CN107021929A - 一类新型ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新型IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述一类新型IDO抑制剂是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，其中，A、B、C和D可分别为C、O、N、S，或者其中的任一原子不存在而构成五元环；同时，A、B、C和D构成的环可为饱和环，也可为不饱和环；R1、R2和R3可分别为氢、卤素、羰基、酰基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CF3、取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的烷氧基、取代的C1-C4卤烷基、环烷基、环杂烷基和CONH2；同时，R1和R2可以链接成五元或六元环，链接成的环可以是饱和环，也可以是不饱和环，且可以含有0、1或2个杂原子。

Description

一类新型IDO抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一类可调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)酶活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是细胞内一种含亚铁血红素单体蛋白，于1967年首次在兔的肠道中被发现。在体内外，IDO在超氧阴离子(O-2)作为辅助因子的作用下，通过酶解吡咯环代谢吲哚胺的衍生物，如色氨酸、色胺、5-甲基色氨酸、5-羟色胺等。它是肝脏以外惟一可催化L-色氨酸分子沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。
L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。哺乳动物体内催化色氨酸分解代谢的限速酶主要有两种：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO，前者主要存在于肝脏中，尚未发现其与免疫系统有密切的联系，而IDO广泛分布于除肝脏以外的其他组织中，特别是粘膜组织表面(如胎盘、肺和小肠)、胸腺髓质和次级淋巴器官T细胞区、胃肠道粘膜、附睾、胎盘及跟前房等成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DC)、小胶质细胞，而在脾脏、淋巴结和胸腺皮质的表达较低。IDO在正常状态下呈低水平表达，但在某些特殊或病理状态下，如妊娠、慢性感染、器官移植和肿瘤疾病等，表达会明显增强，参与介导局部的免疫抑制。
肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的抗肿瘤免疫反应，而人体内也具有对这些抗原有高度敏感性的T细胞，尽管这样，肿瘤细胞仍常常在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了免疫耐受。免疫耐受的产生后，现有的抗肿瘤药物对肿瘤不再具有治疗作用。肿瘤免疫耐受是病人最终死亡的最重要因素，因而肿瘤的免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略和发展方向。
现有研究表明肿瘤细胞通过增加IDO的表达来抑制抗原特异性T细胞的增生，从而逃避机体的免疫攻击。因而，IDO在肿瘤免疫逃逸/耐受中起着重要作用。IDO过度表达，会导致局部色氨酸的耗竭；而色氨酸的耗竭，又会导致对色氨酸高度敏感、且在人体免疫系统中执行重要功能的T细胞死亡。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号(CD25和CD69)，但不能表达晚期细胞激活信号(CD71、周期素D3和细胞周期素依赖性蛋白激酶4)，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Thl细胞的凋亡，因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Thl细胞凋亡、最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染了IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内试验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其同种T细胞反应能力显著降低。IDO表达增加后，其结果会消耗局部色氨酸以及产生犬尿氨酸等代谢产物。Brandacher等研究了140例结直肠癌患者肿瘤细胞中IDO表达和肿瘤局部浸润性T淋巴细胞的情况，发现肿瘤细胞通过消耗局部色氨酸和产生代谢产物诱导局部免疫耐受，同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞明显减少。体外研究发现，除了犬尿氨酸，中间代谢产物色氨酸的代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸在体外可以诱导小鼠胸腺细胞和T淋巴细胞凋亡。
因而，IDO成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。通过抑制IDO，可以恢复/解放人体的免疫系统，从而识别、清除外来的入侵者，如肿瘤细胞、病毒等。目前，已有IDO抑制剂进入临床研究(如INCB24360处于II期临床)。同时现有的IDO抑制剂均是小分子口服药物，与同属于肿瘤免疫治疗策略的PD-1/PD-L1抑制剂相比，IDO抑制剂具有总体有效性更高、给药方便、价位较低等特点。基于此，IDO成为继PD-1/PD-L1后肿瘤免疫治疗的重要靶点。所以，基于IDO靶点开发新型的小分子抗肿瘤免疫治疗药物，这对于解决肿瘤的免疫耐受问题具有非常重要的现实意义。
发明内容
发明旨在提供一类对IDO酶具有调节/抑制作用的高活性、新型化合物。
本发明的第二个目的，是提供一种此类化合物的其制备方法。
本发明的第三个目的，是提供一种含有所述化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的，是提供一种利用本发明化合物治疗免疫相关疾病的方法，所述免疫相关疾病诸如癌症、病毒感染和/或炎性病症。
在本发明的第一方面，提供了一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中，A、B、C和D可分别为C、O、N、S，或者其中的任一原子不存在而构成五元环；同时，A、B、C和D构成的环可为饱和环，也可为不饱和环；
R1、R2和R3可分别为氢、卤素、羰基、酰基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CF3、取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的烷氧基、取代的C1-C4卤烷基、环烷基、环杂烷基和CONH2；同时，R1和R2可以链接成五元或六元环，链接成的环可以是饱和环，也可以是不饱和环，且可以含有0、1或2个杂原子。
在另一优选例中，所述A为O、N、S或含有杂原子的结构片段，更佳地，所述含有杂原子的结构片段为羰基。
在另一优选例中，式Ⅰ中的选自下述结构片段：
在另一优选例中，式Ⅰ中的R1和R2分别为氟、氯。
在本发明的第二方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，所述化合物选自于：
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将化合物i和化合物ii在催化剂作用下，进行Suzuki偶联，得到中间体iii；
(2)将中间体iii通过催化氢化还原，得到中间体iv；
(3)中间体iv在强碱作用下进行水解得到中间体v；
(4)中间体v和苯胺类化合物在缩合剂作用下进行缩合，得到中间体vi；和
(5)中间体vi与氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或类似物反应后再与羟胺反应，得到如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；
在另一优选例中，使中间体iv和苯胺类化合物在金属有机试剂作用下反应得到中间体vi；
在另一优选例中，步骤(5)是将中间体v和劳森试剂反应，得到中间体v-1；再将中间体v-1和烷基试剂反应，生成中间体v-2；最后v-2与羟胺反应获得如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；
在另一优选例中，步骤(1)中所述的催化剂选自四(三苯基)膦钯或二氯化钯。
