JP2020503348A

JP2020503348A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体

Info

Publication number: JP2020503348A
Application number: JP2019536131A
Authority: JP
Inventors: ベレマ，マコネン; エス．ボウシャー，マイケル; エーデスクス，ジェフリー; ジェイ．イーストマン，カイル; ピーギリス，エリック; ビーフレンネソン，デイヴィッド; イウアグウ，クリスティアナ; エフ．カドウ，ジョン; ナイドゥ，ビー．ナラシムフル; イー．パーセラ，カイル; エムピース，ケヴィン; ジーソーニエー，マーク; シバプラカサム，プラサンナ
Original assignee: ヴィーブヘルスケアユーケー（ナンバー５）リミテッド
Priority date: 2017-01-03
Filing date: 2018-01-02
Publication date: 2020-01-30
Also published as: WO2018127800A1; UY37555A; EP3565809A1; US20200055839A1; TW201835068A

Abstract

薬学的に許容される塩を含めた式Iの化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造する方法、並びにHIVインテグラーゼの阻害における、及びHIV若しくはAIDSに感染したものの処置における、それらの使用が開示される。(I)【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値により、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。

HIV感染個体に対する現在の療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は固定用量配合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフビルチドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーは、すなわち、コビシスタットは、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングから利益を受け得るある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。

米国において、組合せ療法は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.;Delany、K. M.;Moorman、A. C.;Loveless、M. O.;Furher、J.;Satten、G. A.;Aschman、D. J.;Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。

残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに抵抗性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。

HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、WO2015126726、及びWO2017025915。

当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。

発明の簡単な説明
簡単に述べると、一態様では、本発明は、式I、

[式中:
R¹は、水素、ハロ、シアノ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-C_1〜10アルキル-OH、HO-C_1〜10アルキル-O-、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、-C(O)N(R⁷)(R⁸)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-であり;
ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R²は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(R⁵)(R⁷)、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R³は、C_1〜10アルキルであり;
R⁴は、水素、シアノ、ハロ、C_1〜10ハロアルキル、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-、C_1〜10アルケニル、NH₂、ヒドロキシ、-C_1〜10アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R⁵は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R⁶は、水素、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-C_1〜10アルキル-、C_1〜10アルキル-O-C(O)-、C_3〜9シクロアルキル、(C_3〜9シクロアルキル)C_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜10アルキル-、モルホリノC_1〜10アルキル-、(C_1〜10アルキル)₂N-C_1〜10アルキル-、ピペリジニルC_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペリジニルC_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペラジニルC_1〜10アルキル-、Ar²-C_1〜10アルキル-、Ar³、1-(C_1〜10アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C_1〜10アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R⁷は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R⁸は、水素、C_1〜10アルキル、C_3〜9シクロアルキル、(C_1〜10アルキル)C_3〜9シクロアルキル-、-SO₂(C_1〜10アルキル)、又は-SO₂(C_3〜9シクロアルキル)であり;
R⁹は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R¹⁰は、水素、C_1〜10アルキル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜10アルキル-、若しくはC_1〜10アルキル-O-C(O)-であり;
又は一緒になったN(R⁷)(R⁸)は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
又は一緒になったN(R⁹)(R¹⁰)は、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC_1〜10アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar¹は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C_1〜10アルキル、若しくはC_3〜9シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar²は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC_1〜10アルキル及びハロ置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar³は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC_1〜10アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar⁴は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C_1〜10アルキル、及びC_1〜10アルキル-O-から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。

本発明はまた、療法に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、HIV感染の処置に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を提供する。

加えて、本発明は、本発明の化合物又は塩を患者に投与するステップを含む、HIV感染の処置方法を提供する。

加えて、本発明は、HIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。

また、本発明による、本発明の化合物及び塩の製造方法も提供される。

発明の詳細な説明
好ましくは、R¹は、水素、ハロ、シアノ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-C_1〜10アルキル-OH、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-であり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、上に定義される通りである。より好ましくは、R¹は、水素又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-であり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR⁹及びR¹⁰は、上に定義される通りである。最も好ましくは、R¹は、水素である。

好ましくは、R²は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(R⁵)(R⁷)、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR⁵及びAr⁴は、上のように定義される。より好ましくは、R²は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(C_1〜10アルキル)₂、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR⁵及びAr⁴は、上のように定義される。最も好ましくは、R²は、1つのC_1〜10アルキル-O-で置換されているピリジニルである。好ましくは、C_1〜10アルキル-O-は、C₄アルキルである。

好ましくは、R³は、C₄アルキルである。

好ましくは、R⁴は、水素、シアノ、ハロ、C_1〜10ハロアルキル、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-、C_1〜10アルケニル、ヒドロキシ、又は-C_1〜10アルキル-OHであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない。より好ましくは、R⁴は、C_1〜10アルキル、シアノ、ハロ、又はC_1〜10ハロアルキルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない。最も好ましくは、R⁴は、メチルであり、及びR¹は、水素である。

一実施形態では、式IA、

[式中:
R¹は、水素、ハロ、シアノ、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルキル-OH、HO-C_1〜6アルキル-O-、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、-C(O)N(R⁷)(R⁸)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜6アルキル-であり;
ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R²は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、-N(C_1〜6アルキル)₂、C_1〜6アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜6アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜6アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜6アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R³は、C_1〜6アルキルであり;
R⁴は、水素、シアノ、ハロ、C_1〜6ハロアルキル、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-O-、C_1〜6アルケニル、NH₂、ヒドロキシ、-C_1〜6アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R⁵は、水素、又はC_1〜6アルキルであり;
R⁶は、水素、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-O-C_1〜6アルキル-、C_1〜6アルキル-O-C(O)-、C_3〜6シクロアルキル、(C_3〜6シクロアルキル)C_1〜6アルキル-、1-(C_1〜6アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜6アルキル-、モルホリノC_1〜6アルキル-、(C_1〜6アルキル)₂N-C_1〜6アルキル-、ピペリジニルC_1〜6アルキル-、1-(C_1〜6アルキル)ピペリジニルC_1〜6アルキル-、1-(C_1〜6アルキル)ピペラジニルC_1〜6アルキル-、Ar²-C_1〜6アルキル-、Ar³、1-(C_1〜6アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C_1〜6アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R⁷は、水素、又はC_1〜6アルキルであり;
R⁸は、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、(C_1〜6アルキル)C_3〜6シクロアルキル-、-SO₂(C_1〜6アルキル)、又は-SO₂(C_3〜6シクロアルキル)であり;
R⁹は、水素、又はC_1〜6アルキルであり;
R¹⁰は、水素、C_1〜6アルキル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜6アルキル-、若しくはC_1〜6アルキル-O-C(O)-であり;
一緒になった(R⁷)(R⁸)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
一緒になった(R⁹)(R¹⁰)Nは、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC_1〜6アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar¹は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C_1〜6アルキル、若しくはC_3〜6シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar²は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC_1〜6アルキル及びハロ置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar³は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC_1〜6アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar⁴は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C_1〜6アルキル、及びC_1〜6アルキル-O-から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。

好ましくは、R¹は、水素、ハロ、シアノ、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルキル-OH、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜6アルキル-であり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、式(IA)の化合物について上に定義される通りである。より好ましくは、R¹は、水素又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜6アルキル-であり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;並びにR⁹及びR¹⁰は、式(IA)の化合物について上に定義される通りである。

好ましくは、R²は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、-N(C_1〜6アルキル)₂、C_1〜6アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜6アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜6アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜6アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR⁵及びAr⁴は、式(IA)の化合物について上のように定義される。より好ましくは、R²は、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、-N(C_1〜6アルキル)₂、C_1〜6アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜6アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜6アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜6アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜6アルキル-から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;並びにR⁵及びAr⁴は、式(IA)の化合物について上のように定義される。

好ましくは、R⁴は、水素、シアノ、ハロ、C_1〜6ハロアルキル、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-O-、C_1〜6アルケニル、ヒドロキシ、又は-C_1〜6アルキル-OHであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない。より好ましくは、R⁴は、C_1〜6アルキル、シアノ、ハロ、又はC_1〜6ハロアルキルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない。

一実施形態では、式

の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸が提供される。

一実施形態では、式

の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸が提供される。

一実施形態では、実施例1〜442又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、それ自体、薬理学的等価物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。

本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。

本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は¹³C及び¹⁴Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。

一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性がある患者においてHIV感染を処置又は予防する方法であって、患者に、治療上有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。

一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性があるヒトにおいてHIV感染を処置又は予防する方法であって、ヒトに、治療上有効量の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。

一実施形態では、感染を有する又は感染を有する危険性があるヒトにおいてHIV感染を処置又は予防する方法であって、ヒトに、治療上有効量の(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効量の1つ以上の追加の治療剤と組合せて投与するステップを含む、方法が提供される。

一実施形態では、HIV感染の処置に使用するための(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、HIV感染の処置に使用するための(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、HIV感染の処置のための医薬の製造における(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

一実施形態では、HIV感染の処置のための医薬の製造における(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組合せて含む医薬組成物が提供される。

一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の追加の治療剤と組合せて含む組合せ医薬品が提供される。

上記実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)及びCD4付着阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、HIVカプシド(HIV capsid)を標的とする化合物(「カプシド阻害剤」;例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、例えば、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、及びWO 2013/006792(Pharma Resources)に開示されるもの)、薬物動態エンハンサー、及びHIVを処置するための他の薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

さらなる実施形態では、追加の治療剤は、以下の1つ以上から選択される:

(1)アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル(atazanavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、インジナビル(indinavir)、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、サキナビル(saquinavir)、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、TMC-126、TMC-114、モゼナビル(mozenavir) (DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及びAG 1859からなる群から選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;

(2)カプラビリン(capravirine)、エミビリン(emivirine)、デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ(efavirenz)、ネビラピン(nevirapine)、(+)カラノリドA(calanolide A)、エトラビリン(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、リルピビリン(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、レルシビリン(lersivirine) (UK-453061)、RDEA806、KM023及びMK-1439からなる群から選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤;

(3)ジドブジン(zidovudine)、エムトリシタビン(emtricitabine)、ジダノシン(didanosine)、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、アバカビル(abacavir)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、MIV-210、.+-.-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン(emtricitabine)、ホスファジド(phosphazide)、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)及びホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)(以前はHDP 99.0003)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤;

(4)テノホビル(tenofovir)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)又はCMX-157(Chimerix)からなる群から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤;

(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、AR-177、L-870812、及びL-870810、ラルテグラビル、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、NMK-2048、BA 011、エルビテグラビル、ドルテグラビル、及びGSK-744からなる群から選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;

(6)BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)(これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される化合物に限定されないが、これらを含む、HIV非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);

(7)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(albuvirtide)、FB006M、及びTRI-1144からなる群から選択される、gp41阻害剤;

(8)CXCR4阻害剤AMD-070;

(9)侵入阻害剤SP01A;

(10)gp120阻害剤BMS-488043;

(11)G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤イミュニチン(immunitin);

(12)アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、マラビロク(maraviroc)、セニクリビロク(cenicriviroc)、PRO-140、INCB115050、PF-232798(Pfizer)、及びCCR5 mAb004からなる群から選択される、CCR5阻害剤;

(13)イバリズマブ(ibalizumab)(TMB-355)及びBMS-068(BMS-663068)からなる群から選択される、CD4付着阻害剤;

(14)コビシスタット(cobicistat)及びSPI-452からなる群から選択される、薬物動態エンハンサー;及び

(15)BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(ベビリマット(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(イピリムマブ(ipilimumab))、PBS119、ALG 889、及びPA-1050040(PA-040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物、
並びにそれらの組合せ。

他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。

式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。

「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に恩恵をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。

「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。

「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。

本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。

投与単位で通常製剤化される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。投与量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。

液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位投与範囲にある。投与量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。

本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。

合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含めて、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。

スキーム及び例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et₂O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。

本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。

一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成することができる。化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl₃と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランとともにケトエステルI-7をI-8などのキラルルイス酸媒介性還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9の第三級のブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としては、それらに限定されないが酢酸第三級ブチル及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させるが、その条件としてはそれらに限定されないが、中間体I-10とR⁶B(OR)₂との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか、又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することで中間体I-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。

中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体II-2へ適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってフェノールII-3を用意した。フェノールII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが光延反応が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことで、カルボン酸II-5を供給した。

また別の方法では、本発明の一部の化合物は、スキームIIIに従い合成することができる。ピリジンIII-1は、以前のスキームに記載されているものと同様の方法を使用して生成することができる。この中間体は、様々な経路に従い最終生成物へと引き継ぐことができる。1つには、C2及びC6アルキル基を酸化させて、中間体III-3及び/又はIII-4を供給することができ、これらを当技術分野においてよく知られている方法により、最終化合物III-9又はIII-10へとさらに変換することができる。

また別のプロセスでは、本発明の一部の化合物は、スキームIVに従い合成することができる。ピリジンIII-5は、いくつかの経路により最終生成物へと変換することができる。1つの経路では、C6ヒドロキシメチルを酸化して、カルボン酸IV-1を供給し、これを酸の存在下で加熱するとC6-デスメチル類似体IV-2が得られた。ボロネートIV-2と適切なハロゲン化アリール又はアリールトリフレートとの「Pd」媒介カップリングとそれに続く加水分解により、標的化合物が供給された。あるいは、根岸カップリング条件下で中間体IV-2をハロゲン化アリールとカップリングし、続いてエステル加水分解することにより、標的化合物を合成することができる。

本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC又は分取用LC/MS精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)又はWaters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mM NH₄OAcを含む9:1のH₂O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mM NH₄OAcを含む9:1のアセトニトリル/H₂O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む9:1のH₂O/アセトニトリル及び移動相B:A:0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H₂O、又は移動相A:20mM NH₄OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mM NH₄OAcを含む95:5のMeOH/H₂O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H₂O、又は移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。

分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)又はDMFに希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。

中間体1

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:を、WO2015126726に記載される手順に従って調製した。

中間体2

(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド:
DCM(150mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15g、32.0mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(10.74g、47.9mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を1M NaOH(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(15.3g、31.5mmol、収率99%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 485.1及び487.1.

中間体3及び4

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体3)及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体4):
無水DCM(50ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(5.24g、10.79mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.05ml、21.59mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和NaHCO₃(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣を、EtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させ、オレンジ色の油状物として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(120gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、2つの生成物を得た:

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体3):
透明な油状物(後で結晶化した)、4.0g(76%)。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35及び487.2.

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(中間体4):
透明な油状物、0.430g(8.2%)。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.2及び487.05.

中間体5

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
CH₂Cl₂(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.030mmol)の溶液に、CBr₄(376mg、1.133mmol)、続いてPh₃P(297mg、1.133mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(2mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(350mg、0.638mmol、収率62.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2.

中間体6

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(288ml)及びアセトニトリル(28.8ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.4g、31.7mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(16.15g、38.1mmol)を一度に室温で添加した。5時間後、反応混合物をエーテル(250mL)で希釈し、1M NaOH(2×100ml)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol、収率99%)を黄色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.30 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.96 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+1) = 483.1及び485.1.

中間体7

(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:
アセトニトリル(127ml)及び水(31.6ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(15.3g、31.6mmol)の溶液に、オキソン(14.79g、24.05mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol、収率99%)を黄色のカリカリした泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.33 - 6.17 (m, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 6H). LCMS (M+1) = 499.1及び501.1.

中間体8

イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
トルエン(130mL)中の((S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(6.5g、13.01mmol)及びトリエチルアミン(3.63ml、26.0mmol)の溶液に、水(1.172ml、65.1mmol)、続いてアジドリン酸ジフェニル(5.78ml、26.0mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を5〜80%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.6g、91%)をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.57 (s, 1H), 4.90 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.10.

中間体9

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
水(2.81ml、156mmol)、続いて酢酸(4.65ml、81mmol)を、トルエン(156ml)中の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(15.6g、31.2mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で7時間攪拌した。反応揮発物を蒸発させ、粗材料をシリカゲル(330gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12.8g、28.1mmol、収率90%)を透明な油状物として得て、これはその後結晶化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 5.06 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.45 (br s, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.58 - 1.28 (m, 4H), 1.22 (s, 12H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 455.3及び457.3.

中間体10

(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
EtOH(13.17ml)及び水(1.464ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2g、4.39mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.590g、14.05mmol)を添加し、75℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、中和し、HCl(15.37ml、15.37mmol)の添加によりわずかに酸性にした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.82g、4.40mmol、収率100%)を白色固体として得た。LCMS (M+1) = 413.1及び415.0.

中間体11

(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水アセトニトリル(14.76ml)及びDMF(7.38ml)中の(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.83g、4.43mmol)及び炭酸セシウム(1.442g、4.43mmol)の攪拌懸濁液に、臭化ベンジル(0.553ml、4.65mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌した。1時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)、続いてブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.19g、4.35mmol、収率98%)を透明な油状物として得て、これはそのままにすると凝固した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.34 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 503.2及び505.2.

中間体12

(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(40mL)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.19g、4.35mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(1.462g、6.52mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を1M NaOH(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(2.12g、4.08mmol、収率94%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.33 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.69 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.60 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 6H). LCMS (M+1) = 519.1及び521.1.

中間体13

(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水DCM(18.55ml)中の(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(2.12g、4.08mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.865ml、6.12mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和Na₂CO₃(100mL)を添加し、60分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、収集し、揮発物を蒸発させて、粗製のオレンジ色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)により精製し、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.67g、3.21mmol、収率79%)を黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 2H), 4.98 - 4.61 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.01 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 519.1及び521.1.

中間体14

(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(3.85ml)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.2g、0.385mmol)の攪拌溶液に、デオキソフルオル(0.284ml、1.540mmol)を0℃で滴下して添加し、0℃で1.5時間攪拌した。1.5時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1Mリン酸カリウム緩衝液(50ml)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、紫色の油状物を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(84mg、0.161mmol、収率41.8%)を透明な濃厚な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.77 - 5.51 (m, 2H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 1.05 - 0.97 (m, 6H). LCMS (M+1) = 521.1及び523.1.

中間体15

(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(19.76ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.9g、1.976mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(0.664g、2.96mmol)を室温で5分かけて添加した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na₂CO₃(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(873mg、1.852mmol、収率94%)を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.

中間体16

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
無水DCM(18.52ml)中の(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン1-オキシド(.873g、1.852mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.785ml、5.56mmol)を室温で添加した。3時間後、飽和炭酸ナトリウム(50mL)を添加し、10分間激しく攪拌した。溶液相を分離し、有機相を収集し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcに取り、50mLの1M HClで洗浄し、続いて飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を2M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で18時間洗浄した。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(720mg、1.527mmol、収率82%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.07 (br d, J=12.0 Hz, 6H). LCMS (M+1) = 471.1及び473.1.

中間体17

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、0.621mmol)をTFA/DCE(0.15M)の2:1溶液に取った。反応物を2日間攪拌し、次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na₂CO₃で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(450mg、定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 399及び401.

中間体18

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:
20mLのマイクロ波バイアル中で、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(440mg、1.10mmol)、CH₂Cl₂(9.1ml)、及び2-メチルブタ-2-エン(3.7ml、44mmol)を合わせた。次いで、バイアルに蓋をして、過塩素酸(.284ml、3.31mmol)を一度に反応物に添加した(ppt形態を見て、次いで、透明な溶液に戻る)。反応物を4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na₂CO₃で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、112mgの(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(収率21%)を得た。LCMS (M+H) = 469、及び471.また、297mgの出発材料を回収した。

中間体19

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(36mg、0.26mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(16mg、0.022mmol)、リン酸カリウム三塩基性(140mg、0.659mmol)をN₂(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(3.7ml)及び水(0.7ml)をN₂(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(75mg、0.160mmol、収率72.9%)を得た。LCMS (M+H) = 469.25.

中間体20

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
5N NaOH(0.2ml、1mmol)を、EtOH(2ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.11mmol)の攪拌溶液に80℃で添加した。反応物を一晩攪拌し、次いで、分取用逆相HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.047mmol、収率43.9%)を得た。LCMS (M+H) = 427.15.

中間体21

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ジメチル(2-ジアゾ-3-オキソブタノイル)ホスホニト(507mg、2.48mmol)を、MeOH(21ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.1mmol)及びK₂CO₃(1.3g、9.3mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(923mg、1.925mmol、収率93%)を得て、これを単離した。LCMS (M+H) = 479.10及び481.05.

中間体22

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
N₂下で、亜硝酸tert-ブチル(25μl、0.21mmol)を、THF(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-エチニル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.10mmol)及び2-メチルピリジン1-オキシド(23mg、0.209mmol)の攪拌溶液に70℃でN₂下で添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。LCMSは、sm及び生成物の約1:1混合物を示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol、収率35.9%)を得た。LCMS (M+H) = 480.05及び482.10.

中間体23

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(5618μl)及びアセトニトリル(562μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.618mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(393mg、0.927mmol)を一度に室温で添加した。5時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×20ml)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(285mg、0.590mmol、収率95%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.57 - 10.25 (m, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.51 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 12H), 1.07 (br d, J=14.3 Hz, 6H). LCMS (M+1) = 483.1及び485.1.

中間体24

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
0℃のTHF(1ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(111mg、0.310mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(12.41mg、0.310mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間攪拌した。THF(1ml)中に溶解された(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.103mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで温め、18時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム;5〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.052mmol、収率50.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.34 (br dd, J=16.8, 2.3 Hz, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+1) = 481.2及び483.1.

中間体25

(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:
DMSO(10ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミル-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.350g、0.724mmol)の溶液に、水(0.5mL)中のリン酸カリウム一塩基性(0.296g、2.172mmol)、続いて水(1.0mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.196g、2.172mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(319mg、0.639mmol、収率88%)を粘着性油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.18 - 6.63 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H). LCMS (M+1) = 500.0及び501.0.

中間体26

水(57.5μl、3.19mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(276μl、1.277mmol)を、トルエン(6387μl)中の(S)-5-ブロモ-3-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(319mg、0.639mmol)及びTEA(178μl、1.277mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で2時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.319mmol、収率49.9%)を黄色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.21 (s, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 5.02 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.98 (td, J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.60 (td, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (br dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+1) = 470.1及び472.1.

中間体27

3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール:
DCM(56.4ml)及びMeOH(6.80ml)中の2-メチルピリジン-4-オール(5g、45.8mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチルアミン(9.81ml、93mmol)を添加し、0℃まで冷却した。臭素(4.72ml、92mmol)を滴下して60分かけて添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をファインフリットフィルター(fine frit filter)を通してろ過し、白色固体材料を真空下で18時間乾燥させた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M+1) = 267.7.

中間体28

3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン:POCl₃(13.74ml、147mmol)中の3,5-ジブロモ-2-メチルピリジン-4-オール(13.12g、49.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.85ml、49.2mmol)を0℃でゆっくりと80分かけて添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を80℃まで加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、それをクラッシュアイスに添加することによってゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液をDCM(250ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO₃溶液(250mL)、続いて水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(14.7g、51.5mmol、収率105%)をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS (M+1) = 285.7.

中間体29

イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
THF(75mL)中の3,5-ジブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン(9.42g、33.0mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(0.339g、1.651mmol)の-78℃溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(17.33mL、34.7mmol)を20分かけて滴下して添加した。反応物を60分間-10℃まで温めた。次いで、反応混合物をカニューレによりTHF(75ml)中のイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(4.97g、33.0mmol)の溶液を含有する別のフラスコに-60℃で移し、2.5時間-10℃まで温めた。次いで、反応を、塩化アンモニウム及びジエチルエーテルの10%溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗材料を得た。粗材料をシリカゲル(330gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.45g、9.15mmol、収率27.7%)を黄色の油状物として得て、これはその後凝固した。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 321.8.

中間体30

イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(5g、15.60mmol)、DIPEA(3.00ml、17.16mmol)及びアセトニトリル(10.40ml)、次いで、4,4-ジメチルピペリジン(1.942g、17.16mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。18時間後、反応混合物をEt₂O(100mL)及び水(100mL)に溶解し、500mL分液漏斗に移した。混合物をかき混ぜ;相を分離した。水相をEt₂O(100mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄した。溶液をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル精製(120gカラム、0〜30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(4.56g、11.48mmol、収率73.6%)を黄色の油状物として得て、これは部分的に凝固した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+1) = 399.0.

中間体31

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
攪拌子を備えた100mLのR B-フラスコに、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.5g、6.29mmol)を添加した。フラスコにゴム製セプタムを装着し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコにトルエン(17.98ml)を添加した。フラスコを-35℃浴(ジクロロエタン/ドライアイス)中に置いた。温度計を使用して、内部温度をモニターした。内部温度が-30℃のとき、フラスコに、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.944ml、0.944mmol)を添加した。攪拌溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(1.886ml、8.81mmol)を2分かけて添加した。添加後5分以内に、温度は-25℃に上昇し、その後-30℃に下がった。溶液を-30℃で3時間攪拌した。フラスコを-15〜-12℃の冷浴(冷却機/循環機)に移した。黄色の溶液を1日間-15〜-12℃で攪拌した。反応を、5mLの2M炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、反応物を100mLのEtOAc及び100mLの2M炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、2時間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を収集し、さらに1時間激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、10〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol、収率80%)を黄色の油状物として得て、これは室温で凝固した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+1) = 399.0.

中間体32

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ゴム製セプタム(空のバルーン付き)を有するシュレンクアダプターを装着した250ml丸底フラスコの中で、イソブチレン気体を、DCM(100mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2g、5.01mmol)及び過塩素酸(0.861mL、10.02mmol)の0℃溶液に、30分間激しくバブリングし、量が2倍になり、バルーンが固くなるまで充填を続けた。2時間後、イソブチレンのラインを切り離し、溶液ラインの真上で針を引き、次いで、バブラーに連結してイソブチレン気体が出るのをモニターした。氷浴を除去し、変換についてモニタリングしながら室温まで温めた。2時間後、反応は、LCMSによると完全な変換まで進むようにみえた。反応混合物を1Lエルレンマイヤーフラスコに注ぎ入れ、激しく攪拌しながら、2M炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、水で、それに続いてブラインで洗浄し、収集し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.95g、4.28mmol、収率85%)を透明な油状物として得て、これは後に白色固体に結晶化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+1) = 457.1.

中間体33

3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン:
窒素下の乾燥した1000mL丸底フラスコに、2-クロロ-4-フルオロピリジン(13g、99mmol)及びTHF(250mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、しっかりと蓋をして、-78℃まで冷却し、THF:ヘキサン中の1M LDA(100ml、100mmol)でゆっくりと(20〜25分かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で85分間攪拌した。次いで、反応物をTHF(150mL)中の1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタン(35g、107mmol)の溶液で処理した(10分かけて)。添加が完了した後、反応物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、浴を除去し、反応物を室温まで温めた。反応物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(1×150mL)、ブライン(1×100mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->65:35)により精製して、3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン、12g(58%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H).

中間体34

5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン:
窒素下の、炎で乾燥させた500mL三角フラスコに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(12.7mL、75mmol)及びTHF(225mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、-78℃まで冷却し、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(39mL、62.4mmol)で処理した。反応物を-78℃で攪拌し、次いで浴を除去し、反応物を20分かけて0℃まで温めた。反応物を-78℃まで再冷却し、THF(225mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロピリジン(13.55g、64.4mmol)の溶液に-78℃で10分かけて移した。添加が完了した後、反応物を-78℃で50分間攪拌し、次いで、THF(225mL)中のヨウ素(18.8g、74.1mmol)の溶液で-50℃で処理した。反応物をドライアイスに入れ、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、Na₂S₂O₃水溶液(水(250mL)中に5g溶解された)、水(1×60mL)、ブライン(1×60mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->65:35)により精製して、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン、15.7g(72%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H)

中間体35

エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:
窒素下の乾燥した500mL三角フラスコに、5-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードピリジン(11.34g、33.7mmol)、臭化銅(I)-ジメチルスルフィド(1.36g、6.62mmol)及びTHF(400mL)を添加した。得られた懸濁液をアルゴンで非常によくフラッシュし、-78℃まで冷却し、THF中の1.92Mイソプロピルマグネシウムクロリド(17.56mL、33.7mmol)で処理した。添加が完了した後、反応物を-78℃で33分間攪拌し、次いで、2時間かけて-10℃まで温めた。反応物を-60℃まで再冷却し、THF(100mL)中のエチル塩化オキサリル(6.34mL、56.8mmol)の溶液にカニューレにより-78℃で移した。反応物を-78℃で5分間攪拌し、85分間かけて-12℃までゆっくりと温め、次いで、-12℃に2.5時間保持した。反応物を-35℃まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.2mL、110mmol)中の4,4-ジメチルピペリジン(16g、141mmol)の溶液、続いてアセトニトリル(100mL)で(カニューレにより)処理し、18時間かけてゆっくりと室温まで温めながら攪拌した。反応物をジエタノールアミン(805mg、7.66mmol)で処理し、酢酸エチル(1100mL)で希釈し、水(1×150mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ヘキサン:ジクロロメタン:100:0->0:100)により精製して、エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート、10.81g(79%)を得た。LCMS (M+1) = 403.1及び405.0.

中間体36

エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:
無水トルエン(500mL)中のエチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(11.6g、28.7mmol)の溶液に、トルエン中の1.0M (R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(35.5mL、35.5mmol)を添加した。反応物を-78℃まで冷却し、トルエン中50wt%のカテコールボラン(29mL、135mmol)で処理した(33分かけて)。添加が完了した後、ドライアイスを浴から取り除き、反応物を5時間かけて-5℃まで温め、次いで、-5℃に40分間保持した。反応物を-55℃まで冷却し、飽和K₂CO₃水溶液(200mL)及びEtOAc(400mL)の氷冷溶液に(カニューレにより)移し、得られた二相混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート、11.5g(99%)を得た。LCMS (M+1) = 405.0及び407.0.

中間体37

エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した1000mLの圧力瓶に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(5.23g、12.89mmol)、CH₂Cl₂(300mL)及び4Aモルシーブ(4A mol sieve)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、-78℃まで冷却した。次いで、反応物を過塩素酸(2.33mL、38.7mmol)で処理し、反応体積が大体2倍になるまで、イソブチレンを反応物にバブリングした。フラスコにしっかりと蓋をして、浴から取り出し、ゆっくりと室温まで温めながら18時間攪拌した。反応物を-60℃まで冷却し、水(250mL)に溶解したCH₂Cl₂(200mL)及びNaHCO₃(12.8g、152mmol)の混合物を含有するエルレンマイヤーフラスコの中にクエンチした。反応物をジクロロメタン(300mL)でさらに希釈し、水(1×75mL)、ブライン(1×75mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->55:45)により精製して、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、4.62g(78%)を得た。LCMS (M+1) = 461.1, 463.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.07 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 2.58 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (s, 6H).

中間体38

エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
アルゴン下の乾燥した100mLの丸底フラスコに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.05g、2.274mmol)及びTHF(48mL)を添加した。得られた溶液を-25℃まで冷却し、次いで、THF/トルエン中の1.0Mの2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体(4.65mL、4.65mmol)でゆっくりと(2分かけて)処理した。反応物を-21℃(+/-4℃)で33分間攪拌し、次いで、-20℃まで再冷却し、無水DMF(1.00mL、12.91mmol)で処理した。反応物を70分かけて-8℃まで温め、次いで、-20℃まで再冷却し、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチした。粗反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(1×15mL)、ブライン(1×15mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->80:20)により精製して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、1.04g(93%)を得た。LCMS (M+1) = 489.1, 491.1.

中間体39

エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.041mmol)及びEtOH(1.5mL)を添加した。得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg、0.225mmol)で処理し、蓋をして、室温で2時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液(1 10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、エチル(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(12mg、60%)を得て、これはさらに精製をせずに「そのまま」使用した。LCMS (M+1) = 491.2, 493.1.

中間体40

エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(149mg、0.304mmol)及びアセトニトリル(4mL)を添加した。反応物を室温で攪拌し、水(1.75mL)中のオキソン(380mg、0.618mmol)の溶液で処理し、室温で20時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(1×8mL)で抽出し、蒸発乾固した。粗残渣をトルエン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(100.4μL、0.720mmol)、水(32.45μL、1.801mmol)、及びジフェニルホスホリルアジド(198mg、0.719mmol)で処理した。反応物を窒素で非常に短時間フラッシュし、蓋をして、90℃の油浴で90分間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(1×10mL)、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->70:30)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、100mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 476.1, 478.1.

中間体41

2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、2-クロロピリミジン-5-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱まで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(310mg、1.227mmol、収率64.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 2H), 7.25 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 252.9.

中間体42

2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、5-クロロピラジン-2-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱を有し、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン(330mg、1.306mmol、収率68.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H). LCMS (M+1) = 253.0.

