、20 mL)をゆっくり滴下し、室温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。酢酸エチルで抽出し(3 × 30 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)分離して、無色の油状液体1e(1.9 g、収率73 %)を得た。
化合物1e(1.9 g、9.7 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、0 ℃下で、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(2.98 g、14.5
mmol)をゆっくり滴下し、1 時間攪拌した後、0 ℃の条件の下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.5 g、19.5 mmol)をゆっくり滴下し、室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。0 ℃下で、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液(30 mL)に加え、混合溶液を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(2 × 40 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)分離して、無色の油状液体化合物1f(2.1 g、収率60 %)を得た。
化合物1f(2.1 g、6.4 mmol)、ビスピナコリルジボラン(Bis(Pinacolato)Diboron)(1.95 g、7.68 mmol)、酢酸カリウム(1.59 g、16.2 mmol)、Pd(dppf)Cl(145 mg、19.8 mmol)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、80 ℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(40 mL)を加えて希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで水層(2 × 40 mL)を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(1 × 15 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)分離して、無色の油状液体化合物1g(1.3 g、収率66 %)を得た。
化合物1g(620 mg、2 mmol)、4-ブロモ-6-フルオロキノリン(570 mg、2.4 mmol)、炭酸カリウム(840 mg,6.1 mmol)、Pd(PPh(240 mg、0.21 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(5 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、80 ℃で4 時間攪拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20 mL)を加えて、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し(2 × 40 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-25 %)分離して、無色の油状液体化合物1h(510 mg、収率77 %)を得た。化合物1hは、2つの立体異性体の混合物であり、比率は約1:0.7である。
化合物1h(510 mg、1.57 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、続いて10 % Pd/C(50 mg)を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で2 時間攪拌し、Pd/Cを珪藻土でろ過して除去し、減圧し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)分離して、無色の油状液体化合物1j(391.9 mg、収率82 %)および1k(87.1 mg、収率18 %)を得た。
化合物1j(84 mg、0.255 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、飽和水酸化リチウム水溶液(1 mL)を加え、薄層クロマトグラフィーにより原料の反応が完了したことを検出した。反応系に塩酸(1 N)を滴下し、pHを6程度に調整した。酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体化合物1m(72 mg、収率91 %)を得た。
1m(72 mg、0.228 mmol)、p-クロロアニリン(43.8 mg、0.342 mmol),HATU(105 mg、0.276 mmol)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(93 mg、0.72 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、0.5 時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-25 %酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物1n(50 mg、収率53 %)を得た。
化合物1n(50 mg、0.12 mmol)、DMAP(38.7 mg、0.18 mmol)およびBOC無水物(21.67 mg、0.18 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、50 ℃に加熱して、5 分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(30 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物1o(35 mg、収率57 %)を得た。
化合物1o(32 mg、0.061 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、-20 ℃に冷却し、LDA(0.085 mL、0.18 mmol)をゆっくり加え、0 ℃に昇温し20 分間攪拌して、次に-20 ℃に冷却し、MeI(26 mg、0.18mmol)を上記溶液に加え、0 ℃で20 分間攪拌した。反応液に飽和NHCl水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(30 %,酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の固体化合物1p(6.0
mg、収率18 %)を得た。
0 ℃で、化合物1p(6 mg、0.009 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)にHCl(0.004 mL、4 M)のジオキサン溶液を加え、0 ℃で続いて20 分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 4 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 4 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の固体化合物1(3.0 mg、収率61 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.35 -7.34 (m, 1H), 7.29 -7.27 (m,
2H), 7.22 (s, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.0 Hz, 3H),
1.14 - 1.05 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]
化合物1は別の合成経路で調製することができ、具体的な反応式は次のとおりである。
Figure 0007548814000083
上記のステップでは、最初のステップでトリエチル-2-ホスホノプロピルエステルを使用して、カルボン酸のフルオレン位にメチル基を導入し、類似の反応後、化合物1agと化合物1ahの比率は約5:1であった。シスエステル1agをアルカリ加水分解して、酸1aiを得てから、p-クロロアニリンと縮合させてラセミ化合物1を得た。
ラセミ化合物1はSFCによりキラル分割され、化合物1Aおよび化合物1Bを得た。SFC条件の準備:機器:SFC-80(Thar、Waters)、キラルカラム:CHIRALCEL OJ(30 * 250 mm 5μm)(Daicel)、カラム温度:35 ℃、流量:45 mL/分、検出波長:215 nm、移動相A:CO、移動相B:メタノール。30 %Bは常に溶出した。ピーク1:8.8-10.2 分、ピーク2:11.4-13.2 分。e.e.値はすべて99%を超える。ここで、ピーク1とピーク2の絶対立体配置は決定されていない。
Figure 0007548814000084
ピーク1化合物:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8
Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.77 -3.71 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H),
2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H),
1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]。e.e.値99.0 %。
ピーク2化合物:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8
Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 2H),
1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]。e.e.値99.0 %。
実施例2 化合物1Aの調製
Figure 0007548814000085
化合物1m(35 mg、0.11 mmol)は、ジクロロスルホキシド中で1 時間還流した。減圧蒸留によりジクロロスルホキシドを除去した。粗生成物酸塩化物を次の反応で直接使用した。乾燥した丸底フラスコ内で(R)-4-フェニル-2-オキサゾリドン(34 mg、0.11 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、-65 ℃に冷却して、LDA(0.1 mL、0.21 mmol)をゆっくり加え、この温度で15 分間攪拌した。粗生成物酸塩化物のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を上記反応液に加え、この温度で1 時間攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(6 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 5 mL)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した(3 × 5 mL)。有機相を乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物1q(15 mg、収率31 %)を得た。LCMS m/z 459.2 [M+H]
化合物1Aは、化合物1qから調製され、詳細ステップは、特許WO2016073774およびWO2016073770を参照することができる。
実施例3 化合物2の調製
Figure 0007548814000086
上記化合物1の調製方法に従って調製し、化合物2は、上記化合物1nである。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.68
(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.74 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.75 - 2.73 (m,
2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 11.13 - 1.12 (m, 2H)。LCMS m/z 423.1 [M+H]
実施例4 化合物3の調製
Figure 0007548814000087
テトラヒドロフラン(0.5 mL)およびLDAのテトラヒドロフラン溶液(2.0 M、1.22 mL、2.44 mmol)を乾燥した丸底フラスコに置き、窒素ガス保護下で、-78 ℃に冷却し、N,N-ジメチルプロペニル尿素(118 mg、0.92 mmol)および1j(0.2 g、0.61 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液を加え、-20 ℃下で、1 時間攪拌した。次に、ヨウ化メチル(0.35 g、2.44 mmol)を加えた。この温度で1 時間攪拌し続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した(3 × 4 mL)。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取薄板クロマトグラフィーで分離して(20 % 酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の固体化合物3a(120 mg、収率58 %)を得た。
化合物3a(120 mg、0.35 mmol)をメタノール(2 mL)および水(0.4 mL)に溶解して、水酸化カリウム(197 mg、3.5 mmol)を加え、50 ℃下で、30 分間攪拌した。薄板クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。0 ℃に冷却し、HCl水溶液(3 N)でpH = 6に調節して、酢酸エチルで抽出し
(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 5 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体化合物3b(100
mg、収率87 %)を得た。
3b(14 mg、0.043 mmol)、HOBT(8.67 mg、0.064 mmol)、EDCI(12.3 mg、0.064 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(16.58 mg、0.13 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)に溶解して、4-アミノテトラヒドロピラン(6.5 mg、0.064 mmol)を加え、反応液を50 ℃下で、2 時間攪拌した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、分取薄板クロマトグラフィーで分離して(20 %,酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物3(2 mg、収率5 %)を得た。H NMR (500 MHz,
CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (m, 1H),
2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.17 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H)。LCMS m/z 411.2 [M+H]
実施例5 化合物4の調製
Figure 0007548814000088
化合物4は、化合物3bおよび4-クロロアニリンから上記化合物3の調製方法に従って調製された。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.5, 1H), 7.51 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.84
- 1.60 (m, 6H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 437.1 [M+H]
実施例6 化合物5の調製
Figure 0007548814000089
化合物5は、化合物1k及び4-クロロアニリンから上記化合物2の調製方法に従って調製された。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d,
J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz,
1H), 7.68 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), -7.34 (m, J = 4.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 1H),
2.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.37(m, 4H)。LCMS m/z 423.1 [M+H]
実施例7 化合物6の調製
Figure 0007548814000090
化合物6は、化合物3bおよび5-アミノ-2-メトキシピリジンから上記化合物3の調製方法に従って調製された。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 20.2, 12.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz,
3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 434.2 [M+H]
実施例8 化合物7の調製
Figure 0007548814000091
化合物7は、化合物3bおよび3-クロロアニリンから上記化合物3の調製方法に従って調製された。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 2H), 7.50
- 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80
- 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.46 - 2.16 (m, 6H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 437.1 [M+H]
実施例9 化合物8の調製
Figure 0007548814000092
化合物8は、化合物3bおよび4-アミノ安息香酸メチルから上記化合物3の調製方法に従って調製された。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79
(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 7H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 461.2 [M+H]
実施例10 化合物9の調製
Figure 0007548814000093
化合物9a(1.0 g、4.44 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、メトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン(2.23 g、6.66 mmol)を加えた。当該反応系を110 ℃の密閉チューブで18 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した(15 mL)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-15 %)、灰色の固体化合物9b(0.69 g、収率55 %)を得た。
化合物9b(0.69 g、2.45 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、続いて10 %Pd/C(261 mg)を加え、一大気圧の水素ガスの雰囲気の下で、室温で一晩撹拌した。Pd/Cを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮して、無色の油状液体9c(0.65 g、収率94 %)を得た。
トリフルオロ酢酸(1.46 mL、23.10 mmol)を化合物9c(0.65 g、2.31 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液にゆっくり加え、室温で30 分間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物9d(0.3 g、収率71 %)得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
化合物9d(0.3 g、1.64 mmol)、4-クロロ-6-フルオロキノリン(357 mg、1.96 mmol)、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.634 g、4.91 mmol)をジメチルスルホキシド(3 mL)に溶解した。反応物を、窒素ガス保護下で、90 ℃に加熱し、18 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-50 %)、淡黄色の油状化合物9e(0.44 g、収率81 %)を得た。
NMRは、シス/トランスの比率が約5:1であることを示した。
