JP7548814B2 - Ido阻害剤および/またはido-hdac二重阻害剤としての多環式化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、多環式化合物に関し、さらにその調製方法およびIDO阻害剤としての用途に関する。
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)は、トリプトファンなどのインドールアミン分子のインドールエポキシ開裂を触媒し、キヌリン酸経路に従ってそれを異化する律速酵素である。
現、腫瘍タンパク質の安定性、細胞移動、タンパク質異化、および細胞周期調節に大きな影響を与えることが示されている。
[発明の概要]
[発明が解決しようとする課題]
本発明の目的は、新規構造を有するIDO阻害剤、および/またはIDO-HDAC二重阻害剤、ならびにそれらの調製方法および用途を提供することである。
本発明の第1の態様では、式(I)に示される化合物,またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物を提供し、
「
Yは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、またはC(O)NHであり、
前提条件は、X、Y、Bおよびsの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることであり、
Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、または4-員~20員ヘテロシクリル基であり、
Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、または4-員~20員ヘテロシクリル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含み、好ましくは、4~10員ヘテロシクリル基である)であり、
Bは、C3-8単環式アルキル基、N、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を
含む4-員~8-員単環式ヘテロシクリル基、C7-12多環式アルキル基、またはN、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を含む5-員~12-員多環式ヘテロシクリル基であり、ここでの多環式アルキル基または多環式ヘテロシクリル基は、1つ以上の環の飽和または部分不飽和の環構造を指し、スピロ環、並列環、架橋環を含み、Bが
Eは、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、N、O、Sから任意に選択される1-3個を含む5-員~10-員ヘテロシクリル基、C4-8シクロアルキル基およびアリール基、またはC4-8シクロアルキル基およびヘテロアリール基、またはN、O、Sから任意に選択される1-3個の5-員~10-員ヘテロシクリル基および1個のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基C1-4アルキル基、ヒドロキシル基C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、4-員~10-員ヘテロシクリル基(単環、スピロ環、並列環、架橋環などを含む)、NR10R11、シアノ基、C(O)R12、C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)NR10R11、NR10SO2R12、NR10SO2NR10R11、CO2R13、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC2-4アルケニル基、C1-4アルコキシC2-4アルキニル基、S-C1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルコキシ基、(CR8R9)n-C(O)-NHOH、O(CR8R9)n-C(O)-NHOH、NR10(CR8R9)n-C(O)-NHOH、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、C3-6シクロアルキル基C1-4アルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基C1-4アルキル基、C6-10アリール基C1-4アルキル基、5-員~10-員ヘテロアリール基C1-4アルキル基、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、NR10R11、C1-4アルコキシ基、(CR8R9)p-OH、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-CO2H、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NH2、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NHR10、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NR10R11、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NHOHから選択され、ここで、Zは、結合、CH=CH、C≡C、O、S、NR7、C(O)、C3-8シクロアルキル基、4-員~-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基であり、またはR3は、存在せず、
またはR2およびR3とそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
またはR2およびR2と結合される炭素原子と、B上の1つまたは2つの炭素原子は、C3-6シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む3-員~6-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
上記R2とR3の定義は、他の基(XとY、およびBとAを含む)と共同に安定した化学構造を組み立てることを保証しなければならず、
各R4はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、または2つのR4が同じ炭素原子に連結される場合、この2つのR4と連結された炭素は一緒にカルボニル基(C=O)を形成し、または2つのR4が隣接する2つの炭素原子に連結される場合、この2つのR4と2つの炭素は酸素を含む3員ヘテロシクリル構造(すなわち、エポキシ化合物)を形成し、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSか
ら選択される1-2個を含む4-員~6-員ヘテロシクリル基、C6アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C(O)R12、CO2R13、CONR10R11、SO2NR10R11、NR10SO2NR10R11、NR10C(O)R12、または=Oであり、
各R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、
R7は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C(O)C1-4アルキル基、C(O)C3-6シクロアルキル基であり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基からなる基から選択され、
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、C1-4アルコキシ基C1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、1-3個のR14で任意に置換され、ここでのR14の定義は上記のとおりであり、またはR10およびR11は一緒にそれらと連結される窒素原子と4-員~8-員の環構造を共同に形成し、この環構造は、N、O、Sから任意に選択される0-2個のヘテロ原子をさらに含むことができ、前提条件は、形成された環構造が安定した構造であることであり、この環構造は、1-3個のR14で任意に置換され、
R12は、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
R13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、CN、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
R14は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員のヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1、2または3であり、
rは、0、1、2、3または4であり、
sは、0または1であり、
例外の状況は、BがC3-8単環式アルキル基またはN、O、Sから任意に選択される1つまたは複数を含む4-員~8-員単環式ヘテロシクリル基であり、R1、R2およびR3がすべてC(O)-NH-OH基を含まない場合、Aは、フェニル基、5-員~6-員のヘテロアリール基、C5-7のシクロアルキル基からなる群から選択される基ではなく、
(ここで、前記R1、R2およびR3がすべてC(O)-NH-OH基を含まないことは指R1、R2およびR3がすべてC(O)-NH-OH基でなく、R1、R2およびR3にC(O)-NH-OH構造フラグメントを含まないことを指す)
ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、
水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、OH、CN、NO2、OR13、SR13、N(R7)2、C(O)R12、CO2R13、CONR10R11、SO2NR10R11からなる群からそれぞれ独立して選択される1-3個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりである。
別の好ましい例では、Xは、NH、C(O)NH、またはC(O)である。
前提条件は、XとYの組み合わせによって形成される構造が安定した化学構造であることである。
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
5は、H、F、またはOHであり、
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
別の好ましい例では、前記化合物は、以下の構造を有し、
別の好ましい例では、前記式(I)に示される化合物は、以下の群から選択される構造を有し、
上記各化合物は、1つまたは複数のキラル中心が関与する場合、表明本発明の特許で言及される化合物がそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、および/またはそれらのラセミ体および混合物であることを示し、
特に明記されていない限り、すべてのエチレン構成はシスおよびトランス構成を含む。加えて、2つの置換基が1飽和環(並列環を含む)上に同時にある場合、シスおよびトランス配置が生成される可能性があり、これも本発明の範囲に含まれる。
(a)IDO活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および/または
(b)HDAC活性または発現に関連する疾患を治療のための薬物の調製、および/または
(c)IDO免疫抑制剤の調製、および/または
(d)IDO-HDAC二重免疫/標的阻害剤の調製、および/または
(e)インビトロでIDO活性の非治療的阻害、および/またはIDO-HDAC活性の二重阻害のために使用される本発明の第1の態様に記載の式I化合物の用途を提供する。
本発明の第4の態様によれば、阻害される対象に阻害有効量の第1の態様に記載の式I化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、または阻害される対象に阻害有効量の第3の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含むIDO活性を阻害する方法、および/またはIDO-HDACの活性を二重阻害する方法を提供する。
