CN110357813A - 一种新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明提供了一种具有式I结构的化合物，其可以作为高效的IDO抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。

Description

一种新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种具有有效的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制功能和良好的药代动力学特性的新型化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403个氨基酸组成，分子量为45kDa，是沿色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.et al.,Science,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO介导的色氨酸(Tryptophan，Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine，Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
色氨酸是哺乳动物体内的必需氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，以维持细胞的活化和增殖，以及蛋白质和一些神经递质的合成。因此，色氨酸缺乏会导致一些重要细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成体内色氨酸含量的不足，进而导致肿瘤的发生。此外，免疫组织学研究显示，犬尿氨酸代谢途径能够导致神经兴奋性毒素喹啉酸增多，还会导致阿尔茨海默病等多种严重的神经系统疾病(GuilleminG.J.et al.,Neuropathol.and Appl.Neurobiol.,2005,31,395-404)。
哺乳动物体内的色氨酸代谢限速酶主要有两种：色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等人从兔子的肠中纯化出蛋白，并且首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现其与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸代谢途径，使色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸(Higuchi K.et al.,J.Biochem.,1937,25,71-77；Shimizu T.etal.,J.Biol.Chem.,1978,253,4700-4706)。1978年，从兔子肠道中纯化的酶被鉴定为含有亚铁血红素的IDO。IDO是肝脏外唯一可以催化色氨酸结构中的吲哚发生氧化裂解，并且沿犬尿氨酸途径分解代谢的酶。IDO通常在粘膜较多的器官(如肺、小肠和大肠、直肠、脾、肾、胃、脑等)中表达，分布比较广泛(Hayaishi O.et al.,Proceedings of the tenth FEBSmeeting,1975,131-144)。在某些特殊情况或病理条件(如妊娠、慢性感染、器官移植、肿瘤等)下，IDO的表达会明显增加，进而参与介导局部的免疫抑制。
研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过度表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在不含色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制，活性降低，甚至凋亡。T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，其在IDO的作用下能够消耗色氨酸，使T细胞增殖停滞于G1期中期，从而抑制T细胞的增殖及免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再接受刺激作用，这就是IDO在体内的免疫作用机制(Mellor A.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,338(1):20-24；Le Rond S.et al.,J.Exp.Med.,2002,196(4):447-457)。
作为新的免疫靶向药物的小分子IDO抑制剂与免疫检验点抑制剂(immunecheckpoint inhibitor，ICI)联用之后在多种实体瘤上表现出显著提高的疗效和反应率，为肿瘤免疫治疗打开了一扇新窗口。目前，已有多个IDO抑制剂候选药物正在临床研究中，并申请了许多专利，如CN102164902A、US20080047579A1、WO2016/073770A1、WO2017/213919A1等。然而，仍然需要发现一些能够克服现有抑制剂的缺点，比现有抑制剂在稳定性、药效学、药代动力学等方面具有改进的化合物，或者发现一些对IDO家族靶点具有新颖的作用模式或机制的抑制剂，以便于克服耐药，提高反应率。因此，开发新的改进的抑制剂或者与靶点具有不同作用模式的抑制剂，更深入地了解该类药物和IDO靶点蛋白与上下游信号通路之间的关系及其发挥抗肿瘤作用的机理将对肿瘤治疗具有重要意义，因此本领域尚需研发新型IDO抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列对于IDO活性具有调节或抑制作用的新型化合物，该系列化合物的制备方法，包含该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其中：
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
A为NR6、N-OH、S或O；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基(-OH)或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
(1)(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(2)(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(3)(S,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(4)(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(5)(S,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(6)N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(7)(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(8)(Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(9)(R,Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(10)(S,Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(11)(R,Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(12)(S,Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(13)N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(14)(Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(15)(Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(16)(R,Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(17)(S,Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(18)(R,Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(19)(S,Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(20)N-(4-乙炔基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(21)(Z)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(22)(Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(23)(R,Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(24)(S,Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(25)(R,Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(26)(S,Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(27)N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(28)(Z)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(29)(Z)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-羟基丙脒；
