CN105324362B - Ido抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)酶活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及利用本发明式(I)化合物治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。

Description

IDO抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/787,939的权益；将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
发明领域
本发明大体涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)酶活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及利用本发明化合物治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的一种氨基酸。吲哚胺-2,3-双加氧酶是一种含血红素胞内酶，其催化将必需氨基酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸中的第一和限速步骤。N-甲酰基-犬尿氨酸然后通过多个步骤代谢以最终产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。已知产生自N-甲酰基-犬尿氨酸的色氨酸分解产物例如犬尿氨酸对于T细胞具有优先细胞毒性。因此IDO过表达可导致肿瘤微环境中增加的耐受性。已显示IDO过表达为尤其患有黑色素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌和子宫内膜癌的患者中减少存活的独立预后因子。此外，已发现IDO涉及包括情绪障碍在内的神经病学和精神病学紊乱以及特征在于IDO活化和色氨酸损耗的其它慢性疾病，例如病毒感染(例如AIDS)、阿尔茨海默病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、自身免疫疾病、眼病(例如白内障)、细菌感染(例如莱姆病和链球菌感染)。
因此，安全和有效抑制IDO产生的药剂将最被欢迎加入医师的医疗配备(armamentarium)。
发明概述
本发明提供了化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，调节或抑制IDO酶活性的方法，以及使用所述化合物治疗各种医学病症(medicalcondition)的方法。
本发明还提供了用于制备本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗和/或预防与IDO酶活性抑制相关的多种疾病或紊乱，例如癌症、病毒感染、自身免疫疾病和其它疾病。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗中。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于制造用于治疗和/或预防与IDO酶活性相关的多种疾病或紊乱的药物。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可单独使用、与本发明其它化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体组合使用或与一或多种其它药剂组合使用。
由以下详细说明和权利要求可明了本发明的其它特征和优点。
发明详述
I.本发明化合物
在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物
其中
X是
W是N或CR10；
Y是N或CR11；
V是N或CR12；
R1是任选取代的芳基-C1-C10-烷基或任选取代的芳基；
R2是-CO2H、任选取代的杂环基、任选取代的–CONHSO2R14、任选取代的-CONHCOR13、任选取代的–SO2NHCOR13或任选取代的–NHSO2R14；
R13是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；
R14是CF3或任选取代的C1-C10烷基；
R3是H、卤素、CN、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；
R4是H或任选取代的C1-C10烷基；
R5和R6独立地为H、任选取代的C1-C10烷基或OH，或者
R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基或任选取代的C3-C8环烷基；
R9是任选取代的芳基、任选取代的C1-C10烷基芳基、任选取代的C1-C10烷氧基芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C10-烷基杂芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基芳基、任选取代的芳氧基芳基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C4-C8环烯基；
R10、R11和R12是H；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第二方面中，本发明提供了在第一方面范围内的式(I)或(II)化合物
其中
X是
R1是任选取代的芳基-C1-C10-烷基或任选取代的芳基；
R2是-CO2H、任选取代的杂环基、任选取代的–CONHSO2R14、任选取代的-CONHCOR13、任选取代的–SO2NHCOR13或任选取代的–NHSO2R14；
R13是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；
R14是CF3或任选取代的C1-C10烷基；
R3是H、卤素、CN、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；
R4是H或任选取代的C1-C10烷基；
R5和R6独立地为H、任选取代的C1-C10烷基或OH，或者
R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基或任选取代的C3-C8环烷基；
R9是任选取代的芳基、任选取代的C1-C10烷基芳基、任选取代的C1-C10烷氧基芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C10-烷基杂芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基芳基、任选取代的芳氧基芳基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C4-C8环烯基；
R10、R11和R12是H；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第三方面中，本发明提供了在第一和第二方面范围内的式(I)或(II)化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中X是NR7R8。
在第四方面中，本发明提供了在第一和第二方面范围内的式(I)或(II)化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中X是OR1。
在第五方面中，本发明提供了在第一、第二和第三方面范围内的式(I)或(II)化合物，其中
X是NR7R8；
R2是CO2H或
R3是H或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、CF3或OH，
或者R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立地选自C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C10烷基、C1-C6烷氧基或任选取代的芳基-C1-C6-烷基；
R9是芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基芳基或任选取代的杂芳基；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在第六方面中，本发明提供了在一个或多个之前方面范围内的式(I)或(II)化合物，其中
R2是CO2H或
R3是H或CH3；
R4是H或CH3；
R5和R6独立地选自H、CH3、CF3或OH，
或者R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立选自H、
R9是
R10是H；
R11是H；以及
R12是H；
和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一方面中，本发明提供了在一个或多个之前方面范围内的式(I)或(II)化合物，其中
X是OR1；
R1是芳基-C1-C6-烷基或芳基(C3-C8环烷基)C1-C6烷基；
R2是CO2H；
R3是H；
R4是H；
R5和R6独立地选自H或C1-C6烷基；
R9是C1-C6烷基芳基或卤代芳基；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了在一个或多个之前方面范围内的式(I)或(II)化合物，
R2是CO2H；
R3是H；
R4是H；
R5和R6独立地选自H或CH3；
R4是
R9是
R10是H；
R11是H；以及
R12是H；
和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一方面中，本发明提供了在第一方面范围内的选自示例性实施例的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面中，本发明提供了在任一以上方面范围内的选自任一化合物亚组列表的化合物。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤250nM的人IDO IC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤50nM的人IDO IC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤20nM的人IDO IC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤10nM的人IDO IC50值。
II.本发明其它实施方式
在另一实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含一种或多种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于制备本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的方法。
在另一实施方式中，本发明提供了用于制备本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂合物的中间体。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防各种类型癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，其包括向有此治疗和/或预防需求的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂(例如化疗剂或信号转导分子抑制剂)组合给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗中的本发明化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一实施方式中，本发明提供了用于同时、分开或顺序用于治疗中的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与附加治疗剂的组合制剂。
在另一实施方式中，本发明提供了用于同时、分开或顺序用于治疗和/或预防与IDO酶活性相关的多种疾病或紊乱中的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体与附加治疗剂的组合制剂。
在另一方面，本发明提供了治疗患有对于IDO酶活性敏感的医学病症或易受其影响的患者的方法。多种医学病症可被治疗。所述方法包括给药至所述患者患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含本文中所述化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文中所述化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病。III.治疗应用
本发明化合物和药物组合物用于治疗或预防对IDO酶活性敏感的任何疾病或病症。其包括病毒及其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖系统感染、全身性感染)，增殖性疾病(例如癌症)以及自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药物组合物可给药至动物，优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，并更优选人类。可使用任何给药方法递送所述化合物或药物组合物至所述患者。在某些实施方式中，所述化合物或药物组合物为口服给药。在其它实施方式中，所述化合物或药物组合物为肠胃外给药。
本发明化合物可调节吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性。术语“调节”意欲是指增加或降低酶或受体活性的能力。因此，通过使IDO与本文中所述的任何一种或多种化合物或组合物接触可将本发明化合物用于调节该酶的方法中。在一些实施方式中，本发明化合物可用作IDO抑制剂。在进一步的实施方式中，通过给药调节(例如抑制)量的本发明化合物，可将本发明的化合物用于在存在IDO调节需求的细胞或个体中调节此酶活性。
本发明化合物可抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性。例如，通过给药抑制量的本发明化合物，可将本发明的化合物用于在存在IDO调节需求的细胞或个体中调节此酶活性。
本发明进一步提供了在含有表达IDO的细胞的系统(例如组织、生物体或细胞培养)中抑制色氨酸降解的方法。在一些实施方式中，本发明提供了通过给药有效量的本文中提供的化合物或组合物改变(例如增加)哺乳动物中胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域中常规的。
本发明进一步提供了通过给药至患者有效量的本文中列举的化合物或组合物在所述患者中抑制免疫抑制(例如IDO介导的免疫抑制)的方法。IDO介导的免疫抑制已与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制相关。
本发明进一步提供了通过给药至有此治疗需求的个体(例如患者)治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物治疗与个体中IDO活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病的方法。疾病实例可包括与IDO酶表达或活性(例如，过表达或异常活性)直接或间接相关的任何疾病、紊乱或病症。IDO相关性疾病还可包括通过调节酶活性而可预防、改善或治愈的任何疾病、紊乱或病症。IDO相关性疾病的实例包括癌症、诸如HIV感染、HCV感染的病毒感染、抑郁、诸如阿尔茨海默病和亨廷顿氏病的神经退行性病变、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(例如器官移植排斥)以及自身免疫疾病，其包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮。
如本文中使用的，术语“细胞”意欲是指体外(in vitro)、活体外(离体)(ex vivo)或活体内(in vivo)的细胞。在一些实施方式中，活体外细胞可为离体自生物体例如哺乳动物的组织标本的一部分。在一些实施方式中，体外细胞可为细胞培养中的细胞。在一些实施方式中，活体内细胞是存活在生物体例如哺乳动物中的细胞。
如本文中使用的，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中结合所示部分。例如，使IDO酶与本发明化合物“接触”包括将本发明化合物给药至具有IDO的个体或患者(例如人类)，以及例如，将本发明化合物引入包含含有IDO酶的细胞或纯化制品的样本。
术语“IDO抑制剂”是指可抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性并从而逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。所述IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可为可逆或不可逆IDO抑制剂。“可逆IDO抑制剂”是在催化位点或在非催化位点可逆抑制IDO酶活性的化合物而“不可逆IDO抑制剂”是通过与所述酶形成共价键不可逆破坏IDO酶活性的化合物。
可采用本发明化合物治疗的癌症类型包括但不限于，脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。此类癌症类型的实例包括成神经母细胞瘤、肠癌例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉性结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文肉瘤和浆细胞瘤(plasmocytoma)。
因此，根据另一实施方式，本发明提供了通过提供至有此需要的患者本发明化合物或组合物治疗自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于，胶原病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。夏普综合征、CREST综合征(钙质沉着、雷诺综合征、食管蠕动障碍、毛细血管扩张)、皮肌炎、血管炎(MorbusWegener)和综合征、伸张疾病例如古德帕斯丘综合征、快速进展性肾小球性肾炎和薄膜-增生性肾小球肾炎II型、内分泌疾病例如I型糖尿病、自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APECED)、自身免疫性甲状旁腺病、恶性贫血、性腺机能不足、特发性爱迪生氏病、甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿、皮肤疾病例如寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和重症多形红斑、肝病例如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎1型、自身免疫性肝炎2型、原发性硬化性胆管炎、神经疾病例如多发性硬化、重症肌无力、肌无力Lambert-Eaton综合征、获得性神经肌强直(acquiredneuromyotomy)、吉兰-巴雷综合征(穆勒-菲舍尔综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、斜视眼阵挛(opsoclonus)、感觉神经病变弛缓不能、血液疾病例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(MorbusWerlhof)、具有相关自身免疫反应的感染性疾病例如AIDS、疟疾和查加斯病(Chagas disease)。
一种或多种附加药剂或治疗方法，例如抗病毒剂、化疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选与本发明化合物组合使用用于治疗IDO相关性疾病、紊乱或病症。所述药剂可在单一剂型中与本发明化合物组合，或者所述药剂可作为分开剂型同时或顺序给药。
适合的化疗剂或其它抗癌剂包括例如，烷化剂(包括但不限于氮芥，乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)例如尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥(chlormethine)、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，用于与本发明化合物组合的适合的药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选连同其它化疗药物例如卡莫司汀(BCNU)和顺铂；组成为DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬的“达特茅斯治疗方案(Dartmouth regimen)”；顺铂、长春花碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中，根据本发明的化合物还可与免疫治疗药物组合，所述免疫治疗药物包括细胞因子例如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