別の好ましい例では、前記阻害は、IDO-HDAC選択的阻害である。
別の好ましい例では、前記IDO活性阻害は、インビトロでの非治療的阻害である。
本発明の第5の態様によれば、本発明第1の態様に記載の化合物I、またはその薬学的に許容される塩、および任意に選択される抗体PD-1またはPD-L1またはCTLA-4を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
別の好ましい例では、前記癌は、乳癌、リンパ腫、白血病、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、肝臓癌、黒色腫、結腸腫、直腸腫、腎細胞腫、小腸癌および食道癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌、または咽頭癌からなる群から選択される。
(ii)不活性溶媒において、塩基(例えば、2,6-ビス-tert-ブチルピリジンまたはKHMDSまたはLiHMDS)およびTf2O(またはPhNTf2)の作用の下で、化合物I-2をI-3に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物I-4を獲得するステップと、
(iii)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をI-5と反応させて、化合物I-6を獲得するステップと、
(iv)不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物I-6のアミドのα-位に基を導入して、化合物Iを獲得することができるステップと、
常、R’’はフェニルまたはベンジルである)と反応させてII-1を獲得し、アミドのα-位にキラル基R3を導入して、化合物II-2を獲得するステップと、
(vi)化合物II-2を加水分解して酸II-3を獲得して、I-5と反応させて化合物IIを獲得するステップと、
(vii)(v)で使用されるEvansのキラル試薬(通常、R’’はフェニルまたはベンジルである)が別の配置である場合、上記のステップ(v)およびステップ(vi)により化合物IIaを調製することができ、化合物IIaは、化合物IIの鏡像異性体であるステップと、および
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下(例えば、実施例)に具体的
に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返さない。
特に明記しない限り、本明細書で言及される「または」は、「および/または」と同じ意味を有する(「または」および「および」を指す)。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として使用される場合、炭素原子のみを含む直鎖(すなわち、非分岐)または分岐飽和炭化水素基、または直鎖と分岐鎖の組み合わせを指す。アルキル基の前の炭素原子の数が制限されている場合(例えば、C1-10)、アルキル基が1-10個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、C1-8アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、または類似の基を含む、1-8個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
ができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「縮合シクロアルキル基」とは、システム内の各環がシステム内の他の環と隣接する炭素原子対を共有する全炭素の二環式または多環式基を指し、ここで、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。「架橋シクロアルキル基」とは、2つの環が直接接続されていない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、これらは1つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系をもってない。シクロアルキル基に含まれる原子はすべて炭素原子である。以下にシクロアルキル基のいくつかの例を示すが、本発明は以下のシクロアルキル基に限定されるものではない。
本明細書で使用される用語「置換」(「任意に」の修飾を伴うまたは伴わない場合)とは、特定の基の1つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、上記に対応して記載された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、任意に置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に特定の基から選択される置換基を有してもよく、前記置換基は各位置で同じでも異なってもよい。ヘテロシクリル基などの環状置換基は、シクロアルキル基などの別の環に結合して、スピロ二環系を形成し、すなわち、2つの環は1つの炭素原子を共有している。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが安定であるかまたは化学的に達成可能なものであることを理解するであろう。前記置換基は、例えば(ただしこれらに限定されない):C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-至12-員ヘテロシクリル基,アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル(-COOH)、C1-8アルデヒド基、C2-10アシル基、C2-10エステル基、およびアミノ基である。
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、不快な副作用を引き起こすことなく対象(例えば、ヒト)の組織との接触に適した塩を指す。いくつかの実施例では、本発明のある化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本発明の化合物の塩(例えば、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム)、または塩基性基を有する本発明の化合物の塩(例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩)を含む。
本発明の一般式Iで示される化合物は、以下の方法で調製することができるが、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の様々な合成方法を組み合わせることにより都合よく調製することができ、そのような組み合わせは本発明が属する当業者によって容易に実施することができる。
反応式A-1
反応式A-2
反応式A-3
反応式A-4
反応式B-1
反応式B-2は、化合物B14の一般的な合成方法を説明している。
反応式C-1
反応式C-2は、中間体C4の別の一般的な合成方法を説明している。中間体C4は、化合物C6を調製するための重要な原料である。
反応式D-1は、化合物D2の一般的な合成方法を説明している。
反応式D-1:
反応式D-2
ここでの化合物D2および化合物D6は、ラセミ体である。キラル分取HPLC分離によりそれらのそれぞれの高い光学純度を持つ2つの単一エナンチオマーを得ることができる。
反応式E-1:
反応式F-1:
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸によって形成される塩を指し、ここで、好ましい無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含み(しかし、これらに限定されない)、好ましい有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブータンディオン酸、ナフタレンジスルホン酸(1,5)、アルソン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含む(しかし、これらに限定されない)。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、IDOに対する優れた阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主成分として含有する医薬組成物を使用して、IDO活性または発現量に関連する疾患を治療、予防、および緩和することができる。先行技術によれば、本発明の化合物は、以下の疾患(しかし、これらに限定されない)の治療に使用することができる:肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫などの様々な癌、骨異形成、軟骨異形成、小人症、クルーガー症候群などの骨関連疾患、関節リウマチ、II型コラーゲン炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、若年性糖尿病、シェーグレン症候群、甲状腺疾患、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、セリアック病などのT細胞調節性炎症および自己免疫疾患。本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が深刻な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに十分であることを意味する。一般に、医薬組成物は、1 mg ~ 2000 mgの本発明の化合物/薬剤、より好ましくは5 mg ~ 200 mg本発明の化合物/薬剤を含む。好ましくは、「1用量」はカプセルまたは錠剤である。
。薬学的に許容される担体の例は、セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムエチルセルロース、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など)、ポリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えば、Tween(登録商標))、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、着色料、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などがある。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
めの無菌粉末を含むことができる。 適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含むことができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を、治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に適用し、投与される用量は薬学的に考慮される有効用量である。体重60 kgの人の場合、一日投与量は通常1 mg ~ 2000 mg、好ましくは5 mg ~ 500 mgである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康などの要因も考慮する必要があり、これらはすべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
1.式Iで示される化合物を提供する。
2.新規の構造化IDO阻害剤および/またはIDO-HDAC二重阻害剤、およびその調製と応用を提供し、前記阻害剤は、非常に低い濃度でIDOの活性を阻害することができる。
以下では具体的な実施例に結び合わせて、本発明をさらに説明する。 これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例にある具体的な条件のない実験方法は、通常、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に基づく。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は重量によって計算される。
