JP2020502189A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

式(I)のIDO阻害剤化合物及び薬学的に許容されるその塩、それらの医薬組成物、それらの調製方法、並びに慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、がん、敗血症又は神経学的障害などの疾患の予防及び/又は治療におけるそれらの使用方法が提供される。【選択図】図１

Description

ある特定のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ化合物を治療有効量で投与することによる全身(general)免疫抑制及びAIDSの進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療のための、化合物、方法及び医薬組成物が開示される。そのような化合物を調製する方法並びに化合物及びその医薬組成物を使用する方法も開示される。
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、キヌレニン(Kyn)及び一連の下流代謝物に迅速且つ構成的に変換されるN-ホルミルキヌレニンを生成するための、トリプトファンのインドール環の酸化を触媒するヘム含有酵素である。IDO1は、トリプトファン代謝のこのキヌレニン経路の律速段階であり、IDO1の発現は、炎症という観点から誘導性である。IDO1を誘導する刺激は、感染症、腫瘍若しくは無菌組織損傷に関連する炎症性サイトカイン又はウイルス若しくは細菌の生成物を含む。Kyn及びいくつかの下流代謝物は、免疫抑制性であり、Kynは、T細胞及びNK細胞に対して抗増殖性及びアポトーシス促進性であり(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)、一方、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)又は3-HAA酸化的二量化生成物シンナバリン酸(cinnabarinic acid)(CA)等の代謝物は、食細胞機能を阻害し(Sekkai、Guittetら、1997)、腸保護IL-17又はIL-22産生CD4+ T細胞(Th17及びTh22)の分化を阻害しながら、免疫抑制調節T細胞(Treg)の分化を誘導する(Favre、Moldら、2010)。IDO1誘導は、数ある機序の中でも、活性免疫応答の間の免疫病理学を限定する際、免疫応答の収束を促進する際、及び胎児耐性を促進する際に重要となる可能性がある。しかしながら、がん又は慢性ウイルス若しくは細菌感染症等の慢性的状況において、IDO1活性は、腫瘍又は病原体のクリアランスを妨げ、活性が全身的である場合、IDO1活性は、全身性免疫機能不全をもたらし得る(Boasso及びShearer 2008、Li, Huangら、2012)。これらの免疫調節作用に加えて、Kyn及びキノリン酸等のIDO1の代謝物は、神経毒性であることも公知であり、神経機能不全及び鬱病のいくつかの状態において、上昇していることが観察される。そのため、IDO1は、腫瘍クリアランスを促進するため、難治性ウイルス又は細菌感染症のクリアランスを可能にするため、HIV感染症中の持続性の炎症又は敗血症中の免疫抑制として現れる全身性免疫機能不全を減少させるため、及び神経学的状態を予防する又は逆転させるため等、幅広い適応症における阻害のため
の治療標的である。
IDO1及びHIV感染症における持続性の炎症:
HIV複製の抑制及びAIDS関連状態の発生の減少における抗レトロウイルス療法(ART)の成功にもかかわらず、ARTを受けているHIV感染患者は、非感染の同等者(peer)よりも高い非AIDS罹患及び死亡の発生率を有する。これらの非AIDS状態としては、がん、心臓血管疾患、骨粗しょう症、肝疾患、腎疾患、衰弱及び神経認知機能不全が挙げられる(Deeks 2011)。いくつかの研究では、非AIDS罹患率/死亡率は、持続性の炎症に関連し、これが、同等者と比較して、ARTを受けているHIV感染患者において上昇したままであることを示す(Deeks 2011)。そのため、ARTによるウイルス学的抑制にもかかわらず、持続性の炎症及び免疫機能不全が、これらの非AIDS指標事象(non-AIDS-defining event、NADE)の原因であるという仮説が立てられる。
HIVは、CD4+ T細胞、特に優先的には粘膜表面のリンパ組織内にあるCD4+ T細胞のような細胞に感染して死滅させる(Mattapallil、Douekら、2005)。感染症に対する炎症応答と組み合わせたこれらの細胞の喪失は、宿主と、HIV自体を含むが、皮膚及び粘膜表面における、既往性又は後天性のウイルス感染症、真菌感染症及び常在細菌にまで及ぶすべての病原体との間に混乱した関係をもたらす。この機能不全の宿主と病原体の関係は、典型的には小さな問題であろう宿主の過剰反応をもたらし、且つ微生物叢内での病原体の増生を可能にする。したがって、機能不全の宿主と病原体の相互作用は、炎症の増大をもたらし、これが今度はより深刻な機能不全につながり、悪循環を起こす。炎症は、非AIDS罹患率/死亡率を促進すると考えられているため、変化した宿主と病原体の相互作用を支配する機序は、治療標的である。
IDO1の発現及び活性は、未治療及び既治療のHIV感染症中、並びにSIV感染症の霊長類モデルにおいて増大する(Boasso、Vaccariら、2007、Favre、Ledererら、2009、Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。IDO1活性は、酵素基質と生成物との血漿レベルの比(Kyn/Tryp又はK:T比)によって示される通り、炎症の他のマーカーに関連し、非AIDS罹患率/死亡率の最強の予測因子の1つである(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。加えて、免疫システムに対するIDO1活性増大の予測される影響と一致する特色は、抗原に対するT細胞増殖応答減少並びに全身性及び腸コンパートメントにおけるTreg:Th17の不均衡等、HIV及びSIV誘導性免疫機能不全の主要な特色である(Favre、Ledererら、2009、Favre、Moldら、2010)。そのため、本発明者ら及びその他の研究者は、IDO1が、非AIDS罹患率/死亡率に関連する免疫機能不全及び炎症の悪循環を引き起こす際に役割を果たすという仮説を立てている。故に、本発明者らは、IDO1を阻害することが、ART抑制HIV感染者において、炎症を低減させ、NADEのリスクを減少させるであろうと提案する。
IDO1及びHIVを超える持続性の炎症
上述した通り、既治療慢性HIV感染症に関連する炎症は、複数の末梢臓器疾患を起こす可能性がある[Deeks 2011]。しかしながら、これらの末梢臓器疾患は、HIV感染症に特有のものではなく、実際には、HIV感染集団においてはより早い年齢で出現する一般的な加齢(aging)に伴う疾患である。未感染の一般集団において、病因不明の炎症は、罹患率及び死亡率の主要な相関要因である[Pinti、2016 88号]。実際に、炎症のマーカーの多くは、IL-6及びCRP等、共通している。上記で仮説を立てた通り、IDO1が、消化管又は全身組織において免疫機能不全を誘導することにより、HIV感染集団における持続性の炎症に寄与する場合、IDO1は、より広い集団における炎症及びしたがって末梢臓器疾患にも寄与し得る。これらの炎症関連末梢臓器疾患は、心臓血管疾患、代謝症候群、肝疾患(NAFLD、NASH)、腎疾患、骨粗しょう症及び神経認知機能障害によって例示される。実際に、IDO1経路は、文献において、肝疾患(Vivoli abstracts at Italian Assoc. for the Study of the Liver Conference 2015]、糖尿病[Baban、2010 89号]、慢性腎疾患[Schefold、2009 90号]、心臓血管疾患[Mangge、2014 92号;Mangge、2014 91号]、並びに一般加齢及び全死因死亡率[Pertovaara、2006 93号]との関連を有している。そのため、IDO1の阻害は、炎症及び加齢に関連する具体的な末梢臓器疾患の発生を減少させるための、一般集団における炎症を減少させることにおいて用途を有し得る。
IDO1及び腫瘍学
IDO発現は、いくつかのヒトがん(例えば、メラノーマ、膵臓、卵巣、AML、CRC、前立腺及び子宮内膜のがん)において検出することができ、予後不良と相関している(Munn 2011)。複数の免疫抑制性の役割は、Treg分化及び過活性化の誘導、Teff免疫応答の抑制並びにDC機能減少を含むIDOの作用とされてきたものであり、それらはすべて、免疫認識を損ない、腫瘍成長を促進する(Munn 2011)。ヒト脳腫瘍におけるIDO発現は、生存率低減と相関している。同所性(orthotropic)及びトランスジェニック神経膠腫マウスモデルは、IDO発現低減及びTreg浸潤低減及び長期生存増大の間の相関を実証している(Wainwright、Balyasnikovaら、2012)。ヒトメラノーマにおいて、高い割合の腫瘍(36症例のうち33)がIDO上昇を示し、MDSCの拡大、活性化及び動員を特徴とする免疫抑制性腫瘍微小環境(TME)をTreg依存性様式で確立する際の重要な役割を示唆している(Holmgaard、Zamarinら、2015)。加えて、宿主IDO発現免疫細胞は、流入領域リンパ節において及び腫瘍自体において同定されている(Mellor及びMunn 2004)。それ故、腫瘍及び宿主由来のIDOの両方が、TMEの免疫抑制状態に寄与すると信じられている。
IDOの阻害は、がんに対する免疫原性応答の回復のために提案された最初の小分子薬戦略の1つであった(Mellor及びMunn 2004)。1-メチルトリプトファンのd-エナンチオマー(D-1MT又はインドキシモド)は、臨床試験に入った最初のIDO阻害剤であった。この化合物は、明らかにIDOの活性を阻害するが、これは、単離された酵素の非常に弱い阻害剤であり、この化合物についての作用のインビボ機序は依然として解明中である。Incyteの研究者は、スクリーニングプロセスから取得したヒット化合物を、十分な経口曝露で強力且つ選択的な阻害剤に最適化して、マウスメラノーマモデルにおける腫瘍成長の遅延を実証した(Yue、Doutyら、2009)。このシリーズのさらなる開発は、ヒト又はマウス酵素のいずれかを一過性にトランスフェクトした細胞株において、IDO-2及びTDOよりもIDO-1の阻害に対して高度に選択的である、INCB204360をもたらした(Liu、Shinら、2010)。IDO1を内因的に発現する細胞株及び原発性ヒト腫瘍について、同様の効力が見られた(IC50約3〜20nM)。DC及びナイーブCD4+CD25- T細胞の共培養において試験した場合、INCB204360は、これらのT細胞からCD4+FoxP3+ Tregへの変換を遮断した。最後に、免疫適格マウスのシンジェニックモデル(PAN02膵臓細胞)において試験した場合、経口投薬されたINCB204360は、腫瘍成長の有意な用量依存性阻害を呈したが、免疫不全マウスに移植された同じ腫瘍に対しては効果がなかった。同じ研究者による追加の研究は、免疫適格マウスでの追加のシンジェニック腫瘍モデルにおける腫瘍成長の阻害及び全身キヌレニンレベルの抑制と、IDO1の阻害との相関を示した。これらの前臨床研究に基づき、INCB24360は、転移性メラノーマの治療のための臨床試験に入った(Beatty、O'Dwyerら、2013)。
免疫抑制の維持におけるトリプトファンの異化の重要性に照らして、複数の固形腫瘍(例えば、膀胱及び肝臓のがん、メラノーマ)による第2のトリプトファン代謝酵素TDO2の過剰発現も検出されたことは、驚くに当たらない。104種のヒト細胞株の調査は、20/104のTDO発現、17/104のIDO1及び16/104の両方発現を明らかにした(Pilotte、Larrieuら、2012)。IDO1の阻害と同様に、TDO2の選択的阻害は、TDO2を過剰発現している腫瘍において免疫抵抗を逆転させる際に有効である(Pilotte、Larrieuら、2012)。これらの結果は、免疫機能を改善するための実行可能な治療戦略としてTDO2阻害及び/又はデュアルTDO2/IDO1阻害を支持する。
複数の前臨床研究が、CTLA-4、PD-1及びGITRに対するmAbをモジュレートするT細胞チェックポイントとの組み合わせでIDO-1阻害剤を組み合わせることにおいて、有意な、さらには相乗的な、価値を実証している。各事例において、改善された免疫活性/機能の効能及び関連PD態様の両方が、これらの研究において様々なネズミモデルにわたって観察された(Balachandran、Cavnarら、2011、Holmgaard、Zamarinら、2013、M. Mautino 2014、Wainwright、Changら、2014)。Incyte IDO1阻害剤(INCB204360、エパカドスタット)は、CTLA4ブロッカー(イピリムマブ)と組み合わせて臨床的に試験されてきたが、組合せにより見られる用量制限有害事象により、有効用量が実現されたかどうかは不明確である。対照的に、エパカドスタットとMerckのPD-1 mAb(ペンブロリズマブ)とを組み合わせた進行中の試験についての最近公表されたデータは、より高用量のIDO1阻害剤を可能にする組合せの忍容性改善を実証した。有望な種々の腫瘍型にわたっていくつかの臨床応答があった。しかしながら、この組合せがペンブロリズマブの単剤活性を上回る改善であるか否かは未だ不明である(Gangadhar、Hamidら、2015)。同様に、Roche/Genentechは、進行腫瘍患者における第1a相の安全性及びPK/PDの研究の最近の完了後、PD-L1(MPDL3280A、Atezo)及びOX-40について両方のmAbと組み合わせて、NGL919/GDC-0919を進展させている。
IDO1及び慢性感染症
IDO1活性は、少なくともT細胞、NK細胞及びマクロファージ活性を損なう、Kyn及び3-HAA等のキヌレニン経路代謝物を生み出す(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)(Sekkai、Guittetら、1997、Favre、Moldら、2010)。Kynレベル又はKyn/Tryp比は、慢性HIV感染症(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)、HBV感染症(Chen、Liら、2009)、HCV感染症(Larrea、Riezu-Bojら、2007、Asghar、Ashiqら、2015)及びTB感染症(Suzuki、Sudaら、2012)の状況において上昇し、抗原特異的T細胞機能不全に関連する(Boasso、Herbeuvalら、2007、Boasso、Hardyら、2008、Loughman及びHunstad 2012、Ito、Andoら、2014、Lepiller、Soulierら、2015)。そのため、これらの慢性感染症の症例において、病原体特異的T細胞応答のIDO1媒介性阻害は、感染症の持続において役割を果たし、IDO1の阻害は、感染症のクリアランス及び解消を促進する際に利益を有し得ると考えられる。
IDO1及び敗血症
IDO1発現及び活性は、敗血症中に上昇することが観察され、Kyn又はKyn/Tryp上昇の程度は、死亡率を含む疾患の重症度増大に対応した(Tattevin、Monnierら、2010、Darcy、Davisら、2011)。動物モデルにおいて、IDO1遺伝子ノックアウト又はIDO1の遮断は、盲腸結紮/穿刺モデルにおける、死亡から又は致死用量のLPSからマウスを保護した(Jung、Leeら、2009、Hoshi、Osawaら、2014)。敗血症は、重症例における免疫抑制段階を特徴とし(Hotchkiss、Monneretら、2013)、IDO1について免疫機能不全のメディエーターとしての役割を潜在的に示し、IDO1の薬理学的阻害が敗血症において臨床的利益を提供し得ることを示す。
IDO1及び神経学的障害
免疫学的状況に加えて、IDO1活性は、神経学的状況における疾患とも関連している(Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace、Varneyら、2016)において総説されている)。3-ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸等のキヌレニン経路代謝物は、神経毒性であるが、神経保護性である代替代謝物、キヌレン酸又はピコリン酸によって均衡されている。キヌレニン経路代謝物が疾患に関連することが実証されている神経変性及び精神障害としては、多発性硬化症、運動ニューロン障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大鬱病性障害、統合失調症、拒食症が挙げられる(Lovelace、Varneyら、2016)。神経学的疾患の動物モデルは、疾患に対する1-メチルトリプトファン等の弱いIDO1阻害剤の若干の影響を示し、IDO1阻害が、神経学的及び精神障害の予防又は治療において臨床的利益を提供し得ることを示している。
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したがって、慢性HIV感染症において非AIDS罹患率/死亡率の発生を減少させるための疾患修飾療法;並びに/又は敗血症における死亡を予防するための疾患修飾療法;並びに/又はHIV、HBV、HCV及び他の慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、慢性真菌感染症に対する及び腫瘍に対する免疫応答を強化するための免疫療法として;並びに/又は鬱病若しくは他の神経学的/精神神経障害の治療のために、前述の特性の均衡をもたらすIDO阻害剤を発見することは、当技術分野における進展であろう。
簡潔に述べると、一態様において、本発明は、式Iの化合物
又は薬学的に許容されるその塩[式中、
R1及びR2は、独立して、H若しくはCH3であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成していてよく、
R3は、CO2H又は酸アイソスターであり、
R4は、N、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基を、CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することによって、場合によりプロドラッグに変換されており、
R5は、OH若しくはOCH3基又は1若しくは2個のハロゲンで置換されている4、5又は6員シクロアルキル、或いはO若しくはNを含有する5又は6員ヘテロ環であり、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、BOC、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい]
を開示する。
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する方法を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用する医薬の製造において使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記患者に、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む、方法を開示する。一部の実施形態において、ウイルス感染症は、HIVウイルスによって媒介される。
別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
また別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVの感染のリスクがある対象においてHIV感染症の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。それら及び他の実施形態を、以下の文章においてさらに記述する。
実施例23、20mg/kg PO BID用量の研究中のビーグル犬の毎日の体重の図である。 研究中のビーグル犬の毎日の肝酵素レベル:実施例23、20mg/kg PO BID用量についてのALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALP(アルカリホスファターゼ)及びT-Bil(総ビリルビン)の図である。
好ましくは、R1及びR2の一方はHであり、他方は、CH3である。
好ましくは、R3は、CO2Hである。
好ましくは、R4は、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員ヘテロ環又はヘテロアリールである。最も好ましくは、R4は、ピリジン、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール又はチアゾールである。
好ましくは、R4は、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OCH3、CF3、シクロプロピル、CONH2、CH2CH2OCH3及びCH2OCH3からなる群から選択される1若しくは2個の置換基で置換されている。
好ましくは、R5は、O又はNを含有する6員ヘテロ環である。
好ましくは、R5は、非置換であるか、又は、ヘテロ原子において、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されており、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい。最も好ましくは、R5は、非置換であるか、又はヘテロ原子においてOH若しくはOCH3で置換されている。
好適な酸アイソスターの例としては、例えば、
[式中、アイソスターの上記リストにおけるR1及びR2は、独立して、C1〜6アルキルである]
が挙げられる。
特に、本発明の化合物及び組成物は、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含むHIVの予防及び/又は治療に有用となることが予測される。多くの事例において、そのような予防及び/又は治療は、そのような予防及び/又は治療に有用であると考えられる少なくとも1つの他の薬物と組み合わせた本発明の化合物で治療することを伴うことが予測される。例えば、本発明のIDO阻害剤は、他の免疫療法、例えば免疫チェックポイント(PD1、CTLA4、ICOS等)と組み合わせて、及びおそらく成長因子又はサイトカイン療法(IL21、IL-7等)と組み合わせて、使用されてよい。
HIVの治療において、1つを超える有効作用物質を用いることは、慣例である。したがって、本発明の別の実施形態に従い、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する又は治療する方法であって、前記ウイルス感染症と診断された又は前記ウイルス感染症を発病するリスクがある哺乳動物に、式Iで定義されている通りの化合物を投与するステップを含み、ここで、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1つ以上の作用物質の投与をさらに含み、ここで、HIVウイルスに対して活性な前記作用物質は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、結合及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、熟成阻害剤、CXCR4阻害剤、並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法が提供される。そのようなさらなる作用物質の例は、ドルテグラビル及びカボテグラビルである。
腫瘍学分野においても、1つを超える有効作用物質で治療することは、慣例である。したがって、本発明の別の実施形態に従い、がんを予防する又は治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、がんを予防する又は治療するために有効な少なくとも1つの他の作用物質の投与をさらに含む、方法が提供される。そのような作用物質としては、例えば、抗新生物剤、化学療法剤、ホルモン剤及び抗体剤が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野において周知である様々な有機及び無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩が挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002において記述されているものが挙げられる。
本発明は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基の部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水中若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はACNのような非水性媒体が好ましい。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために用いられる。
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式Iで定義されている通りの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態において、式Iの化合物又はその塩を含有する医薬製剤は、非経口投与に適応している製剤である。別の実施形態において、製剤は、長時間作用型非経口製剤である。さらなる実施形態において、製剤は、ナノ粒子製剤である。
本発明は、免疫抑制のための新規治療としての実用性を有する、化合物、組成物及び医薬組成物に関する。特定の理論に縛られることは望まないが、本発明の化合物は、分子状酸素又は反応性酸素種を利用して、l-TrpのN-ホルミルキヌレニンへの酸化的ピロール環開裂反応を触媒する酵素を阻害することができると考えられる。
したがって、本発明の別の実施形態において、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療の方法が提供される。
下記の実施例は、上述した発明を作製及び使用する様式をより十分に記述するために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために何ら役立つものではなく、むしろ例証を目的として提示されることと理解される。以下の実施例及び合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは、その一般に認められている意味を有する。
機器記述
1H NMRスペクトルは、Bruker Ascend 400分析計又はVarian 400分析計で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン(ppm、単位δ)で表現される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見掛けの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(広域)と指定される。
分析用低分解能質量スペクトル(MS)は、Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7μmを使用するSQ検出器付きのWaters ACQUITY UPLCで、勾配溶離法を使用して記録した。
溶媒A:水中0.1%ギ酸(FA)、
溶媒B:アセトニトリル中0.1%FA、
0.5分間にわたって30%B、続いて、2.5分間かけて30〜100%B。
[実施例1]
ジエチル2-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)マロネートの調製
0℃で、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2N、50mL、100mmol)及びCuI(38mg、0.2mmol)の混合物を15分間にわたって撹拌した後、THF(50mL)中のジエチル2-(プロパン-2-イリデン)マロネート(22g、110mmol)の溶液を添加した。0℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物(26g、88%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H21FO4の計算値: 296.14. 実測値: 297.55 (M+1)+.