在黑色素瘤的治疗中，本发明化合物还可与疫苗疗法组合使用。在某些方面，抗黑色素瘤疫苗类似于用于预防由病毒引起的疾病(例如小儿麻痹症、麻疹和流行性腮腺炎)的抗病毒疫苗。可将称作抗原的弱化黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞部分注入患者以刺激机体免疫系统消灭黑色素瘤细胞。
局限于手臂或腿部的黑色素瘤也可采用包含一种或多种本发明化合物的药剂的组合，使用高温隔离肢体灌注技术进行治疗。此治疗方案暂时性分离所涉肢体与机体其它部分的循环并将高剂量化疗注入供给所述肢体的动脉，从而将高剂量提供至肿瘤区域而不会暴露内脏至否则可能引起严重副作用的这些剂量。通常将流体加温至102-104°F。美法仑是此化疗程序中最常使用的药物。其可与称作肿瘤坏死因子(TNF)的其它药剂一起给予。
适合的化疗剂或其它抗癌剂包括例如，抗代谢物(包括但不限于，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
适合的化疗剂或其它抗癌剂进一步包括例如，特定天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和鬼臼毒素类)例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(Taxol)、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还适合的细胞毒性剂是例如表鬼臼毒素(epidophyllo toxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；甲基苄肼；米托蒽醌；铂类配合物例如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体疗法例如曲妥单抗共刺激分子抗体例如CTLA-4、4-1BB和PD-1，或细胞因子抗体(IL-1O或TGF-β)。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR2和CCR4。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，例如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成多肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明药物组合物可任选包含至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是选择性抑制癌细胞正常功能中的信号通路中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡的试剂。适合的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂例如STI571(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如激酶抑制剂(SSI-774和抗体(Imclone:C225[Goldstein等人，Clin.CancerRes.，1:1311-1318(1995)]以及Abgenix:ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)例如L-744，832(Kohl等人，Nat.Med.，1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt通路抑制剂例如雷帕霉素(参见例如，Sekulic等人，CancerRes.，60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂例如夫拉平度(flavopiridol)和UCN-O1(参见例如，Sausville，Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents，3:47-56(2003))；以及(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂例如LY294002(参见例如，Vlahos等人，J.Biol.Chem.，269:5241-5248(1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方式中，至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时或顺序给药至患者。换而言之，可首先给药至少一种IDO抑制剂、可首先给药至少一种STI、或者可同时给药至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用超过一种IDO抑制剂和/或STI时，所述化合物可以任意次序给药。
本发明进一步提供了用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含至少一种IDO抑制剂，任选地至少一种化疗药物以及任选地至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确定(已知)IDO抑制剂外，所述药物组合物可包含至少一种本发明IDO抑制剂。在一个具体实施方式中，所述药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式(I)和(II)化合物。
还提供了通过给药有效量的以上药物组合物在患者中治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方式中，至少一种IDO抑制剂和至少一种化疗剂可同时或顺序给药至患者。换而言之，可首先给药至少一种IDO抑制剂、可首先给药至少一种化疗剂、或者可同时给药至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用超过一种IDO抑制剂和/或化疗剂时，所述化合物可以任意次序给药。同样地，相比于给药IDO抑制剂，还可在任意点给药任意抗病毒剂或STI。
可使用本发明组合治疗进行治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。特别地，还可通过以上方法治疗寄生虫感染(例如疟疾)，其中任选加入已知治疗寄生病症的化合物代替抗病毒剂。
又在另一实施方式中，可将包含至少一种本发明IDO抑制剂的药物组合物给药至患者以预防动脉再狭窄，例如在气球内窥镜检查或支架植入之后。在一个特别实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种紫杉烷(例如紫杉醇(Taxol)；参见例如Scheller等人，Circulation，110:810-814(2004))。
考虑用于与本发明化合物组合使用的适合的抗病毒剂可包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂及其它抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(还称作β-L-D4C且命名为β-L-5-氟-2′,3′-双脱氧-2′,3′-双脱氢胞嘧啶核苷)；DAPD，((-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(FddA)。典型适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉韦定(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲，利巴韦林，IL-2，IL-12，喷他夫西和Yissum项目编号11607。
本发明还包括用于例如治疗或预防IDO相关性疾病或紊乱、肥胖症、糖尿病及本文中提及的其它疾病的药学试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器包含含有治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。如果需要，此类试剂盒可进一步包含一种或多种不同常规药学试剂盒组分，例如本领域技术人员将显而易见的具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、附加的容器。所述试剂盒中还可包含插件或标签形式的指示给药组分量的说明书、给药指南和/或组分混合指南。
组合治疗意欲包括以顺序方式给药这些治疗剂，即，其中各治疗剂在不同时间给药，以及以实质上同时的方式给药这些治疗剂或至少两种所述治疗剂。实质上同时给药可通过例如以下完成：给药至受试者具有固定比率的各治疗剂的单一剂型或多种各治疗剂的单一剂型。可通过任何适当途径实现顺序或实质上同时给药，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。各治疗剂可通过相同途径或不同途径给药。例如，组合所选第一治疗剂可通过静脉注射给药而组合的其它治疗剂可口服给药。或者例如，所有治疗剂可口服给药或所有治疗剂可通过静脉注射给药。组合治疗还可包括进一步与其它生物学活性成分及非药物治疗(例如外科手术或放射治疗)组合给药如上所述的治疗剂。在组合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，只要由治疗剂和非药物治疗的联合作用实现有益效应，则可在任何适当的时间进行所述非药物治疗。例如，在适当的情况下，当从给药治疗剂暂时移除非药物治疗(可能数天或甚至数周)时仍实现该有益效应。
药物组合物和给药
本发明还提供了药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂，以及任选地一种或多种上述附加治疗剂一起配制。
可通过任何合适方式给药本发明化合物以用于本文中任意所述用途，所述方式例如，口服，诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。其可单独给药，但通常采用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称。
如本文中使用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或锌或硬脂酸)或溶剂包封物质，其涉及将主题化合物从机体的一个器官或部分载带或运输至机体的另一器官或部分。从与制剂其它成分相容并对患者无害的意义上而言各载体必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”是指包含本发明化合物与至少一种附加药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(特别是哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含有活性剂的药剂所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，此类附加成分由于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药学上可接受的载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.,Jr.等人，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2卷)，第22版(2012)，Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001至约5000mg/天，优选地为约0.01至约1000mg/天，且最优选地为约0.1至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将为约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60网目筛并装入1号明胶胶囊。
通过以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封来产生典型的可注射制剂。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围内包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不论所选给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明化合物(其可以适合的水合形式使用)和/或本发明药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得有效实现对于特定患者、组合物和给药模式而言的期望治疗反应而对患者无毒的活性成分量。
所选剂量水平将取决于包括以下的各种因素：所使用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所使用特定化合物的排泄或代谢率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所使用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、状态、总体健康状况和先前病史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可轻易确定并处方所需的药物组合物有效量。例如，所述医师或兽医可以低于实现期望治疗效应所需的水平开始给药药物组合物中使用的本发明化合物，并逐渐增加剂量直至实现期望效应。
通常，本发明化合物的适合每日剂量将为有效产生治疗效应的最低剂量。此有效剂量将通常取决于上述因素。通常，针对患者的本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围将为约0.01至约50mg/千克体重/天。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可被给药为一天中以适当间隔分开给药的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量，其任选为单位剂型。在本发明的某些方面中，给药为每天一次给药。
虽然本发明化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)的形式给药所述化合物。
定义
除非本文中另外明确说明，否则以单独形式提及也可包括复数。例如，例如，“一(a)”和“一(an)”可指一个，或一个或多个。
除非另外指明，否则具有未满足价态的任意杂原子被假定为具有足以满足所述价态的氢原子。
贯穿说明书和所附权利要求书，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其外消旋体(在存在此异构体的情况下)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体均考虑在本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法均视为本发明的部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如，通过层析或分步结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个体异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
当注明取代基为“任选取代的”时，除非另外定义，否则取代基选自例如，取代基例如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代胺(其中2个胺基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷酰基氨基、取代烷酰基氨基、取代芳基氨基、取代芳基烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、诸如-SO2NH2的磺酰胺基、取代磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、诸如-CONH2的氨基甲酰基、诸如-CONH烷基的取代氨基甲酰基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有选自烷基、芳基或芳基烷基的两个取代基的情形；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基、杂环基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基(pyrrolidinyl)、哌啶基，吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)等)和取代杂环基。
为了清楚以及与本领域中标准惯例相一致的目的，符号用于结构式和表格中以显示作为部分或取代基与结构内核/核心连接点的键。
此外，为了清楚的目的，在取代基具有不是介于两个字母或符号之间的连接号(-)的情况下；其用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接。
此外，为了清楚的目的，当在实线末端处未显示取代基时，这表明具有连接至所述键的甲基(CH3)基团。
如本文中使用的，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示含有一个或多个双键和典型2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有2至8个碳原子。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含有一个或多个三键和典型2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有2至8个碳原子。代表性炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷基”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
单独或作为更大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”)的一部分的术语“芳基”是指具有总共5-15个环成员的单环、二环和三环环系，其中系统中至少一个环是芳香的且其中系统中的各环含有3-7个环成员。在本发明某些实施方式中，“芳基”是指芳香环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接芳环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠和芳基可在环烷基环或芳香环上的适合位点处连接至另一基团。例如：
从环系绘出的箭头线表明该键可连接至任何适合的环原子。
术语“环烷基”是指环化烷基基团。C3-6环烷基意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”定义内。术语“环烯基”是指环化烯基基团。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烷基烷基”是指键合连接至化合物咔唑核心的烷基基团的环烷基或取代环烷基。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂肪族烃基的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有指定数量碳原子的借由氧桥进行连接的如上所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷基”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
如本文中使用的，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或双环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另外的取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并硫代苯基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran)、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基(imidazolopyridinyl)、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基(pyridooxazolyl)、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基(pyridothiazolyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
如本文中使用的，术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲指稳定的9或10元杂环环统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环且各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
双环杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物稳定，则本文所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不超过1。