(s, 3H), 3.00 (dd, J = 19.3, 9.2 Hz, 1H),
2.82 - 277 (m, 1H), 2.872 - 2.67 (m, 2H),
2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (J= 17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m,
2H)。
mmol)をゆっくり滴下し、1 時間攪拌した後、0 ℃の条件の下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.5 g、19.5 mmol)をゆっくり滴下し、室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。0 ℃下で、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液(30 mL)に加え、混合溶液を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(2 × 40 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)分離して、無色の油状液体化合物1f(2.1 g、収率60 %)を得た。
mg、収率18 %)を得た。
2H), 7.22 (s, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.0 Hz, 3H),
1.14 - 1.05 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]+。
Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.77 -3.71 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H),
2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H),
1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]+。e.e.値99.0 %。
Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 2H),
1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]+。e.e.値99.0 %。
実施例3 化合物2の調製
(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.74 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.75 - 2.73 (m,
2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 11.13 - 1.12 (m, 2H)。LCMS m/z 423.1 [M+H]+。
(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3 × 5 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体化合物3b(100
mg、収率87 %)を得た。
CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (m, 1H),
2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.17 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H)。LCMS m/z 411.2 [M+H]+。
8.7 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.84
- 1.60 (m, 6H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 437.1 [M+H]+。
J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz,
1H), 7.68 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), -7.34 (m, J = 4.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 1H),
2.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.37(m, 4H)。LCMS m/z 423.1 [M+H]+。
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 20.2, 12.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz,
3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 434.2 [M+H]+。
- 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80
- 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.46 - 2.16 (m, 6H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 437.1 [M+H]+。
(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 7H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
NMRは、シス/トランスの比率が約5:1であることを示した。
mol)、EDCI(41.2 mg、0.24 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解して、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(55.5 mg、0.43 mmol)を加え、反応物を50 ℃下で、2 時間攪拌した。減圧下で濃縮して、薄板クロマトグラフィー分離により(50 %、酢酸エチル:CH2Cl2)、化合物9g(25 mg、収率41 %)を得た。
7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.10 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m,
1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 437.99 [M+H]+。
化合物10gは、化合物10fから調製した(詳細なステップは、1mの調製を参照)。
化合物10g(7.8 mg、14.31 mol)、HOBt(2.90 mg,21.47 mol)、EDCI(4.12 mg、21.47 mol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(5.55 mg、42.39 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)に溶解して、O-ベンジルヒドロキシルアミン(2.64 mg、21.47 mmol)を加え、室温で2 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで分離して(10 %、メタノール:ジクロロメタン)、無色の液体化合物10h(4.1 mg、収率44 %)を得た。LCMS m/z 650.2 [M + H]+。
トグラフィー分離により(10 %、メタノール:ジクロロメタン)、化合物10(0.51 mg、収率14 %)を得た。LCMS m/z 560.2 [M+H]+。
CD3OD) δ 8.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H),
3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.36 (dd, J= 14.8, 8.2 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)。LCMS m/z 421.2 [M+H]+。
(m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 4H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)。LCMS m/z 431.4 [M+H]+。
(m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 502.3 [M+H]+。
[M+H]+。
(dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H) 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H),
1.16 - 1.10 (m, 2H)。LCMS m/z 443.4 [M+H]+。
1H), 7.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H),
3.87 -3.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H)。 LCMS m/z 469.3 [M+H]+。
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.76 -
2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 424.22 [M+H] +。
Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.55- 2.50 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 20.0, 12.1 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 19.3, 11.4 Hz, 2H)。LCMS m/z 424.21 [M+H] +。
J= 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.49 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H)。LCMS m/z 4
13.29 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H),
7.69 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 4H)。LCMS m/z 413.30 [M+H]+。
1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.61- 2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42- 2.36 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.44 (dt, J= 19.9, 12.8 Hz, 4H)。LCMS m/z 424.20 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s,
1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 4H)。LCMS m/z 424.26 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2. 60 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H)。LCMS m/z 414.24 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (s,
1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H)。LCMS m/z 207.78 [1/2M+H]+。
Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.53 -2.46 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 11.8, 6.5
Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 2H),
1.41 - 1.29 (m, 4H)。LCMS m/z 414.28 [M+H]+。
mmol)をゆっくり加え、ゆっくり室温まで昇温させて1 時間攪拌し、化合物1aj(100 mg、0.29 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を反応液にゆっくり加え、60 ℃に昇温させて6 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 5 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/石油エーテル = 0-5 %)で分離して、白色の固体化合物26(54 mg、収率43 %)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.72
(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.31
- 2.24 (m, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 1H),, 1.60
- 1.51 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 438.26 [M+H]+。
分、ピーク2:20-23 分。ここで、ピーク1とピーク2の絶対立体配置は決定されていない。
(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H)。LCMS m/z 438.1 [M+H]+。e.e.値99.8 %。
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 1H)。LCMS m/z 438.1 [M+H]+。e.e.値99.0 %。
Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.78 - 3.69
(m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 2.15(m, 1H), 1.51 - 1.50 (m, 2H), 1.28 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 438.28 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 8.03- 8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.27 (m, 3H), 6.57 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.85- 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25
(m, 3H), 2.11- 2.07(m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.21 - 1.12(m, 2H)。LCMS m/z 420.30 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 2.72 -
2.70 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.16- 2.13(m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 2H), 1.30 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.18 -
1.19 (m, 2H)。LCMS m/z 439.26 [M+H]+。
Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.43
(m, 1H), 7.31 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.27 -
1.22 (m, 2H)。LCMS m/z 411.30 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m,
1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m
, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m,
2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。LCMS m/z 510.31 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H),
2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.16 (m, 6H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。LCMS m/z 501.15 [M+H]+。
MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.40 - 7.39 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 2.06
(m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H)。LCMS m/z 427.32 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 3.76 -
3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.43 - 2.14 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LCMS m/z 438.25 [M+H]+。
MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6,
2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 2.00
(m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。LCMS m/z 428.3 [M+H]+。
MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z 428.26
[M+H]+。
の温度で1 時間攪拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミン38a(588 mg、1.65 mmol)を加え、室温にゆっくり昇温させて、1 時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)、無色の油状液体38b(200 mg、収率57
%)を得た。
化合物38d:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.18 - 3.16
(m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H)。
4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 4H)。化合物38eの立体配置は、2次元核磁気共鳴実験(COSYおよびNOESY)に基づいて決定され、キノリンおよび並列環上の2つの橋頭水素はトランス位に位置される。
1H), 3.31 (s, 1H), 3.22- 3.21 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.45- 2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.15- 2.11 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 435.26 [M+H]+。
(dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 8.8
Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 20.7, 7.5 Hz, 1H),
2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 436.2 [M+H]+。
得て、比率は1.5:1である。化合物40:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.09
(m, 1H), 7.65 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.36- 2.23 (m,
1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 7H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。LCMS m/z 465.3 [M+H]+。化合物41:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。LCMS m/z 465.25 [M+H]+。
J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.60 (m, 1H), 2.23
- 2.18 (m, 2H), 1.97 - 1.65 (m, 8H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS m/z 466.2 [M+H]+。
J = 8.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.52
- 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.80 -
1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)。LCMS m/z 466.2 [M+H]+。
- 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 25.7, 9.5 Hz,
2H), 2.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
℃に加熱し、一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44aが全部変換されたことを検出した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(3 × 30 mL)。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(0-10 %、酢酸エチル:石油エーテル)、灰色の油状液体化合物44b(3.13 g、収率77 %)を得た。1H NM
R (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 - 6.16 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.14 (s, 12H), 1.12 - 1.08 (m, 3H)。
4H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
(500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.83 - 2.59 (m, 6H),
2.41 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.
