CN108368090B - 作为免疫调节剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请大体上涉及作为免疫调节剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请进一步涉及包含至少一种本申请化合物的药物组合物，其适用于治疗各种疾病，包括癌症及感染性疾病。所述化合物具有式(I)，其中R2选自式(II)和(III)。

Description

作为免疫调节剂的化合物
对相关申请的参考
本申请要求在2016年10月11日提交的美国非临时专利申请15/290,167和在2015年10月15日提交的美国临时专利申请62/242,072的优先权，将其完整引入到本申请中作为参考。
技术领域
本申请大体上涉及作为PD-1/PD-L1蛋白/蛋白及CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请进一步涉及包含至少一种本申请化合物的药物组合物，其适用于治疗各种疾病，包括癌症及感染性疾病。
背景技术
程序化死亡-1(CD279)为T细胞上的受体，已显示其在与其任一配体(程序化死亡-配体1(PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2(CD273、B7-DC))结合时抑制来自T细胞受体的活化信号(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌及细胞溶解活性)减少。PD-1/PD-配体相互作用下调感染或肿瘤消退期间或产生自身耐受性期间的免疫应答(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ等人,Annu.Rev.Immunol.2008；26:Epub)。慢性抗原刺激诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间出现的慢性抗原刺激致使T细胞表达升高含量的PD-1且在针对慢性抗原的活性方面功能异常(参见Kim及Ahmed,Curr Opin Imm,2010)。此称为“T细胞耗竭”。B细胞亦呈现PD-1/PD-配体抑制及“耗竭”。
亦已显示PD-L1与CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity 27:111-122(2007))。已显示PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用为抑制作用。已显示阻断此相互作用即消除此抑制性相互作用(Paterson AM等人,J Immunol.,187:1097-1105(2011)；Yang J等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。
已显示使用PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用恢复且增强多种系统中的T细胞活化。患有晚期癌症噁患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体治疗(Brahmer等人,NewEngl J Med 2012)。肿瘤的临床前动物模型已显示通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1路径可提高免疫应答且对多种组织学上独特的肿瘤产生免疫应答(Dong H,Chen L.J MolMed.2003；81(5):281-287；Dong H,Strome SE,Salamoa DR等人,Nat Med.2002；8(8):793-800)。
干扰PD-1/PD-L1相互作用亦在慢性感染系统中显示提高的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染亦展现通过阻断PD-L1改良病毒清除率及恢复免疫性(Barber DL,Wherry EJ,Masopust D等人,Nature 2006；439(7077):682-687)。感染HIV-1的人化小鼠显示CD4+T细胞可提高针对病毒血症的保护及减少病毒消耗(Palmer等人,J.Immunol 2013)。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可恢复来自HIV患者(Day,Nature 2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,Nature Med.2006；D’Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood 2007；Kaufmann,Nature Imm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol.2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoS Path.2009；Nakamoto,Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni,J.Virol.2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人,Gastroenterology,2012；Boni等人,Gastro.,2012；Penna等人,J Hep,2012；Raziorrough,Hepatology 2009；Liang,World J Gastro.2010；Zhang,Gastro.2008)的T细胞的体外抗原特异性功能。
亦已显示阻断PD-L1/CD80相互作用刺激免疫性(Yang J.等人,J Immunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已显示由阻断PD-L1/CD80相互作用产生的免疫刺激经由与阻断其它PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用组合而增强。
假设免疫细胞表型的改变为败血性休克的重要因素(Hotchkiss等人,NatRevImmunol(2013))。其包括PD-1及PD-L1含量增加及T细胞凋亡(Guignant等人,Crit.Care(2011))。针对PD-L1的抗体可降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。另外，缺乏PD-1表达的小鼠与野生型小鼠相比对败血性休克症状更具抗性(Yang J.等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。研究已揭示使用抗体阻断PD-L1相互作用可抑制不当免疫应答且改善疾病症状。
除增强对慢性抗原的免疫应答外，亦已显示阻断PD-1/PD-L1路径增强对疫苗接种(包括在慢性感染之情形下的治疗性疫苗接种)的响应(S.J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人,The Journal of Experimental Medicine,第205卷,第3期,第543-555页,2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人,The Journal of Immunology,第182卷,第2期,第980-987页,2009；M.-Y.Song,S.-H.Park,H.J.Nam,D.-H.Choi及Y.-C.Sung,The Journal ofImmunotherapy,第34卷,第3期,第297-306页,2011)。
PD-1路径为由慢性感染及肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激引起的T细胞衰竭中的关键抑制性分子。经由靶向PD-L1蛋白阻断PD-1/PD-L1相互作用已显示可在体外及体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在处置肿瘤或慢性感染中提高对接种疫苗的响应。
因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80的相互作用的药物。
发明内容
申请人发现具有作为PD-L1与PD-1及CD80的相互作用的抑制剂的活性且因此可适用于治疗性给药以提高癌症或感染(包括治疗性疫苗)中的免疫性的有效化合物。本申请提供这些化合物以用作具有对于其可药物性重要的所需稳定性、生物利用度、治疗指数及毒性值的药物。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐
Figure BDA0001696561130000031
其中
m为0、1或2；
Z为氢、-CH3或-OR1；其中
R1选自氢、C3-C6烯基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
n为1、2、3或4；
X选自氢、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任选经一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
Figure BDA0001696561130000032
吗啉基、四氢吡喃基、任选经羟基取代的吡咯烷酮基及任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羟基及C1-C4烷氧基羰基；
Rg选自氢及C1-C4烷基；及
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各环任选经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、酰氨基、酰氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选经一个氰基取代的苯基、任选经一个卤素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氢吡喃及
Figure BDA0001696561130000041
其中q为0、1、2、3或4且其中t、z及Rz如下定义；
A选自-CH2O-、-OCH2-、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C(O)NH-及-NHC(O)-，其中各基团经绘制以使其左侧连接于R2且其右侧连接于苯基环；
R2选自
Figure BDA0001696561130000042
其中
Rm选自氢、C1-C3烷基、-C≡C-Ph、卤素、卤代C1-C3烷基及
Figure BDA0001696561130000043
Rn选自氢、C1-C3烷基、卤素、卤代C1-C3烷基及
Figure BDA0001696561130000044
Y选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及卤素；
R5选自氢、C1-C3烷基、氰基、卤素、卤代C1-C3烷基及
Figure BDA0001696561130000045
RL选自氢、C1-C3烷基、氰基、卤素及卤代C1-C3烷基；
R6及R50选自氢、-(CH2)NRcRd、-C(O)NRcRd、-NHC(O)(CH2)tNRcRd、-O-(CH2)nC(O)NRcRd、-O-(CH2)nNRcRd、其中C1-C6烷氧基任选经一个或两个额外羟基取代的羟基C1-C6烷氧基、
Figure BDA0001696561130000046
Figure BDA0001696561130000051
n为1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
w为1、2、3或4，条件为当Z为H、-CH3或-OCH3时，w为3或4；
z为1、2或3；
R80为氢或C1-C3烷基；
各Rz独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、酰氨基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰氨基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、吗啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、氧代、苯基及苯基C1-C4烷基，其中该苯基及该苯基C1-C4烷基的苯基部分任选经一个、两个或三个独立选自C1-C3烷基及卤素的基团取代；
Rc及Rd独立选自氢、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、酰氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基羰基、杂环基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基羰基、羟基C1-C6烷基及羟基C1-C4烷基羰基，其中该酰氨基C1-C4烷基、该氨基C1-C4烷基、该芳基C1-C4烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、该杂环基C1-C4烷基及该杂环基C1-C4烷基羰基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；其中该羟基C1-C4烷基及该羟基C1-C4烷基羰基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；且其中该芳基C1-C4烷基的芳基部分、该C3-C10环烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基的环烷基部分及该杂环基C1-C4烷基及该杂环基C1-C4烷基羰基的杂环基部分各任选经一个、两个或三个独立选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及卤素的基团取代；
Re及Rf与其所连接的原子一起形成选自吗啉及
Figure BDA0001696561130000061
的环；
Q选自S、S(O)2、O及NRp；其中Rp选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、酰氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C3烷基、羟基C1-C4烷基、吡啶基及任选经甲氧基取代的苯基；
条件为R5、R6、R6及R50中的一个不为氢；及
R7为氢或
Figure BDA0001696561130000062
其中n、z、t及Rz如以上在R6中所定义；条件为RL及R7中的一个不为氢；
各R3独立选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤素及卤代C1-C4烷基；及
R4选自-(CH2)pCHO、-(CH2)pCO2H、-(CH2)nOH、-C(O)NR100R101、-CH(CH3)NRqR8及-(CH2)nNRqR8；其中
R100及R101选自氢、C1-C6烷基及任选经额外羟基取代的羟基(C1-C6烷基)；或R100及R101与其所连接的氮原子一起形成任选经羧基取代的六元环；
p为0、1、2或3；
n为1、2、3或4；
Rq选自氢、C1-C4烷基、苄基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、卤代C1-C4烷基、任选经第二个羟基取代的羟基C1-C6烷基及任选经氰基取代的吡啶基(C1-C3烷基)；及
R8选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羟基C1-C6烷基，其中该羧基C1-C6烷基及该羟基C1-C6烷基的烷基部分任选经一个羟基或苯基取代，其中该苯基进一步任选经羟基取代；
Figure BDA0001696561130000071
Rw为-CONH2；
R9选自氢、苄基及甲基；
各R9’独立选自氢及C1-C3烷基；
R10选自氢、C1-C3烷基及苄基；
R11选自C2-C4烯基及C1-C4烷基；及
R60选自氢、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基；
或
R8及Rq与其所连接的氮原子一起形成选自以下的环：
Figure BDA0001696561130000072
其中
s为0、1或2；
z为1、2或3；
Q’选自CHR13”、S、O、NH、NC(O)OC1-C6烷基、N(CH2)2OH及NCH3；
R12及R12’独立选自氢、-CO2H、羟基C1-C4烷基、氧代及-C(O)NHSO2R16；
R13及R13’独立选自氢、羟基C1-C4烷基、氧代及-CO2H；
R13”选自羟基C1-C3烷基及-CO2H；
各R14独立选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、-NRc’Rd’及苯基氧基羰基，其中该苯基任选经硝基取代，其中Rc’及Rd’独立选自氢、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；及
R16选自三氟甲基、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基及经甲基取代的咪唑基。
在第一个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中
Z为-OR1；其中
R1选自氢、C3-C6烯基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
n为1、2、3或4；
X选自-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任选经一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
Figure BDA0001696561130000081
Figure BDA0001696561130000082
吗啉基、四氢吡喃基、任选经羟基取代的吡咯烷酮基及任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羟基及C1-C4烷氧基羰基；氢、甲氧基和取代有一个选自甲基磺酰基、酰氨基和氰基的基团的-(CH2)吡啶基；
Rg选自氢及C1-C4烷基；及
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各环任选经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、酰氨基、酰氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选经一个氰基取代的苯基、任选经一个卤素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氢吡喃，其中q为0、1、2、3或4。
在第二个实施方案中，m为1且R3为卤素。在第三个实施方案中，A为-CH2O-。在第四个实施方案中，R2为
Figure BDA0001696561130000083
在第五个实施方案中，R1为-(CH2)nAr，其中n为1且Ar为任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的吡啶基：C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、酰氨基、氰基及卤素。在第六个实施方案中，Y及R5独立选自-CH3及卤素。在第七个实施方案中，R6及R50中的一个为氢且另一个选自-O-(CH2)nNRcRd及
Figure BDA0001696561130000091
在第八个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中
Z为-OR1；其中
R1选自氢、C3-C6烯基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
n为1、2、3或4；
X选自-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任选经一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
Figure BDA0001696561130000092
Figure BDA0001696561130000093
吗啉基、四氢吡喃基、任选经羟基取代的吡咯烷酮基及任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羟基及C1-C4烷氧基羰基；氢、甲氧基和取代有一个选自甲基磺酰基、酰氨基和氰基的基团的-(CH2)吡啶基；
Rg选自氢及C1-C4烷基；及
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各环任选经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、酰氨基、酰氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选经一个氰基取代的苯基、任选经一个卤素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氢吡喃，其中q为0、1、2、3或4；
m为1；
R3为卤素；
A为-CH2O-；
且R2为
Figure BDA0001696561130000101
在第二个方面，本申请提供式(II)化合物或其药用盐：
Figure BDA0001696561130000102
其中
m为0、1或2；
R1选自氢、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；其中
n为1、2、3或4；
X选自氢、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、C3-C6环烷基、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、
Figure BDA0001696561130000103
吗啉基、四氢吡喃基、任选经羟基取代的吡咯烷酮基及任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羟基及C1-C4烷氧基羰基；
Rg选自氢及C1-C4烷基；
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各环任选经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、酰氨基、酰氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选经一个氰基取代的苯基、任选经一个卤素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯及四氢吡喃，其中q为0、1、2、3或4；
R2选自
Figure BDA0001696561130000111
其中
Rm及Rn选自氢、C1-C3烷基、卤素及卤代C1-C3烷基；
Y选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基及卤素；
R5及RL选自氢、C1-C3烷基、氰基、卤素及卤代C1-C3烷基；
R6选自氢、-O-(CH2)nNRcRd、
Figure BDA0001696561130000112
Figure BDA0001696561130000113
Figure BDA0001696561130000114
其中
n为1、2、3或4；
t为0、1、2或3；
z为1、2或3；
各Rz独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、酰氨基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰氨基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、苯基及苯基C1-C4烷基；
Rc及Rd独立选自氢、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、酰氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基羰基、杂芳基C1-C4烷基及羟基C1-C4烷基；其中该酰氨基C1-C4烷基、该氨基C1-C4烷基、该芳基C1-C4烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基及该杂芳基C1-C4烷基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；其中该羟基C1-C4烷基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；且其中该芳基C1-C4烷基的芳基部分、该C3-C10环烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基的环烷基部分及该杂芳基C1-C4烷基的杂芳基部分各任选经一个、两个或三个独立选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及卤素的基团取代；
Re及Rf与其所连接的原子一起形成选自吗啉及
Figure BDA0001696561130000121
的环；
Q选自S、O及NRp；其中Rp选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、酰氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C3烷基、羟基C1-C4烷基、吡啶基及任选经甲氧基取代的苯基；
条件为R5及R6中的一个不为氢；及
R7为氢或
Figure BDA0001696561130000122
其中n、z、t及Rz如以上在R6中所定义；条件为RL及R7中的一个不为氢；
各R3独立选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤素及卤代C1-C4烷基；及
R4选自-(CH2)pCHO、-(CH2)nOH及-(CH2)nNRqR8，其中
p为0、1、2或3；
n为1、2、3或4；
Rq选自氢、C1-C4烷基及苄基；及
R8选自
Figure BDA0001696561130000123
Figure BDA0001696561130000124
其中
Rw为-CO2H或-CONH2；
R9选自氢、苄基及甲基；
各R9’独立选自氢及甲基；
R10选自氢、C1-C3烷基及苄基；及
R11选自C2-C4烯基及C1-C4烷基；
或
R8及Rq与其所连接的氮原子一起形成选自以下的环：
Figure BDA0001696561130000131
其中
s为0、1或2；
z为1、2或3；
Q’选自CHR13’、S、O、-N(CH2)2OH及NCH3；
R12选自氢、-CO2H、羟基C1-C4烷基及-C(O)NHSO2R16；
R13选自氢、羟基C1-C4烷基及-CO2H；
R13’选自羟基C1-C3烷基及-CO2H；
R14选自C1-C4烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基及-NRc’Rd’；其中Rc’及Rd’独立选自氢、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；及
R16选自三氟甲基、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基及经甲基取代的咪唑基。
在第二个方面的第一个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氢、甲氧基及经一个选自甲基磺酰基、酰氨基及氰基的基团取代的-(CH2)吡啶基。
在第二个方面的第二个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氢、甲氧基及经一个选自甲基磺酰基、酰氨基及氰基的基团取代的-(CH2)吡啶基且R2为
Figure BDA0001696561130000132
在第二个方面的第三个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氢、甲氧基及经一个选自甲基磺酰基、酰氨基及氰基的基团取代的-(CH2)吡啶基；R2为
Figure BDA0001696561130000133
且R5为氢。
在第二个方面的第四个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R1选自氢、甲氧基及经一个选自甲基磺酰基、酰氨基及氰基的基团取代的-(CH2)吡啶基；R2为
Figure BDA0001696561130000141
且R6为氢。
在第二个方面的第五个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R2为
Figure BDA0001696561130000142
在第二个方面的第六个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R2为
Figure BDA0001696561130000143
且RL为氢。
在第二个方面的第七个实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R2为
Figure BDA0001696561130000144
且R7为氢。
在第三个方面，本申请提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐及药用载体。
在第四个方面，本申请提供在有此需要的受试者中提高、刺激、调节和/或增加免疫应答的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第四个方面的第一个实施方案中，所述方法进一步包括在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药其它药物。在第二个实施方案中，所述其它药物为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂和/或免疫应答调节剂。
在第五个方面，本申请提供在有此需要的受试者中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第一个实施方案中，所述癌症选自黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、去势抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌、乳腺癌及血液恶性肿瘤。
在第六个方面，本申请提供在有此需要的受试者中治疗感染性疾病的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第六个方面的第一个实施方案中，所述感染性疾病由病毒引起。在第二个实施方案中，所述病毒选自HIV、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒及流感病毒。
在第七个方面，本申请提供在有此需要的受试者中治疗败血性休克的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在第八个方面，本申请提供式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其用作药物。
除非本文另有具体说明，否则以单数形式提及亦可包括复数。例如，“一个”可指一个或者一个或多个。
如本文所用的短语“化合物或其药用盐”指至少一种化合物、该化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)化合物或其药用盐包括式(I)化合物；两种式(I)化合物；式(I)化合物的盐；式(I)化合物及式(I)化合物的一种或多种盐；及式(I)化合物的两种或更多种盐。
除非另有指明，否则价数未被满足的任何原子被推定具有足以使价数满足的氢原子。
在说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
下文列出用于描述本申请的各种术语的定义。当在说明书通篇中单独或作为较大基团的一部分使用术语时，这些定义适用于所述术语(除非其在特定情况下以其它方式加以限制)。本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开文本所阐述的定义。
如本文所用的术语“C2-C4烯基”指具有二至四个碳原子的烃，其含有一个或两个双键。
如本文所用的术语“C2-C6烯基”指具有二至六个碳原子的烃，其含有一个或两个双键。
如本文所用的术语“C2-C4烯基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的C2-C4烯基。
如本文所用的术语“C1-C3烷氧基”指经由氧原子连接于母体分子部分的C1-C3烷基。
如本文所用的术语“C1-C4烷氧基”指经由氧原子连接于母体分子部分的C1-C4烷基。
如本文所用的术语“C1-C4烷氧基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的C1-C4烷氧基。
如本文所用的术语“C1-C6烷氧基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的C1-C6烷氧基。
如本文所用的术语“C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的C1-C4烷氧基羰基。
如本文所用的术语“C1-C4烷氧基羰基氨基”指经由-NH基团连接于母体分子部分的C1-C4烷氧基羰基。
如本文所用的术语“C1-C3烷基”指衍生自含有一至三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用的术语“C1-C4烷基”指衍生自含有一至四个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用的术语“C1-C6烷基”指衍生自含有一至六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用的术语“C1-C4烷基酰氨基”指-C(O)NHR，其中R为C1-C4烷基。
如本文所用的术语“C1-C4烷基酰氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的C1-C4烷基酰氨基。
如本文所用的术语“C1-C4烷基氨基”指-NHR，其中R为C1-C4烷基。
如本文所用的术语“C1-C4烷基氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的C1-C4烷基氨基。
如本文所用的术语“C1-C4烷基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的C1-C4烷基。
如本文所用的术语“C1-C4烷基磺酰基”指经由磺酰基连接于母体分子部分的C1-C4烷基。
如本文所用的术语“酰氨基”指-C(O)NH2。
如本文所用的术语“酰氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的酰氨基。
如本文所用的术语“氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的氨基。
如本文所用的术语“芳基”指苯基或二环稠合环系，其中所述环中的一个或两个为苯基。二环稠合环系由苯基与四至六元芳族或非芳族碳环稠合而成。本申请中的芳基可经由所述基团中任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基及四氢萘基。
如本文所用的术语“芳基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的芳基。
如本文所用的术语“羰基”指-C(O)-。
如本文所用的术语“羧基”指-CO2H。
如本文所用的术语“羧基C2-C6烯基”指经由C2-C6烯基连接于母体分子部分的羧基。
如本文所用的术语“羧基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的羧基。
如本文所用的术语“羧基C1-C6烷基”指经由C1-C6烷基连接于母体分子部分的羧基。
如本文所用的术语“氰基”指-CN。
如本文所用的术语“C3-C6环烷基”指具有三至六个碳原子及零个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文所用的术语“C3-C10环烷基”指具有三至十个碳原子及零个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。含有七至十个原子的环烷基可为单环或稠合、螺环或桥接二环结构。
如本文所用的术语“(C3-C6环烷基)C1-C3烷基”指经C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基。
如本文所用的术语“(C3-C10环烷基)C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的C3-C10环烷基。
如本文所用的术语“二(C1-C4烷基)酰氨基”指-C(O)NR2，其中各R为C1-C4烷基。所述R基团可相同或不同。
如本文所用的术语“二(C1-C4烷基)酰氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的二(C1-C4烷基)酰氨基。
如本文所用的术语“二(C1-C4烷基)氨基”指-NR2，其中各R为C1-C4烷基。所述R基团可相同或不同。
如本文所用的术语“二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的二(C1-C4烷基)氨基。
如本文所用的术语“甲酰基”指-C(O)H。
如本文所用的术语“卤代”及“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文所用的术语“卤代C1-C4烷氧基”指经由氧原子连接于母体分子部分的卤代C1-C4烷基。
如本文所用的术语“卤代C1-C3烷基”指经一个、两个或三个卤素原子取代的C1-C3烷基。
如本文所用的术语“卤代C1-C4烷基”指经一个、两个或三个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如本文所用的术语“卤代C1-C4烷基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的卤代C1-C4烷基。
如本文所用的术语“杂芳基”指含有一个、两个或三个独立选自氮、氧及硫的杂原子的五或六元芳族环。五元环具有两个双键且六元环具有三个双键。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基及噻吩基。
如本文所用的术语“杂芳基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的杂芳基。
如本文所用的术语“杂环基”指含有一、二、三或四个独立选自氮、氧及硫的杂原子的四、五、六或七元环。四元环具有零个双键，五元环具有零至两个双键且六及七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”亦包括其中杂环基环与另一个单环杂环基或四至六元芳族或非芳族碳环稠合的二环基团；及桥接二环基团，诸如7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基及2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本申请中的杂环基可经由所述基团中的任何碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基及硫吗啉基。
如本文所用的术语“杂环基C1-C4烷基”指经一个杂环基取代的C1-C4烷基。
如本文所用的术语“杂环基C1-C4烷基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的杂环基C1-C4烷基。杂环基C1-C4烷基经由C1-C4烷基连接于羰基。
如本文所用的术语“羟基”指-OH。
如本文所用的术语“羟基C1-C6烷氧基”指经羟基取代的C1-C6烷氧基。
如本文所用的术语“羟基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的羟基。
如本文所用的术语“羟基C1-C6烷基”指经由C1-C6烷基连接于母体分子部分的羟基。
如本文所用的术语“羟基C1-C4烷基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的羟基C1-C4烷基。羟基C1-C4烷基经由C1-C4烷基连接于羰基。
如本文所用的术语“(NRcRd)C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的NRcRd基团。
如本文所用的术语“(NReRf)C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的NReRf基团。
如本文所用的术语“硝基”指-NO2。
如本文所用的术语“氧代”指＝O。
如本文所用的术语“苯基C1-C4烷基”指经由C1-C4烷基连接于母体分子部分的苯基。
如本文所用的术语“苯基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的苯基。
如本文所用的术语“苯基氧基”指经由氧原子连接于母体分子部分的苯基。
如本文所用的术语“苯基氧基羰基”指经由羰基连接于母体分子部分的苯基氧基。
如本文所用的术语“吡啶基(C1-C3)烷基”指经由C1-C3烷基连接于母体分子部分的吡啶基。
如本文所用的术语“磺酰基”指-SO2-。
短语“药用”在本文中用于指在合理医学判断范围内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可形成亦在本申请范围内的盐。除非另有说明，否则提及本申请化合物应理解为包括提及一种或多种其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸及碱形成的酸和/或碱加成盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)时。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐为优选的，诸如可接受的金属及胺盐，其中阳离子不会明显促进盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可用于例如在制备期间可使用的分离或纯化步骤，因此涵盖在本申请范围内。式(I)化合物的盐例如可通过使式(I)化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱在介质(诸如使盐析出的介质)中或在水性介质中反应，然后冻干来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本文提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，诸如钙及镁盐；钡、锌及铝盐；用有机碱(例如有机胺)形成的盐，诸如三烷胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苯甲胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或类似药用胺及用氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用如下试剂季铵化，诸如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基及苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
前药的各种形式为本领域已知的且参见：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑,第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)化合物在其制备后可经分离及纯化以获得含有以重量计量等于或大于99％的式(I)化合物的组合物(“基本上纯的”)，其随后如本文所述使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)化合物亦作为本申请部分涵盖在本文中。
“稳定化合物”及“稳定结构”指足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且配制成有效治疗剂的化合物。本申请意欲获得稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括有效抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质和/或CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用或有效治疗或预防癌症或感染性疾病(诸如败血性休克、HIV或乙型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎)的单独本申请化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或与其它活性成分组合的本申请化合物的量。
如本文所用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物尤其人类的疾病病况且包括：(a)预防哺乳动物出现疾病病况，尤其在此类哺乳动物易患疾病病况但尚未诊断为患有疾病病况时；(b)抑制疾病病况，即遏制其发展；和/或(c)缓解疾病病况，即使疾病病况消退。
本申请化合物意欲包括在本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但非限制性地，氢的同位素包括氘(D)及氚(T)。碳的同位素包括13C及14C。本申请同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的制程使用适当同位素标记试剂替代原先使用的未标记试剂来制备。例如，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基诸如-CD3。
式(I)化合物和/或其药用盐可通过适于欲治疗的病状的任何方式给药，其可取决于位点特异性治疗的需要或欲递送的式(I)化合物的量。如下类别的药物组合物亦涵盖在本申请内，其包含式(I)化合物和/或其药用盐；及一种或多种药用无毒载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“载体”材料)及必要时其它活性成分。式(I)化合物可通过任何适合途径给药，优选呈适于此类途径的药物组合物形式且以就预期治疗而言有效的剂量。本申请化合物及组合物可按含有药用常规载体、辅料及媒介物的剂量单位制剂形式例如经口、经粘膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内及胸骨内)给药。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有其它组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；及崩解剂，诸如交聚维酮。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压缩为片剂。药物组合物可例如以口服剂型或输注形式给药。
对于经口给药，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬液或液体形式。药物组合物优选准备为含有特定量活性成分的剂量单位形式。例如，药物组合物可按包含约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊形式提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可视患者的病状及其它因素而广泛变化，但是可使用常规方法确定。
本文涵盖的任何药物组合物均可例如经由任何可接受且适合的口服制剂经口递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、糖锭、含锭、水性及油性混悬液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬及软胶囊、液体胶囊、糖浆剂及酏剂。意欲经口给药的药物组合物可根据本领域已知的任何方法制备以制造意欲经口给药的药物组合物。为了提供药学上适口的制剂，本申请药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂的试剂。
片剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种适于制备片剂的药用无毒赋形剂制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；成粒剂及崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮及阿拉伯胶；及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石。另外，片剂可为未经涂布的或通过已知技术经涂布以掩盖口味较差药物的不良味道或延缓活性成分在胃肠道中的崩解及吸收，从而使活性成分的作用维持较长时段。示例性水溶性味觉掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂(诸如碳酸钙、磷酸钙及高岭土)制备。
软明胶胶囊可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种水溶性载体(诸如聚乙二醇)及至少一种油介质(诸如花生油、液体石蜡及橄榄油)制备。
可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种适于制备水性混悬液的赋形剂制备水性混悬液。适于制备水性混悬液的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液亦可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性混悬液可例如通过使至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐悬浮于植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油及椰子油)；或矿物油(诸如液体石蜡)中制备。油性混悬液亦可含有至少一种增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡及鲸蜡醇。为了提供适口的油性混悬液，可将上文已描述的甜味剂中的至少一种和/或至少一种矫味剂添加至油性混悬液中。油性混悬液还可含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂诸如丁基化羟基茴香醚及α-生育酚。
分散性粉末及颗粒可例如通过混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂制备。适合的分散剂、润湿剂及助悬剂如上文已描述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂例如抗坏血酸。另外，分散性粉末及颗粒亦可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐的乳液可例如以水包油型乳液形式制备。包含式(I)化合物的乳液的油相可按已知方式由已知成分构成。油相可由例如但不限于以下物质提供：植物油，诸如橄榄油及花生油；矿物油，诸如液体石蜡；及其混合物。尽管该相可仅包含乳化剂，但是其亦可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油的混合物。适合的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括。其亦优选包括油与脂肪。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡且蜡与油及脂肪一起构成所谓的乳化软膏基剂，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液亦可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本申请制剂的乳化剂及乳液稳定剂包括吐温60、丝盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域已知的其它物质。
式(I)化合物和/或至少一种其药用盐亦可例如静脉内、皮下和/或肌肉内经由任何药用且适合的可注射形式递送。示例性注射用形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物及溶剂的无菌水溶液，所述媒介物及溶剂为诸如水、林格溶液及等张氯化钠溶液；无菌水包油型微乳液；及水性或油性混悬液。
用于胃肠外给药的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或混悬液形式。这些溶液及混悬液可自无菌粉末或颗粒使用针对用于经口给药的制剂所提及的载体或稀释剂中的一种或多种或通过使用其它适合的分散剂或润湿剂及助悬剂来制备。化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料及给药模式在药物领域中是已知的。活性成分亦可通过以具有适合载体(包括盐水、右旋糖或水)或具有环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物形式注射来给药。
无菌注射用制剂亦可为在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒介物及溶剂中可采用水、林格溶液及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射剂。
无菌注射用水包油型微乳液可例如如下制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油相(诸如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含有式(I)化合物的油相与水及甘油混合物组合；及3)处理组合以形成微乳液。
无菌水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法制备。例如，无菌水性溶液或混悬液可用胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)制备；且无菌油性混悬液可用可接受的无菌无毒溶剂或悬浮介质(诸如无菌不挥发性油(例如合成的单甘油酯或二甘油酯)；及脂肪酸(诸如油酸))制备。
可用于本申请药物组合物的药用载体、辅料及媒介物包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，诸如吐温类、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))或其它类似聚合物递送基质；血清蛋白质，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)或经化学改性的衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-环糊精及3-羟基丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物亦可有利地用于增强具有本文所述的结构式的化合物的递送。
本申请药物活性化合物可根据药学常规方法处理以产生用于向包括人类及其它哺乳动物的患者给药的药物。药物组合物可进行诸如灭菌的常规药物操作和/或可含有常规辅料诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂及丸剂还可用肠溶衣制备。此类组合物亦可包含辅料诸如润湿剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。
所给药的化合物的量及用本申请化合物和/或组合物治疗疾病病状的给药方案视多种因素而定，包括个体的年龄、体重、性别、医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径及频率及所用特定化合物。因此，给药方案可广泛变化，但是可常规使用标准方法确定。每公斤体重约0.001至100mg，优选每公斤体重约0.0025至约50mg且最优选每公斤体重约0.005至10mg的日剂量可为适当的。日剂量可按每天一至四次剂量给药。其它给药时程包括每周一次剂量及每两天周期一次剂量。
出于治疗目的，本申请活性化合物通常与一种或多种适于所示给药途径的辅料组合。若经口给药，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸钠及钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合且随后经制片或囊封以方便给药。此类胶囊或片剂可含有控制释放制剂，如可提供活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散物。
本申请药物组合物包含至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐及视情况选用的选自任何药用载体、辅料及媒介物的额外试剂。本申请替代性组合物包含本文所述的式(I)化合物或其前药及药用载体、辅料或媒介物。
本申请化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质，从而引起PD-L1阻断。阻断PD-L1可提高对哺乳动物(包括人类)的癌细胞及感染性疾病的免疫应答。
在一个方面，本申请涉及使用式(I)化合物或其盐体内治疗个体，从而抑制癌性肿瘤生长。可单独使用式(I)化合物或其盐以抑制癌性肿瘤生长。或者，式(I)化合物或其盐可与下述其它免疫原性药物或标准癌症治疗联用。
在一个实施方案中，本申请提供抑制个体的肿瘤细胞生长的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括给药有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物或其盐。癌症的实例包括生长可使用本申请化合物抑制的疾病，包括通常对免疫疗法响应的癌症。治疗的优选癌症的非限制性实例包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌及肺癌(例如非小细胞肺癌)。另外，本申请包括可使用本申请化合物抑制生长的难治性或复发性恶性病。
可使用本申请方法治疗的其它癌症的实例包括骨癌；胰腺癌；皮肤癌；头颈癌；皮肤或眼内恶性黑素瘤；子宫癌；卵巢癌；直肠癌；肛门区癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；输卵管癌；子宫内膜癌；子宫颈癌；阴道癌；外阴癌；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；食道癌；小肠癌；内分泌系统癌；甲状腺癌；副甲状腺癌；肾上腺癌；软组织肉瘤；尿道癌；阴茎癌；慢性或急性白血病，包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴球性白血病；儿童实体肿瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；膀胱癌；肾癌或尿道癌；肾盂癌；中枢神经系统(CNS)赘瘤；原发性CNS淋巴瘤；肿瘤血管生成；脊轴肿瘤；脑干神经胶质瘤；垂体腺瘤；卡波西肉瘤；表皮样癌；鳞状细胞癌；T细胞淋巴瘤；环境诱发性癌症，包括由石棉诱发的癌症；及所述癌症的组合。本申请亦适用于治疗转移性癌症，尤其表达PD-L1的转移性癌症(Iwai等人,(2005)Int.Immunol.17:133-144)。
任选地，式(I)化合物或其盐可与另一种免疫原性药物组合，诸如癌细胞、经纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽及碳水化合物分子)、细胞及经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人,(2004)J.Immunol.173:4919-28)。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽诸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
已在人类中显示一些肿瘤具有免疫原性，诸如黑素瘤。预期通过利用PD-L1阻断提高T细胞活化的阈值，预期活化宿主的肿瘤响应。
PD-L1阻断可与疫苗接种方案组合。已设计出针对肿瘤的许多实验性疫苗接种策略(参见Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCOEducational BookSpring:60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring:300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring:414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational BookSpring:730-738；亦参见Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines,第61章,第3023-3043页,DeVita,V.等人(编辑),1997,Cancer:Principles and Practice of Oncology.第5版)。在此等策略中的一个中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。已显示这些细胞疫苗在肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF时最有效。已显示GM-CSF为用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有效活化剂(Dranoff等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:3539-43)。
对各种肿瘤中基因表达及大规模基因表达模式的研究已产生所谓的肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg,S A(1999)Immunity 10:281-7)。在诸多情况下，这些肿瘤特异性抗原为肿瘤中及出现肿瘤的细胞中表达的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要的是，显示许多此等抗原可为宿主中发现的肿瘤特异性T细胞的标靶。PD-L1阻断可与表达于肿瘤中的重组蛋白质和/或肽的集合联用以产生针对此等蛋白质的免疫应答。此等蛋白质通常被免疫系统视为自体抗原且因此对其具耐受性。肿瘤抗原亦可包括蛋白质端粒酶，其为合成染色体端粒所需且在超过85％的人类癌症中及仅有限数目的体细胞组织中表达(Kim,N等人,(1994)Science 266:2011-2013)。(可通过各种方法保护此等体细胞组织免受免疫攻击)。肿瘤抗原亦可为由于改变蛋白质序列或在两个不相关序列(即费城染色体(Philadelphia chromosome)中的bcr-abl)之间产生融合蛋白的体细胞突变而表达于癌细胞中的“新抗原”或来自B细胞肿瘤的个体基因型。
其它肿瘤疫苗可包括人类癌症中所牵涉的病毒的蛋白质，诸如人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV及HCV)及卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可与PD-L1阻断联用的肿瘤特异性抗原的另一种形式为自肿瘤组织自身分离的经纯化的热休克蛋白质(HSP)。此等热休克蛋白质含有来自肿瘤细胞的蛋白质的片段且此等HSP高效地递送至抗原呈递细胞以引起肿瘤免疫性(Suot,R&Srivastava,P(1995)Science 269:1585-1588；Tamura,Y.等人,(1997)Science 278:117-120)。
树突状细胞(DC)为可用于引发抗原特异性反应的有效抗原呈递细胞。DC可离体产生且负载有各种蛋白质及肽抗原及肿瘤细胞提取物(Nestle,F.等人,(1998)NatureMedicine 4:328-332)。DC亦可通过基因方法转导以亦表达此等肿瘤抗原。DC亦已与肿瘤细胞直接融合以用于免疫目的(Kugler,A.等人,(2000)Nature Medicine 6:332-336)。作为疫苗接种的方法，DC免疫作用可与PD-L1阻断有效组合以活化更有效的抗肿瘤响应。
PD-L1阻断亦可与标准癌症治疗组合。PD-L1阻断可与化学治疗方案有效组合。在此等情况下，可减少所给药的化学治疗剂的剂量(Mokyr,M.等人,(1998)Cancer Research58:5301-5304)。此类组合的一个实例为本申请化合物与达卡巴嗪组合用于治疗黑素瘤。此类组合的另一个实例为本申请化合物与白介素-2(IL-2)组合用于治疗黑素瘤。支持PD-L1阻断与化学疗法联用的科学基本原理在于作为大部分化学治疗化合物的细胞毒性作用结果的细胞死亡应使抗原呈递路径中肿瘤抗原的含量增加。可经由细胞死亡而与PD-L1阻断产生协同作用的其它组合疗法为放射、手术及激素去除。此等方案中各在宿主中产生肿瘤抗原源。血管生成抑制剂亦可与PD-L1阻断组合。抑制血管生成引起肿瘤细胞死亡，从而可将肿瘤抗原馈至宿主抗原呈递路径中。
本申请化合物亦可与如下双特异性化合物联用，该等双特异性化合物使表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞(参见例如美国专利5,922,845及5,837,243)。可使用双特异性化合物靶向两个独立抗原。例如，抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如Her-2/neu)的双特异性抗体已用于使巨噬细胞靶向肿瘤位点。此靶向可更有效活化肿瘤特异性响应。此等响应的T细胞臂通过使用PD-L1阻断来增强。或者，可通过使用结合于肿瘤抗原及树突状细胞特异性细胞表面标志物的双特异性化合物将抗原直接递送至DC。
肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监视。许多此等机制可通过使肿瘤所表达且具免疫抑制性的蛋白质不活化来克服。其尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人,(1986)J.Exp.Med.163:1037-1050)、IL-10(Howard,M.&O’Garra,A.(1992)Immunology Today 13:198-200)及Fas配体(Hahne,M.等人,(1996)Science 274:1363-1365)。结合于且阻断此等实体中的每种的抑制剂可与本申请化合物联用以抵消免疫抑制剂的作用且促进宿主的肿瘤免疫应答。
活化宿主免疫应答的化合物可与PD-L1阻断联用。其包括树突状细胞表面的活化DC功能及抗原呈递的分子。抗CD40化合物能够有效替代辅助T细胞活性(Ridge,J.等人,(1998)Nature 393:474-478)且可与PD-L1阻断联用(Ito,N.等人,(2000)Immunobiology201(5)527-40)。用T细胞共刺激分子(诸如CTLA-4(例如美国专利5,811,097)、OX-40(Weinberg,A.等人,(2000)Immunol 164:2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人,(1997)Nature Medicine 3:682-685(1997)及ICOS(Hutloff,A.等人,(1999)Nature 397:262-266))活化化合物亦可用于提高T细胞活化水平。
骨髓移植目前用于治疗多种造血源性肿瘤。虽然移植物抗宿主病为此治疗的后果，但是可自移植物与肿瘤响应获得治疗益处。PD-L1阻断可用于提高供体移植的肿瘤特异性T细胞的有效性。
本申请其它方法用于治疗已暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本申请另一个方面提供治疗个体的感染性疾病的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐。
类似于如上所述其于肿瘤的应用，式(I)化合物或其盐可单独或作为辅助与疫苗组合用于刺激对病原体、毒素及自体抗原的免疫应答。此治疗方法可特别适用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。其包括但不限于HIV、肝炎(甲、乙、丙或丁型)、流感病毒、疱疹、梨形鞭毛虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。PD-L1阻断尤其适用于针对由在感染过程中呈递改变的抗原的感染物(诸如HIV)所确立的感染。此等新颖抗原决定簇在给药时识别为外来的，因此引起强T细胞响应，其不会因经由PD-1所产生的负信号抑制。
引起可通过本申请方法治疗的感染的病原性病毒的一些实例包括HIV、肝炎(甲、乙、丙或丁型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV及埃-巴二氏病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道融合细胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰白质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及虫媒病毒脑炎病毒。
引起可通过本申请方法治疗的感染的病原菌的一些实例包括衣原体、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌及淋球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽病、瘟疫、钩端螺旋体病及莱姆病细菌。
引起可通过本申请方法治疗的感染的病原性真菌的一些实例包括念珠菌(白色念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲菌(烟曲霉、黑曲菌等)、毛霉属(毛霉菌、犁头霉、根霉)、申克氏胞丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及荚膜组织胞浆菌。
引起可通过本申请方法治疗的感染的病原性寄生虫的一些实例包括溶组织内阿米巴、大肠纤毛虫、福氏耐格里阿米巴原虫、棘阿米巴虫属种、兰比亚梨形鞭毛虫、隐胞子虫属种、肺炎肺囊虫、间日疟原虫、微小巴倍虫、布氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫及巴西日圆线虫。
在所有以上方法中，PD-L1阻断可与免疫疗法的其它形式组合，诸如细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)或双特异性抗体疗法，其使肿瘤抗原呈递提高(参见例如Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448；Poljak(1994)Structure 2:1121-1123)、疫苗或改变基因表达的试剂。
本申请化合物可引起且放大自体免疫应答。实际上，使用肿瘤细胞及肽疫苗诱发抗肿瘤响应揭示多种抗肿瘤响应涉及抗自体反应性(在用抗CTLA-4+GM-CSF调节的B16黑素瘤中观测到去色素(van Elsas等人,见上文)；Trp-2疫苗接种小鼠中的去色素(Overwijk,W.等人,(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:2982-2987)；由TRAMP肿瘤细胞疫苗引起的自体免疫性前列腺炎(Hurwitz,A.(2000),见上文)，在人类临床试验中观测到黑素瘤肽抗原疫苗接种及白斑病(Rosenberg,S A及White,D E(1996)J.Immunother Emphasis TumorImmunol 19(1):81-4)。
因此，可考虑抗PD-L1阻断与各种自体蛋白联用以设计高效产生针对此等自体蛋白的免疫应答的疫苗接种方案用于疾病治疗。例如，阿尔茨海默病涉及脑中的淀粉样蛋白沉积物中的Aβ肽的不当聚积；针对淀粉样蛋白的抗体响应能够清除此等淀粉样蛋白沉积物(Schenk等人,(1999)Nature 400:173-177)。
其它自体蛋白亦可用作标靶，诸如用于过敏及哮喘治疗的IgE及用于类风湿性关节炎治疗的TNFα。最后，对各种激素的抗体响应可通过使用式(I)化合物或其盐诱发。对生殖激素的中和抗体响应可用于避孕。对特定肿瘤生长所需的激素及其它可溶性因子的中和抗体响应亦可视为可能的疫苗接种标靶。
上文关于抗PD-L1抗体的用途所述的类似方法可用于诱发治疗性自体免疫应答以治疗具有其它自体抗原(诸如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白沉积物(包括Aβ)、细胞因子(诸如TNFα)及IgE)的不当聚积的患者。
本申请化合物可用于通过共给药式(I)化合物或其盐与相关抗原(例如疫苗)刺激抗原特异性免疫应答。因此，在另一个方面，本申请提供提高个体对抗原的免疫应答的方法，其包括向所述受试者给药：(i)抗原；及(ii)式(I)化合物或其盐，使个体对抗原的免疫应答提高。抗原可为例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。此类抗原的非限制性实例包括以上部分中所论述的抗原诸如上文所论述的肿瘤抗原(或肿瘤疫苗)或来自上文所述的病毒、细菌或其它病原体的抗原。
如先前所述，本申请化合物可与一种或多种其它治疗剂(例如细胞毒性剂、放射毒性剂或免疫抑制剂)共给药。本申请化合物可在另一种治疗剂之前、之后或同时给药或可与其它已知疗法(例如抗癌疗法例如放射)共给药。此类治疗剂尤其包括抗赘生性剂诸如多柔比星(多柔比星)、顺铂、博来霉素硫酸盐、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪及环磷酰胺羟基脲，其本身仅在对患者具毒性或亚毒性的含量有效。顺铂每四周以100mg/mL剂量经静脉内给药一次且多柔比星每21天以60-75mg/ml剂量经静脉内给药一次。共给药式(I)化合物或其盐与化学治疗剂提供两种经由不同机制操作的抗癌剂，其产生针对人类肿瘤细胞的细胞毒性效应。此类共给药可解决因耐药性出现或肿瘤细胞的抗原性改变而将使其不与肽起反应所致的问题。
包含式(I)化合物或其盐及使用说明书的试剂盒亦属于本申请范围。试剂盒还可含有至少一种其它试剂。试剂盒通常包括指示试剂盒内含物的预期用途的标签。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起供应或以其它方式伴随试剂盒的任何书面或记录材料。
以上其它治疗剂在与本申请化合物联用时可按例如Physicians’Desk Reference(PDR)所示或由本领域技术人员以其它方式确定的那些量使用。在本申请方法中，此类其它治疗剂可在给药本申请化合物之前、同时或之后给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用，其IC50值如通过PD-1/PD-L1均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定为20μM或低于20μM例如0.48至20μM。
实施例
本申请在以下实施例中进一步定义。应理解实施例仅为了说明而提供。依据以上论述及实施例，本领域技术人员可判明本申请基本特征且在不背离其主旨及范围的情况下可进行各种变更及修改以使本申请适于各种用途及条件。因此，本申请不受下文所述的说明性实施例限制，而是由所附权利要求书的范围限定。
如本申请所用的以下术语具有所示含义：THF表示四氢呋喃，min表示分钟，rt或RT或Rt表示室温或保留时间(上下文将指示)，h或hr表示小时，EtOAc表示乙酸乙酯，DCM表示二氯甲烷，Me表示甲基，MeOH表示甲醇，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜，TFA表示三氟乙酸，DIPEA表示二异丙基乙胺，TBTU表示四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓，hex表示己烷，Dibal-H或DIBAL-H表示二异丁基氢化铝，Tf2O表示三氟甲磺酸酐，p-TsOH表示对甲苯磺酸，DAST表示(二乙基氨基)三氟化硫，EtOH表示乙醇，dppf表示1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁，Ph表示苯基，DIAD表示偶氮二甲酸二乙酯，TBS表示三丁基硅烷基，ACN或MeCN表示乙腈，TEA表示三乙胺，OAc表示乙酸酯/盐，AcOH表示乙酸，sat’ed或sat’d表示饱和且DCE表示二氯乙烷。
实施例1001至1087如下所述制备。
LC-MS方法
条件N-1：
柱＝Phenomenex，2.0×50mm，3μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝4分钟；终止时间＝5分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA于10％甲醇/90％水中的溶液
溶剂B＝0.1％TFA于90％甲醇/10％水中的溶液
烘箱温度＝40℃
中间体：(2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130000331
在N2鼓泡下搅拌4-(2-(3-溴苯氧基)乙基)吗啉(0.404g，1.411mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.35g，1.411mmol)于THF(7ml)及0.5M磷酸三钾水溶液(7.08ml，3.54mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(0.033g，0.042mmol)，继续鼓泡10分钟。在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到深色油状物，其在硅胶柱(0-20％DCM/MeOH)上纯化，得到(2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(0.4g，1.222mmol，87％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+328.3,RT(保留时间)＝2.67分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.43-7.37(m,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.85(dd,J＝2.3,1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.79-3.69(m,4H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),2.25(s,3H)。
中间体：5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130000332
在0℃向(2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(0.2g，0.611mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.116g，0.672mmol)及三苯基膦(0.192g，0.733mmol)于THF(5ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.144ml，0.733mmol)于THF(2mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物16小时。用EtOAc及饱和NaHCO3稀释溶液，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-10％DCM/MeOH)纯化残余物，得到5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.15g，0.311mmol，51.0％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+482.3,RT＝3.629分钟。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000341
向5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.15g，0.311mmol)及5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈盐酸盐(0.118g，0.622mmol)于DMF(5mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(0.223g，0.685mmol)、NaI(4.67mg，0.031mmol)。在75℃加热反应混合物3小时，随后冷却至室温。用EtOAc及水稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相且经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAC的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.08g，0.134mmol，43.0％产率)。LC/MS(条件N-1):m/z 597.2,RT＝3.713分钟。
实施例1001：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000342
向(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(0.042g，0.401mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.08g，0.134mmol)于DMF(1mL)中的反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.401mmol)及乙酸(0.01mL)。随后在室温搅拌反应混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
产物产量为10.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+687.25,RT＝1.59分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.89-6.83(m,2H),5.41-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.13(t,J＝5.5Hz,2H),4.01(q,J＝13.2Hz,2H),3.74-3.67(m,1H),3.62(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.57(t,J＝4.2Hz,4H),3.15(br.s.,1H),2.92-2.83(m,1H),2.73(s,1H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(br.s.,4H),2.24(s,3H)。
实施例1002：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000351
实施例1002由(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈根据就实施例1001所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersBEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+701.26,RT＝1.60分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(d,J＝8.1Hz,2H),8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.13(t,J＝5.5Hz,2H),3.91(s,2H),3.60-3.53(m,5H),3.53-3.48(m,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.71(t,J＝5.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.23-1.18(m,3H)。
中间体：2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130000361
2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸叔丁酯由2-(3-溴苯氧基)乙酸叔丁酯遵循就5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm10.28(s,1H),8.91(t,J＝1.9Hz,2H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),6.97-6.84(m,3H),6.67(s,1H),5.25(d,J＝3.0Hz,4H),4.56(s,2H),2.27(s,3H),1.52-1.44(m,9H)。
中间体：2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸
Figure BDA0001696561130000371
在室温搅拌2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸叔丁酯(0.27g，0.451mmol)及TFA(0.694mL，9.01mmol)于DCM(5mL)中的混合物3小时。浓缩反应混合物至干，得到2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸(0.3g，0.457mmol，100％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+542.2,RT＝4.13分钟。
中间体：(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000372
在室温向2-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)乙酸(0.1g，0.184mmol)及(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.030g，0.239mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DIPEA(0.129mL，0.737mmol)及TBTU(0.077g，0.239mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。用EtOAc、饱和NaHCO3稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.094g，0.154mmol，83％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+612.3,RT＝4.0分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,2H),8.14-8.08(m,1H),7.93(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),6.98-6.93(m,2H),6.93-6.88(m,1H),6.65(s,1H),5.25(d,J＝3.5Hz,4H),4.68(d,J＝11.3Hz,2H),3.81-3.52(m,5H),2.32-2.22(m,3H),2.09(td,J＝5.8,3.1Hz,1H),1.98(tt,J＝8.7,4.5Hz,1H)。
实施例1003：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000381
向(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(0.019g，0.177mmol)、(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.031g，0.051mmol)于DMF(1mL)中的反应混合物中添加乙酸(0.014mL，0.253mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。随后添加氰基硼氢化钠(0.011g，0.177mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+701.23,RT＝1.34分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.40-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.01-3.89(m,2H),3.68-3.08(m,8H),2.24(s,3H),1.97-1.77(m,2H)。
实施例1004：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000391
实施例1004由(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸、(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+715.25,RT＝1.37分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.50(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.28(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),3.90(s,2H),3.65(d,J＝11.4Hz,1H),3.61-3.51(m,3H),3.46-3.27(m,3H),2.23(s,3H),1.93-1.75(m,2H),1.25(s,3H)。
实施例1005：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000401
实施例1005由(S)-哌啶-2-甲酸、(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为11.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+725.3,RT＝1.41分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.38-5.32(m,2H),5.27(s,2H),4.77(s,1H),4.73(s,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.47-3.28(m,4H),2.96(d,J＝11.4Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.28-2.21(m,3H),1.94-1-1.63(m,8H)。
实施例1006：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000411
实施例1006根据就实施例1003所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为10.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersBEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+701.23,RT＝1.31分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝9.5Hz,2H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.37(d,J＝8.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.34-4.26(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.64-3.27(m,5H),3.15(t,J＝5.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.98-1.69(m,2H)。