(30)(R,Z)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-羟基丙脒；
(31)(S,Z)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-羟基丙脒；
(32)(R,Z)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-羟基丙脒；
(33)(S,Z)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-羟基丙脒；
(34)2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙脒；
(35)(Z)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)-N’-甲氧基丙脒；
(36)2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙酰胺；
(37)(R)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙酰胺；
(38)(S)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙酰胺；
(39)(R)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙酰胺；
(40)(S)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N-(4-(氨基磺酰氨基)苯基)丙酰胺；
(41)N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(42)(R)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(43)(S)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(44)(R)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(45)(S)-N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(46)N-(4-乙炔基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(47)(R)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(48)(S)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(49)(R)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(50)(S)-N-(4-乙炔基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(51)N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(52)(R)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(53)(S)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(54)(R)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(55)(S)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(56)(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(57)(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(58)(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(59)(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(60)(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(61)(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(62)(R,Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(顺式-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(63)(S,Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(顺式-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(64)(R,Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(反式-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(65)(S,Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(反式-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(66)(Z)-N-(3-氯苯基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(67)(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(68)(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(2-氧代-2H-色烯-6-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(69)(Z)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(70)(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(71)(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(72)(R,Z)-N-(4-氯-2,3,5,6-氘代苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(73)N-(4-乙炔基苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(74)N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(75)N-(4-(二甲基次磷酰基)苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(76)N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙脒；
(77)N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙脒；
(78)N-(4-乙炔基苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(79)(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲基乙脒；