エチル3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
DMSO(260mL)及びH2O(2.6mL)中の、ジエチル2-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)マロネート(26g、87mmol)及びLiCl(3.7g、87mmol)の混合物を、200℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物(18.5g、92%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C13H17FO2の計算値: 224.12. 実測値: 225.35 (M+1)+.
エチル3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
0℃で、濃H2SO4(200mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエート(18.6g、82.3mmol)の溶液に、KNO3(8.4g、82.3mmol)を少しずつ添加した。0℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を氷水に注意深く注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(20g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H16FNO4の計算値: 269.11. 実測値: 270.44 (M+1)+.
エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
エチル3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(5.8g、21.6mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(10.2g、64.8mmol)の混合物を、N2雰囲気下、150℃で8時間にわたって撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.7g、42%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.65 (M+1)+.
エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
EtOAc(50mL)中の、エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(3.7g、9.1mmol)及び10%Pd/C(1.3g)の混合物を、H2でパージし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.1g、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.67 (M+1)+.
エチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(77mg、0.41mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、48%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.23 (M+1)+.
3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(70mg、0.13mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、4N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(37mg、56%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (br, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.25 (m, 9H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.63 (M+1)+.
[実施例2]
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸の調製
0℃で、濃H2SO4(250mL)中の2-(4-フルオロフェニル)酢酸(30g、0.19mol)の溶液に、KNO3(19.6g、0.19mmol)を少しずつ添加した。0℃で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(28.8g、74%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C8H6FNO4の計算値: 199.03. 実測値: 200.22 (M+1)+.
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセテートの調製
MeOH(30mL)中の、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(28.8g、0.14mmol)及び濃H2SO4(10mL)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(30g、97%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C9H8FNO4の計算値: 213.04. 実測値: 214.26 (M+1)+.
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエートの調製
0℃で、DMF(25mL)中のメチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセテート(1.0g、4.69mmol)の溶液に、NaH(60%、282mg、11.73mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間にわたって撹拌し、その後、MeI(0.73mL、11.73mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(800mg、71%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C11H12FNO4の計算値: 241.08. 実測値: 242.23 (M+1)+.
メチル2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエートの調製
メチル2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエート(1.0g、4.15mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(1.3g、8.30mmol)の混合物を、N2雰囲気下、160℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.5g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O4の計算値: 376.24. 実測値: 377.51 (M+1)+.
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オールの調製
0℃で、THF(150mL)中のメチル2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパノエート(15g、40mmol)の溶液に、LiAlH4(1.5g、40mmol)をゆっくりと添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2O(1.5mL)、15%NaOH水溶液(3mL)でクエンチし、30分間にわたって撹拌し続け、次いで、濾過を行った。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.1g、58%収率)を褐色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 393.21 (M+HCOOH-1).
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロピルメタンスルホネートの調製
0℃で、DCM(30mL)中の2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(3g、8.6mmol)及びTEA(1.4mL、10.3mmol)の溶液に、MsCl(0.8mL、10.3mmol)を添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(3.7g、粗生成物、定量的収率)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O5Sの計算値: 426.22. 実測値: 427.49 (M+1)+.
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタンニトリルの調製
DMSO(20mL)中の、2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルプロピルメタンスルホネート(3.2g、7.5mmol)及びNaCN(1.1g、22.5mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(270mg、10%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H31N3O2の計算値: 357.24. 実測値: 358.52 (M+1)+.
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中の、3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタンニトリル(270mg、0.76mmol)及び濃H2SO4(1.5g、15.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、34%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.46 (M+1)+.
メチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.26mmol)及び10%Pd/C(30mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(粗製、定量的収率)を得、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.71 (M+1)+.
メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
DMF(5mL)中の、メチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.28mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(52mg、0.33mmol)の混合物を、90℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(48mg、36%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O2Sの計算値: 478.22. 実測値: 479.64/481.34 (M/M+2)+.
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(48mg、0.10mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL、2mmol)を添加した。50℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を4N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5.1mg、11%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.39 - 1.05 (m, 7H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O2Sの計算値: 464.20. 実測値: 465.61/467.43 (M/M+2)+.
[実施例3]
ジエチル2-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)マロネートの調製
Et2O(5mL)中のMg粉末(254mg、10.5mmol)の懸濁液に、エーテル(5mL)中の1-ブロモ-4-クロロベンゼン(2g、10.5mmol)の溶液をゆっくりと添加した。室温で30分間にわたって撹拌した後、CuI(103mg、1.1mmol)を導入し、得られた混合物を-10℃に冷却した後、ジエチル2-(プロパン-2-イリデン)マロネート(2.1g、10.5mmol)を添加した。環流温度下で3時間にわたって撹拌した後、反応物を1N HCl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.7g、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H21ClO4の計算値: 312.11. 実測値: 313.25/315.25 (M/M+2)+.
エチル3-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
DMSO(48mL)及びH2O(0.5mL)中の、ジエチル2-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)マロネート(8.0g、25.6mmol)及びLiCl(2.16g、51.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、200℃で4時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.5g、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H17ClO2の計算値: 240.09. 実測値: 241.22/243.21 (M/M+2)+.
エチル3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
0℃で、DCM(10mL)中のエチル3-(4-クロロフェニル)-3-メチルブタノエート(255mg、1.06mmol)の溶液に、NO2BF4(174mg、1.31mmol)を添加した。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(272mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C13H16ClNO4の計算値: 285.08. 実測値: 286.22/288.22 (M/M+2)+.
エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエートの調製
NMP(2mL)中の、エチル3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.35mmol)、ジイソブチルアミン(0.18mL、1.05mmol)及びDIPEA(0.31mL、1.75mmol)の混合物を、N2雰囲気下、160℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(59mg、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O4の計算値: 378.25. 実測値: 379.45 (M+1)+.
エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-3-メチルブタノエート(200mg、0.53mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(170mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H36N2O2の計算値: 348.28. 実測値: 349.36 (M+1)+.
エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(170mg、0.49mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(140mg、0.74mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(123mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35F3N4O2Sの計算値: 500.24. 実測値: 501.47 (M+1)+.
3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
EtOH(5mL)及び1N NaOH水溶液(3mL)中のエチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(123mg、0.25mmol)の溶液を、50℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(67mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H) . LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O2Sの計算値: 472.21. 実測値: 473.44 (M+1)+.
[実施例4]
エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
トルエン(3mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.027mmol)、キサントホス(32mg、0.054mmol)及びCs2CO3(176mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(56mg、43%収率)を得た。LCMS(ESI)m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26. 実測値: 488.75/490.74(M/M+2)+.
3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(136mg、0.28mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(85mg、66%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.79 (br, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.60/462.60 (M/M+2)+.
[実施例5]
エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエートの調製
DMF(2mL)中の、エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(100mg、0.27mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(64mg、0.41mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(81mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.68/497.68 (M/M+2)+.
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-3-メチルブタノエート(80mg、0.162mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(31mg、41%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 9H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C22H31ClN4O3Sの計算値: 466.18. 実測値: 467.57/469.56 (M/M+2)+.
[実施例6]
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
NMP(150mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(18.7g、84.8mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20g、127.2mmol)及びDIPEA(29.6mL、169.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(14g、46%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H21BrN2O3の計算値: 356.07. 実測値: 357.32/359.31 (M/M+2)+.
メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(140mL)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(14g、39.2mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(11.8g、117.6mmol)、TBAB(2.5g、7.8mmol)、Pd(o-MePh3P)4(1.54g、1.96mmol)及びTEA(10.9mL、78.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.6g、51%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C20H28N2O5の計算値: 376.20. 実測値: 377.40 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(80mL)中の、(CuHPh3P)6(307mg、0.156mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(308mg、0.568mmol)の混合物に、PMHS(3.0mL)及びt-BuOH(2.3mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(7.6g、20.3mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.5g、99%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O5の計算値: 378.22. 実測値: 379.27 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(60mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(7.9g、20.8mmol)及び10%Pd/C(2.4g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(6.1g、83%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.15 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(110mg、0.574mmol)、Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)、キサントホス(66mg、0.114mmol)及びK2CO3(118mg、0.861mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(105mg、79%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.37/462.33 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(105mg、0.23mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(72mg、70%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32ClN3O3の計算値: 445.21. 実測値: 446.31/448.28 (M/M+2)+.
[実施例7]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(129mg、0.57mmol)、Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)、キサントホス(66mg、0.114mmol)及びK2CO3(118mg、0.861mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O3の計算値: 493.26. 実測値: 494.41 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(130mg、0.264mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(96mg、76%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32F3N3O3の計算値: 479.24. 実測値: 480.37 (M+1)+.
[実施例8]
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
ジオキサン(6mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.431mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(165mg、0.86mmol)、Pd2(dba)3(78mg、0.086mmol)、キサントホス(99mg、0.172mmol)及びt-BuOK(96mg、0.86mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(135mg、68%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.44/462.40 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(135mg、0.29mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(82mg、62%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32ClN3O3の計算値: 445.21. 実測値: 446.22/448.16 (M/M+2)+.
[実施例9]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(4mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(154mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(141mg、1.02mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、71%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33F3N4O3の計算値: 494.25. 実測値: 495.45 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(6mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.24mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(97mg、84%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 4H), 0.91 - 0.77 (m, 6H).. LCMS (ESI) m/z C24H31F3N4O3の計算値: 480.23. 実測値: 481.67 (M+1)+.
[実施例10]
メチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(220mg、0.63mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(244mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(57.8mg、0.063mmol)、キサントホス(73mg、0.12mmol)及びK2CO3(262mg、1.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(171mg、59%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.57/463.54 (M+1)+.
(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110mg、0.24mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(58mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6H).. LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.53/449.55 (M/M+2)+.
[実施例11]
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(104mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32.5mg、0.036mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(95mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.25/463.21 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(95mg、0.21mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(4mL)を添加した。40℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、36%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 8.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.36 (m, 5H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.21/449.19 (M+1)+.
[実施例12]
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、2,5-ジクロロピラジン(104mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32.5mg、0.036mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.41/463.36 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.26mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。40℃で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(86mg、74%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.91 - 2.52 (m, 5H), 1.76 - 1.42 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3の計算値: 446.21. 実測値: 447.26/449.24 (M/M+2)+.
[実施例13]
メチル(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(8mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(250mg、0.72mmol)、5-ブロモピコリノニトリル(263mg、1.44mmol)、Pd2(dba)3(67mg、0.072mmol)、キサントホス(83mg、0.144mmol)及びK2CO3(298mg、2.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(260mg、80%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.38 (M+1)+.
(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(52mg、0.11mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。30℃で24時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、82%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32N4O3の計算値: 436.25. 実測値: 437.60 (M+1)+.
[実施例14]
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.172mmol)、6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(43.5mg、0.207mmol)、炭酸セシウム(280mg、0.861mmol)、キサントホス(39.8mg、0.069mmol)及びPd2(dba)3(31.5mg、0.034mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、90分間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物(66mg)として得た。THF(0.6mL)及びMeOH(0.3mL)中の(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(29mg、0.061mmol)の溶液を、2M LiOH(0.303mL、0.607mmol)で処理し、次いで、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いで、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートのさらなる試料(36mg)を加水分解条件に供した。処理後、その材料を逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、前のバッチと合せて、白色固体(17.5mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.12 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値: 464 (M+1).
[実施例15]
メチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(240mg、0.68mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(262mg、1.36mmol)、Pd2(dba)3(65mg、0.072mmol)、キサントホス(80mg、0.14mmol)及びK2CO3(286mg、2.1mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.57/463.54 (M/M+2)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((2-メトキシピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(8mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.33mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(80mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 1.79 - 1.39 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H34N4O4の計算値: 442.26. 実測値: 443.66 (M+1)+.
[実施例16]
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(8mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.575mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(210mg、1.15mmol)、Pd2(dba)3(60mg、0.0575mmol)、キサントホス(66mg、0.115mmol)及びK2CO3(238mg、1.73mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、38%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.38 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.22mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、28%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 3H), 2.89 - 2.57 (m, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 5H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32N4O3の計算値: 436.25. 実測値: 437.17 (M+1)+.
[実施例17]
メチル(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.58mmol)、5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリル(213mg、1.16mmol)、Pd2(dba)3(53mg、0.06mmol)、キサントホス(67mg、0.12mmol)及びK2CO3(238mg、1.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(200mg、77%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((2-シアノピリミジン-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.44mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(95mg、49%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.70 (M+1)+.
[実施例18]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(121mg、0.66mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びK2CO3(143mg、1.03mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(150mg、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33F3N4O3の計算値: 494.25. 実測値: 495.56 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.30mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(69mg、48%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.32 - 3.14 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.77 - 1.36 (m, 5H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31F3N4O3の計算値: 480.23. 実測値: 481.49 (M+1)+.
[実施例19]
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(220mg、0.63mmol)、5-クロロピラジン-2-カルボニトリル(177mg、1.27mmol)、Pd2(dba)3(58mg、0.064mmol)、キサントホス(74mg、0.13mmol)及びK2CO3(262mg、1.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.16mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、39%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, J = 10.7 Hz, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.73 - 1.44 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.65 (M+1)+.
[実施例20]
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(72.7mg、0.386mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(989μl)中の(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(103.4mg、0.297mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で終夜加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(89.9mg、0.180mmol、61%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 501.3.