38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 5.8
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m,
3H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.53
(m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 1.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.40
(d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS m/z 438.23 [M+H]+。
実施例47 化合物46の調製
mL)に溶解して、50 ℃に加熱して一晩反応させ、薄板クロマトグラフィーによって原料44eが全部変換されたことを検出した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(10-50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、淡黄色の油状液体化合物46a(43 mg、収率64 %)を得た。
4.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H)。 LCMS m/z 410.25 [M+H]+。
ーを行い、飽和亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。ジクロロメタン(3 × 10 mL)で抽出し、次いでそれぞれ飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0-100 %)、淡黄色の固体化合物49(85 mg、収率45 %)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.96 (m,
1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.52 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.2, 8.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.27- 2.23 (m, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 2H)。LCMS m/z 437.3 [M+H]+。
8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.53 -
7.47(m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H)。LCMS
m/z 439.23 [M+H]+。
化合物51a(600 mg、2.65 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、HATU(1.20 g、3.18 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.03 g、7.95 mmol)を加え、またp-クロロアニリン(0.51g、3.98 mmol)を加え、窒素ガス保護下で、室温で1 時間攪拌した。反応系に水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を合わせ、ブライン(brine)で洗浄し、乾燥し濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー分離(酢酸エチル/石油エーテル = 0-20 %)により、混合物51b(1.02 g、114 %)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s,
1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.38 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.59 (dd,
J = 13.3, 2.8 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 20.1, 11.5 Hz, 2H)。
= 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H),
2.05 (d, J = 7. 2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H)。 51d:1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H)
, 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H),
2.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 0.89 - 0.84 (m, 1H)。
= 1/3)、化合物51(4.10 mg、収率14 %)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 2.81 -
2.73 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 1H)。LCMS m/z 421.11 [M+H]+。
実施例53 化合物52の調製
6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72
(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)。LCMS m/z 409.33 [M+H]+。
8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.52 - 3.48
(m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.14 - 1.13 (m, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 1H)。LCMS m/z 371.24 [M+H]+。
7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 5H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)。LCMS m/z 406.3 [M+H]+。
1H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H)。
mmol)、N,N-ジメチルエチルアミン(10 mg,0.08 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、常温の下で一晩攪拌し、LCMSで反応の完了を検出した。反応液を濃縮して、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物56(3.56 mg、収率37 %)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H)
, 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m,
2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.15
(m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.43- 1.31 (m, 3H), 1.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H)。LCMS m/z 409.2 [M+H]+。
8.13 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.34
(m, 2H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J= 15.9, 7.9 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J=
16.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H)。LCMS m/z 421.3 [M+H]+。
7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.79 - 2.78(m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.39 (dd, J = 11.5,
5.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 439.19 [M+H]+。
応の完了を検出した。減圧下でジクロロメタンを除去した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(50 %、酢酸エチル:石油エーテル)、白色の固体化合物59を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62 -
7.51 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.85 (d, J= 19.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.85 (dd, J= 14.1, 7.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H)。LCMS m/z 441.22 [M+H]+。
1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52
- 3.34 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, J= 16.5, 1.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。化合物61c:1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.4
Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 12.6, 5.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2.55 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)。LCMS m/z 424.14 [M+H]+。
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.7
Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40
(m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.27 - 1.12
(m, 2H)。LCMS m/z 424.12 [M+H]+。
J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.13 - 3.05
(m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.56 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H)。LCMS m/z 412.20 [M+H]+。
8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44
(m, 2H), 7.24 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.01 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)。LCMS
m/z 206.74 [1/2M+H]+。
1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.4,
2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 5.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.65