(80)(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲基乙脒；
(81)N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(82)N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(83)N-(4-氯苯基)-N-三氘代甲基-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(84)N-(4-氯苯基)-N-三氘代甲基-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰胺；
(85)(Z)-N-(4-炔丙基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(86)N-(4-炔丙基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(87)(Z)-N-(4-炔丙基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(88)N-(4-炔丙基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(89)N-(4-炔丙基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)硫代丙酰胺；
(90)N-(4-炔丙基苯基)-N-甲基-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(91)(Z)-N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒；
(92)N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒；
(93)(Z)-N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒；
(94)N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(95)N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)硫代丙酰胺；
(96)N-(4-五氟化硫基甲基苯基)-N-甲基-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺；
(97)(Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-氧代-N’-羟基乙脒；
(98)N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-氧代乙脒；
(99)(Z)-N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-氧代-N’-甲氧基乙脒；
(100)N-(4-五氟化硫基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-氧代乙酰胺；
(101)N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-氧代乙酰胺。
第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)将化合物VI与磺酰化试剂反应，得到化合物V；
2)向化合物V中引入片段E，得到化合物IV；
3)将化合物IV氢化，得到化合物III；
4)将化合物III与苯胺类化合物反应，得到化合物II；
5)向化合物II中引入片段A，得到具有式I结构的化合物；
其中：片段A和E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b的定义如上所述。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
第五方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物，其用作IDO抑制剂。
第六方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物用作IDO抑制剂的用途。
第七方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的药物中的用途。
第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
第九方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明提供了一种结构新颖的式I化合物，其可以作为高效的IDO抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。合成方法温和，操作简单易行，易于衍生化，适合工业放大量生产。
附图说明
图1为本发明的具有式I结构的化合物的结构通式。
图2为本发明的化合物2的合成路线。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而形成的立体异构体；在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。除非另外指出，本发明的化合物的所有顺反异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选取代的”是指基团(或环系)以未取代或采用至少一个取代基(或取代环系)取代的方式存在。当基团(或环系)被至少一个取代基(或取代环系)取代时，这些取代基(或取代环系)之间可以相同或不同。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)四种原子。
术语“磺酰基”是指一价的基团，其由磺酸失去羟基后形成，并且通过一个与硫原子相连的单键连接至母核；常见的磺酰基包括(但不限于)甲基磺酰基(-SO2CH3)、三氟甲基磺酰基(-SO2CF3)、苯基磺酰基(-SO2Ph)、氨基磺酰基(-SO2NH2)等。
术语“磺酰氨基”是指一价的基团，其由磺酰胺失去氨基上的氢原子后形成，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核；常见的磺酰氨基包括(但不限于)甲基磺酰氨基(-NHSO2CH3)、三氟甲基磺酰氨基(-NHSO2CF3)、苯基磺酰氨基(-NHSO2Ph)、氨基磺酰氨基(-NHSO2NH2)等。
术语“次磷酰基”是指一价的基团，其由次磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核；常见的次磷酰基包括(但不限于)二甲基次磷酰基(-P(O)(CH3)2)、二苯基次磷酰基(-P(O)Ph2)、甲基苯基次磷酰基(-P(O)(Ph)(CH3))、二烷氧基次磷酰基(-P(O)(OR)2)等。
术语“磷酰基”是指一价的基团，其由磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核，优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基；常见的烷基包括(但不限于)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6烯基；常见的烯基包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH2-CH3)、1,3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH2)、1,4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6炔基；常见的炔基包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH3)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)戊炔-1-基1,3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1,4-戊二炔-1-基等。
术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷氧基；常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“羰基”是指二价的基团，其仅由一个碳原子和一个氧原子构成，碳原子和氧原子之间通过双键连接，并且自身结构中的碳原子还分别通过单键连接至其他两个片段。