中間体43

3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロピリダジン-3-オール(250mg、1.915mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(268mg、1.915mmol)、トリフェニルホスフィン(603mg、2.298mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.447mL、2.298mmol)を添加した。溶液は穏やかな発熱を有し、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、半純粋な生成物を得た。材料を逆相C18クロマトグラフィー(55gカラム、0.1%TFA緩衝液を含む20〜100%CH₃CN:水)によりさらに精製した。所望の画分を単離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、揮発物を蒸発させて、純粋な生成物3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン(450mg、1.781mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H). LCMS (M+1) = 253.0.

中間体44

4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(500mg、2.44mmol)、6-メチル-2-ビニル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(492mg、2.69mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(176mg、0.244mmol)、リン酸カリウム三塩基性(3.89g、18.3mmol)をN₂(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(20ml)及び水(4.0ml)をN₂(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(254mg、1.30mmol、収率53.0%)を得た。LCMS (M+H) = 196.80.

中間体45

ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド:
THF(5ml)中の4-ビニルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(254mg、1.30mmol)の透明な溶液に、NMO(H₂O中50%wt)(607mg、2.59mmol)及び四酸化オスミウム(水中4%)(198μl、0.032mmol)を室温で窒素下で順次添加した。溶液を65℃で2時間激しく攪拌した。反応物を室温まで冷却し、H₂O(4mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.1g、5.2mmol)を添加した[沈殿物が形成した]。混合物を窒素下室温で1時間激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oで洗浄した。有機相を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)上で精製して、予想された生成物ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド(84mg、0.424mmol、収率32.7%)を得た。LCMS (M+H) = 198.93.

中間体46

ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール:
上記粗製のベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド(84mg、0.424mmol)を、MeOHに取り、室温で16mgのNaBH₄で処理し、1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃、及び飽和NaClで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、MeOH/DCM勾配、0〜100%、10CVにわたる、続いて10%MeOH/DCMの10CV)上で精製して、予想された生成物ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール(64mg、0.320mmol、収率24.69%)を得た。LCMS (M+H) = 200.95.

中間体47

4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:
Ms-Cl(20μL、0.25mmol)を、DCM(2.5ml)中のヒューニッヒ塩基(44μL、0.25mmol)及びベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルメタノール(50mg、0.25mmol)の攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で2時間攪拌した。LCMSは2つのピークを示した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。単離された生成物の1つは、4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(15mg、0.069mmol、収率27.5%)と一致した。LCMS (M+H) = 218.90.

中間体48

N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(102mg、0.500mmol)を、ACN(2.5ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンアミン(100mg、0.500mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、予想された生成物N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.473mmol、収率95%)を得た。LCMS (M+H) = 367.90及び369.90.

中間体49

N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
N-(4-ブロモベンジル)-N-メチルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(174mg、0.473mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(180mg、0.709mmol)、PdCl₂dppf(35mg、0.047mmol)及び酢酸カリウム(139mg、1.42mmol)を、密封瓶中でジオキサン(9.5ml)中で合わせた。混合物を脱気し、85℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)によって精製して、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 416.05.

中間体50

N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(110mg、0.537mmol)を、ACN(2.7ml)中の(4-ブロモフェニル)メタンアミン(100mg、0.537mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を90℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(130mg、0.367mmol、収率68.3%)を得た。LCMS (M+H) = 353.85及び355.85.

中間体51

N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
N-(4-ブロモベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(65mg、0.18mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(70mg、0.28mmol)、PdCl2(dppf)(13mg、0.018mmol)及び酢酸カリウム(54mg、0.55mmol)を、密封MWバイアル中でジオキサン(3.7ml)中で合わせた。混合物を脱気し、95℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン勾配0〜100%、10CVにわたる)によって精製して、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(定量的収率)を得た。LCMS (M+H) = 402.05.

中間体52

N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
圧力瓶中のアセトニトリル(50mL)中の4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(1.01g、4.94mmol)及び(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(1.04g、5.10mmol)の混合物を、ヒューニッヒ塩基(1.6mL、9.16mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温で10分間攪拌し、次いで、油浴中で120℃まで加熱した。5時間後、混合物は溶解し、次いで、16時間一晩攪拌した。120℃にある間に淡黄色の固体が形成し、次いで、反応混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過し、CH₃CNで洗浄し、真空下で乾燥させて、1.43g(78%)のN-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンを淡黄色の固体として得た。LCMS (M+1) = 371.6/373.6.

中間体53

N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(1g、2.69mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.219g、0.269mmol)、酢酸カリウム(0.791g、8.06mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.023g、4.03mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。バイアルに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。80℃で16時間後、LC/MSは所望の生成物を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.35g(定量的)のN-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイトの粘着性固体として得た。LCMS (M+1、ボロン酸フラグメント) = 337.7.

中間体54

N-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、アセトニトリル(20mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタンアミン・HCl(1g、3.87mmol)、及び4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.792g、3.87mmol)を添加した。ヒューニッヒ塩基(2.70mL、15.47mmol)を添加し、混合物を、予熱した油浴中で80℃まで加熱し、48時間一晩攪拌した。室温まで冷却し、形成された固体をろ過し、過剰のアセトニトリルで洗浄し、ろ過し、真空下で乾燥させて、863mg(57%)のN-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをふわふわした白色固体として得る。LCMS (M+1) = 389.6及び391.6.

中間体55

N-(2,6-ビフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン:
磁気攪拌子を備えた圧力容器中に、再結晶化したN-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(860mg、2.204mmol)、PdCl₂(dppf)・CH₂Cl₂付加物(180mg、0.220mmol)、酢酸カリウム(649mg、6.61mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(840mg、3.31mmol)を添加した。固体をジオキサン(15mL)に懸濁した。超音波処理しながら、アルゴンを混合物を通して5分間バブリングした。フラスコに蓋をして、予熱した油浴内で80℃まで加熱し、16時間続けた。LC/MSは、所望の生成物(ボロン酸として)を主たるものとして示した。反応混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.28g(定量的)のN-(2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイトの固体として得た。LCMS (M+1、ボロン酸フラグメント) = 355.8.

中間体56

1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
氷水浴中で冷却したTHF(100mL)中の4-ブロモフェノール(81.7g、472mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(79g、567mmol)及びPh₃P(149g、567mmol)の攪拌溶液に、20分かけてDEAD(93ml、590mmol)を滴下して添加した。注記:反応は発熱性であり、大規模反応物を開始する前に効率的な冷却を行うことを強く推奨する。1時間後、冷浴を除去し、室温で一晩(17時間)攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をヘキサンを用いて粉砕し、ろ過し、ろ過ケーキを10%エーテル/ヘキサン(2-lit)で洗浄した。ろ液を濃縮し、4-litのヘキサン及び2-litの2%EtOAc/Hexを用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム3"×11")により精製して、1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol、収率99%)を無色の液体として得た(¹HNMRによると、約2.5%Ph₃Pが混入)。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体57

(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
THF(1000mL)中の1-ブロモ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(142g、469mmol)の攪拌溶液に、2M n-BuLi/シクロヘキサン(293ml、586mmol)を-78℃で15分かけて添加した。1.5時間後、ホウ酸トリイソプロピル(131ml、563mmol)を薄いピンク色の反応混合物に5分かけて添加し、-78℃で2時間攪拌した。次いで、3M HCl(375mL)の慎重な添加により反応をクエンチし、冷浴を水浴に置き換え、1時間攪拌し、エーテル(500mL)で希釈し、水層を分離し、有機層を水(2×200mL)で洗浄した。合わせた水層をエーテル(200mL)で抽出し、合わせたエーテル層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、200mLに濃縮した。これに、250mLのヘキサンを添加し、約300mLに濃縮し、室温で静置させた。沈殿した固体をヘキサンを用いて粉砕し、ろ過して、白色固体を得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体58

2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
無水トルエン(500mL)及びDMSO(200mL)中の(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(122g、469mmol)及び2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(76g、516mmol)のスラリーを4時間還流した。次いで、冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、水(5×200mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、淡いオレンジ色の泡状物を得て、これを5〜40%アセトン/CH₂Cl₂(2-lit当たり5%の増加)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(131.38g、354mmol、収率75%)を白色固体として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3.

中間体59

4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(954mg、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(2.62g、10mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(「DIAD」、1.9mL、10mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却し、次いで、室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン1.31g(84%)を無色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体60

(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(760mg、2.43mmol)の脱気した(5分N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。淡黄色が認められた。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.845mL、3.64mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を1時間かけて室温まで温めた。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt₂O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を金色の油状物として得た。

中間体61

2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップ(Dean-Stark trap)を装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持し、次いで、混合物を室温まで冷却した。揮発物を真空中で除去し、次いで、反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、777mg(2つのステップにわたり82%)を無色の固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.40 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.33 (d, J=17.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J=17.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).

中間体62

2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
窒素下の乾燥した500mLの圧力瓶に、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(6.3g、20.12mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.8g、30.7mmol)、酢酸カリウム(8g、82mmol)及びジオキサン(175mL)を添加した。反応物をアルゴンでよくフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(800mg、1.093mmol)で処理し、蓋をして、100℃の油浴で18時間加熱した。粗反応物を酢酸エチル(450mL)で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、水(1×150mL)、ブラインで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ヘキサン:ジクロロメタン 100:0->0:100)により精製して、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、3.95g(55%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).

中間体63

1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(954mg、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン、1.28g(82%)を黄色の液体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd, J=10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J=8.8, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 2H).

中間体64

(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.709g、2.27mmol)の脱気した(5分N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。色の変化は観察されなかった。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を30分かけてゆっくりと室温まで温め、次いで、溶液を室温で18時間攪拌した。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt₂O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を白色固体として得た。

中間体65

2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、665mg(2つのステップにわたり75%)を無色の固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J=17.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H).

中間体66

攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加し、その際に生じた発熱により、溶液を穏やかに還流するまで加熱した。溶液は5分以内に室温まで冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン、1.611g(97%)を無色油状物として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (ddd, J=9.2, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.62 (ddd, J=9.3, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体67

攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(750mg、2.27mmol)の脱気した(5分N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。色の変化は観察されなかった。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液を30分かけてゆっくりと室温まで温め、次いで、混合物を室温で18時間攪拌した。濁った白色溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt₂O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を白色固体として得た。

中間体68

上で調製した(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の全体で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン、732mg(2つのステップにわたり79%)を白色の結晶性固体として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 2.88 (s, 3 H) 3.13 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 4.16 (d, J=17.02 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 4.37 - 4.43 (m, 2 H) 6.99 (ddd, J=8.47, 7.05, 1.50 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.24 (ddd, J=8.63, 6.82, 2.21 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H).

中間体69

1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.562g、94%)を無色油状物として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.73 (dd, J=9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体70

(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した25mLのシュレンクフラスコに、THF(10mL)中の1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.750g、2.27mmol)の脱気した(5分N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(1.00mL、2.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリイソプロピル(0.789mL、3.40mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、溶液をゆっくりと室温まで温めた。18時間後、濁った淡黄色の反応溶液を、HCl水溶液(1M、10mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt₂O(30mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮して、粗製の(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸を淡黄色の油状残渣として得た。

中間体71

2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
上で調製した(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸で充填された100mLのr.b.フラスコに、N-メチルイミノ二酢酸(500mg、3.40mmol)、DMSO(2mL)及びベンゼン(10mL)を添加した。フラスコに、ベンゼンを予め満たしたディーン-スタークトラップを装着した。ディーン-スタークトラップには、空冷式還流凝縮器を装着した。反応フラスコを、攪拌しながら125℃の油浴中に置いた。活性共沸混合物が10分以内に観察された。加熱及び攪拌を30分間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し;MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 50:50→0:100、次いで、100%EtOAc)にかけて、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(681mg、2つのステップにわたり収率74%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.92 (m, 1H), 6.93 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=17.0, 1.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J=17.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (d, J=17.0 Hz, 2H).

中間体72

4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた100mLのr.b.フラスコに、2-(2-フルオロフェニル)エタノール(2.00g、14.3mmol)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(3.27g、17.1mmol)、トリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)、及びTHF(28mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(3.88mL、20.0mmol)を滴下して添加した。1時間攪拌した後、反応溶液をEt₂Oで希釈し、次いで、水中の10%K₂CO₃で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をSiO2精製(ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(4.16g、93%)を無色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dt, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

中間体73

(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸:
攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、THF(20mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(2-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.57g、5.00mmol)の脱気した(5分N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.20mL、5.50mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリイソプロピル(1.74mL、7.50mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌した。冷浴を除去し、7日間攪拌しながら(反応時間は最適化されていない)、溶液をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を、HCl水溶液(1M、20mL)で充填された125mLの分液漏斗に移した。混合物をEt₂O(60mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮して、(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.3463g、97%)をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 7.27 (tdd, J=7.8, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.28 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H)

中間体74

5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール(1.04g、5.00mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(700mg、5.00mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、6.00mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.17mL、6.00mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.552g、94%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.9 Hz, 2H).

中間体75

2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、酢酸カリウム(445mg、4.53mmol)、Pd(dppf)Cl:DCM錯体(123mg、0.151mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(575mg、2.27mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(500mg、1.51mmol)の脱気した(5分間N₂バブリング)溶液を添加した。フラスコを、1日間攪拌しながら80℃の油浴中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、125mLの分液漏斗に移した。混合物をNaOH水溶液(1M、25mL)で希釈し、次いで、Et₂O(50mL)で抽出した。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂クロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→90:10)にかけて、2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の混合物(115mg、20%)を固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, 報告されたピナコールエステルについてのスペクトル) δ 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).

中間体76

2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(2.334g、11.49mmol)及び6-ブロモピリジン-3-オール(1.00g、5.75mmol)、次いでDMSO(30ml)及び炭酸カリウム(1.589g、11.49mmol)を添加した。バイアルをN₂流に通気し(バブラー)、次いで、18時間攪拌しながら50℃の油浴中に置いた(t=0)。反応溶液に、1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン(2.334g、11.49mmol)を添加した。混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に、炭酸カリウム(1.589g、11.49mmol)を添加した。反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、500mLの分液漏斗に移し、水(150mL)で希釈した。混合物をEt₂O(100mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(80gのSiO₂、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、無色の油状物を得て、これは静置させると結晶化して、2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(1.5337g、90%)が無色の結晶性固体として得られた。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H).

中間体77

2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
大きな攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、2-ブロモ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(6.103g、20.61mmol)を添加した。フラスコを窒素雰囲気下に置いた。フラスコに、THF(36ml)及びホウ酸トリイソプロピル(4.83ml、20.8mmol)を添加した。フラスコをセプタムで密封し、次いで、溶液をN₂で5分間スパージした。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(8.33ml、20.8mmol)を、局部的な暗色の変色の蓄積を避けるのに必要な速度で滴下して添加した。速度は約0.25〜0.50mL/分であった。添加が完了すると、溶液はゆっくりと濃い琥珀色に変わり始めた。混合物を1時間攪拌し、その際、溶液は濃い琥珀色であることが観察された。浴を除去し、溶液を3時間攪拌しながら室温まで温めた。別に、蒸留装置を以下のように組み立てた:大きな攪拌子を備えた三つ口の250mLフラスコに、メチルイミノ二酢酸(6.06g、41.2mmol)及びDMSO(36.2ml)を充填し;中心口に、N₂陽圧に通気された均圧添加漏斗を装着し;別の口に、ゴム製セプタムを装着し、これを通して熱電対を挿入して内部温度をモニターし;及び最後の口に、250mLのr.b.フラスコに収集し、バブラーに通気される短経路蒸留装置を装着した。ボロネートを含有する反応溶液を添加漏斗に移した。三つ口フラスコを油浴(160℃)で加熱した。内部温度が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。添加には約20分かかった。THFを含有する受けフラスコを、空の200mLのr.b.フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、真空を走るチューブと交換した。N₂源を閉じた。系を真空下に置き、30Torrまでゆっくりと増加させ、その際にDMSOは蒸留された。微量のDMSOのみが残るまで、蒸留を30Torrに維持した。得られた固体である残渣を、MeCNに溶解し、その際、白色粉末のみが溶解しなかった。混合物を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をBiotage上のSiO₂精製(120gのSiO₂カラム、EtOAc:MeCN 100:0→0:100)にかけて、2-(
5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(2.067g、27.0%)を無色の固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.31 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).

中間体78

5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン.
THF(25mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール(1.0g、4.99mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.70g、4.99mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.6g、9.99mmol)の溶液に、DIAD(1.94mL、9.99mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に室温まで冷却した。18時間攪拌した後、反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を無色油状物として得た(1.50g、93%)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).

中間体79

2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン.
ジオキサン(10mL)中の酢酸カリウム(455mg、4.64mmol)、Pd(dppf)Cl₂DCM錯体(126mg、0.155mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(589mg、2.321mmol)、5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(500mg、1.547mmol)の溶液を、80℃で18時間加熱した。反応混合物を1M NaOHで希釈し、エーテルで抽出した。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固体(0.44g、77%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (s, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.35 (s, 12H).

中間体80

1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-2-フルオロベンゼン:
THF(41mL)中の2-(2-フルオロフェニル)エタノール(2.85g、20.3mmol、1当量)、4-ブロモフェノール(4.22g、24.4mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(7.5g、28.5mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(5.5mL、28.5mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(4.80g、80%)を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (br td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (br ddd, J = 9.9, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

中間体81

2-(4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(14mL)中の1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-フルオロベンゼン(0.82g、2.78mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.06g、4.17mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.20g、0.278mmol、0.1当量)、及びKOAc(0.82g、8.33mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.63g、66%)をワックス状の黄色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.30.

中間体82

4-ブロモ-2-フルオロ-1-(3-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
THF(36mL)中の2-(3-フルオロフェニル)エタノール(2.5g、17.8mmol、1当量)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(4.09g、21.4mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(6.55g、25.0mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(4.9mL、25.0mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(5.1g、92%)を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

中間体83

2-(3-フルオロ-4-(3-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン.
ジオキサン(14mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-(3-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(1.28g、4.09mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.56g、6.13mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.30g、0.409mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.20g、12.3mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.59g、40%)をワックス状の黄色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 361.10.

中間体84

4-ブロモ-2-フルオロ-1-フェネトキシベンゼン.
THF(49mL)中の2-フェニルエタノール(3.0g、24.6mmol、1当量)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5.6g、29.5mmol、1.2当量)、及びトリフェニルホスフィン(9.0g、34.4mmol、1.4当量)の溶液に、DIAD(6.7mL、34.4mmol、1.4当量)をシリンジでゆっくりと添加した。1時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及びブラインで洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(6.2g、86%)を薄いオレンジ色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24 (m, 6H), 7.18 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

中間体85

2-(3-フルオロ-4-フェネトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(25mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-フェネトキシベンゼン(1.46g、4.95mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.88g、7.42mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.36g、0.495mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.46g、14.8mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(1.20g、71%)をねばねばした黄色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 343.05.

中間体86

4-ブロモ-2-クロロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン:
DMF(24mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(1.0g、7.13mmol、1当量)の溶液に、KOtBu(1.12g、9.99mmol、1.4当量)及び4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン(1.04mL、8.56mmol、1.2当量)を添加した。3時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(0.93g、40%)を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

中間体87

2-(3-クロロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(14mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-1-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゼン(0.93g、2.82mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.08g、4.23mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.21g、0.282mmol、0.1当量)、及びKOAc(0.83g、8.46mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(0.70g、66%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 377.0.

中間体88

5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゾニトリル.
DMF(24mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(2.57g、12.8mmol、1当量)の溶液に、KOtBu(2.02g、18.0mmol、1.4当量)及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.80g、12.8mmol、1当量)を添加した。3時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(2.24g、55%)を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 5H).

中間体89

2-(4-フルオロフェネトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル.
ジオキサン(31mL)中の5-ブロモ-2-(4-フルオロフェネトキシ)ベンゾニトリル(2.0g、6.25mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.4g、9.37mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.48g、0.625mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.84g、18.7mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(2.1g、92%)をねばねばした黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H). LCMS (M+1): 368.05.

中間体90

4-ブロモ-1-(4-フルオロフェネトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン:
DMF(20mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(1.02g、7.31mmol、1.2当量)の溶液に、KOtBu(0.96g、5.99mmol、1.4当量)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.48g、6.09mmol、1.2当量)を添加した。2時間攪拌した後、反応物をエーテルで希釈した。エーテル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物(1.36g、62%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H).

中間体91

2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:
ジオキサン(19mL)中の4-ブロモ-1-(4-フルオロフェネトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.36g、3.75mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.43g、5.62mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.274g、0.375mmol、0.1当量)、及びKOAc(1.10g、11.2mmol、3当量)の溶液を、80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)により精製して、生成物(1.20g、78%)をねばねばした黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ -62.17 (s, 3F), -116.70 (br s, 1F). LCMS (M+1): 411.0.

中間体92

1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン:
攪拌子を備えた100mLの丸底フラスコに、4-ブロモフェノール(1.00g、5.78mmol)、2-フェニルエタン-1-オール(706mg、5.78mmol)、トリフェニルホスフィン(1.82g、6.94mmol)及びTHF(30ml)を添加した。攪拌溶液に、ジエチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.09ml、6.94mmol)を滴下して添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(80gカラム、0〜50%EtOAc:Hex、10CVにわたる)にかけて、生成物1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン(1.05g、3.79mmol、収率65.5%)を透明な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 7H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.1 Hz, 2H)

中間体93

4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン:
1-ブロモ-4-フェネトキシベンゼン(1.0g、3.6mmol)、BISPIN(1.0g、3.9mmol)、PdCl₂(dppf)(0.132g、0.180mmol)、酢酸カリウム(1.06g、10.8mmol)を1,4ジオキサン(18ml)中で室温で合わせ、脱気し、N₂でバックフィル(backfill)し、90℃まで温めた。反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.0g、3.08mmol、収率85%)を得た。LCMS方法4:保持時間=1.78分;実測イオン=325.05。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).

中間体94

5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン:
大きな攪拌子を備えた1Lの丸底フラスコに、6-ブロモピリジン-3-オール(24.69g、142mmol)、ベンジルアルコール(15.42mL、149mmol)、トリフェニルホスフィン(39.1g、149mmol)及びTHF(600mL)を添加した。フラスコを室温の水浴中に置いた。攪拌溶液に、DIAD(29.0mL、149mmol)を6回に分けて添加した。内部温度は20℃から35℃に上昇し、添加完了時には35℃であった。18時間攪拌した後、反応溶液を真空中で濃縮して、液体残渣を得た。材料をヘキサン:Et₂O(1:1、850mL)で希釈した。沈殿物が直ちに形成された。混合物を5分間攪拌し、次いで、液体をデカントして取っておいた。固体をEt₂O(200mL)で処理し、混合物を5分間攪拌した。溶液をヘキサン(200mL)で希釈し、次いで、混合物を5分間攪拌した。混合物と取っておいた溶液を合わせて、ファインフリット付き真空漏斗を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を少量のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂クロマトグラフィー(330gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(24.84g、66%)を無色の結晶性固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.18 (dd, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

代替手順:アセトン(1L)中の6-ブロモピリジン-3-オール(100g、575mmol)、K₂CO₃(119g、862mmol)の攪拌溶液に、臭化ベンジル(0.075L、632mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。次いで、混合物を20℃まで冷却し、水(250mL)に注いだ。沈殿物をろ過し、DCMに取り、飽和NaHCO₃(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(120g、454mmol、収率79%)をオフホワイトの固体として得た。

中間体95

(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ボロン酸MIDAエステル:
大きな攪拌子を備え、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(21.8527g、83mmol)で充填された乾燥した250mLの丸底フラスコに、THF(150ml)及びホウ酸トリイソプロピル(19.40ml、84mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、溶液をN₂で5分間スパージした。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(33.4ml、84mmol)を30分かけて滴下して添加した。冷浴を除去し、溶液を攪拌しながらゆっくりと室温まで温めた。2時間後、溶液を均圧添加漏斗に移した。添加漏斗を、大きな攪拌子を備え、N-メチルイミノ二酢酸(24.35g、165mmol)及びDMSO(150mL)で充填された三つ口250mLフラスコの中心口に装着した。サイドの口に熱電対を装着した。他方のサイドの口に、250mLの丸底フラスコに収集し、バブラーに通気される水冷短経路蒸留装置を装着した。添加漏斗に、N₂気体の少量の流れに接続された気体アダプターで蓋をした。三つ口フラスコを油浴(150℃)で加熱した。DMSO溶液が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。青いボロネート溶液は、DMSO溶液と接触すると直ちに赤/琥珀色になる。反応混合物は濃い琥珀色の溶液である。添加が完了したら、THFを含有する受けフラスコを、空の200mL丸底フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、制御された真空源と交換した。添加漏斗へ供給するN₂源を閉じた。系を真空下に置き、30Torrまでゆっくりと増加させた。受けフラスコを空にし、次いで、真空度を2Torrまでゆっくりと増加させた。浴温を125℃に設定し、圧力を2Torrに維持した。大部分のDMSOが除去されたら、フラスコを周囲雰囲気に開放した。フラスコにMeCN(100mL)を添加した。溶媒が還流に達するまで加熱を維持し、次いで、加熱を止めた。熱い混合物にセライトを添加した。混合物を真空中で濃縮して、塊状の固体を得て、これをSiO₂クロマトグラフィー(EtOAc:MeCN 100:0→0:100)にかけて、所望の生成物を無色の固体として得た。材料をMeCN(100mL)に溶解/懸濁し、次いで、
Et₂O(400mL)で希釈した。結晶性固体を真空ろ過により収集した。固体を高真空下で乾燥させて、(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ボロン酸MIDAエステル(5.81g、21%)を無色の微結晶性固体として得た。¹H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

単純化した手順:THF(800mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリジン(98g、371mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(77g、408mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(193mL、482mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を115〜120℃(内部温度)のDMSO(800mL)中の2,2'-(2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸(109g、742mmol)の溶液に添加した。次いで、THF及びDMSOを2時間かけて蒸留し、できるだけ多くの溶媒を除去した。反応フラスコを冷却し、3000mLの酢酸エチルで希釈し、水(2000mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(41g、120mmol、収率32.2%)を青白い固体として得た。

中間体96

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(623μl)及び水(125μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(18mg、0.037mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(14.58mg、0.056mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.60mg、0.011mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(59.5mg、0.280mmol)の混合物を、N₂で10分間バブリングした。次いで、Pd(OAc)₂(1.259mg、5.61μmol)を添加し、反応容器をN₂の陽圧下で密封した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(4gカラム、5〜25%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.018mmol、収率47.7%)を軽く色付いた油状物として得た。LCMS (M+1) = 617.7.

中間体97

(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
次いで、1,4-ジオキサン(7086μl)及び水(1417μl)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.425mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(166mg、0.638mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(34.9mg、0.085mmol)及びリン酸カリウム三塩基性(677mg、3.19mmol)の混合物を、窒素で10分間バブリングした。Pd(OAc)₂(9.54mg、0.043mmol)を反応物に添加し、80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150mg、0.248mmol、収率58.2%)を黄色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.07 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J=6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.85 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.15 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1) = 606.7.

中間体98

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
N₂下の1,4-ジオキサン(36.6ml)及び水(7.32ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.196mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.857g、3.29mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.180g、0.439mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(3.50g、16.47mmol)の溶液に、Pd(OAc)₂(0.049g、0.220mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol、収率89%)を褐色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 591.4.

中間体99

(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド:
DCM(10ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.947mmol)の攪拌溶液に、77%mCPBA(0.654g、2.92mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物を飽和Na₂CO₃(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(1.1g、1.813mmol、収率93%)を得て、これはさらに精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 607.4.

中間体100

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
1ドラムバイアル中のアセトニトリル(.5mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(25mg、0.041mmol)及びトリメチルシランカルボニトリル(5.67μl、0.045mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(4.17μl、0.045mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応物をLCMSによってモニターした。反応物を40℃まで1時間加熱し、次いで55℃でさらに1時間加熱し、完全な変換を押し進めるようにした。反応材料を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.032mmol、収率79%)を得た。LCMS (M+1) = 616.4.

中間体101

(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(2653μl)及び水(531μl)中の(S)-ベンジル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(83mg、0.159mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(62.1mg、0.239mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(13.07mg、0.032mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(253mg、1.194mmol)の混合物を、N₂で10分間バブリングした。Pd(OAc)₂(3.57mg、0.016mmol)を添加し、反応の間、反応物をN₂の陽圧下に保った。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)により精製して、生成物(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(43mg、0.065mmol、収率41.1%)を軽く色付いた濃厚な油状物として得た。LCMS (M+1) = 657.3.

中間体102

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(34.3ml)及び水(6.87ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.060mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(0.804g、3.09mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.169g、0.412mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(3.28g、15.45mmol)の混合物を、N₂で10分間バブリングした。Pd(OAc)₂(0.046g、0.206mmol)を添加し、反応容器にN₂の陽圧下で蓋をした。反応物を80℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(40gカラム、5〜50%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(1.15g、1.852mmol、収率90%)を褐色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.04 (br s, 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (br s, 4H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.85 (m, 3H), 0.68 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 621.7.

中間体103

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
DCM(14.06ml)及びアセトニトリル(1.406ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(.960g、1.546mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.984g、2.320mmol)を一度に室温で添加した。4時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×25ml)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(829mg、1.340mmol、収率87%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (ddd, J=11.0, 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.00 (ddd, J=16.3, 8.3, 2.5 Hz, 2H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.13 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.98 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 2.14 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.71 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 619.3.

中間体104

(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸:
DMSO(15ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(529mg、0.855mmol)の溶液に、水(0.75mL)中のリン酸カリウム一塩基性(349mg、2.56mmol)、続いて水(1.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(232mg、2.56mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を水(2×)で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(536mg、0.844mmol、収率99%)を黄色のカリカリした泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.24 (td, J=7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.29 - 2.69 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.11 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 19H), 1.00 - 0.68 (m, 6H). LCMS (M+1) = 635.3.

中間体105

(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸:
攪拌子を備え、N₂下に置いた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.114g、0.250mmol)を添加し、次いで、真空下に置き、N₂でバックフィルし(3回)、最後にN₂の陽圧下に置いた。次いで、THF(3mL)、続いてピリジン(0.040mL、0.501mmol)を添加した。溶液を-78℃まで冷却した。溶液にブチルリチウム(0.100mL、0.250mmol)を滴下して添加し、その際、溶液は淡褐色に変わった。溶液を5分間攪拌した。溶液にホウ酸トリメチル(0.112mL、1.001mmol)を添加した。攪拌を-78℃で5分間維持し、次いで、浴を除去し、室温までゆっくりと温め、18時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水(25mL)で希釈し、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を得て、これは精製をせずに後続のステップで使用した。LCMS (M+1) = 421.1.

中間体106

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、粗製の(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)で充填された14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(67.9mg、0.269mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1mL)+水(0.4mL)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物をこの温度で3時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、次いで、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗材料を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、25〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.034mmol、2つのステップにわたり収率12.55%)を褐色油状物として得た。LCMS (M+1) = 593.4.

中間体107

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(3mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.070g、0.494mmol、1.5当量)、SPhos(0.027g、0.066mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(7.4mg、0.033mmol、0.1当量)及び2M K₃PO₄(0.494ml、0.988mmol、3当量)の混合物を、90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応混合物をセライト/Na₂SO₄を通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物(84mg、54%)を無色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 472.20.

中間体108

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-メトキシピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.045mmol、2つのステップにわたり収率16.89%)を得た。LCMS (M+1) = 485.3.

中間体109

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた10mLのシュレンクフラスコチューブに、三塩基性リン酸カリウム(590mg、2.78mmol)、(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(174mg、0.927mmol)、及びSPhos-Pd-G3(24mg、0.031mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.618mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら60℃の油浴中に置いた。反応混合物を飽和NaCl水溶液(「ブライン」、6mL)及びEt₂O(15mL)で希釈し、24mL試験管に移した。有機相を単離し、次いで、MgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(223mg、66%)を白色固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.44 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.35 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 1H), 1.26 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 11H), 0.98 - 0.84 (m, 4H), 0.81 - 0.65 (m, 3H).

中間体110

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(197mg、0.927mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(48.8mg、0.309mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.206mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8mg、10μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(0.75mL)及び水(0.25mL)の脱気した(5分N₂スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ブライン(2mL)及びEt₂O(5mL)で希釈した。単離した有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→ヘキサン:EtOAc 60:40)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(61.5mg、58%)を無色の固体泡状物として得た。

中間体111

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-メトキシピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.051mmol、収率18.83%)を得た。LCMS (M+1) = 593.3.

中間体112

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び3-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン(0.269mmol)を添加した(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)を使用することによって、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの調製の手順に従って生成物を調製し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(47mg、0.079mmol、収率29.5%)を得た。LCMS (M+1) = 593.3.

中間体113

(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
CH₂Cl₂(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(930mg、1.498mmol)の溶液に、CBr₄(546mg、1.648mmol)、続いてPh₃P(432mg、1.648mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(850mg、1.243mmol、収率83%)を白色固体として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=14.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s
., 3H). LCMS (M+2H) = 685.4.

