CN105473550B - Ido抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑加双氧酶(IDO)的酶活性的式(I)化合物、包含所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症例如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

Description

IDO抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2013年7月1日的美国临时申请号61/841,448的权益，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本发明总体上涉及调节或抑制吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)的酶活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症例如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。它是神经递质5-羟色胺的生物合成、辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的合成所需要的，并且是对肿瘤的免疫系统应答(“免疫逃避”)中的重要组分。色氨酸水平耗尽与对淋巴细胞的增殖和功能的不良作用以及减少的免疫系统应答有关。
酶吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)在许多人类肿瘤中过量表达。IDO催化在色氨酸向N-甲酰基犬尿氨酸的转化中起始的限速步骤。此外，IDO涉及到神经病学和精神病学障碍，包括心境障碍以及特征在于IDO活化和色氨酸降解的其它慢性疾病，例如病毒感染(例如AIDS)、阿尔茨海默氏病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、自身免疫疾病、眼睛疾病(例如白内障)、细菌感染例如莱姆病和链球菌感染。
因此，在抑制IDO的功能中安全和有效的药剂为用于治疗患有受所述酶的活性影响的疾病或病况的患者的重要补充。
发明简述
本发明提供调节或抑制IDO的酶活性的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，调节或抑制IDO的酶活性的方法，和使用所述化合物用于治疗各种医学病况的方法。
本发明还提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗和/或预防与IDO酶活性抑制有关的多种疾病或病症，例如癌症、病毒感染、自身免疫疾病和其它疾病。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于疗法。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于制备用于治疗和/或预防与IDO酶活性有关的多种疾病或病症的药物。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可单独使用，与本发明的其它化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体组合使用，或与一种或多种其它药剂组合使用。
根据以下详述和权利要求，本发明的其它特征和益处将显而易见。
发明详述
I. 本发明的化合物
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物
其中：
W是CR4或N，
V是CR5或N，和
Y是CR6或N；
是任选取代的苯基或任选取代的5-7元单环杂芳基；
R1是COOH、四唑-5-基、-NHSO2R20、、-CONHSO2R21、-CONHCOOR22或-SO2NHCOR23；
R2和R3独立地为H、羟基、任选取代的C1-C6烷基、卤素、N(C1-C6烷基)2、任选取代的C1-C6烷氧基；
R4、R5和R6独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、C1-C6烷酰基、卤素、CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C6-二烯基(C2-C6-alken-dienyl)、二氢茚基、任选取代的C1-C6烷氧基或OH，
其中在可能的情况下，任选的取代基是选自卤素、C3-C8环烷基、芳基、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基或氰基的1-3个基团；
R7是H、任选取代的芳基、任选取代的二环碳环基、任选取代的5-7元单环杂芳基、任选取代的5-7元单环杂环、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的C1-C9烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C5-C8环烯基，
其中在可能的情况下，任选的取代基是选自H、C1-C6烷基、芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、5-7元单环杂环、C2-C6炔基氧(C1-C6烷基)0-1、卤素、卤素取代的芳基、氧代、三卤素-C1-C6-烷基或OR19的1-3个基团，
其中R19是H、C1-C6烷基、C2-C6烷基或C2-C6炔基；
R8是任选取代的芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的5-7元单环杂环、任选取代的5-7元单环杂芳基、任选取代的8-10元二环杂芳基、任选取代的C1-C6烷氧基羰基5-7元单环杂芳基、R24CO-、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或任选取代的C5-C8环烯基，
其中在可能的情况下，任选的取代基是选自H、任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、卤素、任选取代的C1-C6-烷氧基、氰基、5-7元单环杂芳基、NH2CO-、二-C1-C6-烷基氨基、氨基磺酰基、5-7元单环杂环、羟基、C1-C6烷基磺酰基、叠氮基或芳基的1-2个基团；
R19是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R20是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、CF3、CF2CF3或CH2CF3；
R21是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R23是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R24是任选取代的芳基-C1-C6-烷基、C1-C6烷基芳基、芳基-C1-C6-烷基(羟基)或任选取代的C1-C6烷基；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第二方面，本发明提供在第一方面的范围内的式(I)的化合物，其中：
W是CR4；
V是CR5；
Y是CR6或N；
R4是H；
R5是H；和
R6是H、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、任选取代的C2-C6-烯基、任选取代的C2-C6二烯基、C3-C8环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明提供在第一和第二方面的范围内的式(I)的化合物，其中是苯基，和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
在第四方面，本发明提供在之前提到的方面的范围内的式(I)的化合物，其中：
R1是COOH、四唑-5-基、-NHSO2R20或–CONHSO2R21；
R2是H、卤素、羟基、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基；和
R3是H或C1-C6烷氧基；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第五方面，本发明提供在之前提到的方面的范围内的式(I)的化合物，其中：
R7是芳基、任选取代的C1-C9烷基、任选取代的C1-C6烷基芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基芳基、任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的芳基C1-C6-烷基，
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第六方面，本发明提供在之前提到的方面的范围内的式(I)的化合物，其中：
R8是任选取代的C1-C6烷基芳基、任选取代的芳基、任选取代的C3-C8环烷基芳基、任选取代的C3-C8-环烷基-C1-C6烷基、任选取代的5-7元杂环、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6-烷氧基(C1-C6-烷基)芳基、C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、任选取代的C1-C6烷酰基、二-C1-C6-烷基氨基苯基或C2-C6烯基，
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第七方面，本发明提供式(II)的化合物
其中：
Y是CR6或N；
R1是COOH、四唑-5-基、或
；
R2是H、任选取代的C1-C6烷基、OH、任选取代的C1-C6烷氧基或CF3；
R3是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4是H；
R5是H；
R6是H、任选取代的芳基C1-C6-烷基、任选取代的芳基-C2-C6-烯基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6-二烯基，
R7选自任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基芳基、2,2-C1-C6-二烷基二氢苯并呋喃、任选取代的C1-C6-烷基(芳基)-C1-C6-烷基、C2-C6炔基氧(C1-C6烷基)芳基、任选取代的5-7元单环杂环或任选取代的C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基；
R8是任选取代的C1-C6烷基芳基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、任选取代的C1-C6烷氧基芳基、任选取代的C1-C6-烷氧基(C1-C6-烷基)芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8环烷基芳基、任选取代的C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、任选取代的5-7元单环杂环、任选取代的C1-C6-烷基-C3-C8-环烷基、任选取代的C1-C6烷酰基芳基、C1-C6二烷基氨基芳基、二氢茚基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
在另一方面，本发明提供在第七方面的范围内的式(II)的化合物其中：
R4是H；
R5是H；和
R6是
R7是
或；和
R8是
和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
在另一方面，本发明提供在第七方面的范围内的式(II)的化合物，其中：
R1是COOH、四唑-5-基、CONHSO2CH3或–NHSO2CH3；
R2是H、Cl、F、OH或CH3O；和
R3是H或CH3O；
和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
在另一方面，本发明提供选自在第一方面的范围内的示例性实施例的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，本发明提供选自在任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有人IDO IC50值≤ 250 nM。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有人IDO IC50值≤ 50 nM。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有人IDO IC50值≤ 20 nM。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有人IDO IC50值≤ 10 nM。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，包括给予需要这样的治疗和/或预防的患者治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其单独或任选与另一种本发明的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂(例如化学治疗剂或信号转导抑制剂)组合。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与其它治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或序贯使用。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与其它治疗剂的组合制剂，用于在治疗和/或预防与IDO的酶活性有关的多种疾病或病症中同时、分开或序贯使用。
在另一方面，本发明提供治疗患有对IDO的酶活性敏感的医学病况或对所述医学病况易感的患者的方法。可治疗许多医学病况。所述方法包括给予患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含本文描述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文描述的化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病。
III.治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶活性敏感的任何疾病或病况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖感染、系统感染)、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药物组合物可给予动物，优选哺乳动物(例如，驯养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)和更优选人。任何给药方法可用于递送所述化合物或药物组合物给患者。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物经口服给予。在其它实施方案中，所述化合物或药物组合物经胃肠外给予。
本发明的化合物可调节酶吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)的活性。术语"调节"意指增加或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过将IDO与任何一种或多种本文描述的化合物或组合物接触来调节所述酶的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可起到IDO的抑制剂的作用。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于在细胞中或在需要调节所述酶的个体中通过给予调节(例如，抑制)量的本发明的化合物来调节IDO的活性。
本发明的化合物可抑制酶吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)的活性。例如，本发明的化合物可用于在细胞中或在需要调节所述酶的个体中通过给予抑制量的本发明的化合物来抑制IDO的活性。
本发明还提供在包含表达IDO的细胞的系统(例如组织、活的生物体或细胞培养)中抑制色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中通过给予有效量的本文提供的化合物或组合物而改变(例如，增加)胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法在本领域中是常规的。
本发明还提供在患者中通过给予患者有效量的本文所述的化合物或组合物抑制免疫抑制例如IDO-介导的免疫抑制的方法。IDO-介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制有关。
本发明还提供在个体(例如，患者)中通过给予需要这样的治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物而治疗与IDO的活性或表达(包括异常活性和/或过量表达)有关的疾病的方法。疾病实例可包括直接或间接与IDO酶的表达或活性(例如过量表达或异常活性)有关的任何疾病、病症或病况。IDO-相关的疾病还可包括可通过调节酶活性而被预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。IDO-相关的疾病的实例包括癌症、病毒感染(例如HIV感染、HCV感染)、抑郁、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病)、创伤、年龄相关白内障、器官移植(例如，器官移植排斥)和自身免疫疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、过敏性炎症、炎性肠病、银屑病和系统性红斑狼疮)。
如本文所用的，术语"细胞"意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体例如哺乳动物切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是在细胞培养中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体例如哺乳动物中存活的细胞。
如本文所用的，术语"接触"是指将在体外系统或体内系统中将指定部分放于一起。例如，使IDO酶与本发明的化合物"接触"包括给予本发明的化合物至具有IDO的个体或患者(例如人)，以及例如将本发明的化合物引入至包含含有IDO酶的细胞或纯化制备物的样品。
术语"IDO抑制剂"是指能够抑制吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)的活性并由此逆转IDO-介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。"可逆的IDO抑制剂"是在催化部位上或在非催化部位上可逆抑制IDO酶活性的化合物，和"不可逆IDO抑制剂"是通过与酶形成共价键不可逆破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症的类型包括但不限于，脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。这样的癌症类型的实例包括成神经细胞瘤、肠癌(例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉病癌和遗传的非息肉病结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、尿道癌、黑素瘤、脑肿瘤(例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、弥散性巨大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供通过提供给有需要的患者本发明的化合物或组合物治疗自身免疫疾病的方法。这样的自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sharp's综合征、CREST综合征(钙质沉着病、雷诺氏综合征、食管运动功能障碍、毛细管扩张)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener's综合征)和斯耶格伦氏综合征、肾疾病(例如古德帕斯彻氏综合征、快速进展型肾小球肾炎和膜-增殖性肾小球肾炎II型)、内分泌疾病(例如I糖尿病、自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫甲状旁腺病、恶性贫血、生殖腺机能不全、特发性MorbusAddison's、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎和原发性粘液水肿)、皮肤疾病(例如寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解症和重型多形性红斑)、肝疾病(例如原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎1型、自身免疫性肝炎2型、原发性硬化性胆管炎)、神经疾病(例如多发性硬化、重症肌无力、肌无力性兰伯特-伊顿综合征、后天性神经性肌强直、格-巴二氏综合征(Muller-Fischer综合征)、僵体综合征、小脑变性、共济失调、视性眼阵挛、感觉神经病和失弛缓症)、血液疾病(例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(MorbusWerlhof))、具有相关的自身免疫反应的感染性疾病例如AIDS、疟疾和查加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌药、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可任选与本发明的化合物组合用于治疗IDO-相关的疾病、病症或病况。所述药剂可与本发明的化合物以单一剂型组合，或所述药剂可作为分开的剂型同时或序贯给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌药包括例如，烷基化剂(包括但不限于氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐类、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥、恩比兴、环磷酰胺(CYTOXAN®)、异磷酰胺、美法兰、苯丁酸氮芥、哌血生、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑素瘤的治疗中，与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选与其它化学治疗药例如卡氮芥(BCNU)和顺铂一起；"达特茅斯方案"，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺、YERVOY™或Nivolumab的组合。在黑素瘤的治疗中，本发明的化合物还可与免疫治疗药组合，包括细胞因子例如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本发明的化合物还可与疫苗疗法组合用于治疗黑素瘤。在一些方式上，抗黑素瘤疫苗类似于用于预防由病毒引起的疾病例如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎的抗病毒疫苗。可将称为抗原的减弱的黑素瘤细胞或黑素瘤细胞的部分注射至患者中以刺激身体的免疫系统，以破坏黑素瘤细胞。
限制于臂和腿的黑素瘤还可使用高温分离的肢灌流技术，用包括一种或多种本发明的化合物的药剂的组合治疗。该治疗方案临时将涉及的肢的循环与身体的剩余部分分开，并注射高剂量的化学治疗剂至供给肢的动脉，因此提供高剂量至肿瘤区域，而不将内部器官暴露于可能另外引起严重副作用的这些剂量。通常，将流体升温至102-104℉。美法兰是最常用于该化学治疗过程的药物。这可与称为肿瘤坏死因子(TNF)的另一药剂一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌药包括例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌药还包括例如，某些天然产物和它们的衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(Taxol)、光神霉素、脱氧共生-间型霉素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒素剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还合适的是细胞毒性剂例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物例如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌药包括抗体疗法例如曲妥单抗(HERCEPTIN®)；共刺激分子例如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体；或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌药还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌药还包括增强免疫系统的那些，例如佐剂或继承性T细胞转移。