双环杂环基的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文中使用的，术语“芳香杂环基”或“杂芳基”意欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代或未取代的。氮原子为取代或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基也可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”是指键合连接至化合物咔唑核心的烷基基团的杂环基或取代杂环基。
术语“抗衡离子”是用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、醋酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
术语“吸电子基团”(EWG)是指将键极化，拖拽电子密度朝向自身并远离其它键合原子的取代基。EWG的实例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、甲酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基和-O-杂芳基。EWG的优选实例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和杂芳基。EWG的更优选实例包括但不限于，CF3和CN。
如本文中使用的，术语“胺保护基”意指在有机合成领域中已知用于保护胺基的任意基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基包括Wuts,P.G.M和Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)和The Peptides:Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981)中列举的那些，通过引用方式将其公开内容并入本文中。胺保护基的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
如本文中所提及的，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常化合价且该取代得到稳定化合物。如本文中使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在每种其它出现下的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。并且，取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物时才容许。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则该取代基可键合至该环上的任意原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任意原子来键合。取代基和/或变量的组合仅在此类组合可产生稳定化合物时才容许。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称。
如本文中使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自诸如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸(isethionic acid)等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备此类盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Allen,L.V.，Jr.编，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，通过引用方式将其公开内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在体内将转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。例如，此类前药衍生物参见：
a)Bundgaard,H.编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，以及Widder,K.等人编，Methods in Enzymology，112:309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，"Design and Application of Prodrugs"，Krosgaard-Larsen,P.等人编，A Textbook of Drug Design and Development，113-191页，HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.，77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)；
f)Rautio,J(编)，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，Vol.47，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选口服给药此类前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基(glycyloxymethyl)、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解的酯。可通过本领域中已知的常规技术来制备此类酯。
前药的制备是本领域中公知的且描述在例如King,F.D.编，MedicinalChemistry:Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(第2版，复制，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press，San Diego，CA(2008)中。
本发明意欲包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而质量数不同的那些原子。作为普通实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂替代原本采用的未经标记试剂来制备。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则配置和/或无序配置存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于，水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
如本文中使用的，术语“患者”是指被本发明方法治疗的生物体。此类生物体优选包括但不限于，哺乳动物(例如，鼠科动物、猿类、马类、牛科动物、猪类、犬类、猫科动物等)，且最优选人类。
如本文中使用的，术语“有效量”是指将引起例如由研究者或医师所寻求中组织、系统、动物或人体生物学或医学响应的药物或药剂(即，本发明化合物)量。此外，术语“治疗有效量”是指相比于未接受此量的相应受试者，导致改进的疾病、紊乱或副作用治疗、治愈、预防或改善，或者疾病或紊乱进展率降低的任何量。可以一次或多次给药、施用或剂量给药有效量，其无意将其限制为特定制剂或给药途径。所述术语在其范围内还包括有效增强正常生理机能的量。
如本文中使用的，术语“治疗”包括任何效应，例如导致病症、疾病、紊乱等改善的减轻、减小、调节、改善或消除，或改善其症状。
如本文中使用的，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得组合物特别适用于体内或体外诊断或治疗用途。
碱的实例包括但不限于，碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
对于治疗用途，预期本发明化合物的盐类是药学上可接受的。然而，还可发现使用非药学上可接受的酸和碱的盐类，例如，在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。
制备方法
本发明化合物可通过例如以下方案中阐释的那些方法，利用本领域技术人员已知的化学转化进行制备。本领域普通技术人员可轻易选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始原料是商业可购的或由本领域普通技术人员轻易制备。这些方案是示例性的且无意于限制本领域技术人员可使用以制备本文中所公开化合物的可能技术。不同方法对本领域技术人员而言可为显而易见的。此外，合成中的不同步骤可以替代顺序或次序进行以得到期望化合物。此外，在这些方案中将反应表现为离散步骤并不排除其串联进行，所述串联进行是通过在相同反应容器中的叠进多重步骤或通过进行多个步骤而无中间体的纯化或表征。此外，通过以下方法制备的多种化合物可使用本领域技术人员公知的常规化学手段进一步修饰。本文中引用的所用文献通过引用整体并入本文中。
本文中使用的许多这些化学转化的参考可见于Smith,M.B.等人，March'sAdvanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，Wiley-Interscience，NewYork(2001)，或合成有机化学主题的其它标准文献。某些转化可能需要通过保护基掩蔽反应性官能团。提供这些基团的引入、移除条件以及对反应条件的相对敏感性的常规参考文献是Greene,T.W.等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley-Interscience，NewYork(1999)。
实施例
现通过参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于示例目的，且本发明不应以任何方式被理解为受限于这些实施例，而应被理解为包含由于本文中提供的教导而变得显而易见的任何和所有变体。
如本文中使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度(molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟悉的立体化学名称。
可以有机合成领域技术人员已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下述方法连同合成有机化学技术中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。而且，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有所提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，其应由本领域技术人员容易地识别。本领域技术人员将易于明了与反应条件相容的取代基的限制且然后必须使用替代方法。
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(参见，例如，Greene,T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley(1999))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost，B.M.等人编，Comprehensive OrganicSynthesis:Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；March,J.，Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms，and Structure.第4版，Wiley&Sons，New York，NY(1992)；Katritzky,A.R.等人编，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations，第1版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(1995)；Larock,R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1989)，及其中的参考文献。
化合物(i)(其中X＝F且Z可为Br、Cl和I)是商业可购的或可利用有机/药物化学领域普通技术人员已知的标准转换进行制备。在溶剂例如THF、DMF、NMP等中用胺HNR7R8(方案1)和适合的碱处理化合物(i)得到中间体(ii)。通常需要加热。适合的碱包括但不限于脂肪族叔胺或过量的反应伯胺或仲胺HNR7R8。在标准Heck钯偶联条件例如PdII催化剂Pd(OAc)2和含烯烃化合物(iii)下在溶剂例如THF中处理化合物(ii)得到化合物(iv)。可在还原条件例如但不限于H2气氛下的Pd/C条件下并在溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中还原化合物(iv)中的烯烃和硝基芳烃以得到饱和苯胺化合物(v)。用异氰酸酯R9N＝C＝O处理苯胺(v)得到脲化合物(vi)。典型地，此反应在溶剂例如THF中在环境温度和所述溶剂沸点之间的温度下进行。在本领域普通技术人员熟悉的各种条件下可将酯(vi)转化为本发明的相应羧酸I。通常使用水溶液中的碱金属氢氧化物(MOH)实现此反应，优选采用有机共溶剂例如甲醇或THF。
方案1
在溶剂例如THF、DMF、NMP等中用胺HNR7R8(方案1)和适合的碱处理含羰基化合物(vii)(其中X＝F且Z可为Br、Cl和I)得到中间体(ii)。通常需要加热。适合的碱包括但不限于脂肪族叔胺或过量的反应伯胺或仲胺HNR7R8。可通过本领域技术人员公知的多种方法实现将羰基醛或酮烯化，例如如方案2中所示的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)条件。在实践中，可在存在碱例如六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)的情况下用膦酸酯(x)处理羰基化合物(ix)以得到烯烃(iv)。通过方案1中所述方法可将烯烃(iv)转化为本发明化合物I。
方案2
在方案3中，可通过包括催化氢化和溶解金属还原的各种方式以其各种形式实现将化合物(ii)中硝基还原以得到苯胺(xi)。参见：Herbert O.House，Modern SyntheticReactions，第2版，Benjamin Cummings，Menlo Park，California，1972。实现此还原而不除去卤素取代基Z的一种优选方法涉及搅拌(ii)在湿醇性溶剂中的溶液与酸例如氯化铵以及细分锌。可在标准Heck偶联条件下采用PdII催化剂例如Pd(OAc)2将苯胺(xi)偶联至烯烃(xii)以得到烯烃(xiii)。然后通过采用如前所述的异氰酸酯处理可将苯胺化合物(xiii)转化为本发明化合物I。
方案3
如方案4中所示，可使用肽偶联试剂例如Bop、Pybop、HATU或类似试剂以及适合的碱在溶剂例如THF、DMF、NMP等中将化合物(v)(通过上述方法制备)与羧酸偶联以得到中间体(xv)。此类肽偶联试剂的使用已由Han,S-Y等人综述，Tetrahedron，60:2447-2467(2004)。适合的碱包括但不限于脂肪族叔胺。或者，再在溶剂中在碱存在的情况下，胺(v)可与式R9CH2COCl酰氯反应以得到酰胺(xv)。通过之前所述的方法通过将酯水解实现将(xv)转化为本发明化合物I以得到本发明化合物I。
方案4
在方案5中，可用合适的有机金属化合物例如铜酸盐处理化合物(iv)以得到化合物(xvi)，其中R5已装入酯羰基的β位。这些反应是本领域技术人员所公知的且包括烷基或芳基格氏试剂例如5R-MgBr和CuI试剂例如碘化铜(I)。如此形成的铜酸盐之后可以1,4官能(sense)加至不饱和酯(iv)以得到化合物(xvi)，通过前述方法将其转化为本发明化合物I。
方案5
以下方案6论证了本发明化合物I的制备，其中R5和R6已连接以形成环丙烷。苄基溴xvii可购买或由本领域普通技术人员合成。在存在碱例如碳酸钾的情况下用氰化物阴离子源例如氰化钾处理(xvii)将得到腈化合物xviii。如前所述用HNR7R8处理xviii将得到胺化合物(xix)。环丙烷的形成可通过本领域技术人员已知的数种方法实现。其中一种方法在强碱例如氢化钠的存在下使用1-溴-2-氯乙烷以得到环丙烷(xx)。通过在提高的温度下用强碱例如氢氧化钾首次处理实现水解腈xx以得到相应的羧酸(xxi)。通过本领域技术人员已知的数种方法可实现酸(xxi)的单碳同系化。方案6描述了从xxi产生同系化类似物(xxii)的三步法(Qiao,J.等人PCT国际申请2003099276)。然后通过先前讨论的方法可将酸xxii转化为本发明化合物I。
方案6
以下方案7显示了本发明氧杂环丁烷化合物I的制备。2-氧杂环丁酮是商业可购的并可在标准霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯烯化条件下在碱例如六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)存在的情况下使用膦酸酯(x)处理以得到不饱和酯(xxxiv)。硼酸(xxv)和不饱和酯(xxiv)的铑催化1,4-共轭加成是公知的(Zou,G.等人，Dalton Trans。(28)，3055，2007)并可使用铑II催化剂例如Rh(COD)2Cl]2在强碱例如KOH存在的情况下完成以得到具有环外烯烃的氧杂环丁烷(xxvi)。通过前述方法可将所述氧杂环丁烷(xxvi)转化为本发明化合物I。
方案7
方案8描述了本发明化合物I(其中X＝OR1)的制备。可用烯丙基卤化物(xxviii)例如烯丙基碘和碱例如碳酸钾在溶剂例如DMF中处理可购化合物(xxvii)以得到烷基醚(xxix)。醚形成可能需要加热。通过加热至高温例如155℃在溶剂例如二甘醇二甲醚中促进烯丙基醚xxix经历[3,3]-σ迁移重排以得到酚类化合物(xxx)，其烯丙基转移至邻近的芳环邻位。可用碱和烷基卤化物R1-Z在室温或提高的温度下在溶剂例如THF中处理酚(xxx)以得到芳基醚(xxxi)。如前所述用催化Pd/C和氢气还原芳基硝基和烯烃将得到饱和苯胺化合物(xxxii)，通过已经描述的方法可将其转化为本发明化合物I。
方案8
方案8描述了本发明化合物I(其中X＝OR1)的制备。可用烯丙醇(xxviii)和碱例如LiHMDS在溶剂例如DMF中处理可购或可由本领域技术人员轻易制备的化合物(xxvii)以得到烷基醚(xxix)。通过加热至高温例如155℃在溶剂例如二甘醇二甲醚中促进烯丙基醚(xxix)经历[3,3]-σ迁移重排以得到苯酚化合物(xxx)，其烯丙基转移至芳环邻位。继续可用碱和烷基卤化物R1-Z(其中Z＝Br或I)在室温或提高的温度下在溶剂例如THF中处理苯酚(xxx)以得到芳基醚(xxxi)。如前所述用催化Pd/C和氢气还原芳基硝基和烯烃将得到饱和苯胺化合物(xxxii)，通过前述方法可将其转化为本发明化合物I。
方案8
在方案9中描述的另一实施方式中，可用醇R1-OH在存在碱例如BuLi的情况下在溶剂例如THF中处理芳基卤化物(i)以得到芳基醚(xxxiii)。通过本文中已经描述的方法可将所述芳基醚(xxxiii)转化为本发明化合物I。
方案9
实施例
提供以下实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且无意于限制本发明范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用和习惯含义。除非另外指明，否则本文中所述的化合物已使用本文中所公开的方案和其它方法进行了制备、分离和表征或可使用其进行制备。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备性/分析性HPLC方法
使用以下方法进行分析性HPLC/MS：
方法A：Shimadzu SCL-10A液相色谱仪和WatersZQ质谱仪(去溶剂化气体:氮气；去溶剂化温度250℃；离子源温度:120℃；正离子电喷雾条件)，使用以下方法：经4min从0％至100％溶剂B的线性梯度；220nm下UV可视化；柱:Waters Sunfire C182.1mm x 30mm；2.5μm颗粒(加热至40℃温度)；流速:1ml/min；流动相A:10％MeOH，90％水，0.1％TFA；流动相B:90％MeOH，10％水，0.1％TFA；
方法B：Waters Acquity SDS，使用以下方法：经1.6min从2％至98％溶剂B的线性梯度；220nm下UV可视化；柱:BEH C18 2.1mm x 50mm；1.7μm颗粒(加热至50℃温度)；流速:1ml/min；流动相A:100％水，0.05％TFA；流动相B:100％乙腈，0.05％TFA；
方法C：Phenomenex-Luna C18 3μm 4.6x 30mm，0％B-95％B，流速4mL/min且梯度时间2min；流动相A:具有10mM NH4OAc的10％水/90％乙腈；流动相B:具有10mM NH4OAc的10％水/90％乙腈，波长220nM。
方法D：Phenomenex Luna C18，2.0x 30mm，5-μm颗粒；流动相A:10:90水:MeOH0.1％TFA；流动相B:10:90水:MeOH 0.1％TFA；温度:RT；梯度：经2分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.5分钟；流速:1.5mL/min。
