CN105517999B - Ido抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶促活性的式(I)的化合物、含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症诸如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。

Description

IDO抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年7月11日提交的美国临时申请号61/844,897的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本发明总体涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的酶促活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症诸如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。它是神经递质5-羟色胺的生物合成、辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的合成所需要的，并且是对肿瘤的免疫系统应答(“免疫逃逸”)中的重要组分。色氨酸水平耗竭与对淋巴细胞的增殖和功能的不良作用以及减少的免疫系统应答相关。
酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)在许多人类肿瘤中过表达。IDO催化色氨酸向N-甲酰基犬尿氨酸的转化中初始的限速步骤。此外，IDO涉及神经病学和精神病学病症，包括心境障碍以及特征在于IDO活化和色氨酸降解的其它慢性疾病，诸如病毒感染(例如AIDS)、阿尔茨海默氏病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、自身免疫疾病、眼睛疾病(诸如白内障)、细菌感染诸如莱姆病和链球菌感染。
因此，在抑制IDO的功能中安全和有效的药剂是患有受所述酶的活性影响的疾病或病况的患者的治疗的重要补充。
发明概述
本发明提供调节或抑制IDO的酶促活性的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，调节或抑制IDO的酶促活性的方法，和使用所述化合物治疗各种医学病况的方法。
本发明还提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗和/或预防与IDO酶促活性抑制相关的多种疾病或病症，诸如癌症、病毒感染、自身免疫疾病和其它疾病。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于制备用于治疗和/或预防与IDO酶促活性相关的多种疾病或病症的药物。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可单独使用，与本发明的其它化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体组合使用，或与一种或多种其它药剂组合使用。
本发明的其它特征和益处从以下详述和权利要求将显而易见。
发明详述
I. 本发明的化合物
在第一个方面，本发明提供式(I)的化合物
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
W是CR4或N，
V是CR5或N，且
Y是CR6或N；
是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，
R1是COOH、任选取代的杂环基、-NHSO2R20、、-CONHSO2R21、-CONHCOOR22或-SO2NHCOR23；
R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的N(C1-C6烷基)2；
R4、R5和R6独立地是H、卤素、CN、OH、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；
R7和R8独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的二-氘代-C1-C10-烷基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的8-至10-元二环杂芳基、任选取代的芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C5-C8环烯基，
条件是R7和R8中的仅一个是H；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至10-元单环、二环或三环杂环或任选取代的5-至7-元单环杂芳基环；
R9是 或-COOR12；
R10是CN、任选取代的芳基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的单-或二-C1-C6-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的二-C1-C6-烷基氨基、任选取代的5-至7-元单环杂环、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的二-C1-C10-烷基氨基羰基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基磺酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C5-C8环烯基或任选取代的1-羟基苄基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、CN、任选取代的C1-C6烷基、卤素、芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、芳基氧基或二烷基氨基；
R11是H、OH、任选取代的C1-C6烷氧基或-OCOC1-C6烷基；
R12是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或苯并二氧杂环戊烯基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、卤素、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、NO2或芳基-C1-C10-烷氧基；
R20是任选取代的C1-C6烷基；
R21是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
R22是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R23是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。
在第二个方面，本发明提供第一个方面范围内的式(II)的化合物
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，
R1是COOH、任选取代的杂环基、-NHSO2R20、、-CONHSO2R21、-CONHCOOR22或-SO2NHCOR23；
R2和R3独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的N(C1-C6烷基)2；
R4和R5独立地是H、卤素、CN、OH、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；
R6 是H；
R7和R8独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的二-氘代-C1-C10-烷基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的8-至10-元二环杂芳基、任选取代的芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C5-C8环烯基；
条件是R7和R8中的仅一个是H；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至10-元单环、二环或三环杂环或任选取代的5-至7-元单环杂芳基环；
R9是或-COOR12；
R10是CN、任选取代的芳基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的单-或二-C1-C6-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的二-C1-C6-烷基氨基、任选取代的5-至7-元单环杂环、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的二-C1-C10-烷基氨基羰基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基磺酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C5-C8环烯基或任选取代的1-羟基苄基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、CN、任选取代的C1-C6烷基、卤素、芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、芳基氧基或二烷基氨基；
R11是H、OH、任选取代的C1-C6烷氧基或-OCO C1-C6烷基；
R12是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或苯并二氧杂环戊烯基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、卤素、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、NO2或芳基-C1-C10-烷氧基；
R20是任选取代的C1-C6烷基；
R21是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
R22是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R23是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烯基、或任选取代的C2-C6炔基。
在第三个方面，本发明提供第一和第二个方面范围内的式(I)的化合物，和/或其立体 异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中是苯基。
在第四个方面，本发明提供第一至第三个方面范围内的式(I)的化合物，和/或其立体 异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是四唑-5-基或COOH；
R2是H或卤素；且
R3是H。
在第五个方面，本发明提供前面提及方面的范围内的式(I)的化合物，和/或其立体异 构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R7和R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的芳基C1-C6烷基、任选 取代的C1-C6烷基芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基、5-至6-元杂
芳基-C1-C6-烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成 且
R9是或-COOR12；
R11是H或C1-C6烷酰基；且
R12是萘基、硝基芳基、苯基、C1-C6烷基苯基、C1-C6烷氧基苯基、C1- C6烷氧基(卤代)苯基、卤代苯基或苯基-C1-C6-烷氧基苯基。
在第六个方面，本发明提供式(III)的化合物
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是任选取代的四唑-5-基或COOH；
R2是H或卤素；
R3是H或卤素；
R4是H或卤素；
R5是H或卤素；
R6是H或卤素；
R7和R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基、5-至6-元杂芳基-C1-C6-烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选地被1或2个为卤素、苯基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基的基团取代的5-至10-元单环或二环杂环，或5-至7-元单环杂芳基环；
R9是或-COOR12；
R10是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基苯基、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷氧基苯基、、C1-C6-烷氧基(三卤代-C1-C6-烷基)苯基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、氰基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、芳基磺酰基、C3-C8环烷基、二-C1-C6-烷基氨基、5-至7-元单环杂环、苯氧基苯基、C1-C6烷基苯基氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
R11是H、C1-C6烷基CO-或OH；
R12选自C1-C6烷基芳基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、5-至7-元单环杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基、C1-C6烷氧基芳基、苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的(C1-C6烷氧基)芳基或芳基-C1-C6-烷氧基芳基。
在另一个方面，本发明提供本发明的一个或多个先前方面的范围内的式(III)的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其中：
R9是，其中R11是H或OH；且
R10是CN、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、CH3SO2-、CH3OCH2CH2O-、、、、或t-C4H9，
或者R9是，其中R16是CH3CO-或H。
在又一个方面，本发明提供本发明的先前提及方面的范围内的式(III)的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，其中：
R9是-COOR12，其中R12是
、、、、、或。
在另一个方面，本发明提供选自先前方面的范围内的示例性实例的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供选自任何上述方面范围内的化合物的任何亚组列表的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 250 nM的人IDO IC50值。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 50 nM的人IDO IC50值。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 20 nM的人IDO IC50值。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 10 nM的人IDO IC50值。
II. 本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，其包括单独地或任选与另一种本发明的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂诸如化学治疗剂或信号转导抑制剂组合来给予需要所述治疗和/或预防的患者治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与其它治疗剂的组合制剂，其用于在治疗中同时、分开或相继使用。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与其它治疗剂的组合制剂，其用于在与IDO的酶促活性相关的多种疾病或病症的治疗和/或预防中同时、分开或相继使用。