实施例1007：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000421
实施例1007根据就实施例1003所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+725.27,RT＝1.38分钟。
实施例1008：(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000431
实施例1008根据就实施例1003所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+727.25,RT＝1.44分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(br.s.,2H),8.49(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.41-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.79(s,1H),4.74(s,1H),3.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.47-3.27(m,4H),2.94(d,J＝10.6Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.25(s,3H),1.93(d,J＝3.7Hz,1H),1.84(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000441
中间体(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈由3-(3-溴苯氧基)丙酸叔丁酯遵循就(S)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+365.30,RT＝4.207分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.95-8.87(m,2H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.96-6.83(m,3H),6.68-6.61(m,1H),5.25(d,J＝11.0Hz,4H),4.42-4.32(m,2H),3.78-3.51(m,5H),3.50(s,1H),2.85-2.77(m,2H),2.30-2.23(m,3H),2.12-1.95(m,2H)。
实施例1009：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000442
实施例1009根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为10.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+715.25,RT＝1.37分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(br.s.,1H),5.42-5.32(m,2H),5.29(s,2H),4.24(br.s.,2H),4.10-3.98(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.63(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),3.59-3.43(m,3H),3.36-3.25(m,2H),3.18(d,J＝5.5Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.27-2.20(m,3H),1.98-1.77(m,2H)。
实施例1010：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000451
实施例1010根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：70℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersCSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含三氟乙酸的水；温度：70℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+729.3,RT＝1.41分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.99(s,1H),9.03(s,1H),8.50(s,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.23(br.s.,2H),4.01(br.s.,2H),3.68-3.57(m,5H),3.36-3.26(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.23(s,3H),1.84(br.s.,1H),1.77(s,1H),1.25(s,3H)。
实施例1011：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000461
实施例1011根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.1mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+739.282,RT＝1.47分钟。
实施例1012：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000471
实施例1012根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为10.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：70℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含三氟乙酸的水；温度：70℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+711.25,RT＝1.44分钟。
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯
Figure BDA0001696561130000472
向3-溴苯酚(0.625mL，5.78mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.569mL，5.78mmol)及K2CO3(0.959g，6.94mmol)。在50℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈透明油状的1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(1.2g，4.81mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.19-7.15(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.4,1.3Hz,1H),4.14-4.11(m,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.26(五重峰,J＝6.1Hz,2H)。
中间体：(3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130000481
在N2鼓泡下搅拌1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(0.6g，2.405mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.597g，2.405mmol)于THF(12ml)及0.5M磷酸三钾水溶液(12.02mL，6.01mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(0.057g，0.072mmol)，继续鼓泡10分钟。在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在硅胶(0-50％EtOAc/hex)上纯化残余物，得到(3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(0.58g，1.995mmol，83％产率)。LC/MS(条件N-1):[M-OH]+273.15,RT＝4.073分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.45-7.39(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.95-6.90(m,2H),6.88-6.85(m,1H),4.80(d,J＝5.5Hz,2H),4.20-4.14(m,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.26(m,5H)。
中间体：5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130000482
在0℃向(3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(0.379g，2.194mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.379g，2.194mmol)及三苯基膦(0.523g，1.995mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.393ml，1.995mmol)于THF(1mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物16小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/hex)纯化，得到5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛(0.46g，1.033mmol，51.8％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.47(s,1H),9.73(s,1H),7.58(s,1H),7.50(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.00-6.84(m,3H),6.66(s,1H),5.30-5.21(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.42-2.25(m,5H)。
中间体：5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000491
在70℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛(0.3g，0.674mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(0.154g，1.010mmol)及Cs2CO3(0.263g，0.808mmol)于DMF(5mL)中的搅拌混合物3小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶(0-50％)纯化粗产物，得到呈白色固体状的所需产物5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.3g，0.534mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.92(dd,J＝4.3,2.0Hz,2H),8.12(t,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.46(t,J＝4.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.69(s,1H),5.31-5.21(m,4H),4.21-4.14(m,2H),3.84-3.71(m,2H),2.33-2.23(m,5H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000492
在80℃加热5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.2g，0.356mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.037g，0.427mmol)、K2CO3(0.059g，0.427mmol)和NaI(0.053g，0.356mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶(0-20％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的所需产物(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.13g，0.212mmol，59.6％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+612.3,RT＝3.711分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.28(s,1H),8.92(dd,J＝3.4,2.1Hz,2H),8.11(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.95-6.84(m,3H),6.68(s,1H),5.25(s,4H),4.36(ddt,J＝7.2,4.9,2.4Hz,1H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),2.95(td,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.76(d,J＝10.0Hz,1H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),2.30-2.27(m,3H),2.26-2.15(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.82-1.72(m,1H)。
实施例1013：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000501
实施例1013根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+725.303,RT＝1.36分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(d,J＝5.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.34(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(d,J＝13.9Hz,1H),3.64(d,J＝13.9Hz,1H),3.46(br.s.,1H),3.16-3.11(m,1H),2.90(br.s.,1H),2.73(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.54(m,4H),2.48-2.42(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.26-2.20(m,3H),1.97(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.89-1.85(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.54(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
实施例1014：(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0001696561130000511
实施例1014根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为93％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+715.288,RT＝1.27分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),9.02(s,1H),8.45(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.34(s,2H),5.29-5.24(m,2H),4.17(d,J＝6.6Hz,1H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.92-3.86(m,1H),3.73(d,J＝5.1Hz,2H),3.46(br.s.,1H),2.71(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),2.59-2.41(m,6H),2.39-2.30(m,2H),2.25(s,3H),2.22-2.20(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.59-1.48(m,1H)。
实施例1015：(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130000521
实施例1015根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+698.31,RT＝1.397分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),9.02(s,1H),8.44(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.17(br.s.,1H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.12(q,J＝6.4Hz,2H),2.70(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.53(m,5H),2.45-2.40(m,1H),2.31(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.26-2.21(m,3H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.78(s,3H),1.53(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例1016：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000531
实施例1016根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为9.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+701.27,RT＝1.338分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),9.02(s,1H),8.51(br.s.,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.41-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.09-3.94(m,4H),3.71(d,J＝6.6Hz,1H),3.61(d,J＝10.3Hz,1H),3.15(br.s.,1H),2.80-2.71(m,1H),2.68-2.55(m,3H),2.39(d,J＝9.5Hz,1H),2.23(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.55(br.s.,1H)。
实施例1017：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000541
实施例1017根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+715.282,RT＝1.29分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),9.03(s,1H),8.50(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(br.s.,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(br.s.,1H),2.75-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33(d,J＝9.5Hz,1H),2.23(s,3H),1.97(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),1.88(dd,J＝12.7,5.7Hz,2H),1.54(br.s.,1H),1.23(s,3H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000551
在70℃加热5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.075g，0.134mmol)、(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.022g，0.160mmol)、K2CO3(0.022g，0.160mmol)及NaI(0.020g，0.134mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后有机相经无水Na2SO4干燥。通过硅胶柱(0-20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到呈白色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.025g，0.040mmol，29.9％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+626.3,RT＝2.949分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.92(t,J＝2.3Hz,2H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.37-7.29(m,3H),6.94-6.83(m,3H),6.66(s,1H),5.28-5.21(m,4H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(br.s.,1H),2.60-2.52(m,3H),2.35-2.25(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.88-1.23(m,6H)。
实施例1018：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000561
实施例1018根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为17.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+739.318,RT＝1.46分钟。
实施例1019：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000562
实施例1019根据就实施例1018所述的条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为23.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+739.318,RT＝1.47分钟。
中间体：(3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130000571
在N2鼓泡下搅拌(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.2g，4.18mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(1.036g，4.18mmol)于THF(25ml)及0.5M磷酸三钾水溶液(25.06ml，12.53mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(0.099g，0.125mmol)，继续鼓泡10分钟。在室温在N2下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到深色油状物，其通过硅胶(0-70％EtOAc/hex)纯化，得到(3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(1.33g，97％产率)。LC/MS(条件N-1):[M-OH]+311.3,RT＝4.74分钟。
中间体：4-((3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130000572
在0℃向5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.699g，4.05mmol)、(3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(1.33g，4.05mmol)及三苯基膦(1.168g，4.45mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.877mL，4.45mmol)于THF(1mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物16小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/hex)纯化，得到4-((3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(1.03g，2.132mmol，52.7％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.52-11.38(m,1H),9.77-9.50(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.48(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),6.91(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.2,2.4,0.8Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.65(s,1H),5.24-5.18(m,2H),2.29-2.22(m,3H),1.02-1.00(m,9H),0.25-0.22(m,6H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000581
在75℃加热4-((3’-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(1.02g，2.111mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(0.322g，2.111mmol)及Cs2CO3(0.826g，2.53mmol)于DMF(10mL)中的搅拌混合物2小时。随后冷却反应物至室温。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗分离物，得到呈黄色固体状的5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.5g，1.031mmol，48.8％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+485.14,RT＝3.933分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.23(s,1H),9.53(s,1H),9.04(t,J＝1.9Hz,2H),8.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝6.5Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),6.80-6.61(m,3H),5.49(s,2H),5.41(s,2H),2.23(s,3H)。
中间体：(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130000591
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.2g，0.412mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.108g，0.454mmol)及K2CO3(0.074g，0.536mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，随后加热至80℃且维持2小时。冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.311mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.99-8.82(m,2H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.25(d,J＝5.8Hz,4H),4.11-4.03(m,2H),3.35(q,J＝6.3Hz,2H),2.34-2.25(m,3H),2.01(t,J＝6.3Hz,2H),1.50-1.38(m,9H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130000592
向(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.125mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc及饱和NaHCO3稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的5-((5-((3’-(3-氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.053g)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+542.3,RT＝3.673分钟。
中间体：N-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)丙烯酰胺
Figure BDA0001696561130000601
在室温向5-((5-((3’-(3-氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.06g，0.111mmol)及丙烯酸(9.87μl，0.144mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DIPEA(0.058mL，0.332mmol)及TBTU(0.046g，0.144mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc、饱和NaHCO3稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的N-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)丙烯酰胺(0.066g，0.111mmol，100％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+596.24,RT＝4.17分钟。
实施例1020：(S)-1-(4-((3’-(3-丙烯酰氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000602
实施例1020根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经35分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersBEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+709.28,RT＝1.684分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,2H),8.46(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.51-7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.20(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.07(d,J＝17.2Hz,1H),5.57(d,J＝10.3Hz,1H),5.38-5.32(m,2H),5.26(s,2H),4.03(t,J＝5.9Hz,2H),3.94-3.86(m,2H),3.74(d,J＝12.8Hz,1H),3.30(q,J＝6.4Hz,2H),3.17(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.40(br.s.,1H),2.24(s,3H),1.90-1.84(m,2H),1.70(d,J＝9.5Hz,1H),1.51(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
实施例1021：(R)-2-((4-((3’-(3-丙烯酰氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000611
实施例1021根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+685.24,RT＝1.605分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.24-6.17(m,1H),6.11-6.04(m,1H),5.57(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.42-5.32(m,2H),5.28(s,2H),4.10-3.97(m,4H),3.90(s,1H),3.73(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.63(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),3.30(q,J＝6.4Hz,2H),3.17(t,J＝5.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.94-1.86(m,2H)。
中间体：(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130000621
在90℃在微波照射下加热(5-溴吡啶-3-基)甲醇(451mg，2.399mmol)、甲烷亚磺酸钠(294mg，2.88mmol)、CuI(45.7mg，0.240mmol)、L-脯氨酸(55.2mg，0.480mmol)及NaOH(0.480mL，0.480mmol)于DMSO(4mL)中的搅拌混合物18小时。使冷却的混合物分配于乙酸乙酯与饱和NaCl之间。分离有机层且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过硅胶FCC(0-15％MeOH/DCM)纯化残余油状物，得到呈黄色油状的(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇(0.45g，2.404mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.00(br.s.,1H),8.81(br.s.,1H),8.25(s,1H),4.76(br.s.,2H),4.43(br.s.,1H),3.15-3.02(m,3H)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+188.10,RT＝0.54分钟。
中间体：3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
Figure BDA0001696561130000622
用SOCl2(0.877mL，12.02mmol)处理(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇(0.45g，2.404mmol)于DCM(10mL)中的溶液且在室温搅拌混合物3小时。蒸发反应物至干，得到呈黄色固体状的3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶。LC/MS(条件N-1):[M+H]+206.05,RT＝1.775分钟。
中间体：5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130000631
在70℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛(0.166g，0.373mmol)、3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶盐酸盐(0.117g，0.485mmol)、Cs2CO3(0.267g，0.820mmol)和NaI(5.59mg，0.037mmol)于DMF(5mL)中的搅拌混合物2小时。随后冷却反应物至室温。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗分离物，得到呈黄色固体状的5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.18g，0.293mmol，79％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+＝636.19,RT＝4.534分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.28(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(t,J＝4.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.71(s,1H),5.31-5.23(m,4H),4.20-4.12(m,2H),3.77(t,J＝6.3Hz,2H),3.17(s,3H),2.35-2.21(m,5H)。
中间体：(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130000632
在70℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.18g，0.293mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.033g，0.381mmol)、K2CO3(0.053g，0.381mmol)及NaI(0.044g，0.293mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶(0-20％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到呈白色固体状的(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.11g，0.165mmol，56.5％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝665.25,RT＝3.586分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.28(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(t,J＝4.5Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),6.95-6.84(m,3H),6.70(s,1H),5.28(d,J＝3.3Hz,4H),4.35(td,J＝4.8,2.5Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),3.17(s,3H),2.94(td,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.75(d,J＝9.8Hz,1H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.54(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),2.34-2.26(m,4H),2.24-2.14(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.81-1.71(m,1H)。
实施例1022：(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000641
实施例1022根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+778.0,RT＝1.400分钟。
实施例1023：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000651
实施例1023根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+754.2,RT＝1.275分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝9.9Hz,2H),8.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.47-5.37(m,2H),5.29(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.08-3.96(m,4H),3.72-3.66(m,1H),3.60(dd,J＝11.2,6.4Hz,2H),3.5-3.4(m,3H),3.12(t,J＝5.5Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.49-2.45(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.25(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.88(d,J＝6.6Hz,2H),1.55(br.s.,1H)。
实施例1024：(S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000661
实施例1024根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+768.2,RT＝1.323分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝8.1Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(br.s.,1H),5.42(s,2H),5.31(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.96(s,2H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.53-3.51(m,1H),3.40(s,3H),2.75-2.70(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.35(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),2.25(s,3H),1.97(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.88(d,J＝6.6Hz,2H),1.53(d,J＝8.4Hz,1H),1.26-1.18(m,3H)。
中间体：5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130000671
5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛由3-溴-2-甲基苯酚根据就5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛所述的程序制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm10.29-10.26(m,1H),9.19(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.38(s,1H),7.92(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24-7.14(m,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(s,1H),5.31-5.25(m,4H),4.22-4.16(m,2H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.13(m,3H),2.31(五重峰,J＝6.1Hz,2H),2.13-2.09(m,3H),2.07-2.01(m,3H)。
中间体：(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130000672
在70℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.2g，0.318mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.036g，0.414mmol)、K2CO3(0.057g，0.414mmol)及NaI(0.048g，0.318mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后干燥(Na2SO4)有机相。通过硅胶(0-20％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到呈淡黄色固体状的(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.14g，0.206mmol，64.8％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+679.15,RT＝3.586分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.28(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝6.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.27(d,J＝8.8Hz,4H),4.37(td,J＝4.8,2.5Hz,1H),4.12-4.08(m,2H),3.17(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.78-2.67(m,2H),2.58(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.13-2.10(m,3H),2.08(s,1H),2.04-2.00(m,1H),1.92(s,3H),1.82-1.72(m,2H)。
实施例1025：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000681
实施例1025根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为13.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+768.0,RT＝1.472分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝7.3Hz,2H),8.57(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.47-5.35(m,2H),5.34-5.21(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.09-4.02(m,2H),3.94(d,J＝3.7Hz,2H),3.8-3.68(br.s.,3H),3.66-3.62(m,1H),3.58(d,J＝4.8Hz,1H),3.08(t,J＝5.9Hz,1H),2.76-2.72(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.48(m,1H),2.37(d,J＝7.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.56(m,1H)。
实施例1026：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000691
实施例1026根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+782.1,RT＝1.497分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝5.1Hz,2H),8.57(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.34-5.25(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.5Hz,2H),3.94(s,2H),3.68(br.s.,3H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.51(d,J＝11.4Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.46(d,J＝8.4Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.55(d,J＝4.0Hz,1H),1.22(s,3H)。
实施例1027：(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000701
实施例1027根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+792.3,RT＝1.596分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(s,1H),9.08(s,1H),8.47(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.32-5.21(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.5Hz,2H),3.84(d,J＝13.6Hz,1H),3.69(d,J＝13.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.14(d,J＝4.4Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.81-2.73(m,1H),2.64(d,J＝7.3Hz,4H),2.45-2.38(m,1H),2.34(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.00(d,J＝5.9Hz,1H),1.94(d,J＝6.6Hz,2H),1.82(m,4H),1.71(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.50(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
中间体：1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130000711
在85℃加热1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲腈(2g，9.25mmol)于MeOH(12mL)及浓HCl(12mL，144mmol)中的搅拌混合物18小时。冷却反应混合物至室温，随后浓缩且用1N NaOH中和，用2×EtOAc萃取，随后用饱和NaCl洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)。通过硅胶(0-100％EtOAC的己烷溶液)纯化粗产物，得到1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(1.44g，5.78mmol，62.5％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+250.15,RT＝1.70分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.37-7.29(m,4H),7.28-7.22(m,1H),3.82-3.73(m,3H),3.54(s,2H),2.78-2.68(m,2H),2.40(td,J＝11.9,2.6Hz,2H),2.12(td,J＝12.7,4.6Hz,2H),1.62(dq,J＝13.8,2.8Hz,2H)。
中间体：4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130000712
在室温在45psi下氢化1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(1.24g，4.97mmol)及Pd(OH)2/碳(0.140g，0.199mmol)于乙醇(25mL)中的搅拌混合物18小时。经由硅藻土
Figure BDA0001696561130000713
塞过滤反应混合物，随后用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到呈白色固体状的4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(0.72g，4.52mmol，91％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+160.03,RT＝0.48分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.80-3.76(m,3H),3.02(td,J＝12.0,3.0Hz,2H),2.91(dt,J＝12.2,4.0Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.64-1.53(m,2H)。
中间体：1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130000721
1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯由4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯根据就中间体(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+684.3,RT＝3.688分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.29(s,1H),8.91(t,J＝2.3Hz,2H),8.10(t,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,2H),7.95-7.91(m,1H),7.43(dd,J＝5.5,3.5Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.94-6.84(m,2H),6.67(s,1H),5.28-5.19(m,4H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.82-3.77(s,3H),2.81-2.74(m,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.36(m,2H),2.32-2.27(m,3H),2.15-1.97(m,4H),1.64(dd,J＝13.8,2.5Hz,2H)。
实施例1028：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000722
实施例1028根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-Luna 30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经22分钟10-90％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+773.3,RT＝3.263分钟。
实施例1029：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000731
实施例1029根据就实施例1028所述的程序制备。经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经22分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+787.3,RT＝3.24分钟。1H NMR(400MHz,METHANOL-d)δppm 8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.42-8.37(m,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.40-5.35(m,2H),5.31(s,2H),4.39-4.27(m,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),4.04-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.45-3.38(m,2H),3.38-3.32(m,3H),2.36-2.20(m,4H),2.08(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.91(s,3H)。
实施例1030：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000741
实施例1030根据就实施例1028所述的程序制备。经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经22分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+801.25,RT＝3.256分钟。1H NMR(400MHz,METHANOL-d)δppm8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(t,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),4.02(d,J＝12.3Hz,1H),3.82(d,J＝12.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.45-3.39(m,2H),3.37-3.32(m,2H),2.35-2.22(m,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J＝14.3Hz,2H),1.91(s,3H),1.55(s,3H)。
中间体：(2-丙烯酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130000742
在室温向(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1.24g，6.30mmol)及丙烯酸(0.476mL，6.94mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DIPEA(4.40mL，25.2mmol)及TBTU(2.227g，6.94mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc、饱和NaHCO3稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色固体，其通过硅胶(0-100％EtOAc/hex)纯化，得到呈白色固体状的(2-丙烯酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.20mmol，66.6％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+237.15,RT＝2.556分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.48(br.s.,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.3Hz,1H),6.10(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),5.63(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),5.00(br.s.,1H),3.50-3.39(m,2H),3.31(q,J＝5.7Hz,2H),1.50-1.37(m,9H)。
中间体：N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺
Figure BDA0001696561130000751
在室温向(2-丙烯酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g，1.680mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl(4M的乙醚溶液，2.100mL，8.40mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩反应物，得到呈白色固体状的N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐(0.2g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 6.28(d,J＝1.5Hz,1H),6.27(s,1H),5.73(dd,J＝6.5,5.3Hz,1H),3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.10(t,J＝5.9Hz,2H)。
实施例1031：(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)丙烯酰胺
Figure BDA0001696561130000752
实施例1031由N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+724.1,RT＝1.782分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05-8.96(m,2H),8.46-8.41(m,1H),8.07(br.s.,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),6.20(dd,J＝17.2,10.3Hz,1H),6.05(d,J＝17.2Hz,1H),5.55(d,J＝9.9Hz,1H),5.34-5.27(m,2H),5.25(br.s.,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.63-3.53(br.s.,2H),3.23(q,J＝6.0Hz,2H),2.75-2.67(m,2H),2.56(d,J＝6.2Hz,4H),2.47-2.40(m,1H),2.33(d,J＝9.5Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.83(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
实施例1032：(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000761
实施例1033：(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000762
实施例1032及实施例1033根据以下程序制备：在室温向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(0.017g，0.015mmol)于THF(1mL)及MeOH(0.2mL)中的混合物中添加1N氢氧化锂(0.038mL，0.038mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。浓缩反应物，随后添加数滴TFA及MeOH，过滤且经由制备型HPLC用以下条件纯化：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经20分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸及(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸。
实施例1032：LC/MS(条件N-1):[M+H]+777.25,RT＝3.178分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(t,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.09(s,1H),6.97(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.46-5.37(m,2H),5.34-5.25(m,2H),4.41-4.28(m,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),4.00(d,J＝8.0Hz,2H),3.60(d,J＝12.3Hz,2H),3.43-3.33(m,3H),2.36-2.19(m,9H),2.02(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例1033：LC/MS(条件N-1):[M+H]+759.25,RT＝3.191分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.01-8.88(m,2H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),5.38(s,2H),5.34-5.29(m,2H),4.40-4.29(m,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),4.00-3.98(m,2H),3.59(d,J＝11.8Hz,2H),3.44-3.36(m,4H),3.14(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),2.37-2.21(m,7H),2.07-1.99(m,2H)。
实施例1034：(R)-N-(2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)丙烯酰胺
Figure BDA0001696561130000781
实施例1034由(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛及N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为22.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+777.1,RT＝1.456分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),8.07(br.s.,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(br.s.,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),6.25-6.16(m,1H),6.05(d,J＝16.9Hz,1H),5.55(d,J＝9.9Hz,1H),5.42-5.34(m,2H),5.26(br.s.,2H),4.18(br.s.,1H),4.04(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.3(s,3H),3.23(d,J＝5.5Hz,1H),3.18(s,1H),2.71(br.s.,1H),2.57(d,J＝5.5Hz,4H),2.45(br.s.,1H),2.33(d,J＝9.2Hz,1H),2.04(br.s.,3H),1.97(d,J＝13.6Hz,3H),1.83(br.s.,3H),1.53(br.s.,1H)。
实施例1035：(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000791
实施例1036：(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000792
实施例1035及实施例1036根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。
实施例1035：LC/MS(条件N-1):[M+H]+791.25,RT＝3.114分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(t,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.31(s,2H),4.41-4.27(m,2H),4.18(t,J＝5.0Hz,2H),4.02-3.99(m,3H),3.60(d,J＝11.5Hz,2H),3.46-3.40(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.37-2.23(m,4H),2.09(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.92(s,3H)。
实施例1036：LC/MS(条件N-1):[M+H]+773.3,RT＝3.20分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),5.37(s,2H),5.31(s,2H),4.33(q,J＝13.1Hz,2H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),4.03-3.97(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.60(d,J＝11.5Hz,2H),3.51-3.36(m,4H),2.38-2.26(m,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J＝13.6Hz,2H),1.92(s,3H)。
实施例1037：(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000801
实施例1037根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+787.3,RT＝3.273分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,2H),4.18(t,J＝5.1Hz,2H),4.00(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(d,J＝12.3Hz,1H),3.60(d,J＝12.0Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.37-2.23(m,4H),2.11-2.07(m,3H),2.05-1.97(m,2H),1.92(s,3H),1.55(s,3H)。
实施例1038：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000802
实施例1038根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+840.3,RT＝1.443分钟。
实施例1039：(S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000811
实施例1039根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+854.3,RT＝1.466分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝6.2Hz,2H),8.57(br.s.,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(br.s.,2H),5.37-5.24(m,2H),4.04(d,J＝7.7Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.60(d,J＝11.7Hz,2H),3.59(s.,3H),3.52(d,J＝11.0Hz,2H),3.40(s.,3H),2.55(br.s.,2H),2.48-2.42(m,2H),2.31(t,J＝10.6Hz,2H),2.07-2.00(m,3H),1.89-1.78(m,5H),1.59(d,J＝12.5Hz,2H),1.27-1.17(m,3H)。
实施例1040：(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000821
实施例1040根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+826.25,RT＝3.158分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.12(d,J＝2.3Hz,1H),9.05(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(t,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.11(s,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),5.43(s,2H),5.33(s,2H),4.40-4.29(m,2H),4.18(t,J＝5.1Hz,2H),4.05-3.99(m,3H),3.61(d,J＝12.0Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.27(s,3H),2.33(dd,J＝10.2,4.9Hz,4H),2.09(s,3H),2.02(d,J＝14.8Hz,2H),1.92(s,3H)。
实施例1041：(S)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130000831
实施例1041根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+840.25,RT＝3.168分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.12(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(t,J＝1.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(s,2H),5.35(s,2H),4.30(s,2H),4.19(t,J＝4.8Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.62(d,J＝11.5Hz,2H),3.47-3.41(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.37-2.26(m,4H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.93(s,3H),1.53(s,3H)。
实施例1042：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(((1R,9aR)-八氢-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000832
实施例1042根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+739.3,RT＝1.625分钟。
实施例1043：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(((1R,9aR)-八氢-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130000841
实施例1043根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经35分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+763.4,RT＝1.700分钟。
中间体：3-((苄基氧基)甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0001696561130000851
在-78℃向吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.5g，6.17mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2.0M的THF溶液)(3.70mL，7.40mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1.5小时。在-78℃逐滴添加((氯甲氧基)甲基)苯(1.255g，8.01mmol)的溶液。随后使溶液升温至室温且在室温搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应物，随后用EtOAc稀释。随后用水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥且浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/Hex)纯化粗产物，得到呈透明油状的3-((苄基氧基)甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.9g，5.23mmol，85％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+386.20,RT＝3.993分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.41-7.23(m,5H),4.58-4.46(m,2H),4.22-4.14(m,2H),3.66-3.53(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.37-2.18(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.49-1.41(m,9H),1.29-1.24(m,3H)。
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0001696561130000852
在室温在50psi下氢化3-((苄基氧基)甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.8g，4.95mmol)及氢氧化钯/碳(0.209g，0.297mmol)于MeOH中的搅拌混合物18小时。经由硅藻土塞
Figure BDA0001696561130000853
过滤反应混合物，随后用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.25g，4.57mmol，92％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+386.20,RT＝3.177分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.21-4.11(m,2H),3.75-3.60(m,3H),3.49-3.31(m,3H),2.26-2.16(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.45-1.37(m,9H),1.28-1.18(m,3H)。
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001696561130000861
在室温向3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.25g，4.57mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HCl(2.0M的乙醚溶液)(4.57mL，9.15mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。浓缩反应物至干，得到3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.7g，4.04mmol，88％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝174.15,RT＝2.01分钟。
中间体：1-(3-((3’-((2-氯-4-甲酰基-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001696561130000862
在70℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.1g，0.159mmol)、3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.050g，0.239mmol)、NaI(0.024g，0.159mmol)及K2CO3(0.066g，0.477mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。冷却反应混合物至室温，添加EtOAc及水，随后用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。通过硅胶(0-100％EtOAc/hex且随后0-10％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到呈淡黄色固体状的1-(3-((3’-((2-氯-4-甲酰基-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.07g，0.091mmol，57.5％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝765.25,RT＝3.599分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.28(s,1H),9.20(d,J＝2.3Hz,1H),9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),6.71(s,1H),5.33-5.25(m,4H),4.26-4.17(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.84(d,J＝10.3Hz,1H),3.70(d,J＝10.5Hz,1H),3.22-3.16(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.79-2.66(m,2H),2.54-2.42(m,1H),2.31-2.14(m,3H),2.12(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.98(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),1.95-1.90(m,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例1044：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000871
实施例1044根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟20-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+868.3,RT＝2.168分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝7.0Hz,2H),8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),5.41(br.s.,2H),5.36-5.23(m,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,4H),3.97(m,2H),3.61(d,J＝11.0Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),3.40(s,3H),2.76(d,J＝9.2Hz,2H),2.54-2.41(m,6H),2.12-2.01(m,4H),1.83(s,3H),1.70-1.63(m,1H),1.23(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1045：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000881
实施例1045根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟20-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为93％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+854.3,RT＝2.116分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(d,J＝9.2Hz,2H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.49-5.35(m,2H),5.33-5.22(m,2H),4.09-3.98(m,6H),3.74-3.68(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.16(t,J＝5.5Hz,1H),2.76(d,J＝10.3Hz,2H),2.54-2.41(m,6H),2.12-1.99(m,4H),1.83(s,3H),1.71-1.62(m,1H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体：3-氰基-3-((三甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130000891
中间体：3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130000892
在0℃向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,5.40mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基氰化物(0.724mL，5.40mmol)、KCN(0.035g，0.540mmol)及18-冠-6(0.143g，0.540mmol)。使反应混合物升温至室温且在室温搅拌16小时。冷却反应混合物至0℃且用饱和NaHCO3淬灭，随后用EtOAc稀释。分离有机相，用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/hex)纯化残余物，得到3-氰基-3-((三甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.758mmol，32.6％产率)及3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.306g，1.442mmol，26.7％产率)。
3-氰基-3-((三甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LC/MS(条件N-1):[M+H]+213.2,RT＝4.359分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.83-3.72(m,1H),3.72-3.43(m,3H),2.33(q,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.42(m,9H),0.19-0.10(m,9H)。
3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：LC/MS(条件N-1):[M+H]+235.15,RT＝2.834分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.80-4.63(br.m.,1H),3.84-3.68(m,2H),3.68-3.47(m,2H),2.39-2.29(m,2H),1.52-1.43(m,9H)。
中间体：3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130000893