在另一优选例中，步骤(2)中所述催化氢化还原在Pd-C或Pd(OH)2作用下进行。
在另一优选例中，步骤(3)中所述的强碱选自LiOH、NaOH或KOH。
在另一优选例中，步骤(4)中所述的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)。
在另一优选例中，所述金属有机试剂为格氏试剂。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药和药用载体或稀释剂。
在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药用于制备治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病的药物。
在另一优选例中，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。
据此，本发明提供了一类可调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)酶活性的化合物。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现A、B、C和D组成的环系中，A原子优选杂原子，或为含有杂原子的结构片段--羰基，能和IDH受体形成氢键。A、B、C和D组成的环及另一环构成的双环体系，在结构上具有多样性，但只要满足上述的构效关系，就都可具有高活性。在此基础上，完成了本发明。
在本发明的第一方面，提供了一类具有式(Ⅰ)结构的化合物，其药用盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，以及其前药。
其中：
A、B、C和D可分别为C、O、N、S，或者其中的任一原子不存在而构成五元环。同时，A、B、C和D构成的环可为饱和环，也可为不饱和环。
R1、R2和R3可分别为氢、卤素、羰基、酰基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CF3、取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的烷氧基、取代的C1-C4卤烷基、环烷基、环杂烷基和和CONH2；同时，R1和R2可以链接成五元或六元环，此环可以是饱和环、也可以是不饱和环，且可以含有0、1或2个杂原子。
在本发明的实施例中，式(Ⅰ)中的
是具有以下结构的片段：
其中所述的化合物、其药用盐、水合物，及其溶剂化物，典型的但不局限于以下化合物：
在另一个实施方案中，本发明化合物具有小于100nM的人类IDO的IC50值。
在本发明的第二个目的，提供了一种此类化合物的其制备方法，如下所述：
将化合物i和化合物ii在钯如四(三苯基)膦钯或二氯化钯等催化剂作用下，进行Suzuki偶联，得到中间体iii；而后，将中间体iii在Pd-C或Pd(OH)2作用下进行催化氢化还原，制得中间体iv；后中间体iv在强碱如LiOH、NaOH、KOH作用下，进行水解反应，制得中间体v；中间体v和苯胺类化合物在缩合剂如EDCI、HATU、DCC等作用下进行缩合，得到中间体vi；中间体vi先与氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或类似物反应，而后再与羟胺反应，而制得最终产物。
在此路线中，中间体vi也可以通过如下的改进方法制得：中间体iv和苯胺类化合物在金属有机试剂如格氏试剂作用下进行反应。
在此路线中由中间体vi制得目标产物vii的步骤，也可以采用如下的改进方法：将中间体v和劳森试剂试剂反应，得到中间体v-1；再将中间体v-1和烷基试剂反应，生成中间体v-2；最后，v-2与羟胺反应获得最终产物。
本发明的第三个目的，是提供一种含有所述化合物的药物组合物。本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物和/或其药用盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物和/或其药用盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物的方法。
本发明的第四个目的，是提供治疗和/或预防多种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫性疾病的方法，其包括向需要此种治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物和/或其药用盐、立体异构体或互变异构体，单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂，诸如化疗剂或信号转导蛋白抑制剂。
治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防任何对IDO的酶活性敏感的疾病或病症。这些疾病或病症包括增殖性疾病(例如癌症)、病毒和其它感染(例如皮肤感染、胃肠道(GI)感染、尿路感染、生殖泌尿感染、全身感染)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药物组合物可给予给动物，优选哺乳动物(例如家畜、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人类。任何给药的方法可用于向患者递送所述化合物或药物组合物。在某些实施方案中，口服给予所述化合物或药物组合物。在其它实施方案中，胃肠外给予所述化合物或药物组合物。
本发明化合物可调节吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”意指提高或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使酶与任意一种或多种本文所述的化合物调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明化合物可作为IDO的抑制剂起作用。在其它实施方案中，本发明化合物可用于在需要通过给予调节(例如抑制)量的本发明化合物调节的细胞或个体中调节IDO的活性。
本发明化合物可抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，本发明化合物可用于在需要通过给予抑制量的本发明化合物调节酶的细胞或个体中抑制IDO的活性。
本发明还提供在含有表达IDO的细胞的系统诸如组织、活有机体或细胞培养物中抑制色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中通过给予有效量的本文提供的化合物或组合物以改变(例如增加)细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本发明还提供在患者中通过向患者给予有效量的本文所列举的化合物或组合物进行免疫抑制诸如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制已经与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制相关。
本发明还提供在个体(例如患者)中通过向需要上述治疗的个体给予治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物治疗与IDO活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病。实例疾病可包括直接或间接地与IDO酶的表达或活性诸如过表达或异常活性的有关的任何疾病、障碍或病症。IDO相关的疾病也可包括可通过调节酶活性预防、改善或治愈任何疾病、障碍或病症。IDO相关的疾病实例包括癌症、病毒感染诸如HIV感染、HCV感染、抑郁、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病和亨廷顿病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、银屑病和系统性红斑狼疮。