在另一个方面，本发明提供治疗患有或易患对IDO的酶促活性敏感的医学病况的患者的方法。可治疗许多医学病况。所述方法包括给予所述患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含本文描述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文描述的化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病。
III. 治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶促活性敏感的任何疾病或病况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖感染、全身感染)、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药物组合物可给予动物，优选哺乳动物(例如，驯养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。任何给药方法可用于将所述化合物或药物组合物递送至患者。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物经口服给予。在其它实施方案中，所述化合物或药物组合物经胃肠外给予。
本发明的化合物可调节酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语"调节"意指增加或降低酶或受体的活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过将IDO与任何一种或多种本文描述的化合物或组合物接触来调节这种酶的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可充当IDO的抑制剂。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于在细胞中或在需要调节所述酶的个体中通过给予调节(例如，抑制)量的本发明的化合物来调节IDO的活性。
本发明的化合物可抑制酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，本发明的化合物可用于在细胞中或在需要调节所述酶的个体中通过给予抑制量的本发明的化合物来抑制IDO的活性。
本发明还提供在含有表达IDO的细胞的系统(诸如组织、活生物体或细胞培养)中抑制色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供在哺乳动物中通过给予有效量的本文提供的化合物或组合物而改变(例如，增加)胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法在本领域中是常规的。
本发明还提供在患者中通过给予所述患者有效量的本文所述的化合物或组合物而抑制免疫抑制诸如IDO-介导的免疫抑制的方法。IDO-介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制相关。
本发明还提供在个体(例如，患者)中通过给予需要所述治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物而治疗与IDO的活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病的方法。疾病实例可包括直接或间接与IDO酶的表达或活性(诸如过表达或异常活性)有关的任何疾病、病症或病况。IDO-相关的疾病还可包括可通过调节酶活性而被预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。IDO-相关的疾病的实例包括癌症、病毒感染(诸如HIV感染、HCV感染)、抑郁、神经变性病症(诸如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病)、创伤、年龄相关的白内障、器官移植(例如，器官移植排斥)和自身免疫疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、过敏性炎症、炎性肠病、银屑病和系统性红斑狼疮)。
如本文所用，术语"细胞"意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体诸如哺乳动物切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是在细胞培养中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体诸如哺乳动物中存活的细胞。
如本文所用，术语"接触"是指在体外系统或体内系统中将指定部分放于一起。例如，使IDO酶与本发明的化合物"接触"包括将本发明的化合物给予具有IDO的个体或患者(诸如人)，以及例如将本发明的化合物引入包含含有IDO酶的细胞制备物或纯化制备物的样品。
术语"IDO抑制剂"是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的活性并由此逆转IDO-介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2 (INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。"可逆的IDO抑制剂"是在催化部位或在非催化部位可逆抑制IDO酶活性的化合物，且"不可逆的IDO抑制剂"是通过与所述酶形成共价键而不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症的类型包括但不限于，脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。所述癌症类型的实例包括成神经细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、尿道癌、黑色素瘤、脑肿瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供通过给需要其的患者提供本发明的化合物或组合物治疗自身免疫疾病的方法。所述自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sharp's综合征、CREST综合征(钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管运动功能障碍、毛细管扩张)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener's综合征)和斯耶格伦氏综合征、肾疾病(诸如古德帕斯彻氏综合征、快速进展型肾小球肾炎和膜-增殖性肾小球肾炎II型)、内分泌疾病(诸如I型糖尿病、自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫甲状旁腺病、恶性贫血、生殖腺机能不全、特发性MorbusAddison's、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎和原发性粘液水肿)、皮肤疾病(诸如寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解症和重型多形性红斑)、肝疾病(诸如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎1型、自身免疫性肝炎2型、原发性硬化性胆管炎)、神经元疾病(诸如多发性硬化、重症肌无力、肌无力性兰伯特-伊顿综合征、后天性神经性肌强直、格-巴二氏综合征(Muller-Fischer综合征)、僵体综合征、小脑变性、共济失调、视性眼阵挛、感觉神经病和失弛缓症)、血液疾病(诸如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof))、具有相关的自身免疫反应的感染性疾病诸如AIDS、疟疾和查加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可任选与本发明的化合物组合用于治疗IDO-相关的疾病、病症或病况。所述药剂可与本发明的化合物以单一剂型组合，或所述药剂可作为分开的剂型同时或相继给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如，烷基化剂(包括但不限于氮芥、乙撑亚胺衍生物、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，诸如尿嘧啶氮芥、恩比兴、环磷酰胺(CYTOXAN®)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌血生(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选与其它化学治疗药诸如卡氮芥(BCNU)和顺铂一起；"Dartmouth方案"，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOY2和肿瘤坏死因子(TNF)组合。
在黑色素瘤的治疗中，本发明的化合物还可与疫苗治疗组合。抗黑色素瘤疫苗以某些方式类似于用于预防由病毒引起的疾病例如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎的抗病毒疫苗。可将称为抗原的减弱的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的部分注射至患者中以刺激身体的免疫系统，以破坏黑色素瘤细胞。
限制于臂或腿的黑色素瘤还可使用高温分离的肢灌流技术，用包括一种或多种本发明化合物的药剂的组合治疗。该治疗方案暂时将涉及的肢的循环与身体的剩余部分分开，并注射高剂量的化学治疗剂至供给肢的动脉，由此提供高剂量至肿瘤区域，而不将内部器官暴露于可能另外引起严重副作用的那些剂量。通常，将流体升温至102℉-104℉。美法仑是最常用于该化学治疗程序的药物。这可与称为肿瘤坏死因子(TNF)的另一药剂一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括例如，某些天然产物和它们的衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(Taxol)、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还合适的是细胞毒性剂诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物诸如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)；共刺激分子诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体；或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，诸如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌症疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。"信号转导抑制剂"是选择性抑制在癌细胞的正常功能的信号传导途径中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡的试剂。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl激酶抑制剂，诸如，例如STI571(GLEEVEC®)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，诸如，例如激酶抑制剂(IRESSA®，SSI-774)和抗体(Imclone:C225[Goldstein等人,Clin.Cancer Res.,1:1311-1318(1995)]和Abgenix:ABX-EGF)；(iii) her-2/neu受体抑制剂例如法呢基转移酶抑制剂(FTI)，诸如L-744,832(Kohl等人,Nat.Med.,1(8):792-797(1995))；(iv) Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，诸如，例如雷帕霉素(参见例如Sekulic等人,Cancer Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，诸如，例如flavopiridol和UCN-O1 (参见例如Sausville,Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56(2003))；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，诸如，例如LY294002 (参见例如Vlahos等人,J.Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的药物组合物中。在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时或相继给予患者。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，可首先给予至少一种STI，或可同时给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或STI时，可以以任何顺序给予所述化合物。
本发明还提供用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种IDO抑制剂，任选地至少一种化学治疗药，和任选地至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确认(已知)的IDO抑制剂之外，药物组合物还可包括本发明的至少一种IDO抑制剂。在具体的实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式(I)和(II)的化合物。
还提供用于通过给予有效量的上述药物组合物在患者中治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂可同时或相继给予患者。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，可首先给予至少一种化学治疗剂，或可同时给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，所述化合物可以以任何顺序给予。类似地，与IDO抑制剂的给予相比，任何抗病毒剂或STI还可在任何点给予。
可使用本发明的组合疗法治疗的慢性病毒感染包括但不限于，由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。特别地，寄生虫感染(例如疟疾)也可通过上述方法治疗，其中已知治疗寄生虫病况的化合物任选替换抗病毒剂而加入。
在又一个实施方案中，包含本发明的至少一种IDO抑制剂的药物组合物可给予患者以预防动脉再狭窄，诸如在气囊内窥镜检查或支架放置之后。在具体的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种紫衫烷(例如，紫杉醇(Taxol)；参见例如，Scheller等人,Circulation, 110:810-814 (2004))。