中間体114

イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.
ジオキサン(36mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.7g、3.61mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(1.880g、7.23mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.297g、0.723mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.081g、0.361mmol)及び2M K₃PO₄(5.42ml、10.84mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の5〜80%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製して、淡いオレンジ色の固体(1.55g、71%)を得た。LCMS (M+1) = 606.35.

中間体115

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.6g、0.842mmol)及び亜硝酸ナトリウム(0.145g、2.105mmol)を一緒に混合し、ヘキサン(2.1mL)、DMSO(0.21mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.229ml、2.53mmol)の混合物に小分けして5℃で添加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、それをDCMで抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル、次いでヘキサン中の40〜100%酢酸エチルを使用してシリカゲル(80gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、所望の化合物(0.25g、40%)を淡黄色ガラス状物として得た。LCMS (M+1) = 739.3.

中間体116

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
AcOH(3.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.21g、0.350mmol、1当量)の溶液に、NaNO₂(0.15g、2.10mmol、6当量)を少しずつ添加した。1時間後、オレンジ色の溶液を窒素流下で濃縮した。粗中間体をMeOH(3.5mL)及びTHF(1mL)に取った。炭酸カリウム(0.39g、2.80mmol、8当量)を添加した。1時間後、反応物を10%クエン酸溶液に添加し、DCM(×3)で抽出した。合わせたDCM層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/hex)により精製して、生成物(0.20g、93%)を黄色の泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.24 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 5.09 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.91 (br d, J = 3.8 Hz, 3H), 0.73 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 607.3.

中間体117

イソプロピル(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.
ジオキサン(5mL)中の2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.27g、0.701mmol)、(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.22g、0.468mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.058g、0.140mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.016g、0.070mmol)及び2M K₃PO₄(2.81ml、5.61mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(80gカラム)上で精製して、オレンジ色の固体(0.29g、99%)を得た。LCMS (M+1) = 624.45.

中間体118

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
亜硝酸ナトリウム(0.119g、1.731mmol)を、酢酸(2.9mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.18g、0.289mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノール(5mL)及びTHF(1mL)に取った。K₂CO₃(0.399g、2.89mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。10%クエン酸を添加し、混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の40〜100%酢酸エチルを用いてシリカ(40gカラム)上で精製して、褐色固体(0.15g、83%)を得た。LCMS (M+1) = 625.35.

中間体119

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート.
0℃のDCM(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.07g、0.112mmol)及びピリジン(0.091ml、1.120mmol)の溶液に、トリフル酸無水物(0.026ml、0.153mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO₃水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチルを用いてシリカ(40gカラム)上で精製して、白色の泡状固体(55mg、65%)を得た。LCMS (M+1) = 757.25.

中間体120

(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
ジオキサン(4.25mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.2g、0.425mmol)、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(0.075g、0.425mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(0.013g、0.033mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.54mg、0.043mmol)、及び2M K₃PO₄(0.850mL、1.701mmol)の混合物を、脱気し、マイクロ波中で100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜100%酢酸エチル)により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物(0.19g、86%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.09 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS (M+1) = 522.40.

中間体121

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
トルエン(5.1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.075g、0.102mmol)及びヒドラジン(0.325g、10.15mmol)の混合物を、マイクロ波中で150℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮して、淡黄色の泡状物を得て、これはさらなる反応にそのままで使用した。LCMS (M+1) = 621.25.

中間体122

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.98mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(103mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分の窒素スパージング)混合物を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et₂O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(25gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、固体残渣イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。ESI-MS(+) m/z = 609.3 (M+1).

中間体123

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.98mmol)、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(103mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分N₂スパージング)混合物を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et₂O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを固体として得た。ESI-MS(+) m/z = 609.3 (M+1).

中間体124

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(419mg、1.97mmol)、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(107mg、0.263mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.6mg、11μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et₂O(25mL)で希釈した。混合物を水(25mL)で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを固体として得た。ESI-MS(+) m/z = 627.3 (M+1).

中間体125

(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(644.7mg、1.33mmol)で充填された25mLのr.b.フラスコに、7-アザスピロ[3.5]ノナン(334mg、2.67mmol)及びDCM(10mL)を添加した。溶液に酢酸(0.191mL、3.33mmol)を添加した。溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(565mg、2.67mmol)及びMeOH(5mL)を添加して、均一なオレンジ色の溶液を得た。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(25mL)に溶解し、次いで、125mLの分液漏斗に移した。溶液をNaOH水溶液(1M、25mL)、次いでブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(40gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→70:30)にかけて、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(577mg、73%)を固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.25 (br s, 1H), 5.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.88 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (br s, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).

中間体126

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、DCM(3.5mL)及びMeCN(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(213mg、0.388mmol)で充填された25mLのr.b.フラスコに、デスマーチンペルヨージナン(247mg、0.582mmol)を添加した。溶液を室温で7時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、Et₂O(25mL)で希釈した。溶液をNaOH水溶液(1M、15mL)で洗浄した。水相をEt₂O(25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)にかけて、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(172.3mg、81%)を白色固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 6.89 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.94 (br s, 3H), 0.74 (br s, 3H).

中間体127

エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(230mg、0.498mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(190mg、0.731mmol)及びTHF(25mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(3mL、1.500mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(30mg、0.038mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物をEtOAcに溶解し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、260mg(87%)を得た。LCMS (M+1) = 597.3, 599.3.

中間体128

エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した圧力バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(180mg、0.367mmol)、3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニルボロン酸(105mg、0.559mmol)及びTHF(17mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(2.60mL、1.300mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(32mg、0.041mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAc(200mL)に溶解し、水(1×6mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->70:30)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、60.2mg(30%)を得た。LCMS (M+1) = 553.3及び555.3.

中間体129

エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
窒素下の乾燥した圧力バイアルに、(32.2mg、0.068mmol、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)エチル-(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートボロン酸(27mg、0.104mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(500μL、0.250mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(6.6mg、8.39μmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、34.9mg(84%)を得た。LCMS (M+1) = 612.5.

中間体130

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(97mg、0.198mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(60mg、0.380mmol)及びTHF(8mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.30mL、0.650mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(15mg、0.019mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAcに溶解し、ブラインで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、60.8mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 523.2, 525.2.

中間体131

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(110.5mg、0.226mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(104.7mg、0.291mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.6mL、0.800mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(13.6mg、0.017mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物をEtOAc(110mL)に溶解し、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->10:90)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、67.8mg(47%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.

中間体132

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(117.5mg、0.240mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(95mg、0.365mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.65mL、0.825mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(15mg、0.019mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗材料をEtOAcに溶解し、抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート、80.0mg(53%)を得た。LCMS (M+1) = 625.4.

中間体133

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(105mg、0.227mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150mg、0.416mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.70mL、0.850mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(9.7mg、0.012mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->0:100)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、143mg(82%)を得た。LCMS (M+1) = 615.3, 617.3.

中間体134

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-2-ホルミル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
アルゴン下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(104mg、0.212mmol)、(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(66mg、0.468mmol)及びTHF(9mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(1.80mL、0.900mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(18mg、0.023mmol)で処理し、蓋をして、室温で48時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->30:70)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-2-ホルミル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート、14mg(13%)を得た。LCMS (M+1) = 506.3.

また、上記の中間体内に以下が存在した

中間体135

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート: LCMS (M+1) = 478.2及び480.2.

中間体136

エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(113.7mg、0.185mmol)、亜鉛(3mg、0.046mmol)、シアン化亜鉛(45mg、0.383mmol)及びDMF(1.0mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13mg、0.018mmol)で処理し、蓋をして、マイクロ波反応器中で145℃で19時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×15mL)、ブライン(1×50mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->60:40)により精製して、エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート、63.1mg(56%)を得た。LCMS (M+1) = 606.4.

中間体137

(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート:
THF(25mL)中の(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(230mg、0.498mmol)及び(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸の混合物を、アルゴンでよくフラッシュし、次いで、脱気した0.5Mリン酸カリウム三塩基性(3mL、1.500mmol)、次いで第2世代のXphosプレ触媒(30mg、0.038mmol)を添加し、バイアルを密封し、室温で16時間、一晩攪拌した。LC/MSはエステルの形成を示した。有機層を水層からデカントし、窒素下でTHFを除去し、EtOAcに取り、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、260mg(93%)の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテートを無色の固体として得た。LCMS (M+1) = 596.7.

中間体138

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
攪拌子を備えた100mLのシュレンクフラスコに、ジオキサン(40ml)及び水(10.00ml)を添加した。フラスコをセプタムで密封し、次いで、溶液をN2スパージングにより10分間脱気した。溶液に、(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(2.00g、12.6mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.82g、8.39mmol)、三塩基性リン酸カリウム(8.02g、37.8mmol)、及びSPhos-Pd-G3(0.327g、0.420mmol)を添加した。フラスコを、4時間攪拌しながら60℃の加熱浴中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、500mLの分液漏斗に移し、水(200mL)で希釈し、次いで、Et₂O(200mL)で抽出した。有機相をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂クロマトグラフィー(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(3.5305g、86%)を固体の黄色い泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.12 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.50 - 1.12 (m, 4H), 0.94 (br s, 3H), 0.85 (br s, 3H).

中間体139

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.100g、0.220mmol、1当量)、3-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.057g、0.220mmol、1当量)、Cs₂CO₃(0.300g、0.922mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂付加物(0.018g、0.022mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出するセライト/Na₂SO₄を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物(0.069g、62%)を白色の泡状固体として得た。LCMS (M+1): 506.35.

中間体140

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.030g、0.066mmol、1当量)、(6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(10.21mg、0.066mmol、1当量)、Cs₂CO₃(0.090g、0.277mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂付加物(5.38mg、6.59μmol、0.1当量)の溶液を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をセライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物はさらに精製をせずに続けた。LCMS (M+1): 486.4.

中間体141

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(0.102g、0.659mmol、2当量)、Cs₂CO₃(0.451g、1.383mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂付加物(0.027g、0.033mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物(42mg、26%)を淡黄色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 486.40.

中間体142

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ジオキサン(5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.15g、0.329mmol、1当量)、(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.105g、0.659mmol、2当量)、Cs₂CO₃(0.451g、1.383mmol、4.2当量)、及びPd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂付加物(0.027g、0.033mmol、0.1当量)の混合物を、110℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物(22mg、14%)を淡黄色のねばねばした油状物として得た。LCMS (M+1): 490.4.

中間体143

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
窒素下の乾燥した150mLの圧力瓶に、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(630mg、1.298mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(700mg、1.943mmol)及びTHF(60mL)を添加した。反応物をアルゴンでよくフラッシュし、水中の0.5Mリン酸カリウム三塩基性(9.75mL、4.88mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(71.1mg、0.090mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。粗反応物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート、560mg(54%)を得た。LCMS = 639.4 (M+H).

中間体144

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
CH₂Cl₂(20mL)及びアセトニトリル(2.0mL)の混合物中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(477.3mg、0.747mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(514mg、1.212mmol)を添加した。反応物をN₂で短時間フラッシュし、蓋をして、室温で4.5時間攪拌した。粗反応物をEt₂O(400mL)で希釈し、1.0M NaOH(2×40mL)、ブライン(1×20mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、CH₂Cl₂:EtOAc 100:0->20:80)により精製して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート、458mg(96%)を得た。LCMS = 668.7 (M+32).

中間体145

イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(アトロプ異性体1):
N₂下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.063mmol)及びTHF(1.5mL)を添加した。反応物をアルゴンで非常によくフラッシュし、0℃まで冷却し、30秒かけてTHF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリド(25μL、0.075mmol)で処理した。反応物を0℃で2分間攪拌し、次いで、浴を除去し、反応物を10分かけてゆっくりと室温まで温めた。反応物を0℃まで再冷却し、THF中の3.0Mの追加のメチルマグネシウムクロリド(25μL、0.075mmol)で処理した。冷却浴を除去し、反応物を15分かけて室温まで温めた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO₂カラム、CH₂Cl₂:EtOAc 100:0->50:50)により精製して、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(ジアステレオマー1)、15.3mg(37%)を得た。LCMS = 652.7 (M+H).

また、この反応から以下が単離された

中間体146

イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(ジアステレオマー2)、9.7mg(24%)。LCMS = 652.7 (M+H).

中間体147

イソプロピル(S)-2-(6-アセチル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
N₂下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(111.5mg、0.171mmol)、CH₂Cl₂(4mL)、アセトニトリル(0.4mL)及び数個の4A°モレキュラーシーブを添加した。次いで、反応物をデスマーチンペルヨージナン(129.3mg、0.305mmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、1M NaOH水溶液(1×5mL)、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(24gのSiO₂カラム、CH₂Cl₂:EtOAc 100:0->85:15)により精製して、イソプロピル(S)-2-(6-アセチル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート、100mg(90%)を得た。LC/MS = 651.4 (M+H).

中間体148

イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた100mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(3.50g、10.29mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.12g、6.86mmol)、テトラキスパラジウム(1.585g、1.372mmol)、ジアセトキシ銅(0.623g、3.43mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(7.28g、34.3mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、DMF(60mL)中のジエタノールアミン(0.721g、6.86mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を1Lの分液漏斗に移した。混合物を水:ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。しかし、エマルジョンはこのプロセスを極めて問題のあるものにした。各溶媒の体積を徐々に増加させて、最終的に水(175mL):ブライン(175mL):EtOAc(250mL)を達成した。しかし、エマルジョンは持続した。混合物全体をセライトを通してろ過した。ろ液を分液漏斗に戻し、混合物を振とうし、その際、エマルジョンが再形成し、持続した。混合物をセライトを通してろ過し、混合物を、さらに混合することなく直ちに分液漏斗中で分配した。水相をEtOAc(250mL)と混合した。エマルジョンを以前と同じセライトパッドを通してろ過し、混合物を、さらに混合することなく分液漏斗中で分配した。合わせた有機物を水:ブライン(175mL:175mL)(問題のあるエマルジョン無し)、次いでブライン(150mL)(問題のあるエマルジョン無し)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた琥珀色の溶液/固体残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂クロマトグラフィー(220gのSiO₂カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→40:60)にかけて、イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.88g、49%)を無色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 7H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 2H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 3.31 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 - 2.07 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.98 - 0.89 (m, 3H), 0.82 (br s, 3H).

中間体149

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.8796g、3.36mmol)で充填された250mLの丸底フラスコに、炭素上のパラジウム(DegussaタイプE101 NE/W、10%乾燥基準Pd、50%wt水、0.179g、0.168mmol)及びMeOH(20mL)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂で5分間スパージした。次いで、混合物をH₂で3分間スパージし、次いで、1時間攪拌しながら、静的バルーン圧(static balloon-pressure)のH₂雰囲気下に置いた。混合物をN₂で10分間スパージし、次いで、反応混合物を真空中でセライト上で直接濃縮した。得られた粉末を、無色の固体になるまでSiO₂クロマトグラフィー(DCM:EtOH 100:0→97.5:2.5→90:10)にかけた。材料をPhMeと2回同時蒸発させて、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(1.41g、収率80%)を無色の固体泡状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.14 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.77 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (br s, 6H).

中間体150

イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、三塩基性リン酸カリウム(無水、4.19g、19.76mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.751g、3.29mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.196mmol)、及びSPhos-Pd-G3(0.086g、0.110mmol)を添加した。バイアルをねじ蓋のゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。バイアルに、ジオキサン:水(15mL:5mL)水(5mL)の脱気した(5分間N₂バブリング)溶液を添加した。バイアルを、2時間攪拌しながら65℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を500mLの分液漏斗に移し、Et₂O(250mL)で希釈した。混合物を水(250mL)で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(ヘキサン:EtOAc 90:10→40:60)にかけて、無色の固体泡状物、イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0882g、収率89%)を得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.25 (dd, J=11.6, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (br s, 3H), 0.77 (br s, 3H);4個のピペリジンプロトンは、0.7と1.7ppmとの間の非常に幅広い共鳴として現れる。

中間体151

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0882g、1.948mmol)で充填された100mLの丸底フラスコに、10%Pd-C(0.104g、0.097mmol)及びMeOH(20mL)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、混合物を、溶媒を通したN₂バブリングにより5分間スパージした。次いで、混合物を、H₂で3分間スパージした。混合物を、30分間攪拌しながら静的バルーン圧のH₂雰囲気下に置いた。雰囲気をN₂(5分バブリング)に交換した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(ヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)にかけて、無色の固体、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(784mg、収率85%)を得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.11 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.23 (br s, 1H), 1.62 (br s, 4H), 1.24 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H), 0.96 - 0.74 (m, 6H).

中間体152

6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(250mg、1.330mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(186mg、1.330mmol)、トリフェニルホスフィン(418mg、1.596mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.310mL、1.596mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン(386mg、1.244mmol、収率94%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS(+) m/z = 309.9 (M+1).

中間体153

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び6-ブロモ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メチルピリジン(73.8mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(20mg、0.033mmol、収率13.88%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.8 (M+1).

中間体154

2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、6-クロロ-4-メチルピリジン-3-オール(1.0g、6.97mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.976g、6.97mmol)、トリフェニルホスフィン(2.192g、8.36mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.625mL、8.36mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で攪拌した(t=0)。t=18時間でのLCMS分析は、所望の生成物に対応する主要ピークを見出した。反応溶液(青色)を100mLのr.b.フラスコに移し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製(80gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン(1.404g、5.28mmol、収率76%)を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).

中間体155

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリジン(63.2mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N2雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N2バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(12mg、0.020mmol、収率8.33%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.4 (M+1).

中間体156

2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-オール(250mg、1.729mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(242mg、1.729mmol)、トリフェニルホスフィン(544mg、2.075mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.404mL、2.075mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン(448mg、1.680mmol、収率97%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 267 (M+1).

中間体157

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン(66.6mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。t=3時間でのLCMS分析は、予想された生成物質量に対応する大きなピークを見出した。LCMSは、もはやボロン酸を示さなかった。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、所望の画分を収集し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.043mmol、収率17.15%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.7 (M+1).

中間体158

2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(250mg、1.695mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(238mg、1.695mmol)、トリフェニルホスフィン(533mg、2.033mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.395mL、2.033mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(443mg、1.643mmol、収率97%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 270 (M+1).

中間体159

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(64.2mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(24mg、0.039mmol、収率16.55%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 610.3 (M+1).

中間体160

イソプロピル(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(tert-ペンチルオキシ)エチル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.242mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.42mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(462mg、2.175mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン(61.1mg、0.242mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(906μl)及び水(302μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(21mg、0.035mmol、収率14.32%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.7 (M+1).

中間体161

6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-オール(250mg、1.567mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(220mg、1.567mmol)、トリフェニルホスフィン(493mg、1.880mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.366mL、1.880mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン(378mg、1.342mmol、収率86%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 282 (M+1).

中間体162

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)、SPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-2-メトキシピリジン(70.4mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。t=3時間でのLCMS分析は、大きな生成物質量ピーク及び出発ボロン酸の消失を見出した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(77mg、0.124mmol、収率49.6%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 622.3 (M+1).

中間体163

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(113mg、0.269mmol)及びSPhos-Pd-G3(10.47mg、0.013mmol)、三塩基性リン酸カリウム(514mg、2.419mmol)及び2-クロロ-5-メトキシピリミジン(38.9mg、0.269mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1008μl)及び水(336μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.054mmol、収率19.96%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 485.3 (M+1).

中間体164

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)、SPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロ-5-メトキシピリジン(35.9mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(22mg、0.045mmol、収率18.21%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 484.3 (M+1).

中間体165

2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた40mLのバイアルに、6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(1.00g、5.06mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.710g、5.06mmol)、トリフェニルホスフィン(1.593g、6.07mmol)及びTHF(25mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(1.181mL、6.07mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で攪拌した(t=0)。t=24時間でのLCMS分析は、所望の生成物質量に対応する主要ピークを見出した。反応溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末を、ESI検出を使用したInterchimシステムでSiO2精製にかけた。カラム条件は、80gのSiO2カラム、ヘキサン:EtOAc 100:0->80:20(16CVにわたる)であり、生成物2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.3675g、4.28mmol、収率85%)を無色の液体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H).

中間体166

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(100mg、0.238mmol)を備えた14mLの試験管に、SPhos-Pd-G3(9.27mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(454mg、2.141mmol)及び2-クロロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(76mg、0.238mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(892μl)及び水(297μl)を添加した。試験管を、t=3時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(36mg、0.055mmol、収率22.94%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 660.3 (M+1).

中間体167

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロキノリン(40.9mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(74mg、0.147mmol、収率58.8%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 504.3 (M+1).

中間体168

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び2-クロロキナゾリン(41.1mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(13mg、0.026mmol、収率10.31%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 505.3 (M+1).

中間体169

6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-オール(250mg、1.729mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.216mL、1.729mmol)、トリフェニルホスフィン(544mg、2.075mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.404mL、2.075mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン(429mg、1.609mmol、収率93%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3H). ESI-MS(+) m/z = 267 (M+1).

中間体170

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(105mg、0.250mmol)及びSPhos-Pd-G3(9.73mg、0.012mmol)、三塩基性リン酸カリウム(477mg、2.248mmol)及び6-クロロ-3-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリダジン(66.6mg、0.250mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(937μl)及び水(312μl)を添加した。試験管を、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた(t=0)。反応物を3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、所望の画分を収集し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.092mmol、収率36.9%)を褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 607.4 (M+1).

中間体171

(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-オン:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(53.7mg、0.144mmol)、ベンジル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.096mmol)、テトラキスパラジウム(22.25mg、0.019mmol)、ジアセトキシ銅(8.74mg、0.048mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(102mg、0.481mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(10.12mg、0.096mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、5〜100%EtOAc:Hex)にかけて、唯一の生成物(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-オン(10.1mg、0.018mmol、収率19.16%)を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.94 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.20 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.72 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 548.3 (M+1).

中間体172

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
DCM(8.54ml)及びアセトニトリル(0.854ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(.443g、0.940mmol)の攪拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.598g、1.410mmol)を一度に室温で添加した。6時間後、反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、1M NaOH(2×25ml)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(425mg、0.905mmol、収率96%)を黄色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M+1).

中間体173

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
0℃のTHF(8ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(753mg、2.109mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(84mg、2.109mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間攪拌した。THF(0.5mL)THF(8ml)中に溶解された(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ホルミルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(330mg、0.703mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、室温まで温め、18時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム;5〜20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(184mg、0.394mmol、収率56.0%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 467.3 (M+1).

中間体174

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した50mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(119mg、0.321mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.214mmol)、テトラキスパラジウム(49.4mg、0.043mmol)、ジアセトキシ銅(19.43mg、0.107mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(227mg、1.070mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(22.49mg、0.214mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、攪拌しながら100℃の油浴中に置き(t=0)、18時間攪拌した。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、所望の生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol、収率48.8%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (dd, J=17.0, 2.2 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.42 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 6H) ピペリジン上の2個のプロトン(Nに最も近い)は、HNMRでは観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 604.4 (M+1).

中間体175

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-(4-フルオロフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(2.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol)のN₂スパージした溶液に、Pd/C(11.10mg、10.43μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H₂を溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH₂の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-(4-フルオロフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol、収率100%)を透明な油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 606.7 (M+1).

中間体176

イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート:
DMF(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(50mg、0.125mmol)及び2-ヨードプロパン(0.025mL、0.250mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(10.02mg、0.250mmol)を添加し、室温で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、2-ヨードプロパン(0.025mL、0.250mmol)、続いて水素化ナトリウム(10.02mg、0.250mmol)を添加し、60℃まで加熱した。このプロセスを2日にわたってさらに6回繰り返した。この時点で、この材料はエステル加水分解を示すように見えた。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水(2×)、続いてブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(12gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート(28mg、0.063mmol、収率50.7%)を透明な油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 441.3及び443.3.

中間体177

イソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシアセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(35.4mg、0.095mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート(28mg、0.063mmol)、テトラキスパラジウム(14.66mg、0.013mmol)、ジアセトキシ銅(5.76mg、0.032mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(67.3mg、0.317mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(6.67mg、0.063mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけた。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、生成物イソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシアセテート(15mg、0.026mmol、収率40.9%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 578.5 (M+1).

中間体178

2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、(6-クロロピリジン-3-イル)メタノール(250mg、1.741mmol)、フェノール(164mg、1.741mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.090mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.406mL、2.090mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(305mg、1.388mmol、収率80%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).

中間体179

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(39mg、0.070mmol、収率55.8%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.5 (M+1).

中間体180

(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
THF(10mL)中のイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(705mg、1.766mmol)の0℃溶液に、BuLi(0.706mL、1.766mmol)を滴下して添加し、0℃で30分間攪拌した。次いで、反応物に6-クロロニコチンアルデヒド(250mg、1.766mmol)(2mLのTHF中)を0℃で滴下して添加した。次いで、反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(240mg、1.321mmol、収率74.8%)を得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=11.5, 10.4 Hz, 1H), 2.78 (ddtd, J=13.1, 10.4, 6.6, 0.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 6H).

中間体181

イソプロピル(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、(Z)-2-クロロ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(22.69mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、不純な生成物イソプロピル(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(164mg、0.314mmol、収率62.9%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 522.3 (M+1).

中間体182

6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド:
DCM(50mL)中の6-クロロニコチン酸(2g、12.69mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン、HCl(1.362g、13.96mmol)の溶液に、HATU(5.31g、13.96mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(7.09mL、40.6mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応物をLCMSによってモニターした。18時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。有機相を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(80gカラム、10〜60%EtOAc:Hex)により精製して、生成物6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(2.2g、10.97mmol、収率86%)を透明な希薄な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). ESI-MS(+) m/z = 201.1 (M+1).

中間体183

1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン:
THF(10mL)中の6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(500mg、2.492mmol)の0℃溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド(2.492mL、4.98mmol)を滴下して添加し、0℃で15分間攪拌し、その後、室温まで温めた。次いで、反応物を1時間攪拌した。1時間攪拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン(386mg、1.953mmol、収率78%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H).

中間体184

2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
デオキソフルオル(3mL、8.14mmol)(トルエン中50%)を、トルエン(0.5mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン(386mg、1.953mmol)の溶液に滴下して添加した。次いで、反応物を60℃まで加熱し、18時間攪拌した。18時間後のLCMSは、いくらかの生成物変換を示した。反応物を室温まで冷却し、1.5M K₃PO₄水溶液に逆添加(reverse add)し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、5〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物を透明な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.06 (td, J=17.6, 6.5 Hz, 2H), 1.88 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6H).

中間体185

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(152mg、0.272mmol、収率54.4%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.6 (M+1).

中間体186

6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(250mg、1.266mmol)、2-メチルプロパン-1-オール(0.234mL、1.266mmol)、トリフェニルホスフィン(398mg、1.519mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.295mL、1.519mmol)を滴下して添加した。溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)にかけて、生成物6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(225mg、0.887mmol、収率70.1%)を透明な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI-MS(+) m/z = 254.1 (M+1).

中間体188

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、6-クロロ-3-イソブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(31.7mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(99mg、0.167mmol、収率33.4%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 594.6 (M+1).

中間体189

1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン:
THF(10mL)中の6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(500mg、2.492mmol)の0℃溶液に、ブチルマグネシウムブロミド(2.492mL、4.98mmol)を滴下して添加し、0℃で15分間攪拌し、その後、室温まで温めた。次いで、反応物を1時間攪拌した。1時間攪拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲル(24gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン(425mg、2.150mmol、収率86%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).

中間体190

2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン:
デオキソフルオル(3mL、8.14mmol)(トルエン中50%)を、トルエン(0.5mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)ペンタン-1-オン(425mg、2.150mmol)の溶液に添加した。反応物を60℃まで18時間温めた。反応物を室温まで冷却し、1.5M K₃PO₄で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(24gカラム、0〜20%EtOAc:Hex)上で精製して、生成物2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン(243mg、1.106mmol、収率51.5%)を透明な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 0.95 - 0.90 (m, 3H).

中間体191

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-5-(1,1-ジフルオロペンチル)ピリジン(27.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(130mg、0.232mmol、収率46.5%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 560.6 (M+1).

中間体192

2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン:
大きな攪拌子を備えた500mLのr.b.フラスコに、6-ブロモピリジン-3-オール(10.0g、57.5mmol)、2-メチルプロパン-1-オール(4.26g、57.5mmol)、トリフェニルホスフィン(15.8g、60.3mmol)及びTHF(192ml)を添加した。フラスコを室温に置いた。攪拌溶液に、DIAD(11.73ml、60.3mmol)を添加した。t=15分に、反応溶液を真空中で濃縮した。粗反応生成物に、ヘキサン:Et₂O(1:1、250mL)を添加した。混合物を攪拌した。かなりの量の結晶性材料(OPPh₃)を沈殿させ、ろ過により除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、セライト上で濃縮した。得られた粉末を、Biotage(120gカラム)0〜100%10CVでSiO2精製にかけて、2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン(12.7g、96%)を透明な油状物として得た。LCMS方法4:保持時間=1.36分;実測イオン=230.0, 232.0。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H).

中間体193

2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン:
大きな攪拌子を備えた乾燥した250mLのr.b.フラスコに、2-ブロモ-5-イソブトキシピリジン(12.7g、55.2mmol)を添加した。フラスコをN₂雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、次いで、フラスコにTHF(97ml)及びホウ酸トリイソプロピル(12.9ml、55.7mmol)を添加した。溶液をN₂で2回脱気した。フラスコを-78℃の浴中で冷却した。溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(22.3ml、55.7mmol)を、(通常、速い攪拌で中心渦中に見える)局部的な暗色の変色の蓄積を避けるのに必要な速度で滴下して添加した。速度は約0.25〜0.50mL/分であった。添加が完了すると、溶液はゆっくりと暗黄色に変わり始めた。20分間攪拌を維持し、その際、溶液は薄い琥珀色であることが観察された。浴を除去し、溶液を攪拌しながら室温まで温めた(t=0)。溶液が温まるにつれて、色はさらにより顕著に濃くなった。t=3時間で、反応溶液を蒸留ステップに進めた。

蒸留を設定する:
大きな攪拌子を備えた三つ口250mLフラスコを、メチルイミノ二酢酸(16.24g、110mmol)及びDMSO(97mL)で充填した。中心口に、N₂陽圧に通気された均圧添加漏斗を装着した。別の口に、ゴム製セプタムを装着し、これを通して熱電対を挿入して内部温度をモニターした。最後の口に、100mLのr.b.フラスコに収集し、バブラーに通気される短経路蒸留装置を装着した。これは、THF蒸気が蓄積しないように、セットアップを通した、及びバブラーを通して出るN₂キャリアガスの遅い流れを提供する。

蒸留:
ボロネートを含有する反応溶液を添加漏斗に移した。三つ口フラスコを油浴(160℃)で加熱した。内部温度が115〜120℃に達したら、内部温度を115〜120℃に維持するのに必要な速度で、ボロネート溶液を滴下して添加した。添加には約20分かかった。THFを含有する受けフラスコを、空の100mLのr.b.フラスコと交換した。蒸留装置の真空アームに接続されているバブラーラインを、ロータリーエバポレーターへ走るチューブと交換した。N₂源を閉じた。系を真空下に置き、ゆっくりと増加させ、その際にDMSOを蒸留した。微量のDMSOのみが残るまで、蒸留を維持した。残渣を、MeCNに溶解し、その際、MIDA(白色粉末)のみが溶解しなかった。混合物を真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末を、BiotageでのSiO₂精製(0〜100%EtOAc/ACN勾配、10CVにわたる)にかけた。TLCを、1:1のEA/ACNを用いて実施し、(副生成物を観察するため)UV及び次いでKMnO4染色の両方でそれを観察した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、所望の生成物:2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(7.3g、23.85mmol、収率43.2%)を白色固体として得た。LCMS方法5:保持時間=1.35分;実測イオン=307.2。¹H NMR (500 MHz, アセトン) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H).

中間体194

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLシュレンクフラスコに、2-ブチル-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(41.6mg、0.080mmol)を有する2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン化合物、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.053mmol)、テトラキスパラジウム(12.36mg、10.70μmol)、ジアセトキシ銅(4.86mg、0.027mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(56.8mg、0.267mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(5.62mg、0.053mmol)の脱気した(5分間N2スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol、収率62.6%)を暗い琥珀色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 538.5 (M+1).

中間体195

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol)のN₂スパージした溶液に、Pd-C(3.56mg、3.35μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H₂を、溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH₂の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、粗油状物を得た。反応により、予想された生成物のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(18mg、0.033mmol、収率100%)を得た。ESI-MS(+) m/z = 540.6 (M+1).

中間体196

ベンジル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-ブチル-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(87mg、0.168mmol)を有する2-(5-イソブトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン化合物、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(53mg、0.112mmol)、テトラキスパラジウム(25.9mg、0.022mmol)、ジアセトキシ銅(10.17mg、0.056mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(119mg、0.560mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(11.77mg、0.112mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物ベンジル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(23mg、0.039mmol、収率34.7%)を琥珀色の油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 592.4 (M+1).