方法E：YMC S5 ODS，4.6x 50mm，1.7-μm颗粒；流动相A:10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；流动相B:90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4；温度:40℃；梯度：经4分钟0-100％B，然后在100％B下保持1分钟；流速:4mL/min。
方法F：Waters Acquity UPLC柱:BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有0.05％TFA的水；流动相B:95:5乙腈:具有0.05％TFA的水；温度:50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速:1.11mL/min。
使用以下方法在Thar 350SFC色谱仪上进行制备性手性SFC色谱：
方法G：220nm下UV可视化；柱：Chiralpak AD-H SFC，5x 25cm ID，5μm；流速：60.0mL/min，100巴背压；温度:40℃；流动相:92/8，CO2/MeOH。
使用以下方法在Berger分析性平行SFC色谱仪上进行分析性手性SFC色谱：
方法H：220nm下UV可视化；柱：RR，Whelk-O1，250x 4.6mm ID，5μm；流速：2mL/min，150巴背压；流动相：80/20，CO2/MeOH。
方法I(SFC)：220nm下UV可视化；柱：AD，250x 4.6mm ID，5μm；流速：3mL/min，100巴背压；流动相：85/15，CO2/MeOH。
实施例的表征中所采用的NMR
采用JEOL或Bruker变换光谱仪在400MHz或500MHz下操作获得1HNMR光谱(除非另有说明)。在一些情况下采用400MHz Bruker变换光谱仪进行1H-nOe实验以用于区域选择性说明。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
对映异构体1和对映异构体2：
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸
1A.4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯甲醛
将在DMF(70mL)中含有4-氟-3-硝基苯甲醛(7.000g，41.4mmol)、碳酸铯(20.23g，62.1mmol)和二异丁胺(16.05g，124mmol)的混悬液加热至100℃1h。冷却至室温后，用水和EtOAc稀释该混合物。分离各层并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。合并有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化得到1A(橙色固体，10.79g，38.8mmol，94％收率)。LC-MS C15H22N2O3分析计算值278.16，测得值[M+H]279.3。Tr＝1.12min(方法B)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)9.79(s，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，3.14(d，J＝7.3Hz，4H)，2.02(dt，J＝13.4，6.9Hz，2H)，0.97-0.78(m，12H)
1B.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯
0℃向氢化钠(17.24mg，0.431mmol)在2mL THF中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(103mg，0.431mmol)。所得混悬液转变为澄清溶液。在相同温度下搅拌10min后，缓慢加入2mL 1A(100mg，0.359mmol)的THF溶液，将所得溶液加温至室温并搅拌1h。LC-MS显示产物形成，用EtOAc(10mL)和水(10mL)将其稀释。用EtOAc(2x10mL)进一步萃取水层，用水、盐水洗涤经合并萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(l淡黄色油状物，50mg，0.138mmol，38.4％收率)。向以上获得的(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(50mg，0.138mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(14.68mg，0.014mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液3h。LC-MS指示完成。将该混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(20mL)冲洗滤饼。真空蒸发经合并滤液和冲洗液以获得1B(淡黄色油状物，25mg，0.07mmol，54％收率)。将1B未经纯化而用于下一步中。LC-MS C20H34N2O2分析计算值334.26，测得值[M+H]335.41。Tr＝3.06min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57-6.48(m，2H)，4.17-4.02(m，4H)，2.90(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.57(d，J＝7.3Hz，4H)，2.55-2.46(m，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)
1C.外消旋3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸
向1B(25mg，0.075mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(29.9mg，0.224mmol)。室温下搅拌所得溶液2h。浓缩反应混合物并将其未经纯化而用于下一步中。将粗酯溶于THF(1.500mL)中并加入水(0.450mL)，然后是氢氧化钠(0.224mL，0.224mmol)。沉淀出固体。加入MeOH(～1mL)。16h后，真空除去MeOH和THF，用2mL水稀释粗料并使用1N HCl调节pH至～4。然后用EtOAc(2x20mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机相，采用Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物(32.6mg，0.074mmol，99％收率)。LC-MS C26H37N3O3分析计算值439.28，测得值[M+H]440.37。Tr＝3.40min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.33(s，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.04(m，3H)，6.77(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，2.62(d，J＝6.9Hz，4H)，2.59-2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，1.62(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，12H)
异构体1和异构体2：3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸
手性拆分1C得到1D对映异构体1和对映异构体2，绝对立体化学未知；制备性手性拆分(方法G)1C得到1D对映异构体1和对映异构体2，绝对立体化学未知。对映异构体1：手性HPLC Tr＝7.57min(方法H)；对映异构体1：LC-MS C26H37N3O3分析计算值439.28，测得值[M+H]440.36。Tr＝3.43min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.17-8.04(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.78(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.1，7.2Hz，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.53-2.41(m，4H)，2.32(s，3H)，1.59(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(dd，J＝6.6，3.5Hz，12H)。对映异构体2：手性HPLC Tr＝9.03min(方法H)；LC-MS C26H37N3O3分析计算值439.28，测得值[M+H]440.34。Tr＝3.32min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.17-8.03(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.78(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.1，7.4Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.66(d，J＝13.2Hz，1H)，2.55-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，1.59(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(dd，J＝6.6，3.7Hz，12H)。
实施例2
2-(3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸
2A.2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯
0℃向氧杂环丁-3-酮(500mg，6.94mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液中加入2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2659mg，7.63mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌2h。LC-MS指示期望峰。然后用水(5mL)淬灭该反应混合物，用CH2Cl2(2x 10mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到2A(无色油状物，800mg，5.63mmol，81％收率)。LC-MS C7H10O3分析计算值142.06，测得值[M+H]143.11。Tr＝1.65min(方法B)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.62(quin，J＝2.4Hz，1H)，5.54-5.44(m，2H)，5.29(td，J＝3.5，2.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)
2B.2-(3-(4-氟-3-硝基苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸乙酯
向[Rh(COD)2Cl]2(26.0mg，0.053mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.915mL，1.372mmol)，然后是2A(150mg，1.055mmol)(用1mL 1,4-二氧六环冲洗)和(4-氟-3-硝基苯基)硼酸(293mg，1.583mmol)在1,4-二氧六环(1.000mL)中的溶液。加入氢氧化钾后，溶液转变为黄色混悬液。加入氧杂环丁烷后，其转变为澄清褐色溶液。室温下搅拌12h后，LC-MS显示新峰。50℃加热2h，无变化。冷却至室温后，用5mL盐水和10mL EtOAc将其稀释。用EtOAc(3x 10mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到2B(黄色固体，30mg，0.106mmol，10.04％收率)。LC-MS C13H14FNO5分析计算值283.09，MS中未显示母体离子，Tr＝2.48min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.90(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.6，4.1，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，4.96(d，J＝6.4Hz，2H)，4.88(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18(s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)
2C.2-(3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸乙酯
向在DMF(1mL)中含有2B(30mg，0.106mmol)的烧瓶中加入二异丁胺(110mg，0.847mmol)和碳酸铯(41.4mg，0.127mmol)。100℃加热反应混合物3h。LC-MS指示期望峰。然后在110℃将其加热4h。LC-MS指示完成。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)将其稀释。用EtOAc(3x 10mL)进一步萃取水层，用水、盐水洗涤经合并萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到2C(黄色油状物，18mg，0.046mmol，43.3％收率)。LC-MSC21H32N2O5分析计算值392.23，测得值[M+H]393.23。Tr＝3.79min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(d，J＝6.2Hz，2H)，4.85(d，J＝6.2Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.92(d，J＝7.3Hz，4H)，1.90(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)
2-(3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸
向2C(18mg，0.046mmol)在乙酸乙酯(2.00mL)的搅拌溶液中加入钯碳(9.76mg，9.17μmol)并氢化(1atm，气球)混悬液1小时。然后将该混悬液过滤通过Celite垫。用EtOAc(2x)冲洗滤饼并真空蒸发经合并滤液和冲洗液。向在THF(2mL)中的此粗苯胺溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(9.16mg，0.069mmol)。室温下搅拌所得溶液3小时。浓缩反应混合物并将其未经纯化而用于下一步中。将粗酯溶于THF(1.000mL)中并加入水(0.500mL)，然后是氢氧化钠(1M溶液，0.138mL，0.138mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。16小时后，真空除去MeOH和THF并用2mL水稀释粗料。使用1N HCl调节pH至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机相，采用Na2SO4干燥并浓缩。经由制备性LC/MS采用以下条件纯化该粗料：柱：Waters XBridge C18，19x 150mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(14.4mg，0.027mmol，58％收率)。LC-MS C27H37N3O4分析计算值467.28，测得值[M+H]468.25。Tr＝3.34min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.41-7.33(m，3H)，7.32-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.00-4.85(m，4H)，3.24(d，J＝6.6Hz，4H)，3.13(s，2H)，2.38-2.27(m，3H)，2.15-2.02(m，2H)，1.05(d，J＝5.9Hz，12H)
实施例3
外消旋
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
3A.1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)乙酮
向在DMF(30mL)中含有1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(1.700g，9.28mmol)的烧瓶中加入二异丁胺(1g，7.74mmol)和碳酸铯(3.03g，9.28mmol)。100℃加热反应混合物3h。LC-MS指示产物形成。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)将其稀释。用EtOAc(2x 20mL)进一步萃取水层，用水、盐水洗涤经合并萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到3A(橙色油状物，1.6g，5.47mmol，70.7％收率)。LC-MS C16H24N2O3分析计算值292.18，测得值[M+H]293.25。Tr＝3.65min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.03(d，J＝7.3Hz，4H)，2.55(s，3H)，1.98(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，12H)
3B.3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯的E和Z异构体
0℃向NaH(0.482g，12.04mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.191mL，10.94mmol)。搅拌30min后，加入3A(2.191mL，10.94mmol)在THF(10mL)中的溶液。室温下搅拌36h后，LC-MS指示1.5:1的起始原料和期望产物。50℃加热反应混合物12h，比率变为1:1但停止改变。冷却至室温后，用10mL饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。用EtOAc(3x 20mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到3B E异构体(橙色油状物，0.4g，1.104mmol，20.17％收率)和3B Z异构体(橙色油状物，0.03g，0.083mmol，1.512％收率)。LC-MS C20H30N2O4分析计算值362.22，测得值[M+H]363.22。Tr＝4.03min(E)和4.24min(Z)(方法A)。主要的E异构体：1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(d，J＝1.3Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(d，J＝7.3Hz，4H)，2.56(d，J＝1.1Hz，3H)，2.01-1.89(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，12H)较少的Z异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95(d，J＝7.3Hz，4H)，2.18(d，J＝1.5Hz，3H)，1.94(dt，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91-0.80(m，12H)
3C.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸乙酯
向E异构体3B(200mg，0.552mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(58.7mg，0.055mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液2h。LC-MS指示反应完成。将该混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(3x 20mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。经由快速层析纯化得到3C(淡黄色油状物，140mg，0.419mmol，76％收率)。LC-MS C20H34N2O2分析计算值334.26，测得值[M+H]335.31。Tr＝3.09min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62-6.51(m，2H)，4.09(q，J＝7.3Hz，4H)(来自NH2的2个质子)，3.20-3.08(m，1H)，2.63-2.52(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