向3-氰基-3-((三甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.758mmol)及3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.373g，1.758mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(4N的二噁烷溶液)(5mL，20.00mmol)，在70℃在密封管中加热反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温，随后浓缩至干，得到3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.6g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm3.84(s,3H),3.71-3.50(m,3H),3.47-3.39(m,1H),2.57-2.37(m,1H),2.31-2.19(m,1H)。
中间体：1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130000901
在70℃加热5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.12g，0.209mmol)、3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.057g，0.313mmol)、NaI(0.031g，0.209mmol)及K2CO3(0.086g，0.626mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。冷却反应混合物至室温，添加EtOAc及水，随后用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/hex且随后0-10％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.035g，0.051mmol，24.53％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝684.25,RT＝3.646分钟。
实施例1046：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000902
实施例1046根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为1.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+787.3,RT＝2.127分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-5.25(m,4H),4.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.72-3.57(m,4H),3.53(d,J＝11.4Hz,1H),2.92(d,J＝9.9Hz,1H),2.73(m,1H),2.63-2.55(m,4H),2.26-2.14(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.86-1.75(m,5H),1.23(s,3H)。
实施例1047：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000911
实施例1047根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.1mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+801.1,RT＝2.13分钟。
实施例1048：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000921
实施例1048根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+840.1,RT＝1.779分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝9.2Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.35-5.22(m,4H),4.05(d,J＝8.1Hz,4H),3.94(br.s.,2H),3.60(d,J＝11.7Hz,1H),3.52(d,J＝11.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.78(d,J＝8.8Hz,1H),2.65-2.56(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.93(d,J＝6.2Hz,2H),1.82(s,3H),1.65-1.57(m,1H),1.23(s,3H)。
实施例1049：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000931
实施例1049根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为17.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+815.3,RT＝1.743分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝7.3Hz,2H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.10-4.02(m,4H),3.96-3.89(m,2H),3.64-3.44(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.57-2.53(m,3H),2.47-2.41(m,1H),2.12-2.00(m,5H),1.83(m,4H),1.70-1.62(m,1H),1.23(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1050：1-(3-((3’-((4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000941
实施例1050根据实施例1032及实施例1033所述的程序制备。流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为2.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+826.3,RT＝1.619分钟。
实施例1051：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000951
实施例1051根据实施例1032及实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-40％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+787.3,RT＝1.443分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,J＝6.6Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.42(s,2H),5.37-5.27(m,2H),4.05(d,J＝8.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),3.50(s,2H),2.82(d,J＝9.2Hz,1H),2.66-2.54(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.69-1.61(m,1H),1.23(s,3H)。
实施例1052：1-(3-((3’-((4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000961
实施例1053：1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000962
实施例1052及实施例1053根据就实施例1032及实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
实施例1052：LC/MS(注射1条件):[M+H]+773.3,RT＝1.424分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝5.1Hz,2H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.40-5.25(m,4H),4.05(d,J＝8.4Hz,2H),3.97-3.88(m,2H),3.68-3.54(m,4H),3.09(t,J＝5.3Hz,1H),2.67-2.55(m,5H),2.11-2.00(m,4H),1.96-1.91(m,2H),1.82(s,3H),1.66-1.57(m,1H)
实施例1053：LC/MS(条件N-1):[M+H]+791.36,RT＝3.199分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.42-5.28(m,4H),4.32(q,J＝13.3Hz,2H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),3.99(dd,J＝11.9,3.9Hz,1H),3.89-3.81(m,2H),3.77(d,J＝10.5Hz,1H),3.69(d,J＝10.8Hz,1H),3.55(dd,J＝6.9,3.9Hz,1H),3.48-3.40(m,3H),3.38-3.34(m,2H),2.40-2.25(m,3H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.04(m,3H),1.90(s,3H)。
实施例1054：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000971
实施例1057：1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130000972
实施例1054及实施例1057根据实施例1032及实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。实施例1054：LC/MS(注射1条件):[M+H]+773.3,RT＝1.454分钟。实施例1057：LC/MS(条件N-1):[M+H]+791.36,RT＝3.308分钟。
实施例1055：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130000981
实施例1055根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为84％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+840.3,RT＝1.667分钟。
实施例1056：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130000991
实施例1056根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经30分钟5-40％B，随后在100％B保持7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为2.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+826.3,RT＝1.646分钟。
实施例1058：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001001
实施例1058根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为14.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+753.3,RT＝1.586分钟。
实施例1059：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001002
实施例1059根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+743.1,RT＝1.629分钟。
实施例1060：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130001011
实施例1060根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+729.3,RT＝1.615分钟。
实施例1061：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001021
实施例1061根据实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为0.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝797.3,RT＝1.516分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.00-8.91(m,2H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,1H),4.19(t,J＝5.0Hz,2H),3.59-3.48(m,3H),3.40-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,2H),2.90(d,J＝18.3Hz,1H),2.37-2.17(m,6H),2.12-2.05(m,3H),1.91(d,J＝4.9Hz,3H),1.87-1.78(m,6H)。
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体1，在手性HPLC上第一个洗脱)
Figure BDA0001696561130001031
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体2，在手性HPLC上第二个洗脱)
Figure BDA0001696561130001032
冷却3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.48g，2.289mmol)及Na2CO3(0.631g，5.95mmol)于乙醚(2mL)及水(1mL)中的搅拌混合物至0℃，随后添加氯甲酸苄酯(0.523mL，3.66mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，随后升温至室温且在室温搅拌16小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。通过硅胶(0-100％EtOAc/hex)纯化粗分离物，得到3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+＝330.1,RT＝3.28分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.43-7.30(m,5H),5.19-5.09(m,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.84-3.73(m,2H),3.73-3.65(m,1H),3.65-3.46(m,2H),2.46(dt,J＝16.8,6.7Hz,1H),2.35-2.19(m,1H),2.13-1.91(m,1H),1.32-1.23(m,3H)。外消旋体根据以下条件拆分：ChiralPak AD-H，30×250mm，5μm；流动相：30％EtOH/70％CO2；压力：150巴；温度：40℃；流速：80mL/min；UV：205nm。对映异构体1(3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯)在3.15-5.00分钟洗脱。对映异构体2(3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯)在5.75-8.50分钟洗脱。
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(对映异构体1)
Figure BDA0001696561130001041
在室温在H2下搅拌对映异构体1(3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯)(0.18g，0.586mmol)及Pd-C(0.062g，0.059mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌混合物16小时。经由硅藻土塞
Figure BDA0001696561130001044
过滤反应混合物，用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到对映异构体1即3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.1g，0.577mmol，99％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝174.15,RT＝0.413分钟。
中间体：3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(对映异构体2)
Figure BDA0001696561130001042
在室温在H2下搅拌对映异构体2(3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯)(0.17g，0.553mmol)及Pd-C(0.059g，0.055mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌混合物16小时。经由硅藻土塞
Figure BDA0001696561130001045
过滤反应混合物，用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到所需产物3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.077g，0.445mmol，80％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝174.15,RT＝0.413分钟。
实施例1062：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)
Figure BDA0001696561130001043
实施例1062由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体1，在手性HPLC上第一个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝870.25,RT＝3.368分钟。
实施例1063：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸(非对映异构体1)
Figure BDA0001696561130001051
实施例1063由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体1，在手性HPLC上第一个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝860.25,RT＝3.318分钟。
实施例1064：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸(非对映异构体2)
Figure BDA0001696561130001052
实施例1064由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体2，在手性HPLC上第二个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为9.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝860.2,RT＝1.34分钟。
实施例1065：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体2)
Figure BDA0001696561130001061
实施例1065由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体2，在手性HPLC上第二个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：waters xbridge C-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为2.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝870.3,RT＝1.327分钟。
实施例1066：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)
Figure BDA0001696561130001071
实施例1066由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体1，在手性HPLC上第一个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为2.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝797.3,RT＝1.474分钟。
实施例1067：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)
Figure BDA0001696561130001072
实施例1067由3-(羟基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-乙酯(对映异构体1，在手性HPLC上第一个洗脱)根据实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：waters xbridge C-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝787.2,RT＝1.332分钟。
实施例1068：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((2S,4R)-4-羟基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001081
实施例1068根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝860.25,RT＝3.038分钟。
实施例1069：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((2S,4R)-4-羟基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001082
实施例1069根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。LC/MS(条件N-1):[M+Na]+＝892.25,RT＝3.043分钟。
实施例1070：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130001091
实施例1070根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为9.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为91％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝715.3,RT＝1.356分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.02(d,J＝5.9Hz,2H),8.52(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.41-5.22(m,4H),4.21(br.s.,1H),4.07-3.97(m,4H),3.71(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.62(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),3.19-3.13(m,1H),2.77(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.70-2.57(m,4H),2.42(d,J＝11.0Hz,1H),2.06-1.97(m,3H),1.95(m,3H),1.93-1.86(m,3H),1.58(br.s.,1H)。
实施例1071：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001101
实施例1071根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝739.3,RT＝1.447分钟。
实施例1072：(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001102
实施例1072根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经20分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝850.35,RT＝3.369分钟。
实施例1073：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001111
实施例1073根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经20分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝840.35,RT＝3.4分钟。
实施例1074：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001121
实施例1074根据就实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝836.2,RT＝1.336分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.10-9.02(m,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.40(s,2H),5.31-5.20(m,2H),4.37-4.32(m,1H),4.05(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(d,J＝14.3Hz,1H),3.68(d,J＝13.9Hz,1H),3.37(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.33(br.s.,1H),2.06-1.99(m,3H),1.95-1.90(m,2H),1.82(m,4H),1.71(br.s.,1H),1.50(br.s.,3H),1.35(br.s.,1H)。
实施例1075：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001131
实施例1075根据就实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝826.2,RT＝1.351分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.10-9.05(m,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.36-5.25(m,2H),4.34(br.s.,1H),4.10-4.01(m,2H),3.97(s,2H),3.62(br.s.,1H),3.53(br.s.,1H),2.92-2.87(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.61(d,J＝8.4Hz,2H),2.50-2.44(m,2H),2.04(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例1076：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(4-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001141
实施例1076根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为11.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝804.2,RT＝1.423分钟。
实施例1077：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(4-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001142
实施例1077根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝814.2,RT＝1.469分钟。
实施例1078：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001151
实施例1078根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝814.2,RT＝1.488分钟。
实施例1079：(R)-2-((4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001161
实施例1079根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝804.2,RT＝1.448分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.06-8.99(m,2H),8.52(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.26(m,4H),4.19-4.09(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.56-3.51(m,3H),2.80(d,J＝9.5Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),2.07(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.80-1.75(m,3H),1.70(d,J＝12.1Hz,2H),1.41-1.31(m,2H),1.20(s,3H)。
实施例1080：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130001171
实施例1080根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝701.2,RT＝1.384分钟。
实施例1081：(S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001172
实施例1081根据就实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为2.1mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：70℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters CSHC18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：70℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝856.23,RT＝1.271分钟。
实施例1082：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001181
实施例1082根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备经由制备型HPLC用以下条件纯化粗物质：柱：Phenomenex-LUNA，30×100mm S10；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10MeOH:含0.1％TFA的水；梯度：经20分钟10-80％B；流速：40mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝824.35,RT＝3.188分钟。
实施例1083：(R)-1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001191
实施例1083根据就实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝810.2,RT＝1.708分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J＝3.9,2.0Hz,2H),8.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.46-5.39(m,2H),5.35-5.28(m,2H),4.06(d,J＝6.6Hz,2H),3.99-3.93(m,2H),3.91(s,3H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,1H),2.79(d,J＝8.8Hz,1H),2.70-2.57(m,5H),2.05(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.83(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例1084：(S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001201
实施例1084根据就实施例1033所述的程序制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为1.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次LCMS测定纯度。注射1：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm；流动相A：5:95ACN:含10mM NH4OAc的H2O；流动相B：95:5ACN:含10mMNH4OAc的H2O；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min。注射2：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm；流动相A：5:95MeOH:含10mM NH4OAc的H2O；流动相B：95:5MeOH:含10mM NH4OAc的H2O；温度：50℃；梯度：经3.5分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min。LC/MS(条件注射1条件):[M+H]+＝820.2,RT＝1.739分钟。
实施例1085：(S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001202
实施例1085根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟10-100％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝802.2,RT＝1.918分钟。
实施例1086：(R)-2-((4-((3’-(3-((2S,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001211
实施例1086根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+＝792.2,RT＝1.875分钟。在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.03(dd,J＝9.5,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.09(m,2H),6.98(br.s.,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.24(m,4H),4.22-4.12(m,3H),3.96(s,2H),3.62-3.52(m,2H),3.06(t,J＝8.1Hz,1H),2.78(d,J＝11.7Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.04(m,3H),1.93-1.87(m,4H),1.85-1.76(m,1H),1.24(s,3H)。
中间体：(E)-5-((4-氯-5-((3’-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001221
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.1g，0.206mmol)于丙酮(6mL)中的溶液中添加(E)-1,4-二氯丁-2-烯(0.130mL，1.237mmol)及K2CO3(0.034g，0.247mmol)。在55℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(E)-5-((4-氯-5-((3’-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.03g，0.052mmol，25.4％产率)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+573.25,RT＝4.56分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.31(s,1H),9.01-8.88(m,2H),8.12(t,J＝2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.46(t,J＝4.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝4.3Hz,2H),6.99-6.81(m,3H),6.67(s,1H),6.11-6.00(m,2H),5.27(d,J＝3.8Hz,4H),4.62(d,J＝3.0Hz,2H),4.21-4.02(m,2H),2.36-2.22(m,3H)。
中间体：(R,E)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-((4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001231
在76℃加热(E)-5-((4-氯-5-((3’-((4-氯丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.03g，0.052mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(5.47mg，0.063mmol)、K2CO3(8.68mg，0.063mmol)和NaI(7.84mg，0.052mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物2小时。向反应混合物中添加EtOAc及水，随后用水、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，得到呈黄色固体状的(R,E)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-((4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.033g，0.053mmol，101％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.33-10.27(m,1H),8.96-8.87(m,2H),8.10(t,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28(d,J＝4.3Hz,2H),6.94-6.88(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.95(d,J＝3.5Hz,2H),5.28-5.13(m,4H),4.58(d,J＝3.8Hz,2H),4.38(ddt,J＝7.1,4.8,2.3Hz,1H),3.25(d,J＝5.0Hz,2H),3.02-2.94(m,1H),2.79(d,J＝10.3Hz,1H),2.64(dd,J＝10.4,5.1Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.31-2.26(m,3H),2.24-2.12(m,1H),1.84-1.75(m,1H)。LC/MS(条件N-1):[M+H]+＝626.25,RT＝3.719分钟。
实施例1087：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((E)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001232
实施例1087根据就实施例1003所述的还原氨化条件制备。流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经40分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为13.0mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为92％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。LC/MS(注射1条件):[M+H]+737.31,RT＝1.498分钟。
以下LC-MS方法用于实施例1088至实施例1119。
条件N-1：
柱＝Phenomenex，2.0×50mm，3μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝4分钟；终止时间＝5分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA于10％甲醇/90％水中的溶液
溶剂B＝0.1％TFA于90％甲醇/10％水中的溶液
烘箱温度＝40℃
注射1条件：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；
流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；
流速：1.0mL/min；
检测：UV 220nm。
实施例1088：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001241
实施例1088根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+913.1,RT＝2.3分钟。
实施例1089：(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸
Figure BDA0001696561130001251
实施例1089根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+889.1,RT＝1.944分钟。
实施例1090：(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001252
实施例1090根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+792.1,RT＝1.78分钟。
实施例1091：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130001253
实施例1091根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+841.2,RT＝1.92分钟。
实施例1092：(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸
Figure BDA0001696561130001261
实施例1092根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+792.2,RT＝1.395分钟。
实施例1093：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001262
实施例1093根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+753.2,RT＝1.45分钟。
实施例1094：(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001271
实施例1094根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+805.2,RT＝1.4分钟。
实施例1095：(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130001272
实施例1095根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+822.1,RT＝1.495分钟。
实施例1097：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001273
实施例1097根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+817.4,RT＝1.38分钟。
实施例1098：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001281
实施例1098根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+835.4,RT＝3.046分钟。LC/MS(注射1条件):[M+H]+835.2,RT＝1.52分钟。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(t,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),6.90(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.35(d,J＝13.1Hz,4H),4.33-4.19(m,6H),4.03(d,J＝12.3Hz,1H),3.83(d,J＝12.3Hz,1H),3.64(d,J＝12.3Hz,2H),3.51-3.41(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.41-2.21(m,4H),2.17-2.09(m,3H),2.02(d,J＝14.6Hz,2H),1.55(s,3H),1.32-1.22(m,3H)。
实施例1099：(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001282
实施例1099根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+807.3,RT＝1.24分钟。
实施例1100：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001291
实施例1100根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):[M+H]+845.4,RT＝3.286分钟。
实施例1101：(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001292
实施例1101根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+845.2,RT＝1.596分钟。
实施例1102：1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001696561130001293
实施例1102根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+889.2,RT＝1.967分钟。
实施例1103：(2R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001301
实施例1103根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+835.0,RT＝1.67分钟。
实施例1104：1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001696561130001302
实施例1104根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+889.0,RT＝2.27分钟。
实施例1105：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001311
实施例1105根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+794.1,RT＝1.56分钟。
实施例1106：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001312
实施例1106根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+817.0,RT＝1.36分钟。
实施例1107：(2S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001313
实施例1107根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+835.0,RT＝1.2分钟。
实施例1108：1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001321
实施例1108根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+807.0,RT＝1.3分钟。
实施例1109：1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001322
实施例1109根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+825.0,RT＝1.24分钟。
实施例1110：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001331
实施例1110根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+811.3,RT＝1.35分钟。
实施例1111：(S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001332
实施例1111根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+829.2,RT＝1.26分钟。
实施例1112：(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001333
实施例1112根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+801.3,RT＝1.3分钟。
实施例1113：(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001341
实施例1113根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+819.2,RT＝1.2分钟。
实施例1114：(S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001342
实施例1114根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+849.3,RT＝1.2分钟。
实施例1115：(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001351
实施例1115根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+821.1,RT＝1.28分钟。
实施例1116：(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130001352
实施例1116根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+839.1,RT＝1.17分钟。
实施例1117：1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001696561130001353
实施例1117根据就实施例1003所述的程序制备。LC/MS(条件N-1):m/z821.2,RT＝3.0分钟。
实施例1118：1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001361
实施例1118根据就实施例1057所述的程序制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+793.0,RT＝1.37分钟。
实施例1119：(R)-2-((4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001362
实施例1119以类似于实施例1105的方式制备。LC/MS(注射1条件):[M+H]+784.1,RT＝1.50分钟。
中间体：1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯
Figure BDA0001696561130001363
用无水碳酸钾(2.98g，21.58mmol)处理3-溴-2-氯苯酚(3.730g，17.98mmol)及1-溴-3-氯丙烷(2.123ml，21.58mmol)于无水DMF(36.0ml)中的搅拌溶液且在加热(40℃油浴)下搅拌浆液16小时。冷却反应混合物且用乙醚及水稀释。用水及盐水洗涤有机相，随后经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈透明流动油状的产物(4.71g，16.59mmol，92％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.90(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,2H),3.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.30(五重峰,J＝6.0Hz,2H)。(该物质含有约10％溴丙氧基副产物。)
中间体：(2’-氯-3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130001371
在氮气鼓泡下搅拌1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(4.71g，16.59mmol)及(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(4.20g，16.92mmol)于四氢呋喃(75ml)及0.5M磷酸三钾水溶液(83mL，41.5mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(0.290g，0.369mmol)。将混合物鼓泡10分钟，随后在氮气下搅拌16小时。用EtOAc稀释反应物，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到绿色油状物。通过Biotage柱色谱(Premium 220g SiO2，10-60％(20CV)乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物。合并产物级份且减压浓缩，得到呈淡绿色粘稠油状的产物(5.29g，16.27mmol，98％产率)，其在静置后结晶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.79(d,J＝5.1Hz,2H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.33(五重峰,J＝6.0Hz,2H),2.11(s,3H)。(产物含有一些溴丙氧基副产物。)
中间体：(R)-1-(3-((2-氯-3’-(羟基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130001372
用碳酸钾(0.031g，0.225mmol)及碘化钠(0.028g，0.188mmol)处理(2’-氯-3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(0.061g，0.188mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇(0.028g，0.321mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液，随后加热混合物(70℃油浴)16小时。冷却反应物，过滤(0.45μm注射器端部滤器)且经由制备型LCMS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到产物(0.0664g，0.177mmol，94％产率)。估算纯度为100％(条件ACN-AA，ES+)M+H＝376.0，1.27分钟，计算的精确质量＝375.15。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.17(d,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),2.70(d,J＝6.1Hz,1H),2.62-2.52(m,3H),2.43(d,J＝6.7Hz,1H),2.33(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.93-1.87(m,7H),1.58-1.48(m,1H)。
条件ACN-AA：柱Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。这些条件亦用于实施例1120及实施例1121。
中间体：1-溴-2-(3-氯丙氧基)苯
Figure BDA0001696561130001381
依序用碳酸钾(0.359g，2.60mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.190mL，1.912mmol)处理2-溴苯酚(0.303g，1.751mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在室温搅拌反应物16小时。用EtOAc(50mL)稀释反应物且用水(2×30mL)及盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过Biotage柱色谱(RediSep 12g SiO2，0％(3CV)、0-60％(30CV)、25％(2CV)乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物。合并产物级份且减压浓缩，得到呈透明油状的产物(0.420g，1.683mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.4,7.2,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.85(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.33-2.26(m,2H)。(该物质含有溴丙氧基副产物且不经进一步纯化即用于以下步骤。)
中间体：5-((4-氯-5-((2’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001391
用0.5M磷酸三钾水溶液(2.86ml，1.431mmol)处理1-溴-2-(3-氯丙氧基)苯(0.200g，0.802mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.297g，0.573mmol)于THF(8.18ml)中的溶液且用氮气鼓泡混合物15分钟。随后用第2代Xphos预催化剂(0.023g，0.029mmol)处理混合物且进一步鼓泡5分钟，随后加盖且搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应物且依序用水及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩。通过Biotage(RediSep12g SiO2，0％(3CV)、0-100％(15CV)、100％(2CV)乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物。合并产物级份且减压浓缩，得到产物(0.270g，0.481mmol，84％产率)。LCMS(ES+)M+Na＝583.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.29(s,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.44(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.2,7.5,1.9Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(s,1H),5.33-5.18(m,4H),4.18-3.99(m,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H),2.17(s,3H),2.02(五重峰,J＝6.0Hz,2H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001392
用碳酸钾(0.080g，0.577mmol)及碘化钠(7.21mg，0.048mmol)处理5-((4-氯-5-((2’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.270g，0.481mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇(0.071g，0.818mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液且加热(70℃油浴)混合物16小时。冷却反应物，用乙酸乙酯(25mL)稀释且依次用水(2×25mL)及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩。用乙醚湿磨残余物，随后在真空泵下干燥。该物质足够纯以用于下一步。少量样品通过Biotage(24gSiO2，Commodity柱，0-30％(20CV)甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到36mg产物。总分离产物(0.180g，0.294mmol，61.1％产率)。LCMS(ES+)M+H＝612.0。
实施例1120：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001401
用乙酸(0.023mL，0.408mmol)处理(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.050g，0.082mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(0.026g，0.204mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液，搅拌1小时，随后用氰基硼氢化钠(0.013g，0.204mmol)处理。搅拌混合物3天。经由制备型LCMS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters CSH C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到产物(0.0036g，4.96μmol，6.08％产率)。估算纯度为100％(条件ACN-AA，ES+)M+H＝725.1，1.57分钟，计算的精确质量＝724.30。
实施例1121：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001411
用乙酸(0.045mL，0.789mmol)处理(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.102g，0.158mmol)及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(0.056g，0.473mmol)的溶液，搅拌45分钟，随后用氰基硼氢化钠(0.030g，0.473mmol)处理且搅拌16小时。过滤反应物(0.45μm注射器端部滤器)且经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到产物(0.0036g，4.71μmol，3.0％产率)。通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。LCMS(条件ACN-AA，ES+)M+H＝749.1，1.44分钟，计算的精确质量＝748.24。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.03(s,1H),9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝6.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.31(br.s.,2H),4.42(br.s.,1H),4.24-4.12(m,2H),4.03(s,2H),3.79-3.50(m,1H),2.56-2.52(m,6H),2.17(d,J＝6.6Hz,3H),2.06(s,3H),1.89(d,J＝11.4Hz,1H),1.27(s,3H)。
实施例1501至1528如下所述制备。
LC-MS条件：
方法P-1：
起始B％＝0，最终B％＝100
梯度时间＝2分钟，流速＝1ml/min，波长＝254nm
溶剂对＝乙腈:水:乙酸铵
溶剂A＝5％乙腈:95％水:10mM乙酸铵
溶剂B＝95％乙腈:5％水:10mM乙酸铵
柱：Phenomenex LUNA C18，30×2，3μ，烘箱温度＝40
制备中间体：
Figure BDA0001696561130001421
将纯三氟甲磺酸酐(2.68mL，15.91mmol)添加至(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(3.0g，12.24mmol，如以下参考文献所述制备：Henning,R.,Lattrell,R.,Gerhards,H.J.,Leven,M.J.Med.Chem.1987,30,814-819.)及吡啶(1.287mL，15.91mmol)于DCM(50mL)中的冷(-40℃)搅拌溶液中且使混合物升温至室温(约2小时)。用DCM(25mL)稀释反应混合物，用冷1N HCl、水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈淡黄色粘稠油状的三氟甲磺酸(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲酯(4.7g)。将粗三氟甲磺酸酯溶解于DMF(10mL)中且添加氰化钠(0.150g，3.06mmol)且在室温搅拌混合物2天。通过水性后处理分离粗产物且通过硅胶FCC(0-10％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到呈透明油状的2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙腈(2.15g)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.34(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.18(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),3.75(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.68(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H)。
在氮气下将DIBAL-H的THF溶液(4.72mL，4.72mmol)添加至2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙腈(1.0g，3.94mmol)于甲苯(12mL)中的搅拌冷(-78℃)溶液中且在-78℃搅拌混合物1小时。随后用饱和酒石酸钠钾溶液(6mL)淬灭反应混合物且升温至室温，随后用乙酸乙酯萃取且用水、盐水洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且通过硅胶色谱纯化，得到2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙醛(0.4g，约40％)。
在65℃加热原甲酸三甲酯(2ml，18.09mmol)、2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙醛(1g，3.89mmol)及4-甲基苯磺酸(0.033g，0.194mmol)于MeOH(10ml)中的搅拌溶液5小时。蒸发反应混合物至干燥且溶解于EtOAc中且用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈粘稠油状的7-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(1.1g，3.63mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09-7.01(m,1H),7.02-6.91(m,2H),6.81-6.71(m,2H),4.68(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.37-4.21(m,3H),3.91(dd,J＝11.4,7.5Hz,2H),3.40(d,J＝16.6Hz,6H),2.05-1.83(m,3H)。
Figure BDA0001696561130001431
将碳酸钾(0.722g，5.22mmol)添加至2-溴-6-羟基苯甲醛(0.875g，4.35mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.857mL，8.71mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中且在65℃加热过夜。冷却反应混合物至室温且用乙醚稀释且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈透明粘稠油状的2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲醛与2-溴-6-(3-溴丙氧基)苯甲醛的混合物(约7:3比例)(约1.1g)。
将纯DAST(0.491mL，3.72mmol)添加至2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲醛(0.43g，1.549mmol)及EtOH(0.063μl，1.085μmol)于无水DCM(5mL)中的冷(-20℃)搅拌溶液中且使混合物温热至室温且搅拌过夜。用水稀释反应混合物且用冰淬灭且用饱和NaHCO3中和。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶快速柱色谱(＝FCC)(0-10％EtOAc-己烷)纯化，得到呈透明油状的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(二氟甲基)苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-(二氟甲基)苯的混合物(约7:3比例)(0.394g，1.315mmol，85％产率)，将其溶解于DMF(3mL)中且添加(R)-吡咯烷-3-醇(0.174g，2.0mmol)、碳酸钾(0.3g，2.2mmol)及碘化钠(30mg，0.2mmol)且在65℃加热12小时。用EtOAc稀释反应混合物且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶FCC(0-20％MeOH-DCM)纯化，得到呈透明油状的(R)-1-(3-(3-溴-2-(二氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(0.42g，91％)。
在N2鼓泡下搅拌(R)-1-(3-(3-溴-2-(二氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(0.074g，0.210mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.11g，0.212mmol)于THF(2mL)及0.5M磷酸三钾水溶液(1.272mL，0.636mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(5.0mg，6.36μmol)，再继续鼓泡10分钟。在室温在N2下搅拌反应混合物16小时且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶FCC(0-25％EtOAc-DCM)纯化，得到5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2’-(二氟甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.1g，0.164mmol，77％产率)。
Figure BDA0001696561130001441
将纯PdCl2(dppf)(0.367g，0.501mmol)添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(2.488g，10.03mmol)、7-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(3.2g，10.03mmol)及Cs2CO3(8.17g，25.07mmol)于二噁烷(25mL)及水(15mL)中的搅拌溶液中，用氮气鼓泡10-15分钟且在90℃加热混合物16小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶FCC(10-50％EtOAc/己烷)纯化粗分离物，得到呈粘稠油状的(3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(3.23g，9.38mmol，94％产率)。LC-MS(方法P-1):保留时间0.98分钟；m/z 327(M-OH)+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.78(d,J＝4.9Hz,2H),4.72(dd,J＝7.3,4.0Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.98(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),2.28(s,3H),2.06-2.01(m,1H),1.94(ddd,J＝14.3,7.3,4.8Hz,1H),1.70(t,J＝5.4Hz,1H)。
将纯DIAD(0.373mL，1.916mmol)逐滴添加至(3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.66g，1.916mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.331g，1.916mmol)及三苯基膦(0.503g，1.916mmol)于THF(9mL)中的搅拌冷(0℃)溶液中。在搅拌下使所得黄色溶液升温至室温过夜。通过旋转蒸发器蒸发过量溶剂且通过硅胶FCC(0-45％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(0.68g，71％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.47(s,1H),9.72(s,1H),7.43(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.28-7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.56(s,1H),5.15(s,2H),4.73(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.99(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),2.06-1.91(m,2H)。
将纯碳酸铯(0.435g，1.335mmol)及碘化钠(0.017g，0.111mmol)添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(0.555g，1.112mmol)及5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(0.221g，1.446mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中且在75℃加热3小时。冷却反应混合物且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶FCC(10-20％EtOAc的DCM溶液)纯化粗分离物，得到呈灰白色固体状的5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.715g，1.116mmol，100％产率)。LC-MS(方法P-1):Rt 1.20分钟,(M-OMe)+583.2。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.28(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,2H),8.10(t,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.41(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.67(s,1H),5.25(s,2H),5.24(s,2H),4.71(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.98(dd,J＝11.3,7.6Hz,1H),3.42(s,3H),3.38(s,3H),2.30(s,3H),2.03(td,J＝7.1,4.0Hz,1H),1.95(ddd,J＝14.3,7.2,5.0Hz,1H)。
Figure BDA0001696561130001461
将纯DIAD(0.583mL，3.00mmol)逐滴添加至(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇(0.613g，3.0mmol)、3-溴-2-氯苯酚(0.622g，3.00mmol)及三苯基膦(0.787g，3.00mmol)于THF(6mL)中的搅拌冷(0℃)溶液中。在搅拌下使所得黄色溶液升温至室温过夜。通过旋转蒸发器蒸发过量溶剂，在40g硅胶柱上进行色谱分离且用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到呈透明油状的(S)-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.82g，69％)。
向(S)-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.14g，2.89mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中逐滴添加1M HF水溶液且在室温搅拌混合物3小时。蒸发乙腈且用EtOAc萃取水性残余物，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明油状的(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁-1-醇(0.754g，2.70mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),4.74-4.63(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.87-3.79(m,1H),2.14-1.92(m,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)。
将纯甲磺酰氯(0.107mL，1.374mmol)添加至(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁-1-醇(0.32g，1.145mmol)及TEA(0.191mL，1.374mmol)于THF(5mL)中的冷(-20℃)搅拌溶液中且使混合物升温至室温过夜。用乙醚稀释反应混合物，先后用水、冷1N HCl、水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈透明油状的三氟甲磺酸(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁酯(0.42g，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.26(m,1H),7.11(t,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),4.52-4.40(m,2H),2.96(s,3H),2.27-2.11(m,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)。
向粗甲磺酸酯(0.42g)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(R)-吡咯烷-3-醇(0.120g，1.374mmol)、碳酸钾(0.190g，1.374mmol)及碘化钠(0.172g，1.145mmol)，随后在65℃加热3小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明粘稠油状的(R)-1-((S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯烷-3-醇(0.36g，1.033mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.07(t,J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.72(d,J＝9.0Hz,1H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),2.41(br.s.,1H),2.31(td,J＝8.8,6.4Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
在N2鼓泡下搅拌(R)-1-((S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)丁基)吡咯烷-3-醇(0.104g，0.298mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.103g，0.199mmol)于THF(3mL)及0.5M磷酸三钾水溶液(1.191mL，0.596mmol)中的混合物15分钟，随后添加第2代XPhos预催化剂(4.7mg，5.96μmol)且再继续鼓泡10分钟。在室温在N2下搅拌反应混合物16小时且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶FCC(0-20％MeOH-DCM)纯化粗分离物，得到5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((S)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.104g，0.157mmol，79％产率)。LC-MS(方法P-1):Rt 0.89分钟,m/z 660.1。
HPLC纯化条件：
柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
LC-MS条件1：
柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。
LC-MS条件2：
柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
实施例1501及实施例1502
Figure BDA0001696561130001481
将纯TFA逐滴添加至5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25mg，0.041mmol)于氯仿及水中的两相溶液中且在室温搅拌混合物90分钟。分离有机层且用DCM再次萃取水层，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈粘稠油状的所需醛产物5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.30(s,1H),9.95-9.88(m,1H),8.92(dd,J＝6.3,1.8Hz,2H),8.15-8.04(m,1H),7.95(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.28-7.27(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.87-6.77(m,2H),6.68-6.60(m,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.84-4.76(m,1H),4.38(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.06(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),2.97(ddd,J＝17.5,7.1,1.8Hz,1H),2.80(ddd,J＝17.5,5.8,1.0Hz,1H),2.31(s,3H)。
将以上二醛中间体溶解于DMF(1mL)中且依序添加(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(20mg，0.163mmol)、乙酸钠(14mg，0.163mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.163mmol)及一滴AcOH且在室温搅拌混合物过夜。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且用饱和NaHCO3(2mL)淬灭，分离有机层，用水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的5-((4-氯-5-((3-(3-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例1501)：LCMS(条件2):Rt 2.71分钟,m/z 709.6[M+H]-及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3-(3-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例1502)：LCMS(条件1):Rt 1.822分钟,m/z 640.0[M+H]-。
实施例1503
Figure BDA0001696561130001491
将(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(66.6mg，0.371mmol)及TEA(0.052mL，0.371mmol)连续添加至5-((4-氯-5-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(76mg，0.124mmol)于DMF(2mL)中的溶液中且在室温搅拌混合物过夜。添加AcOH(0.021mL，0.371mmol)且在室温搅拌混合物4小时，随后添加氰基硼氢化钠(24mg，0.371mmol)且在室温搅拌混合物3天。用MeOH(1mL)淬灭反应物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶FCC(10-20％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到呈粘稠油状的(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(56mg，58.0％产率)。
将50％TFA的水(4mL)溶液添加至(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(56mg，0.074mmol)于CHCl3(4ml)中的溶液中且在室温搅拌混合物过夜。分离有机层，用DCM(2×)再次萃取水层且用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明膜状的所需醛产物(46mg)。向醛的DMF(1mL)溶液中添加(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(27.5mg，0.222mmol)及TEA(0.031mL，0.222mmol)。搅拌混合物3小时且添加AcOH(0.013mL，0.222mmol)。2小时后，添加氰基硼氢化钠(14mg，0.222mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液淬灭反应混合物且蒸发至干，得到(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LC-MS(条件2):Rt2.44分钟,753.2(MH+)。