- 3.60 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J= 22.0, 9.3 Hz, 2H)。LCMS m/z 412.22 [M+H]+。
δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.74 -
3.67 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09
- 1.03 (m, 2H)。化合物66aの立体配置は、NOESYによって決定された。
7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.58 -
2.46 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 19.3, 11.5 Hz, 2H)。LCMS m/z 414.29 [M+H]+。
MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07
(dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz,
1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.19 (dd, J= 19.5, 11.7 Hz, 1H)。LC
MS m/z 414.19 [M+H]+。
2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.66 (dd, J= 17.3, 8.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H)。LCMS m/z 435.26 [M+H]+。
実施例71 化合物70の調製
実施例72 化合物71の調製
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J
= 4.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 4H)。 LCMS m/z 415.2 [M+H]+。
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H),
7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.72 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.46
- 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H)。LCMS m/z 429.2 [M+H]+。
7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.20
- 2.10 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.00 (m, 2H)。LCMS m/z 429.23 [M+H]+。
8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72
(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29
(d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 2H)。LCMS m/z 428.2 [M+H]+。
実施例76 化合物75の調製
1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz
, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H),
3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.7,
5.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。LCMS
m/z 428.3 [M+H]+。
CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.60 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.42
- 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 5H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 2H)。LCMS m/z 530.1 [M+H]+。
で濃縮した。粗生成物を分取薄板クロマトグラフィーで精製して(メタノール/ジクロロメタン = 5 %)分離して白色の固体化合物77を得た。化合物77は、主生成物である。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7
Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6,
2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.21
- 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 19.6, 11.4 Hz, 1H)。LCMS m/z 243.8 [M/2+H]+。
化合物78は、実施例78の化合物77の調製過程中に分離して得られた少量の副産物である。LCMS m/z 486.2 [M+H]+。
2 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.12
(m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。LCMS m/z 472.2 [M+H]+。
2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.32
- 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。LCMS m/z 472.2 [M+H]+。
分離および精製により主生成物である化合物82を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21
(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.65 (dq, J= 18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.33 (ddd, J = 18.7, 12.2, 5.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (dt, J = 12.2, 10.0 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H)。LCMS m/z 442.2 [M+H]+。
30 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(3 × 20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製で(酢酸エチル/石油エーテル = 0-10 %)分離して、無色の油状液体化合物84a(1.9 g、収率60 %)を得た。
1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.35 - 1.26
(m, 2H)。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
(m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 2H)。LCMS m/z 452.2 [M+H]+。
- 1.25 (m, 2H)。LCMS m/z 442.3 [M+H]+。
(m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51
(m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H)。LCMS m/z 442.2 [M+H]+。
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J
= 4.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s,
6H), 1.29 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 443.2 [M+H]+。
2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.37- 2.28 (m, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 - 1.13 (m, 2H)。LCMS m/z 443.3 [M+H]+。
2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H),
1.32 (s, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 456.2 [M+H]+。
1H), 7.69 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.50
- 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 3.77-
3.70 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H)。LCMS m/z 456.2 [M+H]+。
の後、室温にゆっくり昇温させ、原料が消失するまで反応させた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7に調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3 × 10 mL)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥した。ろ過した後、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 0 - 20 %)、白色の固体92c(280 mg)および無色の油状液体92d(450 mg)を得た。
mg、0.34 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を加えた。添加完了した後、この温度で反応系を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(1 mL)を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチル(10 mL)で希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウ)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル)、白色の固体化合物92f(35 mg、収率37 %)を得た。
1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 21.3, 12.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.05 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H)。LCMS m/z 450.1 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (s,
1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m,
2H), 1.66 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 2H), 1.47