考虑与本发明的化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包含核苷和核苷酸反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4 (也称为β-L-D4C和称为β-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD ((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；和洛德腺苷(FddA)。通常合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP,U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。通常合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(nelfnavir) (AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No. 11607。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO-相关疾病或病症、肥胖、糖尿病和本文涉及的其它疾病的药盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。如果需要，所述药盒可进一步包括各种常规药盒组件中的一种或多种，诸如，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，如本领域技术人员所显而易见。药盒中还可包括作为插页或标签的指示要给予的组分的数量的说明书、给药指导和/或将组分混合的指导。
组合疗法意欲包括以相继的方式给予这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可例如通过给予个体具有固定比例的各治疗剂的单一剂型，或多个各治疗剂的单一剂型而实现。相继或基本上同时给予各治疗剂可通过任何合适的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给予。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射给予，而组合的其它治疗剂可口服给予。或者，例如所有治疗剂可口服给予，或所有治疗剂可通过静脉内注射给予。组合疗法还可包括与其它生物活性成分和非药物治疗(例如手术或放射治疗)进一步组合来给予上文所述的治疗剂。组合疗法进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在合适的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去(可能数天或甚至数周)时，仍实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂和任选上文描述的一种或多种另外的治疗剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式I的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式给予而用于本文描述的任何用途，例如口服，诸如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下；含服；胃肠外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括给予至鼻膜，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如呈乳膏剂或软膏剂的形式；或经直肠，诸如呈栓剂的形式。它们可单独给予，但通常与基于所选给药途径和标准药学实践选择的药用载体一起给予。
本文使用短语"药学上可接受的"来指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比率相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的短语"药学上可接受的载体"意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如，润滑剂，滑石硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，或硬脂酸)或参与从一个器官或身体部分至另一个器官或身体部分携带或运输所述化合物的溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上，各载体必须是"可接受的"。
术语"药物组合物"意指包含本发明的化合物以及至少一种另外的药学上可接受的载体的组合物。"药学上可接受的载体"是指本领域中通常公认的用于递送生物活性剂至动物、特别是哺乳动物的介质，包括，即辅剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式的性质和剂型。
根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物要给予的个体；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除了活性剂之外，所述载体可包括大量不同的成分和添加剂，这些其它成分出于各种原因(例如本领域普通技术人员众所周知的活性剂的稳定化、粘合剂等)包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体和涉及它们选择的因素的描述见于各种容易获得的资源，诸如，例如Allen, L. V. Jr.等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第2卷), 第22版(2012), Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素而改变，诸如具体试剂的药效学特征和其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能和期望的效果。
作为一般性指导，当用于所示效果时，各活性成分的每日口服剂量范围为约0.001-约5000 mg/天，优选约0.01-约1000 mg/天，且最优选约0.1-约250 mg/天。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.01-约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以以单一每日剂量给予，或总每日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给予。
化合物通常与针对预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)而合适选择并且与常规药用实践一致的合适药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药用载体)混合给予。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克-约2000毫克的活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，活性成分通常以约0.1-95重量%的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)和硬脂酸镁(15 mg)。将混合物通过60目筛并填充至l号明胶胶囊中。
典型的可注射制剂通过将至少一种本发明的化合物(250 mg)无菌放置至小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来生产。对于使用，将小瓶的内容物与2 mL的生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药用载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂例如抗癌剂或其它药学活性物质组合使用。
无论所选的给药途径如何，本发明的化合物(其可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可改变以便获得对于具体的患者、组合物和给药方式而言有效实现期望的治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所用的具体化合物的排泄或代谢速率；吸收速率和程度；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和在先病史；和医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可容易地确定和规定所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于为实现期望治疗效果而必需水平的水平开始在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加剂量直到实现期望效果。
通常，本发明的化合物的合适每日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。所述有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者而言，本发明的化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围为约0.01-约50 mg/千克体重/天。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量作为在一天中以适当间隔分开给予的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量给予，其任选地呈单位剂型。在本发明的某些方面，给药是每天一次给予。
尽管可以单独给予本发明的化合物，但优选的是作为药物制剂(组合物)给予所述化合物。
定义
除非本文另外明确说明，否则对单数的提及也可包括复数。例如，“一个(种)(a)”和“一个(种)(an)”可以指一个(种)，或者一个(种)或多个(种)。
除非另外说明，否则假定具有未满足化学价的任何杂原子具有足以满足所述化学价的氢原子。
在本说明书和随附权利要求的通篇中，给定的化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光学异构体和外消旋物(其中存在所述异构体)。除非另外说明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中还可存在C=C双键、C=N双键、环系统等的许多几何异构体，并且本发明中考虑所有这样的稳定异构体。描述了本发明的化合物的顺式-和反式- (或E-和Z-)几何异构体，并且可作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过外消旋形式的拆分或通过自光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法分开，例如通过层析或分级结晶。根据工艺条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要这样，一种形式的化合物可转化为另一种形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离成单个的异构体。本发明的化合物、其游离形式和盐，可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子被转位至分子的其它部分，且在分子的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构形式，在它们可存在的限度内，包括在本发明内。
当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如，取代基诸如烷基、环烷基、芳基、杂环、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基的二取代的胺；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫醇基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫代羰基(alkylthiono)、芳基硫代羰基、芳基烷基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基例如-SO2NH2、取代的磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基例如-CONH2、取代的氨甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或其中在氮上存在选自烷基、芳基或芳基烷基的两个取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等，和取代的杂环基，除非另外定义。
为了清楚的目的和根据本领域的标准惯例，式和表格中使用符号显示作为部分或取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为了清楚的目的，在取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)的情况下；这用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
另外，为了清楚的目的，当不存在在实线末端显示的取代基时，这表示存在与键连接的甲基(CH3)。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示含有一个或多个双键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。烯基包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含有一个或多个三键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指–O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的一部分，是指具有总共5-15个环成员的单环、二环和三环环系统，其中在系统中至少一个环是芳族的，且其中在系统中各个环含有三至七个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与芳基环连接的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可与另一基团在环烷基环或芳环上的合适的位置处连接。例如：
。
从环系统画出的箭头线表示键可与任何合适的环原子连接。
术语“环烷基”是指环化的烷基。C3-6环烷基意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链的环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烷基烷基”是指与烷基键合的环烷基或取代的环烷基，所述烷基与所述化合物的咔唑核连接。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
如本文所用，术语"苄基"是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基。
如本文所用，术语"杂环"、"杂环基"或"杂环基团"意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其是饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的，且含有碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子；且包括其中任何上文定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是取代的或非取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧链基团。如果所得化合物是稳定的，本文描述的杂环可在碳原子上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中S和O原子的总数不多于1。当使用术语"杂环"时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H吲唑基、咪唑并吡啶基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
如本文所用，术语"二环杂环"或"二环杂环基"意指稳定的9或10元杂环环系统，其含有两个稠合的环且由碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子组成。在这两个稠合的环中，一个环是包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯环的5或6元单环芳环，其各自与第二个环稠合。第二个环是5或6元单环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并环)。