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.0899g、0.18mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0586g、67%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 487.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.4, 4.0 Hz, 2 H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.84 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.48 - 2.64 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.56 (qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2 H), 1.37 (m, 1 H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H). LCMS (M + H)+: m/z = 487.3.
[実施例21]
メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(20mL)中の、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.3g、3.44mmol)及び10%Pd/C(750mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.1g、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.64 (M+1)+.
メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
DMF(4mL)中の、メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.57mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(177mg、1.14mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、64%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H31ClN4O3Sの計算値: 466.18. 実測値: 467.21/469.15 (M/M+2)+.
3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(2mL)中のメチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(170mg、0.36mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(24mg、14%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.79 - 1.43 (m, 5H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H29ClN4O3Sの計算値: 452.16. 実測値: 453.18/455.17 (M/M+2)+.
[実施例22]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(78mg、0.410mmol)を、エタノール(2mL)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-チオウレイドフェニル)ブタノエート(84mg、0.205mmol)の溶液に添加した。反応混合物を3時間、80℃で加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0877g、88%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 486.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (br. s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=11.5, 3.8 Hz, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 3 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 2.51 - 2.67 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.58 (qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例23]
N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
エタノール(1.8L)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(181.4g、1811mmol)の溶液に、イソブチルアミン(183mL、1811mmol)を添加した。H2雰囲気(15psi)下、50℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(285g、100%収率)を黄色油として得、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(199g、906mmol)及びN-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(285g、1811mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で9時間にわたって撹拌した。得られた混合物をシリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(237g、73%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H21BrN2O3の計算値: 356.07. 実測値: 357.24/359.25 (M/M+2)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(1200mL)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(237g、663.4mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(133g、1327mmol)、TBAB(42.8g、132.7mmol)、Pd(o-MePh3P)2Cl2(25.4g、33.17mmol)及びTEA(185mL、1327mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を水(2.5L)で希釈し、EtOAc(1L×2)で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(141g、56%収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C20H28N2O5の計算値: 376.20. 実測値: 377.62 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(1.2L)中の(CuHPh3P)6(5.9g、3.0mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(5.9g、10.70mmol)の混合物に、PMHS(57.6mL)及びt-BuOH(42mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(141g、375mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(1L×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜10%EtOAc)上で精製して、表題化合物(133g、94%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O5の計算値: 378.22. 実測値: 379.52 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(1.3L)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(130g、343mmol)及び10%Pd/C(45.5g)の混合物を、H2雰囲気(15psi)下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル(PE中0〜20%EtOAc)上で精製して、表題化合物(109g、91%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O3の計算値: 348.24. 実測値: 349.52 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.51 (m, 3H), 2.47 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
メチル(R)-3-(3-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボチオアミド)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(1L)中のメチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(95g、272.6mmol)の溶液に、TCDI(72.9g、408.9mmol)を添加し、得られた反応混合物を、N2雰囲気下、25℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗イソチオシアネート中間体を得、これをEtOH(1L)中に溶解し、シクロプロパンカルボヒドラジド(41g、408.9mmol)で処理した。50℃で終夜撹拌した後、反応混合物を約3分の1の体積に濃縮し、沈殿した固体を濾過によって収集し、固体を冷EtOHで洗浄して、表題化合物(96.4g、72%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C25H38N4O4Sの計算値: 490.26. 実測値: 491.49 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.48 (br, 2H), 7.10 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 - 3.16 (m, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 5H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
メチル(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
メチル(R)-3-(3-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジン-1-カルボチオアミド)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(101g、205.8mmol)を、0℃で濃H2SO4(200mL)に少しずつ添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、混合物をNaOH水溶液(4N)で注意深くpH5〜6に中和し、DCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(600mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(前のステップから得た粗生成物、205.8mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1N、617mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAc(600mL×2)で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをEt2O(500mL)中で再結晶化させて、表題生成物(63.7g、68%収率)を淡色粉末として得た。LCMS (ESI) m/z C24H34N4O3Sの計算値: 458.24. 実測値: 457.35 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ12.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例24]
メチル(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(96mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びNa2CO3(110mg、1.04mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(50mg、32%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H33N5O3の計算値: 451.26. 実測値: 452.46 (M+1)+.
(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(6mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-シアノピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(50mg、0.11mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(20mg、42%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 5H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31N5O3の計算値: 437.24. 実測値: 438.47 (M+1)+.
[実施例25]
(R)-メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2.0mL)中の、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(量)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.040mL、0.430mmol)の混合物を、90℃で16時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取TLC(DCM/MeOH 5%)による精製により、純粋なエステルを得た。
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
(R)-メチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを、THF(5mL)及びMeOH(1mL)中に溶解し、LiOH(1.435mL、1.435mmol)で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をより小さい体積に濃縮し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酸を純度93%で得た(68mg、48.6%収率)。LCMS C21H29ClN4O3Sの計算値: 452.16, 実測値 (M+H)+: m/z = 453.54.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.66 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 2 H) 3.25 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 2.87 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.60 (m, 3 H) 1.75 (m, 2 H) 1.50 - 1.67 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例26]
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートの調製
ジクロロメタン(DCM)(3.0mL)中の(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.287mmol)及びO,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(100mg、0.430mmol)の混合物を、室温で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートの調製
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエート及び炭酸セシウム(280mg、0.861mmol)をアセトニトリル(3.00mL)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(5.19mg、0.014mmol)及びイソブチルイミドアミド、塩酸塩(52.8mg、0.430mmol)を溶液に添加し、混合物を、空気下、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。＼
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエートをTHF(5mL)及びMeOH(3mL)中に溶解し、LiOH(1.435mL、1.435mmol)で処理し、混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。反応混合物をより小さい体積に濃縮し、1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。Gilson(逆相クロマトグラフィー)による精製により、所望生成物を得た。
LCMS C24H36N4O3Sの計算値: 460.25, 実測値 (M+H)+: m/z =461.61
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.59 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.9 Hz, 2 H) 3.24 (m, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.93 (m, 3 H) 2.49 - 2.68 (m, 3 H) 1.74 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.26 -1.38 (m, 2) 1.381-1.33 (d, J=6.1 Hz, 9 H) 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例27]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.43mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(156mg、0.86mmol)、Pd(OAc)2(4.0mg、0.007mmol)、BINAP(4.8mg、0.0077mmol)及びK2CO3(178mg mg、1.29mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(106mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O3の計算値: 493.26. 実測値: 494.48 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(6mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(106mg、0.214mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(69mg、67%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 5H), 1.76 - 1.47 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H32F3N3O3の計算値: 479.24. 実測値: 480.24 (M+1)+.
[実施例28]
(R)-3-(3-((3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
LCMS C24H34N4O3Sの計算値: 458.24, 実測値 (M+H)+: m/z =459.36
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=11.4, 3.6 Hz, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 2.57 (dd, J=7.3, 5.6 Hz, 2 H) 2.08 (m, 1 H) 1.73 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 1.53 (dd, J=12.1, 4.1 Hz, 2 H) 1.34 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.03 - 1.09 (m, 3 H) 0.98 - 1.03 (m, 3 H) 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例29]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(28.2mg、0.060mmol)を、メタノール(0.45mL)、テトラヒドロフラン(0.45mL)及び1M水酸化リチウム(0.6mL、0.602mmol)の溶液中、40℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー10〜100%CH3CN/H2O(0.1%FA)によって精製して、表題化合物(15.5mg、56%収率)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 459.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例30]
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(61.2mg、0.176mmol)、6-ブロモ-3-クロロピコリノニトリル(45.8mg、0.211mmol)、炭酸セシウム(286mg、0.878mmol)、キサントホス(40.6mg、0.070mmol)及びPd2(dba)3(32.2mg、0.035mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、90分間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物として得た。THF(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)中の(R)-メチル3-(3-((5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(64mg、0.132mmol)の溶液を、2M LiOH(0.396mL、0.792mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体(9.3mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.88 - 2.56 (m, 5H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C25H31ClN4O3の計算値: 470.21. 実測値: 471 (M+1).
[実施例31]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(4mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.34mmol)、5-ブロモ-2-(メトキシメチル)ピリジン(138mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、キサントホス(40mg、0.07mmol)及びCs2CO3(332mg、1.02mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H39N3O4の計算値: 469.29. 実測値: 470.35 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(8mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.26mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(70mg、59%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 2.82 - 2.57 (m, 5H), 1.75 - 1.44 (m, 5H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H37N3O4の計算値: 455.28. 実測値: 456.56 (M+1)+.
[実施例32]
ステップA
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
46mL THF中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.407g、10.2mmol)の懸濁液を0℃で撹拌した。THF(10mL)中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.00g、9.26mmol)の溶液を、滴下添加した。溶液を室温で2時間にわたって撹拌し、SEM-Cl(2.14ml、12.04mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを添加した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.23g、38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.56 (s, 2 H), 3.70 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
ステップB
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.100g、0.287mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.119g、0.344mmol)、Pd2dba3(0.053g、0.057mmol)、キサントホス(0.066g、0.115mmol)及び炭酸セシウム(0.467g、1.435mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.10ml)中で撹拌し、100℃で8時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(165.6mg、94%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 614.5.
ステップC
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
TFA(0.85mL)を、CH2Cl2(2.8mL)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1656g、0.270mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液中に溶かした。有機相を単離し、蒸発させ、残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0706g、56%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 470.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 2 H), 3.17 - 3.35 (m, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 3 H), 2.46 - 2.67 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.78 - 0.89 (m, 6 H).
[実施例33]
(R)-3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製。フラスコに、(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(62.2mg、0.178mmol)、6-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(48.6mg、0.214mmol)、炭酸セシウム(291mg、0.892mmol)、キサントホス(41.3mg、0.071mmol)及びPd2(dba)3(32.7mg、0.036mmol)を、窒素でパージしながら投入した。トルエン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で数分間にわたって脱気した。混合物を100℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(4gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)上で精製して、(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートを淡黄色残留物として得た。THF(0.8mL)及びMeOH(0.4mL)中の(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(39mg、0.079mmol)の溶液を、2M LiOH(0.394mL、0.789mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌させた。混合物を1N HClで約pH7に調整し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。(R)-メチル3-(3-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートのさらなる試料(29mg)を加水分解条件に供した。処理後、その材料を逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで、前のバッチと合わせて、白色固体(21.5mg)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.15 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.37 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H); LC/MS (m/z) ES+ C24H31Cl2N3O3の計算値: 479.17. 実測値: 480 (M+1).
[実施例34]
ステップA
3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(2g、8.82mmol)を、これまでに記述されている手順に従って、3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.82g、90%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.46 (s, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
ステップB
3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
エチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M)(0.235ml、0.705mmol)を、室温で、THF(6.41ml)中の3,5-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.2289g、0.641mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を1時間にわたって撹拌し、ヘキサクロロエタン(0.303g、1.282mmol)を添加し、終夜、撹拌し続けた。NH4Cl水溶液を添加し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(178mg、89%)を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.42 (s, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 0.87 - 0.96 (m, 2 H), -0.02 (s, 9 H).
ステップC
(R)-3-(3-((5-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.102g、0.292mmol)、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0913g、0.292mmol)、キサントホス(0.068g、0.117mmol)及び炭酸セシウム(0.476g、1.460mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.2ml)中で撹拌し、100℃で7時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で1時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0293g、23%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 436.4, 438.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 3 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 1.74 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 1.55 (qd, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H), 1.36 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例35]
N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(10mL)中の5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(2g、8.40mmol)の溶液を、DIEA(4.40mL、25.2mmol)、N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.454g、9.24mmol)で処理し、110℃で週末にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。その反応物を別のバッチ反応物(0.42mmol規模)と合わせ、Et2Oで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)での精製により、わずかに混合したN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.615g、4.30mmol、48.8%収率)を暗赤色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.2, 10.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J=10.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (br. s., 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C15H20BrFN2O3の計算値: 374.06. 実測値: 375.3/377.3 (M+1)+.
(R)-エチル3-(3-アミノ-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(38.6mL)中のN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.449g、3.86mmol)の脱気溶液を、エチルブタ-2-エノエート(3.84mL、30.9mmol)、K2CO3(1.601g、11.58mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.315g、0.386mmol)で処理し、5分間にわたってN2でバブリングし、110℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで処理し、15分間にわたって撹拌した。その懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(E)-エチル3-(3-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(660.9mg、1.618mmol、41.9%収率)を明橙色/黄色油として得た。次いで、この材料を、実施例6のステップ3及び実施例97のステップDに従って2ステップで表題化合物に変換した。キラル分析クロマトグラフィーは、生成物が>97%eeを有することを示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.36 (s, 1H), 6.25 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 4H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.39 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.73 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H33FN2O3の計算値: 380.25. 実測値: 381.2 (M+1)+.
(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(4205μl)中のエチル(R)-3-(3-アミノ-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.210mmol)の脱気溶液を、2-ブロモ-5-クロロピリジン(48.6mg、0.252mmol)、PdOAc2(9.44mg、0.042mmol)、rac-BINAP(36.7mg、0.059mmol)及びCs2CO3(123mg、0.378mmol)で処理した。混合物を5分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、別のバッチ反応物(0.105mmol規模)と合わせ、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140.7mg、0.286mmol、91%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 3H), 3.08 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.9, 12.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.78 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.2/494.4 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
テトラヒドロフラン(THF)(4.2mL)及びエタノール(1.400mL)中の(R)-エチル3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140mg、0.285mmol)の溶液を、2M LiOH(1.423mL、2.85mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(50〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(107.5mg、0.220mmol、77%収率、95%純度)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 3H), 3.09 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=3.8, 12.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.51 (m, 2H), 1.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.76 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値: 464.4 (M+1)+, 462.3 (M-1) -.
[実施例36]
N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(3mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(1.806g、7.59mmol)の溶液を、DIEA(3.98mL、22.77mmol)で処理し、続いて、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(12mL)中のN-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.313g、8.35mmol)の溶液で処理した。反応物を、Ar下、110℃で23時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物をEt2Oで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)での精製により、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.5138g、4.03mmol、53.2%収率)を明黄色油として得た。この油は、徐々に橙色固体になった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 5H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C15H20BrFN2O3の計算値: 374.06. 実測値: 375.3/377.2 (M+1)+.
(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
表題化合物(紫色油)は、実施例6のステップ2〜3、及び実施例97のステップDに従って、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから3ステップで調製した。キラル分析クロマトグラフィーは、生成物が約94.7%eeを有することを示した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (t, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.42 (m, 5H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H33FN2O3の計算値: 380.25. 実測値: 381.2/382.6 (M+1)+.
(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5.3mL)中の(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.263mmol)の脱気溶液を、2-ブロモ-5-クロロピリジン(60.7mg、0.315mmol)、PdOAc2(11.80mg、0.053mmol)、rac-BINAP(45.8mg、0.074mmol)及びCs2CO3(154mg、0.473mmol)で処理した。混合物を5分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(94.5mg、0.192mmol、73.1%収率)を淡黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.23 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.1/494.5 (M+1)+, 490.5 (M-1) -.
(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
テトラヒドロフラン(THF)(2.7mL)及びエタノール(0.9mL)中の(R)-エチル3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(88mg、0.179mmol)の溶液を、2M LiOH(0.894mL、1.789mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(75.4mg、0.158mmol、88%収率、97%純度)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値: 464.4 (M+1)+, 462.3 (M-1) -.
[実施例37]
ステップ1:(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
トルエン(3mL)中の(R)-エチル3-(5-アミノ-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.210mmol)の脱気溶液を、5-ブロモ-2-クロロピリジン(60.7mg、0.315mmol)、K2CO3(145mg、1.051mmol)、キサントホス(48.7mg、0.084mmol)及びPd2(dba)3(38.5mg、0.042mmol)で処理した。混合物を3分間にわたってN2でバブリングし、次いで、100℃で6時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)での精製により、(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75.6mg、0.154mmol、73.1%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (br. s., 1H), 7.38 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.49 (六重線, J=7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H35ClFN3O3の計算値: 491.24. 実測値: 492.3 (M+1)+, 490.6 (M-1) -.
ステップ2:,(R)-3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
テトラヒドロフラン(THF)(2195μl)及びエタノール(732μl)中の(R)-エチル3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(72mg、0.146mmol)の溶液を、2M LiOH(732μl、1.463mmol)で処理し、室温で18時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)での精製により、(R)-3-(5-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(51mg、0.104mmol、71.4%収率、95%純度)を薄ベージュ色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (br. s., 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.53 (m, 5H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.0 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H31ClFN3O3の計算値: 463.20. 実測値: 464.5 (M+1)+, 462.5 (M-1) -.
[実施例38]
メチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエートの調製
DMF(5mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(500mg、1.54mmol)、メチル(E)-ペンタ-2-エノエート(393mg、3.07mmol)、TBAB(100mg、0.31mmol)、Pd(o-MePh3P)4(61mg、0.08mmol)及びTEA(0.43mL、3.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、15%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.11 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエートの調製
-5℃で、トルエン(2mL)中の、(CuHPh3P)6(6mg、0.003mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(6mg、0.011mmol)の混合物に、PMHS(30mL)及びt-BuOH(21mg)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエート(100mg、0.258mmol)の導入を行った。-5℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、30%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.33 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエート(70mg、0.179mmol)及び10%Pd/C(20mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(50mg、78%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.63 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(130mg、0.36mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(104mg、0.55mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(113mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O2Sの計算値: 512.24. 実測値: 513.12 (M+1)+.
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(110mg、0.22mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1.1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(55mg、51%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.51 (m, 3H), 1.89 - 1.55 (m, 7H), 1.42 - 1.04 (m, 6H), 0.92 - 0.76 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O2Sの計算値: 498.23. 実測値: 496.97 (M-1)-.