- 1.38 (m, 4H), 1.12 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.87 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。LCMS m/z 440.2 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.17 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。LCMS
m/z 441.2 [M+H]+。
CDCl3) δ 8.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5,
2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 2H)。
- 2.59 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (q, J= 4.5 Hz, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.80 (dd, J= 6.7, 4.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 450.1 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz
, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 6.1
Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.76 - 2.59 (m,
3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.80 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 440.1 [M+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62
- 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.03 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 2H)。LCMS m/z 220.1 [M/2+H]+。
MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H
), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz,
1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m,
1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64
(m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (dd, J= 6.9, 4.6 Hz,
2H)。LCMS m/z 441.3 [M+H]+。
1H), 7.65 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.63 -
7.58 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.9, 12.1, 5.7 Hz, 1H), 3.14 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 19.8, 10.4 Hz,
4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 1.69 (dd, J = 20.6, 12.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS m/z 439.2 [M+H]+。
= 4.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 22.0, 5.7 Hz, 2H), 8.07 (dd, J= 9.7, 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 1.75 - 1.67
(m, 2H), 1.28 (s, 6H)。LCMS m/z 453.2 [M+H]+。
2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d
, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.5, 8.7
Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 17.0, 8.2 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.15 -
1.07 (m, 2H)。LCMS m/z 413.2 [M+H]+。
2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.70 -7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H),
7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J= 18.0, 11.9, 5.8 Hz, 1H),
2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 18.7, 11.2 Hz, 2H)。Ms m/z 415.20 [M+H]+。
(s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 17.7, 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.86 (td, J= 12.5, 8.0 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)。 LCMS m/z 460.07 [M+H]+。化合物105:LCMS m/z 440.07 [M+H]+。
2H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.86 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS m/z
425.1 [M+H]+。[注:この条件下で、少量の異性体106bは、P-クロロフェニルイソシアネートと反応しなかった。なお、化合物106a、化合物106b、および化合物106cの立体配置は一時的に指定されており、最終的に確定されていない。]
実施例107 化合物107および化合物108の調製
化合物107:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.14 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd,
J = 8.7, 5.8, 2.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.07 (td, J = 12.8, 8.0 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 2H), 1.37 (td, J = 12.4, 9.1 Hz, 2H)。LCMS m/z 410.2 [M+H]+。
3.92 (dq, J = 18.1, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 10.9, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.27 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 12.8, 7.8 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 12.3, 8.2 Hz, 2H). LCMS m/z 410.2 [M+H]+。
1.HEK293T細胞に基づくIDO阻害活性テスト方法:
第1のステップ:細胞のトランスフェクションとプレーティング。5 × 106の293T細胞をそれぞれ2つのT75の培養フラスコに接種し、37°Cに置き、5 % CO2のインキュベーターで一晩インキュベートした。0.6 μLの1.5 μg hIDO1プラスミドと300 μLのopti-MEMで混合溶液Aを調製し、18 μLのリポソームfugene6と300 μLのopti-MEMで混合溶液Bを調製し、室温で5 分間放置した。混合溶液Aと混合溶液Bを均一に混合して、室温で20 分間放置した後、293Tを接種した培養フラスコに加え、他のフラスコを対照とし、37 ℃に置き、5 % CO2のインキュベーターで一晩インキュベートした。培地を捨てて、トリプ
シンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、800~1000の回転速度で1~3分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Vi-Cell XRサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。細胞懸濁液を80μl/ウェルで底部が透明で壁が白の96ウェルプレートに追加した。第2のステップ:化合物の調製と添加。化合物をDMSOで600μMに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、6つの濃度勾配の化合物を得た。DMSOで調製した200倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で10倍希釈液に調製した。各ウェルに10 μL × 対応する化合物の希釈液と10 μL 10 × TRPを加えたが、Minは除外した。37 ℃のインキュベーターで16 時間インキュベートした。第3のステップ:検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。80 μLの上清を3894プレートに加え、10 μLの6.1 Nトリクロロ酢酸(6.1 N trichloroacetic
acid)を各ウェルに加え、2 分間振動し、50 ℃のインキュベーターで30 分間反応させた。2500 rpmで10 分間遠心した。70 μLの上清を3635 UVプレートに移し、70 μLの反応液を加えて2分間振とうして、反応を均一にした。EnSpire(PE)を使用して、480 nmの時のOD値を測定した。細胞培養プレート3903を室温で30 分間平衡化させた。細胞活性検出試薬を100 μL/ウェルで培養プレートに追加した。シェーカーで2 分間混合して、細胞溶解を誘導した。96ウェルプレートを室温で10 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Flexstation3テストプレートを使用した(関連する設定は、発光、積分時間500 ms)。分析から得られた実験結果を記録した。
第1のステップ:細胞プレーティング。完全な培地を準備し、十分に混ぜた。よく成長した細胞株を選択した。インキュベーターから細胞培養フラスコを取り外し、フラスコにマークされている細胞名、培地の種類、細胞世代番号を確認した。培地を捨てて、トリプシンで消化し、消化後、細胞を血清含有培地で中和し、細胞をピペットで落として細胞を落とした。細胞懸濁液を遠心管にピペットで移し、800-1000回転速度で3-5 分間遠心した。遠心チューブから細胞上清を吸引した。遠心チューブに適切な体積の培地を加え、穏やかにピペットで細胞を均一に再懸濁した。Vi-Cell XRサイトメーターを使用してカウントした。細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。下の図に従って、細胞懸濁液を80μl/ウェルで底部が透明で壁が白の96ウェルプレートに追加した。第2のステップ:化合物の調製と添加。化合物をDMSOで600 μMに調整し、化合物を次の表の倍数勾配で希釈して、6つの濃度勾配の化合物を得た。DMSOで調製した200倍の化合物を、比率に従って対応する細胞培養液で10倍希釈液に調製した。細胞をプレートに接種して24時間後、10 μLの10×対応する化合物希釈液および10μLの10 × IFNγを各ウェルに加えた。37 ℃のインキュベーターで48時間インキュベートした。第3のステップ:検出と分析。倒立顕微鏡下で細胞の形態を観察した。80 μLの上清を3894プレートに加え、10 μLの6.1 Nトリクロロ酢酸(6.1 N trichloroacetic acid)を各ウェルに加え、2 分間振とうし、50 ℃のインキュベーターで30 分間反応させた。2500 rpmで10 分間遠心した。