术语“烷酰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷酰基；常见的烷酰基包括(但不限于)甲酰基(-(O)CH)、乙酰基(-(O)CCH3)、正丙酰基(-(O)CCH2CH3)、正丁酰基(-(O)CCH2CH2CH3)、异丁酰基(-(O)CCH(CH3)2)、正戊酰基(-(O)CCH2CH2CH2CH3)、新戊酰基(-(O)CC(CH3)3)等。
术语“环烷基”是指一价的单环或多环(包含桥环和螺环形式)的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基(又称为十氢化萘基、萘烷基)、金刚烷基等。
术语“杂环基”是指一价的单环或多环(包含桥环和螺环形式)的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其仅有碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基、咔唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基等。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其中：
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
A为NR6、N-OH、S或O；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3，其中：卤素为氟、氯或溴；磺酰基为氨基磺酰基、甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基；任选取代的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、烯丙基(-CH2-CH＝CH2)(即乙烯基取代的甲基)、炔丙基(即乙炔基取代的甲基)、羟甲基(-CH2-OH)、氰甲基(-CH2-CN)、氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)或三氟甲基(-CF3)；任选取代的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选取代的3至6元杂环基为环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基或哌啶-4-基；任选取代的C1-C4烷氧基为甲氧基、氟甲氧基(-OCH2F)、二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、乙氧基、2-羟基乙氧基(-OCH2CH2OH)、2-氨基乙氧基(-OCH2CH2NH2)、异丙氧基或叔丁氧基；任选取代的C1-C4烷酰基为甲酰基、氨基甲酰基(-C(O)NH2)、甲氧基甲酰基(-C(O)OCH3)或苯甲酰基(-C(O)Ph)；任选取代的C2-C4炔基为乙炔基、1-丙炔-1-基或1-丁炔-1-基；且连接R1、R2的苯环上的氢被0、1、2或3个氘取代。
在本发明的一些实施方案中，当上述式I化合物中的R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2相互连接成饱和的5元环、不饱和的5元环、饱和的6元环或不饱和6元环，这些环中包含0、1或2个杂原子，这些杂原子包括O、N和S，其中：饱和的5元环为环戊烷、吡咯烷(即四氢吡咯)、呋喃烷(即四氢呋喃)、噻吩烷(即四氢噻吩)、咪唑烷(即四氢咪唑)、吡唑烷(即四氢吡唑)、噁唑烷(即四氢噁唑)、异噁唑烷(即四氢异噁唑)、噻唑烷(即四氢噻唑)、异噻唑烷(即四氢异噻唑)、1,3-二氧杂环戊烷或1,3-二硫杂环戊烷；不饱和的5元环为环戊烯、2,3-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烯或1,3-二硫杂环戊烯；饱和的6元环为环己烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,3-二噁烷(即1,3-二氧六环)、1,4-二噁烷(即1,4-二氧六环)、四氢硫代吡喃、1,3-二噻烷(即1,3-二硫六环)或1,4-二噻烷(即1,4-二硫六环)；不饱和的6元环为环己烯、1,3-环己二烯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃或3,4-二氢-2H-硫代吡喃。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的A为NR6、N-OH、S或O；R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代，其中：任选取代的C1-C6烷基为甲基、乙基、羟甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、α-萘基甲基或β-萘基甲基；任选取代的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；任选取代的C2-C6烯基为乙烯基、丙烯基、2-氰基乙烯基(-CH＝CH-CN)、2-氟乙烯基(-CH＝CHF)、2,2-二氟乙烯基(-CH＝CF2)或1,2,2-三氟乙烯基(-CF＝CF2)；任选取代的C2-C6炔基为乙炔基、1-丙炔-1-基或1-丁炔-1-基；任选取代的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基，其中：任选取代的C1-C6烷基为甲基、乙基、羟甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的E为任选被至少一个R7取代的下列片段之一：
每一个R7各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基，其中：对于R7而言，任选取代的C1-C6烷基为甲基、乙基、羟甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、α-萘基甲基或β-萘基甲基；任选取代的C2-C6烯基为乙烯基、丙烯基、2-氰基乙烯基、2-氟乙烯基、2,2-二氟乙烯基或1,2,2-三氟乙烯基；任选取代的C2-C6炔基为乙炔基、1-丙炔-1-基或1-丁炔-1-基；对于R4而言，卤素为氟、氯或溴，任选取代的C1-C6烷基为甲基、乙基、羟甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；且m为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的R1、R2至少有一个为任选取代的C2-C4炔基、-SF5、-NHSO2NH2、-P(O)(CH3)2或二烷氧基次磷酰基；A为NR6、N-OH、S或O；R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的A为NR6时；R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的A为N-OH，且R5a和R5b不同时为氢时；R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的R5a和R5b形成羰基时；R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；A任意选自NR6、N-OH、S或O；R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物中的E为下列片段之一：
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ia化合物：
其中：R1和R2中的至少一个为五氟化硫基、磺酰氨基(优选氨基磺酰氨基)、任选取代的次磷酰基(优选二甲基次磷酰基、二烷氧基次磷酰基)、任选取代的C2-C4炔基(优选乙炔基)或任选取代的C1-C4烷基(优选炔丙基)，片段E以及取代基R3、R5a和R5b如上所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ia-1化合物或式Ia-2化合物：
其中：R1和R2中的至少一个为五氟化硫基、磺酰氨基(优选氨基磺酰氨基)、任选取代的次磷酰基(优选二甲基次磷酰基、二烷氧基次磷酰基)、任选取代的C2-C4炔基(优选乙炔基)或任选取代的C1-C4烷基(优选炔丙基)，片段E以及取代基R3、R5a和R5b如上所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ib化合物：
其中：R1和R2中的至少一个为五氟化硫基、磺酰氨基(优选氨基磺酰氨基)、任选取代的次磷酰基(优选二甲基次磷酰基、二烷氧基次磷酰基)、任选取代的C2-C4炔基(优选乙炔基)或任选取代的C1-C4烷基(优选炔丙基)，片段E以及取代基R3、R5a和R5b如上所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ib-1化合物或式Ib-2化合物：