实施例1504
Figure BDA0001696561130001501
将AcOH(10μl，0.162mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸苄酯(25mg，0.032mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇(9mg，0.097mmol)于DMF(1mL)中的搅拌混合物中。在室温搅拌混合物4小时，随后添加氰基硼氢化钠(6.10mg，0.097mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液淬灭反应混合物且蒸发至干，得到(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸苄酯，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LC-MS(条件2):Rt 2.46分钟,753.3(MH+)。
实施例1505及实施例1506
Figure BDA0001696561130001511
在室温搅拌(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(69mg，0.090mmol)及单水合氢氧化锂(38mg，0.899mmol)于THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)中的混合物2天。用TFA中和反应混合物且蒸发至干。纯化粗非对映异构体混合物且通过手性制备型HPLC拆分，得到非对映异构体-1/洗脱物-1：LCMS(条件1):Rt 1.310分钟,m/z753.29[M+H]+及非对映异构体-2/洗脱物-2：LCMS(条件1):Rt1.408分钟,m/z 753.30[M+H]+。
实施例1507
Figure BDA0001696561130001521
将碳酸铯(0.307g，0.942mmol)及碘化钠(7.84mg，0.052mmol)添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(0.131g，0.262mmol)及3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶盐酸盐(0.114g，0.471mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中且在75℃加热3小时。冷却反应物且用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶FCC(30-40％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到呈米色固体状的5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.167g，96％)。LC-MS(条件P-1):m/z 636(M-OMe)+。
将纯(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.076g，0.425mmol)及TEA(0.059mL，0.425mmol)连续添加至5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.167g，0.250mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。约1小时后，添加AcOH(0.036mL，0.625mmol)且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(0.039g，0.625mmol)且在室温搅拌混合物2天。用MeOH(1mL)淬灭反应物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶FCC(5-10％MeOH的DCM溶液)纯化粗分离物，得到呈粘稠油状的(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.166g，0.209mmol，84％产率)。LC-MS(条件P-1):Rt 2.168分钟,m/z 795.25[M+H]+。将以上缩醛(0.166g)溶解于DCM(12mL)中且在室温与50％TFA水溶液(6mL)一起搅拌过夜。分离DCM层，再次萃取(2×)水层且用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤合并的DCM萃取物，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明粘稠油状的(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(0.145g，0.194mmol，77％产率)。LC-MS(条件P-1):Rt 1.89分钟,m/z749.2[M+H]+。
将TEA(0.027mL，0.192mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(48mg，0.064mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(24mg，0.192mmol)于DMF(1mL)中的溶液中且在室温搅拌混合物过夜。随后添加乙酸(0.011mL，0.192mmol)及氰基硼氢化钠(12.08mg，0.192mmol)且在室温搅拌混合物8小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3淬灭，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶FCC(0-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈粘稠油状的(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯，LC-MS(条件P-1):Rt 1.924分钟,m/z 820.25[M+H]+，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室温16小时)且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.471分钟,m/z 806.1[M+H]+。
实施例1508
Figure BDA0001696561130001541
将纯TEA(0.023mL，0.166mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(41.4mg，0.055mmol)及2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯TFA盐(48mg，0.166mmol)于DMF(1mL)中的溶液中且在室温搅拌混合物过夜。随后添加乙酸(9.49μl，0.166mmol)及氰基硼氢化钠(10.42mg，0.166mmol)且在室温搅拌混合物8小时。用EtOAc稀释反应混合物且用饱和NaHCO3中和，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶FCC(5-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈粘稠油状的(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室温16小时)且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(4-((3-(3-(2-(3-(羧基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.265分钟,m/z864.1[M+H]+。
实施例1509
Figure BDA0001696561130001542
在75℃加热5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.163g，0.274mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.029g，0.328mmol)、K2CO3(0.045g，0.328mmol)和碘化钠(0.041g，0.274mmol)于DMF(2ml)中的搅拌混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶FCC(0-20％MeOH-DCM)纯化，得到呈米色泡沫固体状的(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.12g，63％)。LCMS(条件2):Rt 2.123分钟,m/z 646.2[M+H]+。
实施例1510
Figure BDA0001696561130001551
将纯乙酸(0.014mL，0.250mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(32.3mg，0.050mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(22.58mg，0.175mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt1.425分钟,m/z 759.2[M+H]+。
实施例1511
Figure BDA0001696561130001561
将纯乙酸(0.017mL，0.292mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(37.7mg，0.058mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(24.31mg，0.204mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LCMS(条件1):Rt 1.391分钟,m/z 749.2[M+H]+。
实施例1512
Figure BDA0001696561130001562
将纯乙酸(0.018mL，0.310mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(40.1mg，0.062mmol)及D-丝氨酸(22.8mg，0.217mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物2小时，随后添加氰基硼氢化钠(11mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸。LCMS(条件1):Rt1.369分钟,m/z 735.1[M+H]+。
实施例1513
Figure BDA0001696561130001571
将纯乙酸(0.015mL，0.261mmol)添加至(R)-5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(36.5mg，0.052mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(23.6mg，0.183mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物4小时，随后添加氰基硼氢化钠(11.5mg，0.183mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.428分钟,m/z 811.9[M+H]+。
实施例1514及实施例1515
Figure BDA0001696561130001581
将纯乙酸(0.024mL，0.415mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2’-(二氟甲基)-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(55mg，0.083mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(29.7mg，0.249mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2’-(二氟甲基)-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例1514)。LCMS(条件1):Rt 1.391分钟,m/z 765.1[M+H]+及(R)-5-((4-氯-5-((2’-(二氟甲基)-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例1515)。LCMS(条件1):Rt 1.689分钟,m/z 664.1[M+H]+。
实施例1516
Figure BDA0001696561130001582
将纯乙酸(0.021mL，0.359mmol)添加至2-(1-(3-((3’-((2-氯-4-甲酰基-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(55mg，0.072mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(32.5mg，0.252mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(16mg，0.252mmol)且在室温搅拌混合物过夜。通过水性后处理分离粗还原氨化产物且皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-(羧基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.455分钟,m/z 850.0[M+H]+。
实施例1517
Figure BDA0001696561130001591
将纯乙酸(0.014mL，0.253mmol)添加至2-(1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(45mg，0.063mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(15.05mg，0.126mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(11.91mg，0.190mmol)且在室温搅拌混合物过夜。通过水性后处理分离粗还原氨化产物且皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-2-((4-((3’-(3-(3-(羧基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LCMS(条件1):Rt 1.437分钟,m/z 787.1[M+H]+。
实施例1518
Figure BDA0001696561130001601
将纯乙酸(0.021mL，0.375mmol)添加至2-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(55mg，0.075mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(26.8mg，0.225mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物2天。用MeOH淬灭反应混合物，随后蒸发至干，得到所需还原氨化产物，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，室温16小时)。用10％AcOH的MeOH溶液酸化反应混合物且蒸发至干，随后通过制备型HPLC纯化，得到(2S)-2-((2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羧基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LCMS(条件1):Rt 1.287分钟,m/z 825.0[M+H]+。
实施例1519
Figure BDA0001696561130001602
将纯乙酸(0.017mL，0.302mmol)添加至2-(1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(43mg，0.060mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(27.3mg，0.211mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(13.28mg，0.211mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用EtOAc稀释反应混合物且用饱和NaHCO3淬灭。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，23℃)且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-(羧基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.134分钟,m/z 815.2[M+H]+。
实施例1520
Figure BDA0001696561130001611
将纯乙酸(0.025mL，0.428mmol)添加至(R)-5-((4-氯-5-((2’-氟-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(54mg，0.086mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(33.2mg，0.257mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(16.2mg，0.257mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2’-氟-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.360分钟,m/z 743.1[M+H]+。
实施例1521
Figure BDA0001696561130001621
将纯乙酸(0.018mL，0.318mmol)添加至5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((S)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(42mg，0.064mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(22.72mg，0.191mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(((S)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LCMS(条件1):Rt 1.570分钟,m/z 763.2[M+H]+。
实施例1522
Figure BDA0001696561130001622
将纯乙酸(0.014mL，0.252mmol)添加至5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((S)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(33.3mg，0.050mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(19.53mg，0.151mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(9.50mg，0.151mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(((S)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.584分钟,m/z 773.0[M+H]+。
实施例1523
Figure BDA0001696561130001631
将纯乙酸(0.018mL，0.319mmol)添加至5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(42.1mg，0.064mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(24.69mg，0.191mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(12.02mg，0.191mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用含5％TFA的MeOH稀释反应混合物，随后进行纯化。LCMS(条件1):Rt 1.575分钟,m/z 773.1[M+H]+。
实施例1524
Figure BDA0001696561130001632
将纯乙酸(0.018mL，0.322mmol)添加至5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(42.5mg，0.064mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(22.99mg，0.193mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用含5％TFA的MeOH稀释反应混合物，随后进行纯化。LCMS(条件1):Rt 1.547分钟,m/z 763.1[M+H]+。
实施例1525
Figure BDA0001696561130001641
将纯乙酸(0.023mL，0.401mmol)添加至5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(51.3mg，0.080mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(28.6mg，0.240mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3小时，随后添加氰基硼氢化钠(11mg，0.175mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用含5％TFA的MeOH稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。LCMS(条件1):Rt 1.661分钟,m/z 743.2[M+H]+。
实施例1526
Figure BDA0001696561130001642
将纯乙酸(0.032mL，0.553mmol)添加至5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(70.8mg，0.111mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(42.9mg，0.332mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物3-4小时，随后添加氰基硼氢化钠(20.85mg，0.332mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液稀释反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((R)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸。LCMS(条件1):Rt 1.721分钟,m/z 753.2[M+H]+。
实施例1527
Figure BDA0001696561130001651
将纯TEA(0.044mL，0.316mmol)添加至(2S)-1-(5-氯-4-((2-甲基-3-(3-(2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(79mg，0.105mmol)及2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(66.3mg，0.316mmol)于DMF(1mL)中的溶液中且在室温搅拌混合物过夜。随后添加乙酸(0.018mL，0.316mmol)及氰基硼氢化钠(20mg，0.316mmol)且在室温搅拌混合物8小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3淬灭，用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(2S)-1-(5-氯-4-((3-(3-(2-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯。LC-MS(条件2):Rt 2.428分钟；m/z 906.1[M+H]+。
实施例1528
Figure BDA0001696561130001652
将纯乙酸(0.028mL，0.487mmol)添加至(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((5’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.061g，0.097mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(0.044g，0.341mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌混合物4小时，随后添加氰基硼氢化钠(0.021g，0.341mmol)且在室温搅拌混合物过夜。用5％TFA的MeOH溶液淬灭反应物且通过制备型HPLC纯化粗分离物，得到(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((5’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(26mg)。LCMS(条件1):Rt1.870分钟,m/z 739.1[M+H]+
以所述类似方式制备实施例1529至实施例1535。用以下条件获得LCMS资料。
LC-MS条件1：
柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。
实施例1529：(S)-1-(5-氯-2-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001661
LCMS(条件1):Rt＝1.313分钟,m/z＝750.2[M+H]+。
实施例1530：(5-氯-2-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130001662
LCMS(条件1):Rt＝1.223分钟,m/z＝726.3[M+H]+。
实施例1531：(R)-2-((5-氯-2-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001671
LCMS(条件1):Rt＝1.463分钟,m/z＝740.2[M+H]+。
实施例1532：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130001672
LCMS(条件1):Rt＝1.588分钟,m/z＝788.1[M+H]+。
实施例1533：(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130001673
LCMS(条件1):Rt＝1.345分钟,m/z＝768.2[M+H]+。
实施例1534：5-((4-氯-5-((2’-氟-3’-(3-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001681
LCMS(条件1):Rt＝1.524分钟,m/z＝729.1[M+H]+。
实施例1535：(S)-1-(5-氯-4-(((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001682
LCMS(条件1):Rt＝1.482分钟,m/z＝759.1[M+H]+。
实施例2001至2034及实施例2201至2277如下所述制备且用于这些实施例的HPLCLC/MS条件如下所列：
LC/MS条件A：
柱＝Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B％＝2；最终B％＝98
梯度时间＝1.5分钟；终止时间＝2或2.5分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm或254nm
溶剂A＝100％水/0.05％TFA
溶剂B＝100％ACN/0.05％TFA(ACN＝乙腈)
烘箱温度＝40℃
LC/MS条件B：
柱＝Phenomenex-Luna C18，2.0×50mm，3μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝4分钟；终止时间＝5或6分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm或254nm
溶剂A＝5％ACN/95％水/10mM NH4OAc
溶剂B＝95％ACN/5％水/10mM NH4OAc
烘箱温度＝40℃
LC/MS条件C：
柱＝Phenomenex-Luna C18，2.0×50mm，3μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝4分钟；终止时间＝5或6分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm或254nm
溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA
烘箱温度＝40℃
LC/MS条件D：
柱＝Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B％＝2；最终B％＝98
梯度时间＝1.5分钟；终止时间＝1.6分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm或254nm
溶剂A＝100％水/0.05％TFA
溶剂B＝100％ACN/0.05％TFA
烘箱温度＝50℃
LC/MS条件E：
柱＝Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝3分钟；终止时间＝3.75分钟
流速＝1.0mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝5％ACN/95％水/10mM NH4OAc
溶剂B＝95％ACN/5％水/10mM NH4OAc
烘箱温度＝50℃
LC/MS条件F：
柱＝Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝3分钟；终止时间＝3.75分钟
流速＝1.0mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝5％ACN/95％水/0.1％TFA
溶剂B＝95％ACN/5％水/0.1％TFA
烘箱温度＝50℃
中间体：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯
Figure BDA0001696561130001701
用碳酸钾(9.8g，70.9mmol)处理1,3-二溴丙烷(61g，302mmol)及3-溴-2-甲基苯酚(5.00g，26.7mmol)于丙酮(200mL)中的磁力搅拌溶液。在室温搅拌七天。过滤固体且用丙酮(800mL)洗涤且真空蒸发滤液，随后在高真空下蒸发以移除过量1,3-二溴丙烷。将粗液体施用于330g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部(一些己烷、极少量DCM与大部分己烷混合用于施用)且在Biotage上使用超过10倍柱体积的100％己烷至100％CH2Cl2的梯度纯化。真空蒸发含有产物的级份，随后在高真空下干燥，得到13.35g(92％)呈无色液体状的纯标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.18(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(t,J＝5.9Hz,2H),2.33(s,3H)。
中间体：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0001696561130001702
向经烘箱干燥的150mL压力瓶中装入2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.30g，17.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.3g，28.7mmol)及乙酸钾(5.3g，54.0mmol)。添加二噁烷(100mL)，用氩气鼓泡10分钟且添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(825mg，1.128mmol)。密封反应物且在80℃油浴中加热21小时。用水(300mL)及EtOAc(250L)处理反应物且经由硅藻土
Figure BDA0001696561130001703
过滤以移除一些深色固体。用乙酸乙酯(300mL)洗涤垫且使层分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发得到深色油性固体。在CH2Cl2/hex(己烷)中施用于330g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且在Biotage上使用超过11倍柱体积的100％己烷至100％CH2Cl2的梯度纯化。真空蒸发含有产物的级份且在高真空下干燥，得到4.36g(71％)呈白色固体状的纯标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.36(五重峰,J＝6.1Hz,2H),1.37(s,12H)。
中间体：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130001711
在0℃在N2下将(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(3.02g，14.92mmol)逐滴添加至(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(3.00g，14.92mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.57g，14.92mmol)及三苯基膦(3.91g，14.92mmol)于THF(80mL)中的磁力搅拌溶液中。使所得黄色溶液升温至室温且在氮气下搅拌2天。浓缩反应混合物(仅略微混浊)且用冷THF湿磨残余物，过滤，收集呈白色固体状的纯标题化合物(2.49g，45％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.44(s,1H),9.71(d,J＝0.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41(s,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(s,1H),5.17(s,2H),2.46(s,3H)。LCMS:M-1＝353,355,357。LC/MS条件B:保留时间3.68分钟；m/e＝353,355(M-H)-(保留时间＝保留时间)。
中间体：5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001712
在75℃在N2下加热4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(2.48g，6.97mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(1.277g，8.37mmol)、碳酸铯(2.73g，8.37mmol)和碘化钠(0.105g，0.697mmol)于无水DMF(25mL)中的磁力搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入150ml冰水中且搅拌20分钟。通过过滤收集析出物，用最少量冷EtOAc洗涤滤饼且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.17g，96％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.03(dd,J＝5.6,2.1Hz,2H),8.54(t,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),5.48(s,2H),5.42(s,2H),2.42(s,3H)。LC/MS条件B:保留时间3.71分钟；m/e＝471,473(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001721
在室温在N2下用5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.5g，1.060mmol)、经脱气的0.5M磷酸三钾(2.12mL，1.060mmol)及第2代XPhos预催化剂(0.042g，0.053mmol)处理2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.403g，1.134mmol)于新鲜蒸馏的THF(15mL)中的磁力搅拌溶液。用N2冲洗所得混合物2分钟，密封反应烧瓶且在室温搅拌18小时。过滤反应混合物且用EtOAc及水洗涤。使合并的滤液分配于EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间。用EtOAc萃取水层。用碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤合并的有机层两次，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。用10mlMeOH超声波处理残余物且收集析出物，得到0.15g呈淡黄色固体状的标题化合物。通过硅胶色谱(Biotage Horizon系统；RediSepRf 80 40 24 12g柱；EtOAc/己烷，梯度：0％～50％)又获得0.37g标题化合物，得到总共0.52g(79％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.92(dd,J＝3.6,2.1Hz,2H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),6.66(s,1H),5.25(d,J＝14.8Hz,4H),4.25-4.14(m,2H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.43-2.35(m,2H),2.11(s,3H),1.92(s,3H),1.25(s,2H)。LCMS:M+1＝619。LC/MS条件B:保留时间4.13分钟；m/e＝619,621(M+H)+。
中间体：(2S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001722
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.3g，0.484mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸/L-哌啶-2-甲酸(0.125g，0.968mmol)于1,2-二氯乙烷(3mL)及乙醇(7mL)中的混合物中添加乙酸(0.055mL，0.968mmol)。在室温搅拌所得混合物3小时。经由注射器经16小时添加用THF(3mL)稀释的氰基硼氢化钠(0.968mL，0.968mmol，1.0M的THF溶液)。LCMS(M+1＝732.1)显示所需产物的纯度为约38％。将粗反应混合物细分且用于制备实施例2202及其它类似衍生物。LC/MS条件D:保留时间1.03分钟；m/e＝732.1(M+H)+。
中间体：(2S)-2-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001731
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.3g，0.484mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸/2-甲基-L-丝氨酸(0.115g，0.968mmol)于1,2-二氯乙烷(5mL)及EtOH(10mL)中的混合物中添加乙酸(0.055mL，0.968mmol)，添加约0.05g
Figure BDA0001696561130001733
分子筛且在室温搅拌所得混合物4小时。经由注射器经18小时添加用THF(2.5mL)稀释的氰基硼氢化钠(0.581mL，0.581mmol，1.0M的THF溶液)。LCMS显示约18％的峰，其M+1＝722且与所需产物一致。将反应混合物细分且用于制备实施例2260及其它类似衍生物。LC/MS条件D:保留时间0.98分钟；m/e＝722(M+H)+。
中间体：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯
Figure BDA0001696561130001732
使用本文关于制备1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯所述的相同方法使用3-溴-2-氯苯酚(10g，48.2mmol)及1,3-二溴丙烷(166g，822mmol)制备13.3g(84％)呈无色液体状的纯标题化合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.29-7.25(m,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),3.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.39(五重峰,J＝6.0Hz,2H)。
中间体：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0001696561130001741
使用本文关于制备2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷所述的相同方法使用1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯(11.30g，34.4mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(14.9g，58.7mmol)及乙酸钾(10.5g，107mmol)制备7.4g(57％)呈无色固体状的纯标题化合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30-7.26(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.37(五重峰,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,12H)。
中间体：5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130001742
在冰/水浴中冷却(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(8.0g，32.2mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(5.56g，32.2mmol)及三苯基膦(11.4g，43.5mmol)于新鲜蒸馏的无水THF(250mL)中的磁力搅拌溶液且用DIAD(8.0mL，41.1mmol)缓慢(经30分钟)处理。用Ar冲洗反应物，密封且搅拌过夜同时缓慢升温至室温。真空蒸发反应物，得到浓稠油状物，随后在CH2Cl2/hex中施用于120g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且在Biotage上使用超过12倍柱体积的100％己烷至40％EtOAc的己烷溶液的梯度纯化。真空蒸发含有产物的级份且在高真空下干燥，得到5.5g(42％)呈白色固体状的纯标题化合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.43(s,1H),9.71(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.19(s,2H),2.59(s,3H),1.39(s,12H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001751
向5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(2.76g，6.85mmol)于无水DMF(40mL)中的磁力搅拌溶液中依序添加5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(1.26g，8.26mmol)及碳酸铯(3.35g，10.28mmol)。用N2充分冲洗反应物，牢固盖好且放置于75℃油浴中。2.75小时后，冷却反应物且用EtOAc(200mL)及水(150mL)分配。再用EtOAc(200mL)萃取水层。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2(15mL)中且施用于80g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且在Biotage上使用超过8倍柱体积的100％CH2Cl2至25％EtOAc/CH2Cl2的梯度纯化。真空蒸发含有产物的级份，随后在高真空下干燥，得到1.92g(54％)呈灰白色固体状的纯标题化合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.91(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),8.07(t,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),5.24(s,2H),5.19(s,2H),2.60(s,3H),1.39(s,12H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001752
使用本文关于制备5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的相同方法使用5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(1.92g，3.70mmol)及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯(1.3g，3.96mmol)制备2.0g(84％)呈无色固体状的纯标题化合物：1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.92(dd,J＝9.6,2.0Hz,2H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.02(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.36-5.26(m,2H),5.23-5.16(m,2H),4.31-4.22(m,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(五重峰,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,3H)。LC/MS条件C:保留时间5.00分钟；m/e＝639(M+H)+。
中间体：(3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130001761
使用本文关于制备5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的方法使用2-(3-(3-溴丙氧基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.56g，6.82mmol)及(3-溴-2-氯苯基)甲醇(1.510g，6.82mmol)制备2.44g(92％)呈粘稠油状的纯标题化合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60-7.55(m,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.23(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),4.88(d,J＝6.4Hz,2H),4.25(td,J＝5.8,2.4Hz,2H),3.71(td,J＝6.4,1.4Hz,2H),2.52-2.33(m,2H),2.01(t,J＝6.4Hz,1H)。
中间体：4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130001762
在连续氩气冲洗下在冰浴中冷却(3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(1.33g，3.41mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.588g，3.41mmol)及三苯基膦(985mg，3.76mmol)于新鲜蒸馏的无水THF(50mL)中的磁力搅拌溶液。经2小时缓慢添加DIAD(690μL，3.55mmol)。移除冷却浴且在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且将残余物溶解于CH2Cl2中且施用于120g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且在Biotage上使用超过12倍柱体积的100％己烷至100％CH2Cl2的梯度纯化。真空蒸发含有产物的级份，随后在高真空下干燥，得到950mg(51％)呈白色固体状的纯标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ11.43(s,1H),9.74(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.60(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.04(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.36(s,2H),4.26(td,J＝5.8,2.6Hz,2H),3.71(td,J＝6.3,1.5Hz,2H),2.48-2.39(m,2H)。LC/MS条件A:保留时间1.59分钟；m/e＝545(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001771
在75℃在N2下加热4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(580mg，1.07mmol)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(195mg，1.28mmol)及碳酸铯(520mg，1.60mmol)于无水DMF中的磁力搅拌混合物3.5小时。将反应混合物倒入100ml冰水中且搅拌20分钟。通过过滤收集析出物，用最少量冷EtOAc洗涤滤饼且真空干燥，得到465mg(96％)呈淡黄色固体状的标题化合物，其为脂族氯及溴类似物(主要为氯)的混合物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.91(dd,J＝7.7,2.1Hz,2H),8.06(t,J＝2.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.06(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.54-5.43(m,2H),5.19(s,2H),4.30-4.23(m,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.40-2.28(m,2H)。LC/MS条件A:保留时间1.54分钟；m/e＝617(M+H)+。
实施例2001：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001772
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.078mmol)及(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(30mg，0.243mmol)于DCE(0.75mL)与EtOH(1.5mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130001773
分子筛(2片)。在室温搅拌所得溶液45分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴处理(经15分钟)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去溶剂且将残余物再次溶解于MeOH(1.5mL)中。用(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(103mg，0.833mmol)及N,N-二异丙基乙胺(225μL，1.288mmol)处理所得溶液。用N2短暂冲洗反应物，牢固盖好，超声波处理10秒且在震荡下置于65℃砂浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(11.2mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝13.9Hz,2H),8.43(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(br d,J＝4.4Hz,2H),4.23-4.11(m,4H),2.71-2.64(m,2H),2.57(br s,4H),2.48-2.40(m,2H),2.32(td,J＝9.2,3.7Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.91(s,8H),1.54(br s,2H)。
LC/MS条件E:保留时间1.52分钟；m/e＝717(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.37分钟；m/e＝717(M+H)+。
实施例2002：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001781
由实施例2001亦经由制备型LC/MS使用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(12.4mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08-8.92(m,2H),8.43(s,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝4.4Hz,2H),4.48(s,2H),4.26-4.09(m,4H),2.70(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),2.62-2.55(m,3H),2.43(br d,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),2.08(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.60-1.47(m,1H)。
LC/MS条件E:保留时间1.68分钟；m/e＝648(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.64分钟；m/e＝648(M+H)+。
实施例2003：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001791
除使用(S)-3-氨基丙-1,2-二醇外遵循如实施例2001所述的通用程序经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(35.7mg，59％)。
LC/MS条件E:保留时间1.35分钟；m/e＝725(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.38分钟；m/e＝725(M+H)+。
实施例2004：(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130001792
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.078mmol)及L-丝氨酸(24mg，0.228mmol)于DCE(0.8mL)与EtOH(1.6mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130001793
分子筛(2片)。在室温搅拌所得溶液2.5小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴处理(经40分钟)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去大部分溶剂且将残余物再次溶解于MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)处理所得溶液且在搅拌下置于65℃油浴中28小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(1.3mg，1.7％)。
LC/MS条件E:保留时间1.70分钟；m/e＝739(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.88分钟；m/e＝739(M+H)+。
实施例2005：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001801
由实施例2004亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(3.8mg，5.3％)。
LC/MS条件E:保留时间1.6分钟；m/e＝652(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.59分钟；m/e＝652(M+H)+。
实施例2006：(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001811
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.078mmol)及2-甲基-L-丝氨酸(27mg，0.227mmol)于DCE(0.8mL)与EtOH(1.6mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130001812
分子筛。在室温搅拌所得溶液2.5小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴处理(经40分钟)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去大部分溶剂且将残余物再次溶解于MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)处理所得溶液且在搅拌下置于65℃油浴中28小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(1.9mg，2.5％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝9.2,1.8Hz,2H),8.50(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),6.88(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),5.38-5.34(m,2H),5.32(br d,J＝3.3Hz,2H),4.32-3.68(m,6H),3.38-2.70(m,8H),2.17(br s,2H),2.08(s,3H),1.32(s,3H)。
LC/MS条件E:保留时间1.32分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.32分钟；m/e＝753(M+H)+。
实施例2007：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130001821
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.078mmol)及L-哌啶-2-甲酸(30mg，0.232mmol)于DCE(0.8mL)与EtOH(1.6mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130001822
分子筛。在室温搅拌所得溶液2.5小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴处理(经40分钟)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去大部分溶剂且将残余物再次溶解于MeOH(1.5mL)中。用(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(120mg，1.32mmol)及N,N-二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)处理所得溶液且在搅拌下置于65℃油浴中28小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(10.7mg，16.5％)。
LC/MS条件E:保留时间1.38分钟；m/e＝763(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.46分钟；m/e＝763(M+H)+。
实施例2008：(S)-1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001831
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.078mmol)及2-甲基-D-丝氨酸(30mg，0.252mmol)于DCE(0.75mL)与EtOH(1.5mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130001833
分子筛(2片)。在室温搅拌所得溶液75分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(156μL，0.156mmol)逐滴处理(经4.5小时)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去大部分溶剂且将残余物再次溶解于MeOH(1.5mL)中。用(S)-(+)-哌啶-3-甲酸(90mg，0.697mmol)及N,N-二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)处理所得溶液且在震荡下置于65℃砂浴中28小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.7mg，2.5％)。
LC/MS条件E:保留时间1.36分钟；m/e＝791(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.4分钟；m/e＝791(M+H)+。
实施例2009：(S)-1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0001696561130001832
由实施例2008亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(5.4mg 9.7％)。
LC/MS条件E:保留时间1.62分钟；m/e＝690(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.68分钟；m/e＝690(M+H)+。
实施例2010：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001841
除使用4-(2-氨基乙基)吡啶外遵循如实施例2001所述的通用程序经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(21mg，33.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,5H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝5.9Hz,2H),7.20(d,J＝5.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.87-6.84(m,1H),5.29(s,2H),5.25(d,J＝3.7Hz,2H),4.22-4.10(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.78-2.68(m,9H),1.91(s,6H)。
LC/MS条件E:保留时间1.65分钟；m/e＝787(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.17分钟；m/e＝787(M+H)+。
实施例2011：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001851
除使用N-(2-羟基乙基)哌嗪外遵循如实施例2001所述的通用程序经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(33.8mg，77％)。
LC/MS条件E:保留时间1.64分钟；m/e＝803(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.20分钟；m/e＝803(M+H)+。
中间体：(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001852
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(400mg，0.625mmol)及2-甲基-D-丝氨酸(225mg，1.89mmol)于DCE(6.4mL)与EtOH(12.8mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(72μL，1.26mmol)及
Figure BDA0001696561130001853
分子筛。在室温搅拌所得溶液1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(1.25mL，1.25mmol)逐滴处理(经5小时)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。再用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(150μL，0.125mmol)经1.5小时处理反应物。加完后，在室温搅拌反应物3小时。在N2流下除去溶剂且粗产物不经纯化即直接“原样”用于后续实施例。LC/MS条件A:保留时间1.21分钟；m/e＝742,(M+H)+。
实施例2013：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001861
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺2HCl(30mg，0.173mmol)及N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.458mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.5mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.83分钟；m/e＝762(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.72分钟；m/e＝762(M+H)+。
实施例2014：4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯酚
Figure BDA0001696561130001862
由实施例2013亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(7.1mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.70(s,1H),5.14(s,2H),4.40(s,2H),4.11(q,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,1H),3.18(s,1H),2.78(brs,3H),2.59(br t,J＝7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.91(s,6H),1.78(br t,J＝6.8Hz,2H)。
LC/MS条件E:保留时间1.98分钟；m/e＝545(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.80分钟；m/e＝545(M+H)+。
实施例2015：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001871
由实施例2013亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(7.1mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.77分钟；m/e＝661(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.49分钟；m/e＝661(M+H)+。
实施例2016：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001881
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加哌啶(18mg，0.211mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.7mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝8.8,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.85(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J＝5.5Hz,2H),4.22-4.07(m,2H),3.65-3.50(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.55(s,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(br s,3H),2.08(s,3H),1.93(s,1H),1.50(五重峰,J＝5.5Hz,4H),1.39(br d,J＝4.8Hz,2H),1.23(s,3H)。
LC/MS条件E:保留时间1.5分钟；m/e＝747(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.44分钟；m/e＝747(M+H)+。
实施例2017：4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯酚
Figure BDA0001696561130001882
由实施例2016亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(3.2mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.67分钟；m/e＝530(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.6分钟；m/e＝530(M+H)+。
实施例2018：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001891
由实施例2016亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(9.1mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.85分钟；m/e＝646(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.75分钟；m/e＝646(M+H)+。
实施例2019：(2R)-2-((4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001901
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加3-乙酰氨基吡咯烷(27mg，0.211mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(8mg，64％)。
LC/MS条件E:保留时间1.42分钟；m/e＝790(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.37分钟；m/e＝790(M+H)+。
实施例2020：N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-羟基-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130001902
由实施例2019亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(7.8mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.58分钟；m/e＝573(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.48分钟；m/e＝573(M+H)+。
实施例2021：N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130001911
由实施例2019亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(11.8mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.76分钟；m/e＝689(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.64分钟；m/e＝689(M+H)+。
实施例2022：(R)-2-((4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001912
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(27mg，0.211mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.9mg，79％)。
LC/MS条件E:保留时间1.48分钟；m/e＝790(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.83分钟；m/e＝790(M+H)+。
实施例2023：(R)-2-((3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001921
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加2-甲基-D-丝氨酸(25mg，0.210mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.3mg，8.6％)。
LC/MS条件E:保留时间1.67分钟；m/e＝781(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.73分钟；m/e＝781(M+H)+。
实施例2024：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130001922
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加(S)-3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(22mg，0.209mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(2.4mg，19.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.85(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J＝5.9Hz,2H),4.15(br d,J＝5.5Hz,2H),3.92(d,J＝12.1Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.41(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),2.28(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.08(s,3H),1.91(s,9H),1.23(s,3H)。
LC/MS条件E:保留时间1.73分钟；m/e＝767(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.73分钟；m/e＝767(M+H)+。
实施例2025：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001931
由实施例2024亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(9.1mg)。
LC/MS条件E:保留时间2.00分钟；m/e＝666(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.99分钟；m/e＝666(M+H)+。
中间体：(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001941
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(120mg，0.187mmol)及(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(51mg，0.560mmol)于DCE(1.8mL)与EtOH(3.6mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(21.5μL，0.376mmol)及
Figure BDA0001696561130001943
分子筛(2片)。在室温搅拌所得溶液75分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(374μL，0.374mmol)逐滴处理(经5小时)。加完后，在室温轻轻搅拌反应物过夜。在N2流下除去溶剂且粗产物不经纯化即直接“原样”用于后续实施例。LC/MS条件A:保留时间1.19分钟；m/e＝714(M+H)+。
实施例2027：(S)-1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130001942
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加4-哌啶甲酸甲酯(45.3μl，0.335mmol)及N,N-二异丙基乙胺(20μl，0.115mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.3mg，40％)。
LC/MS条件E:保留时间1.69分钟；m/e＝777(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝777(M+H)+。
实施例2028：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001951
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(57mg，0.329mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.1mg，51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝17.4,2.0Hz,2H),8.46-8.37(m,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),6.85(d,J＝6.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝4.8Hz,2H),4.17-4.05(m,2H),3.67(d,J＝4.0Hz,2H),3.59-3.50(m,1H),3.38(s,1H),2.78-2.68(m,4H),2.62-2.52(m,5H),2.43(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),2.08(s,3H),2.00(s,6H),1.77(五重峰,J＝6.6Hz,2H)。
LC/MS条件E:保留时间1.87分钟；m/e＝734(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.69分钟；m/e＝734(M+H)+。
实施例2029：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001961
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加(S)-3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(33mg，0.314mmol)及N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.115mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(6.1mg，35％)。
LC/MS条件E:保留时间1.83分钟；m/e＝739(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.75分钟；m/e＝739(M+H)+。
实施例2030：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((3S,4S)-3,4-二羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001962
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加(3S,4S)-哌啶-3,4-二醇盐酸盐(49mg，0.319mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(16.4mg，90％)。
LC/MS条件E:保留时间1.87分钟；m/e＝751(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.76分钟；m/e＝751(M+H)+。
实施例2031：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001971
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加(3S,4R)-4-(羟基甲基)哌啶-3-醇盐酸盐(53mg，0.316mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(6.7mg，37％)。
LC/MS条件E:保留时间2.00分钟；m/e＝765(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.33分钟；m/e＝765(M+H)+。
实施例2032：(S)-3-((3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺
Figure BDA0001696561130001981
向(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.75mg，0.023mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加3-(甲基氨基)丙酰胺(35mg，0.343mmol)及N,N-二异丙基乙胺(22μL，0.126mmol)且在65℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(4.4mg，25％)。
LC/MS条件E:保留时间1.84分钟；m/e＝736(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.79分钟；m/e＝736(M+H)+。
中间体：(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001982
向5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(45mg，0.073mmol)及(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(23.8mg，0.261mmol)于DCE(1.0mL)与EtOH(0.7mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(14μL，0.245mmol)及三片
Figure BDA0001696561130001983
分子筛。在室温在N2下搅拌所得溶液60分钟，随后用氰基硼氢化钠(1.0M的THF溶液；0.15mL，0.150mmol)逐滴处理(经2.75小时)。加完后，在氮气流下蒸发反应物。将粗产物溶解于甲醇(2mL)中且将一半此物质不经纯化即直接“原样”用于各实施例2033及2034。LC/MS条件A:保留时间1.16分钟；m/e＝690(M+H)+。
实施例2033：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001991
向(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25mg，0.023mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(55mg，0.604mmol)、碘化钠(12mg)及N,N-二异丙基乙胺(40μl，0.229mmol)且在65℃加热反应物24小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.7mg，6％)。
LC/MS条件E:保留时间1.59分钟；m/e＝745(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.50分钟；m/e＝745(M+H)+。
实施例2034：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130001992
向(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25mg，0.023mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(60mg，0.486mmol)、碘化钠(12mg)及N,N-二异丙基乙胺(90μl，0.515mmol)且在65℃加热反应物24小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.3mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.33(d,J＝6.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.93-6.86(m,1H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.69-3.66(m,2H),2.70(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),2.61-2.50(m,6H),2.46-2.39(m,2H),2.32(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.02-1.91(m,3H),1.91(s,6H),1.58-1.49(m,1H)。
LC/MS条件E:保留时间1.63分钟；m/e＝741(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.53分钟；m/e＝741(M+H)+。
实施例2035至2123及实施例2278至2385如下所述制备。将如就实施例2001至2034所列的LC/MS条件A至F及条件G用于这些实施例。
LC/MS条件G：
柱＝Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
起始B％＝0；最终B％＝100
梯度时间＝2分钟；终止时间＝3分钟
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm或254nm
溶剂A＝10％MeOH/90％水/0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH/10％水/0.1％TFA
烘箱温度＝0℃
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002001
在N2下向干燥25mL圆底烧瓶中添加5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(80mg，0.125mmol)、2-氨基-1,3-丙二醇(34mg，0.373mmol)、1,2-二氯乙烷(1.2mL)、EtOH(2.4mL)及2-3片
Figure BDA0001696561130002012
筛。用乙酸(14.3μL，0.250mmol)处理反应物，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(250μL，0.250mmol)逐滴处理(经2.5小时)。加完后，在室温搅拌反应物1.5小时且在N2流下除去溶剂。将粗产物溶解于甲醇(4.0mL)中且不经纯化即直接“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.19分钟；m/e＝714(M+H)+。
实施例2035：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002011
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.25mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(55mg，0.445mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(16.1mg，71％)。