[実施例39]
メチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエートの調製
DMF(10mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(5.0g、15.2mmol)、メチル(E)-ペンタ-2-エノエート(3.9g、30.3mmol)、TBAB(980mg、3.04mmol)、Pd(o-MePh3P)4(597mg、0.76mmol)及びTEA(4.2mL、30.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(270mg、5%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.63 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエートの調製
-5℃で、トルエン(5mL)中の(CuHPh3P)6(17mg、0.052mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(8mg、0.015mmol)の混合物に、PMHS(90mg)及びt-BuOH(61mg)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタ-2-エノエート(270mg、0.747mmol)の導入を行った。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、66%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O4の計算値: 364.24. 実測値: 365.65 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ペンタノエート(180mg、0.495mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、40℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(165mg、99%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H34N2O2の計算値: 334.26. 実測値: 335.53 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(hiadiazol)-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(60mg、0.179mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(101mg、0.538mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(44mg、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H33F3N4O2Sの計算値: 486.23. 実測値: 485.20 (M-1)-.
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール- -イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
MeOH(5mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(hiadiazol)-5-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(44mg、0.09mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(29mg、68%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 5H), 1.87 - 1.57 (m, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 15H). (実測値: 30H, カルボン酸上のプロトンは観測されなかった, Jは確認した). LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O2Sの計算値: 472.21. 実測値: 473.00 (M+1)+.
[実施例40]
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(120mg、0.358mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(166mg、1.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33ClN4O2Sの計算値: 452.20. 実測値: 453.54/455.31 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(70mg、0.155mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。40℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(38mg、56%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 6H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 0.93 - 0.80 (m, 15H). LCMS (ESI) m/z C21H31ClN4O2Sの計算値: 438.19. 実測値: 439.21/441.18. (M/M+2)+.
[実施例41]
ステップA
(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.0976g、0.269mmol)、5-ブロモ-3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.103g、0.323mmol)、Pd2dba3(0.049g、0.054mmol)、キサントホス(0.062g、0.108mmol)及び炭酸セシウム(0.439g、1.346mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.9mL)中で撹拌し、100℃で8時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(125mg、77%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 600.6.
ステップB
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(R)-メチル3-(3-((5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.125g、0.208mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0567g、60%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 456.4.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=8.20, 1.76 Hz, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 2.73 - 2.99 (m, 4 H), 2.47 - 2.64 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 1.49 - 1.85 (m, 6 H), 1.31 - 1.45 (m, 1 H), 0.93 - 1.10 (m, 4 H), 0.83 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 0.79 (t, J=7.32 Hz, 3 H).
[実施例42]
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(cyclo exyl)(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの調製
DMF(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(100mg、0.28mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(128mg、0.84mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(73mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O2Sの計算値: 478.22. 実測値: 479.79/481.52 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシルイソブチル)アミノ)フェニル)ペンタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(40mg、0.083mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(9.3mg、24%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 3H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.33 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O2Sの計算値: 464.20. 実測値: 465.21/467.18 (M/M+2)+.
[実施例43]
(1s,4s)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
NMP(80mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.4g、33.5mmol)、(1s,4s)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(6.7g、40.2mmol)及びDIPEA(11.7mL、67.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.4g、67%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.26/373.25 (M/M+2)+.
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(nitro niline)の調製
0℃で、THF(100mL)中の(1s,4s)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(8.4g、22.5mmol)の溶液に、NaH(60%、5.4g、135mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(14mL、225mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.3g、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.53/387.51 (M/M+2)+.
メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル(itrophenyl))ブタ-2-エノエートの調製
DMF(70mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(5.3g、13.8mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(4.2g、41.4mmol)、TBAB(890mg、2.76mmol)、Pd(o-MePh3P)4(543mg、0.69mmol)及びTEA(2.9g、27.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、63%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O5の計算値: 404.23. 実測値: 405.92 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(40mL)中の、(CuHPh3P)6(137mg、0.07mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(137mg、0.245mmol)の混合物に、PMHS(1.4mL)及びt-BuOH(1.1mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(3.5g、8.61mmol)の導入を行った。-5℃で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.0g、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.67 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(ジイソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、7.4mmol)及び10%Pd/C(900mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.2g、77%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.77 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、57%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.39 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.15mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(64mg、82%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 5H), 2.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).. LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.33 (M+1)+.
[実施例44]
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
NMP(100mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.7g、35.0mmol)、(1r,4r)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(7.0g、41.9mmol)及びDIPEA(12.2mL、70.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.5g、42%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.42/373.42 (M/M+2)+.
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリンの調製
0℃で、THF(70mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(5.5g、14.8mmol)の溶液に、NaH(60%、3.6g、88.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(9.2mL、148mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.8g、85%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.54/387.52 (M/M+2)+.
メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(50mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(4.8g、12.5mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(3.8g、37.5mmol)、TBAB(806mg、2.50mmol)、Pd(o-MePh3P)4(495mg、0.63mmol)及びTEA(2.6g、25.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、69%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O5の計算値: 404.23. 実測値: 405.00 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(5mL)中の、(CuHPh3P)6(19.6mg、0.01mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(19.0mg、0.035mmol)の混合物に、PMHS(0.2mL)及びt-BuOH(0.15mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(500mg、1.23mmol)の導入を行った。-5℃で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(430mg、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O5の計算値: 406.25. 実測値: 407.15 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(50mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、7.4mmol)及び10%Pd/C(1.0g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.0g、73%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3の計算値: 376.27. 実測値: 377.94 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.53mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.31 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
0℃で、DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(36mg、0.068mmol)の溶液に、BBr3(0.038mL、0.341mmol)を添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(18mg、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.60 (M+1)+.
(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(53mg、0.103mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(11mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 2H), 2.87 - 2.58 (m, 5H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.47 - 1.15 (m, 9H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.41 (M+1)+.
[実施例45]
4-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
DCM(100mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(16.2g、43.7mmol)の溶液に、イミダゾール(5.9g、87.4mmo)及びTBSOTf(17.3g、65.6mmol)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(20.5g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H37BrN2O3Siの計算値: 484.18. 実測値: 485.52/487.51 (M/M+2)+.
メチル(E)-3-(4-((((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(200mL)中の、4-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(18.5g、38.14mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(11.4g、114.4mmol)、TBAB(2.46g、7.6mmol)、Pd(o-MePh3P)4(1.5g、1.91mmol)及びTEA(10.6mL、76.28mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(9.67g、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H44N2O5Siの計算値: 504.30. 実測値: 505.69 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(90mL)中の、(CuHPh3P)6(288mg、0.147mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(289mg、0.535mmol)の混合物に、PMH98S(2.9mL)及びt-BuOH(2.3mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(9.67g、19.1mmol)の導入を行った。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.16g、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H46N2O5Siの計算値: 506.32. 実測値: 507.82 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.0g、5.92mmol)及び10%Pd/C(1.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.6g、92%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H48N2O3Siの計算値: 476.34. 実測値: 477.82 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.42mmol)、2,5-ジクロロピラジン(125mg、0.84mmol)、Pd2(dba)3(76mg、0.084mmol)、キサントホス(96mg、0.168mmol)及びCs2CO3(273mg、0.84mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(170mg、68%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H49ClN4O3Siの計算値: 588.33. 実測値: 589.62/591.59 (M/M+2)+.
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
THF(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(190mg、0.32mmol)の溶液に、TBAF(THF中1N、5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、95%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35ClN4O3の計算値: 474.24. 実測値: 475.74/477.75 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(130mg、0.27mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(96mg、76%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.37 - 1.18 (m, 7H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.59/463.57 (M/M+2)+.
[実施例46]
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.134g、0.356mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.147g、0.427mmol)、Pd2dba3(0.065g、0.071mmol)、キサントホス(0.082g、0.142mmol)及び炭酸セシウム(0.580g、1.779mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.1mL)中で撹拌した。反応混合物を100℃で8時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(131mg、57%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 641.5.
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.0625g、0.098mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りのMeOH中での塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0296g、62%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 487.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.46 - 2.66 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.6 Hz, 2 H), 1.63 (br. s., 4 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 5 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例47]
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
ジオキサン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.32mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31.2mg、0.054mmol)及びt-BuOK(60mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(78mg、60%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26. 実測値: 488.47/490.41 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(78mg、0.16mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 21.8, 7.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 5H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.36/476.31 (M/M+2)+
[実施例48]
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(82mg、0.54mmol)の混合物を、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、23%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.33/497.36 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.06mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(14mg、49%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 5H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O3Sの計算値: 480.20. 実測値: 481.51/483.51 (M/M+2)+
[実施例49]
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(200mg、0.42mmol)、5-ブロモ-2-クロロピロジン(161mg、0.84mmol)、Pd2(dba)3(76mg、0.084mmol)、キサントホス(96mg、0.168mmol)及びK2CO3(173mg、1.26mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(190mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C32H50ClN3O3Siの計算値: 587.33. 実測値: 588.62/590.60 (M/M+2)+.
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
THF(5mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(190mg、0.32mmol)及びTBAF(THF中1M、5mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.75/476.74 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.25mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(76mg、66%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (br, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.19 (m, 7H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.77/462.76 (M/M+2)+.
[実施例50]
(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、0.53mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35F3N4O3Sの計算値: 528.24. 実測値: 529.41 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.057mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(13.7mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C24H33F3N4O3Sの計算値: 514.22. 実測値: 515.54 (M+1)+.
[実施例51]
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.135g、0.359mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.149g、0.430mmol)、Pd2dba3(0.066g、0.072mmol)、キサントホス(0.083g、0.143mmol)及び炭酸セシウム(0.584g、1.793mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.1ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(0.5mL)及びCH2Cl2(0.5mL)中で3時間にわたって撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(138.7mg、76%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 512.5.
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.085g、0.166mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0497g、60%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 498.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.15 - 3.37 (m, 5 H), 2.82 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 4 H), 1.25 - 1.41 (m, 6 H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例52]
ステップA
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
((R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(132mg、0.35mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(145mg、0.420mmol)、Pd2dba3(64.1mg、0.070mmol)、キサントホス(81mg、0.140mmol)及び炭酸セシウム(570mg、1.750mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(5.0ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(188.8mg、84%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 642.5.
ステップB
(R)-3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.081g、0.126mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.053g、84%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 498.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 2.82 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 3 H), 1.87 - 2.08 (m, 4 H), 1.25 - 1.43 (m, 6 H), 1.01 - 1.14 (m, 2 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例53]
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(98mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31mg、0.054mmol)及びCs2CO3(175mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、63%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O3の計算値: 478.29. 実測値: 479.62 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.167mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(10mg、13%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 5H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.52 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.36 (M+1)+.
[実施例54]
メチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
DMF(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.265mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(82mg、0.53mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O3Sの計算値: 494.21. 実測値: 495.82/497.49 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.12mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 8H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C23H33ClN4O3Sの計算値: 480.20. 実測値: 481.52/483.51 (M/M+2)+.
[実施例55]
メチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(104mg、0.54mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0043mmol)、BINAP(3.1mg、0.0049mmol)及びK2CO3(112mg、0.81mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O3の計算値: 487.26. 実測値: 488.53/490.49 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.123mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(12.4mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 5H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.36 - 1.08 (m, 8H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H36ClN3O3の計算値: 473.24. 実測値: 474.32/476.31 (M/M+2)+
[実施例56]
メチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(100mg、0.54mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0043mmol)、BINAP(3.1mg、0.0049mmol)及びK2CO3(112mg、0.81mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で8時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、24%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O3の計算値: 478.29. 実測値: 479.42 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(イソブチル((1r,4R)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.06mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5.7mg、20%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.52 (m, 5H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 8H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.31 (M+1)+
[実施例57]
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(250mg、0.53mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(156mg、1.06mmol)、Pd2(dba)3(97mg、0.106mmol)、キサントホス(122mg、0.212mmol)及びCs2CO3(344mg、1.06mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(103mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H49ClN4O3Siの計算値: 588.33. 実測値: 589.96/591.96 (M/M+2)+.
メチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
THF(4mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(103mg、0.175mmol)及びTBAF(THF中1M、3mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H35ClN4O3の計算値: 474.24. 実測値: 475.68/477.65 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシルシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.168mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(3mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(52mg、67%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H33ClN4O3の計算値: 460.22. 実測値: 461.80/463.76 (M/M+2)+.
[実施例58]
メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
THF(40mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(4.8g、9.47mmol)及びTBAF(THF中1M、30mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.17g、85%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.60 (M+1)+.
(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
0℃で、THF(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(((1r,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.17g、8.07mmol)、安息香酸(1.97g、16.13mmol)及びPPh3(6.34g、24.19mmol)の溶液に、DIAD(4.89g、24.19mmol)を添加した。60℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.93g、73%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H36N2O6の計算値: 496.26. 実測値: 497.70 (M+1)+.
(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
EtOAc(30mL)中の、(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(2.93g、5.91mmol)及び10%Pd/C(1.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.86g、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N2O4の計算値: 466.28. 実測値: 467.84 (M+1)+.
(1S,4s)-4-((2-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
トルエン(8mL)中の、(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(150mg、0.321mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(123mg、0.642mmol)、Pd2(dba)3(59mg、0.064mmol)、キサントホス(74mg、0.128mmol)及びK2CO3(132mg、0.963mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C33H40ClN3O4の計算値: 577.27. 実測値: 578.80/580.79 (M/M+2)+
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(6mL)中の(1S,4s)-4-((2-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(140mg、0.242mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(66mg、59%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O3の計算値: 459.23. 実測値: 460.47/462.45 (M/M+2)+.
[実施例59]
(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエートの調製
MeCN(5mL)中の、(1S,4s)-4-((2-アミノ-4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(200mg、0.429mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(161mg、0.858mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H37F3N4O4Sの計算値: 618.25. 実測値: 619.65 (M+1)+.
(R)-3-(4-(((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(6mL)中の(1S,4s)-4-(イソブチル(4-((R)-4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)シクロヘキシルベンゾエート(140mg、0.226mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(74mg、65%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.68 (br, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.78 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O3Sの計算値: 500.21. 実測値: 501.51 (M+1)+.
[実施例60]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
ジオキサン(2mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.27mmol)、2-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピリジン(108mg、0.54mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31.2mg、0.054mmol)及びt-BuOK(60mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(40mg、30%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H43N3O4の計算値: 497.33. 実測値: 498.35 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((1s,4S)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(40mg、0.08mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(17mg、44%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 5H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C28H41N3O4の計算値: 483.31. 実測値: 484.42 (M+1)+.
[実施例61]
(R)-3-(3-((5-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.105mg、0.279μmol)、3-ブロモ-5-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0873mg、0.279μmol)、Pd2dba3(0.051mg、0.056μmol)、キサントホス(0.065mg、0.112μmol)及び炭酸セシウム(0.455mg、1.396μmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.0ml)中で撹拌し、100℃で7時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で2時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0606g、47%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 464.5, 466.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.15 - 3.36 (m, 5 H), 2.81 (m, 2 H), 2.46 - 2.67 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 1.61 (br. s., 4 H), 1.23 - 1.40 (m, 6 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例62]
(R)-3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(68.8mg、0.107mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供した。次いで、その酸を未希釈TFA(1mL)中、室温で2時間にわたって撹拌し、蒸発乾固し、Et3N(1mL)で中和し、蒸発させ、1Mクエン酸とEtOAcとの間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0533g、84%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 497.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 1.93 (d, J=14.6 Hz, 2 H), 1.56 - 1.71 (m, 4 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.22 - 1.34 (m, 5 H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例63]
ステップA
3-ブロモ-5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール及び位置異性体
3-ブロモ-5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.700g、3.72mmol)を、これまでに記述されている手順に従って3-ブロモ-5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール及びその位置異性体(632.9mg、53%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.36 - 5.52 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 1.11 - 1.22 (m, 2 H), 0.89 - 1.01 (m, 2 H), 0.76 - 0.88 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
ステップB
(R)-メチル3-(3-((3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.128g、0.340mmol)、5-ブロモ-3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.119g、0.374mmol)、Pd2dba3(0.062g、0.068mmol)、キサントホス(0.079g、0.136mmol)及び炭酸セシウム(0.554g、1.700mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.8ml)中で撹拌し、100℃で10時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(3-((3-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(155.5mg、75%収率)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 614.7.
ステップC
(R)-3-(3-((5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-メチル3-(3-(5-シクロプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(イソブチル((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1856g、0.302mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0707g、50%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 470.5.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 2.68 - 2.94 (m, 2 H), 2.44 - 2.64 (m, 3 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 1.56 - 1.72 (m, 4 H), 1.20 - 1.42 (m, 6 H), 0.93 - 1.08 (m, 4 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例64]
tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
NMP(60mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.4g、24.5mmol)、tert-ブチル4-(イソブチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.58g、49.0mmol)及びDIPEA(9.69g、74.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.14g、37%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30BrN3O4の計算値: 455.14. 実測値: 456.32/458.40 (M/M+2)+.
tert-ブチル(E)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(20mL)中の、tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、4.39mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.3g、13.2mmol)、TBAB(0.3g、0.93mmol)、Pd(o-MePh3P)4(173mg、0.22mmol)及びTEA(0.9g、8.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(680mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H37N3O6の計算値: 475.27. 実測値: 476.40 (M+1)+.
tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
-5℃で、トルエン(14mL)中の、(CuHPh3P)6(85mg、0.043mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(88mg、0.16mmol)の混合物に、PMHS(0.4mL)及びt-BuOH(0.33mL)を添加した後、メチル(E)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.4g、2.94mmol)の導入を行った。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(660mg、47%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C25H39N3O6の計算値: 477.28. 実測値: 478.77 (M+1)+.
tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
EtOAc(5mL)中の、tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H41N3O4の計算値: 447.31. 実測値: 448.94 (M+1)+.
tert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
トルエン(2mL)中の、tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(50mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、キサントホス(25.5mg、0.044mmol)及びK2CO3(61mg、0.44mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(82mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H40F3N5O4Sの計算値: 599.28. 実測値: 600.40 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル)(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
ジオキサン中4N HCl(10mL)中のtert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(570mg、0.95mmol)の混合物を、室温で30分間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(542mg、定量的収率、2HCl塩として)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O2Sの計算値: 499.22. 実測値: 500.56 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.20mmol)の溶液に、TEA(60.6mg、0.60mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(25mg、0.24mmol)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36F3N5O3Sの計算値: 567.25. 実測値: 568.30 (M+1)+.