向3C(70mg，0.209mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(41.8mg，0.314mmol)。室温下搅拌所得溶液1h。浓缩反应混合物并将其未经纯化而用于下一步中。将粗酯溶于THF(2mL)中并加入水(1mL)，然后是氢氧化钠(0.628mL，0.628mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。20h后，真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀释粗料。使用1N HCl调节pH至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机相，采用Na2SO4干燥并浓缩。经由制备性LC/MS采用以下条件纯化粗料：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；流动相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟25-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥。经由准备性LC/MS采用以下条件进一步纯化材料：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；流动相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟55-95％B，然后在100％B下保持15分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(65.4mg，0.149mmol，71％收率)。LC-MS C26H37N3O3分析计算值439.28，测得值[M+H]440.32。Tr＝3.41min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.32(s，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝16.1，8.2Hz，3H)，6.83(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.61(d，J＝6.9Hz，4H)，2.44-2.34(m，2H)，2.24(s，3H)，1.68-1.53(m，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例4
对映异构体1和对映异构体2
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例3的相同步骤利用2-氟苯胺形成脲获得外消旋实施例4。通过手性HPLC(方法G)获得对映异构体1和对映异构体2，其绝对立体化学未知。对映异构体1：分析性手性HPLC Tr＝5.642min(方法H)；LC-MS C25H34FN3O3分析计算值，测得值[M+H]444.16.Tr＝3.32min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.36(s，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.18-6.97(m，4H)，6.88(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝3.3Hz，1H)，3.34-3.20(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.64-2.53(m，5H)，1.72(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，12H)；对映异构体2：分析性手性HPLC Tr＝6.293min(方法H)；LC-MS C25H34FN3O3分析计算值，测得值[M+H]444.17。Tr＝3.30min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.36(s，1H)，8.18-8.04(m，2H)，7.21-6.97(m，4H)，6.88(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，3.35-3.19(m，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.64-2.52(m，5H)，1.72(dquin，J＝13.4，6.8Hz，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，12H)
实施例5
外消旋
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸
遵循实施例3的相同步骤利用3-氟-4-氯苯胺形成脲获得实施例5。LC-MSC25H33ClFN3O3分析计算值477.22，测得值[M+H]478.17。Tr＝3.63min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(t，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.64(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.37(m，2H)，1.64(dquin，J＝13.2，6.7Hz，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)
实施例6
外消旋
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例3的相同步骤利用4-乙氧基苯胺形成脲获得实施例6。LC-MS C27H39N3O4分析计算值469.29，测得值[M+H]470.24。Tr＝3.41min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.74(m，3H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.12-2.99(m，1H)，2.60(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.35(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)
实施例7
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯基)丁酸
外消旋
除了以下脲形成步骤以外，遵循实施例3的相同步骤获得实施例7：向三光气(89mg，0.299mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入6-甲基吡啶-3-胺(81mg，0.747mmol)和二异丙基乙胺(Hunig'sBase)(0.261mL，1.495mmol)。搅拌1h后，加入THF(2.000mL)中的3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸乙酯(50mg，0.149mmol)。室温下搅拌所得溶液1h。真空除去溶剂后，将粗酯溶于THF(1.000mL)中并加入水(0.200mL)，然后是1N氢氧化钠水溶液(0.448mL，0.448mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其转变为澄清黄色溶液。48h后，通过LC-MS检测反应完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀释粗料，使用1N HCl水溶液调节pH至约6。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。制备性HPLC得到实施例7(淡黄色油状物，43mg，0.097mmol，65％收率)。LC-MS C25H36N4O3分析计算值440.28，测得值[M+H]441.19。Tr＝2.83min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.15(dd，J＝14.9，8.4Hz，2H)，6.85(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.63(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.41(m，2H)，2.40(s，3H)，1.62(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)
实施例8
3-(4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
外消旋
0℃向NaH(0.480g，12.01mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.186mL，10.92mmol)。搅拌2h后，加入1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(2.19mL，10.92mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌20h。LC-MS指示期望产物。用饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。用EtOAc(3x 20mL)进一步提取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(橙色油状物，700mg，2.76mmol，50.6％收率)，向含有在DMF(10mL)中的以上获得的3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(300mg，1.185mmol)的烧瓶中加入N-(4-氯苄基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐(308mg，1.303mmol)和碳酸铯(463mg，1.422mmol)。100℃加热反应混合物16h。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)将其稀释。用EtOAc(3x 20mL)进一步萃取水层，用水、盐水洗涤经合并萃取物并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到3-(4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(黄色油状物，200mg，0.462mmol，39.0％收率)。向以上获得的3-(4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(200mg，0.462mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(49.2mg，0.046mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液1h。将混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(3x 20mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。经由快速层析纯化得到3-(3-氨基-4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯(黄色油状物，120mg，0.296mmol，64.1％收率)。向以上获得的3-(3-氨基-4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯(120mg，0.296mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(59.2mg，0.445mmol)。室温下搅拌所得溶液2h。浓缩该反应混合物。经由快速层析纯化得到12mg脲产物。将该酯溶于THF(2.000mL)中并加入水(1.000mL)，然后是1N氢氧化钠水溶液(0.889mL，0.889mmol)。加入MeOH(2mL)以溶解沉淀物且其转变为澄清黄色溶液。24h后，通过LC-MS检测反应完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀释粗料，使用1N HCl水溶液调节pH至约4。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。制备性HPLC得到实施例8(淡黄色油状物，2.5mg，0.0049mmol，1.7％收率)。LC-MSC28H32ClN3O4分析计算值509.21，测得值[M+H]510.16。Tr＝3.69min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.30(d，J＝1.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，3H)，6.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.07-2.95(m，4H)，2.40-2.26(m，2H)，2.25(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)(一些峰在DMSO下埋藏)
实施例9
3-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸
(非对映体的外消旋混合物)
9A.1-(3-硝基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)乙酮
向三苯基膦(1086mg，4.14mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIAD(0.805mL，4.14mmol)。搅拌反应混合物10min。然后滴加1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酮(500mg，2.76mmol)和1-苯基丙-1-醇(376mg，2.76mmol)在THF(10.00mL)中的溶液。然后在室温下搅拌该反应混合物3h。接着用EtOAc(20mL)和水(10mL)将其稀释。用EtOAc(2x 20mL)萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到9A(淡黄色油状物，600mg，2.005mmol，72.6％收率)。LC-MSC17H17NO4分析计算值299.12，测得苯酚质量252.09；Tr＝3.41min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝7.0，5.5Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.18-2.04(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)
9B.3-(3-氨基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸乙酯(外消旋)
0℃向NaH(176mg，4.41mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.802mL，4.01mmol)。15min后，其变为澄清溶液。然后加入THF(4.00mL)中的9A(600mg，2.005mmol)。室温下搅拌4h后，LC-MS指示产物形成，用10mL饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。用EtOAc(3x 20mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到E和Z 3-(3-硝基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的不可分离混合物(黄色油状物，580mg，1.570mmol，78％收率)。向以上获得的混合物(340mg，0.920mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(98mg，0.092mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液1h。将该混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(3x20mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。经由快速层析纯化得到9B(黄色油状物，120mg，0.351mmol，38.2％收率)。LC-MS C21H27NO3分析计算值341.20，测得值[M+H]342.24。Tr＝2.85min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.43-7.32(m，3H)，7.32-7.23(m，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，4.09(qd，J＝7.2,3.2Hz，2H)，3.88(br.s.，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.60-2.37(m，2H)，2.13-1.85(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(td，J＝7.2，4.0Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)
3-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸(非对映体的外消旋混合物)
向9B(15mg，0.044mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-氟-2-异氰酸基苯(9.04mg，0.066mmol)。室温下搅拌所得溶液1h。浓缩反应混合物并将粗酯溶于THF(2mL)中，加入水(1mL)，然后是氢氧化钠(0.132mL，0.132mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。20h后，真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀释该粗料。使用1N HCl将pH调节至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机相，采用Na2SO4干燥并浓缩。经由制备性HPLC采用以下条件纯化粗料：柱：Waters XBridge C18，19x 150mm，5-μm颗粒；Guard柱：WatersXBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有0.05％TFA的水；流动相B:95:5乙腈:具有0.05％TFA的水；梯度：经15分钟25-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(15.2mg，0.034mmol，77％收率)。LC-MS C26H27FN2O4分析计算值450.20，测得值[M+H]451.07。Tr＝3.63min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.63-8.50(m，1H)，8.24-8.10(m，1H)，7.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝6.9Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.07-6.97(m，1H)，6.74(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.66(dt，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，2.98(sxt，J＝7.1Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，2.06(dquin，J＝14.2，7.2Hz，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例10
非对映体的外消旋混合物
3-(4-(1-苯基丙氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例9中相同步骤在脲形成中利用对甲苯基异氰酸酯获得实施例10。LC-MSC27H30N2O4分析计算值446.22，测得值[M+H]447.12。Tr＝3.70min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝16.6，7.7Hz，4H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.62(dt，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.2，5.7Hz，1H)，2.98(sxt，J＝7.1Hz，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.26(s，3H)，2.12-1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)