LC/MS条件E:保留时间1.45分钟；m/e＝721(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.64分钟；m/e＝721(M+H)+。
实施例2036：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002021
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.25mg，0.031mmol)于MeOH中的溶液中添加(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(40mg，0.439mmol)及N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃砂浴中加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.9mg，39％)。
LC/MS条件E:保留时间1.38分钟；m/e＝725(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.58分钟；m/e＝725(M+H)+。
实施例2037：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002022
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.25mg，0.031mmol)于MeOH中的溶液中添加3-(2-氨基乙基)吡啶(55μL，0.468mmol)及N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃砂浴中加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(16.6mg，68％)。
LC/MS条件E:保留时间1.52分钟；m/e＝756(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.50分钟；m/e＝756(M+H)+。
实施例2038：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002031
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加2-氨基-1,3-丙二醇(22mg，0.241mmol)及N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(2.7mg，17％)。
LC/MS条件E:保留时间1.33分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.57分钟；m/e＝753(M+H)+。
实施例2039：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002041
由实施例2038亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(6.1mg，58％)。
LC/MS条件E:保留时间1.62分钟；m/e＝652(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.60分钟；m/e＝652(M+H)+。
实施例2040：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002042
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH中的溶液中添加三(羟基甲基)氨基乙烷(24μL，0.267mmol)及N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热36小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min(1.7mg，13％)。
LC/MS条件E:保留时间1.62分钟；m/e＝652(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.60分钟；m/e＝652(M+H)+。
实施例2041：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002051
由实施例2040亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.6mg，77％)。
LC/MS条件E:保留时间1.60分钟；m/e＝682(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.59分钟；m/e＝682(M+H)+。
实施例2042：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002052
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.25mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加2-氨基-1,3-丙二醇(40mg，0.439mmol)及N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.6mg，35％)。
LC/MS条件E:保留时间1.34分钟；m/e＝725(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.31分钟；m/e＝725(M+H)+。
实施例2043：(2R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002061
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(11.5mg，0.015mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中依序添加3-哌啶甲醇(25mg，0.217mmol)及N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃砂浴中加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.4mg，70％)。
LC/MS条件E:保留时间1.41分钟；m/e＝777(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.69分钟；m/e＝777(M+H)+。
实施例2044：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002062
由实施例2043亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(14.2mg)。
LC/MS条件E:保留时间1.74分钟；m/e＝676(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.00分钟；m/e＝676(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002071
用碘化钠(200mg，1.334mmol)处理5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(115mg，0.187mmol)于丙酮-d6(2mL)中的溶液且在室温搅拌3小时，随后加热至65℃且维持1小时。在室温搅拌反应物18小时，随后再添加碘化钠(235mg，1.57mmol)且加热反应物至65℃且维持3小时。自浴取出反应物且在室温搅拌80小时。随后加热反应物至65℃且维持7小时，随后冷却，过滤且在N2流下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌1小时，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(135mg)，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.6分钟；m/e＝707(M+H)+。
中间体：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002072
用冰乙酸(20μl，0.349mmol)、
Figure BDA0001696561130002073
活化分子筛处理5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(135mg，0.191mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(50mg，0.387mmol)于二氯乙烷(2mL)及乙醇(1.4mL)中的混合物且在室温搅拌45分钟。随后用1M氰基硼氢化钠的THF溶液(400μl，0.400mmol)逐滴处理反应物(经3小时)。在平缓N2流下除去溶剂，将粗标题化合物再次溶解于MeOH(4mL)中且不经纯化即直接“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.26分钟；m/e＝822(M+H)+。
实施例2045：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002081
向(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液中添加哌啶(75μL，0.759mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热75分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟28-78％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.4mg，22％)。
LC/MS条件E:保留时间1.49分钟；m/e＝777(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.62分钟；m/e＝777(M+H)+。
实施例2046：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002091
由实施例2045亦经由制备型LC/MS用以下条件分离以上产物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟28-78％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.2mg，16％)。
LC/MS条件E:保留时间1.80分钟；m/e＝666(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.88分钟；m/e＝666(M+H)+。
实施例2047：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002092
向(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液中添加N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(40mg，0.312mmol)及N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.229mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热3小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟22-62％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(10.9mg，28％)。
LC/MS条件E:保留时间1.43分钟；m/e＝820(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.54分钟；m/e＝820(M+H)+。
实施例2048：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002101
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(65mg，0.713mmol)及N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.229mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且置于65℃砂浴中8.75小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.4mg，23％)。
LC/MS条件E:保留时间1.47分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.44分钟；m/e＝753(M+H)+。
实施例2049：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002102
在65℃加热(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)、(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(35mg，0.384mmol)及N,N-二异丙基乙胺(40μl，0.229mmol)的溶液3.5小时，随后在45℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.6mg，15％)。
LC/MS条件E:保留时间1.91分钟；m/e＝783(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.12分钟；m/e＝783(M+H)+。
实施例2050：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002111
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(45mg，0.428mmol)及N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(15.6mg，67％)。
LC/MS条件E:保留时间1.45分钟；m/e＝739(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.43分钟；m/e＝739(M+H)+。
实施例2051：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002121
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加哌啶(0.081mL，0.822mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(4.9mg，21％)。
LC/MS条件E:保留时间1.59分钟；m/e＝719(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.54分钟；m/e＝719(M+H)+。
实施例2052：N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002122
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加3-乙酰氨基吡咯烷(52mg，0.406mmol)及N,N-二异丙基乙胺(25μL，0.143mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.7mg，37％)。
LC/MS条件E:保留时间1.53分钟；m/e＝762(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.45分钟；m/e＝762(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002131
向5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.071mmol)于ClCH2CH2Cl(550μL)与EtOH(385μL)的混合物中的溶液中添加2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(24mg，0.228mmol)、乙酸(12μL，0.210mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002133
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(140μL，0.140mmol)逐滴处理(经4小时)。加完后，在平缓N2流下除去溶剂且将粗标题化合物再次溶解于MeOH(4mL)中且不经纯化即直接“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.23分钟；m/e＝796(M+H)+。
实施例2053：(R)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002132
向5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(28.2mg，0.035mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(65mg，0.526mmol)及N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在65℃加热3小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(11.7mg，43％)。
LC/MS条件E:保留时间1.46分钟；m/e＝755(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.45分钟；m/e＝755(M+H)+。
实施例2054：(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002141
向5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(28.2mg，0.035mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中添加(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(45mg，0.494mmol)及N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在65℃油浴中加热3小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.4mg，34％)。
LC/MS条件E:保留时间1.46分钟；m/e＝755(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.45分钟；m/e＝755(M+H)+。
中间体：3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001696561130002151
在N2下向干燥2打兰反应小瓶中添加4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(45mg，0.083mmol)、碳酸铯(54mg，0.166mmol)及DMF(500μL)。用N2短暂冲洗所得黄色溶液，加盖，在室温搅拌2分钟，随后用3-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(23mg，0.107mmol)处理。用N2冲洗反应物，加盖且在室温搅拌1小时。在平缓N2流下除去溶剂且用1,2-二氯乙烷处理残余物。滤出不溶性固体且含有标题化合物的滤液不经纯化即直接“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.64分钟；m/e＝676(M+H)+。
中间体：3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001696561130002152
向3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(56mg，0.083mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(26mg，0.247mmol)、乙醇(1.0mL)、乙酸(15μL，0.262mmol)及
Figure BDA0001696561130002153
分子筛。用N2冲洗反应物，加盖，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(216μL，0.216mmol)逐滴处理(经2.75小时)。加完后，在平缓N2流下蒸发溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.26分钟；m/e＝765(M+H)+。
实施例2055：(R)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001696561130002161
向3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈于MeOH中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(125mg，1.011mmol)及N,N-二异丙基乙胺(225μL，1.288mmol)。用N2短暂冲洗反应混合物，加盖且在65℃加热2.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(41.4mg，64％)。
LC/MS条件E:保留时间1.57分钟；m/e＝772(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.51分钟；m/e＝772(M+H)+。
实施例2056：1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130002162
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.2mL)中的溶液中添加4-羟基哌啶-4-甲酸盐酸盐(70mg，0.385mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在65℃加热3小时。添加额外量的N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.197mmol)、HPLC级水(150μL)及DMF(500μL)且在70℃加热反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(3.4mg，14％)。
LC/MS条件E:保留时间1.43分钟；m/e＝779(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.40分钟；m/e＝779(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002171
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(22μL，0.126mmol)及碘甲烷(4μL，0.064mmol)。用N2冲洗反应物，加盖且在45℃加热75分钟。添加额外量的N,N-二异丙基乙胺(11μL，0.063mmol)及碘甲烷(12μL，0.192mmol)且在65℃加热反应物1小时，随后在室温搅拌18小时。在平缓N2流下除去溶剂且粗标题化合物不经进一步纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.21分钟；m/e＝728(M+H)+。
实施例2057：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002181
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.7mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(35mg，0.384mmol)及N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热3小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(10.6mg，46％)。
LC/MS条件E:保留时间1.43分钟；m/e＝739(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.37分钟；m/e＝739(M+H)+。
中间体：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002182
向5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(182.2mg，0.257mmol)于ClCH2CH2Cl(2.7mL)及乙醇(5.4mL)中的溶液中添加2-甲基-D-丝氨酸(92mg，0.772mmol)、乙酸(30μL，0.524mmol)及
Figure BDA0001696561130002183
分子筛。用N2充分冲洗反应物，加盖，在室温搅0拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(515μL，0.515mmol)逐滴处理(经6.5小时)。在添加过程中将DMF(1.6mL)添加至反应物中。加完后，在室温搅拌反应物18小时。随后再用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(260μL，0.260mmol)逐滴处理(经7小时)反应物且在室温搅拌18小时。在平缓N2流下除去大部分溶剂，随后将粗标题化合物溶解于MeOH(2mL)中且不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.23分钟；m/e＝810(M+H)+。
实施例2058：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002191
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)于MeOH(500μL)中的溶液中添加哌啶(73.3μL，0.740mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热45分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.6mg，22％)。
LC/MS条件E:保留时间1.52分钟；m/e＝767(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.51分钟；m/e＝767(M+H)+。
中间体：3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130002192
在N2下向干燥2打兰反应小瓶中添加4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(45mg，0.083mmol)、碳酸铯(54mg，0.166mmol)及DMF(500μL)。用N2短暂冲洗所得黄色溶液，加盖且在室温搅拌2分钟。一次性添加固体3-氰基苄基溴(21mg，0.107mmol)且用N2再次冲洗反应物，加盖且在室温搅拌90分钟。在平缓N2流下除去溶剂且将粗产物溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)中，经由45μ玻璃料过滤。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.65分钟；m/e＝658(M+H)+。
中间体：3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130002201
向3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(54.5mg，0.083mmol)于CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1.0mL)中的混合物中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(26mg，0.247mmol)、乙酸(15μL，0.262mmol)及
Figure BDA0001696561130002203
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌45分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(216μL，0.216mmol)逐滴处理(经3小时)。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.26分钟；m/e＝747(M+H)+。
实施例2059：(R)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130002202
向3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(30.95mg，0.041mmol)于MeOH(1.1mL)中的混悬液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(65mg，0.526mmol)、N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.687mmol)及DMF(100μl)。将反应物加盖且在65℃加热3.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(6.6mg，21％)。
LC/MS条件E:保留时间1.58分钟；m/e＝754(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.52分钟；m/e＝754(M+H)+。
实施例2060：(S)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130002211
向3-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(61.9mg，0.083mmol)于MeOH(1.1mL)中的微细混悬液中添加(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(95mg，1.043mmol)、N,N-二异丙基乙胺(60μL，0.344mmol)及DMF(100μl)。将反应物加盖且在65℃加热3.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(6.1mg，10％)。
LC/MS条件E:保留时间1.50分钟；m/e＝758(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.48分钟；m/e＝758(M+H)+。
实施例2061：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002221
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加4-羟基-4-羟基甲基哌啶盐酸盐(82mg，0.489mmol)及N,N-二异丙基乙胺(110μL，0.630mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热3.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.6mg，24％)。
LC/MS条件E:保留时间1.47分钟；m/e＝793(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.40分钟；m/e＝793(M+H)+。
实施例2062：N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002222
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加4-乙酰氨基哌啶(55mg，0.387mmol)及N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.172mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热7.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(22.8mg，94％)。
LC/MS条件E:保留时间1.69分钟；m/e＝776(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.38分钟；m/e＝776(M+H)+。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(t,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.02(s,1H),6.87(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.35-5.30(m,4H),4.24-4.17(m,2H),4.14(s,2H),3.80(s,1H),3.74(dd,J＝11.7,4.8Hz,3H),3.65(dd,J＝11.7,6.3Hz,2H),3.37(s,2H),3.15(br d,J＝12.1Hz,2H),3.10-3.03(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.43(br t,J＝11.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.94(s,3H),1.61(br d,J＝11.1Hz,2H)。
实施例2063：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002231
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加4-羟基-4-羟基甲基哌啶盐酸盐(65mg，0.388mmol)及N,N-二异丙基乙胺(85μL，0.487mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热7.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(34.2mg，99％)。
LC/MS条件E:保留时间1.61分钟；m/e＝765(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.38分钟；m/e＝765(M+H)+。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.93-6.89(m,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.38(d,J＝2.3Hz,2H),5.33(d,J＝2.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.32-4.24(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.73(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H),3.58(br s,2H),3.48-3.41(m,4H),3.30-3.25(m,2H),2.35(br d,J＝5.2Hz,2H),2.14(s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.81(br d,J＝14.5Hz,2H)。
实施例2064：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002241
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(25.9mg，0.032mmol)于MeOH(1.4mL)中的溶液中添加(S)-3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(35mg，0.333mmol)及N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.200mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热65分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(4.2mg，16％)。
LC/MS条件E:保留时间1.52分钟；m/e＝787(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝787(M+H)+。
实施例2065：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002251
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)于MeOH(1.4mL)中的溶液中添加4-羟基-4-羟基甲基哌啶盐酸盐(55mg，0.328mmol)及N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.458mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热65分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5mg，19％)。
LC/MS条件E:保留时间1.50分钟；m/e＝813(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.42分钟；m/e＝813(M+H)+。
中间体：4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130002252
向含有4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(29.6mg，0.054mmol)的干燥2mL闪烁小瓶中添加碳酸铯(36mg，0.110mmol)及3-氯苄基溴(9.58μL，0.073mmol)，然后立即添加DMF(500μL)。用Ar短暂冲洗所得黄色溶液，加盖且在室温搅拌90分钟。在平缓N2流下蒸发溶剂。将粗残余物溶解于1,2-二氯乙烷(2.5mL)中且经由45μ玻璃料过滤，得到标题化合物，其不经进一步纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.76分钟；m/e＝667(M+H)+。
中间体：2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002261
向4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)苯甲醛(36.1mg，0.054mmol)于1,2-二氯乙烷(980μL)与EtOH(650μL)的混合物中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(17mg，0.162mmol)、乙酸(10μL，0.175mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002263
分子筛。用N2短暂冲洗所得溶液，加盖，在室温搅拌3.5小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(140μL，0.140mmol)逐滴处理(经数小时)。加完后，在室温搅拌反应物45分钟，随后在平缓N2流下蒸发溶剂过夜，得到标题化合物，其不经进一步纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.33分钟；m/e＝756(M+H)+。
实施例2066：(R)-2-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002262
向含有粗2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇(41.0mg，0.054mmol)的小瓶中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(80mg，0.647mmol)、MeOH(1.1mL)及N,N-二异丙基乙胺(150μL，0.859mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热4小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(34mg，79％)。
LC/MS条件E:保留时间1.91分钟；m/e＝763(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.63分钟；m/e＝763(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002271
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(27mg，0.042mmol)于1,2-二氯乙烷(0.8mL)与EtOH(0.5mL)的混合物中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(12.5μL，0.130mmol)、乙酸(7μL，0.122mmol)及
Figure BDA0001696561130002273
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴处理(经2小时)。加完后，在室温搅拌反应物50分钟且在平缓N2流下蒸发溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.23分钟；m/e＝712(M+H)+。
实施例2067：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002272
向含有粗5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30.0mg，0.042mmol)的小瓶中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(65mg，0.526mmol)、MeOH及N,N-二异丙基乙胺(125μL，0.716mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热4小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(18mg，53％)。
LC/MS条件E:保留时间1.67分钟；m/e＝719(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.48分钟；m/e＝719(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002281
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(27mg，0.042mmol)于1,2-二氯乙烷(0.8mL)与EtOH(0.5mL)的混合物中的溶液中添加2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(13mg，0.126mmol)、乙酸(7μL，0.122mmol)及
Figure BDA0001696561130002282
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在室温搅拌1小时。随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(90μl，0.090mmol)逐滴处理反应物(经3.5小时)。加完后，在室温搅拌反应物50分钟且在平缓N2流下蒸发溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.26分钟；m/e＝726(M+H)+。
实施例2068：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002291
向含有粗5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30.6mg，0.042mmol)的小瓶中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(65mg，0.526mmol)、MeOH(1.1mL)及N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟38-78％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(8.2mg，26％)。
LC/MS条件E:保留时间1.76分钟；m/e＝733(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.39分钟；m/e＝733(M+H)+。
实施例2069：(S)-N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002292
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.25mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(55mg，0.334mmol)及N,N-二异丙基乙胺(90μL，0.515mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热4.5小时，随后在45℃加热18小时。随后在65℃再进一步加热反应物数小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(14.8mg，60％)。
LC/MS条件E:保留时间1.42分钟；m/e＝762(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.29分钟；m/e＝762(M+H)+。
实施例2070：(R)-2-((4-((3’-(3-((S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002301
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(25.9mg，0.032mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(60mg，0.364mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热4.5小时，然后在45℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(4.0mg，15％)。
LC/MS条件E:保留时间1.66分钟；m/e＝790(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.44分钟；m/e＝790(M+H)+。
实施例2071：(R)-2-((4-((3’-(3-((S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002311
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(70mg，0.425mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热4.5小时，然后在45℃加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟18-58％，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(3.8mg，11％)。
LC/MS条件E:保留时间1.66分钟；m/e＝810(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.44分钟；m/e＝810(M+H)+。
中间体：(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002312
向含有(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(29mg，0.039mmol)的小瓶中添加1,2-二氯乙醇(1.5mL)、EtOH(1.0mL)、乙醛(22μL，0.392mmol)及乙酸(7μL，0.122mmol)。用N2短暂冲洗所得溶液，加盖，在室温搅拌30分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(78μL，0.078mmol)逐滴处理(经40分钟)。加完后，在室温搅拌反应物30分钟且在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.25分钟；m/e＝770(M+H)+。
实施例2072：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002321
向(R)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(30.1mg，0.039mmol)于MeOH中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(60mg，0.486mmol)及N,N-二异丙基乙胺(110μL，0.630mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热6小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.2mg，23％)。
LC/MS条件E:保留时间1.43分钟；m/e＝777(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.51分钟；m/e＝777(M+H)+。
实施例2073：N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002322
向N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(7.9mg，10.17μmol)于1,2-二氯乙烷(500μL)及EtOH(335μL)中的溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(9μL，0.104mmol)、乙酸(2μL，0.035mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002331
分子筛。在室温搅拌反应物20分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(21μL，0.021mmol)逐滴处理(经30分钟)。加完后，在室温搅拌反应物75分钟(在此期间再添加3,3,3-三氟丙醛(5mg，0.04mmol)及1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(数滴))，随后在平缓N2流下除去溶剂。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.2mg，13％)。
LC/MS条件E:保留时间1.91分钟；m/e＝872(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.55分钟；m/e＝872(M+H)+。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.93(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),8.34(t,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.91(s,1H),6.86(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.29-5.23(m,4H),4.22-4.16(m,2H),3.81(s,2H),3.75-3.69(m,1H),3.66-3.56(m,4H),3.09-3.02(m,2H),2.93(br d,J＝7.5Hz,2H),2.88(br t,J＝6.5Hz,2H),2.76-2.71(m,2H),2.68(s,4H),2.33-2.18(m,4H),2.15-2.07(m,6H),1.91(br s,1H),1.57(br d,J＝10.1Hz,2H)。
实施例2074：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002332
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈3TFA(8.0mg，7.22μmol)于1,2-二氯乙烷(500μL)及EtOH(330μL)中的溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(12mg，0.107mmol)、乙酸(10μlit)及活化
Figure BDA0001696561130002342
分子筛。在室温搅拌反应物20分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(20μl)逐滴处理(经30分钟)且在室温搅拌18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.7mg，27％)。
LC/MS条件E:保留时间1.76分钟；m/e＝861(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.48分钟；m/e＝861(M+H)+。
实施例2075：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(乙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002341
向含有5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(15mg，0.021mmol)的小瓶中添加1,2-二氯乙烷(600μL)、EtOH(400μL)、乙醛(12μL，0.214mmol)、乙酸(4μL，0.070mmol)及
Figure BDA0001696561130002343
分子筛。在室温搅拌所得溶液45分钟，随后用氰基硼氢化钠(41μL，0.041mmol)逐滴处理(经1小时)且在室温搅拌45分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经21分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(2mg，10％)。
LC/MS条件E:保留时间1.55分钟；m/e＝781(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.38分钟；m/e＝781(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002351
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.028g，0.039mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(45μL，0.258mmol)及碘甲烷(15μL，0.240mmol)。将反应物牢固盖好且在65℃加热2小时50分钟。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.18分钟；m/e＝742(M+H)+。
实施例2076：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002352
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(29.0mg，0.039mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(50mg，0.405mmol)及N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.573mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在65℃加热3小时且经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(14.7mg，46％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝749(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.47分钟；m/e＝749(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002361
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20mg，0.031mmol)于1,2-二氯乙烷(0.8mL)与EtOH(0.5mL)的混合物中的溶液中添加(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(12mg，0.097mmol)、乙酸(3μL，0.052mmol)及
Figure BDA0001696561130002363
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌90分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(65μL，0.065mmol)逐滴处理(经1小时)且在室温搅拌18小时。再逐滴添加氰基硼氢化钠(15μl)且在室温搅拌反应物1小时。添加N,N-二异丙基乙胺(15μL)且在室温搅拌反应物1.5小时。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间1.18分钟；m/e＝710(M+H)+。
实施例2077：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002362
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.06mg，0.031mmol)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(40mg，0.324mmol)及N,N-二异丙基乙胺(80μl，0.458mmol)。用N2短暂冲洗反应物，牢固盖好且在65℃放置3小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.9mg，7％)。
LC/MS条件E:保留时间1.76分钟；m/e＝717(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.48分钟；m/e＝717(M+H)+。
实施例2078：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130002371
在N2下向反应小瓶中添加(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇三氟乙酸盐(80mg，0.368mmol)及(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(26.1mg，0.032mmol)及MeOH(1.3mL)。用N2冲洗反应物，用N,N-二异丙基乙胺(200μL，1.145mmol)处理，用N2再次冲洗且在70℃加热1.5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(4.6mg，18％)。
LC/MS条件E:保留时间1.38分钟；m/e＝785(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝785(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002381
在N2下向干燥100mL圆底烧瓶中添加5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(400mg，0.771mmol)、3-溴-2-氯苯酚(170mg，0.819mmol)及THF(20mL)。用氩气冲洗反应物，随后用0.5M磷酸三钾水溶液(3.85mL，1.925mmol)处理。再次用氩气冲洗反应物，用第2代X-Phos预催化剂(39mg，0.050mmol)处理，再次用氩气冲洗，加盖且在室温搅拌18小时。用水(25mL)、1.0M HCl(5.2mL)及EtOAc(200mL)稀释反应物。通过添加饱和NaHCO3调节水层的pH至pH约7。用水(3×25mL)、盐水(1×25mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发至干。将粗物质溶解于CH2Cl2(10mL)中，施用于80g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且柱如下洗脱：18倍柱体积的100％CH2Cl2至20％EtOAc/CH2Cl2的线性梯度，在20％EtOAc/CH2Cl2保持1倍柱体积，随后5倍柱体积的20％EtOAc/CH2Cl2至100％EtOAc。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(123mg，31％)。
LC/MS条件A:保留时间1.29分钟；m/e＝519(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,2H),9.04(t,J＝2.0Hz,2H),8.56(t,J＝1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.71(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.46-5.39(m,2H),2.09(s,3H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002391
经1-2分钟向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.058mmol)、2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(20mg，0.188mmol)及三苯基膦(31mg，0.118mmol)于THF(1.0mL)中的混悬液中添加DIAD(17μL，0.087mmol)。用Ar冲洗反应物且在室温搅拌90分钟。在平缓N2流下除去溶剂且将残余物再次溶解于1,2-二氯乙烷中。在平缓N2流下再次除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.22分钟；m/e＝607(M+H)+。
实施例2079：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002392
向含有5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(35.1mg，0.058mmol)的小瓶中添加1,2-二氯乙烷(1.2mL)、EtOH(800μL)、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20mg，0.190mmol)、乙酸(10μL，0.175mmol)及
Figure BDA0001696561130002393
分子筛。用N2充分冲洗反应物，加盖且在室温搅拌75分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(145μL，0.145mmol)缓慢处理(经1小时45分钟)。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(14.8mg，35％)。
LC/MS条件E:保留时间1.54分钟；m/e＝696(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.55分钟；m/e＝696(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002401
在N2下向干燥反应小瓶中添加5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.058mmol)、4-溴-2-甲基丁-2-醇(30mg，0.180mmol)及无水DMF(1.1mL)。随后用碳酸铯(95mg，0.292mmol)处理所得溶液，用N2短暂冲洗，加盖且在室温搅拌18小时。在平缓N2流下除去溶剂。将残余物溶解于1,2-二氯乙烷中，经由45μ玻璃料过滤且在平缓N2流下再次蒸发溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.41分钟；m/e＝605(M+H)+。
实施例2080：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002402
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(35.1mg，0.058mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20mg，0.190mmol)、乙醇(1.0mL)、乙酸(10μL，0.175mmol)及
Figure BDA0001696561130002403
筛。用N2冲洗反应物，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(150μL，0.150mmol)逐滴处理(经1小时)。在室温搅拌反应物30分钟且经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(31.4mg，59％)。
LC/MS条件E:保留时间1.93分钟；m/e＝694(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.83分钟；m/e＝694(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002411
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-羟基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.058mmol)、碳酸铯(42mg，0.129mmol)于丙酮(1.0mL)中的混悬液中添加2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐(17mg，0.064mmol)。用N2短暂冲洗反应物且在室温搅拌18小时。再添加2-(2-溴乙基)吡啶(50mg，0.187mmol)及Cs2CO3(155mg，0.475mmol)且在室温搅拌反应物18小时。在平缓N2流下蒸发丙酮且将残余物再次溶解于无水DMF(1.5mL)中。再添加2-(2-溴乙基)吡啶(50mg，0.187mmol)及Cs2CO3(155mg，0.475mmol)且在70℃加热反应物数小时，然后在室温搅拌90小时。经由45μ玻璃料过滤反应物且经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(13.6mg，37％)。
LC/MS条件E:保留时间2.45分钟；m/e＝624(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.90分钟；m/e＝624(M+H)+。
实施例2081：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002421
向5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(13.6mg，0.022mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)及乙醇(665μL)的混合物中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(15mg，0.143mmol)、乙酸(5μL，0.087mmol)及
Figure BDA0001696561130002423
筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌2小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(55μL，0.055mmol)逐滴处理(经45分钟)，随后在室温搅拌20分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(15.8mg，定量)。
LC/MS条件E:保留时间1.96分钟；m/e＝713(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.43分钟；m/e＝713(M+H)+。
中间体：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0001696561130002422
向3-溴-2-氯苯酚(500mg，2.410mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中依序添加碳酸铯(4.0g，12.28mmol)及3-溴-1,2-丙二醇(650μL，7.42mmol)。用N2短暂冲洗反应物且在室温搅拌3.5小时。加热反应物至70℃且维持3.5小时，随后在室温搅拌18小时。再添加3-溴-1,2-丙二醇(200μL，2.284mmol)且加热反应物至70℃且维持数小时。在平缓N2流下蒸发溶剂且将残余物溶解于EtOAc(200mL)及1N NaOH冰冷水溶液(20mL)的混合物中。用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)萃取有机层且经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(530mg，78％)，其不经进一步纯化即“原样”用于后续反应。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.32-7.29(m,1H),7.12(t,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.96-3.80(m,2H),2.74(d,J＝4.7Hz,1H),2.11(t,J＝6.1Hz,1H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002431
在N2下向干燥反应小瓶中添加5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(100mg，0.193mmol)、3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1,2-二醇(60mg，0.213mmol)及无水THF(5mL)。用氩气冲洗反应物，依序用0.5M磷酸三钾水溶液(965μL，0.483mmol)及第2代X-Phos预催化剂(14mg，0.018mmol)处理。用Ar再次冲洗反应物，加盖且在室温搅拌18小时。用CH2Cl2(175mL)及水(15mL)稀释反应混合物。用CH2Cl2(25mL)反萃取水层。合并有机层且用盐水(1×20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中，施用于12gTeledyne Isco硅胶快速柱的头部且柱如下洗脱：12倍柱体积的100％CH2Cl2至100％EtOAc的线性梯度且在100％EtAOc保持7倍柱体积。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(60mg，53％)。
LC/MS条件A:保留时间1.20分钟；m/e＝593(M+H)+。
实施例2082：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002432
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(21mg，0.035mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(25mg，0.238mmol)于1,2-二氯乙烷(700μL)及EtOH(450μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(9μL，0.157mmol)及
Figure BDA0001696561130002443
分子筛。用N2冲洗反应物，在室温搅拌90分钟，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴处理(经1小时)，随后在室温搅拌30分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(17.6mg，73％)。
LC/MS条件E:保留时间1.64分钟；m/e＝682(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.52分钟；m/e＝682(M+H)+。
实施例2083：(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002441
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(39mg，0.066mmol)及L-哌啶-2-甲酸(57mg，0.441mmol)于1,2-二氯乙烷(1.3mL)及EtOH(870μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(16μL，0.279mmol)及
Figure BDA0001696561130002442
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，在室温搅拌90分钟，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(90μL，0.090mmol)逐滴处理(经1小时)，随后在室温搅拌18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(18.2mg，39％)。
LC/MS条件E:保留时间1.59分钟；m/e＝706(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.57分钟；m/e＝706(M+H)+。
中间体：2-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002451
向3-溴-2-氯苯酚(500mg，2.410mmol)、异戊四醇(1mL，7.35mmol)及三苯基膦(1.3g，4.96mmol)于无水THF(8mL)中的溶液中添加二酰胺(625mg，3.63mmol)。反应物变成亮黄色。用N2冲洗反应物，加盖且在室温搅拌18小时。再用TMAD(155mg，0.9mmol)及三苯基膦(250mg，0.95mmol)处理反应物且在室温搅拌18小时。经由一次性玻璃料滤出白色固体，用THF洗涤且真空蒸发滤液至干。将残余物溶解于CH2Cl2(35mL)中且施加于80gTeledyneIsco硅胶快速柱的头部。用12倍柱体积的100％CH2Cl2至100％EtOAc的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(194mg，25％)。LC/MS条件A:保留时间0.920分钟；m/e＝325(M+H)+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.27(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.76(s,6H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002452
在N2下向干燥反应小瓶中添加5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(100mg，0.193mmol)、2-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(70mg，0.215mmol)及THF(5mL)。用氩气冲洗反应物，依序用0.5M磷酸三钾水溶液(965μL，0.483mmol)及第2代X-Phos预催化剂(8mg，10.17μmol)处理。用Ar再次冲洗反应混合物，加盖且在室温搅拌42小时。用CH2Cl2(200mL)及水(25mL)稀释反应物且再用CH2Cl2(25mL)反萃取水层。合并有机层且用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(52.7mg，39％)。
LC/MS条件A:保留时间1.22分钟；m/e＝637(M+H)+。
实施例2084：(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002461
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(26.4mg，0.041mmol)及L-哌啶-2-甲酸(32mg，0.248mmol)于1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(530μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(10μL，0.175mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002462
分子筛。在室温搅拌反应物1小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(105μL，0.105mmol)逐滴处理(经数小时)且在室温搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟18-48％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.2mg，30％)。
LC/MS条件E:保留时间1.49分钟；m/e＝750(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.55分钟；m/e＝750(M+H)+。
实施例2085：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002471
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(26.4mg，0.041mmol)及2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(30mg，0.285mmol)于1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(530μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(10μL，0.175mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002473
分子筛。在室温搅拌反应物1小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(105μL，0.105mmol)逐滴处理(经数小时)且在室温搅拌数小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(26.2mg，84％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝726(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.49分钟；m/e＝726(M+H)+。
中间体：(3R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)-2-羟基丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130002472
向3-溴-2-氯苯酚(494mg，2.381mmol)及碳酸铯(1.9g，5.83mmol)的混合物中添加无水DMF(4mL)。用氩气冲洗反应物，用1,3-二溴丙-2-醇(1.16g，5.32mmol)处理，加盖且在室温搅拌18小时。随后用DMF(4.5mL)稀释反应物，用(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.58g，12.79mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.74mmol)处理且在65℃加热18小时。用乙酸乙酯(150mL)及1N NaOH水溶液(20mL)分配反应物。用1N NaOH水溶液(10mL)、水(3×20mL)及盐水(50mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，50×250mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-60％B，随后在100％B保持7分钟；流速：100mL/min，得到标题化合物(64mg，8％)。
LC/MS条件E:保留时间1.32分钟；m/e＝350(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.18分钟；m/e＝350(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2-羟基-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002481
向(3R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)-2-羟基丙基)吡咯烷-3-醇(64mg，0.183mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(95mg，0.183mmol)于THF(4mL)中的溶液中依序添加0.5M磷酸三钾水溶液(0.95mL，0.475mmol)及第2代X-Phos预催化剂(9.8mg，0.012mmol)。用氩气冲洗反应物，加盖且在室温搅拌66小时。随后再用第2代X-Phos预催化剂(8mg，0.01mmol)处理反应物，用氩气冲洗且在室温搅拌18小时。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反应物。用盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.3mg，6％)。
LC/MS条件E:保留时间1.80分钟；m/e＝662(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.83分钟；m/e＝662(M+H)+。
实施例2086：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2-羟基-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002491
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2-羟基-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(7.3mg，0.011mmol)于1,2-二氯乙烷(500μL)及乙醇(330μL)的混合物中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(9.1mg，0.087mmol)、乙酸(2.5μL，0.044mmol)及
Figure BDA0001696561130002493
分子筛。在室温搅拌反应物1小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(30μL，0.030mmol)逐滴处理(经30分钟)且在室温搅拌30分钟。再添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(6mg，0.06mmol)及氰基硼氢化钠(10μl，0.010mmol)且在室温搅拌反应物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟7-47％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(2.2mg，23％)。
LC/MS条件E:保留时间1.58分钟；m/e＝751(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.32分钟；m/e＝751(M+H)+。
中间体：(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130002492
在氩气下向(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.29g，18.02mmol)及3-溴-2-氯苯酚(3.74g，18.02mmol)于DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(5g，36.2mmol)且在50-55℃加热反应物19小时。用EtOAc(600mL)稀释反应物。用水(4×150mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空除去溶剂，得到标题化合物(6.5g，94％)，其不经进一步纯化即“原样”使用。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.26(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),5.17(br.s.,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.40(q,J＝5.8Hz,2H),2.10-2.04(m,2H),1.46(s,9H)。
中间体：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺
Figure BDA0001696561130002501
向(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.057mmol)于无水CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TFA(15mL，195mmol)且在室温静置反应物30分钟。真空蒸发溶剂且将残余物溶解于EtOAc(425mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)、水(1×30mL)、盐水(1×30mL)萃取有机混合物，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(530mg，97％)，其不经进一步纯化即“原样”使用。LC/MS条件A:保留时间0.805分钟；m/e＝264(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.30(m,1H),7.25(t,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),1.85(五重峰,J＝6.5Hz,2H)。
中间体：N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺
Figure BDA0001696561130002502
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺(125mg，0.473mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的混悬液中添加20％DL-甘油酸水溶液(～2mol/L)(2.0g，3.77mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(110mg，0.808mmol)。用N2短暂冲洗所得2相反应物，随后依序用EDC(360mg，1.878mmol)及N,N-二异丙基乙胺(500μL，2.86mmol)处理。用N2冲洗反应物，加盖且在室温搅拌18小时。再添加DL-甘油酸(500mg，0.943mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)及N,N-二异丙基乙胺(150μl，0.859mmol)且在室温搅拌反应物数小时。用EtOAc(450mL)稀释反应物。用1.0M HCl水溶液(1×20mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)及盐水(2×15mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件A:保留时间0.905分钟；m/e＝352(M+H)+。
中间体：N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺
Figure BDA0001696561130002511
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(61mg，0.118mmol)及N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺(41.6mg，0.118mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(590μL，0.295mmol)。用氩气充分吹洗反应物，随后用第2代X-Phos预催化剂(5mg，6.35μmol)处理。用氩气再次吹洗反应物，加盖且在室温搅拌66小时。用EtOAc(200mL)稀释反应物且用水(2×20mL)、盐水(1×10mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(13.8mg，16％)。
LC/MS条件E:保留时间1.92分钟；m/e＝664(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.01分钟；m/e＝664(M+H)+。
实施例2088：N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺
Figure BDA0001696561130002512