中間体197

イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:
攪拌子を備えた乾燥した10mLのシュレンクフラスコに、2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(1.091g、3.21mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-ビニルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.139mmol)、テトラキスパラジウム(0.494g、0.428mmol)、ジアセトキシ銅(0.194g、1.070mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの)(2.270g、10.70mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、DMF+ジエタノールアミン(0.225g、2.139mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。フラスコを、t=18時間攪拌しながら100℃の油浴中に置いた。反応混合物を125mLの分液漏斗に移し、水:ブライン(1:1、50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水:ブライン(1:1、50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。この材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO2精製にかけて、生成物イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(670mg、1.172mmol、収率54.8%)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 6.33 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.43 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.80 (m, 6H). ピペリジン上のメチレンの6個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 572.6 (M+1).

中間体198

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-ヒドロキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
MeOH(15mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ビニル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(670mg、1.172mmol)のN₂スパージした溶液に、Pd-C(125mg、0.117mmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H₂を、溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH₂の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させて、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-ヒドロキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(447mg、0.924mmol、収率79%)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.31 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 3.05 (dq, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 12H), 0.89 (br s, 6H). ピペリジン環上のメチレン上の8個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 484.5 (M+1).

中間体200

2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン:
攪拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、6-クロロピリジン-2-オール(250mg、1.930mmol)、2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.242mL、1.930mmol)、トリフェニルホスフィン(607mg、2.316mmol)及びTHF(10mL)を添加した。攪拌溶液に、DIAD(0.450mL、2.316mmol)を添加した。溶液は穏やかに還流するまで温まり、次いで、5分以内に冷却した。溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られた油状物を最低限のアセトンで希釈し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、5〜40%EtOAc:Hex)にかけて、生成物2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(443mg、1.760mmol、収率91%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H). ESI-MS(+) m/z = 252.1 (M+1).

中間体201

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
攪拌子及び(S)-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(210mg、0.500mmol)を備えた14mLの試験管に、2-クロロ-6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン(31.4mg、0.125mmol)、リン酸カリウム三塩基性(954mg、4.50mmol)及びSPhos-Pd-G3(19.46mg、0.025mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、脱気した(5分間N₂バブリング)ジオキサン(1873μl)及び水(624μl)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム、20〜100%EtOAc:Hex)により精製して、生成物イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(132mg、0.223mmol、収率44.6%)を赤色/褐色油状物として得た。ESI-MS(+) m/z = 592.4 (M+1).

中間体202

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
ジクロロメタン(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)及び炭酸ナトリウム(508mg、4.79mmol)の混合物に、2,6-ジクロロフェネチルメタンスルホネート(860mg、3.19mmol)を添加し、25℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をHCl水溶液(1N、0.5ml)で処理し、分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.387mmol、収率60.7%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 642.2.

中間体203

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(4mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(250mg、0.532mmol)、1-ブロモプロパン(524mg、4.26mmol)及びK₂CO₃(441mg、3.19mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.457mmol、収率86%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 526.3.

中間体204

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、1.065mmol)、K₂CO₃(736mg、5.32mmol)及び1-ブロモ-2-メチルプロパン(438mg、3.19mmol)の混合物を、70℃で20時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、EtOAc/Pet.エーテル(10:1から1:1まで)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、0.951mmol、収率89%)を白がかった黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 526.3.

中間体205

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(15mL)中の3-クロロフェネチルメタンスルホネート(750mg、3.19mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)の攪拌混合物に、K2CO3(662mg、4.79mmol)を添加し、60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をDCM20ml及び水(5ml)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc=10:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.486mmol、収率76%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 608.3.

中間体206

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)の溶液に、炭酸セシウム(624mg、1.916mmol)を添加し、混合物を75℃で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc、8:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.341mmol、収率53.3%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 592.3.

中間体207

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(20mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)の溶液に、炭酸カリウム(294mg、2.129mmol)を添加し、75℃で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 1:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.313mmol、収率73.6%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 610.2.

中間体208

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.511mmol)、1-ブロモ-3-メチルブタン(116mg、0.767mmol)及びK2CO3(212mg、1.533mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈し、水相を分離し、有機相を水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.445mmol、収率87%)を得た。LCMS [M + H] = 540.

中間体209

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)、1-ブロモペンタン(96mg、0.639mmol)及びK2CO3(294mg、2.129mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をEtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈した。水相を分離し、有機相を水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(220mg、0.408mmol、収率96%)を得た。LCMS [M + H] = 540.

中間体210

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)、(2-ブロモエチル)ベンゼン(394mg、2.129mmol)の混合物に、K2CO3(589mg、4.26mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。次いで、水(20ml)及びEtOAc(10ml)で希釈し、有機相を分離し、水(20ml×2)、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc;2:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.349mmol、収率82%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 574.0.

中間体211

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
DMF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.426mmol)の溶液に、1-(2-ブロモエチル)-4-メトキシベンゼン(733mg、3.41mmol)、K2CO3(353mg、2.56mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で約8時間攪拌し、Et₂O(100ml)で希釈した。有機層を水(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(250mg、0.414mmol、収率97%)を黄色の油状物として得た。LCMS (M + H) = 604.3.

中間体212

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
アセトニトリル(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.639mmol)、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(191mg、0.958mmol)及びK2CO3(441mg、3.19mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。次いで、1-(2-ブロモエチル)-3-メチルベンゼン(191mg、0.958mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20ml)及び水(15ml)で希釈し、有機相を分離し、水(10ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(280mg、0.476mmol、収率74.6%)を得た。LCMS [M + H] = 589.

中間体213

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
THF(10mL)中のペンタン-1-オール(65mg、0.737mmol)及び水素化ナトリウム(30mg、1.250mmol)の混合物を、30分攪拌した。反応混合物に、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、25℃で攪拌した。4時間後、反応混合物をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(60mg、収率65.2%)を得た。LCMS [M + H] = 540.3.

中間体214

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
THF(15mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(11.00mg、0.148mmol)及び水素化ナトリウム(3.56mg、0.148mmol)の混合物を、30分攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、25℃で攪拌した。4時間後、反応混合物をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、収率79%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 526.2.

中間体215

(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
1,4-ジオキサン(15mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.465g、9.71mmol)、酢酸カリウム(1.429g、14.56mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシピリジン(1g、4.85mmol)の混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.355g、0.485mmol)を添加した。混合物を窒素下で83℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(300ml)及びH₂O(150mL)に取った。有機層を分離し、H₂O(100mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 3:1)により精製して、所望の生成物(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.67g、収率76%)を得た。LCMS [M + H] = 172.1.

中間体216

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(30mL)及び水(5.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.098mmol)、炭酸ナトリウム(233mg、2.196mmol)、(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(281mg、1.647mmol)の混合物に、(Ph₃P)₄Pd(254mg、0.220mmol)を添加した。フラスコをN₂雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、84℃で一晩攪拌した。次いで、EtOAc(400mL)及びH₂O(150mL)に取り、有機層を分離し、H₂O(200mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 3:1)により精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、収率16.52%)を得た。LCMS [M + H] = 502.2.

中間体217

1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール:
無水THF(100ml)中の5-ブロモピコリンアルデヒド(8g、43.0mmol)の予め冷却した溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド(86mL、86mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、氷水で注意深くクエンチした。溶媒を除去し、水(100ml)を残渣に添加し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(4.3g、36%)を得た。LCMS [M + H] = 244.1.

中間体218

5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
ジクロロメタン(15mL)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(800mg、3.28mmol)の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(2113mg、13.11mmol)を0℃未満で添加した。混合物を窒素下で35℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、EtOAc(200mL)、及びNaHCO₃の飽和溶液(100mL)を添加した。有機相を分離し、NaHCO₃の飽和溶液(100mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(320mg、収率39.7%)を得た。LCMS [M + H] = 242.0.

中間体219

(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸:
1,4-ジオキサン(15mL)中の5-ブロモ-2-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(220mg、0.894mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(65.4mg、0.089mmol)の溶液に、酢酸カリウム(263mg、2.68mmol)を添加し、窒素下で83℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(300mL)及びH₂O(150mL)で希釈し、有機層を分離し、H₂O(100mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 20:1)上で精製して、所望の生成物(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(300mg、収率135%)を得た。LCMS [M + H] = 212.2.

中間体220

(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(30mL)及び水(5.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(600mg、1.317mmol)、炭酸ナトリウム(279mg、2.63mmol)、(6-(1-フルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(278mg、1.317mmol)の混合物に、(Ph₃P)₄Pd(304mg、0.263mmol)を添加した。フラスコをN₂雰囲気下に置き(vac/フィル×3)、84℃で一晩攪拌した。次いで、EtOAc(400mL)及びH₂O(150mL)を添加し、有機層を分離し、H₂O(200mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Pet.エーテル/EtOAc 4:1)上で精製して、所望の生成物(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(400mg、収率35.9%)を得た。LCMS [M + H] = 542.3.

中間体221

2-クロロ-6-イソブトキシピリジン:
DMF(20mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(3.38g、45.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.976g、49.4mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、2-クロロ-6-フルオロピリジン(5.0g、38.0mmol)を添加し、60℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、50mLのEtOAcで希釈し、混合物を水(50mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Pet.エーテル:EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(3.96g、12.12mmol、収率31.9%)を得た。LCMS [M + H] = 186.

中間体222

3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン:
アセトニトリル(20mL)中の2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(2g、10.77mmol)及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(2.88g、16.16mmol)の混合物を、85℃で一晩加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc(20m:)に溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;100:1)により3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン及び5-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン混合物(2.6g、8.78mmol、収率81%)に精製した。LCMS [M + H] = 264.

中間体223

3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン:
メタノール(8mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン及び5-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン混合物(2.0g、7.56mmol)の溶液に、N₂雰囲気下でナトリウムメトキシド(2.042g、37.8mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中で100℃で4時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;100:1)により精製して、3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン(1.1g、3.85mmol、収率51%)を得た。LCMS [M + H] = 260及び261.

中間体224

(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
THF(20mL)中の3-ブロモ-6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン(500mg、1.922mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(1.153mL、2.88mmol)を-78℃で添加し、20分間攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(398mg、2.114mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を20mLの水で希釈し、HCl水溶液でpH=6〜7に中和した。次いで、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:4)によって精製して、(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(70mg、0.229mmol、収率11.91%)を得た。LCMS [M + H] = 226.

中間体225

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.500mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(6-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(59.3mg、0.263mmol)及び炭酸ナトリウム(69.8mg、0.659mmol)の混合物を、N₂により脱気した。次いで、Pd(PPh₃)₄(50.7mg、0.044mmol)を添加し、混合物をマイクロ波を用いて110℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を20mLの水で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:3)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(60mg、0.108mmol、収率49.2%)を得た。LCMS [M + H] = 556.4.

中間体226

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
ブタン-1-アミン(1mL、10.12mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.143mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol、収率90%)を得た。LCMS = 543 [M+H].

中間体227

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチル-アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
2-メチルプロパン-1-アミン(1mL、10.12mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.163mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol、収率79%)を得た。LCMS m/z = 543 [M+H].

中間体228

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(1mL、7.62mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.163mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、100℃で1時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.131mmol、収率80%)を得た。LCMS = 609 [M+H].

中間体229

5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン:
DMSO(20mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(1.240g、16.73mmol)、Cs₂CO₃(5.95g、18.25mmol)及び5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(3.2g、15.21mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を50mLのEtOAcに取り、水(50mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン(3.0g、11.34mmol、収率74.6%)を得た。LCMS = 264 [M+H].

中間体230

3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(277mg、0.378mmol)、5-ブロモ-3-クロロ-2-イソブトキシピリジン(1000mg、3.78mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1152mg、4.54mmol)及び酢酸カリウム(1113mg、11.34mmol)の混合物を、N₂雰囲気(wac/フィル×3)下で90℃で加熱した。次いで、反応混合物を50mLの水で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用TLCにより精製して、3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(630mg、1.820mmol、収率48.1%)を得た。LCMS = 312 [M+H].

中間体231

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(250mg、0.549mmol)、3-クロロ-2-イソブトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(257mg、0.823mmol)、Pd(Ph3P)4(127mg、0.110mmol)及びNa2CO3(175mg、1.647mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、N₂で脱気し(wac/フィル×3)、N₂下で90℃で一晩加熱した。次いで、冷却し、EtOAc(20ml)及びH₂O(20ml)で希釈し、有機相を分離し、水層をEtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(65mg、0.079mmol、収率14.37%)を得た。LCMS = 560 [M+H].

中間体232

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300mg、0.659mmol)、(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(153mg、0.988mmol)、Pd(Ph3P)4(114mg、0.099mmol)及びNa2CO3(209mg、1.976mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、N₂で脱気し、マイクロ波チューブ中で密封し、110℃で40分間加熱した。次いで、冷却し、EtOAc(20ml)及びH₂O(50ml)で希釈し、有機相を分離し、水層をEtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(240mg、0.257mmol、収率39.0%)を得た。LCMS = 486 [M+H].

中間体233

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
DMF(5mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(145mg、1.956mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(190mg、0.391mmol)及びCs2CO3(637mg、1.956mmol)の混合物を、マイクロ波チューブ中で密封し、150℃で4時間加熱した。次いで、冷却し、20mLのEtOAcで希釈し、混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取用TLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(37mg、0.065mmol、収率16.65%)を得た。LCMS = 540 [M+H].

中間体234

3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
トルエン(40mL)中のブロモ(イソブチル)トリフェニルホスホラン(8.37g、20.97mmol)の混合物に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(20.97mL、20.97mmol)を-78℃で添加し、室温で4時間攪拌した。次いで、10mLのトルエン中の5-ブロモニコチンアルデヒド(3.0g、16.13mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を50mlの水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(2.85g、10.34mmol、収率64.1%)を得た。LCMS = 226 [M+H].

中間体235

3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(324mg、0.442mmol)、3-ブロモ-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(1000mg、4.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1685mg、6.63mmol)及びKOAc(1302mg、13.27mmol)の混合物を、N₂下で90℃で一晩加熱した。次いで、冷却し、30mLの水で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=3:1)により精製して、3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(950mg、2.71mmol、収率61.3%)を得た。LCMS = 192 [M-81].

中間体236

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.439mmol)、3-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(180mg、0.659mmol)、Pd(Ph3P)4(507mg、0.439mmol)及びNa2CO3(140mg、1.317mmol)、水(3mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)の攪拌した混合物を、N₂雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN₂下で90℃で一晩加熱し、冷却し、EtOAc(50ml)及びH₂O(50ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:5)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(160mg、0.264mmol、収率60.1%)を得た。LCMS = 522 [M+H].

中間体237

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-5'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.153mmol)及びPd/C(15mg)の混合物を、H₂下で室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.116mmol、収率76%)を得た。LCMS = 524 [M+H].

中間体238

5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン:
トルエン(40mL)中のブロモ(イソブチル)トリフェニル-ホスホラン(8.37g、20.97mmol)の混合物に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(20.97mL、20.97mmol)を-78℃で添加し、室温で4時間攪拌した。次いで、10mLのトルエン中の5-ブロモピコリンアルデヒド(3.0g、16.13mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mlの水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(3.0g、8.89mmol、収率55.1%)を得た。LCMS = 226 [M+H].

中間体239

2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン:
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(324mg、0.442mmol)、(E)-5-ブロモ-2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)ピリジン(1000mg、4.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1685mg、6.63mmol)及びKOAc(1302mg、13.27mmol)の混合物を、N₂下で90℃で一晩加熱した。次いで、30mlの水で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;3:1)により精製して、2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(950mg、1.426mmol、収率32.2%)を得た。LCMS = 192 [M-81].

中間体240

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.098mmol)、2-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(450mg、1.647mmol)、Pd(Ph3P)4(127mg、0.110mmol)、Na2CO3(349mg、3.29mmol)水(3mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)の攪拌した混合物を、N₂雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。次いで、混合物をN2下で90℃で一晩加熱し、冷却し、EtOAc(50ml)及びH₂O(50ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:2)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(250mg、0.457mmol、収率41.6%)を得た。LCMS = 522.2 [M+H].

中間体241

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.153mmol)及びPd/C(30mg)の混合物を、H2下で室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、0.121mmol、収率79%)を得た。LCMS = 524 [M+H].

中間体242

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:
DMF(1mL)中の(2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール(166mg、1.060mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(42.4mg、1.060mmol)を小分けにして添加した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を氷水(3ml)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(30ml×3)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.092mmol、収率43.4%)を黄色の油状物として得て、これは精製をせずに次のステップで使用した。LCMS [M + H] = 609.0.

中間体243

2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン:
キノリン(1.370g、10.61mmol)の溶液に、POCl₃(1.977ml、21.21mmol)を0℃でN₂下で滴下して添加し、0℃で30分間攪拌した。次いで、3-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(4g、21.21mmol)を0℃で添加し、混合物をN₂下で120℃で2時間加熱した。氷水(30ml)及びEtOAc(30ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。飽和NaHCO₃によってpHを8に調整した。有機層をブラインで洗浄し、N₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン(1.7g、8.21mmol、収率38.7%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 207.0.

中間体244

エタノール(10mL)中の2,3-ジクロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン(1.7g、8.21mmol)及び塩化アンモニウム(4.39g、82mmol)の溶液に、鉄(2.293g、41.1mmol)を添加した。混合物を90℃で6時間攪拌した。氷水及びEtOAc(各20ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、N₂SO₄により乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;6:1)により精製して、目的生成物5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(800mg、4.52mmol、収率55.0%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 177.

中間体245

HBr(48%、25ml)中の5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(850mg、4.80mmol)の溶液に、水(8mL)中の亜硝酸ナトリウム(358mg、5.19mmol)の溶液を0〜5℃で滴下して添加した。混合物を0〜5℃で10分間攪拌し、臭化銅(I)(758mg、5.28mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水及びEtOAc(各30ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、所望の生成物3-ブロモ-5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン(0.6g、2.491mmol、収率51.9%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 240.0.

中間体246

DMF(10mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(0.923g、12.45mmol)の溶液に、NaH(0.548g、13.70mmol)を0〜5℃で添加し、室温で10分間攪拌した。次いで、DMF(2mL)中の3-ブロモ-5,6-ジクロロ-2-メチルピリジン(0.6g、2.491mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。氷水(20ml)及びEtOAc(20ml)を、攪拌しながら反応混合物に添加した。有機層を水(20ml×3)で洗浄し、N2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;20:1)により精製して、所望の生成物3-ブロモ-5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン(0.4g、1.350mmol、収率54.2%)を油状物として得た。LCMS [M +H] = 278.

中間体247

THF(3mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン(200mg、0.718mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(0.373mL、0.933mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、THF(2ml)中のホウ酸トリイソプロピル(270mg、1.436mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。10mLの水を添加し、混合物をHCl水溶液でpH=6〜7に中和した。次いで、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:4)により精製して、(5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.245mmol、収率34.1%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 244.

中間体248

1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.500mL)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(122mg、0.267mmol)、(5-クロロ-6-イソブトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(65mg、0.267mmol)及びNa₂CO₃(85mg、0.801mmol)の混合物を、N₂により脱気した。次いで、Pd(PPh₃)₄(61.7mg、0.053mmol)を添加し、マイクロ波を用いて110℃で1時間加熱した。20mLの水を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル;1:3)により精製して、目的生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(20mg、0.033mmol、収率12.40%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 575.

中間体248

(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
無水THF(3mL)中のブタン-1-オール(55.0mg、0.742mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(29.7mg、0.742mmol)を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOcAc(25ml×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;4:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、58%)を得た。LCMS [M + H] = 526.4.

中間体250

1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(70mL)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(3.35g、13.72mmol)の氷冷溶液に、デスマーチンペルヨージナン(11.64g、27.4mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO₃(100ml)を添加し、EA(200ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA 20:1)上で精製して、所望の生成物1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(3.3g、13.49mmol、収率98%)を黄色い油状物として得た。LCMS [M + H] = 242.1.

中間体251

5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン:
氷冷1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン(3.3g、13.63mmol)に、バスト(Bast)(10.05ml、54.5mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌した。次いで、冷却し、5M K₃PO₄(100ml)で希釈し、EA(150ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(600mg、2.272mmol、収率16.67%)を黄色の油状物として得た。LCMS [M + H] = 264.2.

中間体252

6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸:
1,4-ジオキサン(10ml)中の5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン(300mg、1.136mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(433mg、1.704mmol)、酢酸カリウム(334mg、3.41mmol)及びPdCl2(dppf)(166mg、0.227mmol)の混合物を、N₂雰囲気下で100℃で16時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EtOAc(70ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;5:1)により精製して、6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸(160mg、29%)を得た。LCMS [M + H] = 230.1.

中間体253

(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(3ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、(6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(101mg、0.439mmol)、Na2CO3(69.8mg、0.659mmol)の混合物を、N2で脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(50.7mg、0.044mmol)を添加し、N2雰囲気下で110℃で16時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EA(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;6:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、57%)を得た。LCMS [M + H] = 560.3.

中間体254

(2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)ボロン酸:
THF(20mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-イソブトキシピリジン(1.4g、5.29mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(3.18mL、7.94mmol)を-78℃で添加し、-78℃で20分間攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(1.095g、5.82mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、HCl水溶液でpH=6〜7に中和し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO-で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(EtOAc:Pet.エーテル=1:3)により精製して、(2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(450mg、1.902mmol、収率35.9%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 230.

中間体255

(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(3ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-tert-ブトキシアセテート(200mg、0.439mmol)、2-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルボロン酸(202mg、0.878mmol)及び炭酸ナトリウム(140mg、1.317mmol)の溶液を、N2により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(101mg、0.088mmol)を添加し、マイクロ波中で110℃で1時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、水に取り、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;3:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(100mg、27%)を得た。LCMS [M + H] = 560.3.

中間体256

6-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸:
1,4-ジオキサン(10ml)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール(800mg、3.28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1248mg、4.92mmol)、酢酸カリウム(965mg、9.83mmol)及びPdCl2(dppf)(480mg、0.655mmol)の混合物を、N2雰囲気下で100℃で16時間加熱した。混合物は精製をせずに次のステップに使用した。LCMS [M + H] = 210.0.

中間体257

(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.5ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(600mg、1.32mmol)、6-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イルボロン酸(先の反応からの粗生成物、3.83mmol)、Na2CO3(1217mg、11.48mmol)の混合物を、N2で脱気した。次いで、Pd(Ph3P)4(884mg、0.765mmol)を添加し、N2雰囲気下で110℃で16時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、残渣を水に取り、EtOAc(80ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮し、分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc;1:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(250mg、35%)を得た。LCMS [M + H] = 540.3.

中間体258

1,4-ジオキサン(6ml)及び水(2ml)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-tert-ブトキシアセテート(400mg、0.878mmol)、2,6-ジフルオロピリジン-3-イルボロン酸(279mg、1.757mmol)及び炭酸ナトリウム(279mg、2.63mmol)の混合物を、反応混合物を通してN₂をバブリングすることによって脱気した。次いで、Pd(PPh₃)₄(203mg、0.176mmol)を添加し、混合物をマイクロ波中で110℃で1時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水中に懸濁し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=2:1)により精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(210mg、24%)を得た。LCMS [M + H] = 490.2.

中間体259

(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
無水DMF(3mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(32mg、0.43mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(17mg、0.43mmol)を添加し、混合物をこの温度で30分間攪拌した。次いで、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(210mg、0.43mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ入れ、EtOAc(50ml×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(51mg、17%)を得た。LCMS [M + H] = 544.4.

また以下が単離された

中間体260

(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:(30mg、38%)。LCMS [M + H] = 544.4.

中間体261

(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
THF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)及び2-メチルプロパン-1-アミン(736mg、10.06mmol)の混合物を、100℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラム(Pet.エーテル:EtOAc=4:1)上で精製して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、41.48%)を得た。LCMS [M + H] = 525.4.

中間体262

(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート:
THF(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)及びブタン-1-アミン(217mg、2.97mmol)の混合物を、100℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、29.3%)を得た。LCMS [M + H] = 525.0.

中間体263

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
ジクロロメタン(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(500mg、1.065mmol)及びトリエチルアミン(215mg、2.129mmol)の混合物に、1,1,1-トリフルオロ-N-(ピリジン-2-イル)-N-((トリフルオロメチル)-スルホニル)メタンスルホンアミド(496mg、1.384mmol)を0℃で添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)-オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(580mg、0.954mmol、収率90%)をシロップとして得た。LCMS [M + H] = 602.

中間体264

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)(22.83mg、0.025mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(150mg、0.249mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニル-ホスフィン)(28.9mg、0.050mmol)、ブタン-1-アミン(36.5mg、0.499mmol)及びCs2CO3(244mg、0.748mmol)の攪拌した混合物を、N₂雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN2下で100℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(50ml)及びH₂O(20ml)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(65mg、0.105mmol、収率42.2%)を得た。LCMS [M + H] = 525.

中間体265

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート:
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(22.83mg、0.025mmol)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(150mg、0.249mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(28.9mg、0.050mmol)、N-メチルブタン-1-アミン(43.5mg、0.499mmol)及びCs2CO3(244mg、0.748mmol)の攪拌した混合物を、N₂雰囲気下に置いた(wac/フィル×3)。混合物をN2下で100℃で一晩加熱した。次いで、EtOAc(50ml)及びH₂O(20ml)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用TLC(Pet.エーテル:EtOAc=1:1)により精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(50mg、0.094mmol、収率37.6%)を得た。LCMS [M + H] = 539.

実施例1

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(11mg、0.018mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.48mg、0.178mmol)を添加し、75℃で48時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-ビニルピリジン-3-イル)酢酸(7.3mg、0.013mmol、収率71.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.26 (dd, J=16.9, 2.9 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.30 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H) ピペリジン環上の3個のプロトン及び4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの2個のプロトンは、実験における水のために¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 575.2.

実施例2

(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.033mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.85mg、0.330mmol)を添加し、75℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.8mg、2.94μmol、収率8.90%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.90 - 0.54 (m, 6H). ピペリジン環上の5個のプロトンは、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 564.2.

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸:
(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.083mmol)及び塩化銅(II)(33.3mg、0.248mmol)を、7mlバイアル中で37%HCl(413μl)及びMeOH(413μl)中で合わせた。次いで、混合物を0℃まで冷却し、0.1mLのH₂O中の亜硝酸ナトリウム(17.08mg、0.248mmol)の溶液を添加した。バイアルを密封し、混合物を室温まで温め、5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過し、濃縮した。残渣をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(34.6mg、0.825mmol)を添加した。反応物を75℃まで18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.6mg、4.49μmol、収率5.44%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸(6.8mg、0.012mmol、収率14.59%)を得た。

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.82 - 0.75 (m, 3H), 0.54 (br s, 3H). ピペリジン環上の4個のプロトンは、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 579.1.

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)酢酸 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.78 - 0.45 (m, 6H). ピペリジン環上の4個のプロトンは、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 565.2.

実施例5

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1ml)及び水(0.111ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.032mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.73mg、0.065mmol)を添加し、75℃で30分間加熱した。30分後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.4mg、4.10μmol、収率12.62%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.80 - 0.50 (m, 6H). ピペリジン環上の6個のプロトンは、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 574.2.

実施例6

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.081mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(34.1mg、0.812mmol)を添加し、75℃で30分間加熱した。30分後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(1.5mg、2.459μmol、収率3.03%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.27 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 0.72 (br s, 6H). 4-フルオロフェネトキシ上のメチレンの4個のプロトンは、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 592.1.

実施例7

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
MeOH(2mL)中の(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(43mg、0.065mmol)のN₂スパージした溶液に、Pd/C(6.97mg、6.55μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、水素を溶液を通して10分間バブリングした。次いで、反応物を水素の陽圧下に1時間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、揮発物を蒸発させた。粗材料をMeOHに取り、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(フルオロメチル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(30mg、0.052mmol、収率80%)をオフホワイトのふわふわした固体として得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.18 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H). ピペリジン環上の5個のプロトンは、実験における水のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 567.3.

実施例8

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
1,4-ジオキサン(1768μl)及び水(354μl)中の(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.106mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(41.4mg、0.159mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8.71mg、0.021mmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(169mg、0.795mmol)の混合物を、N₂で10分間バブリングした。Pd(OAc)₂(2.381mg、10.61μmol)を添加し、反応の間、反応物をN2の陽圧下に保った。反応物を80℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸(11.3mg、0.018mmol、収率17.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 5.62 (br s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.93 - 0.89 (m, 6H). LCMS (M+1) = 565.2.

実施例9

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)の溶液に、DMAP(0.962mg、7.88μmol)、続いてシクロプロパンスルホンアミド(5.25mg、0.043mmol)及びN1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン・HCl塩(9.06mg、0.047mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応揮発物を窒素流下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加した。反応物を75℃で加熱し、18時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(13.6mg、0.020mmol、収率49.6%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.83 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.59 (m, 6H), 0.55 - 0.32 (m, 2H). 4個のプロトン(ピペリジンプロトン)は、実験における水抑制のため、¹H NMRにより分解されなかった。LCMS (M+1) = 696.2.

実施例10

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及びチオモルホリン1,1-ジオキシド(5.32mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応揮発物を窒素流により除去して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(17.5mg、0.025mmol、収率62.6%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 7.35 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.69 (m, 6H). LCMS (M+1) = 710.1.

実施例11

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び4,4-ジメチルピペリジン(4.46mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(2mL)及び水(0.2mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで加熱した。18時間後、反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.5mg、0.017mmol、収率42.4%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 6H), 0.66 (br d, J=15.6 Hz, 6H). ピペリジンメチレンプロトンの4個のプロトンは、実験における水のため、¹H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 688.3.

実施例12

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1r,4S)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び(1r,4r)-4-メチルシクロヘキサンアミン(4.46mg、0.039mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(2mL)及び水(0.2mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1r,4S)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.4mg、0.012mmol、収率31.0%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 8H), 0.63 (s, 3H). ピペリジンメチレンプロトンの4個のプロトンは、実験における水のため、¹H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 688.3.

実施例13

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
DCM(1mL)中の(S)-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピコリン酸(25mg、0.039mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.087mmol)、及び塩化アンモニウム(10.53mg、0.197mmol)の溶液に、HATU(16.47mg、0.043mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、揮発物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(1mL)及び水(0.1mL)に取り、水酸化リチウム一水和物(16.53mg、0.394mmol)を添加し、75℃まで18時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-カルバモイル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(9.7mg、0.016mmol、収率41.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ピペリジンメチレンプロトンの3個のプロトンは、実験における水のため、¹H NMRにより観察されなかった。LCMS (M+1) = 592.2.

実施例14

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(20mg、0.034mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(14.16mg、0.337mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(8.4mg、0.015mmol、収率45.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.61 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H) LCMS (M+1) = 551.3.

実施例15

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(22mg、0.045mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(19.05mg、0.454mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(16.1mg、0.036mmol、収率80%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 443.2.

実施例16

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.051mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(21.24mg、0.506mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.5mg、0.014mmol、収率26.9%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.3.

実施例17

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.111mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(47mg、0.079mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(33.3mg、0.793mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(25.6mg、0.046mmol、収率58.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.66 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.97 (s, 6H). LCMS (M+1) = 551.2.

実施例18

(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(45mg、0.096mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(37mg、0.14mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(7mg、10μmol)、リン酸カリウム三塩基性(61mg、0.29mmol)を、N₂(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1.6ml)及び水(0.32ml)をN₂(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製した。主要生成物を単離し、EtOHに取り、0.1mLの5N NaOHを添加し、反応物を100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-2-メチルピリジン-3-イル]-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]酢酸(15.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 563.24. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 1.30 (br s, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (br s, 7H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 4H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。

実施例19

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-[4-({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}メトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]酢酸:
4-(クロロメチル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(12mg、0.056mmol)を、ACN(1ml)中の(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(20mg、0.047mmol)及びK₂CO₃(32mg、0.23mmol)及びKI(8mg、0.05mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。反応物を80℃で12時間攪拌し、次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-[4-({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}メトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]酢酸(10.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 609.28. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.13 (br s, 1H), 5.76 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.17 (s, 15H), 0.67 (br s, 8H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。

実施例20

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(27mg、0.066mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.95mg、5.49μmol)、リン酸カリウム三塩基性(35mg、0.17mmol)を、N₂(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN₂(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、100℃で5時間攪拌しながら加水分解条件(1.5mLのEtOH中の0.1mLの5N NaOH)に供した。次いで、サンプルを、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(12.0mg)を得た。LCMS (M+H) = 622.13. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.21 (br s, 3H), 1.09 (s, 11H), 0.80 (br s, 4H), 0.48 (br s, 3H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。

実施例21

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{4-[({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}アミノ)メチル]フェニル}ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(26mg、0.066mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(4mg、5μmol)、リン酸カリウム三塩基性(35mg、0.17mmol)を、N₂(g)下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN₂(g)下で添加した。反応物を80℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、1.5mLのEtOHに取り、0.1mLの5N NaOHで処理し、100℃で5時間攪拌した。次いで、粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{4-[({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル}アミノ)メチル]フェニル}ピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg)を得た。LCMS (M+H) = 608.25. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.84 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 1.26 (br s, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.84 (br s, 4H), 0.60 (br s, 3H). 全てのピペリジンプロトンが十分に分解されたわけではなかった。

実施例22

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[メチル({8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル})アミノ]メチル}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.062mmol)、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(29mg、0.069mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(4mg、5μmol)及びリン酸カリウム三塩基性(40mg、0.19mmol)を、N₂下で合わせた。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)をN₂下で添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、LCMSにより一致する(S)-イソプロピル2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-6-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを単離した。この材料を3mLのEtOHに取り、0.3mLのH₂Oに溶解した水酸化リチウム水和物(5mg、0.1mmol)を添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。0.3mLのH₂Oに溶解した追加の水酸化リチウム水和物(5mg、0.1mmol)を添加し、反応物を80℃で6時間攪拌した。LCMSは生成物の混合物を示したが、1つは予想された生成物であった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、所望の化合物(6.2mg)を得た。LCMS (M+H) = 647.28. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.11 (s, 12H), 0.58 (br s, 6H).