水酸化リチウム(36.46 mg、1.5 mmol)を化合物9e(50 mg、0.15 mmol)のメタノール(2 mL)および(0.4 mL)溶液に加え、反応を室温で攪拌し、薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。反応液を塩酸(3 N)でpH = 6に調節して、酢酸エチルで抽出した(3 × 5 mL)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体9f(45 mg、収率94 %)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
化合物9f(45 mg、0.14 mmol)、HOBT(29.4 mg、0.21 m
mol)、EDCI(41.2 mg、0.24 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解して、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(55.5 mg、0.43 mmol)を加え、反応物を50 ℃下で、2 時間攪拌した。減圧下で濃縮して、薄板クロマトグラフィー分離により(50 %、酢酸エチル:CHCl)、化合物9g(25 mg、収率41 %)を得た。
化合物9g(25 mg、0.059 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10.8 mg、0.088 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(19.3 mg、0.088 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、50 ℃で5 分間攪拌した。反応物を減圧下で蒸留した。粗生成物を薄板クロマトグラフィーにより分離して、化合物9hを得た。
化合物9h(15mg、0.028 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、-20 ℃に冷却し、LDA(0.085 mL、0.086 mmol)をゆっくり加えた。0 ℃下で、20 分間攪拌して、-20℃に冷却し、ヨウ化メチル(12 mg、0.085 mmol)を加え、この温度で20 分間攪拌し続けた。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(4 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 5 mL)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 5 mL)、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(50 %、酢酸エチル:ジクロロメタン)、淡黄色の固体9i(5 mg、収率32 %)を得た。
化合物9i(5 mg、9.0 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、0℃下で、塩酸のジオキサン溶液(4L、4 M HCl)を加えた。20 分間攪拌した後、薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 3 mL)、有機相を乾燥してろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(50 %、酢酸エチル:ジクロロメタン)、白色の固体化合物9(0.74 mg、収率18 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 -
7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.10 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m,
1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 437.99 [M+H]
実施例11 化合物10の調製
Figure 0007548814000094
化合物10bは、特許WO2016073774およびWO2016073770のステップに従って化合物10aから調製した。化合物10cは、化合物10bから調製した(詳細なステップは1oの調製を参照)。
化合物10c(120 mg、0.24 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解し、-20 ℃に冷却し、LDA(0.42 mL、0.85 mmol)をゆっくり加え、0 ℃に昇温させ、20 分間攪拌した後、-20 ℃に冷却し、10d(205 mg、0.85 mmol)を上記溶液に加え、0 ℃で20 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 10 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(30 % 酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の固体化合物10e(76 mg、収率40 %)を得た。
化合物10fは、化合物10eから調製した(詳細なステップは、1の調製を参照)。
化合物10gは、化合物10fから調製した(詳細なステップは、1mの調製を参照)。
化合物10g(7.8 mg、14.31 mol)、HOBt(2.90 mg,21.47 mol)、EDCI(4.12 mg、21.47 mol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(5.55 mg、42.39 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)に溶解して、O-ベンジルヒドロキシルアミン(2.64 mg、21.47 mmol)を加え、室温で2 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(10 %、メタノール:ジクロロメタン)、無色の液体化合物10h(4.1 mg、収率44 %)を得た。LCMS m/z 650.2 [M + H]
化合物10h(4.1 mg,6.31 mol)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、10 % Pd/C(6.71 mg、63.06 mol)を加え、反応系を一大気圧の水素ガスの雰囲気の下で、10 分間攪拌した。薄板クロマトグラフィーにより、反応が完了したことが示された。Pd/Cろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄板クロマ
トグラフィー分離により(10 %、メタノール:ジクロロメタン)、化合物10(0.51 mg、収率14 %)を得た。LCMS m/z 560.2 [M+H]
実施例12 化合物11の調製
Figure 0007548814000095
化合物11は、化合物1hから加水分解し、得られた酸11aおよび4-クロロアニリンを縮合することにより得られる主生成物である。H NMR (500 MHz,
CDOD) δ 8.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H),
3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.36 (dd, J= 14.8, 8.2 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)。LCMS m/z 421.2 [M+H]
実施例13 化合物12の調製
Figure 0007548814000096
化合物12は、アミド縮合反応により中間体1mおよび4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.73 - 2.68
(m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 4H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)。LCMS m/z 431.4 [M+H]
実施例14 化合物13の調製
Figure 0007548814000097
化合物13は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物13aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.17
(m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 502.3 [M+H]
実施例15 化合物14の調製
Figure 0007548814000098
化合物14は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物14aから得られた。H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 12.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 2.42 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H)。 LCMS m/z 429.4
[M+H]
実施例16 化合物15の調製
Figure 0007548814000099
化合物15は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物15aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68
(dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H) 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H),
1.16 - 1.10 (m, 2H)。LCMS m/z 443.4 [M+H]
実施例17 化合物16の調製
Figure 0007548814000100
化合物16は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物16aから得られた。H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz,
1H), 7.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H),
3.87 -3.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H)。 LCMS m/z 469.3 [M+H]
実施例18 化合物17の調製
Figure 0007548814000101
化合物17は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物17aから得られた。
H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.76 -
2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 424.22 [M+H]
実施例19 化合物18の調製
Figure 0007548814000102
化合物18は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物18aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.55- 2.50 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 20.0, 12.1 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 19.3, 11.4 Hz, 2H)。LCMS m/z 424.21 [M+H]
実施例20 化合物19の調製
Figure 0007548814000103
化合物19は、アミド縮合反応により中間体1mおよび化合物19aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.36 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.49 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H)。LCMS m/z 4
13.29 [M+H]
実施例21 化合物20の調製
Figure 0007548814000104
化合物20は、中間体1kを加水分解して20aを得て、アミド縮合反応により化合物19aから得られた。
H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H),
7.69 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 4H)。LCMS m/z 413.30 [M+H]
実施例22 化合物21の調製
Figure 0007548814000105
化合物20a(150 mg、0.479 mmol)を塩化チオニル(5 mL)に溶解し、反応液を50 ℃に加熱して30 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、白色の固体化合物21a(150 mg、収率94.3 %)を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
2-アミノ-5-クロロピリジン(17a、15 mg、0.117 mmol)をテトラヒドロフラン(1.0 mL)に溶解し、氷水浴下で、60 %のNaH(4.7 mg、0.117 mmol)をゆっくり加え、ゆっくり室温まで昇温させて1 時間攪拌し、化合物20b(38.71 mg,0.117 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を反応液にゆっくり加え、60 ℃まで昇温させて6 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 2 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/石油エーテル = 0-5 %)で分離して、白色の固体化合物21(9.87 mg,収率20 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz,
1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.61- 2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42- 2.36 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.44 (dt, J= 19.9, 12.8 Hz, 4H)。LCMS m/z 424.20 [M+H]
実施例23 化合物22の調製
Figure 0007548814000106
化合物22は、アミド縮合反応により中間体20aおよび化合物18aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J= 4.5
Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s,
1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 4H)。LCMS m/z 424.26 [M+H]
実施例24 化合物23の調製
Figure 0007548814000107
化合物23は、アミド縮合反応により中間体20aおよび化合物23aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.78 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2. 60 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H)。LCMS m/z 414.24 [M+H]
実施例25 化合物24の調製
Figure 0007548814000108
化合物24は、アミド縮合反応により中間体20aおよび化合物24aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.78 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (s,
1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H)。LCMS m/z 207.78 [1/2M+H]
実施例26 化合物25の調製
Figure 0007548814000109
化合物25は、アミド縮合反応により中間体20aおよび化合物25aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.72 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.53 -2.46 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 11.8, 6.5
Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H),
1.41 - 1.29 (m, 4H)。LCMS m/z 414.28 [M+H]
実施例27 化合物26の調製
Figure 0007548814000110
化合物1ai(300 mg、0.92 mmol)を塩化チオニル(10 mL)に溶解し、反応液を50 ℃に加熱して30 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、白色の固体化合物1aj(300 mg、収率95 %)を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
2-アミノ-5-クロロピリジン(17a、45 mg、0.35 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、氷水浴下で、60 %のNaH(14 mg、0.35
mmol)をゆっくり加え、ゆっくり室温まで昇温させて1 時間攪拌し、化合物1aj(100 mg、0.29 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を反応液にゆっくり加え、60 ℃に昇温させて6 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/石油エーテル = 0-5 %)で分離して、白色の固体化合物26(54 mg、収率43 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.72
(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.31
- 2.24 (m, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 1H),, 1.60
- 1.51 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 438.26 [M+H]
Figure 0007548814000111
ラセミ化合物26はSFCによりキラル分割され、化合物26Aおよび化合物26Bを得た。SFC条件の準備:機器:SFC-80(Thar、Waters)、キラルカラム:CHIRALPAK AS-3(30 * 250 mm 5μm)(Daicel)、カラム温度:35 ℃、流量:45 mL/分、検出波長:215 nm、移動相A:CO、移動相B:メタノール。20 %Bは恒定に溶出した。ピーク1:15-17.5
分、ピーク2:20-23 分。ここで、ピーク1とピーク2の絶対立体配置は決定されていない。
ピーク1化合物:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.74
(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H)。LCMS m/z 438.1 [M+H]。e.e.値99.8 %。
ピーク2化合物:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 1H)。LCMS m/z 438.1 [M+H]。e.e.値99.0 %。
実施例28 化合物27の調製
Figure 0007548814000112
化合物27は、アミド縮合反応により中間体1ajおよび化合物18aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.78 - 3.69
(m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 2.15(m, 1H), 1.51 - 1.50 (m, 2H), 1.28 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 438.28 [M+H]
実施例29 化合物28の調製
Figure 0007548814000113
化合物28は、アミド縮合反応により中間体1ajおよび化合物28aから得られた。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.76 (d, J = 4.7
Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 8.03- 8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 3H), 6.57 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.85- 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25
(m, 3H), 2.11- 2.07(m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.21 - 1.12(m, 2H)。LCMS m/z 420.30 [M+H]
実施例30 化合物29の調製
Figure 0007548814000114
化合物29は、アミド縮合反応により中間体1ajおよび化合物29aから得られた。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 2.72 -
2.70 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.16- 2.13(m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 2H), 1.30 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.18 -
1.19 (m, 2H)。LCMS m/z 439.26 [M+H]
実施例31 化合物30の調製
Figure 0007548814000115
化合物30a(300 mg、2.14 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(314 mg、2.57 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、室温で二炭酸ジ-tert-ブチル(561 mg、2.57 mmol)を加えた。反応液を50 ℃に昇温させて、この温度で30 分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)で分離して、黄色の固体化合物30b(120 mg、収率24 %)を得た。
化合物30b(120 mg、0.5 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、10 % Pd/C(10 mg、0.1 mmol)を溶液に加え、水素ガス雰囲気下で、室温で3 時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮し、薄層シリカゲルプレート精製(20 %、酢酸エチル:石油エーテル)で分離して、黄色の固体化合物30c(87 mg、収率83 %)を得た。
化合物1aj(20 mg、0.062 mmol)、化合物30c(16 mg、0.073 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(8 mg、0.0062 mmol)をピリジン(2 mL)に溶解し、100 ℃下で、18 時間攪拌した。減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物30d(2 mg、収率6 %)を得た。
化合物30d(4 mg、0.0039 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、氷水浴下で、塩酸-ジオキサン溶液(0.5 mL、4 N)をゆっくり滴下し、室温にゆっくり昇温させて1 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7に調節し、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取薄板クロマトグラフィー精製(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)で分離して、白色の固体化合物30(0.99 mg、収率61 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 6H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 - 1.05(m, 2H)。LCMS m/z 420.32 [M+H]
実施例32 化合物31の調製
Figure 0007548814000116
中間体1ajと化合物31aを反応させて化合物31bを生成し、酸性条件下で脱保護されて化合物31を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 13.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.43
(m, 1H), 7.31 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 -
1.22 (m, 2H)。LCMS m/z 411.30 [M+H]
実施例33 化合物32の調製
Figure 0007548814000117
化合物32aは、WO2017/024996A1に従って調製した。シクロプロピルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(100 mg、0.42 mmol)、5-アミノ-2-ブロモピリジン(62 mg、0.36 mmol)、Pd(dppf)Cl(26 mg、0.036 mmol)および炭酸カリウム(60 mg、0.42 mmol)をジオキサン(4 mL)および水(1 mL)に溶解し、反応液を窒素ガス保護下で、100 ℃に加熱して、この温度で2 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL),有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/石油エーテル = 0-30 %)で分離して、黄色の固体化合物32a(50 mg、収率70 %)を得た。
中間体1ajと化合物32aを反応させて化合物32を得た。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m,
1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m
, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m,
2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。LCMS m/z 510.31 [M+H]
実施例34 化合物33の調製
Figure 0007548814000118
中間体1ajと化合物33aを反応させて化合物33を得た。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H),
2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.16 (m, 6H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 501.15 [M+H]
実施例35 化合物34の調製
Figure 0007548814000119
中間体1ajと化合物34aを反応させて化合物34を得た。H NMR (500
MHz, CDOD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.40 - 7.39 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 2.06
(m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H)。LCMS m/z 427.32 [M+H]
実施例36 化合物35の調製
Figure 0007548814000120
中間体1ajと化合物35aを反応させて化合物35を得た。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 11.0 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 3.76 -
3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.43 - 2.14 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS m/z 438.25 [M+H]
実施例37 化合物36の調製
Figure 0007548814000121
中間体1ajと化合物23aを反応させて化合物36を得た。H NMR (500
MHz, CDOD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6,
2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 2.00
(m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 428.3 [M+H]
実施例38 化合物37の調製
Figure 0007548814000122
中間体1ajと化合物24aを反応させて化合物37を得た。H NMR (500
MHz, CDOD) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 428.26
[M+H]
実施例39 化合物38の調製
Figure 0007548814000123
化合物1b(200 mg、1.1 mmol)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、-78 ℃下で、反応系にLDA(235 mg、2.2 mmol)を滴下し、こ
の温度で1 時間攪拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミン38a(588 mg、1.65 mmol)を加え、室温にゆっくり昇温させて、1 時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)、無色の油状液体38b(200 mg、収率57
%)を得た。
化合物38bから複数のステップの合成反応により化合物38を調製し、具体的な実験ステップは、化合物1の合成ステップを参照する。
化合物38d:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.18 - 3.16
(m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H)。
化合物38e:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H),
4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 4H)。化合物38eの立体配置は、2次元核磁気共鳴実験(COSYおよびNOESY)に基づいて決定され、キノリンおよび並列環上の2つの橋頭水素はトランス位に位置される。
化合物38:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.61- 8.56 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.43(m, 3H), 7.41- 7.32 (m, 1H), 7.21- 7.19 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m,
1H), 3.31 (s, 1H), 3.22- 3.21 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.45- 2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.15- 2.11 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 435.26 [M+H]
実施例40 化合物39の調製
Figure 0007548814000124
化合物39は、化合物38hと化合物27aを反応させて調製した。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.72 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.45
(dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 8.8
Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 20.7, 7.5 Hz, 1H),
2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 436.2 [M+H]
実施例41および実施例42 化合物40および化合物41の調製
Figure 0007548814000125
化合物40aから出発して、化合物1と化合物38の合成ステップに従って、複数の反応ステップを経て、分取薄板クロマトグラフィーで精製して化合物40及び化合物41を
得て、比率は1.5:1である。化合物40:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.09
(m, 1H), 7.65 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.36- 2.23 (m,
1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 7H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。LCMS m/z 465.3 [M+H]。化合物41:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。LCMS m/z 465.25 [M+H]
実施例43および実施例44 化合物42および化合物43の調製
Figure 0007548814000126
化合物42および化合物43は、化合物40および化合物41の方法に従って調製された。化合物42:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.60 (m, 1H), 2.23
- 2.18 (m, 2H), 1.97 - 1.65 (m, 8H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS m/z 466.2 [M+H]
化合物43:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.52
- 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.80 -
1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)。LCMS m/z 466.2 [M+H]
実施例45 化合物44の調製
Figure 0007548814000127
窒素ガス保護下で、LDA(2.0 M、16 mL)を-65 ℃下で化合物9a(3.6 g、15.98 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液にゆっくり滴下し、この温度で1 時間攪拌し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミン(8.56 g、23.97 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解して、上記反応液にゆっくり滴下し、反応を室温に昇温させ、原料9aの変換が完了するまで、反応に続いて薄板クロマトグラフィーを行った。氷浴下で飽和塩化アンモニウム溶液(15 mL)を加え、次に水(15 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 30 mL)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-10 %,酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の油状液体化合物44a(4.31 g、収率75 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 5.61 - 5.52 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.55
- 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 25.7, 9.5 Hz,
2H), 2.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
窒素ガス保護下で、化合物44a(4.31 g、12.06 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(3.06 g、12.6 mmol)、酢酸カリウム(3.55 g、36.18 mmol)、Pd(pddf)Cl(984 mg、1.21 mmol)をジオキサン(25 mL)に加え、80
℃に加熱し、一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44aが全部変換されたことを検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 30 mL)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-10 %、酢酸エチル:石油エーテル)、灰色の油状液体化合物44b(3.13 g、収率77 %)を得た。H NM
R (500 MHz, DMSO-d) δ 6.23 - 6.16 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.14 (s, 12H), 1.12 - 1.08 (m, 3H)。
窒素ガス保護下で、化合物44b(3.13 g、9.34 mmol)、4-クロロ-6-フルオロキノリン(1.70 g、9.34 mmol)、炭酸カリウム(3.87 g,28.01 mmol)、Pd(PPh(1.08 g、0.93 mmol)をジオキサン(36 mL)及び水(9 mL)に加え、80 ℃に加熱して5 時間反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44bが全部変換されたことを検出した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 30 mL)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-20 %、酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の油状液体化合物44c(2.12 g、収率64 %)を得た。H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 8.81 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.01 - 5.96 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m,
4H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
化合物44c(1.90 g、5.36 mmol)を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、10 % Pd/C(200 mg)を加え、水素ガス雰囲気下で1 時間反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44cが完全に変換したことを検出した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-20 %、酢酸エチル:石油エーテル)、灰白色の固体化合物44d(1.67 g、収率87 %)を得た。
塩酸のジオキサン溶液(2 M、10 mL)を化合物44d(1.67g、4.69 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にゆっくり滴下し、常温の下で、1 時間反応させた。薄板クロマトグラフィーによって原料44dが完全に変換したことを検出した。反応液を減圧下で濃縮して、白色の固体化合物44e(1.71 g、収率100 %)を得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
化合物44e(156 mg、0.61 mmol)、2-ブロモプロピオン酸エチル(193 mg、1.22 mmol)、炭酸カリウム(252 mg、1.83 mmol)をアセトニトリル(8 mL)に溶解し、80 ℃に加熱して一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44eが完全に変換したことを検出した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 10 mL)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-20 %、酢酸エチル:石油エーテル)、無色の油状液体化合物44f(142 mg、収率78 %)を得た。H NMR
(500 MHz, CDCl) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.83 - 2.59 (m, 6H),
2.41 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.