本文所用的术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从有机体诸如哺乳动物中切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为活在有机体诸如哺乳动物中的细胞。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性且由此逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可为可逆的或不可逆的IDO抑制剂。“可逆的IDO抑制剂”为在催化位点或在非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物而“不可逆的IDO抑制剂”为通过与酶形成共价键不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明化合物治疗的癌症的类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。上述癌症类型的实例包括成神经细胞瘤；肠癌诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌和遗传性非息肉性结直肠癌；食管癌；唇癌；喉癌；下咽癌；舌癌；唾液腺癌；胃癌；腺癌、甲状腺髓样癌；乳头状甲状腺癌；肾癌；肾实质癌；卵巢癌；宫颈癌；子宫体癌；子宫内膜癌；绒毛膜癌；胰腺癌；前列腺癌；睾丸癌；乳腺癌；泌尿癌；黑素瘤；脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；急性淋巴性白血病(ALL)；慢性淋巴性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)；成人T细胞白血病淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肝细胞癌；胆囊癌；支气管癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；多发性骨髓瘤；基底细胞瘤；畸胎瘤；成视网膜细胞瘤；脉络膜黑素瘤；精原细胞瘤；横纹肌肉瘤；颅咽管瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供通过向有此需要的患者提供本发明的化合物或组合物治疗的自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sharp综合征；CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏综合征、食管运动功能障碍、毛细血管扩张)；皮肌炎；血管炎(韦格纳病)和舍格伦综合征；肾病，诸如古德帕斯丘综合征；急进性肾小球肾炎和膜性增生性肾小球肾炎II型；内分泌疾病，诸如I型糖尿病；自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)；自身免疫性甲状旁腺病；恶性贫血；性腺机能不全；特发性阿狄森病；甲状腺功能亢进；桥本甲状腺炎和原发性粘液性水肿；皮肤病，诸如寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和中兴多形性红斑；肝病，诸如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性1型肝炎、自身免疫性2型肝炎、原发性硬化性胆管炎；神经元疾病，诸如多发性硬化、重症肌无力、朗伯-伊顿肌无力综合征、获得性神经性肌强直、格林-巴利综合征(穆勒-费舍尔综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、视性眼阵挛、感觉性神经病和失弛缓症；血液疾病，诸如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜)韦尔霍夫病)；具有相关的自身免疫反应的感染性疾病，诸如AIDS、疟疾和查加斯病。
一种或多种其它药物或治疗方法，例如抗病毒剂、化疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射疗法、抗肿瘤和抗病毒疫苗疗法、细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可任选地与本发明化合物组合用于治疗IDO相关的疾病、障碍或病症。所述药剂可与本发明化合物组合在单一剂型中，或试剂可作为单独的剂型同时或依序给药。
合适的化疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙撑亚胺衍生物类、烷基磺酸盐类、亚硝基脲类和三嗪类)诸如尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑-密胺、三乙撑硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、，达卡巴嗪和替莫唑胺。
合适的化疗或其它抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化疗或其它抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
也合适的药剂为细胞毒性剂，诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物诸如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗(赫赛汀)，针对共刺激分子诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体，或针对细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括那些阻断免疫细胞迁移的药剂，诸如包括CCR2和CCR4的趋化因子的受体拮抗剂。
其它抗癌剂还包括那些增强免疫系统的药剂，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”为在癌细胞的正常功能中选择性抑制信号传导途径的一个或多个重要的步骤，从而导致细胞凋亡的药剂。合适的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，例如STI571；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(SSI-774)和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂，诸如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744,832；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如雷帕霉素(参见例如Sekulic et al.,CancerRes.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如夫拉平度和UCN-O1；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如LY294002(参见例如Vlahos et al.,J.Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。可选择地，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可向患者同时或依序给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，或首先给予至少一种STI，或可在同一时间给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用一种以上的IDO抑制剂和/或STI时，可以任意顺序给予所述化合物。
本发明还提供用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其在药用载体中包含至少一种IDO抑制剂、任选地至少一种化疗药物，及任选地至少一种抗病毒剂。除了至少一种公认的(已知的)IDO抑制剂之外，所述药物组合物可包括至少一种本发明的IDO抑制剂。在一个具体的实施方案中，药物组合物的IDO抑制剂中的至少一种选自式I的化合物。
本发明还提供用于在患者中通过给予有效量的上述药物组合物治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可向患者同时或依序给予至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，或首先给予至少一种化疗剂，或可在同一时间给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用一种以上的IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，可以任意次序给予所述化合物。类似地，与给予IDO抑制剂相比，也可在任何点给予任何抗病毒剂或STI。
可使用本组合治疗来治疗的慢性病毒感染包括但不限于有以下病毒引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可通过上述方法治疗，其中任选地加入已知用于治疗寄生虫疾病的化合物代替抗病毒剂。
在又一个实施方案中，可向患者给予包含至少一种本发明的IDO抑制剂的药物组合物，以防止动脉再狭窄，诸如气囊内镜或支架置入之后的动脉再狭窄。在一个具体的实施方案中，药物组合物还包含至少一种紫杉烷(例如紫杉醇(泰素)；参见例如Scheller etal.,Circulation,110:810-814(2004))。