二环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧链基团连接。如果所得化合物是稳定的，本文所述的二环杂环基可以在碳原子上或在氮原子上被取代。优选当在杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选在杂环中S和O原子的总数不多于1。
二环杂环基的实例是，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基和1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的单环和多环芳烃，其包括至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非邻近碳或氮原子时产生桥环。桥环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳氮基团。值得注意的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，对于环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”是指与烷基键合的杂环基或取代的杂环基，所述烷基与所述化合物的咔唑核连接。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物类，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根，或带正电荷的物类，诸如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm+，其中n=0-4和m=0-4)等。
术语“吸电子基团”(electron withdrawing group, EWG)是指将键极化的取代基，其将电子密度吸引向其自身而远离其它键合的原子。EWG的实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、羧酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基和-O-杂芳基。EWG的优选的实例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和杂芳基。EWG的更优选的实例包括但不限于CF3和CN。
如本文所用，术语"胺保护基"意指有机合成领域已知的用于保护胺基团的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的此类胺保护基包括列于Wuts, P. G. M.和Greene,T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007)和The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol.3, Academic Press, NewYork (1981)中的那些，其公开内容在此通过引用并入。胺保护基的实例包括但不限于以下：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，诸如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，诸如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，诸如三甲基甲硅烷；(7)含硫醇(thiol)类型，诸如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基；和(8)烷基类型，诸如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基类型，诸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基甲硅烷类型，诸如三甲基甲硅烷。
如本文所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非-氢基团替换，条件是保持正常的化学价并且取代产生稳定的化合物。环双键，如本文所用，为在两个邻近的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，所示和请求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，在每次出现时其定义独立于在每次其它出现时的其定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R取代，则所述基团可任选地被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
当至取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可与环上的任何原子键合。当列举取代基而没有表明所述取代基与给定式的化合物的剩余部分键合的原子时，则所述取代基可经由所述取代基中的任何原子键合。仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
本文使用短语“药学上可接受的”来指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸性或碱性盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列举见于Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Allen, L. V. Jr.编辑；Pharmaceutical Press,London, UK (2012)，其公开内容在此通过引用并入。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I的化合物)的任何化合物是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域众所周知的。对于所述前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., 编辑, Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 和Widder, K. 等人, 编辑, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. 等人, 编辑, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. 等人, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. 等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 和
f) Rautio, J (编辑). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在体内水解得到式I化合物本身而用作前药。所述前药优选口服给予，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。在酯本身有活性的情况下或在其中水解在血液中发生的那些情况下可使用胃肠外给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和用于例如青霉素和头孢菌素领域中的其它众所周知的生理学上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域众所周知的且描述于例如，King, F.D.编辑, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版，2006年再版)；Testa, B.等人, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA和Wiley-VCH,Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.编辑, The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本发明意欲包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子数但不同的质量数的那些原子。作为一般性实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物可通常使用适当的同位素标记的试剂替换另外使用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法制备。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物理结合。该物理结合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于，水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所用，术语“患者”是指待通过本发明的方法治疗的生物体。所述生物体优选包括但不限于，哺乳动物(例如，鼠、猿猴、马、牛、猪、犬、猫等)，且最优选是指人。
如本文所用，术语"有效量"意指引起例如研究者或临床医生寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂(即本发明的化合物)的量。此外，术语"治疗有效量"意指任何量，其与尚未接受所述量的相应的个体相比，导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善，或疾病或病症的进展速率降低。有效量可以以一次或多次给药、施用或剂量进行给予，并且不意欲限制至具体的制剂或给药途径。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗”包括任何作用，例如，减轻、减少、调节、改善或消除，其导致病况、疾病、病症等的改进，或改善其症状。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体的组合，所述载体使组合物特别适用于体内或离体的诊断或治疗用途。
碱的实例包括但不限于，碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
对于治疗用途，考虑本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非-药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
VI. 制备方法
本发明的化合物可通过诸如以下方案中说明的那些之类的方法，利用本领域技术人员已知的转化制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员进行选择。原料是市售可得的或已经在化学文献中描述且可以由本领域普通技术人员容易地制备。这些方案是说明性的，不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对本领域技术人员而言，不同的方法是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以可选择的顺序或次序进行以得到期望的化合物。此外，在这些方案中作为不连续步骤表示的反应不排除它们串联进行，即通过使多个步骤嵌入同一反应容器或通过进行多个步骤而不纯化或表征中间体。此外，通过下文的方法制备的许多化合物可使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。本文引用的所有文献通过引用以其整体并入本文。
关于许多这些转化的参考文献可见于Smith, M.B.等人, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版, Wiley-Interscience, New York, 出版 (2001)，或关于合成有机化学的主题的其它标准科教书。某些转化可能需要反应官能团被保护基掩蔽。提供引入、除去的条件和这些基团对反应条件的相对敏感性的合适参考文献是：Greene, T.W.等人, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley-Interscience, New York, 出版 (1999)。
参考以下方案，在溶剂诸如THF、DMF、NMP或二氧杂环己烷等中用胺HNR7R8 (方案1)和合适的碱处理化合物(i)(其中X是Cl、Br或I，且Q是卤素)得到中间体(vii)。通常需要加热。合适的碱包括，但不限于脂族叔胺、碳酸钠或碳酸钾，或过量的反应性伯胺或仲胺HNR7R8。将化合物(vii)中的硝基还原得到苯胺(viii)可通过各种方式实现，包括催化氢化和溶解金属还原，两者都呈其各种形式。参见House, H.O., Modern Synthetic Reactions, 第二版, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, 出版 (1972)。用于实现该还原而不除去卤素取代基X的优选方法包括搅拌硝基芳香化合物于含醇的湿溶剂中的溶液与酸诸如氯化铵和细碎的锌。(viii)与芳基硼酸或酯的偶联，优选在Suzuki条件下(参见Kotha, S.等人, Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002))，得到本发明的化合物IA (R9 = H)。通常，该反应通过用碱诸如水性磷酸三钠或磷酸三钾或碳酸钠或碳酸钾在溶剂诸如二氧杂环己烷、DMF、THF或NMP中使用催化剂诸如四(三苯基膦)钯或Cl2Pd(dppf)，在约95℃的温度下加热卤化物和硼酸或酯来进行。对该反应的许多改变，包括使用不同的温度、溶剂、碱、无水条件、催化剂、硼酸酯衍生物和卤化物代替品诸如三氟甲磺酸酯(triflate)，是有机/医药化学领域技术人员已知的。近来，已报道用于偶联敏感性硼酸衍生物的温和条件。参见：Kinzel, T.等人, J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075(2010)。用于将(viii)和后面方案中描述的其它芳基卤化物中间体转化为本发明的化合物的相关偶联条件包括Heck (烯烃) (J. Am. Chem. Soc., 96(4):1133-1136 (1974))、Stille (有机锡烷) (Synthesis, 803-815 (1992))、Sonogashira (乙炔)(Sonogashira, K.等人, Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975))和Negishi(有机锌) (Aldrichimica Acta, 38(3):71-78 (2005))偶联条件。
如下方案1中所示，化合物1A可以与羧酸()偶联以形成本发明的化合物IB (R9 = )或与氯化物(R12OCOCl)反应以形成本发明的化合物IC (R9 =)。
方案1
。
方案2说明至本发明的化合物I的途径，其中对中间体(vii)进行Suzuki或相关偶联以得到中间体(xi)。在上述条件下的还原提供本发明的苯胺IA，其可以与羧酸或适当氯化物偶联以形成本发明的化合物IB或IC。
方案2
。
方案3说明适用于制备本发明化合物的方法，对其而言，基团的硼酸/酯或相关衍生物不容易进行偶联反应，或不是市售可得的或容易得到的。衍生物(viii)可与硼酸酯二聚体诸如联硼酸新戊二醇酯通过在溶剂(诸如DMSO、二氧杂环己烷、甲苯或DMF)中在碱(诸如乙酸钾)和催化剂(诸如Cl2Pd(dppf))存在的情况下加热而进行偶联，得到芳基硼酸酯(xiii)。这些酯可如上述进行Suzuki或相关偶联，得到本发明的中间体IA。上述通过用羧酸或氯化物R12OCOCl处理进行官能化，分别得到本发明的化合物IB或IC。
方案3
。
在方案4中，合成步骤的顺序与方案3中显示的顺序不同。因此，芳基硼酸酯(xiii)通过与羧酸R10R11CHCO2H或酰氯R10R11CHCOCl或氯甲酸酯R12OCOCl偶联而官能化，以得到酰胺或氨基甲酸酯(xv)，其如上所述经历Suzuki或相关偶联以得到本发明的化合物IB或IC。或者，(xv)可以从viii或xxxvi (方案11)通过方案3中对viii显示的条件制备。这些衍生物经历Suzuki或相关偶联反应以得到本发明的化合物IA、IB或IC。