抗癌症疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。"信号转导抑制剂"是选择性抑制在癌细胞的正常功能的信号转导途径中一个或多个重要步骤的试剂，从而导致细胞凋亡。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl激酶抑制剂，例如STI571(GLEEVEC®)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(IRESSA®、SSI-774)和抗体(Imclone:C225[Goldstein等,Clin.Cancer Res.,1:1311-1318(1995)]和Abgenix:ABX-EGF)；(iii) her-2/neu受体抑制剂例如法呢基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744,832(Kohl等,Nat.Med.,1(8):792-797(1995))；(iv) Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如雷帕霉素(参见例如Sekulic等,Cancer Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如flavopiridol和UCN-O1 (参见例如Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents,3:47-56(2003))；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如LY294002 (参见例如Vlahos等,J.Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的药物组合物中。在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时或序贯给予患者。换句话说，至少一种IDO抑制剂可首先给予，至少一种STI可首先给予，或至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时给予。此外，当使用超过一种IDO抑制剂和/或STI时，可以任何顺序给予所述化合物。
本发明还提供用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种IDO抑制剂，任选地至少一种化学治疗药，和任选地至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确立(已知)的IDO抑制剂之外，药物组合物可还包含本发明的至少一种IDO抑制剂。在具体的实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式(I)和(II)的化合物。
还提供用于通过给予有效量的上述药物组合物在患者中治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂可同时或序贯给予患者。换句话说，至少一种IDO抑制剂可首先给予，至少一种化学治疗剂可首先给予，或至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时给予。此外，当使用超过一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，化合物可以任何顺序给予。类似地，与IDO抑制剂的给予相比，任何抗病毒剂或STI还可在任何时间点给予。
可使用本发明的组合疗法治疗的慢性病毒感染包括但不限于，由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、细胞巨化病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。特别地，寄生虫感染(例如疟疾)也可通过上述方法治疗，其中已知治疗寄生虫病况的化合物任选替换抗病毒剂而加入。
在又一实施方案中，包含本发明的至少一种IDO抑制剂的药物组合物可给予患者以预防动脉再狭窄，例如在气囊内窥镜检查或支架放置之后。在具体的实施方案中，药物组合物还包含至少一种紫衫烷(例如，紫杉醇(Taxol)；参见例如，Scheller等, Circulation,110:810-814 (2004))。
意欲与本发明的化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包括核苷和核苷酸反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦称为β-L-D4C和称为β-L-2′,3′-二脱氧-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD ((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；和洛德腺苷(FddA)。通常合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP,U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。通常合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(nelfnavir) (AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum项目号11607。
本发明还包括用于例如治疗或预防IDO-相关疾病或病症、肥胖、糖尿病和本文涉及的其它疾病的药盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。如果需要，这样的药盒可进一步包括各种常规药盒组分中的一种或多种，例如含一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，如本领域技术人员所显而易见的。药盒中还可包括作为插页或标签的指示待给予的组分的数量的说明书、给药指导和/或将组分混合的指导。
组合疗法意欲包括以序贯的方式给予这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可例如通过给予受试者具有固定比例的各治疗剂的单一剂型，或各治疗剂的多个单一剂型而实现。序贯或基本上同时给予各治疗剂可通过任何合适的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给予。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射给予，而组合的其它治疗剂可口服给予。或者，例如所有治疗剂可口服给予，或所有治疗剂可通过静脉内注射给予。组合疗法还可包括给予上文所述的治疗剂与其它生物活性成分和非药物治疗(例如手术或放射治疗)进一步组合。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在合适的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去可能数天或甚至数周时，仍实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和任选上文描述的一种或多种另外的治疗剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式I化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式给予而用于本文描述的任何用途，例如口服，例如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括给予至鼻膜，例如通过吸入喷雾；局部，例如呈霜剂或软膏剂的形式；或经直肠，例如呈栓剂的形式。它们可单独给予，但通常与基于所选给药途径和标准药学实践选择的药用载体一起给予。
本文使用的短语"药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比率相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语"药学上可接受的载体"意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如，润滑剂、滑石硬脂酸镁、钙或锌，或硬脂酸)或参与从一个器官或身体部分至另一个器官或身体部分携带或运输主题化合物的溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上，各载体必须是"可接受的"。
术语"药物组合物"意指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体组合的组合物。"药学上可接受的载体"是指本领域中通常公认的用于递送生物活性剂至动物、特别是哺乳动物的介质，包括，即辅剂、赋形剂或溶媒，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式的性质和剂型。
根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；包含药剂的组合物欲给予的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除了活性剂之外，这样的载体可包括大量不同的成分和添加剂，为各种原因这样的添加成分包括在制剂中，例如本领域普通技术人员众所周知的活性剂的稳定、粘合剂等。合适的药学上可接受的载体和涉及它们选择的因素的描述见于各种容易获得的来源，例如Allen, L. V. Jr.等Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第2卷), 第22版(2012), Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而改变，例如具体试剂的药效学特征和其给药方式和途径；接受者的种类、年龄、性别、健康、医学病况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能和需要的效果。
作为一般性指导，当用于指明的效果时，各活性成分的每日口服剂量范围为约0.001-约5000 mg/天，优选约0.01-约1000 mg/天，和最优选约0.1-约250 mg/天。经静脉内在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.01-约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单一日剂量给予，或全日剂量可以每天两次、三次或四次的分开剂量给予。
化合物通常与关于预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)而合适选择的并且与常规药用实践一致的合适药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药用载体)混合给予。
适于给药的剂型(药物组合物)可包含约1毫克-约2000毫克的活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，活性成分通常以约0.1-95%重量的量存在。
用于口服给予的典型胶囊包含至少一种本发明的化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)和硬脂酸镁(15 mg)。将混合物通过60目筛和填充至l号明胶胶囊中。
典型的可注射制剂通过无菌放置至少一种本发明的化合物(250 mg)至小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来产生。对于使用，将小瓶的内容物与2 mL的生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物，单独或与药用载体组合。任选地，本发明的化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它治疗剂例如抗癌药或其它药学活性物质组合使用。
无论所选的给药途径如何，本发明的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物，通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可改变以获得对于具体的患者、组合物和给药方式有效实现需要的治疗反应而对患者没有毒性的量的活性成分。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所用的具体化合物的排泄或代谢速率；吸收速率和程度；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康和在先病史；和医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可容易地确定和处方所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以低于为实现所需治疗效果必需的水平开始在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量和逐渐增加剂量直到实现所需效果。
通常，本发明化合物的合适日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者而言，本发明的化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围为约0.01-约50 mg/千克体重/天。
如果需要，活性化合物的有效日剂量按在一天中以合适的间隔分开给予的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量给予，其任选地呈单位剂型。在本发明的某些方面，给药是每天一次给予。
尽管对于本发明的化合物而言有可能单独给予，但优选的是作为药物制剂(组合物)给予所述化合物。
定义
除非本文另外明确说明，否则对单数的提及也可包括复数。例如，“一个”和“一种”可以指一个(种)，或者一个(种)或多个(种)。
除非另外说明，否则假定具有不饱和原子价的任何杂原子具有足以饱和所述原子价的氢原子。
在本说明书和随附权利要求的全文中，给定的化学式或名称应包括其所有立体异构体和光学异构体和外消旋物，其中这样的异构体存在。除非另外说明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中还可存在C=C双键、C=N双键、环系统等的许多几何异构体，并且本发明中考虑了所有这样的稳定异构体。描述了本发明的化合物的顺式-和反式- (或E-和Z-)几何异构体，并且可作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过外消旋形式的解析或通过自光学活性原料合成制备。用于制备本发明的化合物和其中制备的中间体的所有过程被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可通过常规方法分开，例如通过色谱或分级结晶。根据过程条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要的话，一种形式的化合物可转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的混合物可分开成单独的异构体。本发明的化合物、其游离形式和盐，可以多个互变异构形式存在，其中氢原子换位到分子的其它部分，和在分子的原子之间的化学键因而得到重排。应理解，所有互变异构形式，在它们可存在的限度内，包括在本发明内。
当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如，取代基例如烷基、环烷基、芳基、杂环、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧、烷酰基氧、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基的二取代的胺；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫醇基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫代羰基(alkylthiono)、芳基硫代羰基、芳基烷基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基例如-SO2NH2、取代的磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基例如-CONH2、取代的氨甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或其中在氮上存在选自烷基、芳基或芳基烷基的两个取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、同型哌嗪基等，和取代的杂环基，除非另外定义。
为清楚的目的和按照本领域的标准惯例，用于式和表格中的符号表示作为部分或取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为清楚的目的，在取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)的情况下，这用于表示取代基的连接点。例如-CONH2通过碳原子连接。
另外，为清楚的目的，当不存在在实线末端显示的取代基时，这表示存在与键连接的甲基(CH3)。
如本文所用的，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团两者。例如“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示包含一个或多个双键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基团。例如，“C2-C8烯基”包含2-8个碳原子。烯基包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示包含一个或多个三键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基团。例如，“C2-C8烯基”包含2-8个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指–O-烷基。“C1-6烷氧基” (或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定的碳原子数的上文定义的烷基，其通过硫桥连接；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“芳基”，单独或作为较大部分的一部分，例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧烷基”，是指具有总共5-15个环成员的单环、二环和三环的环系统，其中在系统中至少一个环是芳香族的，和其中在系统中各个环包含3-7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系统，包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与芳基环连接的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可与另一基团在环烷基环或芳环的合适的位置上连接。例如：
从环系统画出的箭头线表示键可与任何合适的环原子连接。
术语“环烷基”是指环化的烷基。C3-6环烷基意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和正冰片基。分支的环烷基例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烷基烷基”是指与烷基键合的环烷基或取代的环烷基，其与所述化合物的咔唑核心连接。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基团两者，其被1个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意欲包括具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基团两者，其被1个或多个氟原子取代。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定的碳原子数的上文定义的卤代烷基，其通过氧桥连接。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定的碳原子数的上文定义的卤代烷基，其通过硫桥连接；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
如本文所用的术语"苄基"是指其中的一个氢原子被苯基置换的甲基。
如本文所用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环基团"意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环的环，其是饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的，和其包含碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子；和包括其中任何上文定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是取代的或非取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可在任何杂原子或碳原子上连接其侧链基团，其产生稳定的结构。本文描述的杂环可在碳上或在氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。杂环中的氮可任选地被季胺化。优选当杂环中S和O原子的总数量超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中S和O原子的总数量不超过1。当使用术语"杂环"时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、酰胺哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和吨基。还包括包含例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
如本文所用的，术语"二环杂环"或"二环杂环基"意指稳定的9或10元杂环的环系统，其包含两个稠环和由碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子组成。在这两个稠环中，一个环是包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯环的5或6元单环芳环，各自与第二环稠合。第二环是5或6元单环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环是碳环时，第一环不是苯环)。
二环杂环基可在任何杂原子或碳原子上与其侧链基团连接，其产生稳定的结构。本文所述的二环杂环基可以在碳上或在氮原子上被取代，只要得到的化合物是稳定的。优选当在杂环中S和O原子的总数量超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选在杂环中S和O原子的总数量不超过1。
二环杂环基的实例是，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹噁啉和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用的，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的单环和多环芳烃，其包括至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选1-3个原子(即C、O、N或S)连接两个非邻近碳或氮原子时存在桥环。桥环的实例包括但不限于，1个碳原子、2个碳原子、1个氮原子、2个氮原子和碳-氮基团。注意，桥总是将单环变换成三环。当环被桥接时，对于环所叙述的取代基也可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”是指与烷基键合的杂环基或取代的杂环基，其与所述化合物的咔唑核心连接。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物类，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根，或带正电荷的物类，例如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n=0-4和m=0-4)等。