実施例23

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NaH(油上の60%分散)(2.6mg、0.064mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-(ブロモメチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(22mg、0.032mmol)及びtert-ブチルカルバメート(5.7mg、0.048mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。混合物をこの温度で4時間攪拌した。LCMSは所望の生成物への定量的変換を示す。混合物を褐色油状物に濃縮した。次いで、この油状物をEtOH(1mL)に取り、5M NaOH(0.097mL、0.483mmol)を添加した。混合物を80℃まで加熱し、この温度で2時間攪拌した。混合物をろ過し、次いで、分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(4.8mg、収率22%)を得た。LCMS (M+H) = 678.31.

実施例24

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.011mL、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で7時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.6mg、55%)を得た。LCMS (M+1) = 648.35.

実施例25

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.06g、0.081mmol)及び1-メチルピペリジン-4-アミン(0.041mL、0.325mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水に取り、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、吸引乾燥した。固体を酢酸エチルに取り、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.162mL、0.812mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(15.9mg、30%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.70 (m, 3H), 1.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.09 (m, 16H), 1.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 661.4.

実施例26

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-モルホリノエタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で7時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(12.3mg、67%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 10H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 677.3.

実施例27

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-メトキシエタンアミン(8.13mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.4mg、50%)を得た。LCMS (M+1) = 622.3.

実施例28

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(9.54mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.3mg、43%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.20 - 6.97 (m, 6H), 5.71 (br. s., 1H), 4.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.26 (br. s., 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 5H), 2.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.47 (br. s., 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 635.3.

実施例29

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.27mmol)。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.6mg、40%)を得た。LCMS (M+1) = 675.4.

実施例30

(S)-2-(6-(((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン(10.52mg、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.3mg、13%)を得た。LCMS (M+1) = 675.4.

実施例31

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(0.63mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エタンアミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、16%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 6.99 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (br. s., 2H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.20 - 0.92 (m, 14H), 0.82 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+1) = 689.3.

実施例32

(S)-2-(6-((2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.8mg、26%)を得た。LCMS (M+1) = 658.3.

実施例33

(S)-2-(6-((2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.7mg、38%)を得た。LCMS (M+1) = 658.3.

実施例34

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-モルホリノプロパン-1-アミン(0.016g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.1mg、22%)を得た。LCMS (M+1) = 691.4.

実施例35

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.2mg、21%)を得た。LCMS (M+1) = 689.4.

実施例36

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.017g、0.081mmol)、Pd(Ph₃P)₄(9.38mg、8.12μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.051ml、0.102mmol)の混合物を、脱気した。次いで、反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)及び5M NaOH(0.081mL、0.406mmol)に取った。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(15.7mg、62%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.

実施例37

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸.
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.015g、0.068mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.7mg、68%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 5H), 2.23 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.16 (s, 10H), 1.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 643.4.

実施例38

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.014g、0.068mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。次いで、粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、15%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.15 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 10H), 1.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.

実施例39

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸(8.39mg、0.068mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068ml、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.2mg、5%)を得た。LCMS (M+1) = 627.3.

実施例40

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.011g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.4mg、8%)を得た。LCMS (M+1) = 649.4.

実施例41

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(9.98mg、0.081mmol)、Pd(Ph₃P)₄(9.38mg、8.12μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.051ml、0.102mmol)の混合物を、脱気した。反応チューブを90℃で密封チューブ中で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.081ml、0.406mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.4mg、25%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.32 (m, 2H), 7.77 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 6.66 (m, 10H), 5.80 (br s, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.00 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 0.78 (br s, 6H). LCMS (M+1) = 626.3.

実施例42

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(0.014g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.6mg、73%)を得た。LCMS (M+1) = 649.4.

実施例43

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミン(0.016g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.8mg、62%)を得た。LCMS (M+1) = 690.2.

実施例44

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.6mg、65%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.23 - 6.98 (m, 6H), 5.73 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 4H), 2.75 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.56 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 0.95 (m, 12H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 662.4.

実施例45

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び1H-イミダゾール(0.018g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.7mg、34%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.55 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.92 (s, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 615.3.

実施例46

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.014g、0.068mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、脱気した。反応物を90℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.6mg、68%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (br. s., 1H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 11H), 1.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.3.

実施例47

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン及びエタノール中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.013g、0.054mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取った。5M NaOH(0.054ml、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.6mg、53%)を得た。LCMS (M+1) = 655.3.

実施例48

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン及びエタノール中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(0.011g、0.054mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.5mg、43%)を得た。LCMS (M+1) = 628.2.

実施例49

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.012g、0.054mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054ml、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.1mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.

実施例50

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.011g、0.054mmol)、Pd(Ph₃P)₄(6.26mg、5.41μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.034ml、0.068mmol)の脱気した混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.8mg、52%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 8H), 2.19 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.3.

実施例51

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
トルエン(1mL)及びエタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾール(0.030g、0.068mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.82mg、6.77μmol)、及び2M Na₂CO₃(0.042ml、0.085mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.068ml、0.338mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及びDCM(1mL)に取り、2滴の濃HClを添加し、混合物を40℃で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エタノールに取り、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.1mg、44%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 10H), 1.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 615.3.

実施例52

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.017g、0.108mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した。エタノール(1mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.5mg、55%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.34 - 3.11 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 1.82 (m, 23H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 704.4.

実施例53

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2,4-ジメチル-1H-イミダゾール(0.026g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.0mg、40%)を得た。LCMS (M+1) = 643.3.

実施例54

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール(0.022g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.2mg、42%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.15 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.01 (s, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS (M+1) = 629.2.

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び4-メチル-1H-イミダゾール(0.022g、0.271mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加した。混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.7mg、16%)及び(6.4mg、38%)を得た。異性体位置化学は割り当てられなかった。第1溶出異性体、LCMS(M + 1)= 629.2。第2溶出異性体、LCMS(M + 1)= 629.2。

実施例57

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
DME(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.041mmol)、1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾール(0.022mL、0.063mmol)、Pd(Ph₃P)₄(9.38mg、8.12μmol)、及び触媒量の塩化リチウムの混合物を、脱気した。反応物を110℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.081mL、0.406mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.6mg、45%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 6.96 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.56 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 11H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 629.4.

実施例58

(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を、エタノール(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.038mmol)の溶液に添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.3mg、52%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.29 (s, 2H), 3.27 (br. s., 1H), 2.76 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS (M+1) = 480.1.

実施例59

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
アセチルアセトン(0.015g、0.150mmol)を、AcOH(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.031g、0.050mmol)の溶液に添加し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%K₂CO₃で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)及び10N NaOHに取り、70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(18.2mg、57%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.67 (s, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). LCMS(M+1) = 643.3

実施例60

(S)-2-(6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.027g、0.057mmol)、2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.028g、0.075mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(4.71mg、0.011mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.289mg、5.74μmol)及び2M K₃PO₄(0.086mL、0.172mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応物を80℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮し、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡いオレンジ色の固体を得た。固体をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.115mL、0.574mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.2mg、29%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.68 - 5.63 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.02 (m, 12H), 0.86 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+1) = 600.22.

実施例61

(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.035g、0.074mmol)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.036g、0.097mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(6.11mg、0.015mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.670mg、7.44μmol)、及び2M K₃PO₄(0.112ml、0.223mmol)の混合物を、窒素でパージし、次いで、80℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮し、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルを用いてシリカゲル(220gカラム)上で精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、淡いオレンジ色の固体を得た。固体をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.115mL、0.574mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.5mg、33%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.06 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 6H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 10H), 0.99 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+1) = 592.29.

実施例62

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
1,1,3,3-テトラエトキシプロパン(0.024g、0.100mmol)を、AcOH(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.031g、0.050mmol)の溶液に添加した。反応物を80℃まで1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%K₂CO₃で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)及び10N NaOH(0.15mL)に取った。反応物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.4mg、4%)を得た。LCMS (M+1) = 615.1.

実施例63

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.825mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.05g、0.083mmol)、2-クロロピリジン(0.011g、0.099mmol)、キサントホス(2.87mg、34.95μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.512mg、1.651μmol)、及び炭酸セシウム(0.038g、0.116mmol)の混合物を、脱気し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(27.1mg、50%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 4.29 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.1.

実施例64

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.528mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.032g、0.053mmol)、3-ブロモピリジン(0.012g、0.074mmol)、キサントホス(1.834mg、3.17μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.967mg、1.056μmol)、及び炭酸セシウム(0.024g、0.074mmol)の混合物を、脱気し、100℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.2mg、12%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H) [注記:ピペリジンの1Hは、おそらく水抑制のために見られない]。LCMS (M+1) = 641.1.

実施例65

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((3-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1.1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.066mmol)、2-ブロモ-3-メチルピリジン(0.014g、0.079mmol)、キサントホス(2.292mg、3.96μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.209mg、1.321μmol)、及び炭酸セシウム(0.030g、0.092mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(17.0mg、39%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (br dd, J=6.1, 5.3 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.21 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.11.

実施例66

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.495mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.03g、0.050mmol)、5-ブロモピリミジン(0.011g、0.069mmol)、キサントホス(1.719mg、2.97μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.907mg、0.990μmol)及び炭酸セシウム(0.023g、0.069mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(19.5mg、59%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 6H), 5.72 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 642.1.

実施例67

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.380mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.023g、0.038mmol)、ブロモベンゼン(8.35mg、0.053mmol)、キサントホス(1.318mg、2.278μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.695mg、0.759μmol)、及び炭酸セシウム(0.017g、0.053mmol)の混合物を、脱気し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.132mL、0.660mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.0mg、41%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 - 7.02 (m, 13H), 6.92 (br. s., 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.92 - 0.60 (m, 6H)[注記:ピペリジンプロトンは、非常に幅広く、あまり分解されない]。LCMS (M+1) = 640.1.

実施例68

(2S)-2-(6-アミノ-5-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1.53mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.077mmol)、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.047g、0.115mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(9.42mg、0.023mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.58mg、0.011mmol)、及び2M K₃PO₄(0.459mL、0.918mmol)の混合物を、窒素でパージし、80℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取った。次いで、反応物を70℃まで6時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.4mg、9%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 (br. s., 1H), 0.87 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンはあまり分解されず、全て見えるわけではなく、回転異性体が存在し得る]。LCMS (M+1) = 600.1.

実施例69

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031g、0.051mmol)、2-ブロモピリミジン(11mg、0.072mmol)、キサントホス(1.8mg、3μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1mg、1.0μmol)、及び炭酸セシウム(0.023g、0.072mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、10N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(21.4mg、81%)を得た。LCMS (M+1) = 660.3.

(2S)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸及びアトロプ異性体:
脱気したジオキサン(1.5mL)及び2M K₃PO₄(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.077mmol、1当量)、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.047g、0.115mmol、1.5当量)、Pd(OAc)₂(0.003g、0.12mmol、0.15当量)、及びSPhos(0.009g、0.23mmol、0.3当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取った。次いで、反応物を70℃まで18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、生成物(3.6mg、8%)及びそのアトロプ異性体(5.5mg、12%)を得た。第1溶出異性体: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (br. s., 4H), 1.16 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体であるようである];LCMS (M+1) = 600.1. 第2溶出異性体: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (br. s., 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体であるようである];LCMS (M+1) = 600.3.

実施例72

(2S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
脱気したジオキサン(1.8mL)及び2M K₃PO₄(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.042g、0.089mmol、1当量)、2-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.052g、0.134mmol、1.5当量)、Pd(OAc)₂(0.003g、0.13mmol、0.15当量)、及びSPhos(0.011g、0.027mmol、0.3当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL)に取った。次いで、反応物を70℃まで18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、生成物(20.2mg、37%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.31 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、あまり分解されず、全てが見えるわけではなく;2つの回転異性体の混合物であるようである];LCMS (M+1) = 582.3.

実施例73

(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ジオキサン(1.40mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.033g、0.07mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(0.041g、0.105mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(8.64mg、0.021mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.362mg、10.52μmol)、及び2M K₃PO₄(0.421mL、0.842mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)及び10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)に取り、70℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.2mg、32%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 - 7.25 (m, 7H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 6.84 (m, 7H), 5.70 (br s, 1H), 5.03 (br d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.19 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.62 (br d, J = 4.8 Hz, 3H) [注記:2つの回転異性体であるようである]。LCMS (M+1) = 582.3.

実施例74

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリダジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(0.858mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.043mmol)、4-ブロモピリダジン、臭化水素酸塩(0.014mg、0.060mmol)、キサントホス(3.73mg、6.44μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.965mg、2.146μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(12mg、0.129mmol)の混合物を、脱気し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に取り、10N NaOH(0.1mL、01.0mmol)を添加した。混合物を70℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(14.0mg、51%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 - 9.07 (m, 1H), 8.75 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (br dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.02 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 642.3.

実施例75

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
3-メチルペンタン-2,4-ジオン(8.09mg、0.071mmol)及び1M HCl(0.039ml、0.039mmol)を、エタノール(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.022g、0.035mmol)の溶液に添加し、80℃まで2時間加熱した。次いで、10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を添加し、80℃で2時間加熱を続けた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(12.3mg、52%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (br t, J = 10.1 Hz, 2H), 6.74 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.65 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 657.

実施例76

(S)-2-(6-(3-アミノ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-2(4H)-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
2-オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.011g、0.103mmol)及び1M HCl(0.057ml、0.057mmol)を、エタノール(0.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.032g、0.052mmol)の溶液に添加し、80℃まで2時間加熱した。10N NaOH(0.1mL、1.0mmol)を添加し、80℃で2時間加熱を続けた。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.8mg、31%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (br t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). LCMS (M+1) = 670.4.

実施例77

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(8.03mg、0.041mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(9.52mg、0.099mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.9mg、26%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 641.3.

実施例78

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(11.4mg、42%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 10H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.3.

実施例79

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-4-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.8mg、36%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.09 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 10H), 1.04 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.

実施例80

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-6-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(13.9mg、51%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 5H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 11H), 1.05 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.28.

実施例81

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-4-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.7mg、20%)を得て、LCMS分析によるその推定純度は。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.93 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.3.

実施例82

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-3-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.1mg、74%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.26.

実施例83

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.2mg、38%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.30 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.07 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 659.31.

実施例84

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、5-ブロモ-2-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(6.5mg、24%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 6H), 6.61 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.06 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.30 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.

実施例85

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(9.21mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.5mg、38%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.07 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 18.0 Hz, 7H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+1) = 669.3.

実施例86

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-4-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(7.4mg、26%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.07 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 11H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.

実施例87

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.036g、0.06mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(0.012g、0.072mmol)、ブレットホス(BrettPhos)(0.966mg、1.800μmol)、ブレットホス(BrettPhos)プレ触媒(1.438mg、1.800μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(5.77mg、0.060mmol)の混合物を110℃で加熱し、23時間加熱し、周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.120ml、0.600mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.4mg、9%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.06 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+1) = 644.42.

実施例88

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-クロロピリミジン(5.67mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.1mg、12%)を得た。LCMS (M+1) = 642.28

実施例89

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((6-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-6-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(10.3mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.31.

実施例90

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.7mg、36%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 - 8.77 (m, 1H), 7.65 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 6.99 (m, 9H), 6.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+1) = 659.31.

実施例91

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及び3-シクロヘキシルプロパン-1-アミン(0.015g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.3mg、28%)を得た。LCMS (M+1) = 688.41.

実施例92

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びピリジン-3-イルメタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.2mg、12%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.36 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 11H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.33.

実施例93

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((3-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-3-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(8.2mg、30%)を得た。LCMS (M+1) = 659.29.

実施例94

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、3-ブロモ-2-メチルピリジン(8.52mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(18.2mg、67%)を得た。LCMS (M+1) = 655.4.

実施例95

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.5mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.29.

実施例96

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-フルオロピリジン(8.72mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083mL、0.413mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.5mg、35%)を得た。LCMS (M+1) = 659.4.

実施例97

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びピリジン-2-イルメタンアミン(0.012g、0.108mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。エタノール及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.8mg、55%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 - 8.28 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 6.88 (m, 11H), 5.75 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+1) = 655.4.

実施例98

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)及びN1,N1,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン(3.15mg、0.027mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。エタノール(mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を添加し、混合物を80℃で4.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(4.5mg、25%)を得た。LCMS (M+1) = 663.4.

実施例99

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン(0.019g、0.108mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(5.20mg、0.054mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱し、周囲温度まで冷却した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を反応混合物に添加し、80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.9mg、15%)を得た。LCMS (M+1) = 725.29.

実施例100

(S)-2-(6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.027mmol)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノン(0.015g、0.108mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(5.20mg、0.054mmol)の混合物を、180℃で5時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却した。エタノール(0.5mL)及び5M NaOH(0.054mL、0.271mmol)を反応混合物に添加し、80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.7mg、14%)を得た。LCMS (M+1) = 689.3.

実施例101

(S)-6-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチン酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、2-ブロモ-5-シアノピリジン(9.06mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083ml、0.413mmol)を添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.2mg、32%)を得た。LCMS (M+1) = 685.2.

実施例102

(S)-4-((5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.041mmol)、4-ブロモ-2-シアノピリジン(9.06mg、0.050mmol)、キサントホス(1.433mg、2.476μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.756mg、0.825μmol)、及び炭酸セシウム(0.019g、0.058mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.083ml、0.413mmol)を添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.1mg、70%)を得た。LCMS (M+1) = 685.2.

実施例103

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NaH(0.012g、0.297mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.03g、0.049mmol)の溶液に添加した。混合物を15分間攪拌し、2-ブロモエタノール(0.019g、0.148mmol)を添加した。周囲温度で18時間攪拌を続けた。反応混合物を80℃で1.5時間加熱し、周囲温度まで冷却した。エタノール(1mL)及び5M NaOH(0.099mL、0.494mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(5.8mg、19%)を得た。LCMS (M+1) = 609.4.

実施例104

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.040mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(9.35mg、0.048mmol)、キサントホス(1.391mg、2.405μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.734mg、0.802μmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(9.24mg、0.096mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.080ml、0.401mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(9.4mg、36%)を得た。LCMS (M+1) = 659.4.

実施例105

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.025g、0.040mmol)、2-ブロモピリミジン(7.65mg、0.048mmol)、キサントホス(1.391mg、2.405μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.734mg、0.802μmol)、及び炭酸セシウム(0.018g、0.056mmol)の混合物を、脱気し、100℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.080mL、0.401mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(21.4mg、81%)を得た。LCMS (M+1) = 660.3.

実施例106

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロプロピルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.034mmol)及びシクロプロパンアミン(7.73mg、0.135mmol)の混合物を、180℃で3時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.068mL、0.338mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2.6mg、12%)を得た。LCMS (M+1) = 604.4.

実施例107

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(シクロプロピルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.033mmol)及びシクロプロパンアミン(0.038g、0.661mmol)の混合物を、180℃で10時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.066mL、0.330mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(1.1mg、5%)を得た。LCMS (M+1) = 622.4.

実施例108

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)酢酸:
NMP(1mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)アセテート(0.025g、0.033mmol)及びメタンアミン(0.311g、3.30mmol)の混合物を、180℃で22時間加熱した(LCMSは、所望の生成物ピークを主要ピークとして示した)。エタノール及び5M NaOH(0.066mL、0.330mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ろ過した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(3.6mg、18%)を得た。LCMS (M+1) = 622.4.

実施例109

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((5-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-2-(6-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.03g、0.053mmol)、2-ブロモ-5-シアノピリジン(0.012g、0.064mmol)、キサントホス(1.848mg、3.19μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.975mg、1.064μmol)、及び炭酸セシウム(0.024g、0.075mmol)の混合物を、脱気し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに取り、粗混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(20.2mg、57%)を得た。LCMS (M+1) = 666.3.

実施例110

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
アセトニトリル(2.3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(33mg、0.070mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(29mg、0.21mmol、3当量)の溶液を、120℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応物を濃縮した。残渣を9:1のEtOH:10N NaOHに取り、80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(13.7mg、34%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.61 - 6.48 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.60 - 1.16 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 549.3.

実施例111

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(2mL)、EtOH(2mL)、及び10N NaOH(0.2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(31mg、0.066mmol、1当量)の溶液を、90℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(7.6mg、25%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(8.7mg、28%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 - 7.90 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.50 (br s, 3H), 1.33 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 455.2.

実施例112

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸と同じ反応において収率28%で単離された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 456.2.

実施例113

(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
DMF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031g、0.061mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(0.043g、0.307mmol、5当量)の溶液を、100℃で3時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応物をEtOAcとブラインとの間で分配した。EtOAc層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。粗中間体をEtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)に取り、80℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(5.5mg、15%)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(12.1mg、39%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.26 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 2H), 2.90 (br t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 582.3.

実施例114

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ジメチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸と同じ反応からの副生成物として収率39%で単離された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (br s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.13 - 1.11 (m, 1H), 0.87 (br d, J = 0.7 Hz, 3H), 0.65 (br d, J = 1.5 Hz, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない;いくつかの積分は水溶媒抑制から外れ得る]。LCMS (M+1) = 488.3.

実施例115

(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(2.7mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.055g、0.109mmol、1当量)及び2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.076g、0.545mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.022g、0.545mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(15mg、24%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (br s, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [注記:ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.3.

実施例116

(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.042g、0.059mmol、1当量)及び2-(3-フルオロフェニル)エタノール(0.042g、0.297mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.012g、0.297mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(9mg、26%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.62 (br s, 3H) [注記:ピリジンピリジンビアリール結合周囲の回転異性体の60:40混合物であるようであり、ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.3.

実施例117

(S)-2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(2-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
THF(1.5mL)中の(S)-イソプロピル2-(2-アミノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.057g、0.081mmol、1当量)及び2-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.057g、0.406mmol、5当量)の溶液に、60%NaH(0.016g、0.406mmol、5当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。EtOH(0.9mL)及び10N NaOH(0.1mL)を添加し、温度を80℃まで4時間上昇させた。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(25mg、52%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (br s, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H) [注記:ピリジンピリジンビアリール結合周囲の回転異性体の60:40混合物であるようであり、ピペリジンプロトンは、幅広く、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 583.2.

実施例118

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.052mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。完了すると、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(23.5mg、49%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.90 - 0.76 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 568.3.

実施例119

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(3-フルオロフェニル)エタノール(0.052mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。次いで、、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(23.4mg、49%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.32 (br s, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.89 - 0.76 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+1) = 568.3.

実施例120

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(2-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF中の2-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.056mL、0.419mmol)、NaH(0.017g、0.419mmol)、及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。次いで、、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過した。粗混合物を分取用LC/MSにより精製して、生成物(25mg、52%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]. LCMS (M+1) = 568.3.

実施例121

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
NMP中の2-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(0.055mL、0.419mmol)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.041g、0.084mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。次いで、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、生成物(25.0mg、50%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.67 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 10H), 0.95 - 0.73 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全てが見えるわけではない]。LCMS (M+H) = 567.32

実施例122

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製したイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、6時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、82mg(2つのステップにわたり66%)を白色固体として得た。LCMS = 567.30 (M + H). ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例123

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製したイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、4.5時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、65mg(2つのステップにわたり52%)を白色固体として得た。LCMS = 567.30 (M + H). ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d_4,2つのアトロプ異性体が60:40の比で存在し、主要な異性体が報告される) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H)

実施例124

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
上で調製した(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの全体で充填された7mLのバイアルに、エタノール(4mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.511mL、2.56mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、4.5時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、53mg(2つのステップにわたり41%)を白色固体として得た。LCMS = 585.25 (M + H). ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d_4,2つのアトロプ異性体が69:31の比で存在し、主要な異性体が報告される) δ 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 4H), 5.74 (br s, 1H), 4.33 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H)

実施例125

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2,5-ジフルオロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(105mg、0.494mmol)、2-(2,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(26.8mg、0.066mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、及びSPhos-Pd-G3(2.1mg、2.7μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。フラスコに、ジオキサン(0.563mL)及び水(0.188mL)の脱気した溶液(5分間N₂スパージング)を添加した。試験管を、24時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いでEt₂O(5mL)で希釈し、次いで水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで7mLバイアルに移し、N2流下で蒸発させた。バイアルにエタノール(1.0mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.15mL、0.750mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、3時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過した。粗材料(ろ液)を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{2,5-ジフルオロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(11.9mg、37%)を得た。LCMS (M+H) : 585.26. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.76 (br s, 1H), 5.70 (br s, 0.6H)により決定して63:37である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 5.76 (br s, 0.63H), 5.70 (br s, 0.36H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (br s, 6H).

実施例126

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(31mg、0.082mmol)、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25mg、0.055mmol)、SPhos-Pd-G3(2mg、3μmol)、ジアセトキシ銅(5mg、0.03mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの、58.3mg、0.274mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。試験管に、DMF及びジエタノールアミン(5.8mg、0.055mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。試験管を、4日間(時間は最適化されていない)攪拌しながら100℃の加熱ブロック中に置いた。反応溶液を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。相を混合し、次いで、水相を捨てた。有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いで7mLバイアルにろ過し、次いで揮発物をN₂流下で蒸発させた。バイアルに攪拌子及びエタノール(1mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.11mL、0.55mmol)を添加した。バイアルを、3時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(3mg、10%)を得た。LCMS (M+H) = 550.24. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.35 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).

実施例127〜199は、以下に記載される一般的方法A〜Dの1つに従って合成された。

一般的方法:
方法A:攪拌子を備えた7mLのバイアルに、アミン(0.091mmol)、次いで、ジクロロメタン(0.5mL)中のアルデヒド(0.046mmol)及び酢酸(6.55μl、0.114mmol)の溶液を添加した。溶液に、メタノール(0.25mL)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(19.4mg、0.091mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、溶液を室温で5〜18時間攪拌した。反応溶液を窒素気体流下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(4mL)に溶解し、14mLの試験管に移した。混合物をNaOH水溶液(1M、2mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブライン(2mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、次いで7mLのバイアルにろ過した。揮発物を窒素流下で除去した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1mL)、次いでNaOH水溶液(5M、0.091mL、0.457mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、24時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応の進行をLCMSによりモニターした。変換が50%未満の場合、反応溶液にNaOH水溶液(5M、0.091mL、0.457mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で24時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。

方法B:攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(28.9mg、0.049mmol)、ボロン酸(0.098mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(3.45mg、4.88μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(62.1mg、0.293mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、脱気した(5分間の窒素スパージング)ジオキサン(0.75mL)+水(0.25mL)を添加した。試験管を、3〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をEt₂O(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで窒素流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.098mL、0.488mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、5〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。

方法C:攪拌子を備え、ブロミド(0.055mmol)及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「SPhos-Pd-G3」、2.1mg、2.7μmol)で充填された14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(105mg、0.494mmol)及びボロン酸(0.082mmol)を添加した。フラスコをゴム製セプタムで密封し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(0.563mL)及び水(0.188mL)の脱気した(5分間の窒素スパージング)溶液を添加した。試験管を、2〜18時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をジエチルエーテル(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いで7mLのバイアルに移し、ここで揮発物を窒素気体流下で蒸発させた。バイアルにエタノール(1.0mL)及び攪拌子を添加した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.15mL、0.75mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで、2〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をろ過し、粗生成物の溶液を得た。

方法D:攪拌子を備えた14mLの試験管に、ボロネート(0.082mmol)、ブロミド(0.055mmol)、Pd(PPh₃)₄(13mg、11μmol)、Cu(OAc)₂(5mg、0.03mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの、58.3mg、0.274mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。試験管に、DMF(0.5mL)及びジエタノールアミン(6mg、0.06mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。単離した有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いでN₂流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに攪拌子及びエタノール(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5M、1.1mL、0.55mmol)を添加した。バイアルを蓋で密封し、次いで、3〜18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。混合物反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。

実施例127

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として2-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(9.6mg、30%)を得た。LCMS (M+H) = 585.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例128

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(12.9mg、42%)を得た。LCMS (M+H) = 567.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.75 (br dd, J=11.0, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例129

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
カップリングを60℃で3時間行う、一般的方法Cに従った。反応規模は55μmolであり、カップリングパートナーは(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートであった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(11.5mg、45%)を得た。LCMS (M+H) + 465.21. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).

実施例130

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
カップリングを60℃で3時間行う、一般的方法Cに従った。反応規模は55μmolであり、カップリングパートナーは(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートであった。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.7mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 447.2. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.85 (br s, 1.00H), 5.76 (br s, 0.84H)により決定して54:46である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (br s, 0.6H), 8.07 (br s, 0.4H), 7.37 - 7.22 (m, 2.8H), 7.16 - 7.09 (m, 0.6H), 5.85 (br s, 0.5H), 5.76 (br s, 0.4H), 3.10 (br s, 1.6H), 2.91 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1.2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (br d, J=12.8 Hz, 6H).

実施例131

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、57%)を得た。LCMS (M+H) = 429.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.72H)により決定して58:42である。

1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 0.4H), 7.38 - 7.24 (m, 2.8H), 5.82 (s, 0.6H), 5.73 (s, 0.4H), 3.27 - 2.97 (m, 1.6H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1.2H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (br d, J=5.8 Hz, 9H), 0.91 (s, 2.4H), 0.88 - 0.84 (m, 3.5H).

実施例132

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.7mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 447.2. アトロプ異性体の比は、1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.84 (s, 1H), 5.77 (s, 0.62H)により決定して61:39である。

1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 0.61H), 8.05 (s, 0.39H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (br t, J=6.6 Hz, 0.39H), 7.13 (br t, J=6.6 Hz, 0.61H), 5.84 (s, 0.61H), 5.77 (s, 0.39H), 3.09 (br s, 1.56H), 2.87 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1.24H), 2.65 (s, 3H), 2.01 (s, 0.21H), 1.43 (br s, 4H), 1.22 - 1.20 (m, 9H), 0.94 - 0.89 (m, 2.3H), 0.89 - 0.85 (m, 3.6H).

実施例133

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、カップリングを60℃で3時間行う一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 429.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).

実施例134

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてフェニルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 411.13. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (br d, J=2.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.87 - 0.70 (m, 6H).

実施例135

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.1mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 429.12. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.74 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例136

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.3mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 441.14. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例137

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(o-トリル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(3.3mg、14%)を得た。LCMS (M+H) = 425.15. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 0.24H)により80:20であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより77:23である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (s, 0.8H), 8.68 (s, 0.2H), 8.19 - 8.12 (m, 2.35H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 0.8H), 6.71 (s, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 2.92 (s, 2.4H), 2.81 (s, 0.6H), 2.14 - 2.02 (m, 2.6H), 1.98 - 1.96 (m, 1.8H), 1.95 (s, 8.5H), 1.54 (br s, 6H)

実施例138

(2S)-2-(5-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として[1,1'-ビフェニル]-2-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(5-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(14.3mg、53%)を得た。LCMS (M+H ) = 487.19, 487.19. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 0.34H)により決定して75:25であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより決定して60:40である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (s, 0.25H), 8.46 (s, 0.75H), 8.37 - 8.28 (m, 3H), 8.13 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.99 - 7.91 (m, 2.25H), 6.66 (s, 0.75H), 6.27 (s, 0.25H), 3.29 (br s, 0.75H), 3.19 (s, 2.25H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 6.75H), 1.87 (s, 2.3H), 1.73 - 1.52 (m, 6H).

実施例139

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.018mmol)で充填された7mLのバイアルに、エタノール(0.50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.050mL、0.250mmol)を添加した。バイアルを、7時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(7.0mg、0.014mmol、収率76%)を得た。LCMS (M+H) = 507.21. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.12 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.39 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).