38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物44f(142 mg、0.40 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、水酸化リチウム(10 M、5 mL)溶液を滴下し、常温の下で1 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料44fが完全に変換したことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸(3 N)でpHを5-6に調節し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して、白色の固体粗生成物44g(98 mg、収率75 %)を得た。
化合物44g(15 mg、0.05 mmol)、HATU(28 mg、0.08 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20 mg、0.15 mmol)、p-クロロアニリン(10 mg、0.08 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物44(6.2 mg、収率16 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 9.13 (s, 1H), 8.86
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 5.8
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m,
3H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.53
(m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 1.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.40
(d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS m/z 438.23 [M+H]
実施例46 化合物45の調製
Figure 0007548814000128
化合物45の合成は、化合物44の合成方法を参照する。LCMS m/z 220.2 [1/2M+H]
実施例47 化合物46の調製
Figure 0007548814000129
化合物44e(60 mg、0.21 mmol)、ブロモ酢酸メチル(38 mg、0.25 mmol)、炭酸カリウム(85 mg、0.63 mmol)をアセトニトリル(5
mL)に溶解して、50 ℃に加熱して一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44eが全部変換されたことを検出した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(10-50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の油状液体化合物46a(43 mg、収率64 %)を得た。
化合物46a(43 mg、0.13 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、次に水酸化リチウム(10 M、5 mL)溶液を滴下し、常温の下で1 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料46aが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸(3 N)でpHを5-6に調節し、次に酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体化合物46b(21 mg、収率51 %)を得た。
化合物46b(21 mg、0.07 mmol)、p-クロロアニリン(17 mg、0.14 mmol)、HATU(32 mg、0.08 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 mg、0.21 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物46(9.10 mg、収率32 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.43 (m, 4H), 1.63 - 1.59 (m, 2H)。LCMS m/z 424.11 [M+H]
実施例48 化合物47の調製
Figure 0007548814000130
塩化オキサリルメチル(576 mg、4.70 mmol)を氷浴中でp-クロロアニリン(300 mg,2.35 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(909 mg、7.05 mmol)のジクロロメタンにゆっくり滴下し、室温まで昇温させ、一晩反応させ、TLCで反応の完了を検出した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し(3 × 30 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(0-10 %、酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の油状液体化合物47a(418 mg、収率83 %)を得た。
化合物47a(418 mg、1.96 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、水酸化リチウム(10 M、5 mL)水溶液を滴下し、常温の下で1 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料47aが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸(3 N)でpHを5-6に調節し、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体化合物47b(327 mg、収率84 %)を得た。
化合物44e(10 mg、0.03 mmol)、化合物47b(10 mg、0.05 mmol)、HATU(14 mg、0.04 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mg、0.09 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 5 mL)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物47(6.10 mg、収率41 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 9.46 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.94 -2.90 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H)。LCMS m/z 438.23 [M+H]
実施例49 化合物48の調製
Figure 0007548814000131
化合物48a(24 mg、0.15 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、氷浴で冷却し、化合物44e(30 mg、0.10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(39 mg、0.30 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液にゆっくり滴下した。滴下完了した後、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物48(16.5 mg、収率39 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J =
4.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H)。 LCMS m/z 410.25 [M+H]
実施例50 化合物49の調製
Figure 0007548814000132
化合物11(180 mg、0.427 mmol)をクロロホルム(4 mL)に溶解し、0 ℃の下で、M-クロロペルオキシ安息香酸を加えた。反応液を0 ℃の下で、0.5 時間攪拌し、室温にゆっくり昇温させ、原料が完全に消失するまで薄板クロマトグラフィ
ーを行い、飽和亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。ジクロロメタン(3 × 10 mL)で抽出し、次いでそれぞれ飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-100 %)、淡黄色の固体化合物49(85 mg、収率45 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.76 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.96 (m,
1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.52 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.2, 8.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.27- 2.23 (m, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]
実施例51 化合物50の調製
Figure 0007548814000133
化合物49(10 mg、0.023 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解し、10 % Pd/C(3 mg)を加え、水素ガス雰囲気下で、0 ℃の下で1 時間攪拌し、原料が基本的に完全に消失するまで薄板クロマトグラフィーを行った。Pd/Cを珪藻土でろ過して除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン/メタノール = 0-10 %)、白色の固体化合物50(3 mg、収率30 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ
8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.53 -
7.47(m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H)。LCMS
m/z 439.23 [M+H]
実施例52 化合物51の調製
Figure 0007548814000134
化合物1d(1.20 g、5.0 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.80 g、20.0 mmol)水溶液(2 mL)を滴下し、室温で一晩攪拌し、TLCで反応の完了を検出した。減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、水(10 mL)を加えて、氷浴下で、塩酸(0.5 N)をゆっくり滴下してpH = 5に調節し、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、乾燥し濃縮して、粗生成物51a(1.04 g、92 %)を得た。
化合物51a(600 mg、2.65 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、HATU(1.20 g、3.18 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.03 g、7.95 mmol)を加え、またp-クロロアニリン(0.51g、3.98 mmol)を加え、窒素ガス保護下で、室温で1 時間攪拌した。反応系に水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を合わせ、ブライン(brine)で洗浄し、乾燥し濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー分離(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)により、混合物51b(1.02 g、114 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s,
1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.38 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.59 (dd,
J = 13.3, 2.8 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 20.1, 11.5 Hz, 2H)。
化合物51b(1.02 g、3.04 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、氷浴下で、塩酸(12.5 mL、1 N)をゆっくり滴下し、室温で1.0 時間攪拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチルで水層を抽出し(3 × 20 mL),有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 33 %)により、化合物51c(560 mg)および化合物51d(120 mg)を得た。51c:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H),
2.05 (d, J = 7. 2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H)。 51d:H NMR
(500 MHz, CDCl) δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H)
, 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H),
2.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 0.89 - 0.84 (m, 1H)。
化合物51c(140 mg、0.48 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(90 mg、2.40 mmol)を加え、氷浴下で、2.0 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(2 × 10 mL)、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し濃縮して化合物51e(100 mg、71 %)を得た。
化合物51e(90 mg、0.31 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(78 mg、0.78 mmol)を加え、氷浴下で、メタンスルホニルクロリド(53 mg、0.46 mmol)をゆっくり滴下した。室温で2.0 時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(2 × 10 mL)、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 1/3)、化合物51f(103 mg、収率88 %)を得た。
4-ヒドロキシキノリン(20 mg、0.068 mmol)を無水テトラヒドロフラン(5 mL)に加え、0℃で適切な量の水素化ナトリウム(8.3 mg、0.21 mmol、60 %)を加え、室温で0.5 時間攪拌し、化合物51f(20 mg、0.068 mmol)を加え、60 ℃に昇温させ、1 時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)に注ぎ、クエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル
= 1/3)、化合物51(4.10 mg、収率14 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 2.81 -
2.73 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 1H)。LCMS m/z 421.11 [M+H]
実施例53 化合物52の調製
Figure 0007548814000135
51f(5 mg、0.013 mmol)を計量し、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.5 mL)を加え、溶媒なしで、室温で3.0 時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 1/5)、化合物52(2.67 mg、収率49 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H),
6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72
(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)。LCMS m/z 409.33 [M+H]
実施例54 化合物53の調製
Figure 0007548814000136
化合物44cの合成方法に従って、化合物51cから2ステップを経て化合物53bを得、また化合物53cと反応させて化合物53を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.52 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.14 - 1.12 (m, 2H), 1.04 - 1.02 (m, 1H), 0.88 - 0.85 (m, 1H)。 LCMS m/z 371.25 [M+H]
実施例55 化合物54の調製
Figure 0007548814000137
化合物53の調製方法と同様に、化合物51dから複数の反応ステップを経て化合物54を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.52 - 3.48
(m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.14 - 1.13 (m, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 1H)。LCMS m/z 371.24 [M+H]
実施例56 化合物55の調製
Figure 0007548814000138