(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.176mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(54mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.02 - 2.43 (m, 8H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 6H), 0.96 - 0.68 (m, 10H). . LCMS (ESI) m/z C26H34F3N5O3Sの計算値: 553.23. 実測値: 554.32 (M+1)+.
[実施例65]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
ジオキサン中4N HCl(20mL)中のtert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、2.52mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(1g、96%収率、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ESI) m/z C20H31N3O4の計算値: 377.23. 実測値: 378.38 (M+1)+.
イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
DCM(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.796mmol)の溶液に、TEA(0.33mL、2.39mmol)及びイソプロピルカルボノクロリデート(0.16mL、1.19mmol)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、81%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H37N3O6の計算値: 463.27. 実測値: 464.63 (M+1)+.
イソプロピル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
EtOAc(20mL)中の、イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.65mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(220mg、78%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C24H39N3O4の計算値: 433.29. 実測値: 434.79 (M+1)+.
イソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
MeCN(4mL)中の、イソプロピル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.231mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(87mg、0.462mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(81mg、59%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.62 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のイソプロピル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(81mg、0.138mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(1.5mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(45mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 7H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.71 (M+1)+.
[実施例66]
メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(200mg、0.53mmol)の溶液に、TEA(0.22mL、1.59mmol)及びクロロギ酸メチル(0.093mL、1.06mmol)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(150mg、69%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33N3O6の計算値: 435.24. 実測値: 436.54 (M+1)+.
メチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
EtOAc(5mL)中の、メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.37mmol)及び10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H35N3O4の計算値: 405.26. 実測値: 406.53 (M+1)+.
メチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.247mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(70mg、0.37mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(59mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O4Sの計算値: 557.23. 実測値: 558.51 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(59mg、0.106mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、61%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 7H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32F3N5O4Sの計算値: 543.21. 実測値: 544.36 (M+1)+.
[実施例67]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
DCM(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(377mg、1.0mmol)の溶液に、TEA(303mg、3.0mmol)及び3-メチルブタノイルクロリド(241mg、2.0mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(220mg、47%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H39N3O5の計算値: 461.29. 実測値: 462.41 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(220mg、0.48mmol)及び10%Pd/C(66mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(194mg、94%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C25H41N3O3の計算値: 431.31. 実測値: 432.76 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.232mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(65mg、0.348mmol)の混合物を、N2雰囲気下、95℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H40F3N5O3Sの計算値: 583.28. 実測値: 584.42 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(60mg、0.10mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(32mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O3Sの計算値: 569.26. 実測値: 570.31 (M+1)+.
[実施例68]
スキーム48
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
DMF(8mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(230mg、0.61mmol)、3-メトキシプロパン酸(126mg、1.22mmol)、HBTU(694mg、1.83mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.83mmol)の混合物を、室温で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(255mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H37N3O6の計算値: 463.27. 実測値: 464.51 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(15mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(255mg、0.55mmol)及び10%Pd/C(120mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(140mg、58%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H39N3O4の計算値: 433.29. 実測値: 434.71 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(140mg、0.323mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(121mg、0.646mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(82mg、43%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.80 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(82mg、0.14mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、64%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 4H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 2.70 - 2.48 (m, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 6H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.65 (M+1)+.
[実施例69]
(R)-3-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のtert-ブチル(R)-4-(イソブチル(4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.133mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(31mg、40%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.53 (m, 7H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 15H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C27H38F3N5O4Sの計算値: 585.26. 実測値: 586.37 (M+1)+.
[実施例70]
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
DCM(2mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(200mg、0.53mmol)の溶液に、TEA(0.22mg、1.59mmol)及び塩化アセチル(0.075mL、1.06mmol)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(160mg、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H33N3O5の計算値: 419.24. 実測値: 420.21 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-アミノフェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(150mg、0.36mmol)及び10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(130mg、93%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H35N3O3の計算値: 389.27. 実測値: 390.66 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-アミノフェニル)ブタノエート(130mg、0.334mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(93mg、0.495mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O3Sの計算値: 541.23. 実測値: 542.51 (M+1)+.
(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.13mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(37mg、55%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H32F3N5O3Sの計算値: 527.22. 実測値: 528.35 (M+1)+.
[実施例71]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
0℃で、DCM(10mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.8mmol)の溶液に、TEA(0.33mL、2.4mmol)及びMsCl(0.06mL、0.96mmol)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、83%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H33N3O6Sの計算値: 455.21. 実測値: 456.55 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(300mg、0.66mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(230mg、82%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H35N3O4Sの計算値: 425.23. 実測値: 426.60 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(5mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(120mg、0.282mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(106mg、0.56mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H34F3N5O4S2の計算値: 577.20. 実測値: 578.69 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.173mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(2mL)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(71mg、72%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 8H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O4S2の計算値: 563.18. 実測値: 564.59 (M+1)+.
[実施例72]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
DCM(10mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(500mg、1.33mmol)、2-メトキシ酢酸(179mg、1.99mmol)、HOBt(197mg、1.46mmol)、EDCI(342mg、1.99mmol)及びNMM(699mL、6.63mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(450mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H35N3O6の計算値: 449.25. 実測値: 450.56 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(20mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(450mg、1.0mmol)及び10%Pd/C(220mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(330mg、78%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C23H37N3O4の計算値: 419.28. 実測値: 420.81 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(6mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(330mg、0.785mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(295mg、1.57mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、40%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H36F3N5O4Sの計算値: 571.24. 実測値: 572.66 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(180mg、0.315mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(4mL)を添加した。室温で8時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(111mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.49 - 1.11 (m, 6H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C25H34F3N5O4Sの計算値: 557.23. 実測値: 558.60 (M+1)+.
[実施例73]
4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
NMP(3.0L)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(600g、2.72mol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(635g、4.09mol)及びDIPEA(855mL、4.91mmol)の混合物を、140℃で9時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、PEでトリチュレート(摩砕)して、表題化合物(1466g、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H23BrN2O2の計算値: 354.09. 実測値: 355.93/357.89 (M/M+2)+.
エチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(350mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(32g、90.1mmol)、エチル(E)-ブタ-2-エノエート(30.8g、270mmol)、TBAB(5.8g、18.0mmol)、Pd(o-MePh3P)4(3.5g、4.5mmol)及びTEA(18.3g、181mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(28.5g、81%収率)を赤色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.05 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
0℃で、トルエン(30mL)中の、(CuHPh3P)6(380mg、0.19mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(30mg、0.055mmol)の混合物に、PMHS(1.0mL)及びt-BuOH(0.81mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(3.0g、7.72mmol)の導入を行った。0℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.35g、45%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O4の計算値: 390.25. 実測値: 391.74 (M+1)+.
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(50mL)中の、エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(2.25g、5.76mmol)及び10%Pd/C(1.0g)の混合物を、H2雰囲気下、室温で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.8g、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O2の計算値: 360.28. 実測値: 361.09 (M+1)+.
エチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(152mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、66%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38N4O2の計算値: 462.30. 実測値: 463.27 (M+1)+.
(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(180mg、0.389mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(35mg、21%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H34N4O2の計算値: 434.27. 実測値: 433.13 (M-1)-.
[実施例74]
エチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリジン(160mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(160mg、82%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O2の計算値: 471.27. 実測値: 472.51/474.46 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(160mg、0.339mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(70mg、47%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O2の計算値: 443.23. 実測値: 444.43/446.51 (M/M+2)+.
[実施例75]
エチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、2-ブロモ-5-クロロピリジン(160mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(10mg、5%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38ClN3O2の計算値: 471.27. 実測値: 472.63/474.37 (M/M+2)+.
(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(20mg、0.042mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H34ClN3O2の計算値: 443.23. 実測値: 444.35/446.24 (M/M+2)+.
[実施例76]
エチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
トルエン(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(150mg、0.42mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(151mg、0.83mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.0067mmol)、BINAP(5mg、0.0075mmol)及びK2CO3(172mg、1.25mmol)の混合物を、マイクロ波装置においてN2雰囲気下、130℃で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(110mg、52%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H38F3N3O2の計算値: 505.29. 実測値: 506.56 (M+1)+.
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のエチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110mg、0.218mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(59mg、57%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 5H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H34F3N3O2の計算値: 477.26. 実測値: 476.22 (M-1)-.
[実施例77]
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.079g、0.219mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.0757g、0.219mmol)、Pd2dba3(0.040g、0.044mmol)、炭酸セシウム(0.357g、1.096mmol)及びキサントホス(0.051g、0.088mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.13ml)中で撹拌し、100℃で5時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(73.5mg、54%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 625.5.
ステップB
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(メトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(73.5mg、0.118mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りのMeOH中での塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0346g、64%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 457.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 2.82 (br. s., 2 H), 2.45 - 2.67 (m, 3 H), 1.89 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 1.22 - 1.47 (m, 6 H), 0.99 - 1.22 (m, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例78]
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.088g、0.244mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0845g、0.244mmol)、Pd2dba3(0.045g、0.049mmol)、炭酸セシウム(0.398g、1.220mmol)及びキサントホス(0.056g、0.098mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.5mL)中で撹拌し、100℃で3時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110.8mg、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.30 (m, J=7.1 Hz, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.48 - 2.70 (m, 4 H), 1.93 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 1.60 (s, 1 H), 0.74 - 1.48 (m, 20 H), 0.02 (s, 9 H).
ステップB
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(110.8mg、0.177mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0474g、57%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 468.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 2.86 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.49 - 2.70 (m, 3 H), 1.93 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 1.02 - 1.47 (m, 9 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例79]
エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(ヒドラジンカルボチオアミド)フェニル)ブタノエートの調製
CH2Cl2(10mL)中のエチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(705mg、1.95mmol)の溶液に、O,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(477mg、2.05mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮及び乾燥させて、黄褐色固体を得た。この固体に、iPrOH(7mL)中のヒドラジン(0.113mL、2.34mmol)の溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン0〜30%)上で精製して、表題化合物(366mg、0.81mmol、41.4%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H38N4O2Sの計算値: 434.27. 実測値: 435.4 (M+1).
エチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレートの調製
0℃でCH2Cl2(10mL)中のエチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(ヒドラジンカルボチオアミド)フェニル)ブタノエート(366mg、0.84mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)中のエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.094mL、0.84mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を濃縮し、得られた黄色泡状物を硫酸(1.0mL、18.76mmol)で処理した。20分後、氷を添加し、黄色固体が出現した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO3/水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン0〜10%)上で精製して、表題化合物(320mg、0.607mmol、72.1%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (br. s., 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39-3.22 (m, 1 H), 2.80 (br. s., 2 H), 2.70-2.46 (m, 3 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.64-1.52 (m, 1 H), 1.50-0.92 (m, 15 H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C27H40N4O4Sの計算値: 516.27. 実測値: 517.5 (M+1).
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メチルカルバモイル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
THF(1mL)中のエチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(24mg、0.046mmol)の溶液に、40%MeNH2/水(0.2mL)を添加し、混合物を70℃で20分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、真空下で乾燥させて、エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メチルカルバモイル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(25mg、0.047mmol、102%収率)を黄色ガラスとして得た。LCMS (ESI) m/z C26H39N5O3Sの計算値: 501.3. 実測値: 502.4 (M+1).この残留物をTHF(0.5mL)/EtOH(0.5mL)中に溶解し、水酸化リチウム(0.5mL、0.5mmol)(1M/水)を添加し、混合物を周囲温度で1時間、次いで40℃で1時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(RP C18、MeCN/水10〜100%、0.1%ギ酸)によって精製して、表題化合物(6mg、0.011mmol、22.9%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5-12.3 (br. s., 1 H), 9.32 (br. s., 1 H), 8.88-8.80 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.18-3.05 (m, 1 H), 2.80-2.75 (m, 4 H), 2.70-2.30 (m, 4 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.65 (br. s., 2 H), 1.48-1.44 (m, 1 H), 1.37-1.15 (m, 6 H), 1.11-0.90 (m, 3 H), 0.89-0.74 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/z C24H35N5O3Sの計算値: 473.2. 実測値: 474.1 (M+1).
[実施例80]
3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
1,4-ジオキサン(0.7mL)中のエチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(44mg、0.085mmol)に、水酸化アンモニウム(0.3mL、2.157mmol)を添加し、混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、MeCNと共蒸発させ、真空下で乾燥させて、エチル3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(41mg、0.082mmol、96%収率)をガラスとして得た。LCMS (ESI) m/z C25H37N5O3Sの計算値: 487.3. 実測値: 488.4 (M+1).1,4-ジオキサン(1mL)/エタノール(0.5mL)中のこの残留物の溶液に水酸化リチウム(0.420mL、0.841mmol)(2M/水)を添加し、混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌した。混合物を、EtOAcと冷1N HCl/水との間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、HPLC(RP C18、10〜100%MeCN/水、0.1%ギ酸)によって精製して、表題化合物(6mg、0.012mmol、14.75%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br. s., 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86-7.78 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.88-2.55 (m, 4 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.39-1.14 (m, 7 H), 1.12-0.92 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C23H33N5O3Sの計算値: 459.2. 実測値: 460.4 (M+1).
[実施例81]
(R)-3-(3-((5-カルバモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
この化合物を(R)-エチル5-((2-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレートから実施例80の場合と同様に調製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br. s., 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86-7.78 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.88-2.55 (m, 4 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.39-1.14 (m, 7 H), 1.12-0.92 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z C23H33N5O3Sの計算値: 459.2. 実測値: 460.4 (M+1).
[実施例82]
ステップA
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート
2-メトキシアセチルクロリド(0.124g、1.139mmol)を、0℃でCH2Cl2(7.59ml)中の(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-チオウレイドフェニル)ブタノエート(0.3186g、0.759mmol)及びピリジン(0.123ml、1.519mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート(353.2mg、95%)を黄色油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 492.4.
ステップB
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
ヒドラジン水和物(0.211ml、4.31mmol)を、クロロホルム(5.5ml)中の(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(2-メトキシアセチル)チオウレイド)フェニル)ブタノエート(0.353g、0.718mmol)の溶液に添加した。反応混合物を80℃で8時間にわたって加熱し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(91.3mg、27%)を透明油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 472.4.
ステップC
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((5-(メトキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(91.3mg、0.194mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0524g、61%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 444.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 2.85 (br. s., 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 3 H), 1.93 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.58 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 1.25 - 1.47 (m, 6 H), 1.03 - 1.25 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例83]
ステップA
3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル
3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(0.910g、5.26mmol)を、これまでに記述されている手順に従って、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(810.5mg、51%)に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 5.56 (s, 2 H), 3.68 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.95 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.02 (s, 9 H).
ステップB
(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.100g、0.277mmol)、3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(0.101g、0.333mmol)、Pd2dba3(0.051g、0.055mmol)、炭酸セシウム(0.452g、1.387mmol)及びキサントホス(0.064g、0.111mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.0mL)中で撹拌し、100℃で2.5時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、これまでに記述されている通りにTFAで処理して、(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(67.4mg、54%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 453.4
ステップC
(R)-3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(36.7mg、0.081mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0223g、65%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 425.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.82 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 1.89 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.01 - 1.41 (m, 9 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例84]
ステップA
(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート
アセトン(2.77ml)及び水(1.387ml)中の、(R)-エチル3-(3-((5-シアノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.194g、0.333mmol)、K2CO3(0.046g、0.333mmol)及び尿素・過酸化水素(0.376g、3.99mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(177.9mg、89%)を白色泡状物として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 601.5.
ステップB
(R)-3-(3-((5-カルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(3-((5-カルバモイル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.1779g、0.296mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0768g、59%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 443.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 2.82 (br. s., 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 3 H), 1.90 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 1.23 - 1.42 (m, 6 H), 0.99 - 1.22 (m, 3 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例85]
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
ステップA
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(0.073g、0.219mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.0757g、0.219mmol)、Pd2dba3(0.040g、0.044mmol)、炭酸セシウム(0.357g、1.096mmol)及びキサントホス(0.051g、0.088mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.13ml)中で撹拌し、100℃で6時間にわたって加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(106.2mg、81%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 599.6.
ステップB
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
((R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.106g、0.177mmol)を、これまでに記述されている通りの塩基性加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.045g、45%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 571.1.
ステップC
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.025g、0.044mmol)を、1mLのTFA中で2時間にわたって撹拌し、蒸発乾固し、Et3N(1mL)で中和し、蒸発させ、1Mクエン酸とEtOAcとの間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0175g、91%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 441.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 2.42 - 2.64 (m, 6 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
[実施例86]
ステップA
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(0.082g、0.244mmol)、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.0845g、0.244mmol)、Pd2dba3(0.045g、0.049mmol)、炭酸セシウム(0.398g、1.220mmol)及びキサントホス(0.056g、0.098mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(3.5mL)中で撹拌し、100℃で2.5時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75mg、51%)を得た。LCMS (M + H)+: m/z = 600.5.