実施例140

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
攪拌子を備え、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(10mg、0.019mmol)で充填された7mLのバイアルに、エタノール(0.50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.050mL、0.250mmol)を添加した。バイアルを、7時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(6mg、66%)を得た。LCMS (M+H) = 477.15. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H)により決定して1.0:1.0である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.50 - 7.36 (m, 1.5H), 7.24 (br dd, J=8.1, 2.6 Hz, 0.5H), 7.22 - 7.17 (m, 0.5H), 7.05 (dt, J=3.9, 2.1 Hz, 0.5H), 5.83 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.26 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1.5H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 0.5H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.85 (d, J=4.0 Hz, 6H).

実施例141

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料としてピリジン-4-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(0.7mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 412.22. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br s, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.04 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.84 (br s, 3H), 0.62 (br s, 4H), 0.40 (br s, 9H), 0.08 (br s, 6H).

実施例142

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6-ジメチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6-ジメチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(4.4mg、19%)を得た。LCMS (M+H) = 426.15. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(3-クロロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。鈴木クロスカップリング反応に続いて、粗中間体エステルを以下のようにさらに精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、無色の固体である、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートの混合物を得た。この材料を7mLバイアルに移した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.9mg、20%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(2.1mg、7%)を得た。

実施例143の分析:
LCMS (M+H) = 445.11. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.34 - 1.28 (br s, 2H), 1.15 - 1.12 (br s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H).

実施例144の分析:
LCMS (M+H) = 521.16. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (s, 0.65H), 1.29 (br dd, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H).

実施例145

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。鈴木クロスカップリング反応に続いて、粗中間体エステルを以下のようにさらに精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、無色の固体である、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。この材料を7mLバイアルに移した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(5.7mg、22%)を得た。LCMS (M+H) = 463.11. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.74 (s, 1H)により決定して1:1である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 5.80 (s, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 2.52 (br s, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.81 (br s, 6H).

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び3-{5-[(S)-(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル}安息香酸:
出発材料として3-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンゾニトリル及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.9mg、20%)及び3-{5-[(S)-(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル}安息香酸(10.2mg、41%)を得た。

実施例146の分析:
LCMS (M+H) = 454.15. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (br s, 1H), 7.93 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.15 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).

実施例147の分析:
LCMS (M+H) = 455.13. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).

実施例148

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(7.4mg、31%)を得た。LCMS (M+H) = 430.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).

実施例149

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 477.13. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (s, 0.6H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).

実施例150

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10mg、40%)を得た。LCMS (M+H) = 459.15. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 5.83 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.81 (br d, J=1.5 Hz, 6H).

実施例151

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(7.9mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 459.15. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 (br s, 1H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.8H)により決定して55:45である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (br s, 0.55H), 7.89 (br s, 0.45H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 0.55H), 7.07 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 0.45H), 5.84 (br s, 0.55H), 5.78 (br d, J=0.7 Hz, 0.45H), 3.71 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 1.15 (br d, J=8.4 Hz, 9H), 0.81 (br s, 6H).

実施例152

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗エステル生成物を以下のように精製した:粗材料を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。画分を、所望のエステル中間体の質量純度に基づいて選択した。プールしたサンプルを濃縮して、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを無色の固体として得た。材料を7mLバイアルに移し、一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(4.7mg、18%)を得た。LCMS (M+H) = 475.1. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (s, 0.7H)により決定して60:40である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.54 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1.5H), 7.18 - 7.13 (m, 0.8H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.26 (br s, 1.8H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 1.91 (s, 0.7H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.80 (br s, 6H).

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として2-(6-メチル-4,8-ジオキソ-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-2-イル)ベンゾニトリル及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-シアノフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(1.7mg、7%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-カルバモイルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(1mg、4%)を得た。

実施例153の分析:
LCMS (M+H) = 436.13. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, 1H), 5.73 (s, 0.33H)により決定して75:25である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 0.75H), 8.01 - 7.91 (m, 1.25H), 7.85 - 7.76 (m, 1.25H), 7.64 (br t, J=7.5 Hz, 1.25H), 7.59 (br d, J=8.1 Hz, 0.25H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 0.75H), 5.80 (s, 0.75H), 5.73 (s, 0.25H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (s, 0.6H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.15 - 1.12 (m, 9H), 0.76 (br s, 6H).

実施例154の分析:
LCMS (M+H) = 454.15. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (s, 1H), 5.37 (s, 0.5H)により決定して66:34である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.65 (br d, J=7.3 Hz, 0.8H), 7.59 - 7.50 (m, 2.2H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1.2H), 7.23 - 7.15 (m, 0.8H), 5.73 (s, 0.66H), 5.37 (s, 0.34H), 3.51 - 3.36 (m, 0.5H), 3.05 (br dd, J=6.4, 5.3 Hz, 0.5H), 2.98 - 2.90 (m, 0.8H), 2.67 - 2.62 (m, 0.6H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.99 (s, 1H), 0.85 (s, 1H), 0.81 (s, 4H).

実施例155

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料としてピリジン-3-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/により精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.4mg、64%)を得た。LCMS (M+H) = 412.12. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.79 (br s, 6H).

実施例156

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.3mg、41%)を得た。

LCMS (M+H) = 459.22. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.90 (br s, 1H), 5.83 (br s, 0.75H)により決定して57:43である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 5.83 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.84 (br s, 6H).

実施例157

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.2mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 477.24. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.87 (br s, 6H)

実施例158

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジメトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(14.5mg、56%)を得た。LCMS (M+H) = 471.15及び471.15. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 0.56H)により決定して65:35である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 0.65H), 7.97 (s, 0.35H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 0.35H), 6.80 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 0.65H), 5.82 (s, 0.65H), 5.73 (s, 0.35H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 1.8H), 3.53 (s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.94 (br s, 0.70H), 2.84 - 2.76 (m, 1.4H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (s, 1.5H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 - 1.19 (m, 9H), 0.88 (s, 2H), 0.85 (s, 4H).

実施例159

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(17.6mg、70%)を得た。LCMS (M+H) = 461.22. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.15 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).

実施例160

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(8.6mg、35%)を得た。LCMS (M+H) = 443.25及び443.25. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.92 (s, 1H), 5.81 (s, 0.33H)により決定して75:25である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 0.75H), 7.91 (s, 0.25H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 0.75H), 5.92 (s, 0.75H), 5.81 (s, 0.25H), 3.10 - 2.84 (m, 2.5H), 2.76 - 2.68 (m, 1.5H), 2.68 - 2.64 (m, 3H), 2.11 (d, J=2.1 Hz, 2.25H), 2.01 (d, J=2.4 Hz, 0.75H), 1.43 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.86 - 0.83 (m, 6H).

実施例161

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-クロロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗製のエステル中間体を以下のように精製した:粗製のサンプルを最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。生成物画分を質量純度に基づいて選択し、次いで、プールし、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトンを使用して7mLバイアルに移し、次いで、N2流下で濃縮した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.1mg、50%)を得た。LCMS (M+H) = 475.23及び475.23. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 0.32H)により決定して75:25である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 0.75H), 7.87 (s, 0.25H), 7.43 - 7.33 (m, 1.25H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.3 Hz, 0.25H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 0.75H), 5.74 (s, 0.25H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 0.5H), 3.02 - 2.87 (m, 1.75H), 2.83 - 2.72 (m, 1.75H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 4H), 1.23 - 1.16 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 6H).

実施例162

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(11.1mg、43%)を得た。LCMS (M+H) = 465.21. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (br s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).

実施例163

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(9.2mg、38%)を得た。LCMS (M+H) = 443.27. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.83 (br s, 0.7H)により決定して60:40である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.91 (br s, 0.6H), 5.83 (br s, 0.4H), 3.03 (br s, 1.8H), 2.86 (br s, 0.8H), 2.75 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.22 (br s, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 6H)

実施例164

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-メトキシ-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸:
出発材料として(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-メトキシ-6-メチル-[3,4'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(10.4mg、49%)を得た。LCMS (M+H) = 442.16. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).

実施例165

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cの鈴木クロスカップリング手順に従った。粗製のエステル中間体を以下のように精製した:粗製のサンプルを最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(24gカラム、ヘキサン:EtOAc 100:0→60:40)にかけた。生成物画分を質量純度に基づいて選択し、次いで、プールし、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトンを使用して7mLバイアルに移し、次いで、N2流下で濃縮した。一般的方法Cの鹸化手順に従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(3.9mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 463.17及び463.17. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.94 (s, 1.0H), 5.82 (s, 0.35H)により決定して74:26である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 0.3H), 7.51 - 7.42 (m, 1.3H), 7.41 - 7.34 (m, 1.3H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.82 (s, 0.3H), 3.08 - 2.87 (m, 2.6H), 2.83 - 2.74 (m, 2.6H), 2.65 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 5.2H), 1.23 (s, 12H), 0.87 (s, 2H), 0.85 (s, 6H).

実施例166

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.4mg、41%)を得た。LCMS (M+H) = 459.23. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 1H)により決定して61:39である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 0.6H), 7.30 - 7.23 (m, 1.6H), 7.17 (td, J=8.0, 5.0 Hz, 1.6H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 0.6H), 7.01 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.78 (s, 0.6H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 1.8H), 3.13 - 2.97 (m, 2.8H), 2.97 - 2.87 (m, 1.3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 4.8H), 1.40 (br s, 6.4H), 1.22 (s, 9H), 1.21 (s, 5H), 0.89 (s, 3.6H), 0.85 (s, 6H).

実施例167

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.4mg、47%)を得た。LCMS (M+H) = 441.25. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H)により決定して59:41の比である。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 0.6H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3.3H), 5.90 (s, 1H), 5.82 (s, 0.7H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2.1H), 2.49 (s, 5H), 1.28 (br s, 4H), 1.17 - 1.14 (m, 9H), 1.13 (s, 6.5H), 0.82 - 0.68 (m, 10H).

実施例168

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(12.9mg、53%)を得た。LCMS (M+H) = 441.24. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.36 (br s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 4H), 1.95 (br s, 9H), 1.67 - 1.58 (m, 6H).

実施例169

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-イソプロポキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸(14.5mg、52%)を得た。LCMS (M+H) = 505.26. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.72 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H).

実施例170

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,3-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.4mg、41%)を得た。LCMS (M+H) = 461.22. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).

実施例171

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(12.6mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 477.21. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)により決定して1:1である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 - 7.91 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (br dd, J=6.0, 4.1 Hz, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[3-エトキシ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/により精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}酢酸(4.3mg、15%)及び(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[3-エトキシ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(6mg、20%)を得た。

実施例172の分析:
LCMS (M+H) = 515.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.62 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (br s, 6H).

実施例173の分析:
LCMS (M+H) = 541.26. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H)により決定して1:1である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 1H), 5.98 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 0.86 (br d, J=15.6 Hz, 6H).

実施例174

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2,3,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(8.5mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 465.18. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.01 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).

実施例175

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(11.4mg、42%)を得た。LCMS (M+H) = 491.24. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (br s, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.90 - 0.73 (m, 6H).

実施例176

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてイソキノリン-7-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(5.9mg、23%)を得た。LCMS (M+H) = 462.2. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.00 (br s, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 0.85H)により決定して55:45であり;アトロプ異性体の比は、HPLCにより69:31である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 - 8.91 (m, 1H), 8.81 (br s, 0.8H), 8.51 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (br t, J=7.0 Hz, 1.8H), 7.96 - 7.87 (m, 3.7H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 0.8H), 7.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.82 (s, 0.8H), 2.70 (s, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 3.2H), 1.22 (s, 7.2H), 1.18 - 1.12 (m, 3.2H), 0.72 (s, 6H), 0.56 - 0.49 (m, 4.8H).

実施例177

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてm-トリルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(9.4mg、40%)を得た。LCMS (M+H) = 425.24. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.84 - 0.74 (m, 6H).

実施例178

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(19.8mg、79%)を得た。LCMS (M+H) = 455.24. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 - 5.52 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.13 (m, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例179

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、54%)を得た。LCMS (M+H) = 459.23. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例180

(2S)-2-[5-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[5-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12.9mg、52%)を得た。LCMS (M+H) = 455.34. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例181

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料として(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(8.3mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 459.21. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (br s, 6H).

実施例182

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてナフタレン-1-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、48%)を得た。LCMS (M+H) = 461.23, 461.23. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 0.9H), 8.16 (s, 1H)により決定して53:47である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 8.02 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.78 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 8H), 1.21 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (s, 6H), 0.58 (s, 5H).

実施例183

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてナフタレン-2-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(14.6mg、58%)を得た。LCMS (M+H) = 461.24. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.85 - 0.63 (m, 5H).

実施例184

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてキノリン-8-イルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(13.5mg、53%)を得た。LCMS (M+H) = 462.2. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.72 (s, 0.45H)により決定して70:30である。

¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1.3H), 8.10 - 7.99 (m, 2.4H), 7.74 - 7.65 (m, 2.5H), 7.58 - 7.51 (m, 1.2H), 5.82 (s, 0.7H), 5.72 (s, 0.3H), 3.04 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 7.7H), 1.21 (s, 4.5H), 0.75 (s, 4.2H), 0.59 - 0.52 (m, 1.8H).

実施例185

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(3.1mg、13%)を得た。LCMS (M+H) = 426.22. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).

実施例186

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(8.7mg、38%)を得た。LCMS (M+H) = 412.23. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).

実施例187

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75mg、0.165mmol)、フッ化セシウム(25mg、0.165mmol)、及びPd(PPh₃)₄(19mg、16.5μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。試験管に、ジオキサン(1.5mL)中の2-(トリブチルスタンニル)ピリミジンの脱気した(N₂による5分スパージング)溶液を添加した。試験管を、24時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、Et₂O(5mL)及び水(5mL)で希釈した。有機相を単離し、MgSO₄で乾燥させ、次いでろ過し、次いでN2流下で7mLバイアル中で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びEtOH(1.5mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(0.330mL、1.650mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、2時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(6mg、7%)を得た。LCMS (M+H) = 413.07. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.03 (br d, J=18.9 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).

実施例188

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
出発材料として(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Cに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(0.7mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 477.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (q, J=9.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).

実施例189

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
出発材料として2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、55μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(4.9mg、17%)を得た。LCMS (M+H) = 442.3. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).

実施例190

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてフェニルボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.9mg、3%)を得た。LCMS (M+H) = 548.38. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.16 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.83 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.17 (br s, 4H) 2.68 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 10H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.78 (br s, 6H).

実施例191

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(4-フルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(1.4mg、5%)を得た。LCMS (M+H) = 566.38.

実施例192

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(4.3mg、15%)を得た。LCMS (M+H) = 578.39. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.65 (d, J=2.1 Hz, 7H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.79 (s, 6H).

実施例193

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(19mg、0.111mmol)、(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(43.5mg、0.072mmol)、三塩基性リン酸カリウム(46.7mg、0.219mmol)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.2mg、7.2μmol)を添加した。試験管にゴム製セプタムで蓋をして、次いで、N₂雰囲気下に置いた。バイアルに、ジオキサン(1.125mL)及び水(0.375mL)の脱気した(5分間N₂バブリング)溶液を添加した。バイアルを、攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。3時間後、温度を90℃まで上昇させた。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、Et₂O(5mL)で希釈した。溶液を水(5mL)で洗浄した。単離した有機相をMgSO₄で乾燥させ、次いで7mLバイアルにろ過した。揮発物をN₂流下で除去した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(1.5mL)、次いで水中の水酸化ナトリウム水溶液(5M、0.200mL、1.00mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、18時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリンジフィルターを通してろ過し、粗生成物の溶液を得た。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(8.2mg、19%)を得た。LCMS (M+H) = 602.16. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 11H), 1.76 - 1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.01 - 0.68 (m, 6H).

実施例194

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(3mg、10%)を得た。LCMS (M+H) = 614.15. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.12 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.23 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 10H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.98 - 0.72 (m, 6H).

実施例195

(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料として(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸及び(S)-イソプロピル2-(6-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、49μmol反応規模で、一般的方法Bに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-[6-({7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}メチル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(2.5mg、9%)を得た。LCMS (M+H) = 584.17. アトロプ異性体の比は、¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H)により決定して1.0:1.0である。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 - 7.38 (m, 1.5H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 0.5H), 5.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.3, 11.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 12H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 1.19 (d, J=1.2 Hz, 9H), 0.96 - 0.68 (m, 6H).

実施例196

(2S)-2-{6-[(アゼチジン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてアゼチジン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-{6-[(アゼチジン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(6mg、24%)を得た。LCMS (M+H) = 546.31. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H).

実施例197

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてMeOH中のジメチルアミン(2M)及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(10.7mg、44%)を得た。LCMS (M+H) = 534.29. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.22 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 1.38 (br d, J=2.7 Hz, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).

実施例198

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル]酢酸:
出発材料としてピロリジン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-6-[(ピロリジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル]酢酸(8.6mg、33%)を得た。LCMS (M+H) = 560.29. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.09 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.37 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.07 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.85 (br s, 6H).

実施例199

(2S)-2-{6-[(アゾカン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
出発材料としてアゾカン及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテートを使用して、46μmol反応規模で、一般的方法Aに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-{6-[(アゾカン-1-イル)メチル]-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(9.6mg、35%)を得た。LCMS (M+H) = 602.33. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.24 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.91 (br s, 4H), 1.77 (br s, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.86 (s, 6H).

実施例200

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
反応バイアル中のMeOH(5mL)中のエチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(14.7mg、0.025mmol)の溶液に、炭素上の水酸化パラジウム(8.0mg、0.011mmol)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、蓋をして、H₂でパージし、H₂の雰囲気(バルーン)下で室温で3時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸(33.4μL、0.583mmol)で処理し、H₂でパージし、50℃で18時間加熱した。触媒を45mフリットを通してろ過して除き、得られた溶液を圧力瓶に移した。反応物を水酸化パラジウム(9mg)及びPd/C(6mg)の混合物で充填し、H2気体でパージし、蓋をして、65℃で18時間加熱した。触媒を45mフリットを通してろ過して除き、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(100μL、1.000mmol)で処理し、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、5.0mg)、(38%)を得た。LCMS (M+1) = 535.3.

実施例201

(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)フェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(32.6mg、0.071mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(34mg、0.085mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(490μL、0.245mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(4mg、5.08μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解した。得られた溶液を、1.5〜2mmol/グラム(36mg)をロードしてQuadraSil APで処理し、室温で10分間攪拌し、45μフリットを通してろ過し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(4mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μL、1.100mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)フェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、8.4mg(19%)を得た。LCMS (M+1) = 628.2.

実施例202

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥したマイクロ波バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(9.1mg、0.015mmol)、NMP(1.0mL)、ピロリジン(20μL、0.242mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)を添加した。反応物に蓋をして、マイクロ波反応器中で140〜200℃で14時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素流下で除去し、残渣をEtOH(3mL)に再溶解した。得られた溶液を、水中の10M水酸化ナトリウム(85μl、0.850mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸、7.0mg(72%)を得た。LCMS (M+1) = 604.3.

実施例203

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥したバイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン(20.25mg、0.176mmol)、ClCH₂CH₂Cl(1.25mL)、酢酸(11.5μl、0.201mmol)及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、エタノール(0.625mL)で処理し、室温で3時間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(217μL、0.217mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(115μL、1.15mmol)で処理し、105℃で2.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-((((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、20mg(58%)を得た。LCMS (M+1) = 624.2.

実施例204

(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥したバイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(22mg、0.176mmol)、ClCH₂CH₂Cl(1.25mL)、酢酸(11.5μl、0.201mmol)及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、エタノール(0.625mL)で処理し、室温で70分間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(217μL、0.217mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(2.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(70μL、0.70mmol)で処理し、105℃で7時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、8.2mg(23%)を得た。LCMS (M+1) = 634.2.

また、この反応から以下が単離された

実施例205

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸、2.5mg(8%)。LCMS (M+1) = 527.1.

実施例206

(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の反応バイアルに、エチル(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34.9mg、0.057mmol)及びエタノール(4mL)を添加した。反応物を10M水酸化ナトリウム(70μL、0.700mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、15.3mg(46%)を得た。LCMS (M+1) = 584.2.

実施例207

(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
ClCH₂CH₂Cl(3.0mL)及びEtOH(2.0mL)の混合物中のエチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(60.8mg、0.116mmol)の溶液に、7-アザスピロ[3.5]ノナン(55mg、0.439mmol)、酢酸(28μL、0.489mmol)、及び数個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(410μL、0.410mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をEtOH(4.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(180μL、1.80mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、9.7mg(12%)を得た。LCMS (M+1) = 604.3.

また、この反応から以下が単離される

実施例208

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(1.7mg、3%)。LCMS (M+1) = 467.2.

実施例209

(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(34mg、0.071mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(50mg、0.139mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(0.6mL、0.300mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5.2mg、6.61μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのSiO₂カラム、ジクロロメタン:EtOAc 100:0->65:35)により精製して、所望のエステル35.2mg(78%)を得た。この中間体をエタノール(4.5mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(75μL、0.750mmol)で処理し、105℃で3.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-アミノ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、29.8mg(88%)を得た。LCMS (M+1) = 602.2.

実施例210

(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(67.8mg、0.105mmol)、ClCH₂CH₂Cl(2.0mL)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(51mg、0.407mmol)、酢酸(24μL、0.419mmol)及び4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で15分間攪拌し、次いで、EtOH(1.0mL)で処理した。反応物を室温で90分間攪拌し、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(420μL、0.420mmol)で(ゆっくりと、2.5時間かけて)処理した。添加が完了した後、反応物を室温で20分間攪拌し、次いで、溶媒を穏やかな窒素流下で一晩除去した。残渣をEtOH(4mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(160μL、1.600mmol)で処理し、105℃で4.5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、17.3mg(23%)を得た。LCMS (M+1) = 724.3.

実施例211

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(36.2mg、0.078mmol)、(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ボロン酸(25.3mg、0.097mmol)及びTHF(4mL)を添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、0.5Mリン酸カリウム三塩基性(450μl、0.225mmol)、続いて第2世代のX-phosプレ触媒(5mg、6.35μmol)で処理し、蓋をして、室温で18時間攪拌した。溶媒を穏やかな空気流下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、溶媒を穏やかな空気流下で除去した。残渣をEtOH(2mL)に溶解し、室温で1時間攪拌し、10M水酸化ナトリウム(115μL、1.150mmol)で処理し、105℃で35分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、34.1mg(76%)を得た。LCMS (M+1) = 569.1.

実施例212

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、エチル-(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.064mmol)及びEtOH(2mL)を添加した。反応物を水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.291mmol)で処理し、室温で5分間攪拌し、次いで、10M水酸化ナトリウム(55μl、0.550mmol)で処理し、105℃で20分間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(40μl、0.400mmol)で処理し、105℃で2時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)酢酸、20.5mg(52%)を得た。LCMS (M+1) = 599.2.

実施例213

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(30mg、0.232mmol)、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミルピリジン-3-イル)アセテート(40mg、0.064mmol)、ClCH₂CH₂Cl(1.5mL)、酢酸(14μl、0.245mmol)及び4個の活性化4Aシーブを添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、室温で1分間攪拌し、エタノール(0.5mL)で処理し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を、THF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(250μl、0.250mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(3mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(80μl、0.800mmol)で処理し、60℃で18時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(175μl、1.75mmol)で処理し、105℃で44時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-((メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-3-イル)酢酸、16.1mg(34%)を得た。LCMS (M+1) = 710.3.

実施例214

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.091mmol)、エタノール(4mL)及び10N水酸化ナトリウム(90μl、0.900mmol)を添加した。反応物に蓋をして、105℃で5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、26.8mg(50%)を得た。LCMS (M+1) = 587.2.

実施例215

(S)-2-(2-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-2-ホルミル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート及びエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(14mg、0.028mmol)、ClCH₂CH₂Cl(1.5mL)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(50mg、0.399mmol)、酢酸(14μl、0.245mmol)及び2個の4Aモルシーブを添加した。反応物を室温で2分間攪拌し、エタノール(0.5mL)で処理し、室温で20分間攪拌した。反応物をTHF中の1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(330μl、0.330mmol)で(ゆっくりと)処理した。添加が完了した後、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残渣をエタノール(92mL)に溶解し、10M水酸化ナトリウム(110μl、1.100mmol)で処理し、105℃で6時間加熱した。次いで、反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(60μl、0.600mmol)で処理し、105℃で5時間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(2-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、0.6mg(1.1%)を得た。LCMS (M+1) = 587.3.

また、この反応から以下が単離される

実施例216

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸、0.3mg(0.7%)。LCMS (M+1) = 450.1.

実施例217

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(29.1mg、0.048mmol)、エタノール(2mL)及び2M水酸化リチウム(50.5μL、0.101mmol)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、100℃で35分間加熱した。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸、16.2mg(56%)を得た。LCMS (M+1) = 578.2.

実施例218

(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)-3-フルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(66mg、0.145mmol)及びN-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(91mg、0.217mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K₃PO₄(1.014mL、0.507mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(9.69mg、0.012mmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。固体を、圧力内でエタノール(2mL)に懸濁した。10M水酸化ナトリウム(0.130mL、1.299mmol)を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物のいくつかを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、9.1mg(10%)の所望の化合物を得た。LCMS (M+1) = 626.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.6, 2.8 Hz, 2H), 7.18 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 5H), 1.20 - 0.98 (m, 12H), 0.87 - 0.63 (m, 6H).

実施例219

(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.110mmol)及びN-(2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(72.0mg、0.165mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K₃PO₄(0.769mL、0.384mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(7.34mg、9.33μmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で48時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残っている残渣をエタノール(2mL)に取った。10M水酸化ナトリウム(0.110mL、1.098mmol)を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物を示した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、36.6mg(51%)の所望の化合物を得た。LCMS (M+1) = 644.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.88 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.26 (br d, J=13.9 Hz, 4H), 1.12 (s, 12H), 0.76 (br s, 3H), 0.72 (br s, 5H).

実施例220

(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
磁気攪拌子を備えたバイアル中に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(31mg、0.067mmol)及びN-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(34.8mg、0.084mmol)を添加した。固体をTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K₃PO₄(0.537mL、0.269mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(3.96mg、5.03μmol)で処理した。アルゴンを混合物上に5分間流した。フラスコに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、いくらかの所望の生成物を示した。室温まで冷却した後、空気流下で溶媒を除去し、残渣を3mLのDCMに取り、30mgのQuadrasil APを添加して、反応混合物中に残っている活性パラジウムを除去するのを助けた。空気下で45分攪拌した後、混合物をろ過し、空気流下で濃縮して、残渣を得た。10M水酸化ナトリウム(0.101mL、1.007mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、4.1mg(9%)の所望の化合物を得た。LCMS (M+1) = 642.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.14 (s, 13H), 0.66 (br s, 6H).

実施例221

(S)-2-(5-(4-((ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)メチル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
磁気攪拌子を備えた圧力バイアル中に、(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(60mg、0.130mmol)及びN-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(82mg、0.195mmol)を添加した。固体を、蒸留したTHF(5mL)に懸濁した。混合物を0.5M K₃PO₄(0.909mL、0.455mmol)及びX-Phosプレ触媒G2(8.69mg、0.011mmol)で処理した。アルゴンを、混合物上に流し、超音波処理しながら5分間その中にバブリングした。バイアルに蓋をして、室温で16時間攪拌した。LC/MSは、所望のエステル中間体を示した。水層を除去し、次いで、真空下で溶媒を除去した。固体をエタノール(8mL)に懸濁し、圧力バイアルに移した。10M水酸化ナトリウム(0.130mL、1.299mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、80℃まで16時間加熱した。LC/MSは、加水分解生成物のいくつかを示した。反応混合物を冷却し、次いで、ろ過し、分取用LC/MSにより精製して、5.6mg(7%)の所望の化合物を得た。LCMS (M+1) = 646.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 16H), 0.78 - 0.64 (m, 6H).

実施例222

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
磁気攪拌子を備えたマイクロ波圧力容器中に、アルゴンで脱気したDMF(2mL)中の精製した(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)アセテート(30mg、0.050mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.51mg、0.013mmol)を添加した。次いで、ジシアノ亜鉛(20.64mg、0.176mmol)を添加し、バイアルをアルゴンでパージし、蓋をして、マイクロ波反応器内で160℃まで2時間加熱した。LC/MSは、マイクロ波反応器内で160℃で2時間加熱した後に所望のM+1生成物を、少量生成物として示した。反応混合物をTFA緩衝液HPLCにより精製した。同様の画分を窒素流下で一晩乾燥させた。LC/MSは、所望の化合物のピークを示した。反応混合物を分取用LC/MSにより精製して、2.5mg(9%)の所望の化合物を得た。LCMS (M+1) = 559.8. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.83 (s, 6H), 0.44 (s, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.30 (s, 1H).

実施例223

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、54μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(7.3mg、31%)を得た。LCMS (M+H) = 432.11. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.00 - 2.69 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.83 (s, 6H).

実施例224

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
出発材料として6-メチル-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、54μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(1.2mg、4%)を得た。LCMS (M+H) = 446.1. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).

実施例225

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸:
出発材料として2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン及び(S)-エチル2-(5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを使用して、54μmol反応規模で、一般的方法Dに従った。粗材料を分取用LC/MSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(0.9mg、2%)を得た。LCMS (M+H) = 570.3. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.36 (td, J=6.6, 1.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.79 (br s, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).

実施例226

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(407mg、1.917mmol)、2-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(92mg、0.256mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(100mg、0.213mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.30mg、10.65μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)+水(0.5mL)(N₂バブリングにより5分間脱気した)を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応溶液をEt₂O(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ;7mLバイアルにろ過し;次いで、N₂流下で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(4mL)、次いで水酸化ナトリウム(0.4mL、2.000mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、t=20時間攪拌しながら80℃のホットプレート中に置いた。反応溶液をろ過し;ろ液をInterChimシステムでのHPLC精製により精製した。最初の通過は、0.1%TFAで改変した水:MeCN中であった。2回目の通過は、10mM NH₄OAcを有する水:MeCN中であった。画分を、質量純度、及びLCMSによって測定された純度に基づいて選択した。合わせたサンプルを真空中で濃縮し、水溶液をドライアイスで凍結し、次いで、凍結乾燥した。実験により、所望の生成物(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸(36.0mg、0.061mmol、収率28%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.34 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H). ESI-MS(+) m/z = 581.3 (M+1).

実施例227

(S)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、三塩基性リン酸カリウム(407mg、1.917mmol)、2-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(104mg、0.256mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(100mg、0.213mmol)、及びSPhos-Pd-G3(8.30mg、10.65μmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた(vac/フィル×3)。フラスコに、ジオキサン(1.5mL)+水(0.5mL)(N₂バブリングにより5分間脱気した)を添加した。試験管を、t=18時間攪拌しながら60℃の加熱ブロック中に置いた。反応溶液をEt₂O(5mL)で希釈し、次いで、水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ;7mLバイアルにろ過し;次いで、N₂流下で濃縮した。バイアルに、攪拌子及びエタノール(4mL)、次いで5N水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL、0.750mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に置いた。20時間でのLCMS分析は、所望の生成物に対応する主要ピークを見出した。反応溶液をろ過し;ろ液を、ESI検出を用いたInterChimシステムでのHPLC精製にかけた。溶離液は、改変剤として0.1%TFAを有する水:MeCNであった。生成物画分を質量により同定し、次いで、Genevac中で一晩濃縮した。得られた残渣をMeOHに溶解し、次いで、InterChimシステムで2回目のHPLC精製にかけた。溶離液は、改変剤として10mM NH₄OAcを有する水:MeCNであった。生成物画分を、LCMS分析に基づいて選択した。合わせたサンプルを凍結し、次いで凍結乾燥して、低密度の白色固体を得た。(S)-2-(5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸(12.3mg、0.021mmol、収率9.64%)。ESI-MS(+)m/z(TFA緩衝液)=599.2(M+1) 保持時間=1.33分。ESI-MS(+)m/z(AA緩衝液)=599.3(M+1) 保持時間=2.31分。

実施例228

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.100mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.054mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(22.51mg、0.536mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(12.8mg、0.029mmol、収率53.9%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.04 - 2.79 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 443.2 (M+1).

実施例229

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.100mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(22mg、0.045mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(19.09mg、0.455mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(13.4mg、0.030mmol、収率66.7%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 442.3 (M+1).

実施例230

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
N₂下の20mLの圧力バイアルに、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(62.7mg、0.098mmol)、エタノール(4.5mL)及び10M水酸化ナトリウム(140μl、1.400mmol)を添加した。反応物をN₂で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で7.5時間、続いて室温で18時間加熱した。反応物をMeOH(100μlit)及び追加の10M NaOH(15μlit、150mmol)で処理し、105℃で8時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、37.3mg(64%)を得た。LCMS = 597.3 (M+H).