术语“电子撤回基团” (electron withdrawing group, EWG)是指将键极化的取代基，其将电子密度牵引向其自身而远离其它键合的原子。EWG的实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、羧酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基和-O-杂芳基。EWG的优选的实例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和杂芳基。EWG的更优选的实例包括但不限于CF3和CN。
如本文所用的，术语"胺保护基"意指有机合成领域已知的用于保护胺基团的任何基团，其对酯还原剂是稳定的，二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂。适合这些标准的这样的胺保护基包括列于Wuts, P. G. M.和Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007)和The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol.3, Academic Press, NewYork (1981)中的那些，其公开内容通过引用结合到本文中。胺保护基的实例包括但不限于以下：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳香族氨基甲酸酯类型，例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基、1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯类型，例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧羰基和金刚烷基氧羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；(7)含硫醇类型，例如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类型，例如三甲基硅烷。
如本文所提及的，术语“取代的”意指至少1个氢原子被非-氢基团置换，条件是保持正常的原子价并且取代产生稳定的化合物。环双键，如本文所用的，为在两个邻近的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现超过一次时，在每次出现时其定义独立于在每次其它出现时的其定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R取代，则所述基团可任选地被至多3个R基团取代，和在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，仅在如果取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是容许的。
当至取代基的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，则这样的取代基可与环上的任何原子键合。当列举取代基而没有表明这样的取代基与给定式的化合物的剩余部分键合的原子时，则这样的取代基可经过这样的取代基中的任何原子键合。仅在如果取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是容许的。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比一致的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸性或碱性盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团例如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团例如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括(例如自无毒无机或有机酸)形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，优选无水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见于Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Allen, L. V. Jr.编辑；Pharmaceutical Press,London, UK (2012)，其公开内容通过引用结合到本文中。
此外，式I的化合物可具有前药形式。经体内转化以提供生物活性剂(即式I的化合物)的任何化合物是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域众所周知的。对于这样的前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H.编辑，Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 和Widder,K.等编辑, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs"ATextbookofDrugDesignandDevelopment, pp.113-191, Krosgaard-Larsen,P.等编辑,Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv.DrugDeliv.Rev., 8:1-38 (1992)；
d) Bundgaard, H.等, J.Pharm.Sci., 77:285 (1988)；
e) Kakeya,N.等,Chem.Pharm.Bull., 32:692 (1984)；和
f) Rautio, J (编辑). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011。
包含羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解得到式I化合物本身而用作前药。这样的前药优选口服给予，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。在酯本身有活性的情况下或在其中水解在血液中发生的那些情况下可使用胃肠外给予。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧甲基或乙氧基羰基氧甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和使用的其它众所周知的生理学上可水解的酯，例如在青霉素和头孢菌素领域中。这样的酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域众所周知的和描述于例如，King, F.D.编辑, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版，2006年再版)；Testa, B.等, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA和Wiley-VCH, Zurich,Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.编辑, The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本发明意欲包括在本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子数但不同的质量数的那些原子。以一般性实例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物可通常使用合适的同位素标记的试剂置换另外使用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的那些方法制备。
术语“溶剂合物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入至结晶固体的晶格中时。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学量或非化学量的溶剂分子。“溶剂合物”包含溶液相和可分离的溶剂合物两者。示例性的溶剂合物包括但不限于，水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所用的，术语“患者”是指通过本发明的方法待治疗的生物体。这样的生物体优选包括但不限于，哺乳动物(例如，鼠、猿猴、马、牛、猪、犬、猫等)，和最优选是指人。
如本文所用的，术语"有效量"意指药物或药剂(即本发明的化合物)的量，其将引起例如研究者或临床医生正寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。此外，术语"治疗有效量"意指任何量，其与尚未接受这样的量的相应的受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或改善，或疾病或病症的进展速度降低。有效量可以一次或多次给药、施用或剂量进行给予，并且不意欲限制至具体的制剂或给药途径。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。
如本文所用的，术语“治疗”包括任何作用，例如，减轻、减少、调节、改善或消除，其导致病况、疾病、病症等的改进，或改善其症状。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体组合，所述载体使组合物特别合适用于体内或离体的诊断或治疗用途。
碱的实例包括但不限于，碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
对于治疗用途，考虑本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非-药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
VI. 制备方法
本发明的化合物可通过方法例如以下方案中图示的那些，利用本领域技术人员已知的化学转换制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员进行选择。原料是市售可得的，或通过本领域普通技术人员容易制备。这些方案是例证性的，不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对本领域技术人员而言，不同的方法可能是显然的。另外，合成中的多个步骤可以交替的顺序或次序进行，以得到所需的化合物。此外，在这些方案中作为不连续步骤的反应的表示不排除它们串联进行，即通过使多个步骤嵌入至同一反应容器或通过进行多个步骤而不经纯化或表征中间体。此外，通过下文的方法制备的许多化合物可使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。本文引用的所有文件通过引用以其整体结合到本文中。
关于本文使用的许多这些化学转换的参考文献可见于Smith, M.B.等, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版,Wiley-Interscience, New York (2001)，或关于合成有机化学的主题的其它标准科教书。某些转换可能需要反应官能团被保护基掩蔽。提供引入、除去的条件和这些基团对反应条件的相对敏感性的合适参考文献是Greene, T.W.等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley-Interscience, New York (1999)。
提及下文方案1，其中X是Cl、Br或I，和Q是卤素的化合物(i)是市售可得的，或可使用有机/医药化学领域的普通技术人员已知的标准变换制备。在(i)之后理想地在溶剂例如THF、DMF、NMP中，醇或酚R7OH和使其脱质子化的合适强度的碱的处理，得到加合物(ii)。根据立体化学需要和醇盐的亲核性的程度，可能需要加热。对于醇而言，合适的碱包括但不限于，氢化钠、碱金属二烷基酰胺和相关的六甲基二甲硅烷基叠氮化物和有机金属化合物例如Grignard或烷基锂试剂。通常，酚用碱例如碳酸钠或碳酸钾脱质子化。化合物(ii)中的硝基的还原得到苯胺(iii)可通过各种方式实现，包括催化氢化和溶解金属还原，都呈其各种形式。参见House, H.O., Modern Synthetic Reactions, 第二版, W.A. Benjamin,Inc., Menlo Park, California, publ. (1972)。用于实现该还原而不除去卤素取代基X的优选方法包括搅拌(ii)在含醇的湿溶剂中的溶液与酸例如氯化铵和细碎的锌。苯胺(iii)用异氰酸酯R8N=C=O (iva)处理，得到脲化合物(iv)。通常，该反应在溶剂例如THF中在环境和溶剂沸点之间的温度下进行。(iv)与芳基硼酸(ivb)的偶联，优选在Suzuki条件下(参见Kotha, S.等, Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002))，得到本发明的化合物I。通常，该反应用碱例如水性三碱式磷酸钠或三碱式磷酸钾或碳酸钠或碳酸钾在溶剂例如二噁烷、DMF、THF或NMP中使用催化剂例如四(三苯基膦)钯或Cl2Pd(dppf)，通过加热卤化物和硼酸或酯至约90-约98℃进行。对该反应的许多改变，包括使用不同的温度、溶剂、碱、无水条件、催化剂、硼酸酯衍生物和卤化物代替品例如三氟甲基磺酸酯(triflate)，是有机/医药化学领域技术人员已知的。近来，已报道用于偶联敏感性硼酸衍生物的温和条件。参见Kinzel,T.等, J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)。用于将(iv)和后面方案中描述的其它芳基卤化物中间体转化成本发明化合物的相关偶联条件包括Heck (烯烃) (J. Am. Chem. Soc., 96(4):1133-1136 (1974))、Stille (有机锡烷) (Synthesis, 803-815(1992))、Sonogashira (乙炔) (Sonogashira, K.等, Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975))和Negishi (有机锌) (Aldrichimica Acta, 38(3):71-78 (2005))偶联条件。
方案1
方案2描述本发明的化合物I的制备，其类似于方案1但以不同的次序进行转换。在该方案中，Suzuki或相关偶联在中间体(iii)上进行，以得到苯胺(v)，其通过异氰酸酯(iva)的反应衍生化，得到式I的化合物。
方案2
方案3图示了式I化合物的路线，其中Suzuki或相关偶联在中间体(ii)上进行，以得到中间体(vi)。在上文描述的条件下的还原提供苯胺(v)，其与异氰酸酯反应，得到式I的化合物。
方案3
方案4图示了合适用于制备本发明化合物的方法，对其而言，基团的硼酸/酯或相关的衍生物不容易进行偶联反应，或不是市售可得的或容易得到的。衍生物(iii)可与硼酸酯二聚体例如双(新戊基乙二醇合)二硼(ivc)通过在溶剂例如DMSO、二噁烷、甲苯或DMF中在碱例如乙酸钾和催化剂例如Cl2Pd(dppf)的存在下加热进行偶联，得到芳基硼酸酯(vii)。这些酯可如上述进行Suzuki或相关偶联，得到中间体(v)。上述通过用R8N=C=O处理进行官能化，得到式I的化合物。
方案4
在方案5中，合成步骤的次序自方案4所示的次序发生改变。因此，芳基硼酸酯(vii)通过用R8N=C=O处理而官能化，得到脲(ix)。或者，(ix)可通过方案4中所示的条件在(iv)或带有脲取代基的一些其它中间体上制备。这些衍生物经过Suzuki或相关偶联反应得到式I的化合物。
方案5
方案6描述了用于制备式I化合物的另外方法。醇或酚R7OH和使其脱质子的合适强度的碱的处理，理想地在溶剂例如DMF或NMP中，接着用酸或酯(xvi)加热，得到加合物(xvii)或(xviii)。对于醇而言，合适的碱包括但不限于，氢化钠和有机金属化合物例如Grignard或烷基锂试剂。通常，用碱例如碳酸钠或碳酸钾将酚脱质子。在本领域普通技术人员熟悉的各种条件下，酯(xvii)可转化成相应的羧酸(xviii)。通常，这在水性溶液中，优选与有机共-溶剂例如甲醇或THF一起，使用碱金属氢氧化物(MOH)实现。羧酸(xviii)可转化成(通过用DPPA和叔胺碱处理)酰基叠氮化物，其在加热时重排(Curtius重排)以形成异氰酸酯，其可被醇RaOH捕获以提供氨基甲酸酯(xix)。对Curtius重排的许多改变是有机/医药化学领域的技术人员所熟悉的，其用于转化羧酸例如(xviii)成氨基甲酸酯(xix)或相关的胺(iii)。氨基甲酸酯(xix)转化成相应的胺(iii)以取决于Ra基团的性质的方式实现。通常，酸性条件(~4M HCl，在二噁烷中，或~1:1 TFA-CH2Cl2)用于酸不稳定性氨基甲酸酯(Ra =t-Bu)。通过在贵金属催化剂例如Pd或Pt的存在下暴露于氢气或通过相转移氢解，苄型氨基甲酸酯通常裂解成相应的苯胺。(Synthesis, 685 (1976).)用于将胺(iii)转化成式I化合物的方法描述于其它方案中。
方案6
方案7描述类似于方案6的本发明化合物I的制备，其中中间体酸(xviii)被胺R8NH2阻断以产生脲中间体(iv)。中间体(iv)进一步使用Suzuki或相关偶联转化成式I化合物。
方案7
如方案8所示，中间体(v)可用于制备本发明的其它化合物。通常在溶剂例如二氯甲烷中用氯甲酸苯酯衍生物和合适的碱处理，提供氨基甲酸苯酯衍生物(xxiii)。在需要比用氯甲酸苯酯(R = H)的衍生物可得的更大反应性的情况下，可使用其中R是电子撤回取代基例如对硝基的相关的氨基甲酸酯。合适的碱包括但不限于吡啶和脂肪族叔胺。这些衍生物可分离或无需分离用于下一反应。在任何情况下，它们与胺R8NH2反应得到式I的化合物。
方案8
在方案9中，通过方案8中所示的方法将早期的苯胺中间体(iii)转换成相应的脲衍生物(iv)。Suzuki或相关偶联反应用于转化该中间体成式I的化合物。
方案9
方案10描述自二溴苯胺或相关的二卤代杂环(xxv)开始本发明的化合物的制备。R8NHC=ONH基团的引入按上述方案实现，以提供二溴脲(xxvi)。该中间体可以较少位阻的溴化物经过Suzuki或相关偶联，得到中间体(xxvii)。最后，用醇或酚R7OH处理，优选使用Buchwald (Buchwald, Stephen L. J. Org. Chem. 2012, 77(5), 2543和其中的参考文献)的条件，得到式I的化合物。
方案10
上述方案中制备的中间体可需要进一步精制，以转换成本发明的化合物。其实例提供在以下方案中。
方案11说明了将腈(xxviii)转换成本发明的四唑(xxix)。通常，通过上文描述的化学(经常为在中间体例如(iv)或(iii)上进行Suzuki偶联)和用叠氮化物例如三丁基锡叠氮化物在溶剂例如甲苯中在沸点或其附近加热而制备腈。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族四唑衍生物。
方案11
方案12说明了通过官能团互换将本发明的中间体或化合物转化成本发明的其它中间体或化合物。因此，通过用Lewis酸例如BBr3处理，优选在溶剂例如CH2Cl2或CH2ClCH2Cl中，烷基醚可转换成酚。再烷基化提供新的醚衍生物(xxx)，其中羧酸已被烷基化。或者，酚可使用Mitsunobu反应烷基化。(综述于：Kumara Swamy, K.C.等, "Mitsunobu andRelated Reactions: Advances and Applications", Chem. Rev., 109:2551-2651(2009).)。进一步转化提供羧酸衍生物(xxxi)，其可为式I的化合物或受保护的中间体，所述中间体可进一步转化成式I的化合物。皂化反应通常通过使用碱金属氢氧化物在水性或混合的水性/有机溶剂中实现。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族羧酸酯衍生物。
方案12
这些羧酸可被衍生化(方案13)以提供酰基磺酰胺(xxxiii)，其可以是式I的化合物或其可以使用上述方案中描述的化学转化成式I的化合物。通常，将羧酸转换成酰基磺酰胺使用偶联试剂例如CDI和碱例如DBU在溶剂例如DMF或THF中实现。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族酰基磺酰胺衍生物。
方案13
上述方案中描述的方法可用于制备胺衍生物(xxxiv)，其可通过用碱和亲电子试剂例如酰基氯或磺酰基氯或羧酸酐或磺酸酐或活化酯等处理进一步精制，以制备式I的羧酰胺或磺酰胺化合物(方案14)。或者，该衍生可在早期的中间体上进行，所述中间体可使用上述方案中描述的反应转化成式I的化合物。除了所示的苯胺衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族胺衍生物。
方案14
方案15描述式I的化合物的制备，其中Y是CR6。按方案1或通过用烯丙基卤化物将硝基酚烷基化制备的烯丙基醚(iia)，在加热时重排，得到C-烷基化的酚(xl)。通常该反应在高沸点溶剂例如二甲苯、均三甲苯、二甘醇二甲醚等中进行。或者，醚(iia)可自酚和醇通过Mitsunobu反应制备。酚(xl)可经再烷基化以得到醚(ii)。还原得到苯胺(iii)，其可通过在Suzuki或相关条件下偶联接着用异氰酸酯处理而加工成式I的化合物。或者，最后两个步骤的次序可逆转。
方案15
实施例
现在参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅为说明的目的而提供，并且本发明绝不应解释为局限于这些实施例，而是应解释为包含因为本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有改变。
通用实验
空气或水分敏感性反应通常在氮气或氩气气氛下在无水溶剂(EMD DRISOLV®)中进行。用于硝基还原的锌(-325目)获自Alfa Aesar。表和程序中指定的反应浓度以摩尔单位给出并且是近似值。温度以摄氏度给出。通过薄层色谱(TLC)或串联的液相色谱-质谱(LCMS)监测反应的完全性。对于TLC，包被有Silica60/F254的0.25mm板通过约254 nM的UV光、暴露于碘蒸气或用PMA (磷钼酸溶液)、茚三酮/乙醇、茴香醛溶液或钼酸铈铵溶液加热用于显像。
除非另有说明，否则"干燥的"是指加入无水MgSO4，接着过滤和用合适的有机溶剂漂洗残余固体。"汽提的"意指在减压下浓缩，通常在旋转蒸发器上。"硅胶色谱"、"快速色谱"或"硅胶上的色谱"是指以类似于Still (J. Org. Chem., 43:2923 (1978))描述的方式进行的玻璃柱色谱。通常，硅胶60 (EMD, 230-400目ASTM)与来自JT Baker或Mallinckrodt的溶剂一起使用。HPLC是指通常在C18柱上使用规定的移动相通过反相高效液相色谱纯化。分析型HPLC运行使用指定的柱、流速和移动相进行。应理解，分析型HPLC保留时间(Tr)以分钟报告，和可取决于温度、pH和其它因素。ISCO是指使用Teledyne Isco出售的自动化系统在预填装的硅胶柱上的色谱。对于所有色谱纯化，隐含通过在等于或低于环境压力下蒸发浓缩合适的流分进行产物分离。熔点在Thomas-Hoover Uni-Melt仪器上测定和未校正。通常，质谱结果报告为(M+H)+值。对于其中两个或更多个峰是显著的卤代化合物，报告在簇中通常最强烈的一个峰的m/z。1HNMR谱以400或500 MHz在VARIAN®或JEOL®仪器上在指定溶剂中根据稀释的溶液记录。根据内部四甲基硅烷(TMS)或根据氘化NMR溶剂推断的TMS的位置，化学位移报告为百万分之(ppm)低磁场。表观多重性报告为：单峰-s、双峰-d、三重峰-t、四重峰-q或多重峰-m。显示增宽的峰进一步表示为br。积分是近似的。应注意，积分强度、峰形、化学位移和耦合常数可取决于溶剂、浓度、温度、pH和其它因素。此外，在NMR谱中与水或溶剂峰重叠或交换的峰可能不提供可靠的积分强度。
除非另外说明，否则本文使用的化合物的各种取代基以与本发明的式(I)化合物相同的方式定义。
为便于参考，本文使用以下缩写。
缩写
AcOH, HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Ac<sub>2</sub>O 乙酸酐
ADDP 1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶
aq. 水性的
Bn 苄基
Boc 氨基甲酸叔丁酯
Boc<sub>2</sub>O 二碳酸二叔丁酯
Bu 丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
conc. 浓缩的
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物
EDC 1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et<sub>2</sub>O 乙醚
Et<sub>3</sub>N 三乙基胺
Fmoc 9-芴基甲基氨基甲酸酯
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