向含有N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺(13.8mg，0.021mmol)的小瓶中添加2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(16mg，0.152mmol)、1,2-二氯乙烷(600μL)、乙醇(400μL)、乙酸(5μL，0.087mmol)及
Figure BDA0001696561130002522
分子筛。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌1小时，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(60μL，0.060mmol)逐滴处理(经1.5小时)且在室温搅拌45分钟。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(13mg，83％)。
LC/MS条件E:保留时间1.63分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.47分钟；m/e＝753(M+H)+。
中间体：N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002521
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙-1-胺(125mg，0.473mmol)及2-(吡啶-2-基)乙酸锂(300mg，2.097mmol)于无水CH2Cl2(8mL)中的溶液中依序添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(100mg，0.735mmol)及1.0M HCl水溶液(2.1mL，2.100mmol)。用N2短暂冲洗反应物，随后用EDC(410mg，2.139mmol)处理，加盖且在室温搅拌18小时。用CH2Cl2(225mL)稀释反应物且用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)、盐水(1×10mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟28-68％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(129mg，71％)。
LC/MS条件E:保留时间1.83分钟；m/e＝385(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.27分钟；m/e＝385(M+H)+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50-8.44(m,1H),7.65(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.46(br s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,2H),3.54(q,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.02(m,2H)。
中间体：N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002531
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.096mmol)及N-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(40mg，0.104mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(485μL，0.243mmol)。用氩气冲洗反应物，用第2代X-Phos预催化剂(5mg，6.35μmol)处理，用氩气再次冲洗，加盖且在室温搅拌18小时。再添加X-Phos预催化剂(10mg，0.013mmol)且用Ar冲洗反应混合物，加盖且在室温搅拌18小时。用EtOAc(125mL)稀释反应物且用水(1×40mL)萃取有机层。用EtOAc(1×50mL)反萃取水层。合并有机层且用盐水(1×40mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(9.4mg，14％)。
LC/MS条件E:保留时间2.19分钟；m/e＝695(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.94分钟；m/e＝695(M+H)+。
实施例2089：N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002532
向N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(9.4mg，0.014mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(10mg，0.095mmol)于1,2-二氯乙烷(600μL)及EtOH(400μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(4μL，0.070mmol)及
Figure BDA0001696561130002541
分子筛。在室温搅拌反应物1小时，用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(35μL，0.035mmol)逐滴处理且在室温搅拌18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(2.3mg，14％)。
LC/MS条件E:保留时间1.75分钟；m/e＝784(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.40分钟；m/e＝784(M+H)+。
中间体：N-(3-溴-2-氯苄基)-2-吗啉代乙-1-胺
Figure BDA0001696561130002542
在N2下向100mL干燥圆底烧瓶中添加3-溴-2-氯苯甲醛(300mg，1.367mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(215mg，1.651mmol)、1,2-二氯乙烷(20mL)、EtOH(13mL)、乙酸(200μL，3.49mmol)及
Figure BDA0001696561130002543
分子筛。在室温搅拌反应物30分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(3.0mL，3.00mmol)逐滴处理(经1小时)，在室温搅拌40分钟且在平缓N2流下除去溶剂。经由反相色谱用以下条件纯化粗物质：柱：Waters Sunfire Prep C18OBD 50×300mm S10；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-100％B；流速＝150mL/min，λ＝220nm。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(163mg，36％)。
LC/MS条件A:保留时间0.640分钟；m/e＝333(M+H)+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.73-3.66(m,4H),2.78-2.69(m,2H),2.57-2.49(m,2H),2.43-2.36(m,4H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002551
向N-(3-溴-2-氯苄基)-2-吗啉代乙胺(50mg，0.150mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(82mg，0.158mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(750μL，0.375mmol)。用Ar冲洗反应物，用第2代X-Phos预催化剂(12mg，0.015mmol)处理，加盖且在室温搅拌66小时。向反应物中再装入催化剂(4.5mg，0.006mmol)，用氩气冲洗，加盖且在45℃加热5小时。用EtOAc(100mL)及水(10mL)稀释反应物且用盐水(1×10mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间0.940分钟；m/e＝645(M+H)+。
实施例2092：5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002552
向5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(40mg，0.062mmol)及2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(28mg，0.266mmol)于1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(500μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(14μL，0.245mmol)及
Figure BDA0001696561130002553
分子筛。用N2冲洗反应物，加盖，在室温搅拌30分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(217μL，0.217mmol)逐滴处理(经2.5小时)且在室温搅拌1小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(16.5mg，25％)。
LC/MS条件E:保留时间1.59分钟；m/e＝734(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.28分钟；m/e＝734(M+H)+。
中间体：(2,4-二氯-3-碘苯基)甲醇
Figure BDA0001696561130002561
在N2下向500mL干燥烧瓶中添加(2,4-二氯苯基)甲醇(7.5g，42.4mmol)及THF(250mL)。将反应物加盖，用Ar充分冲洗，用二异丙胺(3mL，21.05mmol)处理且冷却至-78℃。随后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(34mL，85mmol)缓慢处理(经20分钟)反应物。90分钟后，在-78℃用碘(12.4g，48.9mmol)于THF(15mL)中的溶液淬灭反应物且搅拌18小时同时缓慢升温至室温。用Na2S2O3水溶液(73g，0.462mmol)稀释反应物且用水(150mL)及EtOAc(800mL)处理。用水(1×50mL)、盐水(1×50mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。将粗物质溶解于CH2Cl2(40mL)中，施用于220g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且用10倍柱体积的100％CH2Cl2至25％EtOAc/CH2Cl2的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份，蒸发至干且再施用于120gTeledyne Isco硅胶快速柱的头部。用15倍柱体积的100％己烷至35％EtOAc/己烷的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(3.11g,24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.52(m,2H),5.58(t,J＝5.6Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2,4-二氯-3-碘苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002571
在N2下向干燥小瓶中添加(2,4-二氯-3-碘苯基)甲醇(150mg，0.495mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(85mg，0.495mmol)、三苯基膦(136mg，0.519mmol)及THF(2.5mL)。用氩气冲洗反应物，用DIAD(100μL，0.514mmol)处理，加盖且在室温搅拌1小时。再向反应物中装入PPh3(27mg，0.103mmol)及DIAD(20μl，0.103mmol)，用氩气冲洗，加盖且在室温搅拌18小时。随后用三苯基膦(170mg，0.648mmol)、5-(羟基甲基)吡啶-3-甲腈(83mg，0.619mmol)、TMAD(107.3mg，0.617mmol)、THF(4.5mL)处理反应物。用N2冲洗混合物，加盖且在油浴中在65℃加热2小时，然后在室温保持18小时。过滤反应物且真空蒸发滤液至干。将残余物施用于40gTeledyne Isco硅胶快速柱的头部且用15倍柱体积的100％己烷至100％EtOAc的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(91.5mg，32％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.31(s,1H),8.93(br d,J＝6.4Hz,2H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002572
向5-((4-氯-5-((2,4-二氯-3-碘苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(90mg，0.157mmol)及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(61.3mg，0.173mmol)于THF(6.3mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(785μL，0.393mmol)。用氩气冲洗反应物，用第2代X-Phos预催化剂(12mg，0.015mmol)处理，再次用氩气冲洗，加盖且在45℃加热18小时。用EtOAc(100mL)及水(10mL)稀释反应物且用盐水(1×10mL)萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。将残余物溶解于CH2Cl2中，施用于24g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且用15倍柱体积的100％己烷至100％EtOAc的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(72.4mg，68％)。
LC/MS条件G:保留时间1.65分钟；m/e＝673(M+H)+。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.31(s,1H),8.93(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.20(t,J＝5.7Hz,1H),4.14(m,1H),3.67(t,J＝6.4Hz,1H),3.43(t,J＝6.7Hz,1H),2.40(dt,J＝19.8,6.2Hz,2H),1.95(s,3H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002581
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(36.2mg，0.054mmol)及2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(17mg，0.162mmol)于1,2-二氯乙烷(800μL)及EtOH(500μL)的混合物中的溶液中添加乙酸(12.5μL，0.218mmol)及
Figure BDA0001696561130002582
分子筛(活化)。用N2短暂冲洗反应物，加盖，在室温搅拌35分钟，随后用1.0M氰基硼氢化钠的THF溶液(185μL，0.185mmol)逐滴处理(经1.5小时)，随后在室温搅拌30分钟。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.10分钟；m/e＝762(M+H)+。
实施例2093：5-((4-氯-5-((2,6-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002591
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20.63mg，0.027mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(50mg，0.405mmol)及N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(7.7mg，36％)。
LC/MS条件E:保留时间1.62分钟；m/e＝769(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.43分钟；m/e＝769(M+H)+。
实施例2094：N-((3S)-1-(3-((2’,6’-二氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130002592
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,6-二氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20.63mg，0.027mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(67mg，0.407mmol)及N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.687mmol)。用N2短暂冲洗反应物，加盖且在65℃加热5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(15.3mg，59％)。
LC/MS条件E:保留时间1.75分钟；m/e＝810(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝810(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002601
用乙酸(22μl，0.384mmol)处理5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(82mg，0.128mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(47mg，0.447mmol)于ClCH2CH2Cl(1mL)及乙醇(0.7mL)中的混合物且在氩气下搅拌2分钟。向混合物中添加
Figure BDA0001696561130002603
活化分子筛且在室温搅拌50分钟，随后在搅拌下经3.5小时缓慢添加1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.25mL，0.250mmol)。数小时后，在N2流下极缓慢蒸发溶剂过夜，将残余物溶解于甲醇中且将粗混合物再分且用于制备实施例2097及其它类似衍生物。
LC/MS条件A:保留时间1.20分钟；m/e＝730(M+H)+。
实施例2097：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002602
在65℃在砂浴震荡器中加热5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(23mg，0.032mmol)、(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(62mg，0.681mmol)及许尼希碱(Hunig’s Base)(30μl，0.172mmol)于MeOH(1mL)中的溶液过夜。物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(10.7mg，29％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝739(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.55分钟；m/e＝739(M+H)+。
实施例2098：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002611
在65℃在砂浴震荡器中加热5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(23mg，0.032mmol)、哌啶-3-基甲醇(64mg，0.556mmol)及许尼希碱(50μl，0.286mmol)于MeOH(1mL)中的溶液过夜。物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(10.8mg，31％)。
LC/MS条件E:保留时间1.82分钟；m/e＝763(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.57分钟；m/e＝763(M+H)+。
实施例2099：2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002621
在纯化实施例2098的物质期间亦获得呈TFA盐形式的纯标题化合物(13.1mg，30％)。
LC/MS条件E:保留时间1.64分钟；m/e＝878(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.39分钟；m/e＝878(M+H)+。
实施例2100：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002622
在65℃在砂浴震荡器中加热(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25mg，0.036mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(60mg，0.486mmol)、碘化钠(2mg，0.013mmol)及许尼希碱(90μl，0.515mmol)于甲醇(1mL)中的溶液过夜。再添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(24mg)、许尼希碱(50μl)及碘化钠(10mg)且在65℃继续加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.3mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.33(d,J＝6.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.93-6.86(m,1H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.07(m,4H),3.69-3.66(m,2H),2.70(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),2.61-2.50(m,6H),2.46-2.39(m,2H),2.32(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.02-1.91(m,3H),1.91(s,6H),1.58-1.49(m,1H)。
LC/MS条件E:保留时间1.63分钟；m/e＝741(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.53分钟；m/e＝741(M+H)+。
实施例2101：(S)-3-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0001696561130002631
在纯化实施例2100的物质期间亦获得纯标题化合物(2.4mg，7％)。
LC/MS条件E:保留时间1.41分钟；m/e＝828(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.34分钟；m/e＝828(M+H)+。
实施例2102：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002632
在65℃在砂浴震荡器中加热5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(23mg，0.032mmol)、2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(63.6mg，0.605mmol)及许尼希碱(50μl，0.286mmol)于MeOH(1mL)中的溶液24小时。物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(8.0mg，23％)。
LC/MS条件E:保留时间1.63分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.54分钟；m/e＝753(M+H)+。
实施例2103：5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002641
在65℃在砂浴震荡器中加热(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-氯丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25mg，0.036mmol)、(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(55mg，0.604mmol)、碘化钠(12mg)及许尼希碱(40μl，0.229mmol)于MeOH(1mL)中的溶液48小时。物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(1.7mg，4％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝745(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.50分钟；m/e＝745(M+H)+。
实施例2104：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002651
在65℃在砂浴震荡器中加热5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(23mg，0.032mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(50mg，0.574mmol)及许尼希碱(90μl，0.515mmol)于MeOH(1mL)中的溶液过夜。物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(15.0mg，43％)。
LC/MS条件E:保留时间1.74分钟；m/e＝735(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.54分钟；m/e＝735(M+H)+。
实施例2105：2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002652
在纯化实施例2104的物质期间亦获得纯标题化合物(6.9mg，17％)。
LC/MS条件E:保留时间1.50分钟；m/e＝822(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.34分钟；m/e＝822(M+H)+。
实施例2106：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002661
在65℃在砂浴震荡器中加热(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-碘丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(37mg，0.045mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(58mg，0.469mmol)及许尼希碱(90μl，0.515mmol)于甲醇(1mL)中的溶液3.5小时，随后在45℃加热过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(10.3mg，27％)。
LC/MS条件E:保留时间1.97分钟；m/e＝779(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.18分钟；m/e＝779(M+H)+。
中间体：4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130002662
在氩气冲洗下用无水DMF(0.5mL)处理4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(44mg，0.081mmol)及碳酸铯(102mg，0.313mmol)的混合物。在室温搅拌立即产生的黄色溶液2-3分钟且添加纯三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙酯(60μL，0.434mmol)。在室温搅拌混合物2.5小时，随后在N2下蒸发过夜。向残余物中添加3mL1,2-二氯乙烷，经由0.45μm玻璃料过滤且所得产物4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛直接用于以下反应。
LC/MS条件A:保留时间1.64分钟；m/e＝641(M+H)+。
中间体：2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002671
在氩气冲洗下用乙酸(14μl，0.245mmol)处理4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛(50mg，0.078mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(25mg，0.238mmol)于CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中的混合物，添加三份
Figure BDA0001696561130002673
分子筛且在室温在氩气下在密封小瓶中搅拌30分钟。随后在搅拌下经2.5小时向混合物中缓慢添加1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.2mL，0.200mmol)。在N2流下蒸发溶剂且残余物直接用于实施例2107。LC/MS条件A:保留时间1.26分钟；m/e＝730(M+H)+。
实施例2107：(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002672
在油浴中在65℃加热2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇(57mg，0.078mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(163mg，1.319mmol)及许尼希碱(260μl，1.489mmol)于甲醇(3mL)中的溶液24小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(24.6mg，39％)。
LC/MS条件E:保留时间1.55分钟；m/e＝735(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.56分钟；m/e＝735(M+H)+。
实施例2108：(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002681
以上文就将4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醛转化为2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇所述类似的方式制备2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇(50mg，0.071mmol)。用(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(162mg，1.311mmol)及许尼希碱(250μl，1.431mmol)于甲醇(3mL)中的溶液处理2-(二甲基氨基)乙氧基原料且在65℃加热过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(1.3mg，2.5％)。
LC/MS条件E:保留时间1.36分钟；m/e＝710(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.21分钟；m/e＝710(M+H)+。
实施例2109：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002682
以上文就2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇所述类似的方式制备5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.040mmol)，用(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(70mg，0.566mmol)及许尼希碱(100μl，0.573mmol)于甲醇(1mL)中的溶液处理且在65℃加热过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物8.4mg，28％)。
LC/MS条件E:保留时间2.00分钟；m/e＝749(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.55分钟；m/e＝749(M+H)+。
实施例2110：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002691
5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.041mmol)以类似方式使用上述方案由5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(27mg，0.042mmol)制备且用(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(70mg，0.566mmol)及许尼希碱(100μl，0.573mmol)于甲醇(1mL)中的溶液处理且在65℃加热混合物6小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物16.3mg，52％)。
LC/MS条件E:保留时间1.75分钟；m/e＝733(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝733(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002701
用碘乙烷(20μl，0.247mmol)及许尼希碱(30μl，0.172mmol)处理5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22.3mg，0.031mmol)于甲醇(1ml)中的溶液且在65℃加热过夜。添加额外量的碘乙烷(20μl)及许尼希碱(40μl)且将反应物在65℃保持5小时。蒸发溶剂且粗产物5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈如下所述直接用于实施例2111。
LC/MS条件A:保留时间1.22分钟；m/e＝744(M+H)+。
实施例2111：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002702
使用实施例2035所述的程序将5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(22mg，0.030mmol)转化为粗标题化合物，其经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物5.0mg，22％)。
LC/MS条件E:保留时间1.78分钟；m/e＝749(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.46分钟；m/e＝749(M+H)+。
中间体：4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130002711
在氩气冲洗下用无水DMF(0.5mL)处理4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(30.8mg，0.057mmol)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(20mg，0.083mmol)及碳酸铯(84mg，0.258mmol)的混合物。在室温搅拌立即产生的黄色溶液30分钟，随后在N2下蒸发过夜。将二氯乙烷(3mL)添加至混合物中，随后过滤。在N2流下将滤液蒸发掉约1/2体积，随后粗产物如下所述直接使用。
LC/MS条件A:保留时间1.83分钟；m/e＝703(M+H)+。
中间体：2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002712
在氩气冲洗下用乙酸(8μl，0.140mmol)处理4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苯甲醛(39mg，0.055mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(22mg，0.209mmol)于CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中的混合物，添加三份
Figure BDA0001696561130002713
分子筛且在室温在氩气下搅拌55分钟。在搅拌下经1小时经由注射器向混合物中缓慢添加1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.12mL，0.120mmol)。搅拌混合物1小时且在N2流下蒸发溶剂过夜。粗2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇直接用于实施例2112。
LC/MS条件A:保留时间1.35分钟；m/e＝792(M+H)+。
实施例2112：(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130002721
使用实施例2035所述的程序将2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇(43mg，0.054mmol)转化为粗标题化合物，其经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(18.3mg，42％)。
LC/MS条件E:保留时间1.97分钟；m/e＝797(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.67分钟；m/e＝797(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002722
用乙酸(7μl，0.122mmol)处理5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(26.1mg，0.041mmol)及2-氨基丙-1,3-二醇(13.2mg，0.145mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5mL)及乙醇(1mL)中的混合物且在氩气下搅拌2分钟。添加三份
Figure BDA0001696561130002723
活化分子筛且在室温搅拌混合物20分钟。随后在搅拌下经30分钟经由注射器向混合物中缓慢添加1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.09mL，0.090mmol)。搅拌混合物1小时，随后添加环丙烷甲醛(35μl，0.468mmol)。再搅拌混合物5分钟，随后再经1小时缓慢添加1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.20mL)。在N2流下蒸发溶剂过夜。粗5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈直接用于实施例2113。
LC/MS条件A:保留时间1.63分钟；m/e＝770(M+H)+。
实施例2113：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002731
使用实施例2035所述的程序将5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.039mmol)转化为粗标题化合物，其经由制备型LC/MS用以下条件纯化：：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(15.4mg，51％)。
LC/MS条件E:保留时间1.73分钟；m/e＝775(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.42分钟；m/e＝775(M+H)+。
实施例2114：(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002741
使用用于制备实施例2113的化合物的相同联合双重还原氨化及烷基化方法将5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(26.1mg，0.041mmol)转化为所需标题化合物。通过如实施例2113使用的相同方法纯化后，获得纯标题化合物(7.0mg，22％)。
LC/MS条件E:保留时间1.64分钟；m/e＝789(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.50分钟；m/e＝789(M+H)+。
实施例2115：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002742
使用用于制备实施例2113的化合物的相同还原氨化及烷基化方法将5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(27mg，0.042mmol)转化为所需标题化合物。经由制备型LC/MS用以下条件纯化后，获得呈TFA盐形式的纯标题化合物(0.9mg，2％)：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。
LC/MS条件E:保留时间1.72分钟；m/e＝747(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.44分钟；m/e＝747(M+H)+。
实施例2116：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002751
在N2下蒸发(S)-5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(16.7mg，0.023mmol)于甲醇中的溶液至干，随后添加固体乙酸钾(70mg，0.713mmol)及DMF(1mL)且在65℃加热1.5小时。在N2下蒸发溶剂过夜且将残余物溶解于MeOH(1.5mL)中，用碳酸钾(26mg，0.188mmol)及水(180mg)处理且在65℃加热25分钟。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(2.2mg，14％)。
LC/MS条件E:保留时间1.66分钟；m/e＝652(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.65分钟；m/e＝652(M+H)+。
实施例2117：(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130002752
在纯化实施例2116的产物期间亦获得以上标题化合物(5.1mg，32％)。
LC/MS条件E:保留时间1.40分钟；m/e＝670(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.41分钟；m/e＝670(M+H)+。
中间体：3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙酸
Figure BDA0001696561130002761
向3-溴丙酸(2.25g，14.71mmol)及3-溴-2-氯苯酚(3.00g，14.46mmol)于水(23mL)中的搅拌混悬液中添加固体氢氧化钠(1.21g，30.3mmol)且在105℃加热反应物18小时。用1N HCl(27mL，27mmol)处理反应物且通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(1.22g，30％)，其用于后续反应。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30-7.27(m,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),4.34(t,J＝6.3Hz,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H)。
中间体：(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺
Figure BDA0001696561130002762
向3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙酸(204mg，0.730mmol)、(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(90mg，0.988mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(33.5mg，0.246mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物中添加EDC(175mg，0.913mmol)，1分钟后添加许尼希碱(250μl，1.431mmol)。在室温搅拌反应物75分钟且在平缓N2流下除去溶剂。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5-40％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(44.2mg，17％)，其用于后续反应。LC/MS条件B:保留时间2.24分钟；m/e＝352(M-H)-。
中间体：(S)-3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺
Figure BDA0001696561130002763
在氩气下向(S)-3-(3-溴-2-氯苯氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺(44.2mg，0.125mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(66.4mg，0.128mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(640μl，0.320mmol)且添加第2代X-Phos预催化剂(5mg，6.35μmol)。用氩气冲洗反应物，加盖且在室温搅拌45小时。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反应物且用盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥且真空除去溶剂。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(19.1mg，16％)，其用于后续反应。
LC/MS条件E:保留时间1.97分钟；m/e＝664(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.93分钟；m/e＝664(M+H)+。
实施例2118：(S)-3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺
Figure BDA0001696561130002771
向(S)-3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺(19.1mg，0.029mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(12mg，0.114mmol)于CH2Cl2(1mL)及乙醇(0.7mL)中的溶液中添加乙酸(5μL，0.087mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002772
分子筛。用氩气短暂冲洗反应物，在室温搅拌45分钟，随后用1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.08mL，0.080mmol)逐滴处理(经3小时)且在室温搅拌5小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(12.3mg，57％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝753(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.46分钟；m/e＝753(M+H)+。
中间体：(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130002781
在平缓氩气流下向(R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)、3-溴-2-氯苯酚(532mg，2.56mmol)及三苯基膦(841mg，3.21mmol)于四氢呋喃(12mL)中的混合物中添加固体TMAD(500mg，2.90mmol)。将反应物加盖，在室温搅拌2小时，随后加热至45℃且维持2.5小时，随后在室温搅拌18小时。向反应物中再装入三苯基膦(420mg，1.6mmol)及TMAD(250mg，1.45mmol)且在室温搅拌94小时。过滤反应物，真空蒸发滤液至干且将粗产物施用于80g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部。用12倍柱体积的100％己烷至100％EtOAc的线性梯度洗脱柱，合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(830mg，86％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.27(br d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),3.99(br dd,J＝14.3,6.5Hz,2H),3.74-3.35(m,3H),3.27(br d,J＝5.3Hz,1H),2.76(br s,1H),2.13(br d,J＝6.1Hz,1H),1.96-1.80(m,1H),1.49(s,9H)。
中间体：(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷
Figure BDA0001696561130002782
用TFA(10mL)处理(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.357mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液，在室温静置2小时，随后在平缓N2流下缓慢蒸发，得到呈TFA盐形式的标题化合物(589mg，定量)。
LC/MS条件A:保留时间0.85分钟；m/e＝290(M+H)+。
中间体：3-((S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0001696561130002783
在氩气下向(S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷三氟乙酸盐(147.7mg，0.365mmol)及3-溴丙-1,2-二醇(200mg，1.290mmol)于无水DMF(1.5mL)中的混合物中添加许尼希碱且在室温搅拌反应物17小时，随后加热至40℃且维持48小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟8-48％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈TFA盐形式的标题化合物(91.2mg，51％)，其用于后续反应。
LC/MS条件E:保留时间1.27分钟；m/e＝364(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.24分钟；m/e＝364(M+H)+。
中间体：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002791
在氩气下向3-((S)-3-((3-溴-2-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1,2-二醇,TFA(91.2mg，0.191mmol)及5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(100mg，0.193mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(950μl，0.475mmol)、第2代xphos预催化剂(29mg，0.037mmol)且在室温搅拌反应物66小时。用EtOAc(40mL)及水(20mL)分配反应物且用盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥且真空蒸发至干。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(54.8mg，33％)，其用于后续反应。
LC/MS条件E:保留时间2.00分钟；m/e＝676(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间2.53分钟；m/e＝676(M+H)+。
实施例2119：5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002801
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(15.1mg，0.022mmol)及2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(11.5mg，0.109mmol)于CH2Cl2(1mL)及乙醇(0.7mL)中的溶液中添加乙酸(5μL，0.087mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002804
分子筛。用氩气短暂冲洗反应物，在室温搅拌40分钟，用1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.07mL，0.070mmol)逐滴处理(经3小时)且在室温搅拌4小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(5.5mg，32％)。
LC/MS条件E:保留时间1.56分钟；m/e＝765(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.51分钟；m/e＝765(M+H)+。
实施例2120：(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002802
向5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(39.6mg，0.059mmol)及(S)-哌啶-2-甲酸(32.6mg，0.252mmol)于CH2Cl2(1.5mL)及乙醇(1mL)中的溶液中添加乙酸(12μL，0.210mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002803
分子筛。用氩气短暂冲洗反应物，在室温搅拌70分钟，用1M氰基三硼氢化钠的THF溶液(0.15mL，0.150mmol)逐滴处理(经3.5小时)且在室温搅拌18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(3.7mg，8％)。
LC/MS条件E:保留时间1.36分钟；m/e＝789(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.34分钟；m/e＝789(M+H)+。
中间体：5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002811
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(79mg，0.127mmol)及2-吗啉代乙胺(48mg，0.369mmol)于DCE(1.5mL)及乙醇(1mL)中的溶液中添加乙酸(23μl，0.402mmol)及活化
Figure BDA0001696561130002812
分子筛。用氩气短暂冲洗反应物，在室温搅拌20分钟，用1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.39mL，0.390mmol)逐滴处理(经3小时)且在室温搅拌4小时。在平缓N2流下除去溶剂且粗标题化合物不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件A:保留时间1.00分钟；m/e＝733(M+H)+。
实施例2122：(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002813
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(94mg，0.128mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(170mg，1.376mmol)于MeOH(4mL)中的混合物中添加许尼希碱(350μl，2.004mmol)且加热反应物至65℃且维持66小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到标题化合物(34.8mg，34％)。
LC/MS条件E:保留时间1.61分钟；m/e＝740(M+H)+。
LC/MS条件F:保留时间1.27分钟；m/e＝740(M+H)+。
中间体：乙酸3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酯
Figure BDA0001696561130002821
向乙酸3-(溴甲基)-4-氯苯酯(880mg，3.34mmol)、3-溴-2-甲基苯酚(631mg，3.37mmol)及碳酸铯(2.21g，6.78mmol)的混合物中添加丙酮(30mL)且在室温搅拌反应物18小时。将粗物质施用于80g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且用9倍柱体积的100％己烷至100％CH2Cl2的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(150mg，12％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(s,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H)。
中间体：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酚
Figure BDA0001696561130002822
向乙酸3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酯(137.1mg，0.371mmol)于MeOH(17mL)中的溶液中添加碳酸钾(151mg，1.09mmol)且在室温搅拌反应物1小时。将粗物质施用于24g Teledyne Isco硅胶快速柱的头部且用12倍柱体积的100％CH2Cl2至100％乙酸乙酯的线性梯度洗脱柱。合并含有所需产物的级份且蒸发至干，得到标题化合物(120mg，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.93(s,1H),2.43(s,3H)。
中间体：5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苯酚
Figure BDA0001696561130002831
在N2下向压力小瓶中添加3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯苯酚(15mg，0.046mmol)、40％二甲胺水溶液(7.8μL，0.062mmol)、37％甲醛水溶液(4.0μL，0.054mmol)、水(400μL)及MeOH(400μL)。在室温搅拌反应物2小时，随后再用40％二甲胺水溶液(78μl)及甲醛(40μl)处理且在室温搅拌18小时。随后加热反应物至80℃且维持2.5小时且在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。
LC/MS条件B:保留时间3.95分钟；m/e＝384(M+H)+。
中间体：5-(((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苯酚
Figure BDA0001696561130002832
向5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苯酚(17.6mg，0.046mmol)及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.5mg，0.046mmol)于无水THF(600μL)中的溶液中添加0.5M磷酸三钾水溶液(241μL，0.121mmol)。用氩气充分冲洗反应物，随后用第2代X-Phos预催化剂(2.5mg，3.18μmol)处理且在室温搅拌18小时。再用催化剂(4.5mg，0.006mmol)处理反应物且在40℃加热3小时，然后在室温加热18小时。在平缓N2流下除去溶剂，得到标题化合物，其不经纯化即“原样”用于后续反应。LC/MS条件B:保留时间4.64分钟；m/e＝534(M+H)+。
实施例2123：(R)-1-(3-((3’-((2-氯-4-((二甲基氨基)甲基)-5-羟基苄基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130002833
向5-(((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)-4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苯酚(24mg，0.045mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(55mg，0.445mmol)及N,N-二异丙基乙胺(175μL，1.002mmol)且在70℃加热反应物24小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到纯标题化合物(0.3mg)。LC/MS条件A:保留时间0.872分钟；m/e＝539(M+H)+。
实施例2201：5-((4-氯-2-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130002841
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(40mg，0.065mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(15.95mg，0.129mmol)于二氯乙烷(0.3mL)及乙醇(0.7mL)中的混合物中添加乙酸(7.39μl，0.129mmol)。在室温搅拌所得混合物6小时。经16小时经由注射器添加氰基硼氢化钠(0.129mL，0.129mmol)。再依序添加(R)-吡咯烷-3-醇(60mg，0.50mmol)及DIPEA(0.113mL，0.645mmol)。在65℃搅拌所得混合物18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(9.4mg，20％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,2H),4.10-3.99(m,2H),3.53-3.40(m,6H),2.89(s,2H),2.72-2.63(m,2H),2.62-2.53(m,6H),2.47-2.37(m,2H),2.37-2.27(m,2H),2.03(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.82(s,3H),1.54(d,J＝5.1Hz,2H)。LC/MS条件E:RT(保留时间)＝1.48分钟；m/e＝697.1(M+H)+。
实施例2202：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002851
向(S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(20mg，0.027mmol)于DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中的溶液中添加哌啶-2-基甲醇(31.4mg，0.273mmol)及DIPEA(0.048mL，0.273mmol)且在65℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(9.2mg，39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.11(br.s.,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.02(br.s.,2H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.50(d,J＝11.7Hz,6H),3.12(br.s.,1H),2.97-2.89(m,2H),2.83(d,J＝11.4Hz,1H),2.28(br.s.,2H),2.25-2.14(m,1H),2.03(s,3H),1.82(s,3H),1.42-1.21(m,6H),0.87(br.s.,1H)。脂族区的1H NMR显示一些杂质。LC/MS条件E:RT＝1.56分钟；m/e＝767.2(M+H)+。
实施例2203：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002861
向(S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)于DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中的溶液中添加(3S,4R)-4-(羟基甲基)哌啶-3-醇(44.7mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(17.2mg，60％)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝783.2(M+H)+。
实施例2204：(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002862
向(S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)于DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中的溶液中添加(S)-哌啶-3-甲酸(44.0mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(9.6mg，36％)。LC/MS条件E:RT＝1.40分钟；m/e＝781.2(M+H)+。
实施例2205：(2S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002871
向(R)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(25mg，0.034mmol)于DCE(0.2ml)/EtOH(0.5ml)/THF(0.2ml)中的溶液中添加(S)-哌啶-3-甲酸(44.0mg，0.341mmol)及DIPEA(0.060mL，0.341mmol)且在65℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(10.1mg，38％)。LC/MS条件E:RT＝1.50分钟；m/e＝781.2(M+H)+。
实施例2206：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002872
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.1mg，34％)。LC/MS条件E:RT＝1.54分钟；m/e＝767.1(M+H)+。
实施例2207：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-氨甲酰基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002881
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.8mg，36％)。LC/MS条件E:RT＝1.47分钟；m/e＝780.2(M+H)+。
实施例2208：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(二乙基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002882
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(19.0mg，67％)。LC/MS条件E:RT＝1.63分钟；m/e＝836.3(M+H)+。
实施例2209：(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-1-羧基-2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002883
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(1.9mg，7％)。LC/MS条件E:RT＝1.49分钟；m/e＝818.2(M+H)+。
实施例2210：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002891
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.4mg，17％)。LC/MS条件E:RT＝1.47分钟；m/e＝774.2(M+H)+。
实施例2211：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002892
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(22.0mg，66％)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝782.1(M+H)+。
实施例2212：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002893
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(15.8mg，52％)。LC/MS条件E:RT＝1.62分钟；m/e＝739.2(M+H)+。
实施例2213：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002901
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.3mg，37％)。LC/MS条件E:RT＝1.64分钟；m/e＝737.2(M+H)+。
实施例2214：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002902
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.6mg，29％)。LC/MS条件E:RT＝1.50分钟；m/e＝767.2(M+H)+。
实施例2215：(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002903
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12.4mg，47％)。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝780.2(M+H)+。
实施例2216：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002911
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.4,47％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H),8.46(s,1H),8.10(d,J＝2.9Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.35-5.25(m,4H),4.08(d,J＝8.8Hz,2H),3.78(d,J＝13.2Hz,1H),3.60(d,J＝13.9Hz,1H),3.47(d,J＝4.4Hz,4H),3.37(br.s.,4H),3.12(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H),2.27(br.s.,1H),2.04(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.84(s,3H),1.82-1.66(m,2H),1.48(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.48分钟；m/e＝815.2(M+H)+。
实施例2217：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002912
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(10.9mg，38％)。LC/MS条件E:RT＝1.59分钟；m/e＝837.4(M+H)+。
实施例2218：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(苯乙基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002921
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.2mg，16％)。LC/MS条件E:RT＝1.78分钟；m/e＝787.2(M+H)+。
实施例2219：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002922
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(6.4mg，22％)。LC/MS条件E:RT＝1.68分钟；m/e＝844.2(M+H)+。
实施例2220：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002923
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物5(6.6mg，25％)。LC/MS条件E:RT＝1.65分钟；m/e＝789.2(M+H)+。
实施例2221：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002931
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.6mg，20％)。LC/MS条件E:RT＝1.70分钟；m/e＝789.1(M+H)+。
实施例2222：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002932
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.6mg，30％)。LC/MS条件E:RT＝1.60分钟；m/e＝790.4(M+H)+。
实施例2223：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002933
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(10.9mg，32％)。LC/MS条件E:RT＝1.59分钟；m/e＝753.2(M+H)+。
实施例2224：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002941
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(13.3mg，51％)。LC/MS条件E:RT＝1.57分钟；m/e＝753.1(M+H)+。
实施例2225：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002942
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.3mg，16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝11.7Hz,2H),8.47(s,2H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.22(m,3H),7.21-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.41-5.26(m,4H),4.23-4.05(m,4H),3.22(br.s.,3H),3.14-3.08(m,2H),2.94(br.s.,1H),2.74(s,1H),2.20-2.11(m,2H),2.04(s,3H),1.84(d,J＝2.9Hz,3H),1.79-1.39(m,5H)。LC/MS条件E:RT＝1.61分钟；m/e＝774.2(M+H)+。
实施例2226：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002943
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.2mg，8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.3Hz,1H),8.47(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.37-5.21(m,4H),4.11-3.98(m,2H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),3.65(d,J＝13.9Hz,1H),3.55(br.s.,1H),3.16(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.61-2.56(m,1H),2.32(br.s.,1H),2.25-2.13(m,3H),2.03(s,3H),1.96(br.s.,1H),1.82(br.s.,1H),1.76-1.66(m,3H),1.49(br.s.,2H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝774.2(M+H)+。
实施例2227：(S)-1-(4-((3’-(3-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002951
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.3mg，19％)。LC/MS条件E:RT＝1.78分钟；m/e＝803.2(M+H)+。
实施例2228：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002952
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.6mg，31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.7Hz,2H),8.49-8.41(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.21(m,4H),4.11-4.00(m,2H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.64(s,1H),3.14(br.s.,1H),2.90(s,1H),2.30(br.s.,1H),2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.95(t,J＝6.4Hz,2H),1.79(br.s.,1H),1.68-1.67(m,1H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.85分钟；m/e＝774.2(M+H)+。
实施例2229：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002961
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.0mg，18％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.96(d,J＝15.0Hz,2H),8.41(br.s.,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.42-5.28(m,4H),4.86(br.s.,1H),4.45(d,J＝14.7Hz,1H),4.33(d,J＝12.5Hz,1H),4.20(br.s.,2H),3.69(s,3H),3.61(br.s.,1H),3.17(t,J＝11.6Hz,1H),3.02-2.88(m,1H),2.39(t,J＝11.9Hz,1H),2.25(br.s.,5H),2.15(d,J＝12.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.91(d,J＝7.7Hz,3H),1.81(br.s.,3H),1.71(br.s.,1H),1.61-1.37(m,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.64分钟；m/e＝809.2(M+H)+。
实施例2230：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002962
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.3mg，28％)。LC/MS条件E:RT＝1.78分钟；m/e＝789.1(M+H)+。
实施例2231：(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-(2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002971
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.4mg，8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝9.2Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.35-5.23(m,4H),4.12-4.00(m,2H),3.79(d,J＝13.9Hz,1H),3.60(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),3.09(br.s.,1H),2.80(q,J＝7.5Hz,4H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.25(br.s.,1H),2.02(s,3H),1.96-1.86(m,5H),1.79(d,J＝10.3Hz,4H),1.72(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.60分钟；m/e＝811.1(M+H)+。
实施例2232：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002972
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.4mg，16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-5.22(m,4H),4.07-3.96(m,2H),3.81(d,J＝13.9Hz,1H),3.64(d,J＝12.8Hz,1H),3.39(br.s.,2H),3.13(br.s.,1H),2.94-2.90(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.30(br.s.,1H),1.99(s,6H),1.91(s,6H),1.85-1.68(m,7H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.40分钟；m/e＝752.1(M+H)+。
实施例2233：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002981
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.5mg，38％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(br.s.,2H),5.28(s,2H),4.13-4.05(m,2H),3.86(br.s.,1H),3.74(br.s.,3H),3.31-3.11(m,4H),2.94(br.s.,1H),2.83(s,3H),2.18(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J＝4.0Hz,4H),1.73(br.s.,1H),1.51(br.s.,3H),1.38(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.45分钟；m/e＝727.2(M+H)+。
实施例2234：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002982
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.6mg，35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.0Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.34-5.23(m,4H),4.06(d,J＝6.2Hz,2H),3.84(d,J＝13.2Hz,1H),3.66(br.s.,1H),3.20(s,2H),3.10(br.s.,1H),2.96-2.90(m,1H),2.89(s,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(br.s.,1H),2.01(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.89(s,12H),1.80(d,J＝7.7Hz,4H),1.71(br.s.,2H),1.49(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H),0.83(s,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.53分钟；m/e＝755.2(M+H)+。
实施例2235：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2,3-二羟基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002991
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.7mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.38-5.22(m,4H),4.18-4.02(m,2H),3.85(d,J＝14.3Hz,1H),3.78(br.s.,1H),3.70(d,J＝14.3Hz,1H),3.33(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),3.24-3.12(m,4H),2.89(s,3H),2.37(br.s.,1H),2.14(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J＝4.4Hz,4H),1.72(br.s.,1H),1.51(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.42分钟；m/e＝743.1(M+H)+。
实施例2236：(2S)-1-(4-((3’-(3-(苄基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130002992
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.2mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝9.2Hz,2H),8.47(s,1H),7.55(br.s.,2H),7.50(s,2H),7.44(d,J＝5.1Hz,3H),7.33-7.25(m,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.40(br.s.,2H),4.08(dd,J＝11.6,6.1Hz,4H),3.77(br.s.,2H),3.34-3.07(m,5H),2.65(br.s.,1H),2.24(br.s.,2H),2.03(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.74(d,J＝2.2Hz,4H),1.60(br.s.,3H),1.45(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝2.01分钟；m/e＝803.2(M+H)+。