实施例11
非对映体的外消旋混合物
3-(4-(环丙基(苯基)甲氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
除了在芳基醚形成中使用环丙基(苯基)甲醇以外，遵循实施例9中相同步骤获得实施例11。LC-MS C28H30N2O4分析计算值458.22，测得值[M+H]459.16。Tr＝3.67min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.20(m，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80-6.69(m，1H)，6.61(dt，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.98(dq，J＝14.5，7.3Hz，1H)，2.41-2.28(m，2H)，2.26(s，3H)，1.47-1.36(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71-0.61(m，1H)，0.57-0.41(m，3H)
实施例12
3-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
外消旋
12A.(E)-1-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)乙酮
向1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酮(2g，11.04mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.05g，22.08mmol)。然后缓慢加入(E)-(3-溴丙-1-烯-1-基)苯(3.59mL，24.29mmol)。溶液由澄清转变为橙色/黄色混悬液。16h后，LC-MS指示少量产物。然后在60℃将其加热1h，开始看到更多产物。将其冷却至室温。用水(20mL)稀释反应混合物。用EtOAc(3x20mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用CH2Cl2(10mL)和己烷(50mL)研磨沉淀出黄色固体。过滤并真空干燥得到12A(黄色固体，2g，6.73mmol，60.9％收率)。LC-MS C17H15NO4分析计算值297.10，MS中未显示母体离子，Tr＝3.33min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝15.8Hz，1H)，6.39(dt，J＝15.9，5.7Hz，1H)，4.95(dd，J＝5.6，1.4Hz，2H)，2.61(s，3H)
3-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(外消旋)
0℃向NaH(0.148g，3.70mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.673mL，3.36mmol)。搅拌1h后，加入12A(0.5g，1.68mmol)在THF中的溶液。然后在室温下搅拌所得反应混合物16h。LC-MS显示反应完成。用10mL饱和NH4Cl水溶液将其淬灭并用20mL EtOAc稀释。用EtOAc(2x 20mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到E和Z异构体混合物形式的3-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)丁-2-酸乙酯(黄色油状物，0.35g，0.953mmol，56.6％收率)。向以上获得的3-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)丁-2-酸乙酯E和Z混合物(150mg，0.408mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(43.4mg，0.041mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液1h。LC-MS指示反应完成。将该混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(3x 10mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。将粗料未经纯化而用于随后步骤中。向以上获得的粗3-(3-氨基-4-(3-苯基丙氧基)苯基)丁酸乙酯(100mg，0.293mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(58.5mg，0.439mmol)。室温下搅拌所得溶液12h。浓缩该反应混合物并将粗酯溶于THF(4.00mL)中，加入水(2.000mL)，然后是1N氢氧化钠水溶液(0.879mL，0.879mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其转变为澄清黄色溶液。3天后，通过LC-MS检测反应完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀释粗料，使用1N HCl水溶液将pH调至约4。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。制备性HPLC得到12B(淡黄色油状物，9.1mg，0.020mmol，6.7％收率)。LC-MS C27H30N2O4分析计算值446.22，测得值[M+H]447.17。Tr＝3.78min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.29(s，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10-2.99(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.43(dd，J＝7.4，4.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.13-2.02(m，2H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)
实施例13
外消旋
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例3中步骤获得实施例13，在脲形成中使用3C和3-甲基异噁唑-5-胺。LC-MS C23H34N4O4分析计算值430.26，测得值[M+H]431.4。Tr＝0.93min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.00-6.87(m，1H)，6.06(s，1H)，3.30-3.13(m，1H)，2.64(d，J＝7.4Hz，5H)，2.55-2.45(m，1H)，2.25(s，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，12H)
实施例14
外消旋体，对映异构体1和对映异构体2
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
14A.1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醇
0℃将TBAF(21.56mL，21.56mmol)加至4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯甲醛(1g，3.59mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.766g，5.39mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物加温至室温并冲洗12h。LC-MS指示反应完成。然后用5mL 1N HCl水溶液处理该反应混合物。搅拌15min后，用EtOAc(2x30mL)萃取产物。用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到14A(橙色油状物，1.2g，3.44mmol，96％收率)。LC-MS C16H23F3N2O3分析计算值348.17，测得值[M+H]349.14。Tr＝3.76min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，2.96(d，J＝7.3Hz，4H)，1.93(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)
14B.1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮
0℃向14A(1.3g，3.73mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.940g，11.20mmol)，然后是戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(2.374g，5.60mmol)。搅拌16h后，LC-MS指示反应完成，然后用20mL饱和NaHCO3水溶液稀释该反应混合物。搅拌15min后，分离有机层并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到14B(绿色油状物，0.9g，2.60mmol，69.6％收率)。LC-MS C16H21F3N2O3分析计算值346.15，MS中未显示母体离子，Tr＝3.88min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.50-8.42(m，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.09(d，J＝7.5Hz，4H)，2.01(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，12H)
14C.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯
0℃向NaH(0.254g，6.35mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.156mL，5.77mmol)。30min后，其变为澄清溶液。然后加入THF(8.00mL)中的14B(1g，2.89mmol)。室温下搅拌1h后，LC-MS指示反应完成。用10mL饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。用EtOAc(3x 20mL)进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(E/Z几何学未定义)(黄色油状物，1g，2.401mmol，83％收率)。向以上获得的3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(550mg，1.321mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的搅拌溶液加入钯碳(141mg，0.132mmol)并氢化(1atm，气球)混悬液2h。LC-MS指示反应完成。将混悬液过滤通过Celite垫并用EtOAc(3x 20mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。经由快速层析纯化得到14C(淡黄色油状物，200mg，0.515mmol，39.0％收率)。LC-MS C20H31F3N2O2分析计算值388.23，测得值[M+H]389.22。Tr＝3.52min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.54(m，2H)，4.18-4.11(m，2H)，4.08(qd，J＝7.1，3.3Hz，2H)，3.83-3.72(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.59(d，J＝7.3Hz，4H)，1.74(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)
14D.外消旋3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
向14C(25mg，0.064mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(12.85mg，0.097mmol)。室温下搅拌所得溶液6h。浓缩反应混合物并将粗酯溶于THF(2.000mL)中，加入水(1.000mL)，然后是1N氢氧化钠水溶液(0.193mL，0.193mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其转变为澄清黄色溶液。16h后，通过LC-MS检测反应完成。真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀释粗料，使用1N HCl水溶液调节pH至约4。然后用EtOAc(3x 10mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。制备性HPLC得到14D(淡黄色油状物，25.8mg，0.052mmol，81％收率)。LC-MS C26H34F3N3O3分析计算值493.26，测得值[M+H]494.20。Tr＝3.83min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.89(td，J＝9.0，5.7Hz，1H)，2.66(d，J＝6.9Hz，4H)，2.24(s，3H)，1.64(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸的对映异构体1和对映异构体2
通过手性拆分14D(方法G)获得个体对映异构体；对映异构体1Tr＝9.50min且对映异构体2Tr＝11.50min(方法H)。
对映异构体1(较快洗脱)：LC-MS C26H34F3N3O3分析计算值493.26，测得值[M+H]494.5。Tr＝1.07min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.19-7.06(m，5H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.07(dd，J＝16.6，3.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.5，10.1Hz，1H)，2.55-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.56(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，0.69(dd，J＝15.4，6.6Hz，12H)；对映异构体2(较慢洗脱)：LC-MS C26H34F3N3O3分析计算值493.26，测得值[M+H]494.5。Tr＝1.07min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.19-7.06(m，5H)，7.03-6.96(m，1H)，3.98(quind，J＝9.7，3.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.5，3.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.5，10.3Hz，1H)，2.56-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.56(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，0.70(dd，J＝14.7，6.6Hz，12H)
实施例15
外消旋
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
遵循实施例14步骤使用相应异氰酸酯获得实施例15。LC-MS C25H31F4N3O3分析计算值497.23，测得值[M+H]498.19。Tr＝3.75min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.37(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.10(m，3H)，7.08-6.93(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.80(dd，J＝16.3，8.9Hz，1H)，2.69(d，J＝6.9Hz，4H)，1.66(dquin，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)
实施例16–31
遵循实施例中14步骤使用相应异氰酸酯获得这些化合物。
实施例32
1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二异丁基氨基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
32A:(E)-4-(2-(1H-四唑-5-基)乙烯基)-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺
用4-溴-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺(1g，3.04mmol)、5-乙烯基-1H-四唑(0.292g，3.04mmol)、醋酸钯(II)(6.82mg，0.030mmol)和三乙醇胺(7mL)装填含有搅拌棒的烘干的双颈圆底烧瓶。加热该混合物并在100℃搅拌10h。LC-MS显示仅有少量期望产物和大量起始原料残余。另外加入0.01当量醋酸钯(II)。加热该混合物并在100℃另外搅拌48h。LC-MS指示反应完成。冷却至室温后，用DCM(20ml)将其稀释，过滤通过硅胶塞，用DCM中的15％(v/v)MeOH洗涤，浓缩有机冲洗液并经由快速层析纯化得到32A(橙色固体，0.699g，2.030mmol，66.8％收率)。LC-MS C17H24N6O2分析计算值344.20，测得值[M+H]345.3。Tr＝1.08min(方法B)。
32B:4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1,N1-二异丁基苯-1,2-二胺
N2气氛下向32A(50mg，0.145mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.154mg，1.452μmol)。通过真空管道(house vacuum)将混合物脱气，并接着在氢气氛(氢气球)下搅拌14h。将反应混合物过滤并浓缩以得到淡黄色油状的32B，将其未经纯化而用于下一步中。LC-MS C17H28N6316.44分析计算值316.44，测得值[M+H]317.2。Tr＝0.71min(方法A)。
1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二异丁基氨基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
向32C(30mg，0.095mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(0.024mL，0.190mmol)。室温下搅拌反应2h，然后用0.03mL N,N-二甲基乙二胺将其淬灭。通过制备性HPLC纯化粗料以得到标题化合物(2.9mg，6.45mol，7％收率)。LC-MS C25H35N7O分析计算值449.29，测得值[M+H]450.3。Tr＝3.44min(方法A)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.19-7.06(m，3H)，3.25(s，2H)，3.05(s，2H)，2.60(d，J＝7.4Hz，4H)，2.31-2.22(m，3H)，1.78-1.59(m，2H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例33
1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二异丁基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲
除了在脲形成中使用4-氟苯胺以外，遵循实施例32中步骤获得33。LC-MSC24H32FN7O分析计算值453.27，测得值[M+H]454.27。Tr＝2.21min(方法A)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.61(s，1H)，7.48-7.33(m，3H)，7.00(dt，J＝15.0，8.9Hz，3H)，3.33-3.20(m，2H)，3.17-3.04(m，2H)，2.78-2.47(m，4H)，1.82-1.54(m，2H)，0.88(br.s.，12H)