其中：R1和R2中的至少一个为五氟化硫基、磺酰氨基(优选氨基磺酰氨基)、任选取代的次磷酰基(优选二甲基次磷酰基、二烷氧基次磷酰基)、任选取代的C2-C4炔基(优选乙炔基)或任选取代的C1-C4烷基(优选炔丙基)，片段E以及取代基R3、R5a和R5b如上所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ic化合物：
其中：片段E以及取代基R1、R2、R3、R5a、R5b和R6如上所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物为式Ic-1化合物或式Ic-2化合物：
其中：片段E以及取代基R1、R2、R3、R5a、R5b和R6如上所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式Id化合物：
其中：R5a和R5b中的至少一个不为氢，且片段E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b如上所定义。在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I化合物为式Id-1化合物或式Id-2化合物：
其中：R5a和R5b中的至少一个不为氢，且片段E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b如上所定义。
另外，本发明还提供了上述式I化合物，其具体结构及名称如下表所示：
[制备方法]
本发明提供了上述式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)将化合物VI与磺酰化试剂反应，得到化合物V；
2)向化合物V中引入片段E，得到化合物IV；
3)将化合物IV氢化，得到化合物III；
4)将化合物III与苯胺类化合物反应，得到化合物II；
5)向化合物II中引入片段A，得到具有式I结构的化合物；
其中：片段A和E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b的定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1)中所使用的酰化试剂包括(但不限于)冰醋酸、醋酐(或称乙酸酐)、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯等，磺酰化试剂包括(但不限于)甲酸酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、苯磺酸酐、苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、对甲苯磺酰氯等。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2)中片段E的引入通过偶联反应来实现。常见的偶联反应包括(但不限于)铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(HeckReaction)、斯蒂尔反应(Stille Reaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。可以理解的是，本领域技术人员已熟知上述偶联反应的实验条件。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤3)中的氢化通过催化氢化、金属氢化物氢化或硼氢化的方式来实现。催化氢化反应中常见的催化剂包括(但不限于)镍催化剂(例如兰尼镍)、钯催化剂(例如钯碳)、铂催化剂(例如铂碳)；金属氢化物氢化反应中常见的试剂包括(但不限于)氢化锂(LiH)、氢化钠(NaH)、四氢铝锂(LiAlH4)等；硼氢化反应中常见的试剂包括(但不限于)乙硼烷(B2H4)、硼氢化钠(NaBH4)等。
当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，其包括下列步骤：
1)将化合物VI与磺酰化试剂反应，得到化合物V；
2)向化合物V中引入片段E，得到化合物IV；
3)将化合物IV氢化，得到化合物III；
4)将化合物III进行手性拆分，得到化合物III-1和III-2；
5)将化合物III-1和III-2分别与苯胺类化合物反应，得到化合物II-1和II-2；
6)分别向化合物II-1和II-2中引入片段A，得到化合物I-1和化合物I-2；
其中：片段A和E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b的定义如上所述。
另外，当上述式I化合物中与取代基R5a和R5b连接的碳原子为手性碳原子时，上述制备方法还包括下列步骤：
分别向在步骤4)中得到的化合物III-1和III-2中引入手性片段Rchiral，得到化合物III’-1和III’-2；化合物III’-1经手性拆分，得到化合物III’-1-a和III’-1-b，化合物III’-2经手性拆分，得到化合物III’-2-a和III’-2-b；再分别脱除手性片段Rchiral，得到用于在步骤5)中与苯胺类化合物反应的化合物III”-1-a和III”-1-b以及III”-2-a和III”-2-b；
其中：手性片段Rchiral由手性助剂提供，手性助剂为4位取代的噁唑烷酮类化合物，包括(但不限于)(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮、(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮、(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮、(R)-4-异丙基-2-噁唑烷酮、(S)-4-叔丁基-2-噁唑烷酮、(R)-4-叔丁基-2-噁唑烷酮等。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[医药用途]
无论是上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，都能够对因干扰素γ诱导Hela细胞而表达的IDO表现出抑制活性，针对IDO的IC50值能够达到100nM以下，个别甚至达到10nM以下，抑制活性较为显著，可以用作IDO抑制剂。因此，本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物用作IDO抑制剂的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的药物中的用途。
术语“至少部分由IDO介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与IDO有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症(例如宫颈癌)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、病毒感染(例如AIDS)、细菌感染(例如链球菌感染)、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、抑郁症、焦虑症以及心理障碍。
[治疗方法]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒ONYX-015)等。
另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。
实施例1：化合物1～7及70～71的合成。
S1：将2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯(1.0eq.)溶于二氯甲烷中，降温至-20℃，加入三氟甲磺酸酐(2.0eq.)，再缓慢滴加三乙胺(2.0eq.)的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，升温至室温，反应3h；反应结束后，将反应液旋干，石油醚洗涤2次，得到固体产物，即目标化合物2-(4-(三氟甲磺酰氧基)-3-环己烯-1-基)丙酸乙酯，直接用于下一步反应。
S2：将S1中的产物(1.0eq.)、6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯(1.2eq.)、碳酸钠(2.5eq.)、溴化钾(1.1eq.)溶于1,4-二氧六环/水(V/V＝10:1)中(0.25M)，然后加入四(三苯基膦)钯(5mol％)；将反应液加热至80～90℃，反应16h；反应结束后，将反应液浓缩，用乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，固体经柱层析纯化，得到目标化合物2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-3-环己烯-1-基)丙酸乙酯。ESI-MS：m/z 328.16，[M+H]+。