实施例2237：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003001
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.6mg，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.36-5.23(m,4H),4.14-4.04(m,2H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.61(d,J＝10.6Hz,1H),3.34-3.26(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.85-2.77(m,1H),2.29(d,J＝4.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.90(s,5H),1.79-1.64(m,3H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H),0.87-0.81(m,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.57分钟；m/e＝755.2(M+H)+。
实施例2238：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003002
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.6mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.96(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.36-5.23(m,4H),4.14-4.04(m,2H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.61(d,J＝10.6Hz,1H),3.34-3.26(m,1H),3.10(br.s.,1H),2.90(s,2H),2.85-2.77(m,1H),2.29(d,J＝4.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.90(s,5H),1.79-1.64(m,3H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H),0.87-0.81(m,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝755.2(M+H)+。
实施例2239：(3R)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基-1-羟基丙-2-基氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0001696561130003011
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.06g，0.097mmol)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(2-甲基-L-丝氨酸)(0.023g，0.194mmol)于1,2-二氯乙烷(0.4mL)及乙醇(0.6mL)中的混合物中添加乙酸(0.011mL，0.194mmol)及约0.03g
Figure BDA0001696561130003012
分子筛。经由注射器经24小时添加用THF(0.2mL)稀释的氰基硼氢化钠(0.194mL，0.194mmol)。过滤反应混合物且向滤液中添加(R)-哌啶-3-甲酸(0.125g，0.968mmol)及DIPEA(0.169mL，0.968mmol)。在60℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟20-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.7mg，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.9Hz,2H),8.51(s,1H),7.96(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.38-5.31(m,4H),4.17-4.01(m,4H),3.78(d,J＝12.1Hz,1H),3.69(d,J＝11.4Hz,1H),3.27(br.s.,2H),2.82-2.75(m,1H),2.19(br.s.,2H),2.04(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.85(s,4H),1.74(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.34(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝771.2(M+H)+。
实施例2240：(2S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4S)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003021
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.3mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝9.5Hz,2H),8.46(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝5.9Hz,1H),7.07(d,J＝4.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.40-5.26(m,4H),4.38(br.s.,1H),4.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.13-3.98(m,4H),3.59(br.s.,1H),3.37(br.s.,1H),3.30(br.s.,1H),3.20(br.s.,1H),3.12(br.s.,1H),2.64(br.s.,1H),2.57(d,J＝4.4Hz,1H),2.23-2.09(m,3H),2.03(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.83(d,J＝12.8Hz,3H),1.72(d,J＝9.9Hz,1H),1.59(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝783.2(M+H)+。
实施例2241：(2S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003022
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.8mg，13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.99(m,2H),8.46(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.15(s,1H),7.10-7.03(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),5.38-5.28(m,4H),4.36(br.s.,1H),4.20-3.99(m,5H),3.71(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.26(br.s.,1H),3.12(br.s.,1H),3.01(d,J＝11.4Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.27-2.18(m,1H),2.16-2.08(m,3H),2.03(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.81(d,J＝17.6Hz,4H),1.72(d,J＝11.7Hz,1H),1.59(br.s.,3H),1.44(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.42分钟；m/e＝783.1(M+H)+。
实施例2242：(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-2-羧基-2-羟基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003031
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.9mg，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝9.9Hz,2H),8.47(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.16(br.s.,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-5.27(m,4H),4.33(d,J＝6.6Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.97(br.s.,1H),3.36-3.28(m,3H),3.23-2.97(m,5H),2.15(br.s.,2H),2.04(s,3H),1.91(br.s.,1H),1.84(d,J＝4.0Hz,3H),1.72(br.s.,1H),1.56(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.49分钟；m/e＝757.2(M+H)+。
实施例2243：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003032
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(1.7mg，8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝6.6Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.36-5.24(m,4H),4.09-3.96(m,2H),3.78(d,J＝13.9Hz,1H),3.61(d,J＝13.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.18-3.10(m,2H),2.96(d,J＝5.5Hz,1H),2.89-2.85(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.43(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.32-2.18(m,2H),2.03(s,3H),1.88(t,J＝6.6Hz,2H),1.80(s,4H),1.67(d,J＝13.6Hz,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,6H),1.36(br.s.,2H)。LC/MS条件E:RT＝2.21分钟；m/e＝795.2(M+H)+。
实施例2244：(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-氨甲酰基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003041
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.4mg，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(br.s.,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.10-3.96(m,2H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),3.62(br.s.,1H),3.06(d,J＝9.9Hz,2H),2.70(br.s.,1H),2.59(d,J＝9.5Hz,1H),2.26(d,J＝5.9Hz,2H),2.03(s,3H),1.94(d,J＝6.6Hz,3H),1.81(s,3H),1.79-1.75(m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.61-1.39(m,7H),1.34(br.s.,1H),1.22(d,J＝13.2Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝780.2(M+H)+。
实施例2245：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003042
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(13mg，32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝9.5Hz,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(br.s.,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.28(s,2H),4.21-4.04(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.73(br.s.,1H),3.23(br.s.,2H),2.93(d,J＝7.3Hz,1H),2.39(d,J＝19.1Hz,1H),2.16(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J＝3.7Hz,6H),1.71(br.s.,4H),1.51(br.s.,5H),1.39(br.s.,1H),1.28(br.s.,4H).LC/MS条件E:RT＝1.63分钟；m/e＝751.2(M+H)+。
实施例2246：(2S)-1-(4-((3’-(3-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003051
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(15.3mg，42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.1Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.04(d,J＝10.3Hz,3H),3.76(br.s.,11H),3.56(d,J＝13.2Hz,1H),3.05(br.s.,1H),2.94(d,J＝11.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.47(t,J＝7.2Hz,3H),2.21(br.s.,1H),2.03(s,3H),1.97-1.89(m,4H),1.82(s,3H),1.76(d,J＝5.5Hz,1H),1.72-1.60(m,4H),1.48(br.s.,5H),1.39(s,9H),1.37-1.31(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝2.08分钟；m/e＝866.3(M+H)+。
实施例2247：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003052
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.0mg，26％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.7Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.36-5.25(m,4H),5.25-5.10(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.60(d,J＝13.9Hz,1H),3.09(d,J＝3.7Hz,1H),2.88-2.76(m,3H),2.66-2.57(m,3H),2.34-2.22(m,2H),2.20-2.07(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.66(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.56分钟；m/e＝741.2(M+H)+。
实施例2248：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003061
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12.1mg，25％)。LC/MS条件E:RT＝1.35分钟；m/e＝822.3(M+H)+。
实施例2249：(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003062
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(10.4mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.98(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.32(s,1H),4.13-4.02(m,2H),3.88-3.78(m,3H),3.64(d,J＝12.1Hz,1H),3.10(br.s.,1H),2.80(d,J＝9.5Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.40(d,J＝9.5Hz,1H),2.31(br.s.,1H),2.03(s,3H),1.88-1.83(m,3H),1.82(s,3H),1.72(d,J＝9.2Hz,3H),1.56(d,J＝9.2Hz,1H),1.49(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.64分钟；m/e＝751.2(M+H)+。
实施例2250：(2S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003071
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12.9mg，40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.4Hz,2H),8.46(s,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.17-4.02(m,3H),3.79(d,J＝13.9Hz,1H),3.60(d,J＝12.8Hz,1H),3.10(br.s.,1H),2.89-2.83(m,1H),2.68-2.55(m,4H),2.42-2.31(m,2H),2.27(br.s.,1H),2.13-2.05(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.72(br.s.,1H),1.58-1.43(m,5H),1.36(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.55分钟；m/e＝780.2(M+H)+。
实施例2251：(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-(羧基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003072
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.2mg，7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.97(m,2H),8.46(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(br.s.,2H),4.10-4.00(m,2H),3.84(d,J＝10.3Hz,1H),3.67(br.s.,1H),3.11(br.s.,1H),2.98(br.s.,3H),2.72-2.64(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.32(br.s.,1H),2.22(dd,J＝15.4,6.6Hz,1H),2.02(s,3H),1.95(br.s.,2H),1.81(d,J＝3.3Hz,4H),1.70(br.s.,2H),1.61-1.30(m,10H)。LC/MS条件E:RT＝1.57分钟；m/e＝795.2(M+H)+。
实施例2252：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003081
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.2mg，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.1Hz,2H),8.48(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.38(d,J＝4.4Hz,2H),5.31(br.s.,2H),4.19-4.04(m,5H),3.48(br.s.,6H),3.35(br.s.,3H),3.26(s,3H),3.17(br.s.,2H),2.17(br.s.,2H),2.04(s,5H),1.85(d,J＝1.8Hz,3H),1.78-1.44(m,5H)。LC/MS条件E:RT＝1.53分钟；m/e＝753.2(M+H)+。
实施例2253：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003082
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.9mg，15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04-9.00(m,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(br.s.,2H),5.29(s,2H),4.17-4.03(m,2H),3.94(br.s.,1H),3.84(br.s.,1H),3.30-3.23(m,2H),3.01(br.s.,1H),2.83(s,6H),2.20-2.11(m,2H),2.03(s,3H),1.91(br.s.,1H),1.85(d,J＝2.6Hz,3H),1.71(br.s.,1H),1.54(br.s.,3H),1.41(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.51分钟；m/e＝697.2(M+H)+。
实施例2254：5-((4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003091
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.03g，0.048mmol)及3-甲基氨基-1,2-丙二醇(10.18mg，0.097mmol)于DCE(0.3mL)及EtOH(0.7mL)中的混合物中添加乙酸(5.54μl，0.097mmol)及约0.01g
Figure BDA0001696561130003092
分子筛及氰基硼氢化钠(0.073mL，0.073mmol)。在室温搅拌所得混合物16小时。再添加8当量3-甲基氨基-1,2-丙二醇(40mg，0.4mmol)及DIPEA(0.085mL，0.484mmol)且在60℃搅拌反应混合物4小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(18.6mg，52％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.05(d,J＝7.3Hz,2H),3.60(d,J＝5.1Hz,2H),3.35-3.25(m,4H),2.61(br.s.,2H),2.44(dd,J＝12.5,5.1Hz,2H),2.38-2.30(m,2H),2.28(s,2H),2.15(s,3H),2.03(s,3H),1.93(br.s.,2H),1.83(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.35分钟；m/e＝733.2(M+H)+。
实施例2255：5-((4-氯-2-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003101
用与实施例2254相同的方法制备该化合物。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(18.5mg，34％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝7.7Hz,2H),8.50(s,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),7.16(br.s.,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(br.s.,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.36-5.30(m,2H),4.23(br.s.,2H),4.16-4.03(m,2H),3.53(d,J＝11.0Hz,2H),3.36(d,J＝6.6Hz,3H),3.28(br.s.,3H),3.21(br.s.,1H),2.84(br.s.,2H),2.67(d,J＝10.6Hz,2H),2.19(br.s.,2H),2.05(s,3H),1.94-1.77(m,8H),1.75-1.57(m,5H),1.22-1.06(m,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.72分钟；m/e＝753.3(M+H)+。
实施例2256：5-((4-氯-2-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003102
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.3mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.6Hz,2H),8.43(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(d,J＝4.4Hz,2H),5.25(br.s.,2H),4.07-3.97(m,3H),3.61-3.53(m,3H),3.35(br.s.,2H),3.21(d,J＝14.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.81(d,J＝10.6Hz,1H),2.64(d,J＝12.1Hz,1H),2.26(br.s.,2H),2.19(t,J＝10.8Hz,1H),2.03(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.88(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.64(br.s.,5H),1.54-1.16(m,9H)。LC/MS条件E:RT＝1.74分钟；m/e＝753.3(M+H)+。
实施例2257：5-((4-氯-2-(((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003111
用与实施例2254相同的方法制备该化合物。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈TFA盐形式的纯标题化合物(5.8mg，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝7.0Hz,2H),8.51(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.21(m,6H),7.17(s,3H),7.12-7.05(m,4H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.40(s,2H),5.33(br.s.,2H),4.29-4.03(m,5H),3.99(br.s.,1H),3.48-3.19(m,9H),3.15-3.07(m,2H),3.00(d,J＝11.0Hz,3H),2.30-2.08(m,2H),2.05(s,3H),1.86(s,3H),1.64(br.s.,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝785.2(M+H)+。
实施例2258：5-((4-氯-2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003121
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(19.4mg，50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.41(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(br.s.,2H),4.10-3.98(m,2H),3.48(br.s.,2H),3.41(s,2H),2.48-2.27(m,22H),2.03(s,3H),1.91-1.86(m,4H),1.82(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.25分钟；m/e＝783.3(M+H)+。
实施例2259：(3S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-3-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0001696561130003122
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.3mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),8.40(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.08-4.00(m,2H),3.45(d,J＝3.7Hz,2H),2.85(d,J＝11.0Hz,1H),2.79(d,J＝9.5Hz,1H),2.67(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.45-2.33(m,3H),2.16(d,J＝11.3Hz,2H),2.06(br.s.,2H),2.03(s,3H),1.93(d,J＝6.7Hz,2H),1.81(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.63(br.s.,2H),1.51-1.28(m,5H)。LC/MS条件E:RT＝1.47分钟；m/e＝781.2(M+H)+。
实施例2260：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003131
向(S)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(30mg，0.041mmol)于DCE(0.3mL)、EtOH(0.8mL)及THF(0.3mL)中的溶液中添加哌啶-3-基甲醇(47.8mg，0.415mmol)、碘化钠(18.66mg，0.124mmol)于0.1ml水中的溶液及DIPEA(0.072mL，0.415mmol)。在70℃在氮气下搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(8.0mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝9.2Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J＝2.6Hz,2H),4.08-4.01(m,2H),3.94(s,2H),3.59(br.s.,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),3.29(dd,J＝10.3,4.8Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.77(d,J＝9.9Hz,1H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.90-1.86(m,2H),1.82(s,3H),1.69-1.54(m,5H),1.44(d,J＝12.8Hz,1H),1.23(s,3H),0.88(d,J＝9.9Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝757.2(M+H)+。
实施例2261：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003141
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.0mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(d,J＝2.9Hz,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.74(br.s.,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.26(dd,J＝10.3,6.6Hz,1H),2.80(br.s.,2H),2.49-2.40(m,2H),2.07(d,J＝11.4Hz,1H),2.03(s,3H),2.01-1.92(m,2H),1.82(s,3H),1.55-1.34(m,4H),1.22(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.42分钟；m/e＝773.2(M+H)+。
实施例2262：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003142
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.6mg，31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.30(br.s.,2H),4.04(m,3H),3.95(s,2H),3.63-3.59(m,1H),3.52(d,J＝11.7Hz,1H),2.84(d,J＝10.6Hz,1H),2.68(d,J＝8.1Hz,1H),2.48-2.41(m,2H),2.03(s,3H),1.86-1.83(m,1H),1.82(s,3H),1.80-1.68(m,3H),1.61(d,J＝12.5Hz,1H),1.40(d,J＝13.2Hz,1H),1.23(s,3H),1.07(d,J＝13.2Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.51分钟；m/e＝743.2(M+H)+。
实施例2263：(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003151
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.3mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝9.0,1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J＝3.3Hz,2H),4.09-3.99(m,2H),3.94(s,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),3.49-3.46(m,2H),2.48-2.29(m,12H),2.03(s,3H),1.92(br.s.,2H),1.82(s,3H),1.22(s,3H)。LCMS:LC/MS条件E:RT＝1.51分钟；m/e＝772.2(M+H)+。
实施例2264：(3S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基-1-羟基丙-2-基氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0001696561130003152
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.0mg，16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝10.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J＝2.9Hz,2H),4.11-4.02(m,2H),3.93(s,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.51(d,J＝11.4Hz,1H),2.84(br.s.,1H),2.66(br.s.,1H),2.50-2.44(m,2H),2.38(d,J＝9.5Hz,1H),2.17(br.s.,1H),2.03(s,4H),1.92(d,J＝6.6Hz,2H),1.82(s,3H),1.79-1.74(m,1H),1.63(d,J＝12.8Hz,1H),1.51-1.34(m,2H),1.22(s,3H)。LCMS:LC/MS条件E:RT＝1.37分钟；m/e＝771.2(M+H)+。
实施例2265：5-((4-氯-2-(((S)-2,3-二羟基丙基氨基)甲基)-5-((3’-(3-((S)-2,3-二羟基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003161
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.1mg，26％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.08(q,J＝6.6Hz,2H),3.71(s,2H),3.44-3.29(m,8H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.58(t,J＝5.5Hz,1H),2.53(d,J＝5.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.83(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.45分钟；m/e＝705.2(M+H)+。
实施例2266：3-((3-(3’-((4-(((3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺
Figure BDA0001696561130003162
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.5mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(br.s.,2H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(br.s.,2H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.10-3.96(m,2H),2.60-2.54(m,5H),2.50(br.s.,2H),2.25-2.18(m,4H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,3H),1.90-1.85(m,3H),1.83(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.63分钟；m/e＝727.2(M+H)+。
实施例2267：N-((3R)-1-(3-(3’-((4-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003171
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(14.9mg，39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.99(t,J＝6.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.16-4.02(m,4H),3.54(s,2H),2.69-2.55(m,6H),2.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.33(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.29-2.23(m,1H),2.07(d,J＝6.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.93(br.s.,2H),1.82(s,3H),1.77(d,J＝4.4Hz,6H),1.53(br.s.,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.74分钟；m/e＝779.2(M+H)+。
实施例2268：(2S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003172
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(10.8mg，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.7Hz,2H),8.46(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.27(br.s.,2H),4.10-3.99(m,2H),3.78(d,J＝16.9Hz,1H),3.24(d,J＝10.3Hz,1H),3.17-3.02(m,3H),2.89-2.76(m,2H),2.57(br.s.,1H),2.24(br.s.,1H),2.03(s,5H),1.88-1.74(m,5H),1.74-1.54(m,5H),1.48(br.s.,3H),1.36(br.s.,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝781.2(M+H)+。
实施例2269：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003181
在室温在氮气下搅拌(实施例2246)(S)-1-(4-((3’-(3-(4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(8mg，9.23μmol)于CH2Cl2(0.3mL)及TFA(0.021mL，0.277mmol)中的溶液5小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于1ml MeOH中，随后经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(1.8mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝7.3,1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.28(s,2H),4.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.67(d,J＝14.3Hz,1H),3.10-2.90(m,3H),2.56(s,3H),2.35(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.00-1.87(m,8H),1.82(d,J＝2.9Hz,4H),1.73(br.s.,1H),1.50(br.s.,5H),1.37(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.44分钟；m/e＝766.2(M+H)+。
实施例2270：(2S)-2-(4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003191
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.8mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝9.4,2.0Hz,2H),8.51(s,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J＝2.9Hz,2H),4.21-4.01(m,3H),3.94(s,2H),2.70-2.55(m,4H),2.43-2.29(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.04(s,3H),1.93(s,4H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.60-1.46(m,1H),1.23(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.48分钟；m/e＝770.2(M+H)+。
实施例2271：5-((4-氯-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003192
用与实施例2254相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.1mg，17％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),4.19-4.13(m,2H),4.07-3.94(m,2H),3.63-3.45(m,6H),3.18(br.s.,1H),2.97(s,3H),2.82(br.s.,3H),2.64(s,5H),2.31(d,J＝6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.90(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.53分钟；m/e＝733.3(M+H)+。
实施例2272：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003201
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.4mg，22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝6.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(d,J＝3.3Hz,2H),5.31(s,2H),4.16-4.05(m,2H),4.03(s,2H),3.68(d,J＝12.5Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.20(d,J＝6.6Hz,1H),2.22-2.13(m,2H),2.02(s,3H),1.83(d,J＝2.6Hz,3H),1.74(br.s.,5H),1.54(br.s.,2H),1.28(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝2.00分钟；m/e＝727.2(M+H)+。
实施例2273：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003202
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(13.7mg，31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(br.s.,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(br.s.,2H),5.29(d,J＝2.9Hz,2H),4.12-3.99(m,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,3H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(br.s.,4H),2.04(s,3H),1.97-1.88(m,3H),1.83(s,3H),1.21(br.s.,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.91分钟；m/e＝729.2(M+H)+。
实施例2274：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003211
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.2mg，16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝9.5,1.8Hz,2H),8.51(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(d,J＝2.6Hz,2H),4.24(br.s.,1H),4.06(td,J＝9.4,6.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.54-3.48(d,1H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.56(m,3H),2.48(dd,J＝9.4,5.3Hz,2H),2.18-2.10(m,1H),2.04(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.71(m,1H),1.22(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.92分钟；m/e＝824.1(M+H)+。
实施例2275：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003212
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(17.1mg，40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝2.2Hz,1H),9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.93(s,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,2H),3.52(d,J＝11.0Hz,2H),3.24(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(br.s.,1H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.82(s,3H),1.63(d,J＝12.5Hz,2H),1.34(br.s.,1H),1.23(s,3H),1.18-1.07(m,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝757.2(M+H)+。
实施例2276：N-((3R)-1-(3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003221
向含有约30％5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈的(S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(30mg，0.041mmol)于DCE(0.3mL)、EtOH(0.8mL)及THF(0.3mL)中的溶液(参见实施例2250)中添加(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯啉(52.5mg，0.409mmol)、碘化钠(18.40mg，0.123mmol)于0.1ml水中的溶液及DIPEA(0.071mL，0.409mmol)。在70℃在氮气下搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。在同一反应中获得实施例2250及标题化合物实施例2276(12.9mg，5.5mg，19％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(br.s.,2H),4.48(s,2H),4.16-4.03(m,3H),2.68-2.56(m,3H),2.43-2.28(m,2H),2.13-2.04(m,3H),2.05-2.01(m,4H),1.93(s,3H),1.83(s,3H),1.78(s,3H),1.57-1.44(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.75分钟；m/e＝669.1(M+H)+。
实施例2277：5-((4-氯-2-(羟基甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003231
用与实施例2276相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.3mg，12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.97(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(s,2H),4.47(s,2H),4.11-3.99(m,2H),3.91(d,J＝9.5Hz,1H),3.18(s,3H),2.82(br.s.,1H),2.73(s,4H),2.61(br.s.,1H),2.03(s,3H),2.02-1.92(m,3H),1.82(s,3H),1.72(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.84分钟；m/e＝642.1(M+H)+。
实施例2278：5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003232
向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.15g，0.242mmol)及2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇(0.058g，0.484mmol)的混合物中添加乙酸(0.028mL，0.484mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。添加氰基硼氢化钠(1.0M的THF溶液)(0.363mL，0.363mmol)。在室温搅拌所得混合物5小时。将粗反应混合物再分成4份(各约44mg)。向5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(44mg，0.037mmol)于DCM(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中的粗反应混合物的一部分中添加2-氨基-2-乙基丙-1,3-二醇(43.5mg，0.365mmol)及DIPEA(0.064mL，0.365mmol)。在60℃搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-100％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥(8.6mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,2H),3.22(d,J＝2.2Hz,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.36-1.21(m,4H),0.74(t,J＝7.0Hz,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.44分钟；m/e＝761.2(M+H)+。
实施例2279：(S)-5-((4-氯-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003241
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.5mg，32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(br.s.,2H),4.15-4.02(m,2H),3.56(s,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.83(s,3H),1.32(q,J＝7.3Hz,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.40分钟；m/e＝733.2(M+H)+。
实施例2280：(R)-5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003251
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(14.0mg，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝2.2Hz,2H),8.53(s,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(s,2H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),5.37-5.31(m,4H),4.44(br.s.,1H),4.19-4.03(m,4H),3.62-3.47(m,2H),2.17(d,J＝5.5Hz,3H),2.04(s,4H),1.94-1.87(m,1H),1.86(s,4H),1.62(q,J＝7.1Hz,2H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝729.2(M+H)+。
实施例2281：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003252
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.1mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.89(d,J＝2.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝765.2(M+H)+。
实施例2282：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003261
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(23.2mg，51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(d,J＝1.8Hz,2H),4.15-3.99(m,2H),3.37-3.27(m,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.69(m,1H),2.04(s,2H),1.96(t,J＝6.6Hz,1H),1.84(s,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝735.2(M+H)+。
实施例2283：5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003262
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(13.3mg，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝2.4Hz,2H),8.53(s,1H),8.15(br.s.,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),5.41-5.28(m,4H),4.19-4.06(m,4H),3.62-3.45(m,3H),3.41-3.21(m,1H),2.84(br.s.,1H),2.71-2.61(m,1H),2.19(d,J＝5.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.91(d,J＝9.5Hz,2H),1.74-1.55(m,4H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.56分钟；m/e＝757.3(M+H)+。
实施例2284：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003271
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(4.1mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.25(br.s.,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.89(d,J＝2.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝765.2(M+H)+。
实施例2285：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003272
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(33.9mg，72％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.36-5.25(m,4H),4.23(br.s.,1H),4.06(d,J＝9.2Hz,2H),3.51-3.34(m,1H),2.85-2.63(m,3H),2.04(s,4H),1.95(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.60(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.57分钟；m/e＝731.2(M+H)+。
实施例2286：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003281
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.3mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝5.5,1.8Hz,2H),8.50(s,1H),7.51(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.29(s,2H),4.14-4.02(m,2H),3.87(s,2H),3.42-3.27(m,1H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.70(m,2H),2.60-2.56(m,1H),2.02(s,3H),1.96(t,J＝6.8Hz,2H),1.80(s,3H),1.20(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.38分钟；m/e＝733.2(M+H)+。
实施例2287：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003282
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.6mg，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(d,J＝2.2Hz,2H),4.10-3.95(m,2H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(br.s.,3H),2.04(s,3H),1.94-1.87(m,4H),1.82(s,3H),1.50(五重峰,J＝5.6Hz,4H),1.39(d,J＝4.8Hz,2H),0.94(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝713.2(M+H)+。
实施例2288：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003291
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.7mg，31％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.10-4.01(m,2H),3.24(d,J＝6.2Hz,1H),2.93-2.81(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.87(br.s.,2H),1.82-1.80(m,1H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H),1.33(br.s.,1H),1.19-1.05(m,2H),0.91(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.51分钟；m/e＝743.2(M+H)+。
实施例2289：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003292
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.0mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(d,J＝2.6Hz,2H),4.05(d,J＝6.6Hz,2H),2.93-2.67(m,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.70-1.56(m,4H),1.44(d,J＝11.7Hz,1H),0.91(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝743.2(M+H)+。
实施例2290：(R)-N-(1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003301
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.2mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),5.24(s,2H),4.19-3.96(m,3H),2.69-2.54(m,5H),2.40(d,J＝8.8Hz,1H),2.32(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),2.02(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.52(d,J＝6.2Hz,1H),0.92(s,3H)。显示所有芳族H。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝756.2(M+H)+。
实施例2291：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003302
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(11.5mg，49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J＝6.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.2Hz,2H),4.13-3.95(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.44-2.39(m,2H),2.34(br.s.,3H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.54-1.45(m,4H),1.39(d,J＝5.1Hz,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.56分钟；m/e＝699.2(M+H)+。
实施例2292：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003311
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.1mg，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.6Hz,2H),4.05(d,J＝6.6Hz,2H),3.30-3.15(m,1H),2.89(d,J＝11.4Hz,1H),2.79-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.68-1.55(m,4H),1.44(d,J＝12.5Hz,1H),0.89(d,J＝11.0Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.50分钟；m/e＝729.2(M+H)+。
实施例2293：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003312
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5.9mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.2Hz,2H),4.14-4.01(m,2H),3.57(d,J＝5.9Hz,1H),3.43-3.33(m,1H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.59-2.53(m,3H),2.04(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.84(s,3H)。
LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝705.1(M+H)+。
实施例2294：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003321
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7.3mg，29％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.2Hz,2H),4.11-3.98(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.24(d,J＝6.2Hz,2H),2.91-2.81(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.87(br.s.,2H),1.83(s,3H),1.63(d,J＝11.7Hz,2H),1.33(br.s.,1H),1.20-1.04(m,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.49分钟；m/e＝729.2(M+H)+。
实施例2295：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003322
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(10.8mg，45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.2Hz,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),2.92-2.69(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.68-1.52(m,4H),1.44(d,J＝11.7Hz,1H),0.92(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.49分钟；m/e＝743.3(M+H)+。
实施例2296：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003331
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.2mg，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝2.6Hz,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),3.38-3.18(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.04(s,3H),1.83(s,3H),1.61(d,J＝9.9Hz,4H),1.44(d,J＝11.7Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.50分钟；m/e＝729.2(M+H)+。
实施例2297：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003332
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.0mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.52(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.44-5.28(m,5H),4.19-4.03(m,4H),3.79(br.s.,1H),3.58-3.46(m,2H),3.42-3.36(m,4H),3.19-3.10(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.15(d,J＝7.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.85(s,3H),1.12(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.42分钟；m/e＝719.2(M+H)+。
实施例2298：5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003341
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(18.2mg，67％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J＝6.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(d,J＝9.5Hz,4H),4.07(d,J＝6.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.50-3.19(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.58-2.52(m,3H),2.46(d,J＝12.8Hz,2H),2.04(d,J＝10.6Hz,1H),1.91(s,7H),1.88(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝765.1(M+H)+。
实施例2299：(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003342
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.1mg，12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.45-8.41(m,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(d,J＝7.3Hz,4H),4.14-4.01(m,2H),3.72(s,2H),3.60-3.52(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.70-2.61(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.89(br.s.,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.40分钟；m/e＝725.2(M+H)+。
实施例2300：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003351
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(6.0mg，15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J＝6.2Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(d,J＝9.2Hz,4H),4.24-4.12(m,1H),4.09-4.00(m,2H),2.70(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.55(m,7H),2.46-2.39(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.88(br.s.,3H),1.61-1.46(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.45分钟；m/e＝721.1(M+H)+。
实施例2301：5-((4-氯-5-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003352
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12.2mg，48％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.44-8.41(m,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.31(s,2H),4.12-3.99(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(br.s.,3H),1.97-1.90(m,4H),1.88(s,3H),1.50(五重峰,J＝5.5Hz,4H),1.39(d,J＝6.2Hz,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝719.1(M+H)+。
实施例2302：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003361
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.7mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(d,J＝8.4Hz,4H),4.18(d,J＝2.9Hz,1H),4.11-4.01(m,2H),3.78(d,J＝13.9Hz,1H),3.58(d,J＝13.9Hz,1H),3.07(br.s.,1H),2.87(br.s.,1H),2.71(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.62-2.55(m,3H),2.48-2.38(m,1H),2.33(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.24(br.s.,1H),2.05-1.90(m,3H),1.87(s,3H),1.83-1.65(m,2H),1.58-1.43(m,4H),1.35(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝759.1(M+H)+。
实施例2303：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003362
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(6.8mg，68％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.26(dd,J＝16.3,7.9Hz,2H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,4H),4.12(dd,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.78(br.s.,2H),3.21-3.10(m,3H),3.06-2.83(m,2H),2.16(br.s.,2H),1.90(s,3H),1.74(br.s.,1H),1.55(br.s.,3H),1.42(br.s.,1H),1.26(d,J＝7.7Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.49分钟；m/e＝763.1(M+H)+。
实施例2304：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003371
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.8mg，22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),8.27(br.s.,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.21(m,2H),7.12(d,J＝4.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,4H),4.32(br.s.,1H),4.18-4.01(m,2H),3.99-3.69(m,1H),3.07-2.87(m,1H),2.41(s,1H),2.20-2.07(m,2H),1.90(s,5H),1.83(s,3H),1.75(br.s.,1H),1.54(br.s.,3H),1.42(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.53分钟；m/e＝800.2(M+H)+。
实施例2305：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003372
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12.3mg，65％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(d,J＝7.7Hz,4H),4.19(br.s.,1H),4.10-3.97(m,2H),3.66(s,1H),3.29(s,1H),2.72(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),2.65-2.55(m,3H),2.48-2.30(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.91(s,4H),1.59-1.46(m,1H),0.92(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.38分钟；m/e＝735.1(M+H)+。
实施例2306：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003381
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.9mg，74％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.26(m,1H),7.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.08(d,J＝3.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(d,J＝9.2Hz,4H),4.10-3.98(m,2H),3.77(d,J＝13.9Hz,1H),3.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.13(d,J＝4.8Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.47-2.23(m,7H),1.99-1.88(m,3H),1.84-1.64(m,2H),1.56-1.42(m,7H),1.38(br.s.,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.52分钟；m/e＝757.2(M+H)+。
实施例2307：(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003382
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.4mg，52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(d,J＝4.0Hz,4H),4.14-3.99(m,2H),3.57(d,J＝4.8Hz,1H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.72-2.66(m,1H),1.95(t,J＝6.4Hz,2H),1.91(s,3H),0.91(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝739.1(M+H)+。
实施例2308：5-((4-氯-5-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003391
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(14.7mg，79％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.67(d,J＝6.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.27(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(d,J＝7.7Hz,4H),4.11-3.96(m,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(br.s.,4H),1.94-1.89(m,4H),1.50(五重峰,J＝5.6Hz,4H),1.38(d,J＝5.1Hz,2H),0.92(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝2.01分钟；m/e＝733.2(M+H)+。
实施例2309：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003392
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.8mg，57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,4H),4.19-3.95(m,3H),3.81(br.s.,1H),3.33-3.01(m,2H),2.15(d,J＝6.2Hz,2H),1.94(br.s.,1H),1.90(s,3H),1.74(d,J＝12.5Hz,1H),1.58(br.s.,3H),1.43(br.s.,1H),1.31-1.19(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.55分钟；m/e＝759.1(M+H)+。
实施例2310：(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(1,1-二氧代硫吗啉代)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003401
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(3.0mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.5Hz,1H),8.98(d,J＝1.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.33-7.20(m,2H),7.08(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(d,J＝4.4Hz,4H),4.15-3.99(m,2H),3.83-3.57(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.08(d,J＝5.1Hz,3H),2.96-2.83(m,5H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(br.s.,1H),1.97-1.89(m,3H),1.88(s,3H),1.84-1.66(m,2H),1.59-1.32(m,4H)。LC/MS条件E:RT＝1.57分钟；m/e＝807.1(M+H)+。
实施例2311：(S)-N-(1-(3-((2’-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003402
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(6.9mg，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(d,J＝9.2Hz,4H),4.20-3.98(m,3H),3.75(s,2H),2.73-2.56(m,4H),2.45-2.28(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.91(s,4H),1.78(s,3H),1.59-1.45(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.31分钟；m/e＝762.2(M+H)+。
实施例2312：(R)-5-(2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003411