ステップB
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(75mg、0.125mmol)を、TFAで処理し、次いで、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供し、逆相クロマトグラフィー(5〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))によって精製して、表題化合物(0.0417g、76%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 442.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 2.48 - 2.72 (m, 6 H), 1.68 (m, 2 H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 12 H).
[実施例87]
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
ステップA
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-イソチオシアナトフェニル)ブタノエート
ジクロロメタン(DCM)(5.000mL)中の(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(210mg、0.628mmol)及びO,O-ジ(ピリジン-2-イル)カルボノチオエート(175mg、0.753mmol)の混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、その粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップB
(R)-エチル3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
イソプロパノール(5.00mL)に溶解したステップAからの粗材料をヒドラジン(0.024mL、0.753mmol)で処理し、混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン(DCM)(5.000mL)中に再溶解し、0℃でTFAA(0.177mL、1.256mmol)を滴下して処理し、混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH5%)によって精製して、環化チアジアゾールを得た。
ステップC
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
ステップBからの生成物をTHF(6mL)及びメタノール(1mL)中に溶解し、LiOH(1N、2mL)で処理し、混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、Gilson(逆相クロマトグラフィー)によって精製して、カルボン酸を固体として得た。
LCMS C21H29F3N4O2Sの計算値: 458.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 459.71
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 1 H) 2.71 (d, J=7.0 Hz, 4 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 1.72 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H) 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.91 (s, 12 H).
[実施例88]
N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンの調製
DMF(100mL)中の、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(5.0g、14.1mmol)、B2Pin2(3.94g、15.5mmol)、テトラキス(820mg、0.71mmol)及びKOAc(4.15g、42.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.2g、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H35BN2O4の計算値: 402.27. 実測値: 403.46 (M+1)+.
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリン酸の調製
DMF(5mL)及びH2O(1mL)中の、N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.0g、2.5mmol)、メチル3-ブロモピコリネート(594mg、2.75mmol)、テトラキス(144mg、0.125mmol)及びK2CO3(1.04g、7.5mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(900mg、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H27N3O4の計算値: 397.20. 実測値: 396.12 (M-1)-.
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネートの調製
0℃で、DCM(10mL)中の3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリン酸(1.1g、2.8mmol)の溶液に、(COCl)2(0.5mL、5.6mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.0g、88%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H29N3O4の計算値: 411.22. 実測値: 412.35 (M+1)+.
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネートの調製
EtOAc(10mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネート(1.0g、2.4mmol)及び10%Pd/C(500mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(800mg、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H31N3O2の計算値: 381.24. 実測値: 382.05 (M+1)+.
メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリネートの調製
DMF(2mL)中の、メチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ピコリネート(100mg、0.26mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(69mg、0.364mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H30F3N5O2Sの計算値: 533.21. 実測値: 534.47 (M+1)+.
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリン酸の調製
MeOH(1mL)中のメチル3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ピコリネート(70mg、0.13mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.65mL)を添加した。60℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(13mg、19%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.34 (m, 5H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C25H28F3N5O2Sの計算値: 519.19. 実測値: 520.21 (M+1)+.
[実施例89]
tert-ブチル4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
t-BuOAc(4mL)中の4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(150mg、0.378mmol)の溶液に、HClO4(70%、190mg、1.89mmol)を添加した。室温で20分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(128mg、75%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36N2O4の計算値: 452.27. 実測値: 453.23 (M+1)+.
tert-ブチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
EtOAc(10mL)中の、tert-ブチル4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(1.0g、2.2mmol)及び10%Pd/C(300mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(900mg、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H38N2O2の計算値: 422.29. 実測値: 423.37 (M+1)+.
tert-ブチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(10mL)中の、tert-ブチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(500mg、1.18mmol)及び3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(353mg、1.77mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(370mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H37BrN4O2Sの計算値: 584.18. 実測値: 585.58/587.48 (M/M+2)+.
tert-ブチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(15mL)中の、tert-ブチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(340mg、0.58mmol)、Zn(CN)2(682mg、5.81mmol)、Pd2(dba)3(159mg、0.174mmol)及びキサントホス(202mg、0.349mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(30mg、10%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H37N5O2Sの計算値: 531.27. 実測値: 532.17 (M+1)+.
3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
DCM(20mL)中のtert-ブチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(80mg、0.15mmol)の溶液に、TFA(2mL)及びTfOH(0.2mL)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(46mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 2H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C26H29N5O2Sの計算値: 475.20. 実測値: 476.31 (M+1)+.
[実施例90]
4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
DMF(10mL)及びH2O(2mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(3.32g、10.0mmol)、2-ボロノ安息香酸(2.0g、12.1mmol)、テトラキス(924mg、0.8mmol)及びK2CO3(2.76g、20.0mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HClでpH5〜6に酸性化し、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.5g、94%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H26N2O4の計算値: 371.25. 実測値: 372.07 (M+1)+.
メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
0℃で、DCM(40mL)中の4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(4.0g、10.8mmol)の溶液に、(COCl)2(3.5g、27.5mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(4.0g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H28N2O4の計算値: 384.20. 実測値: 385.80 (M+1)+.
メチル3'-アミノ-4'-(ジイソブチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
EtOH(20mL)及びH2O(5mL)中の、メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(1.68g、4.35mmol)、Zn(2.85g、43.6mmol)及びNH4Cl(4.7g、88mmol)の混合物を、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(750mg、48%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H30N2O2の計算値: 354.23. 実測値: 355.50 (M+1)+.
メチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(5mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(ジイソブチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(100mg、0.28mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(65mg、0.34mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(60mg、42%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H29F3N4O2Sの計算値: 506.20. 実測値: 507.36 (M+1)+.
4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル4'-(ジイソブチルアミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(60mg、0.118mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(2mL)を添加した。60℃で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(19.5mg、34%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 12H). . LCMS (ESI) m/z C24H27F3N4O2Sの計算値: 492.18. 実測値: 493.13 (M+1)+.
[実施例91]
メチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(10mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(700mg、1.84mmol)及び3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(441mg、2.21mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(550mg、55%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H31BrN4O2Sの計算値: 543.52. 実測値: 544.67/546.19 (M/M+2)+.
メチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(15mL)中の、メチル3'-((3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(330mg、0.607mmol)、Zn(CN)2(713mg、6.07mmol)、Pd2(dba)3(167mg、0.182mmol)及びキサントホス(211mg、0.364mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、27%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H31N5O2Sの計算値: 489.22. 実測値: 490.63 (M+1)+.
3'-((3-カルバモイル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル3'-((3-シアノ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(80mg、0.163mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(5mg、6.2%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C26H31N5O3Sの計算値: 493.21. 実測値: 492.13 (M-1)-.
[実施例92]
tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
NMP(60mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.4g、24.5mmol)、tert-ブチル4-(イソブチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.6g、49.2mmol)及びDIPEA(9.7g、75.0mmol)の混合物を、140℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、PEでトリチュレートして、表題化合物(4.14g、38%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30BrN3O4の計算値: 455.14. 実測値: 456.14/458.23 (M/M+2)+.
4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
ジオキサン(50mL)及びH2O(12mL)中の、tert-ブチル4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.2g、9.2mmol)、2-ボロノ安息香酸(8.4g、50.6mmol)、テトラキス(1.06g、0.92mmol)及びNa2CO3(5.4g、50.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N HClでpH5〜6に酸性化し、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜2%MeOH)によって精製して、表題化合物(4.2g、80%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H35N3O6の計算値: 497.25. 実測値: 498.27 (M+1)+.
メチル4'-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
0℃で、DCM(40mL)中の4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(4.2g、8.45mmol)の溶液に、(COCl)2(3.2g、25.1mmol)及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、MeOH(10mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜5%MeOH)によって精製して、表題化合物(1.2g、35%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H29N3O4の計算値: 411.22. 実測値: 412.25 (M+1)+.
tert-ブチル4-(イソブチル(2'-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
DCM中の、メチル4'-(イソブチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(250mg、0.61mmol)及びTEA(123mg、1.22mmol)の溶液に、Boc2O(146mg、0.67mmol)を添加した。室温で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H37N3O6の計算値: 511.27. 実測値: 512.65 (M+1)+.
tert-ブチル4-((3-アミノ-2'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
EtOH(10mL)及びH2O(2mL)中の、tert-ブチル4-(イソブチル(2'-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.59mmol)、Zn(383mg、5.86mmol)及びNH4Cl(631mg、11.8mmol)の混合物を、50℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(277mg、98%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C28H39N3O4の計算値: 481.29. 実測値: 482.50 (M+1)+.
メチル4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
DMF(5mL)中の、tert-ブチル4-((3-アミノ-2'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(270mg、0.56mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(264mg、1.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C29H29F6N7O2S2の計算値: 685.17. 実測値: 686.18 (M+1)+.
4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
MeOH(4mL)中のメチル4'-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(65mg、0.095mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。50℃で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(34mg、53%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C28H27F6N7O2S2の計算値: 671.26. 実測値: 672.68 (M+1)+.
[実施例93]
(R)-3-(4-(((cis)-4-ブロモシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
BBr3(CH2Cl2中1M)(0.83mL、0.834mmol)を、0℃でCH2Cl2(1.67ml)中の(R)-メチル3-(4-(イソブチル((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.107g、0.167mmol)の溶液に滴下添加した。1時間後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、その溶液をCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、これまでに記述されている通りの塩基加水分解に供した。逆相クロマトグラフィー(10〜100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))による精製により、表題化合物(0.0184g、20%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 546.3, 548.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 2.88 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.46 - 2.69 (m, 3 H), 1.85 - 2.09 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例94]
5-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ペンタン-1-オールの調製
NMP(100mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7.0g、31.8mmol)、5-(イソブチルアミノ)ペンタン-1-オール(14g、88.1mmol)及びDIPEA(31mL、176mmol)の混合物を、125℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(10.6g、67%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C15H23BrN2O3の計算値: 358.09. 実測値: 359.24/361.22 (M/M+2)+.
エチル(E)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(10mL)中の、5-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)ペンタン-1-オール(3.0g、8.35mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.67g、16.7mmol)、TBAB(538mg、1.67mmol)、Pd(o-MePh3P)4(330mg、0.42mmol)及びTEA(2.3mL、16.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.75g、53%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.57 (M+1)+.
エチル(E)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DCM(25mL)中の、エチル(E)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(2.17g、5.54mmol)及び2,6-ルチジン(1.48g、13.84mmol)の溶液に、TBSOTf(2.19g、8.31mmol)を添加した。室温で5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.8g、64%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H46N2O5Siの計算値: 506.32. 実測値: 507.75 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(20mL)中の、(CuHPh3P)6(54mg、0.027mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(54mg、0.099mmol)の混合物に、PMHS(0.8mL)及びt-BuOH(0.4mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(1.8g、3.55mmol)の導入を行った。-5℃で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.5g、83%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H48N2O5Siの計算値: 508.33. 実測値: 509.29 (M+1)+.
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(20mL)中の、エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(1.5g、2.95mmol)及び10%Pd/C(750mg)の混合物を、H2下、50℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.22g、86%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C27H50N2O3Siの計算値: 478.36. 実測値: 479.91 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(10mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)フェニル)ブタノエート(1.22g、2.55mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(720mg、3.83mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で72時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(650mg、40%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H49F3N4O3SSiの計算値: 630.32. 実測値: 631.66 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
THF(10mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(650mg、1.03mmol)の溶液に、TBAF(THF中1N、1.55mL)を添加した。室温で48時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(490mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H35F3N4O3Sの計算値: 516.24. 実測値: 517.26 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-(イソブチル(5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
0℃で、DCM(10mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-ヒドロキシペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(810mg、1.57mmol)の溶液に、TEA(0.26mL、1.88mmol)及びMsCl(216mg、1.88mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、DCMとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(780mg、83%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C25H37F3N4O5S2の計算値: 594.22. 実測値: 595.47 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
DMF(10mL)中の、エチル(R)-3-(4-(イソブチル(5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(780mg、1.31mmol)及びNaN3(256mg、3.93mmol)の混合物を、80℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(640mg、90%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C24H34F3N7O2Sの計算値: 541.24. 実測値: 542.52 (M+1)+.
(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(2mL)中のエチル(R)-3-(4-((5-アジドペンチル)(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(30mg、0.055mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.2mL)を添加した。室温で4時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(17.7mg、63%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.48 - 1.26 (m, 11H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C22H30F3N7O2Sの計算値: 513.21. 実測値: 514.49 (M+1)+.
[実施例95]
メチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(2mL)中の、tert-ブチル(R)-4-((2-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブタン-2-イル)フェニル)(イソブチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.40mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(150mg、0.80mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(70mg、27%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H31F6N7O2S2の計算値: 651.19. 実測値: 650.46 (M-1)-.
(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(1-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(70mg、0.11mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。室温で6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、75%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H29F6N7O2S2の計算値: 637.17. 実測値: 638.80 (M+1)+.
[実施例96]
(R)-4-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-メトキシプロピル)-2-ニトロアニリンの調製
NMP(10mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.0g、4.55mmol)、(R)-N-(イソブチル-2-メトキシプロパン-1-アミン(989mg、6.81mmol)及びDIPEA(2.4mL、13.6mmol)の混合物を、120℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(717mg、46%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C14H21BrN2O3の計算値: 344.07. 実測値: 345.27/347.33 (M/M+2)+.
メチル(R,E)-3-(4-(イソブチル(2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(15mL)中の、(R)-4-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-メトキシプロピル)-2-ニトロアニリン(2.15g、6.2mmol)、メチル(E)-ブタ-2-エノエート(1.25g、12.5mmol)、TBAB(400mg、1.24mmol)、Pd(o-MePh3P)4(244mg、0.31mmol)及びTEA(1.7mL、12.5mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.15g、51%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N2O5の計算値: 364.20. 実測値: 365.30 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(10mL)中の、(CuHPh3P)6(186mg、0.1mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(21mg、0.038mmol)の混合物に、PMHS(164mg)及びt-BuOH(112mg)を添加した後、メチル(R,E)-3-(4-(イソブチル(2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(500mg、1.37mmol)の導入を行った。-5℃で24時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(460mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H30N2O5の計算値: 366.22. 実測値: 367.53 (M+1)+.
メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(30mL)中の、メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(460mg、1.25mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物を、H2下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(320mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H32N2O3の計算値: 336.24. 実測値: 337.50 (M+1)+.
メチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(3mL)中の、メチル(R)-3-(3-アミノ-4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)フェニル)ブタノエート(100mg、0.30mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(113mg、0.60mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(80mg、55%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H31F3N4O3Sの計算値: 488.21. 実測値: 489.55 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル((R)-2-メトキシプロピル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(80mg、0.16mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(48mg、62%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 9.36 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 5H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C21H29F3N4O3Sの計算値: 474.19. 実測値: 475.51 (M+1)+.
[実施例97]
4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップA
tert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
エタノール(5mL)中の、tert-ブチル6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(200mg、0.942mmol)及びイソブチルアルデヒド(0.086mL、0.942mmol)を、室温で1時間にわたって撹拌した。そのベッセルに窒素を充填した後、炭素担持10%パラジウム(20mg、0.019mmol)を添加した。ベッセルを排気し、そのベッセルに水素を充填した。混合物を60psiで終夜水素化した。混合物を5分間にわたって窒素流でクエンチし、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、tert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(257mg、0.938mmol、100%収率)を油として得た。LCMS (ESI) m/z C15H28N2O2の計算値: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.30 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
ステップB
tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
ジメチルスルホキシド(DMSO)(2mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.118mL、0.958mmol)、炭酸カリウム(529mg、3.83mmol)及びtert-ブチル6-(イソブチルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(257mg、0.958mmol)の混合物を、100℃で6時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(161mg、0.344mmol、35.9%収率、68%純度)を橙色液体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H30BrN3O4の計算値: 467.1, 469.1. 実測値: 468.4, 470.3 (M+H)+.
ステップC
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
水(0.75mL)中の炭酸カリウム(191mg、1.38mmol)の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中の、tert-ブチル6-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(162mg、0.346mmol)及び(2-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(114mg、0.588mmol)の溶液に添加した。混合物を、5分間、窒素流に供した後、テトラキス(40.0mg、0.035mmol)を添加した。予熱した110℃の加熱ブロック中に反応ベッセルを直ちに入れた。混合物を2時間にわたって加熱し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中0%から30%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、0.223mmol、64.5%収率)を橙色油として得た。LCMS (ESI) m/z C30H39N3O6の計算値: 537.3 実測値: 538.5 (M+H)+.
ステップD
tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
エタノール(3mL)及び水(1mL)中の、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、0.223mmol)及び塩化アンモニウム(239mg、4.46mmol)の混合物を、0℃に冷却した後、亜鉛(146mg、2.23mmol)を1度に添加した。混合物を0℃で5分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、3時間にわたって撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、過剰な亜鉛を綿で濾過除去した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(84mg、0.165mmol、74%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C30H41N3O4の計算値: 507.3. 実測値: 508.5 (M+H)+.
ステップE
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中の、tert-ブチル6-((3-アミノ-2'-(エトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(42mg、0.083mmol)及び3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(23mg、0.122mmol)を、90℃で3時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却させ、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0%から50%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して、tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(12mg、0.015mmol、18.25%収率、83%純度)を得た。LCMS (ESI) m/z C33H40F3N5O4Sの計算値: 659.3. 実測値: 660.4 (M+H)+.