实施例34
2-(1-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)环丙基)乙酸
34A:2-(4-氟-3-硝基苯基)乙腈
向4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯(1g，4.27mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入氰化四乙基铵(0.801g，5.13mmol)。室温下搅拌所得深绿色溶液4h。然后真空除去溶剂，经由快速层析纯化得到34A(淡黄色油状物，617mg，3.43mmol，80％收率)。LC-MS C8H5FN2O2分析计算值180.03，未显示母体离子，Tr＝0.74min(方法B)。
34B:2-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)乙腈
130℃加热34A(600mg，3.33mmol)和二异丁胺(2152mg，16.65mmol)2h。冷却至室温后经由快速层析纯化得到34B(橙色油状物，579mg，2.001mmol，60.1％收率)。LC-MSC16H23N3O2分析计算值289.18，测得值[M+H]290.9。Tr＝1.12min(方法B)。
34C:1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)环丙烷甲腈
0℃氩气下向34B(400mg，1.382mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.172mL，2.073mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(138mg，3.46mmol)。溶液变暗。10min后，移除冰浴并将混合物加温至室温。室温下30min后，LC-MS指示完全转化为期望产物。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应混合物并接着用水和EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(2x 20mL)萃取水相。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由快速层析纯化得到34C(橙色油状物，331mg，1.049mmol，76％收率)。LC-MS C18H25N3O2分析计算值315.19，测得值[M+H]316.4。Tr＝1.18min(方法B)。
34D:1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)环丙烷甲酸
向34C(280mg，0.888mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(533mg，13.32mmol)在水(5mL)中的溶液，并将混合物加热至100℃16h。LC-MS指示60％期望酸和40％原始酰胺。100℃另外加热反应混合物8h。LC-MS指示无改善。然后将其冷却至室温。真空浓缩，用5ml水稀释，用1N HCl水溶液酸化至pH＝约2。然后用EtOAc(2x 20ml)萃取。用水和盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由制备性HPLC纯化得到34D(123mg，0.368mmol，41.4％收率)。LC-MS C18H26N2O4分析计算值334.19，测得值[M+H]334.8。Tr＝1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.45-9.17(m，1H)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，3.05-2.88(m，4H)，1.93(dt，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.79-1.63(m，2H)，1.36-1.23(m，2H)，0.95-0.79(m，12H)
34E:2-(1-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)环丙基)乙酸
向34D(159mg，0.475mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.083mL，0.951mmol)和DMF(0.368μl，4.75μmol)，室温下搅拌该反应混合物2h。然后将其真空浓缩，高真空下干燥1h。将粗料溶于THF(3mL)和乙腈(3mL)中，冷却至0℃并加入三甲基硅烷化重氮甲烷(2.377mL，4.75mmol)。经4.5h将反应混合物逐渐加温至室温。然后用EtOAc将其稀释，用水和盐水洗涤，蒸发溶剂。向残留物中加入氧化银(551mg，2.377mmol)、DMF(4mL)和水(2mL)。120℃搅拌15min，然后冷却至室温，过滤通过Celite垫，采用EtOAc冲洗。浓缩后，经由制备性HPLC纯化得到34E(黄色油状物，29.7mg，0.085mmol，17.9％收率)。LC-MSC19H28N2O4分析计算值348.20，测得值[M+H]349.3。Tr＝1.12min(方法B)。
34F:2-(1-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)环丙基)乙酸
N2气氛下向34E(29mg，0.083mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入10％Pd-C(8.86mg，8.32μmol)。然后通过真空管道脱气该混合物，并接着在氢气氛(氢气球)下搅拌2h。将反应混合物过滤通过Celite垫并浓缩以获得淡黄色油状的34F(13.1mg，0.041mmol，49.4％收率)。LC-MS C19H28N2O4分析计算值318.23，测得值[M+H]319.3。Tr＝0.79min(方法B)。
2-(1-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)环丙基)乙酸
向34F(13mg，0.041mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(10.87mg，0.082mmol)。室温下搅拌该溶液3h，然后真空浓缩并通过HPLC纯化以获得34G(1.2mg，2.66μmol，6.51％收率)。LC-MS C27H37N3O3分析计算值451.28，测得值[M+H]452.5。Tr＝0.95min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-6.97(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.35-2.24(m，3H)，1.97(s，2H)，1.66(s，2H)，1.00-0.91(m，4H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例35
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸
35A.4-溴-N,N-二异丁基-2-硝基苯胺
130℃加热4-溴-1-氟-2-硝基苯(7g，31.8mmol)和二异丁胺(12.23ml，70.0mmol)3h。然后将其冷却至室温，通过快速层析纯化得到35A(亮红色固体，8.19g，24.88mmol，78％收率)。LC-MS C14H21BrN2O2分析计算值328.08，测得值[M+3]331.03，Tr＝2.63min(方法A)。
35B.(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
向35A(2g，6.07mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(1.216g，12.15mmol)、四丁基溴化铵(0.392g，1.215mmol)、三乙胺(1.693mL，12.15mmol)和双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)(0.239g，0.304mmol)。用氮气喷雾该混合物10min，然后将其密封并在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤通过包装Celite，用水和EtOAc稀释。分离有机相并用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。经由快速层析纯化得到35B(1.5g，4.31mmol，71％收率)。
35C.(R)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸甲酯
室温下向MeOH(50mL)中的35B(1.5g，4.31mmol)中加入10％Pd/C(0.644g，0.607mmol)。排空混合物并用H2(3x)反填充，在H2气氛下搅拌该混合物过夜。用真空排空反应混合物并用氮气反填充，然后将其过滤通过包装Celite并浓缩滤液。经由快速层析纯化得到无色液体状的外消旋35C(0.85g，2.60mmol，42.8％收率)。通过方法G手性拆分外消旋35C得到较快洗脱的对映异构体1(0.410g，1.267mmol，48％)Tr＝1.80min(方法I)和较慢洗脱的对映异构体2(0.40g，1.24mmol，46％)Tr＝2.19min(方法I)，二者均为浅褐色油状物。绝对立体化学未知。
35D.(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸甲酯
向35C对映异构体1(0.0251g，0.078mmol)在THF(1.205ml)中的溶液中加入对硝基氯甲酸苯酯(0.017g，0.082mmol)。室温下搅拌反应30min。向此反应中加入喹喔啉-6-胺(0.034g，0.235mmol)和三乙胺(0.033ml，0.235mmol)。50℃加热反应过夜，然后冷却至室温。用H2O和EtOAc稀释该反应。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色残留物形式的35D。将该粗料未经进一步纯化而使用。
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸
向35D(0.039g，0.079mmol)在四氢呋喃(0.088ml)和MeOH(0.044ml)中的溶液中加入1.5M氢氧化锂水溶液(0.529ml，0.793mmol)。70℃加热该混合物5h，然后可在室温下搅拌过夜。用1N HCl(0.79mL)中和反应并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水相。合并有机相并蒸发溶剂以得到红色残留物形式的粗产物。经由制备性LC/MS采用以下条件纯化粗料：柱：Waters XBridge C18，19x 250mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；流动相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟15-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(16.0mg，0.033mmol，41％收率)。C27H35N5O3分析计算值477.27，测得值[M+H]478.4，Tr＝1.43min(方法C)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.02(s，1H)，2.89(s，1H)，2.68(d，J＝6.9Hz，4H)，2.59-2.48(m，1H)，1.75(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例36
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤制备实施例36，在脲形成中使用35C对映异构体2和喹喔啉-6-胺。C27H35N5O3分析计算值477.27，测得值[M+H]478.4，Tr＝1.39min(方法C)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)8.79(d，J＝1.5Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.98(br s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.68(d，J＝7.4Hz，4H)，2.65(m，1H)，2.54(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.75(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例37
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，利用35C对映异构体1和嘧啶-5-胺制备实施例37。C23H33N5O3分析计算值427.26，测得值[M+H]428.3，Tr＝1.96min(方法D)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)9.00(s，2H)，8.80(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.31-3.20(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.66(d，J＝6.9Hz，4H)，2.64(d，J＝6.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例38
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤制备实施例38，在脲形成中使用35C对映异构体2和嘧啶-5-胺。C23H33N5O3分析计算值427.26，测得值[M+H]428.3，Tr＝1.93min(方法D)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)9.00(s，2H)，8.79(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，3.30-3.19(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，4H)，2.63(d，J＝5.9Hz，1H)，2.53(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.73(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例39
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，使用35C对映异构体2和2-甲基嘧啶-5-胺制备实施例39。C24H35N5O3分析计算值441.27，测得值[M+H]442.3，Tr＝1.22min(方法C)。
实施例40
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁
遵循实施例35步骤，采用35C对映异构体1和2-甲基嘧啶-5-胺制备实施例40。C24H35N5O3分析计算值441.27，测得值[M+H]442.2，Tr＝1.27min(方法C)。
实施例41
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，利用35C对映异构体1和对甲苯基异氰酸酯制备实施例41。C23H33N5O3分析计算值439.2，测得值[M+H]440.2，Tr＝1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.29(br.s.，3H)，2.63-2.54(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，12H)
实施例42
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，利用35C对映异构体1和5-甲基异噁唑-3-胺制备实施例42。C23H34N4O4分析计算值430.26，测得值[M+H]431.4，Tr＝1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝15.1，6.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.68(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例43
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，使用35C对映异构体2和对甲苯基异氰酸酯制备实施例43。C23H33N5O3分析计算值439.2，测得值[M+H]440.2，Tr＝1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.29(br.s.，3H)，2.63-2.54(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例44
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸
遵循实施例35步骤，使用35C对映异构体2和5-甲基异噁唑-3-胺制备实施例44。C23H34N4O4分析计算值430.26，测得值[M+H]431.4，Tr＝1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝15.1，6.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.68(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)
实施例45
(R)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸
向35C对映异构体1(0.030g，0.094mmol)在DMF(0.936ml)中的溶液中加入2-(4-氰基苯基)乙酸(0.030g，0.187mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.025g，0.187mmol)、HOBT(0.029g，0.187mmol)和EDC(0.036g，0.187mmol)。室温下搅拌此混合物10分钟并接着加入DIEA(0.049ml，0.281mmol)。室温下搅拌反应3h并接着用EtOAc稀释。然后将其用1NHCl洗涤一次、用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗产物。向此材料中加入2.0mL THF、0.4mL MeOH和0.4mL 1N NaOH。55℃加热此混合物72小时并接着冷却至室温，加入0.5mL 1N HCl以中和该溶液并用EtOAc将其萃取三次。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩以得到粗酸。经由制备性LC/MS采用以下条件纯化粗料：柱：Waters XBridge C18，19x 150mm，5-μm颗粒；Guard柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；流动相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级份并经由离心蒸发干燥以得到实施例45(21.9mg，0.048mmol，51％)。LC-MS C27H35N3O3分析计算值449.6，测得值[M+H]450.3，Tr＝1.957min(方法E)。
实施例46
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸
外消旋
遵循实施例3步骤制备实施例46。C23H31F3N4O4分析计算值484.23，测得值[M+H]485.5，Tr＝1.02min(方法B)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.34-8.23(m，1H)，7.94-7.84(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.99-6.87(m，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.64(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.39(m，2H)，1.70-1.52(m，2H)，1.28-1.11(m，3H)，0.86(d，J＝6.4Hz，12H)。
实施例47
3-(3-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸
外消旋