化合物55は、化合物53bおよび化合物55aから調製され、詳細な合成ステップは、化合物53の合成を参照する。H NMR (500 MHz, CDCl) δ
7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 5H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)。LCMS m/z 406.3 [M+H]
実施例57 化合物56の調製
Figure 0007548814000139
化合物1および化合物10の調製を参照して、化合物10aから化合物56aを合成することができる。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 15.2, 4.7 Hz,
1H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H)。
トリメチルスルホキシド(18 mg,0.08 mmol)のジメチルスルホキシド溶液を0 ℃で水素化ナトリウム(4 mg、0.9 mmol)に滴下し、室温で1 時間反応させた後、0 ℃に下げて化合物56a(20 mg、0.06 mmol)のジメチルスルホキシド溶液を滴下した。滴下完了した後、室温に昇温させ、一晩攪拌した。薄板クロマトグラフィーによって反応の完了を検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 10 mL)。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、無色の油状液体化合物56b(8 mg、収率38 %)を得た。
化合物56b(8 mg、0.03 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、水酸化リチウム(10 M、5 mL)溶液を滴下し、常温の下で1 時間攪拌し、薄板クロマトグラフィーによって原料56bが全部変換されたことを検出した。反応液を濃縮し、希塩酸(3 N)でpHを5-6に調節し、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して、白色の固体粗生成物56c(7 mg、収率92 %)を得た。
化合物56c(7 mg、0.02 mmol)、p-クロロアニリン(5 mg、0.04 mmol)、HOBT(5 mg、0.04 mmol)、EDCI(7 mg,0.04
mmol)、N,N-ジメチルエチルアミン(10 mg,0.08 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物56(3.56 mg、収率37 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H)
, 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m,
2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.15
(m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.43- 1.31 (m, 3H), 1.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H)。LCMS m/z 409.2 [M+H]
実施例58 化合物57の調製
Figure 0007548814000140
化合物1および化合物10の調製を参照して、化合物38fから化合物57bを合成することができ、次に合成ラセミ化合物57を合成することができる。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.78 (d, J= 4.3 Hz, 1H),
8.13 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.34
(m, 2H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J= 15.9, 7.9 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J=
16.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H)。LCMS m/z 421.3 [M+H]
実施例59 化合物58の調製
Figure 0007548814000141
酢酸エチル(132 mg、1.49 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、-78 ℃の下で、窒素ガス保護下で、LDA(0.75 mL、1.49 mmol)をゆっくり滴下し、反応液を-78 ℃の下で1 時間攪拌した。-78 ℃の下で、化合物38f(80 mg、0.3 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を上記反応液に滴下し、室温までゆっくり昇温させた後、1 時間攪拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加え、酢酸エチル(5 mL)を加え、それぞれ水および飽和食塩水で上記反応液を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状液体58aを得た。
化合物1hの調製方法を参照して化合物58を調製した。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H),
7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.79 - 2.78(m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.39 (dd, J = 11.5,
5.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 439.19 [M+H]
実施例60 化合物59の調製
Figure 0007548814000142
化合物58(13 mg,0.03 mmol)をジクロロメタン(1.5 mL)に溶解し、0 ℃および窒素ガス保護下で、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(Diethylaminosulphur trifluoride)(14 mg、0.088 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温させ、薄板クロマトグラフィーによって反
応の完了を検出した。減圧下でジクロロメタンを除去した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物59を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62 -
7.51 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.85 (d, J= 19.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.85 (dd, J= 14.1, 7.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H)。LCMS m/z 441.22 [M+H]
実施例61 化合物60の調製
Figure 0007548814000143
化合物3aは、LDA作用下でヨウ化メチルと反応して中間体60aを得、化合物3の合成方法に従って化合物60を調製した。LCMS m/z 451.16 [M+H]
実施例62 化合物61の調製
Figure 0007548814000144
化合物61aは、化合物11aの合成方法に従って調製し、複数のカラムクロマトグラフィーの後、純粋な中間体61bおよび中間体61cを得た。化合物61b:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52
- 3.34 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, J= 16.5, 1.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。化合物61c:H NMR
(500 MHz, CDCl) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.4
Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 12.6, 5.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物61bは、エステルにより加水分解され酸を得て、さらに酸塩化物61dに変換される。化合物61dと化合物17aを反応させて化合物61を得た。詳細については、化合物26の調製方法を参照してください。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.89 (t, J= 9.2 Hz, 1H),
2.55 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)。LCMS m/z 424.14 [M+H]
実施例63 化合物62の調製
Figure 0007548814000145
化合物61dと2-クロロ-5-アミノピリジン18aを反応させてラセミ化合物62を調製した。化合物11の調製方法を参照してください。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.36
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.7
Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40
(m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.27 - 1.12
(m, 2H)。LCMS m/z 424.12 [M+H]
実施例64 化合物63の調製
Figure 0007548814000146
化合物61の調製方法と同様に、化合物61dと化合物25aを反応させて化合物63を調製した。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d,
J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.13 - 3.05
(m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.56 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H)。LCMS m/z 412.20 [M+H]
実施例65 化合物64の調製
Figure 0007548814000147
化合物61dと化合物24aを反応させて化合物64を調製した。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44
(m, 2H), 7.24 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.01 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)。LCMS
m/z 206.74 [1/2M+H]
実施例66 化合物65の調製
Figure 0007548814000148
化合物61cは、エステルにより加水分解され酸を得、さらに酸塩化物65aに変換される。化合物65aと化合物25aを反応させて化合物65を得た。化合物26の合成方法を参照してください。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.4,
2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 5.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.65
- 3.60 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J= 22.0, 9.3 Hz, 2H)。LCMS m/z 412.22 [M+H]
実施例67 化合物66の調製
Figure 0007548814000149
化合物61bを触媒水素化して、2つの異性体66aおよび66bを得て、複数のカラムクロマトグラフィー分離によりこの2つの異性体を分離することができ、それらの比率は、10:1である。化合物66a:H NMR (500 MHz, CDCl
δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.74 -
3.67 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09
- 1.03 (m, 2H)。化合物66aの立体配置は、NOESYによって決定された。
化合物66aは、エステルにより加水分解され酸を得て、さらに酸塩化物66cに変換される。化合物66cと化合物24aを反応させて化合物66を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.74 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 -
7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.58 -
2.46 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 19.3, 11.5 Hz, 2H)。LCMS m/z 414.29 [M+H]
実施例68 化合物67の調製
Figure 0007548814000150
化合物66cと化合物25aを反応させて化合物67を得た。H NMR (500
MHz, CDOD) δ 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07
(dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz,
1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.19 (dd, J= 19.5, 11.7 Hz, 1H)。LC
MS m/z 414.19 [M+H]
実施例69 化合物68の調製
Figure 0007548814000151
化合物38g(30 mg、0.085 mmol)をトルエン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(194 mg、1.70 mmol)を加え、密閉チューブで120 ℃に昇温させ、5 時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7に調節し、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物化合物68a(25mg、91 %)を得た。当該中間体は、精製せずに次の反応で直接使用した。
化合物68aと4-クロロアニリンを反応させ、化合物38の調製方法を参照して、化合物68を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H),
2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.66 (dd, J= 17.3, 8.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H)。LCMS m/z 435.26 [M+H]
実施例70 化合物69の調製
Figure 0007548814000152
化合物61の調製方法と同様に、化合物61dと化合物69aを反応させてラセミ化合物69を得た。LCMS m/z 413.4 [M+H]
実施例71 化合物70の調製
Figure 0007548814000153
化合物21の調製方法と同様に、化合物21aと化合物69aを反応させて化合物70を得た。LCMS m/z 415.4 [M+H]
実施例72 化合物71の調製
Figure 0007548814000154
化合物26の調製方法と同様に、化合物21aと化合物71aを反応させて化合物71を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J =
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J
= 4.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 4H)。 LCMS m/z 415.2 [M+H]
実施例73 化合物72の調製
Figure 0007548814000155
化合物26の調製方法と同様に、化合物1ajと化合物71aを反応させて化合物72を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H),
7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.72 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.46
- 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H)。LCMS m/z 429.2 [M+H]
実施例74 化合物73の調製
Figure 0007548814000156
化合物26の調製方法と同様に、化合物1ajと化合物69aを反応させて化合物73を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.51 -
7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.20
- 2.10 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.00 (m, 2H)。LCMS m/z 429.23 [M+H]
実施例75 化合物74の調製
Figure 0007548814000157
実施例1の化合物1の合成過程において、中間体1afにPd-C触媒水素化反応させて混合物1agおよび1ahを得た。当該混合物中の2つの異性体は分離するのが難しいため、実際には、通常混合物を加水分解して酸74aを得て、酸塩化物74bを経て、化合物25aと反応させて化合物74を得た(合成方法は、化合物26の合成と同じである)。主生成物である化合物74:H NMR (500 MHz, CDCl) δ
8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72
(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29
(d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 2H)。LCMS m/z 428.2 [M+H]