S3：将S2中的产物(1.0eq.)溶于乙醇中(0.1～0.3M)，向反应体系中充入氮气，加入钯碳催化剂(10wt％)；体系采用氢气置换，然后在氢气氛围中反应，TLC检测直至原料消失；反应结束后，将反应液过滤，浓缩，得到目标化合物2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯。ESI-MS：m/z 330.28，[M+H]+。
S4：将S3中的产物进行硅胶柱层析分离纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(V/V：10:1～1:1)，得到目标化合物2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯。
S5：将S4中的产物(1.0eq.)加入到氢氧化锂(2eq.)的水溶液中，反应2h；加入盐酸(1M)，调节pH值至2；加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，浓缩；于0℃加入草酰氯(2.0eq.)，搅拌，反应2h；反应结束后，将反应液浓缩，得到目标化合物2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯，直接用于下一步反应。
S6：将S5中的产物(1.0eq.)溶于四氢呋喃中(0.25M)，加入(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，降温至-78℃，缓慢加入正丁基锂(1.3eq.)的正己烷溶液(2.5M)，于-78℃搅拌15min，然后移至冰浴中，继续反应3h；向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到固体产物，即目标化合物(4R)-3-(2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮。ESI-MS：m/z 447.20，[M+H]+。
S7：将S6中的产物进行硅胶柱层析分离纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(V/V：10:1～1:1)，得到目标化合物(4R)-3-((2S)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮。
S8：将S7中的产物(1.0eq.)溶于THF(0.25M)和水(1M)中，于0℃缓慢加入双氧水(35wt％，4eq.)的水溶液，然后加入氢氧化锂(1.6eq.)的水溶液(2.7M)，升温至室温，TLC检测直至原料消失；向反应体系中加入亚硫酸钠溶液，淬灭反应，加入HCl(1M)，调节pH值至5～6，加入乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，合并有机相，MgSO4干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得到目标化合物(R)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸。ESI-MS：m/z 302.15，[M+H]+。
S9：向S8中的产物(1.0eq.)中加入丙基磷酸酐(50wt％，1.5eq.)的乙酸乙酯溶液，然后加入吡啶(3eq.)的乙酸乙酯溶液(0.1M)，反应10min后，加入对氯苯胺(1.5eq.)，TLC检测直至原料消失；反应结束后，向体系中加入水、氢氧化钠(10eq.)的水溶液(1M)，采用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，MgSO4干燥，浓缩，经过硅胶柱色谱层析分离纯化，得到目标化合物(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺。ESI-MS：m/z 411.16，[M+H]+。
S10：将S9中的产物(1.0eq.)溶于四氢呋喃(0.25M)中，降温至-20℃，依次加入二氯亚砜(2.0eq.)、三氯氧磷(2.0eq.)和五氯化磷(2.0eq.)，搅拌反应3h，TLC检测直至原料消失；反应结束后，将反应液浓缩，采用甲基叔丁基醚洗涤，得到中间体粗品；将中间体粗品(1.0eq.)和水合羟胺(50wt％，5.0eq.)加入到95％乙醇中(0.2M)，于60℃反应16h；反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(V/V＝10:1)，得到白色固体，即为(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒(化合物2)。ESI-MS：m/z 426.17，[M+H]+。
若S7中分离纯化的目标化合物为(S)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸，则采用类似于上法的方法可以制得(S,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒(化合物3)。
若省略S7，则采用类似于上法的方法可以制得(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒(化合物1)。
若S4中分离纯化的目标化合物为2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯，则采用类似于上法的方法可以制得(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒(化合物4)和(S,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-羟基丙脒(化合物5)。
若将化合物1的制备方法中S10所使用的羟胺替换为氨水，则采用类似于上法的方法可以制得N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒(化合物6)和(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙脒(化合物70)。ESI-MS：m/z 410.17，[M+H]+。
若将化合物1的制备方法中S10所使用的羟胺替换为甲氧基胺，则采用类似于上法的方法可以制得(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒(化合物7)和(R,Z)-N-(4-氯苯基)-2-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-N’-甲氧基丙脒(化合物71)。ESI-MS：m/z 440.18，[M+H]+。
实施例2：化合物8～14的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-五氟化硫基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物8～12：ESI-MS：m/z 518.16，[M+H]+。化合物13：ESI-MS：m/z 502.17，[M+H]+。化合物14：ESI-MS：m/z 532.18，[M+H]+。
实施例3：化合物15～21的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-乙炔基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物15～19：ESI-MS：m/z 416.21，[M+H]+。化合物20：ESI-MS：m/z 400.21，[M+H]+。化合物21：ESI-MS：m/z 430.22，[M+H]+。
实施例4：化合物22～28的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-二甲基次磷酰基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物22～26：ESI-MS：m/z 468.21，[M+H]+。化合物27：ESI-MS：m/z 452.22，[M+H]+。化合物28：ESI-MS：m/z 482.23，[M+H]+。
实施例5：化合物29～35的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-氨基磺酰氨基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物29～33：ESI-MS：m/z 486.19，[M+H]+。化合物34：ESI-MS：m/z 470.19，[M+H]+。化合物35：ESI-MS：m/z 500.21，[M+H]+。
实施例6：化合物36～40的合成。