方案4
。
方案5描述其它用于制备本发明的化合物I的方法。化合物(xvi)可以与伯胺或仲胺HNR7R8在过量或在合适碱(诸如脂族叔胺)存在的情况下，任选地在溶剂(诸如DMF或NMP)存在的情况下，在升高的温度下反应以提供加合物(xvii)。在本领域普通技术人员熟悉的各种条件下，酯(xvii)可转化为相应的羧酸。通常，这在水溶液中，优选与有机共溶剂(诸如甲醇或THF)一起，使用碱金属氢氧化物(MOH)实现。羧酸(xviii)可转化为(通过用DPPA和叔胺碱处理)酰基叠氮化物，其在加热后重排(Curtius重排)以形成异氰酸酯，该异氰酸酯可被醇R’OH捕获以提供氨基甲酸酯(xix)。对Curtius重排的许多改变是有机/医药化学领域的技术人员所熟悉的，其用于将羧酸诸如(xviii)转化为氨基甲酸酯(xix)或相关的胺(viii)。氨基甲酸酯(xix)转化为相应的苯胺(viii)以取决于R’基团的性质的方式实现。通常，酸性条件(~4M HCl/二氧杂环己烷，或~1:1 TFA-CH2Cl2)用于酸不稳定性氨基甲酸酯(R’= t-Bu)。通过在贵金属催化剂诸如Pd或Pt存在的情况下暴露于氢气或通过相转移氢解，苄型氨基甲酸酯通常裂解成相应的苯胺。(Synthesis, 685 (1976).) 用于将氨基甲酸酯(xix)和苯胺(viii)转化为本发明的化合物I的方法描述于其它方案中。
方案5
。
如方案6中所示，本发明的化合物IA可用于制备本发明的其它化合物。通常在溶剂诸如二氯甲烷中用氯甲酸苯酯衍生物和合适的碱处理IA，提供氨基甲酸苯酯衍生物(IC)。其中R是对硝基基团的类似物是高度亲电子的，并在碱性条件下与酚类反应以得到本发明的其它化合物(IC)。合适的碱包括但不限于吡啶类和脂族叔胺。这些衍生物可分离或无需分离即用于下一反应。
方案6
。
上述方案中制备的中间体可能需要进一步精制，以转化为本发明的化合物。其实例在以下方案中提供。
方案7说明将腈类(ID)转化为本发明的四唑类(IE)。通常，通过上文描述的化学(经常对中间体诸如(viii)进行Suzuki偶联)制备腈类(ID)，并用叠氮化物诸如三丁基锡叠氮化物在溶剂诸如甲苯中在沸点或沸点附近加热。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备脂族或杂芳族四唑衍生物。
方案7
。
方案8说明通过官能团互换将本发明的中间体或化合物转化为本发明的其它中间体或化合物。因此，通过优选在溶剂诸如CH2Cl2或CH2ClCH2Cl中用Lewis酸诸如BBr3处理，烷基醚(xxv)可转化为酚类。再烷基化提供新的醚衍生物(xxx)，其中羧酸也已被烷基化。或者，酚类可使用Mitsunobu反应烷基化。(综述于：Kumara Swamy, K.C.等人, "Mitsunobuand Related Reactions: Advances and Applications", Chem. Rev., 109:2551-2651(2009).)。进一步转化提供羧酸衍生物(IF)，其(取决于基团R’)可为本发明的化合物I或受保护的中间体，所述中间体可进一步转化为本发明的化合物I。皂化反应通常通过使用碱金属氢氧化物在水性或混合的水性/有机溶剂中实现。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族羧酸酯衍生物。
方案8
。
羧酸(IF)可被衍生化(如以下方案9中所示)以提供酰基磺酰胺(IC)，其(取决于基团R)可以是本发明的化合物I，或可以使用上述方案中描述的化学转化为本发明的化合物I。通常，羧酸转化为酰基磺酰胺使用偶联试剂诸如CDI和碱诸如DBU在溶剂诸如DMF或THF中实现。除了所示的苯基衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族酰基磺酰胺衍生物。
方案9
。
上述方案中描述的方法可用于制备胺衍生物(IJ)，其可通过用碱和亲电子试剂诸如酰基氯或磺酰基氯或羧酸酐或磺酸酐或活化酯等处理而进一步精制，以制备本发明的羧酰胺或磺酰胺化合物I(方案10)。或者，可对早期中间体进行该衍生化，所述中间体可使用上述方案中描述的反应转化为本发明的化合物I。除了所示的苯胺衍生物之外，该方法还可用于制备杂芳族胺衍生物。
方案10
。
化合物(viii)(通过上述方法制备)可以使用肽偶联试剂(诸如Bop、Pybop、HATU)或类似试剂和合适的碱在溶剂(诸如THF、DMF、NMP等)中与羧酸偶联以得到中间体(xxxvi)(方案11)。所述肽偶联试剂的使用已经由Han, S.-Y.等人, Tetrahedron, 60:2447-2467(2004)综述。合适的碱包括，但不限于：脂族叔胺。或者，胺(viii)可以如上或在双相(Schotten-Bauman)条件下与式R10CH2COCl的酰氯反应以得到酰胺(xxxvi)。(xxxvi)至本发明的化合物IM的转化通过在如上所述的Suzuki或相关条件下偶联来完成。
方案11
。
实施例
现在参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅为说明的目的而提供，并且本发明绝不应解释为限于这些实施例，而是应解释为涵盖因为本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有改变。
通用实验
空气或水分敏感性反应通常在氮气或氩气气氛下在无水溶剂(EMD DRISOLV®)中进行。用于硝基还原的锌(-325目)获自Alfa Aesar。表格和程序中指定的反应浓度以摩尔单位给出并且是近似值。温度以摄氏度给出。通过薄层色谱(TLC)或串联液相色谱-质谱(LCMS)监测反应的完全性。对于TLC，使用用Silica60/F254包被的0.25mm板，通过~254 nM的UV光、暴露于碘蒸气或用PMA (磷钼酸溶液)、茚三酮/乙醇、茴香醛溶液或钼酸铈铵溶液加热而显现。
除非另有说明，否则"干燥"是指加入无水MgSO4，随后过滤和用适当的有机溶剂冲洗残余固体。"汽提的(stripped)"意指在减压下浓缩，通常在旋转蒸发器上。"硅胶层析"、"快速层析"或"硅胶上的层析"是指以类似于Still (J. Org. Chem., 43:2923 (1978))描述的方式进行的玻璃柱层析。通常，硅胶60 (EMD, 230-400目ASTM)与来自JT Baker或Mallinckrodt的溶剂一起使用。HPLC是指通常在C18柱上使用规定的流动相通过反相高效液相层析纯化。分析型HPLC运行使用指定的柱、流速和流动相进行。应理解，分析型HPLC保留时间(Tr)以分钟报告，且可取决于温度、pH和其它因素。ISCO是指使用Teledyne Isco销售的自动化系统在预填装的硅胶筒上的层析。对于所有层析纯化，隐含通过在等于或低于环境压力下蒸发浓缩适当的级分进行产物分离。通常，质谱结果报告为(M+H)+值。对于其中两个或更多个峰是显著的卤代化合物，报告在簇中通常最强烈的一个峰的m/z。1HNMR谱以400或500 MHz在VARIAN®或JEOL®仪器上在所示溶剂中对稀释的溶液进行记录。根据内部四甲基硅烷(TMS)或根据由氘化NMR溶剂推断的TMS的位置，化学位移报告为百万分之(ppm)低场。表观多重性报告为：单峰-s、双峰-d、三重峰-t、四重峰-q或多重峰-m。显示增宽的峰进一步表示为br。积分是近似的。应注意，积分强度、峰形、化学位移和耦合常数可取决于溶剂、浓度、温度、pH和其它因素。此外，在NMR谱中与水或溶剂峰重叠或交换的峰可能不提供可靠的积分强度。
除非另外说明，否则本文使用的化合物的各种取代基以与本发明的式(I)化合物相同的方式定义。
为了便于参考，本文可以使用以下缩写。
缩写
AcOH, HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Ac<sub>2</sub>O 乙酸酐
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
aq. 含水
Bn 苄基
Boc 氨基甲酸叔丁酯
Boc<sub>2</sub>O 二碳酸二叔丁基酯
Bu 丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
conc. 浓缩的
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
EDC 1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et<sub>2</sub>O 乙醚
Et<sub>3</sub>N 三乙胺
Fmoc 氨基甲酸9-芴基甲酯
h 小时
HATU <i>O</i>-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
<i>i</i>-PrOH 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化锂铝
min 分钟
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Me<sub>2</sub>NH 二甲胺
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
Na(OAc)<sub>3</sub>BH 三乙酰氧基硼氢化钠
<i>n</i>-BuLi 正丁基锂
NCS <i>N</i>-氯代琥珀酰亚胺
NMM <i>N</i>-甲基吗啉
NMP <i>n</i>-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲基磺酰基氧基
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> [1,1'-双<i>(</i>二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(OAc)<sub>2</sub> 乙酸钯
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> 四(三苯基膦)钯
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PE 石油醚
Ph 苯基
PhMe 甲苯
Ph<sub>2</sub>TfN 1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺
PPh<sub>3</sub> 三苯基膦
RB 圆底烧瓶
rt 室温
sat. 饱和
<i>t</i>-Bu 叔丁基
<i>t</i>-BuOH 叔丁醇
TFA 三氟乙酸
Tf<sub>2</sub>O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
TsO 对甲苯磺酰基
分析HPLC条件：
a Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 µ。1 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2%H3PO4, 经15 min的梯度。
b Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 µ。1 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2%H3PO4, 经10 min的梯度。
c YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm。4 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2% H3PO4, 经12 min的梯度。
d Waters X-Bridge Phenyl 4.6 x 150 mm 3.5 µ, 1 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2% H3PO4, 经10 min的梯度。
e YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm。4 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2% H3PO4, 经4 min的梯度。
f YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm。1 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2% H3PO4, 经15 min的梯度。
g Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 µ。0.5 mL/min, 14-95%乙腈-水, 0.05% TFA,经12 min的梯度。
h YMC pro c18 S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 4 mL/min, 10-90%甲醇-水0.2% H3PO4,经12 min的梯度。
i SUPELCO® Ascentis 4.6 x 50 mm, 2.7 µ C18, 4mL/min, 5-95%乙腈-水,10 mM NH4OAc, 经4 min的梯度。(柱温 = 35 ℃)。
j Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒; 流动相A: 5:95乙腈:水(含有10 mM乙酸铵); 流动相B: 90:10乙腈:水(含有10 mM乙酸铵); 温度: 50℃; 梯度: 经3分钟0-100% B，然后在100% B保持0.75-分钟; 流速: 1.11 mL/min。
k Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒; 流动相A: 5:95乙腈:水(含有0.05% TFA); 流动相B: 95:5乙腈:水(含有0.05% TFA); 温度: 50 ℃; 梯度: 经3分钟0-100% B，然后在100% B保持0.75-分钟; 流速: 1.11 mL/min。
l Luna C18, 4.6 x 30 mm, 3-μm颗粒; 10-90% MeOH-水 (在两相中均为0.1%TFA)梯度，经5 min。流速: 4 mL/min。
m ZORBAX® SB C18, 4.6 x 75 mm, 50-90% MeOH-水 (在两相中均为0.1% TFA)梯度，经8 min。流速: 2.5 mL/min。
n YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm。4 mL/min, 10-90%甲醇-水0.05% TFA，经4 min的梯度。
o Luna C18, 4.6 x 30 mm, 3-μm颗粒; 10-86% CH3CN-水 (在两相中均为10 mMNH4OAc)梯度，经2 min。流速: 4 mL/min。
p Luna C18, 4.6 x 30 mm, 3-μm颗粒; 10-90% MeOH-水 (在两相中均为0.1%TFA)梯度，经2 min。流速: 4 mL/min。
q Luna C18, 4.6 x 30 mm, 3-μm颗粒; 10-90% MeOH-水 (在两相中均为0.1%TFA)梯度，经3.5 min。流速: 4 mL/min。
r PHENOMENEX®, 2.0 x 30 mm, 2.5-μm颗粒; 26-90% MeOH-水 (在两相中均为0.1% TFA)梯度，经3 min。流速: 1 mL/min。
s Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒; 流动相A: 5:95乙腈:水(含有0.05% TFA); 流动相B: 95:5乙腈:水(含有0.05% TFA); 温度: 50 ℃; 梯度: 经3分钟0-100% B，然后在100% B保持0.75-分钟; 流速: 1.11 mL/min。
t柱: Xbridge (150 x 4.6 mm), 3.5 µ; 方法: 0.05% TFA/水pH2.5; 流动相A:缓冲液: 乙腈 (95:5) 流动相B: 乙腈: 缓冲液 (95:5) 流速: 1.0 ml/min。
u柱: Sunfire (150 x 4.6 mm), 方法: 0.05% TFA/水 pH2.5流动相A: 缓冲液:乙腈 (95:5) 流动相B: 乙腈: 缓冲液(95:5) 流速: 1.0 ml/min。