実施例76 化合物75の調製
Figure 0007548814000158
化合物75は、実施例75の化合物74の調製過程中の少量の副産物である。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz
, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H),
3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.7,
5.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。LCMS
m/z 428.3 [M+H]
実施例77 化合物76の調製
Figure 0007548814000159
化合物76は、実施例75の化合物74の調製方法に従って、中間体74bと中間体76aを反応させて2つの異性体を含む混合物を得た。H NMR (500 MHz,
CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.42
- 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 5H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 2H)。LCMS m/z 530.1 [M+H]
実施例78 化合物77の調製
Figure 0007548814000160
76(20 mg、0.04 mmol)、77a(10 mg、0.12 mmol)、(PhP)PdCl(5 mg)、PhP(2mg)、EtN(38 mg、0.40 mmol)およびCuI(1 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、60 ℃に昇温させ、4 時間攪拌した。反応液を水にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(メタノール/ジクロロメタン = 5 %)分離して白色の固体化合物77を得た。化合物77は、主生成物である。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7
Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6,
2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.21
- 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 19.6, 11.4 Hz, 1H)。LCMS m/z 243.8 [M/2+H]
実施例79 化合物78の調製
化合物78は、実施例78の化合物77の調製過程中に分離して得られた少量の副産物である。LCMS m/z 486.2 [M+H]
実施例80 化合物79の調製
Figure 0007548814000161
化合物77の調製(実施例78)を参照して、化合物76と79aを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物79を得た。LCMS m/z 468.3 [M+H]
実施例81 化合物80の調製
Figure 0007548814000162
化合物76の調製(実施例77)を参照して、化合物74bと化合物80aを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物80を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.6
2 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.12
(m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。LCMS m/z 472.2 [M+H]
実施例82 化合物81の調製
Figure 0007548814000163
化合物76の調製(実施例77)を参照して、化合物74bと化合物81aを反応させ、分離および精製により主生成物である化合物81を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.4,
2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.32
- 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 472.2 [M+H]
実施例83 化合物82の調製
Figure 0007548814000164
化合物77の調製(実施例78)を参照して、化合物76と化合物82aを反応させ、
分離および精製により主生成物である化合物82を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21
(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.65 (dq, J= 18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.33 (ddd, J = 18.7, 12.2, 5.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (dt, J = 12.2, 10.0 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H)。LCMS m/z 442.2 [M+H]
実施例84 化合物83の調製
Figure 0007548814000165
中間体83bは、83aと82aの反応により得られた(実施例78の化合物77の調製方法を参照)。化合物74bと化合物83bを反応させ、精製により主生成物である化合物83を得た(化合物76の調製を参照)。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 3.66 (ddd, J = 17.9, 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H)。LCMS m/z 442.2 [M+H]
実施例85 化合物84の調製
Figure 0007548814000166
化合物1ab(3.0 g、11.18 mmol)およびTMEDA(2.6 g、22.36 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、-78 ℃に冷却し、LDA(11.18 mL、22.36 mmol)をゆっくり滴下し、-78 ℃の下で、1 時間攪拌した後、ヨウ化メチル(3.17 g、22.36 mmol)を上記溶液にゆっくり滴下し、-78 ℃で30 分間攪拌した(大量の白色の固体を析出)。反応液に飽和NHCl水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(3 ×
30 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(3 × 20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)分離して、無色の油状液体化合物84a(1.9 g、収率60 %)を得た。
化合物84aから出発し、化合物1の合成経路を参照して、複数の合成ステップを経て、化合物84eを得た。化合物84eを触媒水素化反応して、主生成物84fおよび他の3つの異性体(少量)を得て、このステップの反応において、これらの異性体は主生成物に近いため、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することは困難であり、したがって混合物は次の反応(エステル加水分解と酸塩化物の調製)で引き続き使用され、最後にアミドの調製において、この3つの少量の異性体は、薄板クロマトグラフィーによって分離することができる。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.35 - 1.26
(m, 2H)。LCMS m/z 452.2 [M+H]
実施例86 化合物85の調製
Figure 0007548814000167
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物18aを反応させて化合物85を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51
(m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 2H)。LCMS m/z 452.2 [M+H]
実施例87 化合物86の調製
Figure 0007548814000168
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物25aを反応させて化合物86を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.75 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.32
- 1.25 (m, 2H)。LCMS m/z 442.3 [M+H]
実施例88 化合物87の調製
Figure 0007548814000169
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物24aを反応させて化合物87を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.73 - 8.72
(m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51
(m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H)。LCMS m/z 442.2 [M+H]
実施例89 化合物88の調製
Figure 0007548814000170
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物69aを反応させて化合物88を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J
= 4.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s,
6H), 1.29 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 443.2 [M+H]
実施例90 化合物89の調製
Figure 0007548814000171
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物71aを反応させて化合物89を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.69 - 3.64(m, 1H),
2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.37- 2.28 (m, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 - 1.13 (m, 2H)。LCMS m/z 443.3 [M+H]
実施例91 化合物90の調製
Figure 0007548814000172
化合物26の調製方法と同様に、化合物84jと化合物90aを反応させて化合物90を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m,
2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H),
1.32 (s, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 456.2 [M+H]
実施例92 化合物91の調製
Figure 0007548814000173
化合物26調製方法の調製方法と同様に、化合物84jと化合物83bを反応させて化合物91を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50
- 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 3.77-
3.70 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 456.2 [M+H]
実施例93 化合物92の調製
Figure 0007548814000174
化合物92a(2.37 g、6.68 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で、-78 ℃に冷却した。攪拌しながら上記溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド(3.34 mL、6.68 mmol)を加え、30 分間反応させた。上記混合物に化合物38f(1.5 g、5.57 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を滴下し、2 時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して(無水硫酸ナトリウ)、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 10 %)、無色の油状液体92b(1.9 g、収率73 %)を得た。
0 ℃の下で、化合物92b(1.9 g、4.05 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液にCsF(3.07 g、20.23 mmol)および氷酢酸(2.43 g、40.45 mmol)を順序で加えた。添加完了した後、0 ℃下で30 分間攪拌した。そ
の後、室温にゆっくり昇温させ、原料が消失するまで反応させた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7に調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3 × 10 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥した。ろ過した後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 20 %)、白色の固体92c(280 mg)および無色の油状液体92d(450 mg)を得た。
-78 ℃および窒素ガス保護下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(503 mg、1.41 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液にヘキサメチルジシラジドカリウム(1 Nのテトラヒドロフラン溶液、1.41 mL、1.41 mmol)を加えた。-78 ℃下で、1 時間攪拌した後、当該反応系に化合物92d(250 mg、0.7 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加え、反応系の温度をゆっくり昇温させ、室温で1 時間攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液(1 mL)を加えてクエンチし、続いて酢酸エチル(10 mL)を加えて希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、合わせた有機相を水および飽和食塩水で順序に1回洗浄した。有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウ)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル=0-100 %)、無色の油状液体化合物92e(120 mg、収率48 %)を得た。
トリメチルスルホキシド(48 mg、0.51 mmol)および水素化ナトリウム(24 mg、0.41 mmol)を反応フラスコに入れ、0 ℃下でDMF(1 mL)を加え、10 分間攪拌した。次に60 ℃に昇温させ、上記反応系に化合物92e(120
mg、0.34 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を加えた。添加完了した後、この温度で反応系を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(1 mL)を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチル(10 mL)で希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウ)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル)、白色の固体化合物92f(35 mg、収率37 %)を得た。
化合物26の合成ステップおよび方法に従って、化合物92fから出発して、酸塩化物を経て化合物92を調製した。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m,
1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 21.3, 12.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.05 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H)。LCMS m/z 450.1 [M+H]
実施例94 化合物93の調製
Figure 0007548814000175
化合物93の調製方法は、化合物92の調製方法と類似する。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (s,
1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m,
2H), 1.66 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 2H), 1.47
- 1.38 (m, 4H), 1.12 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.87 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。LCMS m/z 440.2 [M+H]
実施例95 化合物94の調製
Figure 0007548814000176
化合物94の調製方法は、化合物92の調製方法と類似する。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.17 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。LCMS
m/z 441.2 [M+H]
実施例96 化合物95の調製
Figure 0007548814000177