预期与本发明化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包括核苷与核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
合适的NRTI实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C且命名为β-L-2’,3’-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO相关的疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文涉及的其它疾病的药物试剂盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。上述试剂盒还包括，如果需要的话，一种或多种不同的常规药物试剂盒组分，例如容器与一种或多种药用载体、其它容器，这对于本领域技术人员显而易见的。试剂盒还可包含说明书，无论是作为插页或标签，其指示要施用的组分的量、给药的指导方针和/或用于混合组分的指导方针。
组合治疗意在包括以依序的方式给予这些治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给药，及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种所述治疗剂。例如通过向受试者给予具有固定比率的每种治疗剂或呈每种治疗剂的多个单一剂型形式可实现基本上同时给药。每种治疗剂的依序或基本上同时给药可通过任何适当途径来实现，其包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。所述治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉注射给药而所述组合的其它治疗剂可口服给药。可选择地，例如所有治疗剂可口服给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法也可包括与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)进一步组合给予上述治疗剂。当组合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现来自治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的给药暂时除去非药物治疗时，可能是数天或甚至数周，仍实现有益效果。
药物组合物和剂量
本发明还提供药用组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种式I化合物，和任选的一种或多种上述其它治疗剂。
可通过任意合适方式给予本发明化合物以用于任意上述用途，例如口服，诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
短语“药用”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。上述载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.Jr.et.al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2Volumes),22ndEdition(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，诸如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛，并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不考虑所选择的给药路径，通过本领域技术人员已知的常规方法来将本发明的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药用剂量形式。
可改变活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平，从而获得对于实现特定患者的期望的治疗响应、组成和给药模式有效的而对患者无毒的活性成分量。
选定的剂量水平会取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药路径；给药时间；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前的医学史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技术的医生或兽医可容易地确定并开出有效量的所需药物组合物。例如，为了达到所期望的治疗效果，医师或兽医可在低于所需的水平开始药物组合物中所用的本发明化合物的较量，并逐步增加剂量直至实现所期望的效果。
通常，合适日剂量的本发明化合物将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此种有效剂量通常取决于上述因素。通常，口服、静脉内、脑室内和皮下剂量的用于患者的本发明化合物的范围为约0.01至约50mg/kg体重/天。
如果需要的话，有效日剂量的活性化合物可以两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天当中的适当的间隔分别给药，任选地呈单位剂型形式。在本发明的某些方面中，服药为每天一次给药。
虽然本发明化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)形式给予化合物。
定义
除非另外指明，否则本专利中所提供的IDO抑制剂不仅仅能抑制剂IDO受体，还有可能抑制色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)受体。因而，本专利中的此类抑制剂有可能通过同时抑制IDO受体和TDO受体；同时，本专利所提供的IDO抑制剂也有可能选择性的抑制IDO,或者选择性的抑制TDO。
在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要的话，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如以下取代基诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基团(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基例如-SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH2、取代的氨基甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示含一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C8烯基”含有两个至八个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含一个或多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C8炔基”含有两个至八个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至15个环成员的单环、二环或三环的环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族的且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。例从环系统中画出的箭头线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“环烷基”是指环状烷基。C3-C6环烷基意欲包括C3、C4、C5和C 6环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C 6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烷基烷基”是指与连接至化合物的咔唑核心的烷基键合的环烷基或取代的环烷基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C 1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本文使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何以下多环基团，其中上文所定义的任意杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子构成。在所述两个稠环中，一个环为5元或6元单环芳族环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时，第一环不是苯并环)。