実施例231

(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
窒素下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(50mg、0.079mmol)、7-アザスピロ[3.5]ノナン(37.2mg、0.297mmol)、ClCH₂CH₂Cl(2.0mL)、酢酸(18μL、0.314mmol)及び数個の4A°モレキュラーシーブを添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、次いで、EtOH(1.0mL)(予め4A°モレキュラーシーブ上で乾燥させた)で処理した。反応物を室温で25分間攪拌し、次いで、THF中の1.0Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(300μL、0.300mmol)で(非常にゆっくりと、滴下して、数時間かけて)処理した。添加が完了した後、溶媒を穏やかなN₂流下で蒸発させた。得られた残渣をエタノール(4mL)及びメタノール(400μlit)の混合物に再溶解し、10M水酸化ナトリウム(115μL、1.150mmol)で処理し、105℃で20時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(6-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、31.6mg(56%)を得た。LCMS = 704.3 (M+H).

実施例232

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.100mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(20mg、0.033mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.85mg、0.330mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LCMSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(6.9mg、0.012mmol、収率36.7%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 564.2 (M+1).

実施例233

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)及び水(0.100mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(24mg、0.039mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(16.52mg、0.394mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(10.9mg、0.019mmol、収率48.3%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.72 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 568.9 (M+1).

実施例234

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(2,4-ジクロロフェネトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(2,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オール(0.045g、0.235mmol、5当量)、60%NaH(9.39mg、0.235mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加が完了すると、5 NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(12.4mg、42%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.88 - 0.78 (m, 6H). [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見られない]。LCMS (M+1): 618.2.

実施例235

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(2.2mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.10g、0.220mmol、1当量)、2-(3-クロロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.124g、0.329mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(16mg、0.022mmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.66ml、1.32mmol、6当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(2mL)に取り、10M NaOH(0.2mL)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(40mg、32%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.65 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (br d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (br s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見えない]。LCMS (M+1): 583.2.

実施例236

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
N₂下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(15.3mg、0.023mmol、ジアステレオマー1)、EtOH(3mL)、メタノール(500μL)及び10M水酸化ナトリウム(35μL、0.350mmol)を添加した。反応物をN₂で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で6時間加熱した。反応物を、水中の10Mの追加の水酸化ナトリウム(10mlit、0.100mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(ジアステレオマー1)、13.4mg(82%)を得た。LCMS = 611.3 (M+H).

実施例237

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
N₂下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(9.7mg、0.015mmol、ジアステレオマー2)、EtOH(3mL)、メタノール(500μL)及び10M水酸化ナトリウム(23μL、0.230mmol)を添加した。反応物をN₂で短時間フラッシュし、蓋をして、105℃で6時間加熱した。反応物を追加の10M水酸化ナトリウム(23μlit、0.230mmol)で処理し、105℃で18時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(ジアステレオマー2)、13.4mg(82%)を得た。LCMS = 611.3 (M+H).

実施例238

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(2-クロロフェネトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸.
THF(1.5mL)中の2-(2-クロロフェニル)エタン-1-オール(0.037g、0.235mmol、5当量)、60%NaH(9.39mg、0.235mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。完了すると、5N NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(11.1mg、40%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.77 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 10H), 0.96 - 0.75 (m, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見られない]。LCMS (M+1): 584.2.

実施例239

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(2-クロロ-6-フルオロフェネトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.041g、0.235mmol、5当量)、60%NaH(9.39mg、0.235mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加完了後、5N NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(15mg、53%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.91 - 0.76 (m, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見られない]。LCMS (M+1): 602.2.

実施例240

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-フェネトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-フェニルエタン-1-オール(0.029g、0.235mmol、5当量)、60%NaH(9.39mg、0.235mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。添加が完了すると、5N NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、次いで、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(18mg、71%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 10H), 0.94 - 0.78 (m, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは観察されない]。LCMS (M+1): 550.3.

実施例241

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン中のイソプロピルイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.088mmol、1当量)、2-(4-(4-フルオロフェネトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.054g、0.132mmol、1.5当量)、SPhos(7.21mg、0.018mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(1.972mg、8.78μmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.132ml、0.263mmol、3当量)の混合物を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで溶出するセライト/Na₂SO₄を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.176ml、0.878mmol、10当量)を添加した。混合物を90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(8mg、14%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.57 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 10H), 0.92 - 0.73 (m, 6H) [注記:ピペリジンプロトンは、全て観察されるわけではない]。LCMS (M+1): 617.3.

実施例242

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(ロックされたアトロプ異性体1):
N₂下の乾燥した反応バイアルに、イソプロピル(S)-2-(6-アセチル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(16.5mg、0.025mmol)及びTHF(700μL)を添加した。反応物をアルゴンで非常によくフラッシュし、次いで、氷/水浴中で0℃まで冷却した。次いで、反応物をTHF中の3Mメチルマグネシウムクロリド(13μL、0.039mmol)で30秒かけて処理した。反応物を0℃で攪拌し、40分かけてゆっくりと室温まで温めた。反応を、エタノール(1.0mL)を添加することによりクエンチし、溶媒を穏やかなN₂流下で除去した。残渣をエタノール(4mL)に再溶解し、10M水酸化ナトリウム(45μL、0.450mmol)で処理し、105℃で6時間加熱した。反応物をメタノール(500μlit)、追加の10M水酸化ナトリウム(25μlit、0.250mmol)で処理し、105℃で10.5時間加熱した。粗材料を分取用LCMSにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(アトロプ異性体1)、3.9mg(9%)を得た。LCMS = 625.3 (M+H).

また、この反応からアトロプ異性体2が単離された

実施例243

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸、6.1mg(24%)。LCMS = 625.3 (M+H).

実施例244

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(36mg、0.055mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.109mL、0.546mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(24.4mg、0.040mmol、収率72.4%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.87 (br s, 6H). 4個のプロトン(ピペリジン窒素に最も近いメチレンからの4個のプロトン)及び2個のプロトン(ベンジルプロトン)は、HNMRにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 618.2 (M+1).

実施例245

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(26mg、0.043mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム(0.086mL、0.428mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LCMSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(19.4mg、0.034mmol、収率80%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.44 (td, J=6.4, 1.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 565.3 (M+1).

実施例246

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:
攪拌子を備えた14mLの試験管に、2-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(59.5mg、0.160mmol)、イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(50mg、0.107mmol)、テトラキスパラジウム(24.62mg、0.021mmol)、ジアセトキシ銅(9.67mg、0.053mmol)及び無水三塩基性リン酸カリウム(細かく粉砕されたもの、113mg、0.533mmol)を添加した。試験管をゴム製セプタムで密封し、次いで、N₂雰囲気下に置いた。試験管に、DMF(1.0mL)中のジエタノールアミン(11.2mg、0.107mmol)の脱気した(5分間N₂スパージング)溶液を添加した。試験管を、18時間攪拌しながら100℃の加熱ブロック中に置いた。試験管に水(4mL)を添加した。混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ;ろ過し;次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を最低限のアセトンに溶解し、次いで、真空中でセライト上で濃縮した。得られた粉末をSiO₂精製(ヘキサン:EtOAc)にかけて、所望の中間体イソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテートを得た。この材料を1ドラムバイアルに移した。バイアルに攪拌子及びエタノール(2mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、0.213mL、1.065mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、3.5時間攪拌しながら90℃の加熱ブロック中に置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、0.4ミクロンシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を以下の条件を有するHPLC精製に直接かけた:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを有する);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを有する);勾配:20分にわたり35〜75%B、次いで100%Bにて4分保持;流速:20mL/分。この精製により、所望の化合物(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸(15.6mg、収率27%、純度563.71%)を得た。LCMS方法2:保持時間=2.04分;実測イオン=564.4。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) シフト 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H).

実施例247

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:
EtOH(1.5mL)及び水(0.150mL)中のイソプロピル(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(21mg、0.035mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(14.52mg、0.346mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。24時間後、水酸化ナトリウム(0.069mL、0.346mmol)を添加し、さらに3時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸(12.4mg、0.022mmol、収率63.4%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 2H), 8.38 - 8.22 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.74 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.78 (t, J=7.5 Hz, 3H). ESI-MS(+) m/z = 565.3 (M+1).

実施例248

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(12mg、0.020mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.040mL、0.198mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(8.5mg、0.015mmol、収率76%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.65 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.87 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 564.4 (M+1).

実施例249

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(77mg、0.124mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.248mL、1.238mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させた。精製により、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(15.8mg、0.027mmol、収率21.79%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.76 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 580.4 (M+1).

実施例250

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.032g、0.227mmol、5当量)、60%NaH(9.09mg、0.227mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.045mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加完了後、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(9.5mg、36%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.94 - 0.75 (m, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見られない]。LCMS (M+1): 584.1.

実施例251

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.032g、0.227mmol、5当量)、60%NaH(9.09mg、0.227mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.045mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加完了後、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(17.2mg、64%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 6.92 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.32 (br s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.00 - 0.74 (m, 6H), 0.80 - 0.72 (m, 1H). LCMS (M+1): 584.2.

実施例252

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(2-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.032g、0.227mmol、5当量)、60%NaH(9.09mg、0.227mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.045mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加後、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(1.9mg、7%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.08 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.92 - 0.74 (m, 6H). LCMS (M+1): 584.2.

実施例253

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-5',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.033g、0.237mmol、5当量)、60%NaH(9.47mg、0.237mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加完了後、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(8.8mg、33%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.13 (s, 10H), 0.91 - 0.73 (m, 6H). LCMS (M+1): 564.3.

実施例254

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.031g、0.223mmol、5当量)、60%NaH(8.90mg、0.223mmol、5当量)及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.021g、0.045mmol、1当量)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。添加が完了すると、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、分取用逆相HPLCにより精製して、生成物(6.9mg、28%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 10H), 0.94 - 0.74 (m, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは観察されない]。LCMS (M+1): 550.2.

実施例255

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.031g、0.223mmol、5当量)、60%NaH(8.90mg、0.223mmol、5当量)及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.021g、0.045mmol、1当量)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。添加が完了すると、5M NaOH(0.089mL、0.445mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、分取用逆相HPLCにより精製して、生成物(10mg、40%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 6.94 (m, 3H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 10H), 0.91 - 0.70 (m, 6H). LCMS (M+1): 550.3.

実施例256

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-シアノ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1mL)中の(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.04g、0.097mmol、1当量)、2-(4-フルオロフェネトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.053g、0.145mmol、1.5当量)、SPhos(7.95mg、0.019mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(2.173mg、9.68μmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.145ml、0.290mmol、3当量)の混合物を、90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出するセライト/Na₂SO₄を通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(4mg、7%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 4.48 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 10H), 0.91 - 0.75 (m, 6H). LCMS (M+1): 574.4.

実施例257

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-(3-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1.4mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.065g、0.143mmol、1当量)、2-(3-フルオロ-4-(3-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.077g、0.214mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(10mg、0.014mmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.43ml、0.856mmol、6当量)の混合物を、80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(2mL)に取り、10M NaOH(0.2mL)を添加した。混合物を80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(20mg、23%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.37 (td, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 1.33 (br d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見えない]。LCMS (M+1): 567.3.

実施例258

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-フェネトキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
ジオキサン(1.4mL)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.064g、0.141mmol、1当量)、2-(3-フルオロ-4-フェネトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.072g、0.211mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(10mg、0.014mmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.42ml、0.843mmol、6当量)の溶液を、80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(2mL)に取り、10M NaOH(0.2mL)を添加した。混合物を80℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(27mg、34%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.18 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.35 (td, J = 6.7, 4.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.32 (br d, J = 2.6 Hz, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.83 (s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは見えない]。LCMS (M+1): 549.2.

実施例259

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-(2-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸.
ジオキサン中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.04g、0.088mmol、1当量)、2-(4-(3-フルオロフェネトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.045g、0.132mmol、1.5当量)、Sphos(7.21mg、0.018mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(1.972mg、8.78μmol、0.1当量)、及び2M K₃PO₄(0.132ml、0.263mmol、3当量)の混合物を、90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出するセライト/Na₂SO₄を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に取り、5M NaOH(0.176ml、0.878mmol、10当量)を添加した。混合物を90℃で4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(23mg、46%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 1.32 (br d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 10H), 0.82 (s, 6H). LCMS (M+1): 549.4.

実施例260

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.033g、0.237mmol、5当量)、60%NaH(9.47mg、0.237mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。添加完了後、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却すると、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(6mg、22%)を得た。NMRは、アトロプ異性体の2:1混合物を示し、主要な異性体が転記される。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは観察されない]。LCMS (M+1): 564.4.

実施例261

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(3-フルオロフェネトキシ)-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.033g、0.237mmol、5当量)、60%NaH(9.47mg、0.237mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.023g、0.047mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。完了すると、5N NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物(6.6mg、24%)を得た。NMRは、アトロプ異性体の混合物を示し、主要な異性体が転記される。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, J = 4.8 Hz, 2H), 7.04 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.09 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 0.77 (br s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは観察されない]。LCMS (M+1): 564.4.

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
THF(1.5mL)中の2-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(0.031g、0.225mmol、5当量)、60%NaH(8.99mg、0.225mmol、5当量)、及びイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.022g、0.045mmol、1当量)の混合物を、1時間攪拌した。完了すると、5M NaOH(0.167mL、0.837mmol、10当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をろ過し、逆相分取用HPLCにより精製して、生成物の2つの位置異性体(4.6mg、17%)及び(3.4mg、13%)を得た。異性体1(2-Fの転移として割り当てられる): LCMS (M+1): 568.2. 異性体2(6-Fの転移として割り当てられる): ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (br s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 0.84 (s, 6H) [注記:いくつかのピペリジンプロトンは観察されない]。LCMS (M+1): 568.3.

実施例264

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-フェネトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸:
N₂の陽圧下で蓋をした反応容器中の1,4-ジオキサン(0.7ml)及び水(0.1ml)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)アセテート(20mg、0.043mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(21mg、0.064mmol)、Sphos Pd G3(3.3mg、4.3μmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(27mg、0.13mmol)の混合物。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、エステル中間体を得て、それをEtOH(1.5ml)に取り、5N NaOH(10当量)を添加し、反応物を100℃で3時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、C18分取用HPLCで精製して、予想されたカルボン酸を得た:(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-フェネトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸(14.9mg、収率64%)。LCMS方法2:保持時間=2.29分;実測イオン=545.4。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 4H), 1.31 (br s, 3H), 1.12 (s, 4H), 1.04 (s, 4H), 0.82 (br s, 7H), 0.72 (t, J=7.5 Hz, 4H).

実施例265

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-フェネトキシフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸:
N2の陽圧下で蓋をした反応容器中の1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)中のイソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.066mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェネトキシフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(32.0mg、0.099mmol)、Sphos Pd G3(5.13mg、6.59μmol)、及びリン酸カリウム三塩基性(41.9mg、0.198mmol)の混合物。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、セライト上に吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100%、10CVにわたる)上で精製して、エステル中間体を得て、それを加水分解条件(1.5mLのEtOH、.1mLの5N NaOH、100℃で3時間)に供した。得られたカルボン酸をC18上で精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-フェネトキシフェニル)ピリジン-3-イル)酢酸(9.5mg、収率27%)を得た。LCMS方法1:保持時間=2.27分;実測イオン=531.3。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.18 (s, 1H), 6.50 - 6.30 (m, 5H), 6.21 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.89 (br dd, J=17.2, 8.1 Hz, 3H), 4.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.46 (br d, J=17.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 6H), 2.00 (br s, 3H), 1.95 (br s, 3H), 0.22 - 0.06 (m, 12H).

実施例266

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(74mg、0.147mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.294mL、1.469mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キノリン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(14.5mg、0.031mmol、収率21.38%)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.84 - 0.62 (m, 6H) 4個のプロトン(ピペリジン窒素に最も近い2個のメチレンからの4個)は、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 462.2 (M+1).

実施例267

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(13mg、0.026mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.052mL、0.258mmol)を添加し、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(キナゾリン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(8.6mg、0.019mmol、収率72.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (ddd, J=8.2, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.85 (s, 6H) ピペリジン窒素に最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 463.2 (M+1).

実施例268

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(56mg、0.092mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.185mL、0.923mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(36.5mg、0.065mmol、収率70.0%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H). ESI-MS(+) m/z = 565.3 (M+1).

実施例269

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-(ヒドロキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中の(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピリジン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-6-オン(17mg、0.031mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.062mL、0.310mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-(ヒドロキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(5.1mg、収率29%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.91 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.10 - 4.71 (m, 1H), 4.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.93 - 0.87 (m, 6H) 2個のプロトン(ピペリジン上のNに最も近い2個)は、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 566.3 (M+1).

実施例270

イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート:
EtOH(2mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-(4-フルオロフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(63mg、0.104mmol)の溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.208mL、1.040mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用HPLCにより精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、生成物イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-イソプロポキシアセテート(50.4mg、0.089mmol、収率86%)を白色のふわふわした固体として得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.36 (td, J=6.7, 1.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.67 (m, 4H), 1.43 (br s, 4H), 1.31 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H) ピペリジン窒素に最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 564.2 (M+1).

実施例271

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシ酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシアセテート(15mg、0.026mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.052mL、0.260mmol)を添加し、次いで、75℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-イソプロポキシ酢酸(11mg、0.021mmol、収率79%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.35 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (br s, 4H), 1.26 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.87 (s, 6H). 1つのプロトン(ピペリジン窒素に最も近いメチレンプロトンの幅広いピーク)は、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 536.3 (M+1).

実施例272

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(464μl)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(39mg、0.070mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(139μl、0.697mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。画分収集は、MS及びUVシグナルによって引き起こされた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(フェノキシメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(20mg、0.039mmol、収率55.5%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.18 - 2.74 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレンのうちの1つの上の1つのプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 518.3 (M+1).

実施例273

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソペンチル-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
エタノール(3mL)中のイソプロピル(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(164mg、0.314mmol)のN₂スパージした溶液(5分間N₂スパージ)に、Pd-C(33.5mg、0.031mmol)を添加した。容器を密封し、溶液をH₂で5分間バブリングした。次いで、反応物をH₂の陽圧下に2時間置いた。反応溶液をN₂でスパージし、溶液を0.45μナイロンフリットフィルターを通して7mLバイアル中へろ過した。バイアルに5N水酸化ナトリウム(0.629mL、3.14mmol)を添加し、溶液を75℃で18時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソペンチル-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(27.2mg、収率18%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.09 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (br s, 2H), 1.43 (br s, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.00 (br d, J=4.0 Hz, 6H), 0.90 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の2つのプロトンは、HNMRにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 482.3 (M+1).

実施例274

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1810μl)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(152mg、0.272mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(543μl、2.72mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。画分収集は、MS及びUVシグナルによって引き起こされた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(24.8mg、0.046mmol、収率16.87%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.86 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.15 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.69 (br s, 3H), 2.22 (td, J=17.2, 6.3 Hz, 2H), 1.81 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (br s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.00 (br s, 6H), 0.90 (s, 7H). ピペリジンNに最も近いメチレンのうちの1つの上の1つのプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 518.3 (M+1).

実施例275

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1112μl)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(99mg、0.167mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(333μl、1.667mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-6-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(22.6mg、0.041mmol、収率24.57%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.26 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.02 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.71 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (dt, J=12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレンのうちの1つの上の1つのプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 552.3 (M+1).

実施例276

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1548μl)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(130mg、0.232mmol)の溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(464μl、2.322mmol)を添加し、次いで、75℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。画分収集は、MS及びUVシグナルによって引き起こされた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(1,1-ジフルオロペンチル)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(29.8mg、0.056mmol、収率24.12%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.85 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.14 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 2.84 (br s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.30 (br s, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.96 - 0.86 (m, 10H). ピペリジンNに最も近いメチレンのうちの1つの上の1つのプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 518.3 (M+1).

実施例277

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(16mg、0.030mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.059mL、0.296mmol)を添加し、次いで、75℃で48時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(5.4mg、10.85μmol、収率36.6%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.38 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 3.93 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.16 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.32 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.10 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 498.3 (M+1).

実施例278

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
MeOH(2mL)中のベンジル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(23mg、0.039mmol)のN₂スパージした溶液に、Pd-C(4.14mg、3.89μmol)を添加し、ゴム製セプタムで蓋をした。次いで、H₂を溶液を通して10分間バブリングした。反応物をH₂の陽圧下に3日間置いた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を0.45μナイロンフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(フルオロメチル)-5-イソブトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(9.3mg、0.018mmol、収率46.8%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 2H), 3.93 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の4個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 502.3 (M+1).

実施例279

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-5-ヒドロキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(25mg、0.052mmol)で充填された1ドラムバイアルに、ブタン-1-オール(7.10μl、0.078mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液としてトリフェニルホスファン(20.34mg、0.078mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.015mL、0.078mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。t=5時間でのLCMS分析は、所望のエステル中間体への純粋で完全な変換を見出した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に、NaOH(0.207mL、1.034mmol)を添加した。溶液を75℃で18時間攪拌した。18時間後のLCMS分析は、エステルピークの消失及び大きな予想された生成物ピーク(酸)を見出した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、酢酸(0.059mL、1.034mmol)で中和し、ろ液を分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-エチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(10.6mg、0.021mmol、収率41.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.37 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 4.16 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.00 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.57 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.32 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 498.3 (M+1).

実施例280

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
EtOH(1.5mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(132mg、0.223mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.446mL、2.231mmol)を添加し、次いで、75℃で--時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ナイロン0.45μフリットフィルターを通してろ過し、分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(20.5mg、収率17%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.16 (s, 1H), 7.81 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.88 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の1つのプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 550.3 (M+1).

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((S)-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((R)-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(50mg、0.106mmol)で充填された1ドラムバイアルに、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エタン-1-オール(27.3mg、0.160mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液としてトリフェニルホスファン(41.9mg、0.160mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.031mL、0.160mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。t=5時間でのLCMS分析は、所望のエステル中間体への純粋で完全な変換を見出した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.5mL)に溶解した。溶液に、NaOH(0.426mL、2.129mmol)を添加した。溶液を75℃で18時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、酢酸(0.122mL、2.129mmol)で中和し、ろ液を分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、以下の生成物を得た:

(1回目の溶出):(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((S)-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(20.4mg、0.034mmol、収率31.7%): ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.29 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.19 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 2.68 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.80 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.37 (br s, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.88 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 580.3 (M+1).

2回目の溶出:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((R)-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(15.1mg、0.026mmol、収率24.45%): ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.28 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.20 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.09 - 2.67 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.80 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.78 (br s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の1個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 580.3 (M+1).

実施例283

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)で充填された1ドラムバイアルに、(2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール(12.51mg、0.080mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液としてトリフェニルホスファン(20.94mg、0.080mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.016mL、0.080mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。t=5時間でのLCMS分析は、所望のエステル中間体への純粋で完全な変換を見出した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に、5N NaOH水溶液(0.213mL、1.065mmol)を添加した。溶液を75℃で18時間攪拌した。18時間後のLCMS分析は、エステルピークの消失及び大きな予想された生成物ピーク(酸)を見出した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、酢酸(0.061mL、1.065mmol)で中和し、ろ液を分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(19mg、収率63%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.47 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 5.82 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.16 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の1個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 566.3 (M+1).

実施例284

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-クロロ-6-メチルフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)で充填された1ドラムバイアルに、2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エタン-1-オール(13.63mg、0.080mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液としてトリフェニルホスファン(20.94mg、0.080mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.016mL、0.080mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。t=5時間でのLCMS分析は、所望のエステル中間体への純粋で完全な変換を見出した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に、NaOH(0.213mL、1.065mmol)を添加した。溶液を75℃で18時間攪拌した。18時間後のLCMS分析は、エステルピークの消失及び大きな予想された生成物ピーク(酸)を見出した。混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、酢酸(0.061mL、1.065mmol)で中和し、ろ液を分取用LC/MSにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-クロロ-6-メチルフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(16mg、0.028mmol、収率51.8%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.33 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (br s, 1H), 4.36 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.39 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H). ピペリジンNに最も近いメチレン上の2個のプロトンは、HNMRスペクトルにおいて観察されなかった。ESI-MS(+) m/z = 580.3 (M+1).

実施例285

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)で充填された1ドラムバイアルに、トリフェニルホスファン(16.76mg、0.064mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液として2-フェニルエタン-1-オール(7.80mg、0.064mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.012mL、0.064mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。20分後、反応溶液をN2流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に、NaOH水溶液(5.0M、0.100mL、0.500mmol)を添加した。バイアルを、5時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を0.4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液を分取用HPLC精製にかけた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(13.4mg、収率59%、純度100%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.38 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).

実施例286

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
攪拌子を備え、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(20mg、0.043mmol)で充填された1ドラムバイアルに、トリフェニルホスファン(16.76mg、0.064mmol)を添加した。バイアルに、THF(0.25mL)中の溶液として2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エタン-1-オール(9.85mg、0.064mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.012mL、0.064mmol)を添加した。溶液を室温で攪拌した。20分後、反応溶液をN2流下で濃縮した。得られた残渣をエタノール(1.0mL)に溶解した。溶液に、NaOH水溶液(5.0M、0.100mL、0.500mmol)を添加した。バイアルを、5時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を0.4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液を分取用HPLC精製にかけた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させた。材料を分取用LC/MSによりさらに精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(9.1mg、収率37%、純度97.6%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).

代替手順:エタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.366mmol)の溶液に、水(0.3mL)中に溶解した水酸化ナトリウム(146mg、3.66mmol)の溶液を添加し、90℃で16時間加熱した。次いで、pHを酢酸で約7に調整し、ろ過し、ろ液をHPLC精製に直接かけて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-フェネトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(66mg、0.121mmol、収率33.1%)を得た。LCMS (M + H) = 532.

実施例287

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)で充填され、攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、エタノール(1.0mL)、次いでNaOH水溶液(0.106mL、0.532mmol)を添加した。バイアルを、18時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を0.4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液を分取用HPLC精製にかけた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(17.7mg、収率74%、純度95%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 5.84 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.66 (br s, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例288

(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:
攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、イソプロピル(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(30mg、0.054mmol)、次いでエタノール(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、0.11mL、0.54mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、2時間攪拌しながら100℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却し、次いで、0.4ミクロンシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を分取用HPLC精製にかけた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心分離蒸発により乾燥させて、(S)-2-(5-(ベンジルオキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(18.3mg、収率65%、純度99%)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例289〜417は、以下に記載される一般的方法の1つにより調製された。

一般的手順E

攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、THF(0.25mL)中の溶液としてアルコール(0.080mmol)、イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(25mg、0.053mmol)、及びトリフェニルホスフィン(20.9mg、0.080mmol)を添加した。溶液に、THF(0.25mL)中の溶液としてDIAD(0.016mL、0.080mmol)を添加した。溶液を室温で30分〜18時間攪拌した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に、NaOH水溶液(5.0M、0.110mL、0.532mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、4時間〜18時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却し、次いで、0.4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液をHPLC精製に直接かけて、精製された生成物を得た。

一般的手順F

攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、アルコール(0.080mmol)、THF中の溶液としてイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(0.355M、0.150mL、0.053mmol)、及びTHF中の溶液としてトリフェニルホスフィン(0.535M、0.150mL、0.080mmol)を添加した。攪拌溶液に、THF中の溶液としてジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(「DIAD」)(0.535M、0.150mL、0.080mmol)を添加した。溶液を室温で30分〜18時間攪拌した。反応溶液をN₂流下で濃縮した。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、0.160mL、0.795mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、4時間〜18時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却し、混合物にAcOH(0.050mL)を添加した。混合物を、0.4ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液をHPLC精製に直接かけて、精製された生成物を得た。

一般的手順G

攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、アルコール(0.080mmol)、THF中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.355M、0.150ml、0.053mmol)の溶液、THF中のトリフェニルホスファン(0.535M、0.150ml、0.080mmol)の溶液、次いで、THF中のジイソプロピル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.535M、0.150ml、0.080mmol)の溶液を添加した。あるいは、攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、アルコール(0.080mmol)、次いでTHF(0.450mL)中のイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート(0.355M、0.053mmol)、トリフェニルホスファン(0.535M、0.080mmol)及びジイソプロピル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.535M、0.080mmol)の溶液を添加した。いずれの調製においても、次いで、反応溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液をN₂気体流下で濃縮した。各バイアルに、EtOH(1.0mL)、次いで水酸化ナトリウム(水溶液)(5.0M、0.160ml、0.795mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、85℃の加熱ブロック中に4時間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、0.4ミクロンシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製にかけて、精製された生成物を得た。

一般的手順H

攪拌子を備えた1ドラムバイアルに、アルコール(0.080mmol)、及びTHF中の溶液としてイソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5',6'-ジフルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(0.105M、0.500ml、0.053mmol)、次いでTHF中のカリウムtert-ブトキシド(1.00M、0.077mL、0.077mmol)を添加した。溶液を室温で15分間攪拌し、次いで、揮発物をN₂気体流下で蒸発させた。残渣をEtOH(1.0mL)に溶解した。溶液に水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、0.160ml、0.795mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、次いで、1時間攪拌しながら85℃の加熱ブロック中に置いた。混合物を室温まで冷却した。混合物に酢酸(0.050mL)を添加した。混合物を、0.4ミクロンシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液をHPLC精製に直接かけて、精製された生成物を得た。

実施例289

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(8.7mg、収率30%、純度98.8%)を得た。LCMS実測イオン=546.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例290

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(3-メチルフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.4mg、収率39%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=546.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

代替手順:メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(280mg、0.476mmol)の溶液に、水(3mL)中の水酸化ナトリウム(381mg、9.53mmol)を添加し、80℃で一晩攪拌した。次いで、混合物をHCl水溶液でpH=7に酸性化し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルフェネトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(210mg、0.381mmol、収率80%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] 546.

実施例291

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.1mg、収率36%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=576.4。 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.06 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.25 (d, J=1.5 Hz, 9H), 0.98 - 0.94 (m, 6H).

実施例292

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(12.2mg、収率40%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=576.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例293

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(16.1mg、収率54%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=562.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.87 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

代替手順:エタノール(5mL)及び水(1.0mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(0.290g、0.480mmol)の溶液に、NaoH(0.192g、4.80mmol)を一度に添加した。得られた混合物を90℃で10時間攪拌した。次いで、反応物を冷却し、EtOAc(10ml)で希釈し、1N HCl及びブライン(各10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(140mg、0.243mmol、収率50.6%)を白色固体として得た。LCMS (M + H) = 562.3.

実施例294

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10.4mg、収率34%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=564.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例295

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(9.7mg、収率32%、純度97.6%)を得た。LCMS実測イオン=564.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例296

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10mg、収率33%、純度99%)を得た。LCMS実測イオン=562.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.35 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).

実施例297

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(10.9mg、収率34%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=600.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).

代替手順:メタノール(10mL)及び水(2.00mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.467mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(373mg、9.34mmol)を添加し、100℃で20時間攪拌した。次いで、中和し、分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2,6-ジクロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(110mg、0.180mmol、収率38.6%)を白色固体として得た。LCMS (M + H) = 600.2.

実施例298

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10.5mg、収率33%、純度97.6%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 6.89 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.78 (br s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).

実施例299

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(11.3mg、収率37%、純度97%)を得た。LCMS実測イオン=568.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).

実施例300

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(4-メチルフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.3mg、収率45%、純度98%)を得た。LCMS実測イオン=546.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, J=7.9 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.98 - 0.92 (m, 6H).

実施例301

一般的手順Eに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.7mg、収率39%、純度98%)を得た。LCMS実測イオン=562.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例302

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2-クロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(22.4mg、収率74%、純度98.6%)を得た。LCMS実測イオン=566.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例303

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(20mg、収率68%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=550.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

代替手順:メタノール(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(210mg、0.355mmol)の溶液に、水(3ml)中の水酸化ナトリウム(142mg、3.55mmol)の溶液を添加した。混合物を還流で6時間攪拌した。次いで、pHを8に調整し、分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(110mg、0.194mmol、収率54.7%)を得た。LCMS [M + H] = 550.2.

実施例304

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(3-フルオロフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(19.9mg、収率68%、純度96.4%)を得た。LCMS実測イオン=550.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例305

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(19.9mg、収率64%、純度98.7%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).

実施例306

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(21.6mg、収率71%、純度98.6%)を得た。LCMS実測イオン=568.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例307

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(18.5mg、収率59%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例308

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(25.7mg、収率85%、純度98.7%)を得た。LCMS実測イオン=566.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

代替手順:メタノール(1mL)及びトリフルオロエタノール(1.000mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(300mg、0.493mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(4.93mL、4.93mmol)を添加し、100℃で20時間攪拌した。次いで、反応混合物をHCl(1N、0.5ml)で中和し、HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3-クロロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(95.7mg、0.165mmol、収率33.4%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 566.2.

実施例309

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(26.7mg、収率89%、純度98.7%)を得た。LCMS実測イオン=566.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.49 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例310

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(23.7mg、収率76%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=584.1。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例311

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.1mg、収率49%、純度96.4%)を得た。LCMS実測イオン=498.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.44 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.97 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 9H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).

実施例312

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(17.6mg、収率68%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=484.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.92 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H).