遵循实施例3步骤制备实施例47。LC-MS C25H36N4O4分析计算值456.27，测得值[M+H]457.20，Tr＝3.61min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.16(s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.61(d，J＝6.9Hz，4H)，2.47-2.28(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.60(tq，J＝13.2，6.6Hz，2H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02-0.91(m，2H)，0.87-0.80(m，12H)，0.77-0.71(m，2H)。
实施例48
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸
外消旋
遵循实施例3步骤制备实施例48。LC-MS C23H34N4O4分析计算值430.26，测得值[M+H]431.20，Tr＝3.53min(方法A)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝14.9，6.4Hz，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.37(s，3H)，1.75-1.64(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例49
外消旋
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
49A:1-(5-溴-2-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-3-(对甲苯基)脲
向冷却至0℃的环己胺(2.309mL，20.17mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(4.22mL，30.2mmol)。0℃搅拌该混合物5min，之后滴加异丁酰氯(2.54mL，24.20mmol)。搅拌该混合物并可缓慢升温至室温。2h后，LC/MS指示反应完成。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物并接着用二氯甲烷萃取。用1N HCl水溶液、盐水洗涤经合并有机萃取物，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到3.5g白色固体状的N-环己基异丁酰胺。将其未经纯化而使用。向以上获得的N-环己基异丁酰胺(2.3g，13.59mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入LAH(27.2mL，27.2mmol)。70℃回流所得溶液16h。LC/MS指示SM耗尽。费塞尔淬灭(Fieserquench)后，滤出固体。分离两层后，用EtOAc进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到2g N-异丁基环己胺。将其未经纯化而使用。向以上获得的N-异丁基环己胺(1.412g，9.09mmol)在NMP(2mL)中的溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(1g，4.55mmol)和二异丙基乙胺(2.382mL，13.64mmol)。120℃加热所得溶液6h。LC/MS指示期望产物。冷却至室温后，将其过滤通过Celite垫，用EtOAc冲洗。浓缩后，经由硅胶层析纯化得到4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(橙色固体，0.85g，2.60mmol，42.8％收率)。向以上获得的4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(570mg，1.444mmol)在MeOH(10.00mL)中的冰水浴冷却搅拌溶液中加入氯化铵(1545mg，28.9mmol)和锌(944mg，14.44mmol)。搅拌5min后，加水(1.0mL)并搅拌该反应混合物2h。LC/MS指示期望产物。加入饱和碳酸氢钠水溶液并接着将混悬液过滤通过硅藻土垫。用EtOAc冲洗滤饼。用EtOAc进一步萃取水层并用水、盐水洗涤经合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶层析纯化得到4-溴-N1-环己基-N1-异丁基苯-1,2-二胺(黄色油状物，400mg，1.230mmol，85％收率)。向以上获得的4-溴-N1-环己基-N1-异丁基苯-1,2-二胺(200mg，0.615mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入1-异氰酸基-4-甲基苯(123mg，0.922mmol)。室温下搅拌所得溶液16h。LC/MS指示期望峰且反应完成。浓缩反应混合物并经由硅胶层析纯化得到49A(白色固体，130mg，0.284mmol，46.1％收率)。LC-MS C24H32BrN3O分析计算值457.17，测得值[M+3H]459.91。Tr＝4.32min(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.06(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，2.61(br.s.，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，1.63(br.s.，2H)，1.59-1.51(m，1H)，1.38-1.22(m，3H)，1.12-0.93(m，5H)，0.71(d，J＝6.6Hz，6H)
49B:3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸
室温下向49A(70mg，0.153mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(0.049mL，0.458mmol)、四丁基溴化铵(9.84mg，0.031mmol)、三乙胺(0.043mL，0.305mmol)和双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)(6.00mg，7.63μmol)。用氮气净化该混合物5min，然后将其密封并在110℃搅拌6h。LC/MS指示期望产物。然后将其冷却至室温，经由硅胶层析纯化粗料得到50mg不饱和酯。将其溶于MeOH(5mL)中，然后加入Pd碳(32.5mg，0.031mmol)。氢化(1atm，气球)该混悬液1h。LC/MS指示产物。将混悬液过滤通过硅藻土垫并用EtOAc(2x20mL)冲洗滤饼。真空浓缩经合并滤液和冲洗液。然后将其溶于THF(1.5mL)中，接着加入NaOH(0.458mL，0.458mmol)。加入MeOH且其转变为澄清黄色/橙色溶液。通过LC/MS监控反应。16h后，通过LC/MS检测反应完成。然后真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀释粗料。使用1N HCl水溶液调节水层pH至4。然后用EtOAc(2x10mL)萃取水相并用盐水洗涤经合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。制备性HPLC纯化得到49B(黄色油状物，18.8mg，0.038mmol，25％收率)。LC-MS C28H39N3O3分析计算值465.30，测得值[M+H]466.22，Tr＝3.41min(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.40(s，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.05(m，3H)，6.81(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.85-2.66(m，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.24(s，3H)，1.87(d，J＝10.9Hz，2H)，1.68(d，J＝11.9Hz，2H)，1.51(d，J＝12.4Hz，1H)，1.29(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，4H)，1.14-0.94(m，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，6H)(一个质子埋藏在DMSO溶剂峰下)。
生物学活性评价
测试示例性化合物的IDO抑制活性。以下提供了实验步骤和结果。
采用人IDO1/HEK293细胞进行IDO犬尿氨酸分析
采用含有10％FBS的RPMI/无酚红培养基以10,000细胞/50μL/孔在384-孔黑壁清底组织培养板(Matrix Technologies LLC)中种植人IDO1/HEK293细胞。然后使用ECHO液体处理系统将125nL特定浓度的化合物加至各孔。在37℃培养器中伴随5％CO2温育细胞20小时。
通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至最终浓度为0.2％以停止化合物处理。50℃进一步培养细胞板30分钟。在新的清底384-孔板中混合等体积的上清液(20μL)和冰醋酸中的0.2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)。然后在室温下温育此板30分钟。在Envision酶标仪上测量490nm下的吸光度。
使用计数500nM参照标准处理为100％抑制、计数无化合物而采用DMSO处理为0％抑制而对化合物IC50值进行计算。
下表中显示了所述IDO分析结果。
表1.HEK人IDO-1

Claims (14)

1.一种式I化合物
其中
X是
W是CR10；
Y是CR11；
V是CR12；
R1是任选取代的芳基-C1-C10-烷基；
R2是-CO2H或杂环基；
R3是H或C1-C10烷基；
R4是H或C1-C10烷基；
R5和R6独立为H或任选取代的C1-C10烷基，或者
R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立为C1-C10烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基或C3-C8环烷基；
R9是任选取代的芳基、任选取代的C1-C10烷基芳基、任选取代的C1-C10烷氧基芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C10-烷基杂芳基或芳基-C1-C10-烷基芳基；
R10、R11和R12是H；
其中当注明基团为“任选取代的”时，取代基选自环烷基和卤素；
和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，和/或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是NR7R8。
3.根据权利要求1的化合物，和/或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是OR1。
4.根据权利要求2的化合物，其中
X是NR7R8；
R2是CO2H或
R3是H或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5和R6独立为H，C1-C6烷基或CF3，
或者R5和R6与它们相连的碳一起形成
R7和R8独立选自C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C10烷基或任选取代的芳基-C1-C6-烷基；
R9是芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基芳基或任选取代的杂芳基；和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3的化合物
其中
X是OR1；
R1是芳基-C1-C6-烷基或芳基(C3-C8环烷基)C1-C6烷基；
R2是CO2H；
R3是H；
R4是H；
R5和R6独立选自H或C1-C6烷基；
R9是C1-C6烷基芳基或卤代芳基；
和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其为3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸，和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其为
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸(1)；
2-(3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸(2)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(3)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)丁酸(4)；
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸(5)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)丁酸(6)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯基)丁酸(7)；
3-(4-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(8)；
3-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸(9)；
3-(4-(1-苯基丙氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(10)；
3-(4-(环丙基(苯基)甲氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(11)；
3-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(12)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸(13)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(14)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(15)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(16)；
3-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(17)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(18)；
3-(3-(3-(2，4-二氯苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(19)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-苯基脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(20)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-异丙基苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(21)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙基苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(22)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(23)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(24)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(邻甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(25)；
3-(3-(3-(2-氯-4-甲基苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(26)；
3-(3-(3-(4-苄基苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(27)；
3-(3-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(28)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(29)；
3-(3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(30)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(间甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸(31)；
1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二异丁基氨基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(32)；
1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二异丁基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲(33)；
2-(1-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)环丙基)乙酸(34)；
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸(35)；
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸(36)；
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸(37)；
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸(38)；
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸(39)；
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸(40)；
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(41)；
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸(42)；
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(43)；
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸(44)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸(46)；
3-(3-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸(47)；
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸(48)；
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁酸(49)；
和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
8.一种化合物，其为
(R)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸(45)；
和/或其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、病毒感染、抑郁或炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述用途，其中所述癌症选自以下癌症：结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
13.根据权利要求11的用途，其进一步包括在给药所述化合物之前、同时或之后给药至所述患者治疗有效量的抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子治疗和/或酪氨酸激酶抑制剂。
14.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶活性的药物中的用途，其包括使所述吲哚胺2,3-双加氧酶与根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
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