参照实施例5中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物36～40：ESI-MS：m/z 471.18，[M+H]+。
实施例7：化合物41～45的合成。
参照实施例4中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物41～45：ESI-MS：m/z 453.20，[M+H]+。
实施例8：化合物46～50的合成。
参照实施例3中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物46～50：ESI-MS：m/z 401.20，[M+H]+。
实施例9：化合物51～55的合成。
参照实施例2中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物51～55：ESI-MS：m/z 503.15，[M+H]+。
实施例10：化合物56～60的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为3-溴-4-氟苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物56～60：ESI-MS：m/z 488.11，[M+H]+。
实施例11：化合物61～65的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S2中的6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯替换为1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸二甲酯，将S9中的对氯苯胺替换为3-氯-4-氟苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物61～65：ESI-MS：m/z 429.18，[M+H]+。
实施例12：化合物66的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S2中的6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯替换为1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸二甲酯，将S9中的对氯苯胺替换为间氯苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物66：ESI-MS：m/z 411.19，[M+H]+。
实施例13：化合物67的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S2中的6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯替换为苯并[b]噻吩-5-基硼酸二甲酯，将S9中的对氯苯胺替换为3-氯-4-氟苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物67：ESI-MS：m/z 431.13，[M+H]+。
实施例14：化合物68的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S2中的6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯替换为2-氧代-2H-色烯-6-基硼酸二甲酯，将S9中的对氯苯胺替换为3-氯-4-氟苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物68：ESI-MS：m/z 443.15，[M+H]+。
实施例15：化合物69的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S2中的6-氟喹啉-4-基硼酸二甲酯替换为1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸二甲酯，将S9中的对氯苯胺替换为3,4-亚甲二氧基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物69：ESI-MS：m/z 421.22，[M+H]+。
实施例16：化合物72的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-氯-2,3,5,6-氘代苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物72：ESI-MS：m/z 444.21，[M+H]+。
实施例17：化合物73和78的合成。
参照实施例8中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物73和78：ESI-MS：m/z 386.18，[M+H]+。
实施例18：化合物74～75的合成。
参照实施例7中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物74～75：ESI-MS：m/z 439.19，[M+H]+。
实施例19：化合物76～77的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物76～77：ESI-MS：m/z 396.16，[M+H]+。
实施例20：化合物79～80的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，将S10中的羟胺替换为甲胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物79～80：ESI-MS：m/z 410.17，[M+H]+。
实施例21：化合物81～82的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，将S9中的对氯苯胺替换为N-甲基对氯苯胺，得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物81～82：ESI-MS：m/z 411.16，[M+H]+。
实施例22：化合物83～84的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，将S9中的对氯苯胺替换为N-三氘代甲基对氯苯胺，得到S9中的目标化合物(酰胺类化合物)之后不再进行S10中的羰基衍生化反应，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物83～84：ESI-MS：m/z 414.17，[M+H]+。
实施例23：化合物85～90的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的对氯苯胺替换为4-炔丙基苯胺或N-甲基-4-炔丙基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物85：ESI-MS：m/z 430.22，[M+H]+。化合物86：ESI-MS：m/z 414.23，[M+H]+。化合物87：ESI-MS：m/z 444.24，[M+H]+。化合物88：ESI-MS：m/z 415.21，[M+H]+。化合物89：ESI-MS：m/z 431.19，[M+H]+。化合物90：ESI-MS：m/z 429.23，[M+H]+。
实施例24：化合物91～96的合成。
参照实施例23中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S9中的4-炔丙基苯胺或N-甲基-4-炔丙基苯胺替换为4-五氟化硫基甲基苯胺或N-甲基-4-五氟化硫基甲基苯胺，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物91：ESI-MS：m/z 532.18，[M+H]+。化合物92：ESI-MS：m/z 516.18，[M+H]+。化合物93：ESI-MS：m/z 546.19，[M+H]+。化合物94：ESI-MS：m/z 517.17，[M+H]+。化合物95：ESI-MS：m/z 533.14，[M+H]+。化合物96：ESI-MS：m/z 531.18，[M+H]+。
实施例25：化合物97～100的合成。
参照实施例2中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-氧代-2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物97：ESI-MS：m/z 518.13，[M+H]+。化合物98：ESI-MS：m/z 502.13，[M+H]+。化合物99：ESI-MS：m/z 532.14，[M+H]+。化合物100：ESI-MS：m/z 503.11，[M+H]+。
实施例26：化合物101的合成。