<i>i</i>-PrOH 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
min 分钟
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Me<sub>2</sub>NH 二甲基胺
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
Na(OAc)<sub>3</sub>BH 三乙酰氧基硼氢化钠
<i>n</i>-BuLi 正丁基锂
NCS <i>N</i>-氯琥珀酰亚胺
NMM <i>N</i>-甲基吗啉
NMP <i>n</i>-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲基磺酰基氧
Pd/C 披钯碳
Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(OAc)<sub>2</sub> 乙酸钯
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> 四(三苯基膦)钯
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
PE 石油醚
Ph 苯基
PhMe 甲苯
Ph<sub>2</sub>TfN 1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺
PPh<sub>3</sub> 三苯基膦
RB 圆底烧瓶
rt 室温
sat. 饱和的
<i>t</i>-Bu 叔丁基
<i>t</i>-BuOH 叔丁醇
TFA 三氟乙酸
Tf<sub>2</sub>O 三氟甲基磺酸酐
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
TsO <i>p</i>-甲苯磺酰基
分析型HPLC条件：
aWaters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5µ。1mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经15 min梯度。
b Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5µ。1mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经10 min梯度。
cYMC S5 ODS，4.6 x 50mm。4mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经12 min梯度。
d Waters X-Bridge Phenyl 4.6 x 150mm 3.5µ，1mL/min，10-90%甲醇-水0.2%H3PO4，经10分钟梯度。
eYMC S5 ODS，4.6 x 50mm。4mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经4 min梯度。
f YMC S5 ODS，4.6 x 50mm。1mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经15 min梯度。
g Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5µ。0.5mL/min，14-95%乙腈-水，0.05% TFA，经12min梯度。
h YMC pro c18S 5ODS，4.6 x 50mm。4mL/min，10-90%甲醇-水0.2% H3PO4，经12min梯度。
i SUPELCO® Ascentis 4.6 x 50mm，2.7µ C18，4mL/min，5-95%乙腈-水，10mMNH4OAc，经4 min梯度。(柱温度=35℃)。
j Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；移动相B：90:10乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100%B，然后保持100% B 0.75分钟；流速：1.11 mL/min。
kWaters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与0.05%TFA；移动相B：95:5乙腈:水与0.05%TFA；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，然后保持100% B 0.75分钟；流速：1.11 mL/min。
lLuna C18，4.6 x 30mm，3-μm颗粒；经5 min 10-90% MeOH-水(0.1% TFA，在两相中)梯度。流速：4 mL/min。
m ZORBAX® SB C18，4.6 x 75mm，经8 min 50-90% MeOH-水(0.1% TFA在两相中)梯度。流速：2.5 mL/min。
n YMC S5 ODS，4.6 x 50mm。4 mL/min，10-90%甲醇-水0.05% TFA，经4 min梯度。
o Luna C18，4.6 x 30mm，3-μm颗粒；经2 min 10-86% CH3CN-水(10 mM NH4OAc，在两相中)梯度。流速：4 mL/min。
p Luna C18，4.6 x 30mm，3-μm颗粒；经2 min 10-85.5% MeOH-水(0.1% TFA，在两相中)梯度。流速：4 mL/min。
q Luna C18，4.6 x 30mm，3-μm颗粒；经3.5 min 10-90% MeOH-水(0.1% TFA，在两相中)梯度。流速：4 mL/min。
r PHENOMENEX®，2.0 x 30mm，2.5-μm颗粒；经3 min 26-90% MeOH-水(0.1%TFA，在两相中)梯度。流速：1 mL/min。
s Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与0.05%TFA；移动相B：95:5乙腈:水与0.05%TFA；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，然后保持100% B 0.75分钟；流速：1.11 mL/min。
t 柱：Xbridge (150 x 4.6mm)，3.5µ；方法：0.05% TFA/水pH2.5；移动相A：缓冲液:乙腈(95:5)；移动相B：乙腈:缓冲液(95:5)；流速：1.0 ml/min。
u柱：Sunfire (150 x 4.6mm)，方法：0.05% TFA/水pH2.5；移动相A：缓冲液:乙腈(95:5)；移动相B：乙腈:缓冲液(95:5)；流速：1.0 ml/min。
v柱：Ascentis Express C8 (5 x 2.1 mm) 2.7 µM颗粒，10 mM在甲酸铵中。经1.5min 98:2至2:98水-乙腈梯度。流速：1.0 ml/min。
实施例1
4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-氯-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
1A. 4-溴-1-(2-叔丁基苯氧基)-2-硝基苯
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(4.40 g, 20 mmol)和2-叔丁基苯酚(3.06 g, 20.40mmol)在DMF (体积：20 mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(5.53 g, 40.0 mmol)。将混合物加热至100℃和搅拌4h。将反应冷却，用水稀释和用1:1 EtOAc-己烷萃取。将有机萃取物干燥和汽提，得到6.9g (99%) 4-溴-1-(2-叔丁基苯氧基)-2-硝基苯(1A)，为油状物，其在泵上固化得到具有少量残留油的大的结晶。mp. 59-61℃。HPLC Tr: 15.4 min.b1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.29(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.81(dd, 1 H, J = 8.9, 2.3 Hz); 7.46(dd, 1 H, J = 7.8, 1.9 Hz); 7.18-7.47(m, 2H); 6.94(dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz);6.89(d, 1H, J = 8.9 Hz); 1.33(s, 9H)。
1B. 5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯胺
向4-溴-1-(2-叔丁基苯氧基)-2-硝基苯(6 g, 17.13 mmol)在乙醇(体积：30 mL)中的搅拌溶液加入锌(11.21 g, 171 mmol)和氯化铵(9.16 g, 171 mmol)，接着加入10 mL水。使混合物短暂回流，然后经1h冷却至室温，同时搅拌。将反应用氯仿稀释，过滤和滤液用水洗涤，干燥和汽提，得到8.6g(99%) 5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯胺(1B)，为蜡状褐色固体，mp. 91-92℃。MS(ES): m/z = 322 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36(1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.15 (1 H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, td, J=7.5, 1.3 Hz), 6.96 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.46 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.18 (2 H, s), 1.39 (9 H, s)。
1C. 1-(5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯基)-3-对甲苯基脲
向5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯胺(0.17 g, 0.531 mmol)在THF (3 mL)中的搅拌溶液加入1-异氰酸合-4-甲基苯(0.141 g, 1.062 mmol)。将溶液在65℃搅拌22h，然后冷却和用0.2 mL的N,N-二甲基乙二胺处理。将反应用HCl水溶液稀释和用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物干燥和汽提，得到油状物。粗产物通过快速色谱纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)得到0.24g (95%)的1-(5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯基)-3-对甲苯基脲(1C)，为油状物，其静置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (1 H, s), 8.56 (1 H, s),8.50 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.6Hz), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.1 Hz),7.07 (1 H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.52 (1 H, d, J=8.8 Hz), 2.25 (3 H, s), 1.39 (9 H, s). MS(ES): m/z = 455 [M+H]+。
1. 4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-氯-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
将5-二羟硼基-2-氯苯甲酸(0.027 g, 0.132 mmol)和1-(5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯基)-3-对甲苯基脲(0.03 g, 0.066 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (7.65 mg, 6.62 µmol)在脱气的DMF (1 mL)中的悬浮液用碳酸钾水溶液(0.22 mL, 0.331 mmol)处理。将混合物置于氮气下，在100℃加热2h，然后冷却。将反应用HOAc水溶液稀释和用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，汽提和通过制备型HPLC纯化(Axia Luna 21 x 100 mm柱,MeOH-水-TFA梯度)。将合适的流分部分地浓缩，和通过加入少量水将产物沉淀。将得到的固体过滤，用水漂洗和空气-干燥，得到0.007 g (20%)的4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-氯-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸(1)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.52 (1 H, s), 7.90 - 7.97 (1 H, m), 7.70- 7.78 (1 H, m), 7.58 - 7.64 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.68 (1 H, d, J=8.6 Hz), 2.25 (3 H, s),1.42(9H, s). MS(ES): m/z = 529 [M+H]+。
使用对制备1B描述的方法，制备表1中所示的苯胺中间体iii。
表1
实施例2
4′-(2-叔丁基苯氧基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸
2A. 3′-氨基-4′-(2-叔丁基苯氧基)联苯基-2-甲酸
将5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯胺(1B) (0.5 g, 1.561 mmol)和2-二羟硼基苯甲酸(0.389 g, 2.342 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.054 g, 0.047 mmol)在脱气的DMF(体积：8 mL)中的悬浮液用碳酸钾水溶液(4.16 mL, 6.25 mmol)处理。将混合物置于氮气下和加热至100℃达2h。将反应冷却，用HCl水溶液达到pH 3和用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，汽提和在硅胶上色谱分离(用EtOAc-己烷-1% HOAc梯度洗脱)，得到0.41g (69%)的3′-氨基-4′-(2-叔丁基苯氧基)联苯基-2-甲酸(2A)，为黄色玻璃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63(dd, 1 H, J = 7.7, 1.3 Hz); 7.52(dd, 1 H, J =7.6, 1.5 Hz); 7.33-7.43(m, 3H); 7.13-7.19(m, 1H); 6.99-7.04(m, 1H); 6.81(d,1H, J = 2.0 Hz); 6.66(dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz); 6.61(d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.48(dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz); 4.90(br. s, 2H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 362 [M+H]+。
2. 4′-(2-叔丁基苯氧基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸
向3′-氨基-4′-(2-叔丁基苯氧基)联苯基-2-甲酸(2A) (0.015 g, 0.042 mmol)在THF (0.3 mL)中的搅拌溶液加入1-异氰酸合-4-甲基苯(8.29 mg, 0.062 mmol)。将溶液在50℃搅拌1h，然后冷却和通过制备型HPLC纯化(Axia Luna 21 x 100 mm柱, MeOH-水-TFA梯度)。浓缩合适的流分，得到0.015g (73%)的4′-(2-叔丁基苯氧基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸(2)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H);8.43(s, 1H); 8.31 (d, 1H, J=2.2 Hz); 7.69(dd, 1H, J = 7.5, 0.9 Hz); 7.56(td,1H, J = 7.5, 1.3 Hz); 7.43-7.48(m, 2H); 7.40(td, 1H, J = 7.7, 1.0 Hz); 7.33(2 H, d, J=8.6 Hz), 7.26(td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz); 7.15(td, 1H, J = 7.6, 1.3Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz); 6.83(dd, 1H, J =7.9, 1.3 Hz); 6.63 (1 H, d, J=8.4 Hz); 2.23 (s, 3H); 1.43(s, 9H). MS(ES): m/z= 495 [M+H]+。
使用对于将1B转换成1C描述的方法，制备表2中所示的脲中间体iv。
表2
实施例3
5-(5-(3-(2-氯苯基)脲基)-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
3A. 5-溴-4-甲基-3-硝基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶
向5,6,7,8-四氢萘-1-醇(0.148 g, 1.000 mmol)和5-溴-2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(0.251 g, 1 mmol)在DMF (体积：4 mL)中的溶液加入碳酸钾(0.276 g, 2.000 mmol)。将混合物升温至100℃达4h，然后冷却和用水稀释。该深色悬浮液用二氯甲烷萃取两次，和将合并的有机萃取物干燥和汽提，得到深色油。硅胶上色谱(用乙醚-己烷梯度洗脱)得到0.2 g(50%)的5-溴-4-甲基-3-硝基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶(3A)，为油状固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46(s, 1 H); 7.15(t, 1 H, J = 7.7 Hz);7.01(d, 1 H, J = 7.5 Hz); 6.93(d, 1H, J = 7.5 Hz); 2.72-2.77(m, 2H); 2.37-2.42(m, 5H); 1.63-1.71(m, 4H). MS(ES): m/z = 365 [M+H]+。
3B. 2-甲氧基-5-(4-甲基-5-硝基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
向5-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸(0.067 g, 0.340 mmol)和5-溴-4-甲基-3-硝基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶(3A) (0.073 g, 0.2 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.012 g, 10.00 µmol)在脱气的DMF (体积：2 mL)中的悬浮液加入碳酸钾水溶液(0.667mL, 1.000 mmol)。将混合物置于氮气下和加热至100℃达2h。将反应冷却，用HOAc水溶液达到pH 3，和用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物干燥和汽提，得到油状黄色固体。在硅胶上色谱(用EtOAc-己烷-1% HOAc梯度洗脱)得到0.08g (92%)的2-甲氧基-5-(4-甲基-5-硝基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(3B)，为褐色泡沫。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12(s, 1 H); 7.63(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.57(dd, 1H, J =8.6, 2.4 Hz); 7.23(d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.16(t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.01(d, 1 H,J = 7.3 Hz); 6.94(d, 1H, J = 7.7 Hz); 3.86(s,3H); 2.73-2.79(m, 2H); 2.42-2.46(m, 2H); 2.24(s, 3H); 1.65-1.73(m, 4H). MS(ES): m/z = 435 [M+H]+。
3C. 5-(5-氨基-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
向2-甲氧基-5-(4-甲基-5-硝基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(3B) (0.08 g, 0.184 mmol)在乙醇(体积：4 mL)中的搅拌溶液加入1 mL的水。将混合物回流，然后用锌(0.120 g, 1.841 mmol)和氯化铵(0.099 g, 1.841 mmol)处理。将该混合物搅拌1h，冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释和过滤。滤液用水洗涤，干燥和汽提，得到0.063g (80%) 5-(5-氨基-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(3C)，为灰白色泡沫。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46(br. s, 1 H);7.32-7.42(br. m, 1H); 7.05-7.16(m, 3H); 6.90(d, 1 H, J = 7.5 Hz); 6.79(d, 1H,J = 7.5 Hz); 5.03(br. s, 2H); 3.82(s,3H); 2.72-2.78(m, 2H); 2.48-2.56(m, 积分未测定); 2.05(s, 3H); 1.66-1.73(m, 4H). MS(ES): m/z = 405 [M+H]+。
3. 5-(5-(3-(2-氯苯基)脲基)-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
向5-(5-氨基-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(3C) (0.012 g, 0.030 mmol)在THF (体积：0.3 mL)中的搅拌溶液加入1-氯-2-异氰酸合苯(9.11 mg, 0.059 mmol)。将溶液在55℃搅拌1h，然后冷却和通过制备型HPLC纯化(Axia 21 x 100 mm柱，MeOH-水-TFA梯度)。浓缩合适的流分，得到0.012 g (69%)的5-(5-(3-(2-氯苯基)脲基)-4-甲基-6-(5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(3)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70(br. s, 1H); 8.87(s,1H); 8.58(s, 1 H); 8.18(dd, 1H, J = 8.4, 1.3 Hz); 7.77(s, 1 H); 7.57(d, 1H, J= 2.4 Hz); 7.50(dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz); 7.45(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 7.28(td, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz); 7.22(d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.11(t, 1H, J = 7.8 Hz);7.01(td, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz); 6.94(d, 1H, J = 7.7 Hz); 6.87(d, 1H, J = 7.9Hz); 3.86(s,3H); 2.71-2.78(m, 2H); 2H未说明-可能在溶剂峰下; 2.18(s, 3H);1.63-1.72(m, 4H). MS(ES): m/z = 558 [M+H]+。