v柱: Ascentis Express C8 (5 x 2.1 mm) 2.7 μM颗粒, 10 mM/甲酸铵。98:2至2:98 水-乙腈梯度，经1.5 min。流速: 1.0 ml/min。
本发明的化合物的制备方案中显示的初始合成步骤通常是将胺添加至卤代苯衍生物。许多用于这些转化的胺是商购可得的或文献中已知的。其它新颖的胺通过本文显示的转化来制备。
中间体实施例1a：N-(4,4,4-三氟丁基)环己胺
将4,4,4-三氟丁-1-胺(1.802 ml, 15.73 mmol)和环己酮(1.712 ml, 16.52mmol)于MeOH (31.5 ml)中的溶液在40℃下加热1小时，然后使其冷却至室温，添加硼氢化钠(0.893 g, 23.60 mmol)。注意：放热！使反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将粗物质溶于EtOAc和H2O中。分离各层。用EtOAc (2X)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到为无色油状物的N-(4,4,4-三氟丁基)环己胺(3.03 g, 13.76 mmol, 87%产率)。MS(ES)：m/z = 210 [M+H]+。
中间体实施例1b：N-(3-甲氧基-3-甲基丁基)环己胺
将和3-甲氧基-3-甲基丁-1-胺(0.5 g, 4.27 mmol)于MeOH(2.133 ml)中的溶液温热至40℃，持续30分钟，然后冷却至室温。该溶液用硼氢化钠(0.242 g, 6.40 mmol)处理并搅拌过夜。反应物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物干燥并在氮气流下去除溶剂以得到为无色油状物的N-(3-甲氧基-3-甲基丁基)环己胺(0.74 g, 3.53mmol, 83 %产率)。MS(ES): m/z = 200 [M+H]+。
中间体实施例2a：N-(2-异丙氧基乙基)-2-甲基丙-1-胺
将2-异丙氧基乙胺(3.38 ml, 27.5 mmol)和三乙胺(3.83 ml, 27.5 mmol)于二氯甲烷(25.00 ml)中的溶液冷却至0℃，然后经1-2分钟用异丁酰氯(2.62 ml, 25 mmol)处理。将所得浆料温热至室温，然后用HOAc水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，并汽提(strip)以得到为无色油状物的N-(2-异丙氧基乙基)异丁酰胺。光谱与提出的纯度为>95%的酰胺一致。LCMS: 174 ((M + H)+)。N-(2-异丙氧基乙基)异丁酰胺(3.98 g, 23mmol)于5 mL THF中的溶液用LAH (25 mL, 25 mmol)于THF中的1M溶液处理2-3分钟。将所得溶液在回流下搅拌6小时，然后在室温下ON，然后在回流下再搅拌6小时。反应物通过Fieser的方法淬灭，过滤，并汽提以得到为无色油状物的N-(2-异丙氧基乙基)-2-甲基丙-1-胺(3.2 g, 19.09 mmol, 83 %产率)。LCMS: 160((M + H)+)。
中间体实施例2b：N-异丁基戊-3-胺
将戊-3-胺(2.80 mL, 24.00 mmol)和三乙胺(3.35 mL, 24.00 mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的搅拌、冷却的(0℃)溶液用异丁酰氯(2.112 mL, 20 mmol)处理5分钟。使所得混合物达到室温，并搅拌1小时。反应物用1:1 乙醚-己烷稀释，并用1M HCl水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥并汽提以得到为无色固体的 N-(戊-3-基)异丁酰胺(3.1 g, 18.73 mmol, 94 %产率)。LCMS: 158 (M + H)+。将LAH (20.00 ml, 20mmol)于THF中的1M溶液添加至N-(戊-3-基)异丁酰胺(1.94 g, 12.34 mmol)。使所得溶液回流，并搅拌ON。将反应物冷却至室温，并给予Fieser淬灭。将所得浆料过滤并汽提以得到为无色油状物的N-异丁基戊-3-胺(1.5 g, 9.95 mmol, 81 %产率)。LCMS: 144 (M + H)+。
实施例1
4'-(二异丁基氨基)-5-氟-3'-(2-对甲苯基乙酰胺基)联苯-2-甲酸
1A. 4-溴-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺
将二异丁胺(0.284 g, 2.200 mmol)和4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.220 g, 1 mmol)的溶液在130℃下加热6小时。将反应物冷却并用乙酸乙酯稀释。该溶液用HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，并汽提以得到0.3g (87%)为橙色油状物的4-溴-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺(1A)。
1B. 4-溴-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺
向4-溴-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺(1A) (0.9 g, 2.7 mmol)于乙醇(体积: 10mL)中的搅拌溶液中添加2 mL水，随后添加氯化铵(1.46 g, 27.3 mmol)，然后添加锌(1.79g, 27.3 mmol)。将混合物搅拌1小时，冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用水洗涤，干燥，并汽提以得到油状物。硅胶上的层析(用乙醚-己烷梯度洗脱)在去除溶剂之后得到0.66g (77%)为浅紫色油状物的4-溴-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺(1B)。
1C. N-(5-溴-2-(二异丁基氨基)苯基)-2-对甲苯基乙酰胺
向4-溴-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺(1B) (0.1 g, 0.334 mmol)于DMF(体积: 1mL)中的溶液中添加2-对甲苯基乙酸(0.060 g, 0.401 mmol)。该溶液用三乙胺(0.093 mL,0.668 mmol)处理，然后用BOP (0.177 g, 0.401 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。该溶液用乙醚稀释，并用HOAc水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机相干燥并汽提以得到为淡琥珀色油状物的N-(5-溴-2-(二异丁基氨基)苯基)-2-对甲苯基乙酰胺(18A)(0.15 g, 99%产率)。
1. 4'-(二异丁基氨基)-5-氟-3'-(2-对甲苯基乙酰胺基)联苯-2-甲酸
2-二羟硼基-4-氟苯甲酸(0.026 g, 0.139 mmol)和N-(5-溴-2-(二异丁基氨基)苯基)-2-对甲苯基乙酰胺(1C) (0.03 g, 0.070 mmol)以及四(三苯基膦)钯(0) (8.04mg, 6.95 µmol)于脱气DMF (体积: 1 mL)中的混合物用碳酸钾水溶液(0.232 mL, 0.348mmol)处理。将混合物置于氮气下，并在85℃下搅拌1小时。将反应物冷却，用HOAc调节至pH3，过滤，并通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge C18, 19 x 250 mm,乙腈-水梯度,10mM/NH4OAc)。通过离心蒸发浓缩适当级分，得到4'-(二异丁基氨基)-5-氟-3'-(2-对甲苯基乙酰胺基)联苯-2-甲酸(0.017 g, 50%产率)。
实施例2
N-(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-对甲苯基乙酰胺
N-(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-对甲苯基乙酰胺
如下从1C和2-四唑基苯基硼酸制备标题化合物。向2-(1H-四唑-5-基)苯甲酸(0.026 g, 0.14 mmol)和化合物1C (0.03 g, 0.07 mmol)以及四(三苯基膦)钯(0)(0.008 g, 0.007 mmol)于脱气DMF (体积: 1 mL)中的悬浮液中添加碳酸钾水溶液(0.23mL, 0.35 mmol)。将混合物置于氮气下，并在85℃下加热2小时。将反应物冷却，用HOAc水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化(柱: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm颗粒; 保护柱: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒; 流动相A: 5:95乙腈:水(含有10mM乙酸铵); 流动相B: 95:5乙腈:水(含有10 mM乙酸铵); 梯度: 经25分钟25-100% B，然后在100% B保持5-分钟; 流速: 20 mL/min。合并含有期望产物的级分，并经由离心蒸发干燥。)。MS(ES): m/z = 497 [M+H]+。HPLC Tr: 3.27q。
实施例3
N,N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
3A. N-苄基-4-溴-N-异丁基-2-硝基苯胺
在室温下向N-苄基-2-甲基丙-1-胺(3.0 g, 13.64 mmol)于干燥DMF (60 ml)中的搅拌溶液中添加K2CO3 (1.88 g, 13.64 mmol)和N-苄基-2-甲基丙-1-胺(2.67 g, 16.36mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水(3x)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗半固体。使用快速柱层析(0%至15% 乙酸乙酯/己烷梯度)的纯化提供为半固体的N-苄基-4-溴-N-异丁基-2-硝基苯胺(4.47 g, 90%产率)。
3B. N1-苄基-4-溴-N1-异丁基苯-1,2-二胺
通过用于将1A转化为1B的通用程序从N-苄基-4-溴-N-异丁基-2-硝基苯胺制备标题化合物。
3C. N1-苄基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1-异丁基苯-1,2-二胺
通过用于将1B转化为49A的通用程序从N,N1-苄基-4-溴-N1-异丁基苯-1,2-二胺制备标题化合物。
(该质量对应于游离硼酸的[M+H]+。对于母体化合物没有看到明显的[M+H]+)。
3D. N4-苄基-N4-异丁基-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3, 4-二胺
向N1-苄基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1-异丁基苯-1,2-二胺(1.42 g, 3.89 mmol)、5-(2-溴苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑(1.30 g, 2.78 mmol)于甲苯/水混合物中的搅拌溶液中添加碳酸钠(590 mg, 5.56 mmol)。将反应混合物脱气30分钟，添加Pd(Ph3P)4 (193 mg, 0.167 mmol)并再次脱气5分钟。将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩；将所得残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗残余物。使用中性氧化铝柱中的快速层析(0%至10%, EtOAc/己烷梯度)的纯化提供N4-苄基-N4-异丁基-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3, 4-二胺(750mg)。
3E. N,N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向N4,N4-苄基-N4-异丁基-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3,4-二胺(0.030 g, 0.047 mmol)、2-(2-(三氟甲基)苯基乙酸(0.011 g, 0.056 mmol)于DMF中的搅拌溶液中添加EDC (0.027 g, 0.140 mmol)、HOBT (0.022 g, 0.140 mmol)、DIEA (0.049mL, 0.281 mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗残余物。使用快速柱层析(0%至5% 乙酸乙酯/己烷梯度)的纯化提供N,N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(35 mg, 90%)。MS(ES): m/z = 826.9 [M+H]+。HPLC Tr:2.81v。
3. N,N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在0℃下向N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(35 mg, 0.042 mmol)于DCM中的搅拌溶液中添加TFA(296 mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10% NaHCO3和水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗残余物。使用制备型HPLC的纯化提供N,N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(12 mg,48.4%)。MS(ES): m/z = 585.2 [M+H]+, HPLC Tr: 2.10v。
实施例4至10
使用本文描述的方法，从羧酰胺中间体(xxxvi)和适当的芳基硼酸制备以下本发明的化合物(表1)。
表1
。
实施例11至20
使用本文描述的方法(实施例3的程序是代表性的)，从1B制备下面表2中显示的以下化合物。
实施例21
N-(4-(顺-3,5-二甲基哌啶-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(对甲苯基)乙酰胺
向4-(顺-3,5-二甲基哌啶-1-基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(以类似于实施例33D的方式制备)(59 mg, 0.100 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中添加2-(对甲苯基)乙酸(15.00 mg, 0.100 mmol)。该溶液用TEA (0.028 mL, 0.200mmol)处理，然后用BOP (53.0 mg, 0.120 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将4M HCl/二氧杂环己烷(0.150 mL, 0.598 mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在50℃下加热10分钟。将反应物浓缩并通过以下纯化：HPLC柱: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm颗粒; 保护柱: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm颗粒; 流动相A: 5:95乙腈:水(含有0.05% TFA); 流动相B: 95:5乙腈:水(含有0.05% TFA); 梯度: 经25分钟20-100%B，然后在100% B保持5-分钟; 流速: 20mL/min。合并含有期望产物的级分，并经由离心蒸发干燥以获得N-(4-(顺-3,5-二甲基哌啶-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(对甲苯基)乙酰胺(32.5 mg, 68%产率)。LC/MS. LC/MS, m/z 481.5(M + H)+。HPLCRt = 1.94j。