ステップF
4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
tert-ブチル6-((2'-(エトキシカルボニル)-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(イソブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(12mg、0.018mmol)を、メタノール(0.16mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.16mL)中に溶解した後、1M水酸化リチウム(0.364mL、0.364mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間にわたって加熱した。LC-MSは、反応を示さなかった。溶媒を除去し、残留物を1,4-ジオキサン(0.400mL)でスラリー化した。追加の1M水酸化リチウム(0.364mL、0.364mmol)を添加し、混合物を80℃で終夜加熱した。混合物を1Mクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相中圧クロマトグラフィー(10%〜100%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸)によって精製した。画分を濃縮し、残留物を乾燥させて、4'-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)(イソブチル)アミノ)-3'-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(3.5mg、5.32μmol、29.2%収率、96%純度)を得た。LCMS (ESI) m/z C31H36F3N5O4Sの計算値: 631.2. 実測値: 632.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 3.89 (br. s, 2 H), 3.72 (br. s, 2 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 2.71 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
[実施例98]
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
ステップA
N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド
DCM(25.7ml)中のスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(0.760g、5.15mmol)の溶液を0℃に冷却し、TEA(1.794ml、12.87mmol)の添加、続いて、塩化イソブチリル(0.593ml、5.66mmol)の滴下添加によって処理した。反応物を0℃で1時間にわたって、次いで、室温で1時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NaHCO3及びDCMで希釈した。合わせた有機物を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド(0.922g、5.09mmol、99%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.53 (br. s., 1 H) 4.11 - 4.32 (m, 1 H) 2.43 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 2.21 - 2.33 (m, 1 H) 2.03 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 1.69 - 1.96 (m, 6 H) 1.07 - 1.19 (m, 6 H).
ステップB
N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン
THF(21.19ml)中のN-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソブチルアミド(0.922g、5.09mmol)の溶液を、LAH(10.17ml、10.17mmol)の滴下添加によって処理した。混合物を70℃で5時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷浴で冷却した。反応物を、0.386mLの水、0.386mLの15%NaOH、及び1.158mLの水の添加によって処理した。反応物を室温で15分間にわたって撹拌し、次いで、MgSO4で処理し、さらに15分間にわたって撹拌し、Et2Oですすぎながら濾過した。濾液を濃縮して、N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.719g、4.30mmol、85%収率)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 - 3.04 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 3 H) 1.76 - 2.04 (m, 7 H) 1.56 - 1.74 (m, 4 H) 0.86 - 0.96 (m, 6 H).
ステップC
N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン
DMSO(17.27ml)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.645ml、3.45mmol)、N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.549g、3.28mmol)、K2CO3(0.955g、6.91mmol)の溶液を、80℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、残留物を得た。その残留物を逆相クロマトグラフィー(0〜100%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.551g、43.4%収率)を橙色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 1 H) 2.90 (d, J=7.23 Hz, 2 H) 2.14 - 2.29 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 1.69 - 1.92 (m, 7 H) 0.80 (d, J=6.64 Hz, 6 H).
ステップD
(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート
DMF(3.68ml)中の、N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン(0.405g、1.103mmol)、(E)-エチルブタ-2-エノエート(0.274ml、2.205mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.018g、0.022mmol)及びK2CO3(0.457g、3.31mmol)の溶液を、窒素でパージし、110℃で4時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、残留物を得た。この残留物をEtOAc中に溶かし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。残留物を(0〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(0.424g、96%収率)を帯赤色/黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 4.14 - 4.32 (m, 2 H) 3.85 (五重線, J=7.74 Hz, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 2.56 (s, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 1.75 - 1.93 (m, 7 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 1.32 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 0.76 - 0.89 (m, 6 H). LCMS m/z C23H32N2O4の計算値: 400.24. 実測値: 401.0 (M+H)+.
ステップE
(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート
ストライカー試薬[(PPh3)CuH]6(0.046g、0.023mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(4.59mg、8.47μmol)の溶液を、窒素でパージした。次いで、トルエン(0.945ml)を添加した。混合物を0℃で撹拌した。次いで、混合物をポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.074ml)及びtBuOH(0.061ml、0.640mmol)で処理した。次いで、混合物を、トルエン(0.945ml)中の(E)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(0.212g、0.529mmol)の滴下添加で処理した。得られた混合物を0℃で4時間にわたって撹拌し、次いで、終夜室温で撹拌させた。反応物を飽和NaHCO3の添加によりクエンチし、室温で1時間にわたって撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を上記の反応条件に再び供した。反応物をシリカゲル上にロードし、逆相クロマトグラフィー(10〜95%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(0.140g、0.348mmol、65.7%収率)を得た。LCMS m/z C23H34N2O4の計算値: 402.25. 実測値: 403.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.61 (s, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.74 (五重線, J=7.83 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 2.86 (d, J=7.14 Hz, 2 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.00 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 7 H) 1.12 - 1.37 (m, 6 H) 0.73 - 0.86 (m, 6 H).
ステップF
(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
EtOAc(1.242ml)中の(R)-エチル3-(4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(0.100g、0.248mmol)の溶液を窒素でパージした。次いで、反応物をPd-C(10% Degussa)(0.026g、0.025mmol)で処理し、5時間、水素雰囲気(30psi)下に置いた。反応物を濾過し、濃縮して、(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.099g、0.266mmol、107%収率)を得た。LCMS m/z C23H36N2O2の計算値: 372.28. 実測値: 373.2 (M+H)+.
ステップG
(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
DMF(0.658ml)中の(R)-エチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.049g、0.132mmol)の溶液を3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.015ml、0.158mmol)で処理し、90℃で2時間にわたって加熱した。反応物を追加の3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.015ml、0.158mmol)によって処理し、さらに2時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。合わせた抽出物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.047g、72.8%収率、30%純度)を得た。その粗残留物を精製することなく先に進めた。LCMS m/z C25H35ClN4O2Sの計算値: 490.22. 実測値: 491.4 (M+H)+.
ステップH
(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
MeOH(1.0ml)中の(R)-エチル3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.047g、0.096mmol)の溶液を、LiOH-H2O(1M)(1.0ml、1.000mmol)で処理し、反応物を55℃で2時間にわたって撹拌した。反応物を1N HClで処理し、濃縮した。水性残留物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(10〜90%ACN/H2O+ギ酸)によって精製して、(R)-3-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(イソブチル(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.011g、0.024mmol、24.82%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z C23H31ClN4O2Sの計算値: 462.19. 実測値: 463.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.97 (m, 1 H) 6.92 - 7.15 (m, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 2.61 (br. s., 2 H) 2.08 (br. s., 6 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.77 (br. s., 5 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.23 (br. s., 3 H) 0.75 (br. s., 6 H).
[実施例99]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸の調製
MeOH(20mL)中のメチル(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(1.5g、3.83mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(5mL)を添加した。室温で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.3g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N2O5の計算値: 364.20. 実測値: 365.56 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミドの調製
THF(13mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸(1.3g、3.56mmol)、NH4Cl(381mg、7.12mmol)、HBTU(2.7g、7.11mmol)及びTEA(1mL、7.18mol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10%MeOH)によって精製して、表題化合物(1.15g、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H29N3O4の計算値: 363.22. 実測値: 364.40 (M+1)+.
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリルの調製
0℃で、DMF(20mL)中の(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミド(1.15g、3.17mmol)の溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加した。0℃で5分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.05g、96%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H27N3O3の計算値: 345.21. 実測値: 346.41 (M+1)+.
(R)-N-(4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製
DMF中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(500mg、1.45mmol)、TABF(1N、0.72mL、0.72mmol)及びTMSN3(500mg、4.34mmol)の混合物を、110℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜20%MeOH)によって精製して、表題化合物(400mg、71%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H28N6O3の計算値: 388.22. 実測値: 389.50 (M+1)+.
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
EtOAc(5mL)中の、(R)-N-(4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(400mg、1.03mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(340mg、92%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H30N6Oの計算値: 358.25. 実測値: 359.71 (M+1)+.
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
MeCN(2mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(140mg、0.39mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(147mg、0.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(52mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.91 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 5H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C22H29F3N8OSの計算値: 510.21. 実測値: 511.98 (M+1)+.
[実施例100]
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
DMF(2mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(140mg、0.391mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(121mg、0.781mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(51mg、27%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 4H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C21H29ClN8OSの計算値: 476.19. 実測値: 477.69/479.64 (M/M+2)+.
[実施例101]
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸の調製
MeOH(20mL)中のエチル(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(3.3g、8.35mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(10mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.6g、84%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 361.24 (M-1)-.
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミドの調製
THF(20mL)中の、(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタン酸(2.6g、7.17mmol)、NH4Cl(765mg、14.3mmol)、HBTU(2.72g、7.17mmol)及びTEA(2.0mL、14.3mol)の混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.5g、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H31N3O3の計算値: 361.24. 実測値: 362.10 (M+1)+.
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリルの調製
0℃で、DMF(10mL)中の(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンアミド(500mg、1.38mmol)の溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加した。120℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(330mg、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H29N3O2の計算値: 343.23. 実測値: 344.47 (M+1)+.
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリンの調製
(R)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)ブタンニトリル(50mg、0.146mmol)、TABF(1N、0.7mL、0.7mmol)及びTMSN3(252mg、2.19mmol)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜10%MeOH)によって精製して、表題化合物(50mg、89%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N6O2の計算値: 386.24. 実測値: 385.38 (M-1)-.
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミンの調製
EtOAc(20mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(308mg、0.797mmol)及び10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(140mg、50%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N6の計算値: 356.27. 実測値: 357.52 (M+1)+.
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチル-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
MeCN(3mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミン(70mg、0.196mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(74mg、0.392mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(27mg、27%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 16.11 (s, 1H), 9.33 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H31F3N8Sの計算値: 508.23. 実測値: 507.28 (M-1)-.
[実施例102]
(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N2-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N1-シクロヘキシル-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミンの調製
DMF(3mL)中の、(R)-4-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-N1-イソブチル-N1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(60mg、0.168mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(52mg、0.336mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(21mg、26%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.10 (m, 10H), 0.82 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/z C22H31ClN8Sの計算値: 474.21. 実測値: 475.44/477.25 (M/M+2)+.
[実施例103]
メチル4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル3'-アミノ-4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(148mg、0.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(121mg、87%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C26H29F3N4O3Sの計算値: 534.19. 実測値: 535.20 (M+1)+.
4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
MeOH(2.5mL)中のメチル4'-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(120mg、0.23mmol)の溶液に、4N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。50℃で1.5時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(42mg、35%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C25H27F3N4O3Sの計算値: 520.18. 実測値: 519.10 (M-1)-.
[実施例104]
異性体2
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
エチル(Z)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリレートの調製
-78℃で、THF(50mL)中の、エチル2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(5g、15.05mmol)及び18-クラウン-6(18g、68.45mmol)の溶液に、K-HMDS(1N、14mL、14mmol)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌した後、THF(10mL)中の4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(4.2g、13.69mmol)を添加した。-78℃で1時間にわたって撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)によって精製して、表題化合物(5.0g、97%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C21H30N2O4の計算値: 374.22. 実測値: 375.42 (M+1)+.
エチル(1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製
0℃で、DCM(8mL)中のエチル(Z)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリレート(100mg、0.267mmol)の溶液に、Zn(Et)2(1N、4mL、4.0mmol)及びCH2I2(2.1g、8.0mmol)を添加した。0℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(19mg、18%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H32N2O4の計算値: 388.24. 実測値: 389.53 (M+1)+.
エチル(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの調製
EtOH(30mL)及びH2O(10mL)中の、エチル(1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(754mg、1.94mmol)、亜鉛末(1.27g、19.4mmol)及びNH4Cl(2.08g、38.8mmol)の混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(377mg、54%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O2の計算値: 358.26. 実測値: 359.82 (M+1)+.
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
中間体エチル(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートから、酸に加水分解して合成。キラルクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離する。
異性体2
LCMS C23H29F3N4O2Sの計算値: 482.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 483.66
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.45 (s, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 2.81 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.50 - 2.64 (m, 1 H) 2.41 (q, J=8.4 Hz, 1 H) 2.02 (q, J=7.6 Hz, 1 H) 1.84 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.70 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 1 H) 1.26 (m, 3 H) 0.97 - 1.17 (m, 3 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例105]
(異性体1)
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
LCMS C23H29F3N4O2Sの計算値: 482.20, 実測値 (M+H)+: m/z = 483.66
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.54 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 2.83 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.47 - 2.70 (m, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 1.70 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 0.97 - 1.18 (m, 3 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[実施例106]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-メトキシブタンアミド
DMF(6mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(95mg、0.20mmol)及びDIPEA(0.102mL、0.586mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.111g、0.293mmol)を添加した。15分後、溶液をメトキシルアミン塩酸塩(33mg、0.39mmol)で処理した。さらに1時間後、溶液を、EtOAcとNH4Cl水溶液との間に分配し、相を分離した。水性相をEtOAc(1×)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を半飽和ブライン(1×)、飽和ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCに供して、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-メトキシブタンアミド(28mg、28%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.50-1.81 (m, 4H), 1.17-1.45 (m, 5H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O3Sの計算値: 515.2. 実測値: 516.4 (M + H)+.
[実施例107]
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミド
DMF(3mL)中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.125g、0.257mmol)及びDIPEA(0.135mL、0.771mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.147g、0.385mmol)を添加した。20分後、溶液をメタンスルホンアミド(0.122g、1.29mmol)で処理した。18時間後、濁った溶液を氷AcOH(1mL)で処理し、EtOAcと半飽和ブラインとの間に分配し、相を分離した。水性相をEtOAc(1×)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCに供して、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミド(18mg、12%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.22-3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 0.71-1.79 (m, 15H). LCMS (ESI) m/z C23H32F3N5O4S2の計算値: 563.2. 実測値: 564.4 (M + H)+.
[実施例108]
(R)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタンアミド
CH2Cl2(4mL))中の、(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(0.117g、0.240mmol)及びDIPEA(0.210mL、1.20mmol)の撹拌溶液に、TBTU(93mg、0.29mmol)を添加した。25分後、溶液をN,N-ジメチルスルファミド(45mg、0.361mmol)で処理した。2時間後、溶液を追加分のN,N-ジメチルスルファミド(0.150g、1.21mmol)で処理した。18時間後、溶液をCH2Cl2とNH4Cl水溶液との間に分配し、相を分離した。水性相をCH2Cl2(1×)で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液をブライン水溶液(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)に供して、(R)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタンアミド(0.106g、74%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.45 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 3H), 2.78-2.90 (m, 8H), 2.55-2.62 (m, 2H), 1.52-1.80 (m, 5H), 1.36-1.46 (m, 4H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C24H35F3N6O4S2の計算値: 592.2. 実測値: 593.5 (M + H)+.
[実施例109]
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミドの調製
エチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエートの調製
DMF(185mL)中の、4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン(37g、112.4mmol)、エチル(E)-ペンタ-2-エノエート(38.5g、337.2mmol)、TBAB(7.2g、22.5mmol)、Pd(o-MePh3P)4(4.4g、5.6mmol)及びTEA(31mL、224.8mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(27g、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.56 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエートの調製
-5℃で、トルエン(550mL)中の(CuHPh3P)6(2.23g、1.14mmol)及び(R,S)-PPF-P(tBu)2(2.24g、4.13mmol)の混合物に、PMHS(20.7mL)及びt-BuOH(17mL)を添加した後、エチル(E)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタ-2-エノエート(53.5g、147.6mmol)の導入を行った。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(51g、95%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O4の計算値: 364.24. 実測値: 365.58 (M+1)+.
エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエートの調製
EtOAc(650mL)中の、エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ブタノエート(65g、178.3mmol)及び10%Pd/C(20g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(60g、99%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H34N2O2の計算値: 334.26. 実測値: 335.74 (M+1)+.
エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエートの調製
MeCN(100mL)中の、エチル(R)-3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)ブタノエート(60g、179mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(41g、215mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(38.5g、44%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H33F3N4O2Sの計算値: 486.23. 実測値: 487.71 (M+1)+.
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸の調製
MeOH(200mL)及びTHF(200mL)中の、エチル(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(38.5g、79.1mmol)の溶液に、1N LiOH水溶液(316mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(27.8g、77%収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z C21H29F3N4O2Sの計算値: 458.20. 実測値: 457.19 (M-1)-.
(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)ブタンアミドの調製
0℃で、DCM(3mL)中の、(R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸(150mg、0.327mmol)、DCC(81mg、0.392mmol)及びDMAP(8mg、0.065mmol)の懸濁液に、MsNH2(35mg、0.368mmol)を添加した。0℃で3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(25mg、14%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.74 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.78 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 12H) . LCMS (ESI) m/z C22H32F3N5O3S2の計算値: 535.19. 実測値: 536.42 (M+1)+.
[実施例110]
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトニトリルの調製
DMF(100mL)中の、4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(18g、76.9mmol)、KCN(10g、153.8mmol)、KI(1.3g、7.69mmol)及び18-クラウン-6(10g、38.5mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(6.6g、47%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C8H5FN2O2の計算値: 180.03. 実測値: 181.37 (M+1)+.
2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)アセトニトリルの調製
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(5.8g、32.2mmol)とジイソブチルアミン(20.8g、161mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.0g、86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H23N3O2の計算値: 289.18. 実測値: 290.76 (M+1)+.