使用对于制备1C描述的方法，制备表3所示的联芳基中间体v。
表3
实施例4
1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
4A.1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-氰基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
向1-(5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯基)-3-对甲苯基脲(0.1 g, 0.221 mmol)和2-氰基苯基硼酸(0.065 g, 0.441 mmol)在脱气DMF (3 mL)中的悬浮液加入碳酸钾水溶液(0.368 mL, 0.551 mmol)。将混合物置于氮气下和在100℃加热3h，然后冷却。混合物用HOAc水溶液稀释和用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，汽提和通过制备型HPLC纯化(Axia Luna 30 x 100 mm柱，MeOH-水-TFA梯度)，得到1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-氰基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(0.043 g, 41%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm9.35(s, 1 H); 8.58(s, 1H); 8.53(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.95(dd, 1H, J = 7.7, 0.9Hz); 7.80(td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz); 7.52-7.67(m, 2+H); 7.50(dd, 1H, J = 7.9,1.5 Hz); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.30(td, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz); 7.19(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.14(dd, 1H, J = 8.2, 2.4); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz);6.93(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.72(d, 1H, J = 8.4 Hz); 2.25(s, 3H); 1.43(s,9H). MS(ES): m/z = 476 [M+H]+。
4. 1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
向1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-氰基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(4A) (0.036g, 0.076 mmol)在甲苯(0.5 mL)中的溶液加入叠氮基三丁基锡(0.145 mL, 0.530 mmol)。将溶液置于氮气下和在110℃加热20 h。制备型HPLC (Axia Luna 30 x 100 mm柱，MeOH-水-TFA梯度)得到1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(0.009 g, 23%收率)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(s, 1 H);8.34(s, 1H); 8.14(s, 1H); 7.64-7.72(m, 2H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.45(dd, 1H, J= 7.9, 1.5 Hz); 7.31(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.26(td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz); 7.15(td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.79(dd, 1 H, J = 8.1,1.3 Hz); 6.60(dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz); 6.52(d, 1H, J = 8.6 Hz); 2.24(s, 3H);1.41(s, 9H). MS(ES): m/z = 519 [M+H]+。
实施例5
4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
5A. 4'-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-3'-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
通过用于制备实施例2的程序，从苯胺vm和4-甲基苯基异氰酸酯在70℃制备标题化合物。HPLC Tr: 4.37 min.l MS(ES): m/z = 525 [M+H]+。
5B. 4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-羟基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
向4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸(0.088g, 0.17 mmol)在二氯甲烷(0.5 mL)中的搅拌溶液加入三溴化硼(0.839 mL, 1.677 mmol)在二氯甲烷中的2M溶液。在室温下将溶液搅拌15 min，然后在氮气流下除去大部分溶剂。用水淬灭反应和用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物干燥和汽提，得到4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-羟基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸(0.082 g, 96%收率)。HPLC Tr: 16.89min.a MS(ES): m/z = 511 [M+H]+。
5C. 4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸乙酯
向4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-羟基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸(5A)(0.024 g, 0.047 mmol)在DMF (0.2 mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(0.019 g, 0.141mmol)，接着加入碘乙烷(0.015 mL, 0.188 mmol)。将混合物升温至50℃和搅拌4h。用一滴水和50 µl冰HOAc处理反应，以分解剩余的碳酸盐。混合物用乙醇稀释，过滤和通过制备型HPLC纯化(Axia 21 x 100 mm柱, MeOH-水-TFA梯度)，得到4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸乙酯(0.017 g, 63.8%收率)，为白色粉末。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(s, 1 H); 8.57(d, 1H, J = 2.2 Hz); 8.48(s, 1H);7.83(d, 1H, J = 2.6 Hz); 7.76(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz); 7.50(dd, 1H, J = 7.9,1.5 Hz); 7.38(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.25-7.39(m, 2H); 7.17-7.22(m, 2H); 7.12(d,2H, J = 8.4 Hz); 6.89(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.69(d, 1H, J = 8.6 Hz); 4.32(q, 2H, J = 7.1 Hz); 4.17(q, 2 H, J = 6.9 Hz); 2.28(s, 3H); 1.46(s, 9H); 1.39(t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.34(t, 3H, J = 7.0 Hz). MS(ES): m/z = 567 [M+H]+。
5. 4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸
向4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸乙酯(0.011 g, 0.019 mmol)在THF (0.3 mL)中的搅拌溶液加入氢氧化锂(9.30 mg, 0.388mmol)/水(0.300 mL)。混合物用0.1mL的MeOH处理，得到单一相和在60℃加热3h。将反应冷却，和在氮气流下除去大部分THF。将反应用1 mL的水稀释，和通过滴加浓HCl将产物沉淀。过滤得到4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-乙氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酸(0.010g, 96%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.67(br. s, 1H); 9.31(s, 1 H);8.56(d, 1H, J = 2.2 Hz); 8.45(s, 1H); 7.83(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.72(dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz); 7.47(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.13-7.29(m, 4H); 7.10(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz); 6.66(d,1H, J = 8.6 Hz); 4.15(q, 2 H, J = 7.0 Hz); 2.25(s, 3H); 1.43(s, 9H); 1.36(t,3H, J = 6.9 Hz). MS(ES): m/z = 539 [M+H]+。
实施例6
4′-(2-叔丁基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酰胺
向4′-(2-叔丁基苯氧基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸(实施例2)(0.045 g, 0.091 mmol)在THF (0.2 mL)-DMF (0.1 mL)中的搅拌溶液加入CDI (0.022 g,0.136 mmol)。将溶液在60℃搅拌30 min，然后冷却至室温和用甲烷磺酰胺(0.013 g,0.136 mmol)和DBU (0.025 mL, 0.164 mmol)处理。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化(Axia Luna 21 x 100 mm柱, MeOH-水-TFA梯度)，得到4′-(2-叔丁 基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酰胺(0.037 g, 71%收率)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18(br. s, 1H); 9.33(s, 1 H);8.47(s, 1H); 8.42(d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.59(t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.44-7.54(m,4H); 7.33(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.27(td, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz); 7.16(td, 1H, J =7.6, 1.3 Hz); 7.09(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.93(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz); 6.84(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.66(d, J = 8.4 Hz); 3.15(br. s, 3H); 2.24(s, 3H);1.43(s, 9H). MS(ES): m/z = 572 [M+H]+。
实施例7
N-(4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
7A. 4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-胺
将4-甲氧基-3-硝基苯基硼酸(1B) (0.355 g, 1.800 mmol)和5-溴-2-(2-叔丁基苯氧基)苯胺(0.320 g, 1 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.058 g, 0.050 mmol)在脱气的DMF (体积：6 mL)中的混合物用碳酸钾水溶液(2.000 mL, 3.00 mmol)处理和置于氮气下。将混合物加热至100℃达2h，然后冷却。将深色的悬浮液用水稀释和用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，汽提和在硅胶上色谱分离(用EtOAc-己烷梯度洗脱)，在除去溶剂后得到4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-胺(0.33 g, 80%收率)，为黄色泡沫。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.85(dd, 1H, J =8.8, 2.4 Hz); 7.42(d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.38(dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz); 7.12-7.19(m, 2H); 7.04(td, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz); 6.83(dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz);6.70(dd, 1H, J = 8.0, 1.2); 6.63(d, 1H, J = 8.4 Hz); 5.00(br. s, 2H); 3.95(s,3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 393 [M+H]+。
7B. 1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
向4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-胺(7A) (0.12 g, 0.306mmol)在THF (体积：1 mL)中的搅拌溶液加入1-异氰酸合-4-甲基苯(0.061 g, 0.459mmol)。将溶液在50℃搅拌1h，然后通过硅胶色谱纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(0.15 g, 89%收率)，为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H); 8.57(d, 1 H, J = 2.2Hz); 8.47(s, 1H); 8.05(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.89(dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz);7.43-7.49(m, 2H); 7.35(d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.21-7.29(m, 2H); 7.16(td, 1H, J =7.6, 1.3 Hz); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.87(dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz); 6.67(d,1H, J = 8.4 Hz); 3.96(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.41(s, 9H). MS(ES): m/z = 526 [M+H]+。
7C. 1-(3′-氨基-4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
向1-(4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基)-3-对甲苯基脲(0.12g, 0.228 mmol)在乙醇(体积：5 mL)中的搅拌溶液加入锌(0.149 g, 2.283 mmol)和氯化铵(0.122 g, 2.283 mmol)。混合物用1 mL的水处理和加热至回流。将反应冷却至室温，同时搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释和过滤。滤液用水洗涤，干燥和在减压下浓缩，得到1-(3′-氨基-4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(0.1 g, 84%收率)，为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27(s, 1H); 8.47(d, 1 H, J = 2.2Hz); 8.35(s, 1H); 7.44(dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz);7.23(td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz); 7.04-7.16(m, 4H); 6.90(d, 1H, J = 2.2 Hz);6.81-6.87(m, 2H); 6.75(dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz); 6.62(d, 1H, J = 8.4 Hz);4.80(s, 2H); 3.79(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 496 [M+H]+。
7. 1 N-(4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
向1-(3′-氨基-4-(2-叔丁基苯氧基)-4′-甲氧基联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲(0.025 g, 0.050 mmol)在二氯甲烷(体积：1 mL)中的搅拌溶液加入2,6-二甲基吡啶(0.012 mL, 0.101 mmol)，接着加入三氟甲烷磺酸酐(0.013 mL, 0.076 mmol)。将溶液在室温下搅拌30 min，然后通过硅胶色谱纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到N-(4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(0.017 g, 51.0%收率)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(s, 1H); 8.51(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 8.46(s, 1H); 7.57(br. d, 1H, J = 8.8 Hz);7.40-7.48(m, 2H); 7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.19-7.27(m, 2H); 7.11-7.18(m,2H); 7.09(d, 2H, J = 8.1 Hz); 6.85(dd, 1H, J = 6.6, 1.3 Hz); 6.66(d, 1H, J =8.4 Hz); 3.87(s, 3H); 2.24(s, 3H); 1.42(s, 9H). MS(ES): m/z = 628 [M+H]+。
实施例8
1-(5-(1-苯基烯丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
8A. 4-溴-1-(肉桂酰基氧基)-2-硝基苯
经4-5 min，向(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(2.415 g, 18.00 mmol)在THF (3 mL)中的搅拌、冷却(-78℃)溶液滴加正丁基锂(5.76 mL, 14.40 mmol)。将溶液在-78℃搅拌5min，然后用4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.64 g, 12 mmol)处理和使之升温至室温，同时搅拌。继续在室温下搅拌30 min，之后将反应转移至HCl水溶液，和将该混合物用乙醚萃取。将有机萃取物干燥，汽提和硅胶色谱分离(用乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到油状黄色固体。将其在庚烷中研磨，得到4-溴-1-(肉桂酰基氧基)-2-硝基苯(2.2 g, 52.1%收率)，为浅黄色粉末，mp 95-97℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13(d, 1 H, J = 2.4Hz); 7.84(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.47(d, 2 H, J = 7.3 Hz); 7.42(d, 1H, J= 9.2 Hz); 7.35(t, 2H, J = 7.4 Hz); 7.28(t, 1H, J = 7.8 Hz); 6.78(d, 1H, J =16.1 Hz); 6.46(dt, 1H, J = 16.1, 5.8 Hz); 4.92(d, 2H, J = 5.9 Hz)。
8B. (+/-)-4-溴-2-硝基-6-(1-苯基烯丙基)苯酚
将4-溴-1-(肉桂酰基氧基)-2-硝基苯(8A) (1.5 g, 4.49 mmol)在二甘醇二甲醚(3 mL)中的溶液置于氮气下和加热至150℃达36h。将反应冷却和通过快速色谱纯化(用己烷直至15%乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到4-溴-2-硝基-6-(1-苯基烯丙基)苯酚(1.08 g, 68.4%收率)，为油状黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br.s, 1H); 8.04(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.62(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.31(t, 2 H, J =7.4 Hz); 7.16-7.25(m, 3H); 6.39(ddd, 1H, J = 17.1, 10.1, 7.5 Hz); 5.23(d, 1H,J = 10.1 Hz); 5.15(d, 1H, J = 7.3 Hz); 5.00(d, 1H, J = 17.2 Hz)。