化合物95aは、化合物92eの方法に従って、化合物92cから調製した。化合物95aの立体配置は、NOESYによって決定された。H NMR (500 MHz,
CDCl) δ 8.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5,
2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 2H)。
化合物95aから化合物95を調製するには、化合物92の調製方法を参照することができる。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.76
- 2.59 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (q, J= 4.5 Hz, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.80 (dd, J= 6.7, 4.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 450.1 [M+H]
実施例97 化合物96の調製
Figure 0007548814000178
化合物96の調製方法は、化合物92の調製方法と類似する。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz
, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 6.1
Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.76 - 2.59 (m,
3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.80 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 440.1 [M+H]
実施例98 化合物97の調製
Figure 0007548814000179
化合物97の調製方法は、化合物92の調製方法と類似する。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62
- 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.03 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 2H)。LCMS m/z 220.1 [M/2+H]
実施例99 化合物98の調製
Figure 0007548814000180
化合物98の調製方法は、化合物92の調製方法と類似する。H NMR (500
MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz,
1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m,
1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64
(m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (dd, J= 6.9, 4.6 Hz,
2H)。LCMS m/z 441.3 [M+H]
実施例100 化合物99の調製
Figure 0007548814000181
化合物99a(100mg、0.65mmol)を塩化チオニル(5 mL)に溶解し、反応を50 ℃に加熱して30 分間攪拌した。減圧下で濃縮して、無色の油状物99b(112 mg、収率100 %)を得た。粗生成物を精製せずに次の反応で直接使用した。
2-アミノ-5-クロロピリジン(101 mg、0.78 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、氷水浴下で、60 %のNaH(52 mg、1.31 mmol)をゆっくり加え、室温にゆっくり昇温させて1 時間攪拌し、化合物99b(112 mg、0.65 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液にゆっくり加えた。添加完了した後、混合物を60 ℃に昇温させて3 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 10 mL)。合わせた有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウ)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)、淡黄色の固体化合物99c(82mg、収率47.63 %)を得た。
44e(20 mg、0.07 mmol)、99c(22 mg、0.08 mmol)、炭酸カリウム(29 mg、0.21 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、80 ℃に加熱して一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取薄板クロマトグラフィー精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 100 %)分離して、白色の固体化合物99(2 mg)を得た。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 9.77 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz,
1H), 7.65 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.63 -
7.58 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.9, 12.1, 5.7 Hz, 1H), 3.14 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 19.8, 10.4 Hz,
4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 1.69 (dd, J = 20.6, 12.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS m/z 439.2 [M+H]
実施例101 化合物100の調製
Figure 0007548814000182
化合物100の調製方法は、化合物99の調製方法と類似する。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 10.12 (s, 1H), 8.83 (d, J
= 4.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 22.0, 5.7 Hz, 2H), 8.07 (dd, J= 9.7, 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 1.75 - 1.67
(m, 2H), 1.28 (s, 6H)。LCMS m/z 453.2 [M+H]
実施例102 化合物101の調製
Figure 0007548814000183
化合物101の調製方法は、化合物26の調製方法と類似する。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6,
2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d
, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.5, 8.7
Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 17.0, 8.2 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.15 -
1.07 (m, 2H)。LCMS m/z 413.2 [M+H]
実施例103 化合物102の調製
Figure 0007548814000184
化合物102の調製方法は、化合物26の調製方法と類似する。H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6,
2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 -7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H),
7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J= 18.0, 11.9, 5.8 Hz, 1H),
2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 18.7, 11.2 Hz, 2H)。Ms m/z 415.20 [M+H]
実施例104 化合物103の調製
Figure 0007548814000185
化合物1kをエステル加水分解し、酸塩化物を形成し、次に化合物103aと反応させて、化合物103を得た。詳細については、化合物26の調製方法を参照してください。LCMS m/z 472.2 [M+H]
実施例105 化合物104および化合物105の調製
Figure 0007548814000186
0 ℃下で、攪拌しながら化合物92d(40 mg、0.11 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオライド(91 mg、0.56 mmol)を加えた。当該反応系を室温にゆっくり昇温させ、一晩攪拌した。続いて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(5 mL)を加え、反応液を水で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-30 %)、無色の油状液体104e(28 mg、収率66 %)を得た。化合物104aをエステル加水分解して、酸塩化物を形成し、次に化合物17aと反応させて、化合物104を得た。化合物105は、化合物104の合成中に生成された副産物であり、生成物と近いため、最後のステップの反応で複数の分取薄板クロマトグラフィーにより分離した。そのうち1つの分離条件は(アセトン/石油エーテル=0-100 %)である。化合物105がどの段階で、どのように生成されそうについては、慎重な研究は行わなかった。化合物104:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.62
(s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 17.7, 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.86 (td, J= 12.5, 8.0 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)。 LCMS m/z 460.07 [M+H]。化合物105:LCMS m/z 440.07 [M+H]
実施例106 化合物106の調製
Figure 0007548814000187
化合物38f(50 mg、0.185 mmol)をTHF/MeOH(1:1、2 mL)に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム(11 mg、0.278 mmol)を加え、1 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(5 mL)で希釈し。反応液を水で1回洗浄し、分級した有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウ)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物化合物106aおよび化合物106b(NMRスペクトルは、106aと106bの比率が約3:1であることを示している)を得た。粗生成物を次の反応で直接使用した。
化合物106aと化合物106bの混合物(13 mg、0.048 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、続いて室温でジメチルアミノピリジン(12 mg、0.096 mmol)を加え、数分間攪拌した後、P-クロロフェニルイソシアネート(11 mg、0.072 mmol)を加えた。当該反応系を60 ℃下で3 時間攪拌し、酢酸エチル(5 mL)を加えて希釈し、反応液を水で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル:石油エーテル = 0-100 %)、白色の固体化合物106(4 mg、収率20 %)を得た。H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 8.2, 2.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m,
2H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.86 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS m/z
425.1 [M+H]。[注:この条件下で、少量の異性体106bは、P-クロロフェニルイソシアネートと反応しなかった。なお、化合物106a、化合物106b、および化合物106cの立体配置は一時的に指定されており、最終的に確定されていない。]
実施例107 化合物107および化合物108の調製
Figure 0007548814000188
化合物92dをエステル加水分解して、酸塩化物を形成し、次に化合物17aと反応させて、化合物107(主生成物)および化合物108(副産物)を得た。詳細については、化合物26の調製方法を参照してください。[注:これらの反応ステップでは、脱炭反応が発生した。なお、化合物107及び化合物108の立体配置は一時的に指定されており、最終的に確定されていない。]
化合物107:H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.14 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd,
J = 8.7, 5.8, 2.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.07 (td, J = 12.8, 8.0 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 1.37 (td, J = 12.4, 9.1 Hz, 2H)。LCMS m/z 410.2 [M+H]
化合物108:H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H),
3.92 (dq, J = 18.1, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 10.9, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.27 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 12.8, 7.8 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 12.3, 8.2 Hz, 2H). LCMS m/z 410.2 [M+H]
実施例108
1.HEK293T細胞に基づくIDO阻害活性テスト方法:
第1のステップ:細胞のトランスフェクションとプレーティング。5 × 106の293T細胞をそれぞれ2つのT75の培養フラスコに接種し、37°Cに置き、5 % COのインキュベーターで一晩インキュベートした。0.6 μLの1.5 μg hIDO1プラスミドと300 μLのopti-MEMで混合溶液Aを調製し、18 μLのリポソームfugene6と300 μLのopti-MEMで混合溶液Bを調製し、室温で5 分間放置した。混合溶液Aと混合溶液Bを均一に混合して、室温で20 分間放置した後、293Tを接種した培養フラスコに加え、他のフラスコを対照とし、37 ℃に置き、5 % COのインキュベーターで一晩インキュベートした。培地を捨てて、トリプ
シンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、800~1000の回転速度で1~3分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Vi-Cell XRサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。細胞懸濁液を80μl/ウェルで底部が透明で壁が白の96ウェルプレートに追加した。第2のステップ:化合物の調製と添加。化合物をDMSOで600μMに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、6つの濃度勾配の化合物を得た。DMSOで調製した200倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で10倍希釈液に調製した。各ウェルに10 μL × 対応する化合物の希釈液と10 μL 10 × TRPを加えたが、Minは除外した。37 ℃のインキュベーターで16 時間インキュベートした。第3のステップ:検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。80 μLの上清を3894プレートに加え、10 μLの6.1 Nトリクロロ酢酸(6.1 N trichloroacetic
acid)を各ウェルに加え、2 分間振動し、50 ℃のインキュベーターで30 分間反応させた。2500 rpmで10 分間遠心した。70 μLの上清を3635 UVプレートに移し、70 μLの反応液を加えて2分間振とうして、反応を均一にした。EnSpire(PE)を使用して、480 nmの時のOD値を測定した。細胞培養プレート3903を室温で30 分間平衡化させた。細胞活性検出試薬を100 μL/ウェルで培養プレートに追加した。シェーカーで2 分間混合して、細胞溶解を誘導した。96ウェルプレートを室温で10 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Flexstation3テストプレートを使用した(関連する設定は、発光、積分時間500 ms)。分析から得られた実験結果を記録した。
代表的な化合物の活性は表1に示したとおりである。IC50値は、次のように表さる:A:IC50値 ≦ 10 nM、B:10 nM < IC50値 ≦ 50 nM、C:50 nM < IC50値 ≦ 100 nM、D:IC50値 > 100 nM。


Figure 0007548814000189
Figure 0007548814000190
2.Hela細胞に基づくIDO阻害活性テスト方法