二环杂环基团可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环基中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。
二环杂环基团的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文使用的术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包含至少一个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个且优选一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，产生桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”是指与连接至化合物的咔唑核心的烷基键合的杂环基或取代的杂环基。
本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的“药用盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,Allen,L.V.Jr.,Ed.；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
此外，式(I)化合物可具有前药形式。本发明的范围和主旨内的前药为在体内转化以提供生物活性剂(即式(I)化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.etal.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry),Vol 47,Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式(I)化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式(I)化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中公知的且述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(2nd edition,reproduced,2006)；Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,3rdedition,Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物可如下制备：一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替其它情况下使用的未标记的试剂。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体的组合，使得所述组合物尤其适用于体内或离体诊断或治疗。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨等。
对于治疗用途，本发明化合物的盐预期为是药用的。然而，非药用的酸和碱的盐也可用于例如药用化合物的制备或纯化中。
制备方法
本发明化合物可通过诸如在利用本领域技术人员已知的化学转换的下列方案中所示那些方法来制备。本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。起始物质为市售的或容易地本领域普通技术人员制备。这些方案是说明性的而非意在限制本领域技术人员可用于制造本文所公开的化合物的可能的技术。不同的方法对本领域技术人员可能是显而易见的。此外，合成中的多个步骤可以交替顺序或次序进行，得到所期望的一种或多种化合物。此外，在这些方案中的反应描述为离散的步骤并不排除它们以串联方式进行或通过将多个步骤叠缩在同一反应容器中或通过进行多个步骤而无需纯化或表征一个或多个中间体。此外，许多通过以下方法制备的化合物可使用本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。通过引用的方式将本文引用的所有文献整体并入本文。
涉及本文所用的多种所述化学转换可参见Smith,M.B.et al.,March’s AdvancedOrganic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,New York(2001)或主题为合成有机化学的其它标准文本。某些转换可能要求通过一种或多种保护基来掩蔽反应性官能团。可提供用于引入、除去的条件和对这些基团的反应条件的相对易感性的适宜文献为Greene,T.W.et al.,Protective Groups inOrganic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience,New York(1999)。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法及本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序出现在下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来进行(参见例如Greene,T.W.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999))。有机合成和官能团转换的一般方法参见：Trost,B.M.et al.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；March,J.,Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.4th Edition,Wiley&Sons,New York,NY(1992)；Katritzky,A.R.et al.,eds.,Comprehensive Organic Functional Groupstransformations,1st Edition,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989)及其中的参考文献。
目标化合物的一般合成路线：
将化合物i和化合物ii在钯如四(三苯基)膦钯或二氯化钯等催化剂作用下，进行Suzuki偶联，得到中间体iii；而后，将中间体iii在Pd-C或Pd(OH)2作用下进行催化氢化还原，而制得中间体iv；中间体iv在强碱如LiOH、NaOH、KOH作用下，进行水解反应，生成中间体v；中间体v和苯胺类化合物在缩合剂如EDCI、HATU、DCC等作用下，得到中间体vi；中间体vi先与氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或类似物反应，而后再与羟胺反应，而制得最终产物。
在此方法中，中间体vi也可以通过如下的改进方法制得：中间体iv和苯胺类化合物在金属有机试剂如格氏试剂作用下反应。
在此方法中，由中间体vi制备目标产物vii的步骤，也可以采用如下的改进方法：将中间体v和劳森试剂反应，得到中间体v-1；再将中间体v-1和烷基试剂反应，得到中间体v-2；最后，v-2与羟胺反应制得最终产物。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
中间体2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(iii-1)的制备
将化合物5-溴-1-甲基-1H-1H-吲唑(2.1g,10.0mmoL),2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-基))乙酸乙酯(2.9g,10.0mmoL)，碳酸钠(3.2g,10.0mmoL)和四(三苯基膦)钯加入到反应瓶中，氮气置换三次，再加入1,4-二氧六环/水(9:1,50mL)，在氮气保护下于油浴85℃下反应过夜。TLC检测反应的完全。减压蒸去溶剂，残留物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)提取。分液，有机相再用水(20mL)洗。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得白色固体2.3g，收率为77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.2Hz,1H),5.95(t,1H),4.01(q,2H),3.90(s,3H),2.28-1.91(m,7H),1.60-1.35(m,2H),1.07(t,3H).