1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの調製
0℃で、DMF(100mL)中の、2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)アセトニトリル(9g、31.1mmol)及び1-ブロモ-2-クロロエタン(6.68g、46.7mmol)の溶液に、NaH(60%、3.1g、77.7mmol)を添加した。室温で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.8g、94%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C18H25N3O2の計算値: 315.19. 実測値: 316.31 (M+1)+.
1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製
EtOH(100mL)及びH2O(100mL)中の、1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(8.8g、27.9mmol)及びNaOH(16.8g、419mmol)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を濃HClでpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(8.7g、93%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C18H26N2O4の計算値: 334.19. 実測値: 335.39 (M+1)+.
メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
0℃で、DCM(100mL)中の1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(8.7g、26.0mmol)の溶液に、(COCl)2(6.9mL、52.0mmol)、及び触媒として5滴のDMFを添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残留物をTHF(50mL)及びMeCN(50mL)中に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した後、TMSジアゾメタン(2N、130mL、260mmol)を添加した。室温で4.5時間にわたって撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をDMF(40mL)及びH2O(20mL)中に溶解した後、Ag2O(550mg、2.38mmol)を添加した。反応混合物を120℃で15分間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をDCMで希釈し、(COCl)2及びMeOHで処理して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(400mg、4.2%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H30N2O4の計算値: 362.22. 実測値: 363.45 (M+1)+.
メチル2-(1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
MeOH(10mL)中の、メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロピル)アセテート(360mg、0.99mmol)及び10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2雰囲気下、室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、25%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H32N2O2の計算値: 332.25. 実測値: 333.39 (M+1)+.
メチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテートの調製
MeCN(2mL)中の、メチル2-(1-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテート(90mg、0.27mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(51mg、0.54mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(100mg、76%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C23H31F3N4O2Sの計算値: 484.21. 実測値: 485.29 (M+1)+.
2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)酢酸の調製
MeOH(5mL)中のメチル2-(1-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロピル)アセテート(100mg、0.21mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(53mg、54%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H). . LCMS (ESI) m/z C22H29F3N4O2Sの計算値: 470.20. 実測値: 471.48 (M+1)+.
[実施例111]
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
NMP(50mL)中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.3g、15.0mmol)、(1r,4r)-4-(イソブチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(3.0g、17.9mmol)及びDIPEA(5.3mL、30.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、130℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(3.4g、61%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 化学式C16H23BrN2O3の計算値: 370.09. 実測値: 371.24/373.27 (M/M+2)+.
4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリンの調製
0℃で、THF(20mL)中の(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.7g、4.6mmol)の溶液に、NaH(60%、1.1g、27.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した後、MeI(6.5g、45.8mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.6g、91%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H25BrN2O3の計算値: 384.10. 実測値: 385.41/387.40 (M/M+2)+.
4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
EtOH(30mL)及びH2O(15mL)中の、4-ブロモ-N-イソブチル-N-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン(2.0g、5.2mmol)、亜鉛末(3.4g、52mmol)及びNH4Cl(5.5g、104mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.1g、60%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C17H27BrN2Oの計算値: 354.13. 実測値: 355.53/357.56 (M/M+2)+.
4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
MeCN(10mL)中の、4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.0g、2.8mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(1.0g、5.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(400mg、28%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C20H26BrF3N4OSの計算値: 506.10. 実測値: 507.24/509.48 (M/M+2)+.
4'-(イソブチル((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
DMF(4mL)及びH2O(1mL)中の、4-ブロモ-N1-イソブチル-N1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.20mmol)、2-ボロノ安息香酸(133mg、0.80mmol)、テトラキス(23.2mg、0.02mmol)及びK2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、38%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). . LCMS (ESI) m/z C27H31F3N4O3Sの計算値: 548.21. 実測値: 549.14 (M+1)+.
[実施例112]
(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
EtOH(20mL)及びH2O(10mL)中の、(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.7g、4.6mmol)、亜鉛末(3.1g、47mmol)及びNH4Cl(4.9g、92mmol)の混合物を、室温で6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.0g、65%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C16H25BrN2Oの計算値: 340.12. 実測値: 341.42/343.40 (M/M+2)+.
(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの調製
MeCN(10mL)中の、(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(1.0g、2.9mmol)及び5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(830mg、4.4mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(480mg、33%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C19H24BrF3N4OSの計算値: 492.08. 実測値: 493.27/495.32 (M/M+2)+.
4'-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の調製
DMF(4mL)及びH2O(1mL)中の、(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)(イソブチル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(100mg、0.20mmol)、2-ボロノ安息香酸(133mg、0.80mmol)、テトラキス(23.2mg、0.02mmol)及びK2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(41mg、39%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H29F3N4O3Sの計算値: 534.19. 実測値: 535.04 (M+1)+.
[実施例113]
4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒドの調製
NMP(26mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(13g、77.4mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(24g、154.8mmol)及びDIPEA(30mL、172.6mmol)の混合物を、N2雰囲気下、120℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(7.24g、37%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C17H24N2O3の計算値: 304.18. 実測値: 305.30 (M+1)+.
1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オールの調製
-78℃で、THF(40mL)中の、TiCl4(1.36mL、12.48mmol)及びMeMgBr(1N、13.2mL、13.2mmol)の混合物に、4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(2.0g、65.6mmol)を添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(700mg、33%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C18H28N2O3の計算値: 320.21. 実測値: 321.47 (M+1)+.
メチル2-(1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エトキシ)アセテートの調製
THF(10mL)中の、1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エタン-1-オール(700mg、2.18mmol)、NaH(60%、174mg、4.36mmol)及びメチル2-ブロモアセテート(500mg、3.27mmol)の混合物を、70℃で48時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(300mg、35%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O5の計算値: 392.23. 実測値: 393.50 (M+1)+.
メチル2-(1-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテートの調製
EtOAc(20mL)中の、メチル2-(1-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)エトキシ)アセテート(300mg、0.764mmol)及び10%Pd/C(60mg)の混合物を、H2でパージし、50℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(200mg、72%収率)を黄色油として得た。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O3の計算値: 362.26. 実測値: 363.53 (M+1)+.
メチル2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテートの調製
トルエン(5mL)中の、メチル2-(1-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテート(100mg、0.276mmol)、6-ブロモニコチノニトリル(101mg、0.552mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg、0.0044mmol)、BINAP(3.1mg、0.005mmol)及びK2CO3(114mg、0.83mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)によって精製して、表題化合物(90mg、70%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z C27H36N4O3の計算値: 464.28. 実測値: 465.58 (M+1)+.
2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)酢酸の調製
MeOH(3mL)中のメチル2-(1-(3-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)エトキシ)アセテート(90mg、0.194mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1mL)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC(C18、0.1%ギ酸を加えたH2O中0〜100%MeCN)によって精製して、表題化合物(20mg、23%収率)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.46 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 - 1.09 (m, 7H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z C26H34N4O3の計算値: 450.26. 実測値: 451.41 (M+1)+.
[実施例114]
ステップA
4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
20mLのTHF中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.323g、8.08mmol)の懸濁液を、0℃で撹拌した。THF(4.5mL)中の4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(1.00g、7.35mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を室温で1.5時間にわたって撹拌し、SEM-Cl(1.694ml、9.55mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを添加した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.3426g、5.04mmol、68.6%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.52 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 0.93 (t, J=8.2 Hz, 2 H), -0.02 - 0.05 (m, 9 H).
ステップB
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール
CCl4(21.40ml)中の、4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.14g、4.28mmol)、AIBN(0.141g、0.856mmol)及びNBS(0.990g、5.56mmol)の溶液を、60℃で4時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(978.7mg、66%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 0.87 - 1.02 (m, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
ステップC
(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート
(R)-メチル3-(3-アミノ-4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(0.105g、0.301mmol)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(0.125g、0.362mmol)、Pd2dba3(0.055g、0.060mmol)、キサントホス(0.070g、0.121mmol)及び炭酸セシウム(0.491g、1.507mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、次いで、トルエン(4.3mL)中で撹拌した。反応混合物を100℃で8時間にわたって撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(139.2mg、75%収率)を黄色油として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 613.4.
ステップD
(R)-3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
メタノール(1.7mL)、テトラヒドロフラン(1.7mL)及び1M水酸化リチウム(2.3mL、2.272mmol)中の、(R)-メチル3-(4-(イソブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3-((4-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)フェニル)ブタノエート(139.2mg、0.227mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をTFA(1.5mL)中に溶かし、室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留酸をDIEAで中和した。残留物をEtOAc及び1Mクエン酸中に溶かし、有機相を分離し、乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10〜100%CH3CN/H2O(0.1%FA)によって精製して、表題化合物(66.8mg、63%)を白色固体として得た。LCMS (M + H)+: m/z = 469.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 2 H), 3.12 - 3.34 (m, 3 H), 2.74 - 2.94 (m, 3 H), 2.44 - 2.68 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.59 (qd, J=12.0, 4.2 Hz, 2 H), 1.40 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
実施例115〜300を実施例1〜114と同様に合成した。
実施例115〜300についての実験データ
研究デザイン:
肝機能に対するそのトキシコキネティクス及び潜在的影響を理解するために、実施例23をビーグル犬に連続7日間にわたって経口的に投薬した。詳細な研究デザインを次の通りに提示する。
結果及び結論:
実施例23は、1日目及び7日目の経口投薬開始後最大24時間にわたっての血漿中で定量化可能であった。Tmaxは、1日目及び7日目の投薬0.5時間後に出現した。両方の犬について7日目には全身曝露(すなわち、Cmax及びAUC0〜12値)が1日目と比較して約3倍増大していた。7日目に、予測されるヒトの効果的な用量について、Cmax及びAUC0〜12におけるそれぞれ約66倍及び約25倍の治療カバレッジの平均が達成された(表1を参照)。
実施例23は、研究全体を通して忍容性良好であり、臨床観察は為されなかった。体重は、図1に示される通り、研究全体にわたって雄及び雌の犬の両方について一定であった。血清ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALP(アルカリホスファターゼ)及びT-Bil(総ビリルビン)のレベルによって測定された肝機能は、通常の可変範囲内であると決定された(図2を参照)。
CETSA
細胞サーマルシフトアッセイを使用して、細胞中の標的タンパク質とのリガンド結合を直接モニターした。Hela細胞に、ePLタグ付きIDO1を発現しているBacMamウイルスを終夜形質導入した。次いで、細胞を、1%FBSを含有する細胞培養培地中、37℃で3時間にわたって化合物上で平板培養した。次いで、プレートを密閉し、53℃で3分間にわたって加熱した。InCell Hunter試薬を添加し、発光を90分以内に読み取った。
参考文献:
1. Molina, D. M., et al. Monitoring drug target engagement in cells and tissues using the cellular thermal shift assay. Science 2013, 341 (6141), 84-87.
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IDO1 HeLa RapidFire MSアッセイ
本発明の化合物を、質量分析を介するキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用するハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト上皮HeLa細胞(CCL-2、ATCC(登録商標)、Manassas、VA)をヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を持つ化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞によって産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物治療の効果による細胞毒性は、代謝活性細胞のインジケーターであるATPの発光検出に基づく、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
アッセイのための準備において、試験化合物を、1mM又は5mMの典型的な最高濃度からDMSO中で3倍連続希釈し、蓋付きの384ウェルポリスチレン透明底組織培養処理プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイについて非刺激(-IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイについて細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有しており、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方について刺激(+IFN-γ)HeLa細胞の存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
HeLa細胞の凍結ストックを洗浄し、10%v/v認定ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したHEPES(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を加えたDMEM高グルコース培地中に回収した。細胞を、補充したDMEM培地中で100,000細胞/mLに希釈した。50μLの、質量分析アッセイ用の細胞懸濁液又は細胞毒性アッセイ用の培地単独のいずれかを、予め調製した384ウェル化合物プレート上の低対照ウェルに添加して、それぞれ5,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルをもたらした。IFN-γを残りの細胞懸濁液に10nMの最終濃度で添加し、50μLの刺激細胞を、384ウェル化合物プレート上の残りすべてのウェルに添加した。次いで、蓋付きプレートを、37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で2日間にわたって平板培養した。
インキュベーション後、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間にわたって平衡させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、10μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、発光をEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理プレートの各ウェルから10μLの上清を、384ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中の、10μMの正規化のための内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機被分析物を抽出した。2000rpmで10分間にわたる遠心分離の後、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルから10μLを、RapidFire300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェルポリプロピレンV底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。Agilent TechnologiesのRapidFire Integratorソフトウェアを使用してMSデータを積分し、分析のためにキヌレニンと内部標準との比としてデータを正規化した。
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後のIDO1阻害%対化合物濃度としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後の細胞毒性%対化合物濃度としてプロットした。
曲線当てはめは、方程式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配であった]を用いて実施した。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、及び細胞毒性アッセイについてはpCC50値として(上記の方程式における-C)記録した。
IDO1 PBMC RapidFire MSアッセイ
本発明の化合物を、質量分析を介するキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用する、ハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(PB003F、AllCells(登録商標)、Alameda、CA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)及びサルモネラミネソタ(Salmonella minnesota)由来のリポ多糖(LPS)(Invivogen、San Diego、CA)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を持つ化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞によって産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物治療の効果による細胞毒性は、代謝活性細胞のインジケーターであるATPの発光検出に基づく、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
アッセイのための準備において、試験化合物を、1mM又は5mMの典型的な最高濃度からDMSO中で3倍連続希釈し、蓋付きの384ウェルポリスチレン透明底組織培養処理プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイについて非刺激(-IFN-γ/-LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイについて細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有しており、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方について刺激(+IFN-γ/+LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
PBMCの凍結ストックを洗浄し、10%v/v熱失活ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)中に回収した。細胞を、補充したRPMI1640培地中で1,000,000細胞/mLに希釈した。50μLの、質量分析アッセイ用の細胞懸濁液又は細胞毒性アッセイ用の培地単独のいずれかを、予め調製した384ウェル化合物プレート上の低対照ウェルに添加して、それぞれ50,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルをもたらした。IFN-γ及びLPSを残りの細胞懸濁液にそれぞれ100ng/ml及び50ng/mlの最終濃度で添加し、50μLの刺激細胞を、384ウェル化合物プレート上の残りすべてのウェルに添加した。蓋付きプレートを、37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で2日間にわたって平板培養した。
インキュベーション後、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間にわたって平衡させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、40μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、発光をEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理プレートの各ウェルから10μLの上清を、384ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中の、10μMの正規化のための内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機被分析物を抽出した。2000rpmで10分間にわたる遠心分離の後、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルから10μLを、RapidFire300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェルポリプロピレンV底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。Agilent TechnologiesのRapidFire Integratorソフトウェアを使用してMSデータを積分し、分析のためにキヌレニンと内部標準との比としてデータを正規化した。
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後のIDO1阻害%対化合物濃度としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後の細胞毒性%対化合物濃度としてプロットした。
曲線当てはめは、方程式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配であった]を用いて実施した。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、及び細胞毒性アッセイについてはpCC50値として(上記の方程式における-C)記録した。

Claims (19)

  1. 式Iの化合物
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    R1及びR2は、独立して、H若しくはCH3であるか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成していてよく、
    R3は、CO2H又は酸アイソスターであり、
    R4は、N、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基を、CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することによって、場合によりプロドラッグに変換されており、
    R5は、OH若しくはOCH3基又は1若しくは2個のハロゲンで置換されている4、5、又は6員シクロアルキル、或いはO若しくはNを含有する5又は6員ヘテロ環であり、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、BOC、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい]。
  2. R1及びR2の一方がHであり、他方がCH3である、請求項1に記載の化合物又は塩。
  3. R3が、CO2Hである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は塩。
  4. R4が、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員ヘテロ環又はヘテロアリールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  5. R4が、ピリジン、チアジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール又はチアゾールである、請求項4に記載の化合物又は塩。
  6. R4が、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OCH3、CF3、シクロプロピル、CONH2、CH2CH2OCH3及びCH2OCH3からなる群から選択される1若しくは2個の置換基で置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
  7. R5が、O又はNを含有する6員ヘテロ環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. R5が、非置換であるか、又は、ヘテロ原子において、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、OC1〜3アルキル、C(O)C3〜6シクロアルキル、C(O)C1〜3アルキル-O-C1〜3アルキル、C(O)C1〜3アルキル、C(O)-O-C1〜3アルキル、並びにN、S及びOから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する4から6員ヘテロ環又はヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されており、ここで、前記ヘテロ環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、C(O)NH2、CN、CH2OC1〜3アルキル、1〜3個のハロゲンによって場合により置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって場合により置換されていてよい、請求項7に記載の化合物又は塩。
  9. R5が、非置換であるか、又はヘテロ原子においてOH若しくはOCH3で置換されている、請求項8に記載の化合物又は塩。
  10. 化合物
    又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
  12. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する方法であって、請求項11に記載の組成物の投与のステップを含む、方法。
  13. 前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇している、請求項12に記載の方法。
  14. 前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、請求項12に記載の方法。
  15. 前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、がん、敗血症又は神経学的障害である、請求項12に記載の方法。
  16. 前記慢性ウイルス感染症が、HIV、HBV又はHCVが関与するものであり、前記慢性細菌感染症が、結核又は人工関節感染症であり、前記神経学的障害が、大鬱病性障害、ハンチントン病又はパーキンソン病である、請求項12に記載の方法。
  17. 前記疾患又は状態が、HIV感染症に関連する炎症、B型肝炎ウイルス若しくはC型肝炎ウイルスが関与する慢性ウイルス感染症、がん又は敗血症である、請求項16に記載の方法。
  18. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  19. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
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