第1のステップ:細胞プレーティング。完全な培地を準備し、十分に混ぜた。よく成長した細胞株を選択した。インキュベーターから細胞培養フラスコを取り外し、フラスコにマークされている細胞名、培地の種類、細胞世代番号を確認した。培地を捨てて、トリプシンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、800-1000回転速度で3-5 分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Vi-Cell XRサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。下の図に従って、細胞懸濁液を80μl/ウェルで底部が透明で壁が白の96ウェルプレートに追加した。第2のステップ:化合物の調製と添加。化合物をDMSOで600 μMに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、6つの濃度勾配の化合物を得た。DMSOで調製した200倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で10倍希釈液に調製した。細胞をプレートに接種して24時間後、10 μLの10×対応する化合物希釈液および10μLの10 × IFNγを各ウェルに加えた。37 ℃のインキュベーターで48時間インキュベートした。第3のステップ:検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。80 μLの上清を3894プレートに加え、10 μLの6.1 Nトリクロロ酢酸(6.1 N trichloroacetic acid)を各ウェルに加え、2 分間振とうし、50 ℃のインキュベーターで30 分間反応させた。2500 rpmで10 分間遠心した。
70 μLの上清を3635 UVプレートに移し、70 μLの反応液を加えて2分間振とうして、反応を均一にした。EnSpire(PE)を使用して、480 nmの時のOD値を測定した。細胞培養プレート3903を室温で30 分間平衡化させた。細胞活性検出試薬を100 μL/ウェルで培養プレートに追加した。シェーカーで2 分間混
合して、細胞溶解を誘導した。96ウェルプレートを室温で10 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Flexstation3テストプレートを使用した(関連する設定は、発光、積分時間500 ms)。分析から得られた実験結果を記録した。
代表的な化合物の活性は表2に示したとおりである。IC50値は、次のように表さる:A:IC50値 ≦ 5 nM、B:5 nM < IC50値 ≦ 25 nM、C:25 nM < IC50値 ≦ 100 nM、D:IC50値 > 100 nM。


Figure 0007548814000191
Figure 0007548814000192
本発明で言及されるすべての文書は、あたかも各文書が個々に参照により組み込まれたかのように、本出願に参照により組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。

Claims (20)

  1. 式(I)に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物であって、

    」は、単結合または二重結合を表し、
    Xは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、C(O)NH、C(O)O、またはC(O)NCHであり、
    Yは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、またはC(O)NHであり、
    Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基であり、
    Bは、以下からなる群より選択され、
    Bが
    および
    である場合、sは1のみであり、この場合、CR中のRは存在せず、
    Dは、結合であり
    Eは、以下からなる群より選択され、
    各Rは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基によって置換されたC1-4アルキル基、ヒドロキシル基によって置換されたC1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、4-員~10-員ヘテロシクリル基、NR1011、シアノ基、C(O)R12、C(O)NR1011、OC(O)NR1011、NR10C(O)NR1011、NR10SO12、NR10SONR1011、CO13、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基によって置換されたハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC2-4アルケニル基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC2-4アルキニル基、S-C1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルコキシ基、(CR-C(O)-NHOH、O(CR-C(O)-NHOH、NR10(CR-C(O)-NHOH、
    、または
    からなる群から選択され、
    または2つのRとそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、または2つのR連結点が隣接する2つの炭素原子である場合、2つのRとそれらと結合される炭素原子は、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、ここで、各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、CN、NR1011、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個の4-員~8-員のヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、または=Oから選択され、
    およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、C3-6シクロアルキル基によって置換されたC1-4アルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基によって置換されたC1-4アルキル基、C6-10アリール基によって置換されたC1-4アルキル基、5-員~10-員ヘテロアリール基によって置換されたC1-4アルキル基、フッ素、OH、CN、COH、C(O)NH、NR1011、C1-4アルコキシ基、(CR-OH、(CR-Z-(CR-COH、(CR-Z-(CR-C(O)NH、(CR-Z-(CR-C(O)NHR10、(CR-Z-(CR-C(O)NR1011、(CR-Z-(CR-C(O)NHOHから選択され、ここで、Zは、結合、CH=CH、C≡C、O、S、NR、C(O)、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基であり、またはRは、存在せず、
    またはRおよびRとそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
    またはRおよびRと結合される炭素原子と、B上の1つまたは2つの炭素原子は、C3-6シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む3-員~6-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
    各Rはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、または2つのRが同じ炭素原子に連結される場合、この2つのRと連結された炭素は一緒にカルボニル基(C=O)を形成し、または2つのRが隣接する2つの炭素原子に連結される場合、この2つのRと2つの炭素は酸素を含む3員ヘテロシクリル構造を形成し、
    各Rは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~6-員ヘテロシクリル基、Cアリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C(O)R12、CO13、CONR1011、SONR1011、NR10SONR1011、NR10C(O)R12、または=Oであり、
    は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C(O)C1-4アルキル基、C(O)C3-6シクロアルキル基であり、
    およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基からなる基から選択され、
    10およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、1-3個のR14で任意に置換され、ここでのR14の定義は上記のとおりであり、またはR10およびR11は一緒にそれらと連結される窒素原子と4-員~8-員の環構造を共同に形成し、この環構造は、N、O、Sから任意に選択される0-2個のヘテロ原子をさらに含むことができ、
    12は、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
    13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、CN、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
    14は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員のヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
    mは、0、1、2または3であり、
    nは、0、1、2または3であり、
    oは、0、1、2または3であり、
    pは、0、1、2、3または4であり、
    qは、0、1、2または3であり、
    rは、0、1、2、3または4であり、
    sは、0または1であり、
    ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、OH、CN、NO、OR13、SR13、N(R、C(O)R12、CO13、CONR1011、SONR1011からなる群からそれぞれ独立して選択される1-3個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりであることを特徴とする、式(I)に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物。
  2. Xは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(O)O、C(O)NH、またはC(O)NCHであり、
    Yは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、またはC(O)NHであることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  3. Y-Xは、以下の組み合わせであり、
    は、Aと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表すことを特徴とする
    請求項2に記載の化合物。
  4. は、水素、重水素、またはフルオロであり、Rは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、(CR-Z-(CR-COH、(CR-Z-(CR-C(O)NHOHであることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  5. およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、C1-4アルキル基からなる群から選択され、またはR及びRとそれらと連結している炭素原子はC3-6シクロアルキル基またはC=Oを共同に形成することを特徴とする
    請求項4に記載の化合物。
  6. およびRは、それぞれ独立して、メチルであり、またはRおよびRとそれらと連結している炭素原子はシクロプロピル基を共同に形成することを特徴とする
    請求項5に記載の化合物。
  7. Bは、以下から選択される構造であり、
    は、Dと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表し、他のそれぞれの基の定義は上記とおりであることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  8. Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基であり、またはAは、以下の構造であることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  9. それぞれのRはそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シアノ基、C(O)R12、NR10SONR1011、CO13、CONR1011、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、(CR-C(O)-NHOH、
    、または
    であることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  10. Bは、以下からなる群から選択され、
    は、Dと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表し、前提条件は、Bが
    または
    である場合、CR中のRが存在しないことを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、以下の構造を有し、
    およびTは、それぞれ独立して、CR15またはNから選択され、R15は、H、F、またはOHであり、
    Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
    は、Aと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表すことを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  12. 前記化合物は、以下の構造を有し、
    Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
    は、Aと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表すことを特徴とする
    請求項11に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、以下の構造を有し、
    およびTは、それぞれ独立して、CR15またはNから選択され、R15は、H、F、またはOHであり、
    Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
    は、Aと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表すことを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、以下の構造を有し、
    Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
    は、Aと連結されている点を表し、
    は、CRと連結されている点を表すことを特徴とする
    請求項13に記載の化合物。
  15. 前記化合物は、以下の構造を有し、
    前記G1は、以下の群から選択され、
    前記G2は、以下の群から選択されることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  16. 前記G1は、以下の群から選択され、
    ここで、「*」はキラル中心を示し、
    前記G2は、以下の群から選択されることを特徴とする
    請求項1に記載の化合物。
  17. 以下の群から選択され、
    ここで、「*」は、キラル中心を表すことを特徴とする、化合物。
  18. (a)IDO活性または発現に関連する疾患の治療、および/または
    (b)HDAC活性または発現に関連する疾患の治療、および/または
    (c)IDO活性の阻害、および/または
    (d)IDO-HDAC二重活性の阻害
    に使用するための、請求項1に記載の式I化合物。
  19. 医薬組成物であって、
    (i)治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  20. 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、
    (viii)不活性溶媒において、Wittig反応させて、Pd-C触媒水素化および脱保護基により、化合物I-1をI-2に変換するステップと、
    (ix)不活性溶媒において、塩基およびTfOの作用の下で、化合物I-2をI-3に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物I-4を獲得するステップと、
    (x)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をI-5と反応させて、化合物I-6を獲得するステップと、
    (xi)不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物I-6のアミドのα-位に基を導入して、化合物Iを獲得することができるステップと、
    (xii)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をEvansのキラル試薬と反応させてII-1を獲得し、アミドのα-位にキラル基Rを導入して、化合物II-2を獲得するステップと、
    (xiii)化合物II-2を加水分解して、酸II-3を得て、I-5と反応させて化合物IIを獲得するステップと、
    (xiv)(v)で使用されるEvansのキラル試薬が別の配置である場合、上記のステップ(v)およびステップ(vi)により化合物IIaを調製することができ、化合物IIaは、化合物IIの鏡像異性体であるステップと、および
    (viii)化合物I-1から出発して、複数の反応を経てα-ケトエステルIII-4を調製し、Wittig反応により、α,β-不飽和エステルIII-5を調製し、化合物III-5の二重結合シクロプロピル化反応により化合物III-6を獲得し、最後にエステル加水分解およびアミド化反応により化合物IIIを獲得するステップとを含み、
    中の
    は、二重結合を表すことを特徴とする、化合物の調製方法。
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