参照实施例1中记载的方法制备各个步骤中的目标化合物，区别在于将S1中的2-(4-氧代环己基)丙酸乙酯替换为2-氧代-2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯，具体化合物的质谱鉴定数据如下：
化合物101：ESI-MS：m/z 411.12，[M+H]+。
实施例27：化合物针对HeLa细胞吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的抑制活性考察。
从ATCC获得HeLa(ATCC CCL-2)细胞，并补充4.5g/L的葡萄糖、4.5g/L的L-谷氨酰胺和4.5g/L的L-丙酮酸钠、2mM的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽、100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素和10％胎牛血清。将细胞维持在37℃，5％CO2的潮湿培养箱中。干扰素γ可诱导Hela细胞表达IDO，这一模型被用来测试化合物对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制活性。Hela细胞的培养液为含100μM的L-色氨酸，但不含酚红的RPMI-1640。待测化合物的贮备溶液用二甲基亚砜配制，浓度为10mM。实验时，用二甲基亚砜稀释至试验最高浓度，再用培养基进行3倍系列稀释，一般稀释成8到10个浓度点，每个浓度点设复孔。二甲基亚砜的终浓度为0.5％，每次实验均包含内参化合物Epacadostat(INCB024360)。
试验的具体程序如下：在96孔培养板上每孔加入20000个Hela细胞，过夜培养。24h后，将干扰素γ(终浓度为50ng/mL)和不同浓度的待测化合物和内参化合物加入到培养的细胞中。24h后，将140μL上清液/孔转移至一个新的96孔板中，每孔加入6.1N三氯乙酸各10μL，50℃孵育30min，使N-甲酰基-犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。将反应混合物离心(2500rpm，10min)，以去除沉淀物。将上清液100μL转移至另一个新的96孔板中，每孔加入2％(w/v)的p-(二甲基氨基)苯甲醛(p-DMBA)/冰醋酸溶液各100μL，用BioTek Synergy H1酶标仪(Molecular Devices)读取490nm处的吸光值。分析已读取的原始数据，计算受试化合物的不同浓度点对IDO酶活性的抑制，采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析，得到化合物的半数抑制浓度IC50值，结果见下表。
表1.本发明的化合物对IDO酶活性的抑制效果
编号 化合物 IC<sub>50</sub>
1 化合物5 A
2 化合物6 A
3 化合物61 A
4 化合物66 A
5 化合物68 B
6 化合物69 B
7 化合物72 B
8 化合物82 B
9 化合物83 B
10 化合物84 B
11 内参化合物 B
注：A表示<10nM；B表示<100nM；C表示<1000nM。
由表1中的结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的式I化合物能够针对HeLa细胞吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)产生抑制效果，IC50值均可达到100nM以下，个别甚至达到10nM以下，效果较为显著，可以作为高效的IDO抑制剂，用于至少部分由IDO介导的疾病的预防和/或治疗，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎等多种预期用途。

Claims (15)

1.一种具有式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其中：
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
A为NR6、N-OH、S或O；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
R1、R2至少有一个为任选取代的C2-C4炔基、-SF5、-NHSO2NH2、-P(O)(CH3)2或二烷氧基次磷酰基；
A为NR6、N-OH、S或O；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
当A为NR6时；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、羟基或任选取代的C1-C6烷基；当R5a和R5b同时为羟基时，二者脱水形成羰基；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
当A为N-OH，且R5a和R5b不同时为氢时；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
5.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
当R5a和R5b形成羰基时；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、-(CH2)nP(O)(CH3)2、磺酰基、磺酰氨基、任选取代的次磷酰基、任选取代的磷酰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的3至6元杂环基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷酰基或任选取代的C2-C4炔基，R1、R2中的氢和/或连接R1、R2的苯环上的氢任选被氘取代，且n为0、1、2或3；当R1和R2分别位于苯环的两个相邻碳原子上时，R1和R2任选相互连接成饱和的或不饱和的5元或6元环，且5元或6元环任选包含0、1或2个各自独立地为O、N或S的杂原子；
A任意选自NR6、N-OH、S或O；
R3和R6各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基，且R3、R6中的氢任选被氘取代；
E为任选被至少一个R7取代的5至12元的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；每一个R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-(CR4R4)m-CO2H、-(CR4R4)m-C(O)NH2、-(CR4R4)m-C(O)NHR4、-(CR4R4)m-N(R4)2、-NH-(CR4R4)m-CO2H或-NH-(CR4R4)m-C(O)NH2；每一个R4各自独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；且每一个m各自独立地为0、1、2或3。
6.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：
E为下列片段之一：
7.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其包括：
8.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)将化合物VI与磺酰化试剂反应，得到化合物V；
2)向化合物V中引入片段E，得到化合物IV；
3)将化合物IV氢化，得到化合物III；
4)将化合物III与苯胺类化合物反应，得到化合物II；
5)向化合物II中引入片段A，得到具有式I结构的化合物；
其中：片段A和E以及取代基R1、R2、R3、R5a和R5b的定义如权利要求1中所述。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物，其用作IDO抑制剂。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物用作IDO抑制剂的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的药物中的用途。
13.一种用于预防和/或治疗至少部分由IDO介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物施用于对其有需求的患者。
14.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
15.一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求9所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
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