合して、細胞溶解を誘導した。96ウェルプレートを室温で10 分間置き、発光シグナルを安定させた。白色のベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、Flexstation3テストプレートを使用した(関連する設定は、発光、積分時間500 ms)。分析から得られた実験結果を記録した。
Claims (20)
- 式(I)に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物であって、
Xは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、C(O)NH、C(O)O、またはC(O)NCH3であり、
Yは、結合、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(S)、またはC(O)NHであり、
Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基であり、
Bは、以下からなる群より選択され、
Dは、結合であり
Eは、以下からなる群より選択され、
または2つのR1とそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、または2つのR1連結点が隣接する2つの炭素原子である場合、2つのR1とそれらと結合される炭素原子は、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、前記シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、1-2個のR14で任意に置換され、ここで、各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、CN、NR10R11、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個の4-員~8-員のヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、または=Oから選択され、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、C3-6シクロアルキル基によって置換されたC1-4アルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基によって置換されたC1-4アルキル基、C6-10アリール基によって置換されたC1-4アルキル基、5-員~10-員ヘテロアリール基によって置換されたC1-4アルキル基、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、NR10R11、C1-4アルコキシ基、(CR8R9)p-OH、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-CO2H、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NH2、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NHR10、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NR10R11、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NHOHから選択され、ここで、Zは、結合、CH=CH、C≡C、O、S、NR7、C(O)、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基であり、またはR3は、存在せず、
またはR2およびR3とそれらと結合される炭素原子は、C=O、C3-8シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、
またはR2およびR2と結合される炭素原子と、B上の1つまたは2つの炭素原子は、C3-6シクロアルキル基またはN、OまたはSから選択される1-2個を含む3-員~6-員ヘテロシクリル基を共同に形成し、このような環構造は、スピロ環または縮合環であり、
各R4はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基であり、または2つのR4が同じ炭素原子に連結される場合、この2つのR4と連結された炭素は一緒にカルボニル基(C=O)を形成し、または2つのR4が隣接する2つの炭素原子に連結される場合、この2つのR4と2つの炭素は酸素を含む3員ヘテロシクリル構造を形成し、
各R5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~6-員ヘテロシクリル基、C6アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C(O)R12、CO2R13、CONR10R11、SO2NR10R11、NR10SO2NR10R11、NR10C(O)R12、または=Oであり、
R7は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、C(O)C1-4アルキル基、C(O)C3-6シクロアルキル基であり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、CN、C1-4アルコキシ基からなる基から選択され、
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基、C1-4アルコキシ基によって置換されたC1-4アルキル基、ビス(C1-4アルキル基)アミノC1-4アルキル基からなる基から選択され、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基は、1-3個のR14で任意に置換され、ここでのR14の定義は上記のとおりであり、またはR10およびR11は一緒にそれらと連結される窒素原子と4-員~8-員の環構造を共同に形成し、この環構造は、N、O、Sから任意に選択される0-2個のヘテロ原子をさらに含むことができ、
R12は、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
R13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、ここで、形成された構造が安定した構造である限り、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、CN、ヒドロキシル基で任意に置換されることができ、
R14は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、N、O、Sから選択される1-2個を含む4-員~8-員のヘテロシクリル基、6-員アリール基、5-員~6-員ヘテロアリール基であり、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1、2または3であり、
rは、0、1、2、3または4であり、
sは、0または1であり、
ここで、各上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意にまたはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、N、OまたはSから選択される1-2個を含む4-員~8-員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、5-員~10-員ヘテロアリール基、OH、CN、NO2、OR13、SR13、N(R7)2、C(O)R12、CO2R13、CONR10R11、SO2NR10R11からなる群からそれぞれ独立して選択される1-3個の置換基で置換され、置換基において、各基の定義はそれぞれ上記のとおりであることを特徴とする、式(I)に示される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素化誘導体、水和物、または溶媒和物。 - Xは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、C(O)O、C(O)NH、またはC(O)NCH3であり、
Yは、NH、N(C1-4アルキル基)、O、C(O)、またはC(O)NHであることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - Y-Xは、以下の組み合わせであり、
請求項2に記載の化合物。 - R2は、水素、重水素、またはフルオロであり、R3は、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-CO2H、(CR8R9)p-Z-(CR8R9)r-C(O)NHOHであることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、C1-4アルキル基からなる群から選択され、またはR2及びR3とそれらと連結している炭素原子はC3-6シクロアルキル基またはC=Oを共同に形成することを特徴とする
請求項4に記載の化合物。 - R2およびR3は、それぞれ独立して、メチルであり、またはR2およびR3とそれらと連結している炭素原子はシクロプロピル基を共同に形成することを特徴とする
請求項5に記載の化合物。 - Bは、以下から選択される構造であり、
請求項1に記載の化合物。 - Aは、C6-10アリール基、5-員~15-員ヘテロアリール基であり、またはAは、以下の構造であることを特徴とする
- それぞれのR1はそれぞれ独立してハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、シアノ基、C(O)R12、NR10SO2NR10R11、CO2R13、CONR10R11、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、(CR8R9)n-C(O)-NHOH、
請求項1に記載の化合物。 - Bは、以下からなる群から選択され、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の構造を有し、
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の構造を有し、
請求項11に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の構造を有し、
Y-Xは、以下の組み合わせから選択され、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の構造を有し、
請求項13に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の構造を有し、
- 前記G1は、以下の群から選択され、
前記G2は、以下の群から選択されることを特徴とする
- 以下の群から選択され、
- (a)IDO活性または発現に関連する疾患の治療、および/または
(b)HDAC活性または発現に関連する疾患の治療、および/または
(c)IDO活性の阻害、および/または
(d)IDO-HDAC二重活性の阻害
に使用するための、請求項1に記載の式I化合物。 - 医薬組成物であって、
(i)治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、
(ix)不活性溶媒において、塩基およびTf2Oの作用の下で、化合物I-2をI-3に変換し、対応するアリール基またはヘテロアリールのホウ素化合物と反応させて、エチレン結合含有カップリング化合物を獲得し、触媒水素化して化合物I-4を獲得するステップと、
(x)化合物I-4をエステル加水分解し、得られた酸をI-5と反応させて、化合物I-6を獲得するステップと、
(xi)不活性溶媒において、塩基の作用下で、化合物I-6のアミドのα-位に基を導入して、化合物Iを獲得することができるステップと、
(xiii)化合物II-2を加水分解して、酸II-3を得て、I-5と反応させて化合物IIを獲得するステップと、
(xiv)(v)で使用されるEvansのキラル試薬が別の配置である場合、上記のステップ(v)およびステップ(vi)により化合物IIaを調製することができ、化合物IIaは、化合物IIの鏡像異性体であるステップと、および
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