实施例2
中间体(顺式)4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酸乙酯(iv-1)的制备
将上制得的中间体iii-1(2.3g,7.7mmoL)和10％Pd-C(230mg)加入到甲醇(20mL)中，催化氢化过夜。过滤除去催化剂，旋转除去溶剂，残留物用快速残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得顺式目标产物(iv-1)1.2g,收率为53％。另得副产物(iv-1-1)0.60g克。
中间体iv-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J1＝7.8Hz,J1＝2.2Hz,1H),4.03(q,2H),3.88(s,3H),2.72(m,1H),2.17(d,2H),2.07(m,1H),1.86-1.38(m,8H),1.12(t,3H).
实施例3
中间体(顺式)(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酸(v-1)的制备
将中间体iv-1(1.1g,3.7mmoL)和氢氧化锂(0.65g,26.9mmoL)加入到95％乙醇(3.7mL)和水(3.7mL)的混合溶液中，于油浴50℃下反应过夜，TLC检测反应的完全。冷却至室温，减压蒸去乙醇，残留物用3M盐酸将反应体系pH调至1。出现大量固体，过滤，滤饼置于50℃空气浴中干燥至恒重，得目标产物910mg，不做进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例4
中间体(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺(vi-1)的制备
将上制得的中间体v-1(910mg,3.34mmoL)，3-氯-4-氟苯胺(580mg,4.0mmoL),EDCI(960mg,5.01mmoL),HOBt(675mg,5.01mmoL)和DIPEA(646mg,5.01mmoL)加入到二氯甲烷中，于室温搅拌过夜。TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得目标产物1.1克，收率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),3.93(s,3H),2.72(m,1H),2.15(d,2H),1.86-1.38(m,9H).
实施例5
中间体(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-a-1)的制备
将中间体vi-1(0.8g,2.0mmoL)和罗森试剂(445mg，1.1mmoL)加入到无水甲苯(4.0mL)中，加热回流反应。TLC检测反应的完全。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得目标产物423mg，收率为51％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz1H),7.38-7.33(m,3H),3.92(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.42(d,2H),1.89-1.75(m,1H),1.63-1.38(m,8H).
实施例6
中间体甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-b-1)的制备
将中间体vi-a-1(400mg,0.96mmoL)，碳酸氢钠(1.6g,19.2mmoL)加入到二氯甲烷(4.8mL)中，再在冰浴下加入Me3OBF3(710mg,4.8mmoL)。自然升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应的完全。在冰浴下，用饱和碳酸氢钠(19.2mL)淬灭反应。搅拌5分钟，加入乙酸乙酯(20mL)，分液。有机相用水(5.0mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残留物高真空干燥，得固体355mg。不做进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例7
(顺式)(Z)-N-(3-氯-4-氟苯)-N'-羟基-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙脒(化合物1)的制备
将中间体vi-b-1(350mg,0.81mmoL)和水合羟胺(50％wt.％,253mg,4.05mmoL)加入到95％乙醇(8.4mL)中，于油浴60℃下反应过夜，TLC检测反应的完全。加入水(84mL)和乙酸乙酯(84mL)，分液。水相再用乙酸乙酯(84mL×3)提取。合并有机相，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1，得白色固体255mg，收率为76％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.11(t,3H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.63(dd,J1＝6.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),3.97(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.42(d,2H),1.89-1.75(m,1H),1.63-1.38(m,8H).