8C. (+/-)-5-溴-1-硝基-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯
向4-溴-2-硝基-6-(1-苯基烯丙基)苯酚(8B) (0.3g, 0.898mmol)在DMF (2mL)中的溶液加入碳酸钾(0.372g, 2.69 mmol)，接着加入1-碘丙烷(0.763g, 4.44 mmol)。使该混合物达到60℃和搅拌2h。将反应冷却，用冰HOAc淬灭和通过快速色谱纯化(用乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到2-(烯丙基氧基)-5-溴-1-硝基-3-(1-苯基烯丙基)苯(0.32g, 95%收率)，为无色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10(d, 1H, J =2.6 Hz); 7.71(d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.36(t, 2H, J = 7.7 Hz); 7.27(t, 1H, J =7.4 Hz); 7.21(d, 2H, J = 7.3 Hz); 6.42(ddd, 1H, J = 17.0, 10.1, 1.1 Hz); 5.29(dd, 1H, J = 10.1, 1.1 Hz); 5.15(d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.04(d, 1H, J = 17 Hz);3.63-3.83(m, 2H); 1.60-1.71(m, 2H); 0.91(t, 3H, J = 7.4 Hz)。
8D. (+/-)-5-溴-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯胺
向5-溴-1-硝基-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯(8C) (0.02 g, 0.053 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液加入0.5 mL的水，接着加入氯化铵(0.043 g, 0.797 mmol)。将该混合物搅拌5 min，然后用锌(0.052 g, 0.797 mmol)处理。将反应搅拌15 min，然后用二氯甲烷稀释和过滤。滤液用水洗涤，干燥和汽提，得到琥珀色油状物。MS(ES): m/z = 346 [M+H]+.HPLC Tr: 4.65l。
8E. (+/-)-1-(5-溴-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯基)-3-(对甲苯基)脲
将来自步骤8D的粗物质溶于0.5 mL的THF和用1-异氰酸合-4-甲基苯(0.014 g,0.106 mmol)处理。将溶液加热至65℃达1h，然后冷却和在室温下搅拌。将反应用0.01 mL的N,N-二甲基乙二胺处理和通过快速色谱纯化(用乙醚-庚烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到1-(5-溴-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯基)-3-(对甲苯基)脲(0.02 g, 74.6%收率)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (1 H, s); 8.22 (1 H, d, J = 2.4Hz); 8.17 (1 H, s); 7.29-7.35(m, 4H); 7.16-7.24(m, 3H); 7.09 (d, 2H, J = 8.4Hz); 6.94(d, 1H, J = 2.6 Hz); 6.35(ddd, 1H, J = 17.2, 10.1, 7.3 Hz); 5.23(d,1H, J = 10.1 Hz); 5.06(d, 1H, J = 7.5 Hz); 4.97(d, H, J = 17.0 Hz); 3.55-3.71(m, 2H); 2.24 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz). MS(ES):m/z = 479 [M+H]+。
8. (+/-)-1-(5-(1-苯基烯丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
将(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸(0.016 g, 0.083 mmol)和1-(5-溴-3-(1-苯基烯丙基)-2-丙氧基苯基)-3-(对甲苯基)脲(8E) (0.02 g, 0.042 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (4.82 mg, 4.17 µmol)在脱气的DMF (1 mL)中的悬浮液用碳酸钾水溶液(0.139 mL,0.209 mmol)处理。将该混合物置于氮气下和在95℃加热2h。将反应冷却，用冰HOAc达到pH4，过滤和通过制备型HPLC纯化(Axia Luna C18 30 x 100 mm柱, MeOH-水-TFA梯度)。浓缩合适的流分，得到1-(5-(1-苯基烯丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲(0.013 g, 54.4%收率)，为白色粉末。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.2 (s, 1H); 8.07(m, 2H); 7.50-7.69(m, 4H); 7.32(d, 2H, J =7.3 Hz); 7.26 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 7.17(t, 1H, J = 7.3 Hz); 7.08(d, 2H, J =8.4 Hz); 6.93(d, 2H, J = 7.3 Hz); 6.30(d, 1H, J = 2.2 Hz); 5.97(ddd, 1H, J =17.0, 10.1, 6.8 Hz); 5.08(d, 1H, J = 10.1 Hz); 4.98(d, 1H, J = 6.6 Hz); 4.72(d, H, J = 17.0 Hz); 3.45-3.68(m, 2H); 2.23(s, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H), 0.90(t, 3H, J = 7.4 Hz). MS(ES): m/z = 545 [M+H]+。
实施例9
1-(4-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
9A. 5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯胺
经1 min向2,4-二甲基戊-3-醇(0.523 g, 4.50 mmol)在THF (4 mL)中的搅拌、冷却(-20℃)溶液加入n-BuLi (1.680 mL, 4.20 mmol)。将溶液在-20℃搅拌10 min，然后升温至40℃和用4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.660 g, 3 mmol)处理。这产生放热或放气，因为在包含所有物质的小瓶中存在足够的体积。将溶液升温至60℃和搅拌30 min。将反应用3:1乙醚-庚烷稀释和用10% HOAc水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液序贯洗涤。将有机相干燥和汽提，得到4-溴-1-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-2-硝基苯(0.94 g, 94%收率)，为浅黄色油状物。将该物质的0.90g样品溶于乙醇(8 mL)和用2 mL的水接着氯化铵(0.914 g, 17.08mmol)处理。在室温下将得到的混合物搅拌5 min，然后用锌(1.117 g, 17.08 mmol)处理。将该混合物剧烈搅拌30 min，然后用二氯甲烷稀释和过滤。滤液用水洗涤，干燥和汽提，得到5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯胺(0.81 g, 99%收率)，为浅黄色油状物。MS(ES): m/z = 286 [M+H]+. HPLC Tr: 2.51q。
9B. 1-(5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
向5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯胺(9A) (0.16 g, 0.559 mmol)在THF(0.4 mL)中的溶液加入1-异氰酸合-4-甲基苯(0.089 g, 0.671 mmol)。将溶液在50℃搅拌1h，然后冷却和用0.02 mL的N,N-二甲基乙二胺淬灭。将反应部分地浓缩，通过ISCO色谱(己烷-EtOAc梯度)纯化。浓缩合适的流分，得到0.18g (72%)的1-(5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲，为无色泡沫。MS(ES): m/z = 421 [M+H]+. HPLC Tr:2.82q。
9. 1-(4-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从9B制备标题化合物。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+.HPLC Tr: 2.64q。
实施例10
4′-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从9B和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/ z = 461 [M+H]+. HPLC Tr: 2.67q。
实施例11
1-(4-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(2-氟苯基)脲
11A. 1-(5-溴-2-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲
使用用于转换9A为9B的程序，从9A和2-氟苯基异氰酸酯制备标题化合物。MS(ES):m/z = 423 [M+H]+. HPLC Tr: 2.80q。
11. 1-(4-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(2-氟苯基)脲
使用用于转换9B为9的程序，从11A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 489 [M+H]+.HPLC Tr: 2.59q。
实施例12
4′-((2,4-二甲基戊-3-基)氧基)-3′-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-甲氧基-[1,1′-联苯基]-3-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从11A和3-羧基-4-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 495 [M+H]+. HPLC Tr: 2.65q。
实施例13
1-(4-(庚-4-基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
13A. 5-溴-2-(庚-4-基氧基)苯胺
使用用于制备9A的程序，从2-氟-5-溴硝基苯和4-庚醇制备标题化合物。MS(ES):m/z = 397 [M+H]+. HPLC Tr: 1.67q。
13B. 1-(5-溴-2-(庚-4-基氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换9A为9B的程序，在45℃从13A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 421[M+H]+. HPLC Tr: 3.28r。
13. 1-(4-(庚-4-基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从13B制备标题化合物。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+.HPLC Tr: 2.69q。
实施例14
4′-(庚-4-基氧基)-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从13B和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES):m/z = 461 [M+H]+. HPLC Tr: 2.73q。
实施例15
5-氟-4′-(庚-4-基氧基)-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从13B和5-氟-2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 479 [M+H]+. HPLC Tr: 2.79q。
实施例16
1-(5-(1-苯基烯丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
16A. 1-(烯丙基氧基)-4-溴-2-硝基苯
向4-溴-2-硝基苯酚(2.180 g, 10 mmol)在温热(60℃) DMF (10 mL)中的溶液加入碳酸钾(2.76 g, 20.00 mmol)。将混合物搅拌2-3 min，然后用3-溴丙-1-烯(1.298 mL,15.00 mmol)处理。将反应在60℃搅拌30 min，从亮橙色逐渐改变颜色为浅黄色。将反应转移至100 mL的水中，同时搅拌，和将得到的沉淀过滤，用水漂洗和空气-干燥，得到1-(烯丙基氧基)-4-溴-2-硝基苯(2.51 g, 92%收率)，为淡黄色粉末, mp 64-65℃。
16B. 2-烯丙基-4-溴-6-硝基苯酚
将1-(烯丙基氧基)-4-溴-2-硝基苯(16A) (0.5 g, 1.937 mmol)在二甲苯(6 mL)中的溶液加热至150℃过夜。将等分部分抽气干燥，和NMR表明Claisen重排产物以约10%存在。将反应在160℃再加热过夜两个晚上，和第二天在170℃加热6h。在硅胶上色谱(用5%-20%乙醚-己烷梯度洗脱)，得到2-烯丙基-4-溴-6-硝基苯酚(0.25 g, 50%收率)，为浅黄色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62(br. s, 1H); 8.00(d, 1H, J = 2.4Hz) 7.66(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 5.90-6.00(m, 1H); 5.05-5.12(m, 2H); 3.39-3.44(m, 2H)。
16C. 1-烯丙基-2-(烯丙基氧基)-5-溴-3-硝基苯
向2-烯丙基-4-溴-6-硝基苯酚(16B) (0.2 g, 0.775 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液加入碳酸钾(0.214 g, 1.550 mmol)，接着加入烯丙基溴(0.101 mL, 1.162 mmol)。将混合物在室温下搅拌64h，然后用水稀释和用乙醚萃取。将有机萃取物干燥和汽提，得到1-烯丙基-2-(烯丙基氧基)-5-溴-3-硝基苯-乙醚溶剂合物(0.24 g, 91%收率)，为浅黄色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.72(d, 1 H, J =2.6 Hz); 5.92-6.08(m, 2H); 5.26-5.43(m, 2H); 5.10-5.18(m, 2H); 4.47-4.51(m,2H); 3.48(br.s, 2H, J = 6.4 Hz). (在判读时忽略来自乙醚溶剂合物的共振)。
16D. 5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-丙基苯
向1-烯丙基-2-(烯丙基氧基)-5-溴-3-硝基苯(16C) (0.1 g, 0.335 mmol)在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液加入披钯碳(0.018 g, 0.017 mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌1.5h。LCMS不提供信息，尽管缺少强离子流表明硝基未被还原。将反应用MgSO4处理，过滤和汽提，得到5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-丙基苯(0.095 g, 94%收率)，为棕色油。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.72(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 5.92-6.08(m, 2H); 5.26-5.43(m, 2H); 5.10-5.18(m, 2H); 4.47-4.51(m, 2H); 3.48(br.s,2H, J = 6.4 Hz)。
16E. 1-(5-溴-2-丙氧基-3-丙基苯基)-3-(对甲苯基)脲
将5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-丙基苯(16D) (0.09 g, 0.298 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液用氯化铵(0.239 g, 4.47 mmol)处理，和将混合物在室温下搅拌5 min。分两批加入锌(0.292 g, 4.47 mmol)，分隔2 min，和将混合物在室温下搅拌30 min，然后用二氯甲烷稀释和过滤。滤液用水洗涤，干燥和汽提，得到5-溴-2-丙氧基-3-丙基苯胺，为棕色油。将该物质溶于四氢呋喃(0.5 mL)和用1-异氰酸合-4-甲基苯(0.055 g, 0.411 mmol)处理。将溶液在45℃搅拌2h，然后通过快速色谱纯化(用乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到1-(5-溴-2-丙氧基-3-丙基苯基)-3-(对甲苯基)脲(0.08 g)，为灰白色粉末。MS(ES): m/ z = 405 [M+H]+. Tr: 5.08l。
16. 1-(4-丙氧基-5-丙基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从16E制备标题化合物。MS(ES): m/z = 471 [M+H]+.HPLC Tr: 2.16k。
实施例17
4′-丙氧基-3′-丙基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从16E和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES):m/z = 447 [M+H]+. HPLC Tr: 2.23k。
实施例18
5-氟-4′-丙氧基-3′-丙基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从16E和2-二羟硼基-4-氟苯甲酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 465 [M+H]+. HPLC Tr: 2.29k。
实施例19
(E)-1-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
19A. 4-溴-1-(丁-3-烯-2-基氧基)-2-硝基苯
经2-3 min，向丁-3-烯-2-醇(0.721 g, 10.00 mmol)在THF (7 mL)中的搅拌、冷却(-78℃)溶液滴加正丁基锂(3.00 mL, 7.50 mmol)。将溶液搅拌2-3 min，升温至0℃和然后再冷却至-78℃。溶液用4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.100 g, 5 mmol)处理，然后使之升温至室温，同时搅拌。继续在室温下搅拌10 min，之后加热反应至50℃达20 min。将反应冷却至RT，转移至HCl水溶液和将该混合物用乙醚萃取。将有机萃取物干燥，汽提和在硅胶上色谱分离(用乙醚-己烷梯度洗脱)，得到4-溴-1-(丁-3-烯-2-基氧基)-2-硝基苯(1.3 g, 91%收率)，为琥珀色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08(d, 1 H, J = 2.4 Hz);7.77(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.32(d, 2 H, J = 9.0 Hz); 5.87(ddd, 1H, J =17.0, 10.9, 6.1 Hz); 5.31(d, 1H, J = 17.4 Hz); 5.13-5.22(m, 2H); 1.36(d, 3H,J = 6.4 Hz)。
19B. (E)-4-溴-2-(丁-2-烯-1-基)-6-硝基苯酚
使用用于转换8A为8B的程序，从19A制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.59(br. s, 1H); 7.98(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.63(d, 1 H, J = 2.4 Hz);5.46-5.61(m, 2H); 3.30-3.36(m, 2H); 1.64(d, 3H, J = 4.8 Hz)。
19C. 2-(烯丙基氧基)-5-溴-1-硝基-3-(1-苯基烯丙基)苯
使用用于转换8B为8C的程序，从19B制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.99(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.70(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 5.51-5.60(m, 2H);3.85(t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.35-3.39(m, 2H); 1.63-1.74(m, 5H) 0.95(t, 3H, J =7.4 Hz)。
19D. (E)-1-(5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8C为8E的程序，从19C制备标题化合物。MS(ES): m/z = 419 [M+H]+. HPLC Tr: 3.24r。
19. (E)-1-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从19D制备标题化合物。MS(ES): m/z = 483 [M+H]+.HPLC Tr: 2.87r。
实施例20
(E)-3′-(丁-2-烯-1-基)-4′-丙氧基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从19D和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES):m/z = 459 [M+H]+. HPLC Tr: 12.69d。
实施例21
(E)-3′-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-4′-丙氧基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从19D和2-羧基-5-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 477 [M+H]+. HPLC Tr: 12.93d。
实施例22
1-(5-丁基-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
将(E)-1-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲(19) (0.02 g, 0.041 mmol)和披钯碳(4.41 mg, 0.041 mmol)的悬浮液置于H2气氛下和搅拌18h。通过过滤除去催化剂，和将得到的溶液浓缩。将残余物从苯冻干，得到1-(5-丁基-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲(0.018 g, 85%收率)，为白色粉末。MS(ES): m/z = 485 [M+H]+. HPLC Tr: 12.72d。
实施例23
3′-丁基-4′-丙氧基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换19为22的程序，从20制备标题化合物。MS(ES): m/z = 461 [M+H]+.HPLC Tr: 12.84d。