实施例22
N-(4-(顺-3,5-二甲基哌啶-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
利用如实施例21中描述的程序从对氟苯基乙酸制备标题化合物。LC/MS. LC/MS,m/z 485.4(M + H)+。HPLC Rt = 1.83j。
实施例23至44
遵循下文记载的程序，制备以下化合物。
使用用于制备3C和3D的程序从1B制备起始物质。
通用程序
向N4,N4-二异丁基-2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺(32.8 mg, 0.05 mmol)于DMF (1.0 ml)中的溶液中添加BOP (24 mg, 0.055mmol)、TEA(0.01 ml, 0.1 mmol)和相应的酸类(0.05 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并与TFA:DCM (0.2 ml:0.5 ml)搅拌5分钟(反应通过LCMS监测)。粗物质使用以下条件通过反相制备型HPLC进行纯化：柱: Xbridge Prep C18 19X100 mm, 5μm。流动相: A=10 mM乙酸铵/水, B=ACN)。流速=15 ml/min。
X根据初始LCMS分析中观察到的各产物的保留时间而变化。
收集相同样品的多个级分，并使用Genevac蒸发至干燥。
将各样品的等分试样置于2.0 ml小瓶中，用0.6 ml甲醇稀释，并通过使用以下条件的LCMS进行分析，用于最终分析：Ascentis Express C18, 4.6X50 mm, 2.7μm柱; 4ml/min流速; 从0%B至100%B的4 min梯度; A=5%ACN-95% H2O 10 mM NH4OAc, B=95% ACN-5%H2O 10 mM NH4OAc, 在220nm的UV检测；和设置于45℃的柱加热器。
实施例45
(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯
部分A：4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基氨基甲酸4-硝基苯酯
在氮气下将N4,N4-二异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺(0.700g, 1.921 mmol)于干燥DCM中的搅拌、冷却的(0℃)溶液用溶解于DCM中的氯甲酸4-硝基苯酯(0.387 g, 1.921 mmol)处理。将反应混合物加热至45℃并保持30分钟，然后浓缩以得到4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基氨基甲酸4-硝基苯酯(1.0 g, 98%产率)。MS(ES): m/z = 530.2 [M+H]+。
实施例45：(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯
将(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(0.05 g, 0.094 mmol)和4-(苄基氧基)苯酚(0.023 g, 0.113 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液用Et3N (0.020 mL, 0.142 mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。然后将其浓缩，并通过制备型HPLC纯化以得到(8 mg, 14%)的(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯。MS(ES): m/z = 519 [M+H]+。HPLC Tr: 2.15v。
实施例46
2-(4-甲基苯基)-N-[2-(1H-吡唑-1-基)-5-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基]乙酰胺
46A：1-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-吡唑
在环境温度下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(100 mg, 0.455 mmol)和1H-吡唑(37.1mg, 0.545 mmol)于DMF (1 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(188 mg, 1.364 mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到120 mg黄色液体。HPLC Tr: 1.84v。
46B：5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺
在0℃下向1-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-吡唑(3.5 g, 13.06 mmol)于乙醇(35 mL)中的搅拌溶液中添加水(7.0 mL)，随后添加锌(8.54 g, 131 mmol)和氯化铵(6.98 g, 131mmol)。使反应混合物缓慢至室温，并搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，并通过硅藻土床过滤。将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗物质通过硅胶柱层析(230-400目)(10%EtOAc:PE为溶剂)进行纯化。适当级分的浓缩得到2.5 g为米黄色固体的5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺。MS(ES): m/z = 238 [M+H]+。
46C：5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺
将5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺(2.25 g, 9.45 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(3.84 g, 17.01 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.347g, 0.425 mmol)和乙酸钾(4.17 g, 42.5 mmol)合并于50 ml RB中，并添加DMSO (22.5mL)。抽真空并用N2脱气，然后在80℃下加热O/N。后处理：将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯、水稀释，并萃取两次，将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质通过硅胶(230-400目)柱层析(40-55% EtOAc:PE为溶剂)进行纯化以得到纯产物。将溶剂浓缩，浓缩之后，得到1.7 g为棕色固体的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺。HPLC Tr: 1.35v。
46D：3'-氨基-4'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈
将5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺(0.9g, 3.32 mmol)、2-溴苯甲腈(0.725 g, 3.98 mmol)、三磷酸钾(2.114 g, 9.96 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.542 g, 0.664 mmol)合并于25 ml RB中，添加二氧杂环己烷(9 mL)。将烧瓶抽真空并用N2脱气，然后在80℃下加热O/N。去除溶剂，将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱层析和20% 乙酸乙酯/己烷作为溶剂进行纯化以得到为橙色固体的3'-氨基-4'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(550 mg, 2.113 mmol, 63.7 %产率)。MS(ES):m/z = 261 [M+H]+。HPLC Tr: 1.83v。
46E：4-(1H-吡唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
在环境温度下向3'-氨基-4'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(820 mg,3.15 mmol)于甲苯(9 mL)中的溶液中添加叠氮基三丁基锡(6.04 mL, 22.05 mmol)。将该混合物回流24小时，然后冷却。完全去除溶剂，并将所得残余物溶解于乙酸乙酯中，用10％KF溶液洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过ISCO纯化。浓缩溶剂以得到为黄色固体的4-(1H-吡唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(386 mg,1.273 mmol, 40.4 %产率)。MS(ES): m/z = 304 [M+H]+。HPLC Tr: 1.54v。
46. 2-(4-甲基苯基)-N-[2-(1H-吡唑-1-基)-5-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基]乙酰胺
在0℃下向4-(1H-吡唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(30.0 mg,0.099 mmol)和2-(对甲苯基)乙酸(29.7 mg, 0.198 mmol)于乙酸乙酯(2.0 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.035 mL, 0.198 mmol)，随后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(94 mg, 0.148 mmol)，使反应混合物达到室温，搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤1次，用10%NaHCO3溶液洗涤1次，用盐水洗涤1次，然后经Na2SO4干燥并浓缩。然后将粗物质通过反相制备型HPLC纯化以得到为灰白色固体的N-(4-(1H-吡唑-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(对甲苯基)乙酰胺(17.5mg, 0.040 mmol, 40.6 %产率)。MS(ES): m/z = 434.2 [M-H]-。HPLC Tr: 1.74v。
实施例47
N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺
利用用于合成实施例3的通用程序从3D和3,3-二甲基丁酸制备标题化合物。
实施例48
(R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
48A. 乙酸(R)-2-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基氨基)-2-氧代-1-苯基乙酯
通过用于合成3E的通用程序从N4-苄基-N4-异丁基-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3,4-二胺(3D)制备化合物。MS(ES): m/z = 817.72 [M+H]+, HPLC Tr: 2.76v。
48B. (R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
向乙酸(R)-2-((4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙酯(0.03 g, 0.037 mmol)、THF (1.0 mL)和水(0.5 mL)的搅拌、冷却的(0℃)溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.54 mg, 0.037 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1.5 N HCl酸化至中性pH。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩以得到(R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(25 mg, 88%产率)。MS(ES): m/z = 776 [M+H]+。HPLC Tr: 1.33k。
48. (R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
通过用于合成实施例3的通用程序从(R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺至(R)-N-(4-(苄基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺制备化合物。MS(ES): m/z = 533.2 [M+H]+,HPLC Tr: 2.07v。
实施例49
N-(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-碘苯基)乙酰胺
49A. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺
将4-溴-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺(15.0 g, 50.1 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(20.38 g, 90.0 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.842 g, 2.256 mmol)和乙酸钾(22.14 g, 226 mmol)合并于250 mL RB烧瓶中，并添加DMSO (体积: 150 mL)。将反应容器抽真空，并用氩气填充3次，然后在80℃下加热16小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗固体。硅胶上的层析(EtOAc-己烷梯度)得到为白色固体的4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺(13.0 g, 78%产率)。MS(ES): m/z = 265，(这些质量对应于游离硼酸的[M+H]+。对于母体化合物没有看到明显的[M+H]+。)。
49B. 3'-氨基-4'-(二异丁基氨基)联苯-2-甲腈
通过下面记载的程序从4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺制备49B。
将4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺(7.5 g, 22.57 mmol)、2-溴苯甲腈(4.93 g, 27.1 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.69 g, 4.51 mmol)和磷酸三钾(14.37 g, 67.7 mmol)添加至250 mL RB烧瓶，抽真空并用氩气填充3次，随后填充75 mL二氧杂环己烷。将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物。硅胶上的层析(EtOAc-己烷梯度)得到3'-氨基-4'-(二异丁基氨基)联苯-2-甲腈(6.2 g,85.0%产率)。
49C. N4,N4-二异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3,4-二胺