实施例8
中间体(顺式)N-(3-氯苯)-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺(vi-2)的制备
将3-氯-4-氟苯胺(0.48g,3.33mmoL)加入到无水THF(13.3mL)中，再在冰浴下将PriMgCl(2.0M in THF,1.67mL,3.33mmoL)加入到上述体系中。加料完毕，自然升至室温。缓慢滴加中间体iv-1(667mg,1.67mmoL)的无水THF(5.0mL)溶液。加料完毕，在室温下搅拌过夜，TLC检测反应的完成。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得目标产物414mg，收率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),7.16(m,1H),3.95(s,3H),2.72(m,1H),2.15(d,2H),1.86-1.38(m,9H).
实施例9
中间体(顺式)N-(3-氯苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-a-2)的制备
除了用(顺式)-N-(3-氯苯)-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺替代(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺外，(顺式)N-(3-氯苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺的制备同(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺。收率为74％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.38-7.35(m,3H),7.18(m,1H),3.91(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.42(d,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.32(m,8H).
实施例10
中间体甲基N-(3-氯苯l)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基l-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-b-2)的制备
除了用(顺式)N-(3-氯苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺替代甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，中间体甲基N-(3-氯苯l)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基l-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺的制备同甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺，收率为69％。不做进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例11
(顺式)(Z)-N-(3-氯苯)-N'-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙脒(化合物2)的制备
除了用甲基N-(3-氯苯l)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基l-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-b-2)替代甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，化合物2的制备同化合物1。收率为52％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.12(t,3H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(m,1H),6.69(m,1H),3.87(s,3H),2.54-2.42(m,1H),2.37(d,2H),1.92-1.73(m,1H),1.65-1.42(m,8H).
实施例12
中间体(顺式)N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺(vi-2)的制备
除了用苯并[d][1,3]二氧-5-胺替代3-氯-4-氟苯胺外，中间体(顺式)-N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺的制备同中间体(顺式)-N-(3-氯苯)-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺。收率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.84(s,2H),3.67(s,3H),2.72(m,1H),2.12(d,2H),1.89-1.42(m,9H).
实施例13
(顺式)-N-(苯并[d][1,3]二氧l-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-a-3)的制备
除了用((顺式)-N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺替代(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺外，(顺式)-N-(苯并[d][1,3]二氧l-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺的制备同(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺。收率为59％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(m,2H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.82(s,2H),3.86(s,3H),2.57-2.49(m,1H),2.38(d,2H),1.91-1.75(m,1H),1.63-1.42(m,8H).
实施例14
甲基N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-yl)环己基)硫代乙酰胺(vi-b-3)的制备
除了用(顺式)-N-(苯并[d][1,3]二氧l-5-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺替代甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，中间体甲基N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺的制备同甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺，收率为84％。不做进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例15
(顺式)N'-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-N-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙脒(化合物3)的制备
除了用甲基N-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-yl)环己基)硫代乙酰胺替代甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，化合物3的制备同化合物1。收率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J1＝6.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.23(d,2H),1.89-1.67(m,1H),1.63-1.29(m,8H).
实施例16
中间体2-(4-(苯并噻吩-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(iii-4)的制备
除了用5-溴苯并噻吩替代5-溴素-1-甲基-1H-1H-吲唑外，中间体中间体2-(4-(苯并噻吩-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的制备同中间体。收率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz,1H),5.86(t,1H),4.05(q,2H),2.28-1.85(m,7H),1.60-1.31(m,2H),1.04(t,3H).
实施例17
中间体(顺式)2-(4-(苯并噻吩-5-基环己基)乙酸乙酯(iv-4)的制备
除了用2-(4-(苯并噻吩-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯替代2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯外，中间体(顺式)2-(4-(苯并噻吩-5-基环己基)乙酸乙酯的制备同中间体(顺式)4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酸乙酯(iv-1)。收率为41％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.37((m,2H),4.12(q,2H),2.83(m,1H),2.12(d,2H),2.09(m,1H),1.74-1.38(m,8H),1.12(t,3H).
实施例18
中间体(顺式)2-((4-(苯并[b]噻唑-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙酰胺(vi-4)的制备
除了用(顺式)2-(4-(苯并噻吩-5-基环己基)乙酸乙酯替代(顺式)-4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酸乙酯，中间体(顺式)2-((4-(苯并[b]噻唑-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙酰胺(vi-4)的制备同中间体(顺式)-N-(3-氯苯)-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺。收率为52％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.84-7.77(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.34(m,4H),7.09(m,1H),2.68(m,1H),2.11(d,2H),1.89-1.42(m,9H).