代替手順:メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(100mg、0.190mmol)の攪拌溶液に、水(1.00mL)中のNaOH(152mg、3.80mmol)を添加し、90℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)、水(20ml)で希釈し、酢酸でpHを7に調整した。次いで、有機層を分離し、ブライン(20ml×3)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-イソブトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(80mg、0.163mmol、収率86%)を白色の泡状物として得た。LCMS (M + H) = 484.

実施例313

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(20.1mg、収率78%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=484.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

代替手順:メタノール(5mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(250mg、0.476mmol)の溶液に、水(1mL)中のNaOH(285mg、7.13mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を70℃で16時間攪拌した。次いで、反応溶液を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-ブトキシ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(180mg、0.361mmol、収率76%)を白色固体として得た。LCMS (M + H) = 484.3.

実施例314

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(プロパン-2-イルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(17.3mg、収率69%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=470.1。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 2.98 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.41 (dd, J=6.0, 3.5 Hz, 6H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (s, 5H), 0.96 - 0.95 (m, 1H).

実施例315

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-メチルブトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(14.4mg、収率54%、純度98.8%)を得た。LCMS方法2:保持時間=2.06分;実測イオン=498.2。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.19 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 3.15 - 2.75 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (spt, J=6.6 Hz, 1H), 1.76 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H).

代替手順:メタノール(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(240mg、0.445mmol)の攪拌溶液に、水(3.00mL)中の水酸化ナトリウム(534mg、13.34mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌し、冷却し、pHを8に調整し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(イソペンチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(153mg、0.307mmol、収率69.1%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 498.4.

実施例316

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[5-(3,3-ジメチルブトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.1mg、収率48%、純度98.8%)を得た。LCMS実測イオン=512.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.81 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例317

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.6mg、収率44%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=498.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

代替手順:メタノール(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(220mg、0.408mmol)の攪拌溶液に、水(3.00mL)中の水酸化ナトリウム(489mg、12.23mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌し、冷却し、pHを8に調整し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(ペンチルオキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(121mg、0.238mmol、収率58.5%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 498.4.

実施例318

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-プロポキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(5.2mg、収率20%、純度97.5%)を得た。LCMS実測イオン=470.1。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.72 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H).

実施例319

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(9.3mg、収率35%、純度98.6%)を得た。LCMS実測イオン=498.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.43 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.83 (br s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (sxt, J=7.0 Hz, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

実施例320

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-エトキシフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(18.3mg、収率60%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=576.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 7H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例321

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(3-フェニルプロポキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10.1mg、収率34%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=546.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.16 - 2.77 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例322

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(4-エチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(14.1mg、収率48%、純度98.1%)を得た。LCMS実測イオン=560.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J=7.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br s, 2H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.88 (br s, 3H), 0.77 (br s, 3H).

実施例323

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(5.2mg、収率17%、純度99.3%)を得た。LCMS実測イオン=568.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.83 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

代替手順:メタノール(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(200mg、0.328mmol)の溶液に、水(3.00mL)中の水酸化ナトリウム(394mg、9.84mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌し、pHを8に調整した。混合物を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェネトキシ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(60mg、0.106mmol、収率32.2%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 568.2.

実施例324

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3,5-ジクロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(1.3mg、収率4%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=600.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.39 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例325

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(4-プロポキシフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(16.5mg、収率53%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=590.4。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

実施例326

一般的手順Bに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(ヘプチルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.1mg、収率39%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=526.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.54 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 6H), 1.37 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.96 - 0.91 (m, 9H).

実施例327

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(16.7mg、収率55%、純度98.6%)を得た。LCMS実測イオン=568.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.25 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例328

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2,3-ジクロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(6.7mg、収率21%、純度99.3%)を得た。LCMS実測イオン=600.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.42 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例329

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(11.9mg、収率39%、純度99.4%)を得た。LCMS実測イオン=568.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.39 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H), 1.17 (s, 9H), 0.87 (s, 6H).

実施例330

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(21.1mg、収率68%、純度98.6%)を得た。LCMS実測イオン=580.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.33 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).

実施例331

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(14.8mg、収率48%、純度99.4%)を得た。LCMS実測イオン=580.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.12 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例332

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10mg、収率33%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例333

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(2.5mg、収率8%、純度95.9%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (br t, J=8.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例334

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(ヘキシルオキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10.9mg、収率40%、純度97.3%)を得た。LCMS実測イオン=512.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.15 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.54 (br s, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.98 - 0.94 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).

実施例335

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(8mg、収率25%、純度98.8%)を得た。LCMS実測イオン=600.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.65 (br s, 4H), 4.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例336

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(13.5mg、収率46%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=552.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例337

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(15mg、収率51%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=552.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例338

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(12.1mg、収率41%、純度98%)を得た。LCMS実測イオン=552.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.29 (br s, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (br s, 1H), 0.89 (br s, 3H), 0.72 (br s, 3H).

実施例339

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(4.1mg、収率14%、純度95.7%)を得た。LCMS実測イオン=548.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).

実施例340

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(16.3mg、収率56%、純度97.4%)を得た。LCMS実測イオン=548.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).

実施例341

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(4-フェニルブトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.8mg、収率39%、純度94.5%)を得た。LCMS実測イオン=560.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).

実施例342

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(4-メチルフェニル)メトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(12.9mg、収率45%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=532.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例343

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(12.8mg、収率45%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=536.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.09 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例344

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(8.6mg、収率30%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=536.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例345

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(4-メチルペンチル)オキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11mg、収率40%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=512.4。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 6H), 1.21 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H).

実施例346

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(2-メチルフェニル)メトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.8mg、収率49%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=532.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例347

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(3-メチルフェニル)メトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(12mg、収率42%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=532.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例348

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(11.7mg、収率41%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=536.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例349

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(1S)-1-フェニルエトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(10.3mg、収率36%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=532.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.61 (q, J=6.3 Hz, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例350

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[(1R)-1-フェニルエトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(16.8mg、収率59%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=532.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.59 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.77 - 2.52 (m, 4H), 1.70 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (br s, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.76 (br s, 6H).

実施例351

一般的手順Bに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(4,4-ジメチルペンチル)オキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(12.9mg、収率46%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=526.4。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.98 - 0.96 (m, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例352

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(5.5mg、収率17%、純度99.3%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.16 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例353

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エトキシ]-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.7mg、収率44%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=586.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.38 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.18 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例354

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[2-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)エトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(12.8mg、収率41%、純度99.3%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.48 (br s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).

実施例355

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(16.8mg、収率54%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.88 (br s, 3H), 0.76 (br s, 3H).

実施例356

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(6mg、収率20%、純度99.3%)を得た。LCMS実測イオン=546.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.46 (br s, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例357

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-[(2-メトキシフェニル)メトキシ]-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(12.3mg、収率42%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=548.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例358

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{5-[(2,4-ジメトキシフェニル)メトキシ]-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル}酢酸(7.4mg、収率24%、純度98.5%)を得た。LCMS実測イオン=578.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.21 - 5.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例359

一般的手順Bに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-エチルブトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(14.9mg、収率54%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=512.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.44 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H).

実施例360

一般的手順Fに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-5-(2-メチルブトキシ)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル]酢酸(13.3mg、収率50%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=498.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.02 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H).

実施例361

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-[4-(3-メチルブトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル]酢酸(8.3mg、収率31%、純度97.7%)を得た。LCMS実測イオン=497.3。

実施例362

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(4.6mg、収率17%、純度98.8%)を得た。LCMS実測イオン=497.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.26 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

実施例363

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-(4-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(6.4mg、収率24%、純度99.4%)を得た。LCMS実測イオン=497.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.26 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.44 (br s, 4H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 6H).

実施例364

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{4-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(8.2mg、収率27%、純度98.3%)を得た。LCMS実測イオン=565.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.67 (br s, 1H), 4.29 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例365

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-{4-[2-(3-メチルフェニル)エトキシ]フェニル}ピリジン-3-イル]酢酸(9.1mg、収率31%、純度98.4%)を得た。LCMS実測イオン=545.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 5.67 (br s, 1H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.08 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例366

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エトキシ]フェニル}-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸(5.7mg、収率17%、純度97.9%)を得た。LCMS実測イオン=599.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例367

一般的手順Gに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-{4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}-2-メチルピリジン-3-イル]酢酸(9.7mg、収率32%、純度100%)を得た。LCMS実測イオン=561.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.44 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例368

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(3-メチルブトキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(26.6mg、収率51%、純度515.67%)を得た。LCMS実測イオン=516.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (br s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.75 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H).

実施例369

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.8mg、収率28%、純度515.67%)を得た。LCMS実測イオン=516.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.24 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 3.12 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H).

実施例370

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]オキシ}-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(12.4mg、収率23%、純度515.67%)を得た。LCMS実測イオン=516.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.20 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.45 (br s, 4H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.08 - 1.00 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).

実施例371

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(10.8mg、収率18%、純度584.13%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 3.16 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例372

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[2-(3-メチルフェニル)エトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(25.3mg、収率44%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 3.11 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例373

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(7.8mg、収率12%、純度618.57%)を得た。LCMS実測イオン=618.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.77 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.53 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (s, 6H).

実施例374

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(26.3mg、収率45%、純度579.71%)を得た。LCMS実測イオン=580.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例375

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(2,2-ジメチルプロポキシ)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(15.3mg、収率29%、純度515.67%)を得た。LCMS実測イオン=516.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例376

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-(3,3-ジメチルブトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(16.3mg、収率30%、純度529.7%)を得た。LCMS実測イオン=530.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例377

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(12.7mg、収率25%、純度501.64%)を得た。LCMS実測イオン=502.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.54 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05 - 1.00 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).

実施例378

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-[6'-(ベンジルオキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(11.9mg、収率22%、純度535.66%)を得た。LCMS実測イオン=536.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例379

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-{[(2S)-1-フェニルプロパン-2-イル]オキシ}-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(13.6mg、収率24%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 3.14 (br dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.97 (br dd, J=13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.40 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例380

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-{[(2R)-1-フェニルプロパン-2-イル]オキシ}-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(12.2mg、収率21%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。

実施例381

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(2-メチルプロポキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(12.8mg、収率25%、純度501.64%)を得た。LCMS実測イオン=502.3。

実施例382

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(16.5mg、収率28%、純度579.71%)を得た。LCMS実測イオン=580.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例383

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(17.5mg、収率30%、純度579.71%)を得た。LCMS実測イオン=580.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.80 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.67 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例384

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[(4-メチルペンタン-2-イル)オキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(11.6mg、収率21%、純度529.7%)を得た。LCMS実測イオン=530.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.36 (m, J=6.4, 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.98 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.94 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H).

実施例385

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(18.2mg、収率32%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 3.18 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例386

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(2-メチルブトキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(16.9mg、収率32%、純度515.67%)を得た。LCMS実測イオン=516.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.67 (br s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.61 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H).

実施例387

所望の化合物を、実施例EG-195の合成中に第2の生成物として単離した。単離された材料は、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.3mg、収率32%、純度445.54%)である。LCMS実測イオン=446.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.48 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.94 (br s, 6H);ピペリジンプロトンは、線の広がりのために観察されなかった。

実施例388

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[(2S)-2-フェニルプロポキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(19mg、収率33%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.62 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例389

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-プロポキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(15.7mg、収率32%、純度487.62%)を得た。LCMS実測イオン=488.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H).

実施例390

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(6.8mg、収率11%、純度585.67%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.82 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例391

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(15.5mg、収率26%、純度593.74%)を得た。LCMS実測イオン=594.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例392

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(8.1mg、収率13%、純度585.67%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例393

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(11.6mg、収率19%、純度585.67%)を得た。LCMS実測イオン=586.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 3.24 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

実施例394

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[(4-メチルペンチル)オキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(12mg、収率22%、純度529.7%)を得た。LCMS実測イオン=530.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (br s, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 6H).

実施例395

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(17.4mg、収率29%、純度584.13%)を得た。LCMS実測イオン=584.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例396

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[(1R)-1-フェニルエトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(18.3mg、収率33%、純度549.69%)を得た。LCMS実測イオン=550.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.34 (q, J=6.2 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 2.69 (br s, 2H), 2.64 (br s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (br s, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.82 (br s, 6H).

実施例397

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(20.1mg、収率34%、純度581.71%)を得た。LCMS実測イオン=582.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例398

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(21.3mg、収率36%、純度581.71%)を得た。LCMS実測イオン=582.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.16 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例399

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(18.4mg、収率30%、純度593.74%)を得た。LCMS実測イオン=594.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例400

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[(1S)-1-フェニルエトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(20mg、収率36%、純度549.69%)を得た。LCMS実測イオン=550.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.35 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.42 (br s, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例401

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)エトキシ]-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(17.9mg、収率30%、純度581.71%)を得た。LCMS実測イオン=582.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.20 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.95 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 3.09 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (br s, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.31 (br s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.74 (br s, 3H).

実施例402

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.3mg、収率24%、純度577.74%)を得た。LCMS実測イオン=578.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例403

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{6'-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エトキシ]-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル}酢酸(13.4mg、収率22%、純度602.12%)を得た。LCMS実測イオン=602.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 3.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例404

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)エトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(14.4mg、収率23%、純度603.66%)を得た。LCMS実測イオン=604.2。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 6.86 (br t, J=8.4 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 4.69 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例405

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-[2-(4-メチルフェニル)エトキシ]-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(17.7mg、収率31%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, J=7.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例406

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(3-フェニルプロポキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(15.6mg、収率27%、純度563.71%)を得た。LCMS実測イオン=564.3。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (br s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例407

一般的手順Hに従った。実験により、所望の化合物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル]酢酸(16.9mg、収率32%、純度515.67%)を得た。実測イオン=516.4。 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 8H), 1.21 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H).

実施例408

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(15mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(60mg、0.111mmol)の攪拌溶液に、水(3.00mL)中の水酸化ナトリウム(133mg、3.33mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌し、pHを8に調整した。混合物を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(ペンチルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(25mg、収率45.2%)を得た。LCMS [M + H] = 498.2. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.37 (qd, J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 1.00 - 0.92 (m, 9H).

実施例409

メタノール(10mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、0.143mmol)の攪拌溶液に、水(3.0mL)中の水酸化ナトリウム(5.71mg、0.143mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌し、pHを8に調整した。混合物を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(40mg、収率58.0%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 484.2. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.13 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H).

実施例410

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(10mL)中の水素化ナトリウム(71.8mg、2.99mmol)及び2-メチルプロパン-1-オール(148mg、1.993mmol)の混合物を、30分にわたって攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(100mg、0.199mmol)を添加し、25℃で攪拌した。4時間後、反応混合物のpHを8に調整し、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-5'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(25mg、収率23.19%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 514.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (s, 6H).

実施例411

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(15mL)中の(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(410mg、0.757mmol)の溶液に、水(5.00mL)中の水酸化ナトリウム(908mg、22.70mmol)の溶液を添加した。混合物を75℃で一晩攪拌した。次いで、pHを8に調整し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製して、所望の生成物(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-フルオロ-3-メチルブチル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(27.5mg、収率7.05%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 500.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.73 (ddd, J = 15.9, 10.4, 3.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 4H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).

実施例412

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(2-クロロ-6-メチルフェネトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(4mL)中の2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エタノール(28.9mg、0.170mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(67.8mg、1.696mmol)を小分けにして添加した。次いで、DMF(1ml)中の(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-ヒドロキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(80mg、0.170mmol)を素早く添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、反応混合物のpHを酢酸で7にした。混合物をろ過し、ろ液を分取用HPLC(緩衝剤としてNH₄HCO₃)により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(2-クロロ-6-メチルフェネトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(21.8mg、0.038mmol、収率22.15%)を得た。LCMS [M + H] = 580.0. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz ,2H), 3.11 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (s, 6H).

実施例413

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)及びH₂O(0.5ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(69mg、0.124mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(149mg、3.72mmol)を添加した。混合物を70℃で36時間攪拌し、冷却し、混合物のpHを約7に調整し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2'-メトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(20mg、0.039mmol、収率31.4%)を得た。LCMS [M + H] = 514.0. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 42.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 44.4, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.20 (d, J = 11.5 Hz, 9H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 17.6 Hz, 6H).

実施例414

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol)の溶液に、H₂O(3mL)中の水酸化ナトリウム(103mg、2.58mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物を室温でHCl水溶液でpH=7に酸性化し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(43.3mg、0.086mmol、収率67.1%)を白色固体として得た。LCMS = 501[M+H]. ¹H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.15 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.09 - 0.88 (m, 9H).

実施例415

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.129mmol)の溶液に、H₂O(3mL)中の水酸化ナトリウム(103mg、2.58mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩攪拌し、冷却し、HCl水溶液でpH=7に酸性化し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(45.5mg、0.091mmol、収率70.5%)を白色固体として得た。LCMS = 501.2 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 12H).

実施例416

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェン-エチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.131mmol)の溶液に、H₂O(3mL)中の水酸化ナトリウム(105mg、2.63mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩攪拌し、冷却し、HCl水溶液でpH=7に酸性化し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-フルオロ-6'-((4-フルオロフェネチル)アミノ)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(42.4mg、0.075mmol、収率56.9%)を白色固体として得た。LCMS = 567 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.33 -7.22 (m, 2H), 7.10-6.93 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.09 -2.85 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.64-1.39 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.99 (s, 6H).

実施例417

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(6mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(65mg、0.116mmol)及び水酸化ナトリウム(93mg、2.321mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(45mg、0.087mmol、収率74.9%)を白色固体として得た。LCMS = 518 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 3.14 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.27- 2.12 (m, 1H), 1.55-148 (s, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.98 (s, 6H).

実施例418

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(37mg、0.069mmol)及び水酸化ナトリウム(54.8mg、1.371mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(22mg、0.044mmol、収率64.5%)を白色固体として得た。LCMS = 498 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 0.7H), 8.14 (s, 0.4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 0.8H), 5.57 (s, 0.4H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.25-2.84 (m, 4H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.55-1.33 (m, 4H), 1.25 (d, J = 3.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 4.8 Hz, 6H).

実施例419

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.134mmol)及び水酸化ナトリウム(107mg、2.67mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(27mg、0.056mmol、収率41.8%)を白色固体として得た。LCMS = 482 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.89-2.68 (m, 5H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.47 (brs, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.01 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H).

実施例420

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(75mg、0.143mmol)及び水酸化ナトリウム(115mg、2.86mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソペンチル-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(34.8mg、0.072mmol、収率50.5%)を白色固体として得た。LCMS = 482 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.12-2.80 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 1.82-1.54 (m, 3H), 1.43 (brs, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.10-0.96 (m, 12H).

実施例421

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)中の(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(30mg、0.058mmol)及び水酸化ナトリウム(46.0mg、1.150mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(9.6mg、0.020mmol、収率34.8%)を白色固体として得た。LCMS = 480 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07- 6.80 (m, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.15(brs, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H).

実施例422

(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)中の(S,Z)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.134mmol)及び水酸化ナトリウム(107mg、2.68mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで、混合物をHCl水溶液でpH=7に中和した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S,Z)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタ-1-エン-1-イル)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(38.6mg、0.079mmol、収率58.9%)を白色固体として得た。LCMS = 480 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.41 (brs, 1H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (brs, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.11 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H).

実施例423

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
エタノール(3mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(70mg、0.115mmol)の溶液に、H₂O(0.3mL)中の水酸化ナトリウム(46.0mg、1.151mmol)の溶液を添加し、90℃で16時間加熱した。次いで、pHを酢酸で調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてNH₄CO₃)により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-((2-クロロ-6-メチルベンジル)オキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(21.2mg、0.037mmol、収率32.4%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 565.27. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆): ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.82 (d, J = 62.4 Hz, 6H).

実施例424

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(4mL)中の1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エタノール(145mg、0.848mmol)の予め冷却した溶液に、NaH(33.9mg、0.848mmol)を小分けにして添加した。次いで、DMF(1ML)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.170mmol)を素早く添加し、室温で攪拌した。16時間後、pHを酢酸で約7に調整し、混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)エトキシ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(21.6mg、収率21.6%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 580及び582. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.87 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).

実施例425

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:
DMF(2mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(20mg、0.035mmol)の溶液に、H₂O(0.5mL)中のNaOH(13.93mg、0.348mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物のpH値をHCl水溶液(1M)で約7に調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてNH₄CO₃)により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-2',6-ジメチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(2mg、3.62μmol、収率10.40%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 532. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.80 - 4.46 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.22 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 1.08 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 3.4 Hz, 6H).

実施例426

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)及び水(0.5ml)中の(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、0.105mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(42mg、1.05mmol)を添加し、70℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸で中和し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-ブトキシ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(30mg、59%)を得た。LCMS [M + H] = 484.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 9H).

実施例427

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソペンチルオキシ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
無水DMF(3mL)中の3-メチルブタン-1-オール(74.8mg、0.848mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(33.9mg、0.848mmol)を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(80mg、0.170mmol)を添加し、90℃で一晩攪拌した。次いで、冷却し、中和し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソペンチルオキシ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(35mg、41%)を得た。LCMS [M + H] = 498.4. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.42 (dq, J = 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.72 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.04 - 0.90 (m, 12H).

実施例428

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-5',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
無水THF(1mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(198mg、2.68mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(107mg、2.68mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-5',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、0.148mmol)を添加し、70℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をHCl水溶液で酸性化し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-5',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(55mg、58%)を得た。LCMS [M + H] = 498.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (s, 6H).

実施例429

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-4',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
無水THF(4mL)中の2-メチルプロパン-1-オール(275mg、3.71mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(148mg、3.71mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-4',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(180mg、0.371mmol)を添加し、70℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をHCl水溶液で酸性化し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-4',6-ジメチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(50mg、27%)を得た。LCMS [M + H] = 498.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 60.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 43.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.22 - 2.86 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 1.05 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 8.3 Hz, 6H).

実施例430

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)及び水(0.5ml)中の(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(70mg、0.125mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50mg、1.25mmol)を添加し、70℃で一晩加熱した。次いで、pHを中性に調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(50mg、77%)を得た。LCMS [M + H] = 518.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.76 (t, J = 26.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (tdd, J = 17.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 9H), 0.97 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 6H), 0.89 (s, 6H).

実施例431

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)及び水(0.5ml)中の(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(100mg、0.179mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(72mg、1.79mmol)を添加し、70℃で一晩加熱した。次いで、冷却し、pHを酢酸で中性に調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(2'-クロロ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(20mg、21%)を得た。LCMS [M + H] = 518.2. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 40.7, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 9H), 0.94 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H).

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(3mL)及び水(0.5ml)中の(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(250mg、0.463mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(185mg、4.63mmol)を添加した。次いで、溶液を70℃で一晩加熱し、冷却し、pHを酢酸で中性に調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(5mg、2%)を得た。LCMS [M + H] = 498.4. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (d, J = 22.5 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 6H), 0.88 (s, 6H).

また、以下が単離された
(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(5mg、2%)。LCMS [M + H] = 498.4. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 2H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 33.7, 15.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.40 (d, J = 22.3 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 6H), 0.89 (s, 6H).

実施例434

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(2mL)及び水(0.5ml)中の(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(51mg、0.094mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(38mg、0.94mmol)を添加した。次いで、溶液を70℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸で中性に調整し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-6'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(14mg、30%)を得た。LCMS [M + H] = 502.1. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 36.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.06 (d, J = 38.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H).

実施例435

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:メタノール(2mL)及び水(0.5ml)中の(2S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(30mg、0.055mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(22mg、0.55mmol)を添加し、70℃で一晩加熱した。次いで、溶液を酸性化し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-2'-イソブトキシ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(4mg、12%)を得た。LCMS [M + H] = 502.1. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 6.62 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.08 (s, 9H), 0.84 - 0.67 (m, 12H).

実施例436

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(5ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(55mg、0.105mmol)の溶液に、NaOH(62.9mg、1.572mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸で酸性化し(溶液をpH=7に調整し)、濃縮し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-(イソブチルアミノ)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(25mg、49.4%)を得た。LCMS [M + H] = 483.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 11.1, 9.2 Hz, 4H), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 (dp, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 4H), 1.09 (s, 9H), 0.91 (t, J = 8.4 Hz, 6H), 0.85 (s, 6H).

実施例437

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
メタノール(5ml)及び水(1ml)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(55mg、0.105mmol)の溶液に、NaOH(41.9mg、1.048mmol)を添加し、100℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸で酸性化し(溶液をpH=7に調整し)、濃縮し、分取用HPLC(緩衝剤としてTFA)により精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(6'-(ブチルアミノ)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(25mg、49.4%)を得た。LCMS [M + H] = 483.2. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 22.1, 14.9 Hz, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 6H), 1.24 (s, 10H), 1.03 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 10H).

実施例438

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタン-2-イルオキシ)-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
無水DMF(5ml)中の3-メチルブタン-2-オール(187mg、2.120mmol)の溶液に、NaH(127mg、3.18mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で30分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)を混合物に添加し、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOHに溶解し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(3-メチルブタン-2-イルオキシ)-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(25mg、23.69%)を得た。LCMS [M + H] = 497.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.12 (tt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 1H), 1.46 (t, J = 17.1 Hz, 4H), 1.30 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 8H), 1.13 - 0.85 (m, 11H).

実施例439

(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(4-メチルペンタン-2-イルオキシ)-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸:
無水DMF(5ml)中の4-メチルペンタン-2-オール(217mg、2.120mmol)の溶液に、NaH(127mg、3.18mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で30分間攪拌した。次いで、(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-フルオロ-6-メチル-3,3'-ビピリジン-5-イル)アセテート(100mg、0.212mmol)を添加し、100℃で16時間攪拌した。反応混合物に、水(20ml)を添加し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOHに溶解し、溶液を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-tert-ブトキシ-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-6'-(4-メチルペンタン-2-イルオキシ)-3,3'-ビピリジン-5-イル)酢酸(40mg、36.9%)を得た。LCMS [M + H] = 511.3. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.42 (dt, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.92 (d, J = 32.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 6.0, 4.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 7H), 1.06 - 0.84 (m, 10H).

実施例440

(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ヨード-5-イソブトキシ-6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5'-イル)酢酸:
MeOH(10mL)及び水(2mL)中の(S)-イソプロピル2-tert-ブトキシ-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ヨード-5-イソブトキシ-6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5'-イル)アセテート(150mg、0.230mmol)の溶液に、NaOH(27.6mg、0.691mmol)を添加し、100℃で20時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、HCl(1N、0.5mL)を添加した。混合物をEtOAc(5ml)により抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより精製して、(S)-2-tert-ブトキシ-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ヨード-5-イソブトキシ-6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5'-イル)酢酸(53mg、収率37.8%)を得た。ESI-MS (EI⁺, m/z)⁺ [M + H]⁺ 610.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (td, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 17.1 Hz, 6H).

実施例441

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(65mg、0.124mmol)の溶液に、H2O(3mL)中の水酸化ナトリウム(99mg、2.477mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をHClでpH=7に酸性化した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチルアミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(28mg、0.057mmol、収率46.2%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 483.

実施例442

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチル(メチル)アミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸:
メタノール(8mL)中の(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチル(メチル)アミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)アセテート(50mg、0.093mmol)の溶液に、H2O(3mL)中の水酸化ナトリウム(74.2mg、1.856mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をHClでpH=7に酸性化した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(ブチル(メチル)アミノ)-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸(24.1mg、0.049mmol、収率52.3%)を白色固体として得た。LCMS [M + H] = 497.

以下の化合物は、上記実施例について本明細書に記載されているものと同様の手順によって調製され得る。

実施例443

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸

実施例444

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸

実施例445

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸

実施例446

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸

実施例447

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸

実施例448

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチルピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)酢酸

実施例449

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸

実施例450

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロ-4-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例451

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例452

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例453

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例454

(S)-2-(4-クロロ-4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例455

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-4-(トリフルオロメチル)-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例456

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例457

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例458

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(4-フルオロフェネトキシ)ピリミジン-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例459

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)ピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例460

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メチルピラジン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例461

(S)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(6-(4-フルオロフェネトキシ)-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例462

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-4,6'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例463

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6-メトキシ-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

実施例464

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)酢酸

実施例465

(S)-2-(4'-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-フルオロ-5-(4-フルオロフェネトキシ)-6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(tert-ペンチルオキシ)酢酸

生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3からのnef遺伝子のセクションをウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC₅₀値を算出した。Promega(Madison、WI)からのDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(50% effective concentration)(EC₅₀)を、メジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED₅₀/薬物濃度)^m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。結果を表1にまとめる。

本開示が、上記した実例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。

Claims

式I、

[式中:
R¹は、水素、ハロ、シアノ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-C_1〜10アルキル-OH、HO-C_1〜10アルキル-O-、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、-C(O)N(R⁷)(R⁸)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-であり;
ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R²は、ベンゾジオキソリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラジニル、若しくはトリアジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(R⁵)(R⁷)、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R³は、C_1〜10アルキルであり;
R⁴は、水素、シアノ、ハロ、C_1〜10ハロアルキル、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-、C_1〜10アルケニル、NH₂、ヒドロキシ、-C_1〜10アルキル-OH、カルバモイル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく;
R⁵は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R⁶は、水素、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-C_1〜10アルキル-、C_1〜10アルキル-O-C(O)-、C_3〜9シクロアルキル、(C_3〜9シクロアルキル)C_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペリジニル-、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜10アルキル-、モルホリノC_1〜10アルキル-、(C_1〜10アルキル)₂N-C_1〜10アルキル-、ピペリジニルC_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペリジニルC_1〜10アルキル-、1-(C_1〜10アルキル)ピペラジニルC_1〜10アルキル-、Ar²-C_1〜10アルキル-、Ar³、1-(C_1〜10アルキルスルホニル)ピペリジニル-、又は1-(C_1〜10アルキルカルボニル)ピペリジニル-であり;
R⁷は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R⁸は、水素、C_1〜10アルキル、C_3〜9シクロアルキル、(C_1〜10アルキル)C_3〜9シクロアルキル-、-SO₂(C_1〜10アルキル)、又は-SO₂(C_3〜9シクロアルキル)であり;
R⁹は、水素、又はC_1〜10アルキルであり;
R¹⁰は、水素、C_1〜10アルキル、(テトラヒドロピラニル)C_1〜10アルキル-、若しくはC_1〜10アルキル-O-C(O)-であり;
一緒になった(R⁷)(R⁸)Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、若しくはモルホリニル環を形成し;
一緒になった(R⁹)(R¹⁰)Nは、アゼチジニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはアザスピロノナニル環を形成し、並びに1〜3個のC_1〜10アルキル置換基で置換されていてもよく;
Ar¹は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、若しくはジヒドロシクロペンタピラゾリルであり、並びにアミノ、C_1〜10アルキル、若しくはC_3〜9シクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar²は、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、並びにC_1〜10アルキル及びハロ置換基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Ar³は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにC_1〜6アルキル、ハロ、カルボキシ、及びシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;及び
Ar⁴は、フェニル、ベンゾフロピリミジニル、若しくはピリドフロピリミジニルであり、並びにシアノ、ハロ、C_1〜10アルキル、及びC_1〜10アルキル-O-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
及び「ハロアルキル」へのそれぞれの言及は、モノハロからパーハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R¹が、水素、ハロ、シアノ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-C_1〜10アルキル-OH、Ar¹、-N(R⁵)(R⁶)、又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-であり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない、請求項１に記載の化合物又は塩。
R¹が、水素又は(R⁹)(R¹⁰)NC_1〜10アルキル-である、請求項２に記載の化合物又は塩。
R²が、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、若しくはイソキノリニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(R⁵)(R⁷)、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
R²が、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、並びにシアノ、カルバモイル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、C_1〜10アルキル、C_1〜10ハロアルキル、-N(R⁵)(R⁷)、C_1〜10アルキル-O-、Ar⁴、Ar⁴-C_1〜10アルキル-O-、(R⁵)(Ar⁴-C_1〜10アルキル)N-、Ar⁴-O-C_1〜10アルキル-、若しくは(Ar⁴)(R⁵)N-C_1〜10アルキル-から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物又は塩。
R⁴が、水素、シアノ、ハロ、C_1〜10ハロアルキル、C_1〜10アルキル、C_1〜10アルキル-O-、C_1〜10アルケニル、ヒドロキシ、又は-C_1〜10アルキル-OHであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではなく、より好ましくは、R⁴が、C_1〜10アルキル、シアノ、ハロ、又はC_1〜10ハロアルキルであり;ただし、R¹及びR⁴は、両方ともアルキルというわけではない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
R¹が水素であり、R²がピリジニルであり、及びC₄アルキル-O-で置換されていてもよく、R³がC₄アルキルであり、R⁴がメチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
化合物

又はその薬学的に許容される塩。
化合物

又はその薬学的に許容される塩。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、カプシド阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤、及び薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
HIV感染を処置する方法であって、請求項１０に記載の組成物を、その必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、カプシド阻害剤、HIV出芽若しくは成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
HIV感染の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。