实施例24
(E)-3′-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-4′-丙氧基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换19为22的程序，从21制备标题化合物。MS(ES): m/z = 479 [M+H]+.HPLC Tr: 13.06d。
实施例25
(E)-1-(4-(苄基氧基)-5-(丁-2-烯-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
25A. (E)-2-(苄基氧基)-5-溴-1-(丁-2-烯-1-基)-3-硝基苯
使用用于转换8B为8C的程序，从19B和苄基溴制备标题化合物。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.05(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.73(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.38-7.44(m,5H); 5.50-5.55(m, 2H); 4.97(s, 2H); 3.36-3.39(m, 2H); 1.63(d, 3H, J = 4.2Hz)。
25B. (E)-1-(2-(苄基氧基)-5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8C为8E的程序，从25A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 467 [M+H]+. HPLC Tr: 3.24r。
25. (E)-1-(4-(苄基氧基)-5-(丁-2-烯-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从25B制备标题化合物。MS(ES): m/z = 531 [M+H]+.HPLC Tr: 12.96d。
实施例26
(E)-4′-(苄基氧基)-3′-(丁-2-烯-1-基)-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从25B和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES):m/z = 507 [M+H]+. HPLC Tr: 13.04d。
实施例27
(E)-4′-(苄基氧基)-3′-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从25B和5-氟-2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 525 [M+H]+. HPLC Tr: 13.27d。
实施例28
1-(4-(苄基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
28A. 1-(苄基氧基)-4-溴-2-硝基苯
通过用于制备16A的程序，从4-溴-2-硝基苯酚(2.180 g, 10 mmol)和苄基溴制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.83(dd,1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.31-7.45(m, 6 H,); 5.31(s, 2H)。
28B. 2-(苄基氧基)-5-溴苯胺
通过用于转换8C为8D的程序，从28A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 280 [M+H]+. HPLC Tr: 1.80p。
28C. 1-(2-(苄基氧基)-5-溴苯基)-3-(对甲苯基)脲
通过用于转换8D为8E的程序，在35℃从28B制备标题化合物。MS(ES): m/z = 411[M+H]+. HPLC Tr: 2.95r。
28. 1-(4-(苄基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从28C制备标题化合物。MS(ES): m/z = 477 [M+H]+.HPLC Tr: 12.32d。
实施例29
(E)-1-(4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
29A. 4-溴-2-硝基-1-((1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)氧基)苯
向1,1,1-三氟丁-3-烯-2-醇(0.378 g, 3.00 mmol)在THF (3 mL)中的溶液加入叔丁醇钾(3.00 mL, 3.00 mmol)。将混合物搅拌2-3 min，然后用4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.440 g, 2 mmol)处理。将深色溶液在室温下搅拌1h。将反应转移至HCl水溶液，和将该混合物用乙醚萃取。将有机萃取物干燥，汽提和在硅胶上色谱分离(用乙醚-己烷梯度洗脱)，得到4-溴-2-硝基-1-((1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)氧基)苯(0.47 g, 64.9%收率)，为琥珀色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.84(dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.43(d, 1H, J = 9.0 Hz); 5.84-6.01(m, 2H,); 5.74(d, 1H,J = 16.5 Hz); 5.66(d, 1H, J = 9.9 Hz)。
29B. (E)-4-溴-2-硝基-6-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)苯酚
使用用于转换8B为8C的程序，在165℃从29A制备标题化合物。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H); 8.04(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.74(d, 1 H, J = 2.4Hz); 6.54-6.67(m, 1H); 5.90-6.00(m, 1H); 3.55-3.9(m, 2H)。
29C. (E)-5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)苯，和
29D, (E)-5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)苯
向(E)-4-溴-2-硝基-6-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)苯酚(29B) (0.14 g, 0.429mmol)在DMF (1 mL)中的溶液加入碳酸钾(0.178 g, 1.288 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌10 min，然后用1-碘丙烷(0.219 g, 1.288 mmol)处理。将该混合物在60℃搅拌2h，之后TLC表明形成显著更高的Rf的新的斑点、略微更高的Rf的新的斑点、和SM。混合物再用0.05 g碘化物处理，和在60℃再搅拌7 h，然后在室温下过夜。将反应在硅胶上色谱分离(用乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到(E)-5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)苯(0.06 g, 36.1%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(d, 1H,J = 2.4 Hz) 8.07(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.86(d, 1H, J = 15.9 Hz); 6.50(dt, 1H,J = 16.1, 7.1 Hz); 3.85(t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.28-3.39(m, 由于水峰导致积分不确定); 1.66-1.76(m, 2H); 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz))和(E)-5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)苯(0.05 g, 30.1%收率, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.07(d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.80(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.60-6.68(m, 1H); 5.98-6.09(m, 1H); 3.86(t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.54-3.64(m, 2H); 1.64-1.74(m, 2H); 0.93(t,3H, J = 7.4 Hz).)，为浅黄色油状物。
29E. (E)-1-(5-溴-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换16D为16E的程序，从29C制备标题化合物。MS(ES): m/z = 473 [M+H]+. HPLC Tr: 5.08l。
29. (E)-1-(4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟丁-1-烯-1-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从29E制备标题化合物。MS(ES): m/z = 537 [M+H]+.HPLC Tr: 12.46d。
实施例30
(E)-1-(5-(4,4-二氟丁-1,3-二烯-1-基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，作为转换29E为29中的副产物，制备标题化合物。MS(ES): m/z = 517 [M+H]+. HPLC Tr: 4.72l。
实施例31
1-(4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟丁基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换19为22的程序，从29制备标题化合物。MS(ES): m/z = 539 [M+H]+.HPLC Tr: 12.52d。
实施例32
(E)-1-(4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
32A. (E)-1-(5-溴-2-丙氧基-3-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换16D为16E的程序，从29D制备标题化合物。MS(ES): m/z = 473 [M+H]+. HPLC Tr: 2.80q。
32. (E)-1-(4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲
使用用于转换8E为8的程序，从32A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 537 [M+H]+.HPLC Tr: 12.45d。
实施例33
(E)-3′-(4,4-二氟丁-1,3-二烯-1-基)-5-氟-4′-丙氧基-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
使用用于转换8E为8的程序，从32A和2-羧基-5-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 511 [M+H]+. HPLC Tr: 3.07r。
实施例34
(E)-1-(5-肉桂酰基-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
34A. (+/-)-4-溴-2-硝基-1-((1-苯基烯丙基)氧基)苯
通过描述于8A的程序，从1-苯基丙-2-烯-1-醇和4-溴-1-氟-2-硝基苯制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.76(dd, 1 H, J= 9.0, 2.6 Hz); 7.28-7.44(m, 6 H); 6.20(br.d, 1H); 6.02(ddd, 1H, J = 17.0,10.6, 6.4 Hz); 5.42(dt, 1H, J = 17.2, 1.3 Hz); 5.26(dt, 1H, J = 10.3, 1.1Hz)。
34B. 4-溴-2-肉桂酰基-6-硝基苯酚
将4-溴-2-硝基-1-((1-苯基烯丙基)氧基)苯(34A) (0.1 g, 0.299 mmol)在均三甲苯(0.5 mL)中的溶液加热至150℃达2h，然后冷却和通过快速色谱纯化(用乙醚-己烷梯度洗脱)。浓缩合适的流分，得到4-溴-2-肉桂酰基-6-硝基苯酚(0.075 g, 71.3%收率)，为黄色油状物，其静置固化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.68(br. s, 1H); 8.01(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.73(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.40(d, 2H, J = 7.3 Hz); 7.30(t, 2H, J = 7.7 Hz); 7.21(t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.37-6.51(m, 2H); 3.57(d, 2H, J= 6.2 Hz)。
34C. 5-溴-1-肉桂酰基-3-硝基-2-丙氧基苯
通过描述用于转换8B为8C的程序，从34B制备标题化合物。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.04(d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.81(d, 1 H, J = 2.4 Hz); 7.42(d, 2H,J = 7.3 Hz); 7.31(t, 2H, J = 7.5 Hz); 7.22(t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.52(d, 1H, J= 15.9 Hz); 6.43(dt, 1H, J = 15.9, 6.4 Hz); 3.90(t, 2H, J = 6.4 Hz); 3.62(d,2H, J = 6.6 Hz); 1.68-1.77(m, 2H); 0.95(t, 3H, J = 7.5 Hz)。
34D. (E)-1-(5-溴-3-肉桂酰基-2-丙氧基苯基)-3-(对甲苯基)脲
通过描述用于转换8C为8E的程序，从34C制备标题化合物。MS(ES): m/z = 481 [M+H]+. HPLC Tr: 2.95q。
34. (E)-1-(5-肉桂酰基-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
通过描述用于转换8E为8的程序，从34D制备标题化合物，不同之处在于反应在18h内进行。因为延长的反应时间所致，除了预期的产物34之外还分离一些苯胺34E。MS(ES):m/z = 545 [M+H]+. HPLC Tr: 13.11d. 34E: MS(ES): m/z = 412 [M+H]+. HPLC Tr:2.41r。
实施例35
3′-肉桂酰基-4′-丙氧基-5′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸
通过描述用于转换8E为8的程序，从34D和2-羧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ES): m/z = 521 [M+H]+. HPLC Tr: 13.22d。
实施例36
3′-(3-苯基丙基)-4′-丙氧基-5′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸
通过描述用于转换19为22的程序，从35制备标题化合物。MS(ES): m/z = 523 [M+H]+. HPLC Tr: 13.36d。
实施例37
1-(5-(3-苯基丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-对甲苯基脲
通过描述用于转换19为22的程序，从34制备标题化合物。MS(ES): m/z = 547 [M+H]+. HPLC Tr: 13.21d。
实施例38
(E)-1-(5-肉桂酰基-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)-3-(2-氟苯基)脲
通过在约50℃加热34E和异氰酸酯在THF中的搅拌溶液和通过制备型HPLC纯化得到的溶液，在55℃从34E和2-氟苯基异氰酸酯制备标题化合物。MS(ES): m/z = 549 [M+H]+. HPLC Tr: 13.04d。
实施例39
1-(2-氟苯基)-3-(5-(3-苯基丙基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-3-基)脲
通过描述用于转换19为22的程序，从38制备标题化合物。MS(ES): m/z = 551 [M+H]+. HPLC Tr: 13.09d。
实施例40
4′-(苄基氧基)-3′-丁基-5-氟-5′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-2-甲酸
(E)-1-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯基]-3-基)-3-(对甲苯基)脲(27) (0.02 g, 0.041 mmol)在DMSO (0.1 mL)中的悬浮液用(E)-二氮烯-1,2-二甲酸, 2 K+ (0.024 g, 0.124 mmol)接着用乙酸(0.014 mL, 0.248 mmol)处理。在混合物中立即形成鼓泡，并且在几秒内停止形成。以5分钟间隔重复添加两次，然后进行LCMS。显示产物形成至约10%的程度。这表明在这些条件下，在加入HOAc时立即且短暂产生二酰亚胺。将反应再搅拌1天，多次(~25)少量加入二酰亚胺前体和HOAc。并且，加入三个额外等份的DMSO以确保较容易搅拌。反应仍不完全，但SM和产物在LCMS上解析。通过移液管将混合物转移至HCl水溶液，和该混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，汽提，和通过制备型HPLC纯化(Axia Luna 21 x 100 mm柱，MeOH-水-TFA梯度)。浓缩合适的流分和从苯冻干，得到4′-(苄基氧基)-3′-丁基-5-氟-5′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸(0.007 g, 51.0%收率)，为白色粉末。MS(ES): m/z = 527 [M+H]+. HPLC Tr:13.46d。
实施例41
4′-(2-叔丁基苯氧基)-4-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-3′-(3-对甲苯基脲基)联苯基-3-甲酰胺
使用用于转换2为6的程序，从5A制备标题化合物。MS(ES): m/z = 602 [M+H]+.HPLC Tr: 13.29d。
实施例42-154
使用本文描述的方法(用于转换2A为2的程序是代表性的)，制备表4中所示的以下本发明的化合物。
表4
实施例155-177
使用本文描述的方法(用于转换2A为2的程序是代表性的)，制备表5中所示的以下本发明的化合物：
表5
实施例179-199
使用本文描述的方法(用于转换2A为2的程序是代表性的)，制备表6中所示的以下本发明的化合物。
表6
实施例200-218
使用本文描述的方法(用于转换2A为2的程序是代表性的)，制备表7中所示的以下本发明的化合物。
表7
实施例220-254
使用本文描述的方法(用于转换2A为2的程序是代表性的)，制备表8中所示的以下本发明的化合物：
表8
实施例255-266
从溴化物中间体iv和合适的硼酸，使用描述用于转换1C为1的方法，制备表9中所示的以下本发明的化合物。
表9
实施例267
4′-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-5-氟-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
267A. 4-溴-1-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-2-硝基苯
包含1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁-1-醇(0.529 g, 2.216 mmol)的THF (17.05ml)溶液在-78℃在惰性气氛下用nBuLi (0.886 ml, 2.216 mmol)处理。在20分钟后，加入包含4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.375 g, 1.705 mmol)的5 mL THF溶液，和除去浴器。在环境温度下将容器搅拌过夜。混合物用水和EtOAc稀释。分离各层和水相用20 mL EtOAc萃取两次。合并有机物，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩，得到深棕色油状物。将粗产物溶于少量的DCM，和通过快速色谱纯化(SiO2, 0% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烷，40g柱，40 mL/min，20 min梯度，在254 nm监测)。合并合适的流分和在减压下浓缩，得到4-溴-1-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-2-硝基苯(0.715 g, 1.614 mmol, 95%收率)，为浅黄色油状物。HPLC Rt = 3.198 minc。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.84 -5.64 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H)。
267B. 5-溴-2-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)苯胺
包含4-溴-1-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-2-硝基苯(267A) (0.715 g,1.630 mmol)的EtOH (7.41 ml)溶液用氯化铵(0.872 g, 16.30 mmol)和水(0.741 ml)处理。加入锌(1.066 g, 16.30 mmol)和将混合物搅拌10 min。浆液用40 mL的DCM稀释，然后通过CELITE®垫过滤。分离双相混合物的各层和合并有机物，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，得到(0.6g, 90%)。HPLC Rt = 3.026 minc。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.44- 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6,2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (br.s., 2H), 2.50 - 2.08 (m, 4H)。
267C. 1-(5-溴-2-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
将5-溴-2-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)苯胺(267B) (0.3 g, 0.734mmol)溶于THF (1.835 ml)和用1-异氰酸合-4-甲基苯(0.092 ml, 0.734 mmol)处理。将反应搅拌过夜。除去溶剂和将残余物用DCM研磨和过滤，得到1-(5-溴-2-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(0.340 g, 0.628 mmol, 85%收率)，为白色固体。无需进一步处理使用该物质。HPLC Rt = 3.263 minc。