实施例19
中间体(顺式)2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙硫酰胺(vi-a-4)的制备
除了用(顺式)2-((4-(苯并[b]噻唑-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙酰胺替代(顺式)-N-(3-氯苯)-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙酰胺外，中间体(顺式)2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙硫酰胺的制备同中间体(顺式)N-(3-氯苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-a-2)。收率为63％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.86-7.81(m,2H),7.73(m,1H),7.51-7.37(m,4H),7.12(d,1H),2.63-2.49(m,1H),2.40(d,2H),1.92-1.70(m,1H),1.67-1.42(m,8H).
实施例20
中间体甲基2-((1s,4s)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)硫代乙酰胺(vi-b-4)的制备
除了用(顺式)2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)乙硫酰胺替代(顺式)N-(3-氯-4-氟苯)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，中间体甲基2-((1s,4s)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)硫代乙酰胺的制备同甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺(vi-b-1)。收率为78％。不做进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例21
(顺式)(Z)-2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)-N'-羟基乙脒(化合物4)的制备
除了用甲基2-((1s,4s)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)硫代乙酰胺替代中间体甲基N-(3-氯-4-氟苯)-2-((1s,4s)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)硫代乙酰胺外，目标化合物(顺式)(Z)-2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)环己基)-N-(3-氯苯)-N'-羟基乙脒的制备同(顺式)-(Z)-N-(3-氯-4-氟苯)-N'-羟基-2-(-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)乙脒(化合物1)。收率为68％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.83-7.73(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(m,2H),7.17-7.04(m,2H),6.82-6.67(m,2H),2.70(m,1H),2.16(d,2H),1.84-1.70(m,1H),1.64-1.29(m,8H).
实施例22
生物学活性评价
测试示例化合物对IDO活性的抑制作用
试验：用人IDO1/HEK293细胞进行IDO犬尿氨酸测定
试验方法：
将人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL/孔与含有10％PBS的RPMI/无酚红培养基一起接种在384孔黑色壁透明底组织培养液中。然后使用ECHO液体处理系统向各孔中加入125nL浓度的待测试化合物。将细胞在具有5％CO2的37℃培育箱中温育20小时。
通过加入三氯乙酸至终浓度为0.2％使化合物处理终止。将细胞板在50℃在温育30分钟。将等体积的上清液(20μL)和0.2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛/冰乙酸在新的透明孔底384孔板中混合。然后将该板在室温温育30分钟。在Envision读数器上测量490nM处的吸收度。
使用500nM参考标准处理的计数作为100％抑制且使用无化合物但用DMSO处理的计数作为0％抑制来计算化合物的IC50值。
IDO测定的结果示于下表中。HEK人类IDO-1。
化合物 IC50(HEK人类IDO-1,nM)
化合物1 48.0
化合物2 76.0
化合物3 128.0
化合物4 83.0
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (17)

1.一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中，A、B、C和D可分别为C、O、N、S，或者其中的任一原子不存在而构成五元环；同时，A、B、C和D构成的环可为饱和环，也可为不饱和环；
R1、R2和R3可分别为氢、卤素、羰基、酰基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CF3、取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的烷氧基、取代的C1-C4卤烷基、环烷基、环杂烷基和CONH2；同时，R1和R2可以链接成五元或六元环，链接成的环可以是饱和环，也可以是不饱和环，且可以含有0、1或2个杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为O、N、S或含有杂原子的结构片段。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，A为羰基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，式Ⅰ中的
选自下述结构片段：
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2分别为氟、氯。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，其特征在于，所述化合物选自于：
7.一种如权利要求1所述的结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将化合物i和化合物ii在催化剂作用下，进行Suzuki偶联，得到中间体iii；
(2)将中间体iii通过催化氢化还原，得到中间体iv；
(3)中间体iv在强碱作用下进行水解得到中间体v；
(4)中间体v和苯胺类化合物在缩合剂作用下进行缩合，得到中间体vi；
(5)中间体vi与氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或类似物反应后再与羟胺反应，得到如权利要求1所述的结构如式Ⅰ所示的化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，使中间体iv和苯胺类化合物在金属有机试剂作用下反应得到中间体vi；
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)是将中间体v和劳森试剂反应，得到中间体v-1；再将中间体v-1和烷基试剂反应，生成中间体v-2；最后v-2与羟胺反应获得如权利要求1所述的结构如式Ⅰ所示的化合物；
10.如权利要求7-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂选自四(三苯基)膦钯或二氯化钯。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化氢化还原在Pd-C或Pd(OH)2作用下进行。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的强碱选自LiOH、NaOH或KOH。
13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)。
14.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述金属有机试剂为格氏试剂。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药和药用载体或稀释剂。
16.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药用于制备治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病的药物。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。
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