将3'-氨基-4'-(二异丁胺)联苯-2-甲腈(51D) (3.0 g, 9.33 mmol)和叠氮基三丁基锡(17.90 mL, 65.33 mmol)/甲苯(60 mL)在110℃下加热40小时。将反应物冷却至室温，并用10％ KF水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到粗液体产物。硅胶上的层析(EtOAc-己烷梯度)得到为黄色油状物的N4,N4-二异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3,4-二胺(3.5 g)。MS(ES): m/z = 365.2 [M+H]+。
49. N-(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-碘苯基)乙酰胺
将N4,N4-二异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺(0.1 g, 0.274mmol)于DMF (2 mL)中的溶液用三乙胺(0.076 mL, 0.549 mmol)处理，随后用BOP (0.133g, 0.302 mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后通过快速层析(用EtOAc-己烷梯度洗脱)进行纯化。
适当级分的浓缩得到为灰白色粉末的N-(4-(二异丁基氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-碘苯基)乙酰胺。
LCMS (M + H)+: 609 HPLC Trk: 1.20。
中间体实施例3
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-胺
A. 1-(4-溴-2-硝基苯基)-3,3-二氟吡咯烷
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3 g, 13.64 mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(2.94 g,20.45 mmol)于DMSO (12 mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3 (5.65 g, 40.9 mmol)，并将反应在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到1-(4-溴-2-硝基苯基)-3,3-二氟吡咯烷(4.0 g)。
B. 5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯胺
通过用于将1A转化为1B的通用程序从1-(4-溴-2-硝基苯基)-3,3-二氟吡咯烷制备。MS(ES): m/z = 277. [M+H]+。HPLC Tr: 1.95v。
C. 2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯胺
通过用于将1B转化为49A的通用程序从5-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯胺制备。MS(ES): m/z = 243。(该质量对应于游离硼酸的[M+H]+。对于母体化合物没有看到明显的[M+H]+。) HPLC Tr: 1.58v。
D. 3'-氨基-4'-(3, 3-二氟吡咯烷-1-基)联苯-2-甲腈
通过用于将49A转化为49B的通用程序从2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯胺制备。MS(ES): m/z = 300. [M+H]+。HPLC Tr:0.91k。
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-胺
通过用于将49B转化为49C的通用程序从3'-氨基-4'-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈制备标题化合物。MS(ES): m/z = 343. [M+H]+。
中间体实施例4
4-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-胺
A. 2-苄基-5-(4-溴-2-硝基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.7 g, 12.27 mmol)和2-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(4.73 g, 13.50 mmol)于NMP (40.5 mL)中的溶液中添加K2CO3 (7.63 g,55.2 mmol)，并将反应物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水(3x)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗半固体。使用快速柱层析(20%至50% 乙酸乙酯/己烷梯度)的纯化提供2-苄基-5-(4-溴-2-硝基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(5.0 g)。
B. 2-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-溴苯胺
通过用于将1A转化为1B的通用程序从2-苄基-5-(4-溴-2-硝基苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷至2-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-溴苯胺来制备。MS(ES): m/z = 360 [M+H]+。
C. 3'-氨基-4'-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)联苯-2-甲腈
将2-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-溴苯胺(2 g, 5.58 mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈(1.44 g, 6.70 mmol)、三磷酸钾(3.55 g, 16.75 mmol)和 PdCl2(dppf) (0.81 g, 1.116 mmol)合并在一起，并用氮气脱气三次。添加二氧杂环己烷(15 mL)，并将反应混合物再次脱气。将反应混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水(3x)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。使用快速柱层析(20%至80% 乙酸乙酯/己烷梯度)的纯化提供3'-氨基-4'-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)联苯-2-甲腈(1.2 g, 2.71 mmol)。
4-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-胺
将3'-氨基-4'-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(1.1 g, 2.89 mmol)和叠氮基三丁基锡(5.54 ml, 20.24 mmol)于甲苯(11 ml)中的搅拌溶液回流2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用10% KF溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(0%至50% MeOH/CHCl3梯度)纯化粗产物以提供标题化合物4-(5-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2'-(1H-四唑-5-基)联苯-3-胺(520 mg)。
实施例50至53
使用实施例45的程序，从45A和适当酚类制备表5中显示的以下化合物：
。
实施例54至90
使用本文描述的方法，制备下面表5中显示的本发明的以下其它化合物。
生物活性的评估
测试示例性化合物对IDO活性的抑制。下文提供实验程序和结果。
使用人IDO1/HEK293细胞的IDO犬尿氨酸测定
将人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50uL RPMI/无酚红培养基(含有10%FBS)/孔接种于384-孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)，然后使用ECHO液体处理系统将125nL特定浓度的化合物添加至各孔。将细胞在具有5% CO2的37℃培养箱中培养20小时。
通过将三氯乙酸(Sigma-Aldrich)添加至0.2%的最终浓度而停止化合物处理。将细胞板在50℃下进一步培养30分钟。将等体积上清液(20uL)和0.2% (w/v) Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛, Sigma-Aldrich)/冰乙酸在新的透明底384孔板中混合。然后将该板在室温下培养30分钟。在Envision读板器上测量490 nm处的吸光度。
使用500 nM的参考标准处理的计数作为百分之一百抑制和无化合物处理、但DMSO处理的计数作为百分之零抑制，计算化合物IC50值。
使用Hela细胞的IDO犬尿氨酸测定
将Hela细胞以30,000个细胞/40ul RPMI/无酚红培养基(含有10% FBS)/孔接种于384-孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)。然后使用ECHO液体处理系统将270nl特定浓度的化合物添加至各孔。然后将40ul 10ng/ml的最终浓度的IFNγ (R&D,285-IF-100)添加至含有培养基的第2-24列至作为对照的第1列。将细胞在具有5% CO2的37℃培养箱中培养20小时。
通过将三氯乙酸(Sigma-Aldrich)添加至0.2%的最终浓度而停止化合物处理。将细胞板在50℃下进一步培养30分钟。将等体积上清液(20uL)和0.2% (w/v) Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛, Sigma-Aldrich)/冰乙酸在新的透明底384孔板中混合。然后将该板在室温下培养30分钟。在Envision读板器上测量490nm处的吸光度。
使用无IFNγ对照的计数作为百分之一百抑制和无化合物处理、但DMSO处理的计数作为百分之零抑制，计算化合物IC50值。
IDO测定的结果显示于下表中。
。

Claims (12)

1.式(II)的化合物
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
是苯基，
R1是四唑-5-基或COOH；
R2是H或卤素；
R3是H；
R4和R5独立地是H、卤素；
R6是H或卤素；
R7和R8独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、或任选取代的芳基C1-C6烷基，
条件是R7和R8中的仅一个是H，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至10-元单环、二环或三环杂环，或任选取代的5-至7-元单环杂芳基环；
R9是或-COOR12；
R10是CN、任选取代的芳基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的二-C1-C6-烷基氨基、任选取代的5-至7-元单环杂环、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的二-C1-C10-烷基氨基羰基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基磺酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C5-C8环烯基、或任选取代的1-羟基苄基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、CN、任选被卤素或芳基取代的C1-C6烷基、卤素、芳基、任选被卤素取代的C1-C6烷氧基、芳基氧基或二烷基氨基；
R11是H、OH；
R12是任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷基或苯并二氧杂环戊烯基；
其中所述任选的取代基，如果可能，是1或2个选自以下的基团：H、OH、卤素、芳基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、任选被卤素取代的C1-C6烷氧基、NO2或芳基-C1-C10-烷氧基。
2.如权利要求1中定义的化合物，和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R7和R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基、或任选取代的C3-C8环烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成 且
R9是或-COOR12；
R11是H；且
R12是萘基、硝基芳基、苯基、C1-C6烷基苯基、C1-C6烷氧基苯基、C1-C6烷氧基(卤代)苯基、卤代苯基或苯基-C1-C6-烷氧基苯基。
3.式(III)的化合物
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1是四唑-5-基、或COOH；
R2是H或卤素；
R3是H；
R4是H或卤素；
R5是H或卤素；
R6是H或卤素；
R7和R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基芳基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基、或任选取代的C3-C8环烷基；
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选地被1或2个为卤素、苯基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基的基团取代的5-至10-元单环或二环杂环，或5-至7-元单环杂芳基环；
R9是或-COOR12；
R10是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基苯基、任选取代的C1-C6烷氧基苯基、C1-C6-烷氧基(三卤代-C1-C6-烷基)苯基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、氰基、任选取代的5-至7-元单环杂芳基、芳基磺酰基、C3-C8环烷基、二-C1-C6-烷基氨基、5-至7-元单环杂环、苯氧基苯基、C1-C6烷基苯基氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基,
R11是H或OH；
R12选自C1-C6烷基芳基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的(C1-C6烷氧基)芳基、或芳基-C1-C6-烷氧基芳基。
4.如权利要求3中定义的化合物，和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R9是
R11是H或OH。
5.如权利要求3中定义的化合物，和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R9是-COOR12。
6.根据权利要求1的化合物，其中在HEK人IDO-1测定中的IC50为<10nM。
7.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
10.治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在患者中治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病的方法。
11.根据权利要求10的用途，其中所述方法还包括在给予所述化合物之前、同时或之后，给予所述患者治疗有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂。
12.根据权利要求1-6中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性的药物中的用途。
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