267. 4′-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-5-氟-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸
将1-(5-溴-2-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(267C)(0.050 g, 0.092 mmol)、碳酸钾(0.064 g, 0.461 mmol)和2-二羟硼基-4-氟苯甲酸(0.022 g, 0.120 mmol)悬浮于DMF (0.8 mL)和水(0.115 mL)的混合物中。通过将氩气鼓泡通过溶剂，将悬浮液脱气10分钟。然后向脱气的混合物加入四(三苯基膦)钯(0) (0.021g, 0.018 mmol)。将容器用氩气鼓泡和加热至100℃ 2h。将容器冷却和将溶液过滤。
使用以下条件将粗物质经过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18, 19 x150 mm, 5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；移动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：经15分钟20-100% B，然后保持100% B 5分钟；流速：20 mL/min。合并包含所需产物的流分和经离心蒸发干燥。用以下条件经过制备型LC/MS将该物质进一步纯化：柱：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与0.05% TFA；移动相B：95:5乙腈:水与0.05% TFA；梯度：经25分钟35-75% B，然后保持75%B 15分钟；流速：20 mL/min。合并包含所需产物的流分和经过离心蒸发干燥，得到4′-(1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁氧基)-5-氟-3′-(3-(对甲苯基)脲基)-[1,1′-联苯基]-2-甲酸(8.2 mg, 0.014 mmol, 15%收率)。HPLC Rt = 1.87 minj. MS(ES) : m/z = 601.0 [M+H]+。
实施例268-331
使用本文描述的方法，制备表10中所示的以下另外的本发明的化合物。实施例276和314以单独的实施例显示，不包括在该表中。
表10
实施例276
1-(5-环丙基-4-丙氧基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-环丙基苯基)脲
276A:5-溴-1-硝基-2-丙氧基-3-乙烯基苯
向甲基三苯基碘化(9.86 g, 24.39 mmol)在四氢呋喃(60 ml)中的溶液在室温下加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(50.8 ml, 50.8 mmol)。在室温下搅拌3 h后，在-78℃加入5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲醛(5 g, 20.32 mmol)的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。加入1-碘丙烷(2.180 ml, 22.36 mmol)和将反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。加入DMF(20 ml)、1-碘丙烷(2.180 ml, 22.36 mmol)和碳酸钾(4.21 g, 30.5 mmol)。在7h后，将反应冷却至室温，然后用H2O淬灭和用乙醚稀释。分离各层。水相用乙醚萃取(2X)。合并有机相，用盐水(1X)、水(2X)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到橙色固体。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2和色谱分离。使用ISCO仪器(80 g柱，60 mL/min，经20 min含0-20% EtOAc的己烷，tr = 12 min)通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(2.17 g, 7.51 mmol, 36.9%收率)，为黄色固体。
276B：5-溴-1-环丙基-3-硝基-2-丙氧基苯
将1-甲基-1-亚硝基脲(3.60 g, 35.0 mmol)以小批加入至氢氧化钾(9.20 g,164 mmol)在乙醚(29.1 ml)和水(14.56 ml)的冰冷的混合物中。在0℃将得到的黄色混合物搅拌15 min。将Et2O相用Teflon移液管倾析至包含足够覆盖烧瓶底部的KOH的TeflonErlenmeyer烧瓶中。然后将混合物加入至276A (0.500 g, 1.748 mmol)和乙酸钯(II)(0.020 g, 0.087 mmol)在二氯甲烷(14.56 ml)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1 h。将反应混合物通过硅藻土过滤和滤饼用CH2Cl2漂洗。蒸发溶剂。NMR显示标题化合物(525 mg,1.662 mmol, 95 %收率)，为纯黄色固体。
276C：5-溴-3-环丙基-2-丙氧基苯胺
向氯化铵(0.561 g, 10.49 mmol)在水(1.046 ml)中的溶液加入乙醇(7.32 ml)。将反应容器冷却至0℃，然后加入942 mg的锌片。混合物用276B (0.525 g, 1.749 mmol)在1.9 mL乙醇中的溶液处理5 min。将反应混合物升温至室温和搅拌2 h，然后通过硅藻土过滤。滤饼用CH2Cl2洗涤。滤液浓缩至1/3体积，然后用CH2Cl2和水稀释。分离各层。有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到黄色油状物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2和色谱分离。使用ISCO仪器(40 g柱，40 mL/min，经17 min含0-30% EtOAc的己烷，tr = 13.5 min)通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(428 mg, 1.568 mmol, 90 %收率)，为无色残余物，其在静置时变成棕色。MS(ES): m/z = 270.1 [M+H]+. HPLC Tr: 1.45w。
276D：1-(5-溴-3-环丙基-2-丙氧基苯基)-3-(4-环丙基苯基)脲
向276C (50 mg, 0.185 mmol)在四氢呋喃(375 µl)中的溶液加入1-环丙基-4-异氰酸合苯(88 mg, 0.555 mmol)。将反应在35℃加热2 h，然后使之冷却至室温。将反应用水稀释和用EtOAc萃取(2X)。有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到白色固体。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2和色谱分离。使用ISCO仪器(24 g柱，35 mL/min，经25 min含0-20% EtOAc的己烷，tr = 20 min)通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(61 mg, 0.141 mmol, 76%收率)，为白色固体。MS(ES): m/z = 429.5 [M+H]+. HPLC Tr: 1.75w。
276E：1-(2'-氰基-5-环丙基-4-丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-环丙基苯基)脲
向276D (35.7 mg, 0.083 mmol)在二噁烷(831 µl)中的溶液加入2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂己环-2-基)苄腈(23.25 mg, 0.108 mmol)、二碱式磷酸钾(43.4 mg,0.249 mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟。然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.40 mg,4.16 µmol)，接着脱气另外5分钟。然后将瓶密封和在100℃加热17小时。将反应冷却至室温，然后用EtOAc和H2O稀释。分离各层。水相用EtOAc萃取(2X)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2和色谱分离。使用ISCO仪器(24 g柱，35 mL/min，经25 min含0-30% EtOAc的己烷，tr = 17 min)通过硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(13.9 mg, 0.029 mmol, 35.2 %收率)，为黄色固体。MS(ES): m/z = 452.3 [M+H]+. HPLC Tr: 1.70w。
1-(5-环丙基-4-丙氧基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-环丙基苯基)脲
向276E (13.9 mg, 0.031 mmol)在甲苯(123 µl)中的溶液加入叠氮基三丁基锡烷(59.0 µl, 0.215 mmol)，接着在105℃加热20小时。将反应冷却至室温，然后通过N2流浓缩。用以下条件，粗物质经过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；移动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：经25分钟15-100% B，然后保持100% B 5分钟；流速：20 mL/min。合并包含所需产物的流分和经离心蒸发干燥。用以下条件，该物质经制备型LC/MS进一步纯化：柱：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒；移动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；移动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：经25分钟25-65% B，然后保持65% B10分钟；流速：20 mL/min。合并包含所需产物的流分和经离心蒸发干燥，得到标题化合物(0.6 mg, 4%收率)。MS(ES): m/z = 495.2 [M+H]+. HPLC Tr: 1.29w。
实施例314
1-(4-氯苯基)-3-(5-(环丙基甲基)-2'-(1H-四唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)脲
314A. 1-烯丙基-5-溴-3-硝基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯
将三苯基膦(1.525 g, 5.81 mmol)和二异丙基偶氮二甲酸酯(1.130 mL, 5.81mmol)加入至制备物16B (1 g, 3.87 mmol)和3,3,3-三氟丙-1-醇(0.663 g, 5.81 mmol)在THF (3 mL)中的溶液。将反应搅拌过夜，浓缩和残余物通过柱色谱纯化(80g，在25分钟内用含0%-50% EtOAc的己烷洗脱，得到314A (0.995 g, 2.81 mmol, 72.5 %收率)。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz,1H), 6.00 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.06 (m, 2H), 4.35 - 4.09(m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 2.73 (qt, J=10.9, 6.1 Hz, 2H)。
314B. 5-溴-1-(环丙基甲基)-3-硝基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯
在0℃，向314A (0.5 g, 1.412 mmol)和PdOAc2 (0.079 g, 0.353 mmol)的乙醚(15 mL)溶液加入重氮甲烷的乙醚溶液。其通过在-10℃ (盐冰浴)小心加入N-亚硝基-N-甲基脲(1.747 g, 16.94 mmol)至乙醚(15ml)和40% KOH (792 mg, 14.12 mmol)溶液制备。在30 min后，等分试样的1H NMR显示反应完全。反应进程还通过TLC监测：将反应混合物用20%乙酸水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到314B (450 mg, 1.222 mmol, 87 %收率)，为浅黄色液体。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.4 Hz,1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (m,1H), 0.63 (m, 2H); 0.26 (m, 2H)。
实施例314可通过实施例16中描述的方法自制备物314B制备。MS(ES); m/z=558.2 [M+H]+. HPLC Tr: 1.95v min。
生物活性评价
测试示例性化合物对IDO活性的抑制。实验程序和结果在下文提供。
用人IDO1/HEK293细胞的IDO犬尿氨酸测定
以10,000个细胞/50uL/孔，用包含10% FBS的RPMI/无酚红培养基将人IDO1/HEK293细胞接种在384-孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)。然后使用ECHO液体操作系统向各孔中加入125nL某一浓度的化合物。在37℃培养箱中以5% CO2将细胞孵育20小时。
通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至终浓度为0.2%，停止化合物处理。将细胞板在50℃进一步孵育30分钟。将等体积的上清液(20uL)和在冰乙酸中的0.2% (w/v) Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛, Sigma-Aldrich)在新的透明底384-孔板中混合。该板然后在室温下孵育30分钟。在Envision读板器上测量490nm的吸光度。
使用500nM的参考标准处理的计数作为100%抑制，和无化合物但有DMSO处理的计数作为0%抑制，计算化合物IC50值。
试剂：Hela细胞(ATCC, CCL-2)
IFNg (R&D, 28-IF-100)—以10 ug/mL悬浮于含0.1% BSA的PBS
30% TCA
Ehrlich试剂(含2% w/v对二甲基氨基苯甲醛的冰乙酸)
Cell Titer 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, MTS( Promega, Cat # G5430)
细胞系和培养条件
Hela癌症细胞系获自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)。将细胞保持在包含高葡萄糖和L-谷氨酰胺的无酚红-RPMI1640培养基(Invitrogen)中，所述培养基补充有10%胎牛血清(FBS; Invitrogen)。细胞培养物在37℃,5% CO2和100%湿度下孵育。
细胞处理和犬尿氨酸测定
将Hela细胞接种在96-孔板上(40,000个细胞/孔)和使之粘附5-6小时。然后将细胞用溶媒(DMSO)或IDO抑制剂以最高剂量为30 μM (3倍稀释直至1.5nM)处理。立刻加入最终浓度100 ng/mL的人重组IFN-γ(R&D, 28-IF-100)至细胞中，以刺激IDO表达。处理的细胞然后在37℃孵育20小时。在20h孵育结束时，通过加入30% TCA至各孔终止反应。将板在50℃孵育30分钟，以水解N-甲酰基犬尿氨酸为犬尿氨酸。将细胞以2400 rpm离心10分钟。将100 ul的上清液转移至新的平底96孔板和与100 ul Ehrlich试剂混合。将得到的溶液在室温下孵育10分钟。490 nM的吸光度使用Spectra Max 384 (Molecular Devices)读出。
IDO测定的结果显示在下表中。

Claims (23)

1.式(I)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
W是CR4；
V是CR5；和
Y是CR6或N；
是苯基或吡啶基；
R1是COOH、四唑-5-基、-NHSO2R20或-CONHSO2R21；
R2和R3独立地是H、卤素取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；
R4、R5和R6独立地是H、任选被芳基或C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基、卤素、任选被卤素或芳基取代的C2-C6烯基或被卤素取代的C2-C6-二烯基；
R7是H、任选取代的芳基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、四氢萘基、四氢吡喃基、任选取代的芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C9烷基或任选取代的C3-C8环烷基，
其中在可能的情况下，任选的取代基是选自H、C1-C6烷基、芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、5-7元单环杂环、C2-C6炔基氧(C1-C6烷基)0-1、卤素、卤素取代的芳基、氧代、三卤素-C1-C6-烷基、或OR19的1-3个基团，
其中R19是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8是任选被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、氰基或C3-C8环烷基取代的芳基；C3-C8环烷基；C1-C6烷基；C2-C6炔基或茚满基；
R20是卤代C1-C6烷基；
R21是C1-C6烷基；
其中上述芳基是苯基。
2.权利要求1的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
W是CR4；
V是CR5；
Y是CR6或N；
R4是H；
R5是H；和
R6是H、卤素、任选被芳基或C3-C8环烷基取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6二烯基。
3.权利要求1的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中是苯基。
4.权利要求1的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是COOH、四唑-5-基、-NHSO2R20或–CONHSO2R21；
R2是H、卤素、被卤素取代的C1-C6-烷基或C1-C6烷氧基；和
R3是H或C1-C6烷氧基。
5.权利要求1的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R7是芳基、任选取代的C1-C9-烷基、任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的芳基C1-C6-烷基。
6.权利要求1的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R8是任选被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、氰基或C3-C8环烷基取代的芳基；茚满基；C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
7.式(II)的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体
其中：
Y是CR6或N；
R1是COOH、四唑-5-基或
R2是H、被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4是H；
R5是H；
R6是H、任选被芳基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、任选被卤素或芳基取代的C2-C6烯基或被卤素取代的C2-C6-二烯基，
R7选自任选被C1-C6-烷基、C3-C8环烷基、卤素、三卤素-C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基或OC2-C6炔基取代的芳基；任选被卤素取代的芳基-C1-C6-烷基；2,2-C1-C6-二烷基二氢苯并呋喃基；茚满基；四氢萘基或四氢吡喃基；
R8是C1-C6烷基；任选被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、氰基或C3-C8环烷基取代的芳基；C3-C8环烷基；二氢茚基或C2-C6炔基；
其中上述芳基是苯基。
8.权利要求7的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其中：R1是COOH或四唑-5-基；
R2是H或CH3O；和
R3是H或CH3O。
9.权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其中在HEK人IDO-1测定法中IC50&lt;10nM。
10.一种化合物，其选自
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
11.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8和-OR7中的基团的实施例编号42-154：
，
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
12.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8和中的基团的实施例编号155-178：
，
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
13.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8、-OR7和R2中的基团的实施例编号179-199：
，和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
14.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8、-OR7和R2中的基团的实施例编号200-218：
,
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
15.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8、-OR7和R2中的基团的实施例编号220-254：
,
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
16.一种化合物，其具有以下结构
其中所述化合物选自具有如下定义的R8和-OR7中的基团的实施例编号255-266：
，
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
17.一种化合物，其选自
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的一种或多种化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体和药学上可接受的载体或稀释剂。
19.权利要求1-17中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体在制备用于在患者中治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病的药物中的用途，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体。
20.权利要求19的用途，其中所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤。
21.权利要求19的用途，其还包括在给予所述化合物之前、同时或之后，给予患者治疗有效量的化学治疗剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、和/或细胞因子疗法。
22.权利要求19的用途，其还包括在给予所述化合物之前、同时或之后，给予患者治疗有效量的抗病毒剂、免疫抑制剂、和/或酪氨酸激酶抑制剂。
23.权利要求1-17中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体在制备用于抑制吲哚胺2,3-加双氧酶的活性的药物中的用途，包括使所述吲哚胺2,3-加双氧酶与权利要求1-17中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体接触。
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