在80℃在氮气下搅拌(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20mg，0.016mmol)/实施例2300、5-(2-碘乙基)吡啶-3-甲腈(20.38mg，0.079mmol)及碳酸钾(4.37mg，0.032mmol)于MeCN(1mL)中的混合物22小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(2.4mg，12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝6.6Hz,1H),7.63(dd,J＝11.4,7.3Hz,3H),7.57-7.53(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.01-6.93(m,2H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.24(m,4H),4.25-4.16(m,1H),4.10-3.98(m,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.81-2.64(m,4H),2.46-2.26(m,3H),2.04-1.90(m,3H),1.88(s,3H),1.54(d,J＝4.0Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.53分钟；m/e＝851.6(M+H)+。
实施例2313：(R)-2-((2-(烯丙氧基)-5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003421
在室温搅拌4-((3’-(3-溴丙氧基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(50mg，0.095mmol)、3-溴丙-1-烯(23.08mg，0.191mmol)、碳酸铯(37.3mg，0.114mmol)及碘化钠(1.430mg，9.54μmol)于DMF(2mL)中的混合物7小时。过滤反应混合物，浓缩且抽干过夜，得到粗2-(烯丙氧基)-4-((3’-(3-溴丙氧基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苯甲醛(0.48g)。将粗物质溶解于DCE(1mL)及EtOH(1mL)中，添加2-氨基丙-1,3-二醇(17.38mg，0.191mmol)及乙酸(10.92μl，0.191mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。添加氰基硼氢化钠(0.134mL，0.134mmol)且在室温搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物且抽干残余物30分钟。将残余物溶解于1.5mlDMF中，添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(94mg，0.763mmol)、DIPEA(0.200ml，1.145mmol)及碘化钠(1.430mg，9.54μmol)且在60℃搅拌所得混合物16小时。经由制备型LC/MS用以下条件纯化反应混合物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(15.4,24％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),6.10-6.00(m,1H),5.41(dd,J＝17.4,1.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),4.62(d,J＝5.1Hz,2H),4.25-4.18(m,1H),4.11-4.01(m,2H),2.80-2.72(m,1H),2.71-2.55(m,4H),2.40(d,J＝7.3Hz,1H),2.07-1.92(m,3H),1.88(s,3H),1.57(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.50分钟；m/e＝645.2(M+H)+。
实施例2314：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)乙腈
Figure BDA0001696561130003431
用与实施例2313相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(8.1mg，13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.10-3.99(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.64-2.55(m,5H),2.43(d,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.03-1.90(m,3H),1.89(s,4H),1.58-1.48(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.40分钟；m/e＝644.2(M+H)+。
实施例2315：2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-亚氨基乙氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003432
由实施例2314的反应混合物分离且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9.1mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝7.3Hz,1H),5.43-5.33(m,2H),5.29-5.23(m,1H),4.55-4.38(m,2H),4.28(br.s.,2H),4.15-4.01(m,2H),3.71(br.s.,4H),2.17(d,J＝3.7Hz,2H),2.10-1.93(m,2H),1.91(s,3H)。LCMS:LC/MS条件E:RT＝1.23分钟；m/e＝731.1(M+H)+。
实施例2316：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003441
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(36.3mg，56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(br.s.,1H),7.69(d,J＝6.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.27(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.58(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.74(s,2H),2.72(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.56(m,4H),2.48-2.28(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.91(s,3H),1.58-1.49(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝622.1(M+H)+。
实施例2317：(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0001696561130003442
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(48.9mg，73％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.90(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.71(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.55(m,9H),2.47-2.28(m,2H),1.98(dd,J＝12.8,7.0Hz,1H),1.91(s,3H),1.54(d,J＝3.7Hz,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.35分钟；m/e＝690.2(M+H)+。
实施例2318：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2-二氟乙氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003451
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(42.6mg，65％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝6.6Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.54-6.25(m,1H),5.35(s,2H),4.48-4.35(m,2H),4.23(br.s.,1H),4.13-3.97(m,2H),3.74(s,1H),2.87-2.55(m,5H),2.06-1.93(m,3H),1.89(s,3H),1.59(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.35分钟；m/e＝669.3(M+H)+。
实施例2319：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(环丙基甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003452
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(33.4mg，53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J＝5.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.87(d,J＝6.6Hz,2H),3.69(s,2H),2.71(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.64-2.53(m,8H),2.47-2.29(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.88(s,3H),1.54(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.22(br.s.,1H),0.63-0.50(m,2H),0.33(d,J＝5.9Hz,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.43分钟；m/e＝659.1(M+H)+。
实施例2320：2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003461
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(21.7mg，32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J＝5.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.25-4.16(m,2H),4.14-3.96(m,3H),3.70(d,J＝3.7Hz,2H),2.72(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.67-2.54(m,8H),2.48-2.31(m,2H),2.24(d,J＝6.6Hz,1H),2.05-1.92(m,3H),1.88(s,3H),1.78-1.66(m,1H),1.59-1.39(m,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.51分钟；m/e＝695.2(M+H)+。
实施例2321：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130003462
用与实施例2314相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(43mg，67％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.41(br.s.,1H),5.34(s,2H),4.58(d,J＝6.6Hz,2H),4.20(d,J＝7.7Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.67(s,2H),2.76-2.56(m,4H),2.54-2.52(m,1H),2.46(d,J＝8.1Hz,1H),2.36(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H),2.12-1.93(m,2H),1.88(s,3H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.63-1.48(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.76分钟；m/e＝673.1(M+H)+。
实施例2322：(S)-3-(((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001696561130003471
在室温搅拌(S)-3-(((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.201mmol)、2-氨基丙-1,3-二醇(36.6mg，0.401mmol)及乙酸(0.023mL，0.401mmol)于DCE(1mL)中的混合物30分钟。添加氰基硼氢化钠(0.221mL，0.221mmol)且继续搅拌1小时。浓缩反应混合物且经由制备型LC/MS用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(5.4mg，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.87(d,J＝6.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(d,J＝4.8Hz,2H),4.19-3.98(m,2H),3.71(s,2H),3.54-3.43(m,1H),3.32-3.09(m,2H),2.68(d,J＝4.8Hz,1H),2.54-2.43(m,6H),2.08(s,3H),2.04(br.s.,1H),1.78(br.s.,1H),1.40(s,9H)。LC/MS条件E:RT＝2.10分钟；m/e＝777.1(M+H)+。
实施例2323：(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-3-基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003472
向(S)-3-(((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.051mmol)于DCM(1mL)中的混悬液中添加TFA(0.198mL，2.57mmol)，产生透明溶液，将其在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。经由制备型LC/MS用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(2.7mg，8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.07(m,3H),6.86(d,J＝6.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.25(d,J＝4.0Hz,2H),4.14-3.94(m,2H),3.71(s,2H),3.44-3.27(m,2H),3.07-2.70(m,3H),2.08(s,3H),1.93(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.44分钟；m/e＝677.1(M+H)+。
实施例2324：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003481
用与实施例2278相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(26mg，53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝3.7,2.2Hz,2H),8.56-8.49(m,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.42-5.30(m,4H),4.46(br.s.,1H),4.26-4.00(m,4H),3.53(q,J＝11.4Hz,2H),2.18(d,J＝3.7Hz,3H),2.05(s,3H),1.86(s,3H),1.12(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.46分钟；m/e＝715.1(M+H)+。
实施例2325：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003491
在室温在氮气下搅拌5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(30mg，0.043mmol)、碘甲烷(12.25mg，0.086mmol)及碳酸钾(11.93mg，0.086mmol)于DMF(1mL)中的混合物17小时。添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(53.3mg，0.432mmol)及DIPEA(0.090mL，0.518mmol)。在60℃搅拌所得反应混合物3小时。过滤反应混合物且经由制备型LC/MS用以下条件纯化滤液：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(18.2mg，55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(d,J＝1.8Hz,2H),4.19(br.s.,1H),4.10-3.99(m,2H),3.69(s,2H),3.59-3.42(m,2H),2.78-2.56(m,5H),2.48-2.31(m,2H),2.04(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.92(s,3H),1.90(br.s.,1H),1.83(s,3H),1.59-1.48(m,1H)。LC/MS条件E:RT＝1.46分钟；m/e＝715.1(M+H)+。
实施例2326：(R)-5-((2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003492
在室温在氮气下搅拌5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(40mg，0.065mmol)、2-甲基丙-2-胺(9.44mg，0.129mmol)、乙酸(7.39μl，0.129mmol)及约10mg
Figure BDA0001696561130003502
分子筛于DCE(0.5mL)及EtOH(1mL)中的混合物1小时。添加氰基硼氢化钠(0.129mL，0.129mmol)且继续搅拌17小时。LCMS显示约21％的峰为M+1＝676/5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。用N2吹干反应混合物且将残余物溶解于DMF(1mL)中。随后将(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(63.8mg，0.516mmol)及DIPEA(0.113mL，0.645mmol)添加至混合物中。在65℃搅拌所得混合物5小时。冷却反应混合物至室温，过滤且经由制备型LC/MS用以下条件纯化滤液：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈TFA盐形式的标题化合物(7.7mg，11％)。LC/MS条件E:RT＝1.44分钟；m/e＝638.2(M+H)+。
实施例2327：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003501
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.1mg，6％)。LC/MS条件E:RT＝1.75分钟；m/e＝756.0(M+H)+。
实施例2328：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003511
用与实施例2260相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.0mg，6％)。LC/MS条件E:RT＝1.73分钟；m/e＝756.1(M+H)+。
实施例2329：(R)-5-((4-氯-2-((3,5-二氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003512
用与实施例2326相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(6.7mg，28％)。LC/MS条件E:RT＝1.80分钟；m/e＝724.1(M+H)+。
实施例2330：(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003513
用与实施例2326相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.9mg，12％)。LC/MS条件E:RT＝1.82分钟；m/e＝724.1(M+H)+。
实施例2331：(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003521
用与实施例2326相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(24.2mg，68％)。LC/MS条件E:RT＝1.82分钟；m/e＝724.1(M+H)+。
实施例2332：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003522
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(11mg，42％)。LC/MS条件E:RT＝1.34分钟；m/e＝757.3(M+H)+。
实施例2333：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003523
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(14mg，49％)。LC/MS条件E:RT＝1.33分钟；m/e＝743.2(M+H)+。
实施例2334：5-((4-氯-2-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003531
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(2.8mg，44％)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝725.2(M+H)+。
实施例2335：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((3R)-1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003532
用与实施例2205相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(1.4mg，30％)。LC/MS条件E:RT＝1.46分钟；m/e＝783.1(M+H)+。
中间体：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003533
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(s,1H),8.88(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(t,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.22(s,2H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.72(d,J＝11.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.44(s,3H),1.38(s,12H)。基于1H NMR存在约6当量AcONH4。
实施例2336：(R)-4-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-甲基吗啉-4-鎓
Figure BDA0001696561130003541
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(0.115g，0.118mmol，以6当量乙酸盐计)、4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基吗啉-4-鎓(0.047g，0.141mmol)于THF(10mL)(在使用前新鲜蒸馏)中的混悬液中添加磷酸三钾(1.178mL，0.589mmol)(在使用前用N2吹1小时)。用N2流吹所得混合物10分钟且将第2代XPhos预催化剂(0.026g，0.035mmol)添加至混合物中。将小瓶密封且在室温搅拌18小时。再添加1.5mL 0.5M磷酸盐溶液及25mg Pd催化剂。用氩气充分冲洗混合物且在40℃搅拌过夜。LCMS显示预期产物。使反应混合物分配于EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用碳酸氢钠水溶液(5mL)及盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中且经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(2.4mg，3％)。LC/MS条件E:RT＝1.41分钟；m/e＝743.1(M+H)+。
实施例2340：N-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001696561130003551
在室温在氮气下搅拌N-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-4-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.032mmol)、2-氨基丙-1,3-二醇(8.63mg，0.095mmol)、乙酸(3.62μl，0.063mmol)及少许
Figure BDA0001696561130003553
分子筛于DCE/EtOH中的混合物2小时。添加氰基硼氢化钠(0.063ml，0.063mmol)且在室温在氮气下搅拌反应混合物4小时。真空浓缩反应混合物。经由制备型LC/MS用以下条件纯化残余物：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(6.7mg，30％)。LC/MS条件E:RT＝1.45分钟；m/e＝708.0(M+H)+。
中间体：1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛
Figure BDA0001696561130003552
在0℃向(1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲醇(0.5g，1.844mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.259g，2.213mmol)及100mg
Figure BDA0001696561130003563
分子筛于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加四丙基高钌酸铵(0.032g，0.092mmol)。在室温搅拌所得混合物16小时。将反应混合物直接加载于80g硅胶色谱(Biotage Horizon System，EtOAc/己烷，梯度：0％～40％)，得到呈白色固体状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),7.18(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.01(t,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,2H),2.29(s,3H),1.40-1.34(m,2H),1.33-1.27(m,2H)。
中间体：(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130003561
在室温搅拌1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙烷甲醛(0.287g，1.066mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.264g，2.133mmol)、乙酸(0.122ml，2.133mmol)及约100mg
Figure BDA0001696561130003562
分子筛于8ml EtOH中的混合物2小时。添加氰基硼氢化钠(2.133ml，2.133mmol)。持续搅拌16小时。使反应混合物分配于EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间。用EtOAc(3×10ml)萃取水层。用碳酸氢钠水溶液(2×10ml)及盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到约300mg无色油状物。通过硅胶色谱(Biotage Horizon System；RediSepRf 12g柱；2.0M NH3的甲醇溶液/EtOAc，梯度：0％～10％)纯化粗物质，得到呈无色油状的(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇(120mg，0.335mmol，31.4％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.01(t,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.00-3.84(m,2H),2.83(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.66-2.46(m,4H),2.32(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.68(dddd,J＝13.5,8.1,5.3,3.0Hz,1H),0.69-0.63(m,2H),0.54-0.48(m,2H)。LC/MS条件C:RT＝1.71分钟；m/e＝340.2(M+H)+。
实施例2341：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003571
向(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(0.03g，0.048mmol)及(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.020g，0.058mmol)于THF(3mL)(在使用前用N2吹)中的混悬液中添加磷酸三钾(0.241mL，0.121mmol)(在使用前用N2吹1小时)。用N2吹所得混合物10分钟且添加第2代XPhos预催化剂(1.796mg，2.412μmol)。将小瓶密封且在室温搅拌2小时。随后在45℃搅拌16小时。浓缩反应物且经由制备型LC/MS用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(12mg，24％)。LC/MS条件E:RT＝1.60分钟；m/e＝755.1(M+H)+。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003572
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(0.168g，0.323mmol)、(R)-1-((1-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.1g，0.294mmol)于THF(3mL)(在使用前用N2吹)中的混悬液中添加磷酸三钾(1.469mL，0.735mmol)(在使用前用N2吹1小时)。用N2吹所得混合物10分钟。添加第2代XPhos预催化剂(10.94mg，0.015mmol)。将小瓶密封且在室温搅拌16小时。使反应混合物分配于EtOAc与碳酸氢钠水溶液之间。用EtOAc(3×20ml)萃取水层。用碳酸氢钠水溶液(2×20ml)及盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(Biotage Horizon System；RediSepRf 24g柱；2.0M NH3的甲醇溶液/EtOAc，梯度：0％～20％)纯化残余物，得到呈白色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(124mg，0.133mmol，45.3％产率)。LC/MS条件E:RT＝2.07分钟；m/e＝652.3(M+H)+。
实施例2342：(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003581
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(25mg，90％)。LC/MS条件E:RT＝1.44分钟；m/e＝727.0(M+H)+。
实施例2343：1-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(环丙基甲基)脲
Figure BDA0001696561130003582
用该方法在室温使用磷酸三钾、第2代XPhos预催化剂的THF溶液制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(11mg，9％)。LC/MS条件E:RT＝1.84分钟；m/e＝595.0(M+H)+。
实施例2346：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003591
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(9mg，34％)。LC/MS条件E:RT＝1.66分钟；m/e＝765.1(M+H)+。
实施例2347：N-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺
Figure BDA0001696561130003592
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(5mg，45％)。LC/MS条件E:RT＝1.70分钟；m/e＝670.0(M+H)+。
实施例2348：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003593
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(12mg，25％)。LC/MS条件E:RT＝1.60分钟；m/e＝755.1(M+H)+。
实施例2349：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-4’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003601
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(25mg，85％)。LC/MS条件E:RT＝1.64分钟；m/e＝671.0(M+H)+。
实施例2350：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003602
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(16mg，52％)。LC/MS条件E:RT＝1.46分钟；m/e＝736.2(M+H)+。
实施例2351：1-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(吡啶-2-基)脲
Figure BDA0001696561130003603
用与实施例2341相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(7mg，5％)。LC/MS条件E:RT＝1.94分钟；m/e＝618.0(M+H)+。
实施例2352：5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003611
用与实施例2341相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(11mg，9％)。LC/MS条件E:RT＝1.94分钟；m/e＝618.0(M+H)+。
实施例2354：5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003612
用与实施例2340相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物(24mg，90％)。LC/MS条件E:RT＝1.93分钟；m/e＝719.0(M+H)+。
实施例2364：(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003613
在80℃搅拌(S)-1-(4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(20mg，0.016mmol)、哌啶-4-甲酸(8.46mg，0.065mmol)及碳酸钾(11.31mg，0.082mmol)于MeOH(1mL)及水(0.5mL)中的混合物8小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于DMF中且过滤。滤液经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(2mg，11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,2H),8.41(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,2H),3.90(d,J＝5.1Hz,1H),3.84-3.71(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.28(s,1H),2.88(s,1H),2.81(br.s.,2H),2.37(s,1H),2.32-2.15(m,2H),2.04(s,4H),1.92(s,4H),1.65-1.44(m,6H)。LC/MS条件E:RT＝1.62分钟；m/e＝781.0(M+H)+。
实施例2370：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸4-硝基苯酯
Figure BDA0001696561130003621
在室温搅拌4-硝基苯酚(2.258mg，0.016mmol)、(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、DCC(4.19mg，0.020mmol)、痕量DMAP及数片
Figure BDA0001696561130003622
分子筛于CH2Cl2(1mL)及THF(1mL)中的混合物(该酸不溶于DCM)18小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟55-95％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到纯标题化合物(4mg，26％)。LC/MS条件E:RT＝2.49分钟；m/e＝860.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝9.9Hz,2H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(d,J＝6.6Hz,3H),7.32-7.21(m,3H),7.15(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(br.s.,2H),5.29(s,2H),4.54-4.37(m,1H),4.12(d,J＝7.7Hz,3H),4.02-3.83(m,2H),3.71(s,1H),3.04(br.s.,1H),2.19(br.s.,3H),2.06(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.87(s,4H),1.61(br.s.,6H)。
中间体：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0001696561130003631
在60℃搅拌4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸(100mg，0.157mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(97mg，0.786mmol)及DIPEA(0.165mL，0.943mmol)于DMF(3mL)中的混合物16小时。通过制备型HPLC(起始B％＝0，最终％B＝100，梯度时间＝12分钟，流速＝40mL/min，波长＝220，溶剂A＝0.1％TFA于90:10水/MeOH中的溶液，溶剂B＝0.1％TFA于10:90水/MeOH中的溶液，柱1＝Phenomenex-Luna 30×100mm S10Axia)纯化反应混合物。合并所收集的级份且浓缩，得到呈白色固体状的(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸(98mg，0.113mmol，71.8％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.91-6.84(m,2H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,4H),4.60-4.54(m,1H),4.22-4.06(m,2H),3.79(d,J＝6.3Hz,2H),3.56-3.40(m,3H),3.20-3.03(m,1H),2.28(dd,J＝8.8,4.5Hz,2H),2.16-2.09(m,2H),2.07(s,3H),1.89(s,3H)。LCMS:M+1＝642.10分钟；RT＝0.98分钟。LC/MS条件E:RT＝0.98分钟；m/e＝642.1(M+H)+。
实施例2378：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001696561130003641
在室温将DIPEA(5.94μl，0.034mmol)添加至六氟磷(V)酸3-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物(HATU，3.88mg，10.20μmol)、(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酸2TFA(10mg，8.50μmol)、2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(1.788mg，0.017mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌所得混合物2小时。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗反应混合物：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟23-63％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(5.1mg，75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.44(s,2H),5.38(s,2H),4.23-4.16(m,1H),4.08(q,J＝6.6Hz,2H),3.51(d,J＝10.6Hz,2H),3.44-3.36(m,1H),2.72(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.63-2.56(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.35(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.06(s,3H),2.02-1.89(m,3H),1.84(s,3H),1.64-1.44(m,1H),1.18(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝1.76分钟；m/e＝729.1(M+H)+。
实施例2379：(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001696561130003651
用与实施例2378相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物：盐：(3mg，14％)。LC/MS条件E:RT＝1.58分钟；m/e＝685.0(M+H)+。
实施例2380：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003652
用与实施例2378相同的方法制备且纯化该化合物，得到纯标题化合物：盐：(2.6mg，11％)。LC/MS条件E:RT＝1.73分钟；m/e＝753.1(M+H)+。
实施例2385：1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001696561130003653
在60℃搅拌5-((5-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(60mg，0.097mmol)、4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(30.8mg，0.194mmol)(该试剂为盐酸盐且通过短柱用2.0M NH3的MeOH溶液与DCM的1/1混合物洗涤)、碘化钠(43.5mg，0.290mmol)及DIPEA(0.051mL，0.290mmol)于MeOH(5mL)及THF(3mL)中的混合物16小时。在80℃搅拌反应物7小时。冷却反应物至室温，添加氢氧化锂(0.182mL，0.484mmol)且在室温搅拌所得混合物18小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于DMF中且过滤。滤液经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为14.3mg(22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.07-8.98(m,2H),8.51(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(s,2H),5.43(s,2H),4.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.72(d,J＝10.3Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.39(m,2H),2.06(s,3H),2.01-1.89(m,5H),1.85(s,3H),1.53(d,J＝13.2Hz,2H)。LC/MS条件E:RT＝1.87分钟；m/e＝648.0(M+H)+。
实施例2386：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003661
向(S)-2-((4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(40mg，0.055mmol)于DCM(0.3mL)及MeOH(0.8mL)中的溶液中添加哌啶(47.1mg，0.553mmol)、碘化钠(24.88mg，0.166mmol)于0.1ml水中的溶液及DIPEA(0.097mL，0.553mmol)。在60℃在氮气下搅拌所得混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5.2mg(12％产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.99(m,2H),8.51(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝4.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.36(br.s.,2H),5.32(s,2H),4.16-4.02(m,4H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.28-3.19(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.03(s,3H),1.84(d,J＝1.5Hz,3H),1.76(br.s.,6H),1.31(s,3H)。LC/MS条件E:RT＝2.00分钟；m/e＝727.2(M+H)+。
实施例3001至3044如下所述制备：
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯
Figure BDA0001696561130003671
向3-溴苯酚(2g，1.250mL，11.56mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.82g，1.138mL，11.56mmol)及K2CO3(1.917g，13.87mmol)。在50℃搅拌反应混合物19小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(120g，0-15％EtOAc/己烷，产物在约10-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到2.58g 1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(80％)与1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯(20％)的混合物。1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯的1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.19-7.15(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.4,1.3Hz,1H),4.14-4.11(m,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.26(五重峰,J＝6.1Hz,2H)。
中间体：5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003672
将5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(150mg，0.289mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(87mg，0.347mmol，上文所制备的4:1混合物且假定0.347mmol)、第2代XPhos预催化剂(11.37mg，0.014mmol)及磷酸三钾(1.446mL，0.723mmol)于THF(4.5mL)中的混合物脱气，随后密封。在室温搅拌混合物过周末。除去溶剂。使残余物分配于二氯甲烷与水之间。用二氯甲烷萃取水相一次。用盐水洗涤有机萃取物，随后经硫酸钠干燥。除去干燥剂且通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，0-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(125mg，77％)(仅观测且分离到氯产物)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.31(s,1H),8.93(dd,J＝3.8,2.0Hz,2H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.30(m,2H),6.98-6.91(m,2H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.27(d,J＝5.3Hz,4H),4.18(t,J＝5.9Hz,2H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.41-2.24(m,2H),2.31(s,3H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003681
在80℃加热5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(125mg，0.223mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(41.3mg，0.334mmol)、K2CO3(46.2mg，0.334mmol)及碘化钠(33.4mg，0.223mmol)于DMF(4mL)中的搅拌混合物16小时。除去溶剂。通过硅胶色谱使用短柱(0-20％MeOH/DCM)(DCM＝二氯甲烷)纯化残余物，得到82mg粗目标化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一反应。MS:ESI(+)m/z612(M+H)。
实施例3001：(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003682
向(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(41mg，0.067mmol)于MeOH(1mL)及乙酸(0.1mL)中的混悬液中依序添加N,N-二甲基-1,3-丙二胺(8.21mg，0.080mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(8.60mg，0.080mmol)。在室温搅拌混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟55-95％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥(17.5mg，产率37％，纯度99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(d,J＝8.4Hz,2H),8.44(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.70Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.11(br.s.,1H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.77(s,2H),2.78(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.70-2.57(m,5H),2.56-2.49(m,1H),2.42(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.14(s,6H),2.03-1.88(m,3H),1.65-1.52(m,2H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEHC18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.49分钟,ESI m/z 698(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.66分钟,ESI m/z 698(M+H)。
实施例3002：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-5-胍基戊酸
Figure BDA0001696561130003691
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-5-胍基戊酸(29.9mg，55.6％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-5-胍基戊酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟55-95％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.97(S,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(t,J＝7.70Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.37-5.29(m,2H),5.24(s,2H),4.21-4.10(m,3H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),3.82(d,J＝13.6Hz,1H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),303(br,s 2H),2.75(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.69-2.55(m,3H),2.56-2.49(m,1H),2.39(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.03-1.85(m,3H),1.65-1.52(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.22分钟,ESI m/z 770(M+H),768(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.43分钟,ESI m/z 698(M+H),768(M-H)。
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯
Figure BDA0001696561130003701
1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(75％)与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(25％)的混合物(1.058g，75％)自3-溴-2-甲基苯酚及1-溴-3-氯丙烷使用就1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述的程序获得。1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯的1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.16(m,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.33-2.25(m,2H)。
中间体：5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003711
5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(89mg，54％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(上文所制备的3:1混合物)使用就5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得(仅观测且分离到氯产物)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.03(s,2H),8.54(s,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.42(br.s.,2H),4.19-4.09(m,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.22(t,J＝6.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.84(s,3H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003712
(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(96mg，59％)自5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(9)及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐使用就(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,2H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.29(s,2H),5.25(s,2H),4.52(br,s,1H),4.19-4.07(m,2H),3.37-3.27(m,1H),3.13(d,J＝11.0Hz,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.98(br,s,1H),2.82(br,s,1H),2.38-2.21(m,3H),2.11(s,3H),2.02(br,s,1H),1.91(s,3H)。
实施例3003：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003721
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(13.7mg，36.8％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝4.9,2.0Hz,2H),8.52(t,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),5.39-5.32(m,2H),5.32-5.26(m,2H),4.19(tt,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.91(s,2H),3.58(d,J＝11.0Hz,1H),3.51(d,J＝11.2Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.34(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.83(s,3H),1.58-1.50(m,1H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.409分钟,ESI m/z 729(M+H),727(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.939分钟,ESI m/z 729(M+H),727(M-H)。
实施例3004：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003731
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(25.6mg，70％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-100％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝1.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.39-5.31(m,2H),5.31-5.25(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.11-3.89(m,4H),3.68-3.64(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.11(t,J＝5.6Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.49-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.03(S,3H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.59-1.51(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.393分钟,ESI m/z 715(M+H),713(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.928分钟,ESI m/z 715(M+H),713(M-H)。
实施例3005：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003741
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(7mg，20％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟55-100％B，随后在100％B保持10分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.3Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.32-5.24(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.93(s,2H),3.59(d,J＝13.6Hz,1H),3.52(d,J＝11.3Hz,1H),2.75-2.69(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.53-2.42(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.03(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.54(br s,1H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.419分钟,ESI m/z 729(M+H),727(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.937分钟,ESI m/z 729(M+H),727(M-H)。
实施例3006：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003751
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(10.6mg，28.1％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝5.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.28-5.24(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.11-3.98(m,2H),3.84(d,J＝14.7Hz,1H),3.66(d,J＝13.6Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(br s,1H),2.77-2.70(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.53-2.42(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.06-1.95(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.88(m,2H),1.81(s,4H),1.71(d,J＝9.2Hz,1H),1.60-1.44(m,4H),1.36(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters CSH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持2.0分钟；流速：0.75mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.455分钟,ESI m/z 739(M+H),737(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.235分钟,ESI m/z 739(M+H)。
实施例3007：(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003761
(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(15.2mg，33％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及N,N-二甲基-1,3-丙二胺使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.30-5.22(m,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(br,s,2H),3.66(br,s,2H),2.73-2.67(m,1H),2.62-2.54(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.44(d,J＝8.4Hz,2H),2.33(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),2.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.09(s,6H),2.04(s,3H),1.98(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.83(s,3H),1.59-1.50(m,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.428分钟,ESI m/z 712(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.43分钟,ESI m/z 712(M+H)。
中间体：2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130003771
2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈(1.293g，93％)自2-溴-6-羟基苯甲腈及1-溴-3-氯丙烷使用就1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(t,J＝8.28Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.28(t,5.77Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.33(五重峰,J＝5.9Hz,2H)。
中间体：5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2’-氰基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003772
5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2’-氰基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(175mg，100％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈使用就5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.30(s,1H),8.90(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),8.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.47(s,1H),5.47-5.30(m,2H),5.17-5.04(m,2H),4.34(td,J＝5.8,3.6Hz,2H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.37(五重峰,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H)。
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氰基-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003781
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氰基-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(96mg，51.4％)自5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2’-氰基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐使用就(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.47-5.40(m,1H),5.37-5.29(m,1H),5.17-5.10(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.38(td,J＝4.8,2.5Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),2.95(td,J＝8.6,5.4Hz,1H),2.75(t,J＝6.9Hz,3H),2.68-2.60(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.12(五重峰,J＝6.7Hz,2H),1.85-1.73(m,1H)。
实施例3008：(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003791
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(16.1mg，64％)自(R)-5-((4-氯-5-((2’-氰基-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),9.00(s,1H),8.50(s,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,4H),4.23(d,J＝5.5Hz,3H),3.98(br.s.,2H),3.66-3.50(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.66-2.55(m,3H),2.50-2.43(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.17-2.09(m,3H),2.03-1.91(m,3H),1.55(br,s,1H),1.24(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.557分钟,ESI m/z 740(M+H),738(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.344分钟,ESI m/z 740(M+H),738(M-H)。
实施例3009：(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003801
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(4.7mg，27％)自(R)-5-((4-氯-5-((2’-氰基-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.52(s,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.26(m,4H),4.28-4.16(m,3H),4.01-3.92(m,2H),3.66(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),3.60(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),3.11(t,J＝5.5Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.64-2.55(m,3H),2.46(d,J＝7.0Hz,1H),2.35(d,J＝6.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.01-1.91(m,3H),1.55(d,J＝4.0Hz,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.599分钟,ESI m/z 726(M+H),724(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.296分钟,ESI m/z 726(M+H),724(M-H)。
实施例3010：(R)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003811
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(3.4mg 20％)自(R)-5-((4-氯-5-((2’-氰基-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝11.4Hz,2H),8.50(br.s.,1H),7.76-7.70(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),5.39-5.28(m,4H),4.43(br.s.,1H),4.27(d,J＝6.2Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.72(d,J＝11.7Hz,1H),3.63(d,J＝11.7Hz,2H),3.39-3.07(m,5H),2.27-2.00(m,3H),2.15(s,3H),1.88(br.s.,1H),1.30(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.677分钟,ESI m/z 740(M+H),738(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.344分钟,ESI m/z 740(M+H),738(M-H)。
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0001696561130003821
1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯(560mg，85％)自3-溴-2-(三氟甲基)苯酚及1-溴-3-氯丙烷使用就1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯所述的程序获得。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.26(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.52Hz,2H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.29(五重峰,J＝5.9Hz,2H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130003822
在80℃加热1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-(三氟甲基)苯(560mg，1.764mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(327mg，2.65mmol)、K2CO3(366mg，2.65mmol)及碘化钠(264mg，1.764mmol)于DMF(10mL)中的搅拌混合物16小时。除去溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。用乙酸乙酯萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂且真空除去溶剂。所得粗产物(640mg，99％)不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49-7.32(m,2H),7.27-7.16(m,1H),4.39(br.s.,1H),4.25-4.11(m,2H),3.41-3.30(m,2H),2.96-2.48(m,4H),2.25-2.11(m,1H),2.04(br.s.,2H),1.76(br.s.,1H)。
(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003823
(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(170mg，65％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇使用就5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.40-5.26(m,2H),5.18-5.05(m,2H),4.44-4.35(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,1H),2.17-1.98(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.67(m,4H)。
实施例3011：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003831
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(9mg，20％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.9Hz,2H),8.50(s,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.15(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.40-5.27(m,4H),4.45(br.s.,1H),4.23(br.s.,2H),4.19-4.08(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.29(br.s.,4H),3.15(br,s,1H),2.17(br.s.,2H),2.06-1.81(m,2H),2.04(s,3H),1.35(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.440分钟,ESI m/z 783(M+H),781(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.448分钟,ESI m/z 783(M+H),781(M-H)。
实施例3012：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003841
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(2.9mg，6％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.61(t,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.22(m,4H),4.18(d,J＝5.5Hz,3H),4.01-3.91(m,2H),3.72-3.53(m,3H),3.14-3.08(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.58(dt,J＝12.9,6.6Hz,3H),2.44(d,J＝7.3Hz,1H),2.34(d,J＝9.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.55(br,s,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.787分钟,ESI m/z 769(M+H),767(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.398分钟,ESI m/z 769(M+H)。
实施例3013：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003851
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(6.6mg，14％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.12(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.23(m,4H),4.23-4.12(m,4H),3.95-3.90(m,2H),3.63-3.47(m,2H),2.70(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),2.63-2.55(m,3H),2.43(d,J＝7.0Hz,1H),2.33(d,J＝6.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.54(br,s,1H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.404分钟,ESI m/z 783(M+H),781(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.422分钟,ESI m/z 783(M+H)。
实施例3014：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130003861
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(17.3mg，35％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H),8.46(br.s.,1H),7.65-7.57(m,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.32-7.22(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.29-5.20(m,2H),4.23-4.11(m,4H),3.80(d,J＝12.5Hz,1H),3.62(d,J＝14.7Hz,1H),3.12(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H),2.70(br.s.,1H),2.56(br.s.,3H),2.42(br.s.,1H),2.39-2.24(m,3H),2.13(s,1H),2.03(br.s.,3H),1.99(d,J＝13.9Hz,1H),1.84-1.65(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.743分钟,ESI m/z 793(M+H),791(M-H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.494分钟,ESI m/z 793(M+H),791(M-H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130003871
向3-溴-2-甲基苯酚(2g，10.69mmol，1当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.052mL，10.69mmol，1当量)及K2CO3(1.773g，12.83mmol，1.2当量)。在50℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相且经无水Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。通过硅胶色谱(220g Isco柱)使用20倍柱体积的0-20％EtOAc/己烷纯化粗产物，得到2.16g(40％)呈无色油状的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.15(m,1H),7.01(m,1H),6.80(m,1H),4.12(m,2H),3.77(t,J＝6.2Hz,1.70H),3.63(t,J＝6.2Hz,0.30H),2.36-2.23(m,5H)。
向密封管中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1.153g，9.33mmol，1.5eq)、DMF(20mL)、上文所制备的混合物1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯/1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(2.05g，6.22mmol)、碘化钠(1.399g，9.33mmol，1.5当量)及K2CO3(2.150g，15.56mmol，2.5当量)。密封容器且在50℃搅拌混合物过夜。冷却混合物至室温且蒸发，得到浆料。将混合物溶解于30mL DCM中，用10mL水洗涤三次，随后用盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。用10mL甲醇稀释所得残余物，随后推送通过Waters 5g MCX柱。用20mL甲醇冲洗柱且用20mL 2M氨的甲醇溶液洗脱产物。蒸发2M氨溶液，得到1.15g(59％)呈淡黄色粉末状的(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.17(m,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.51(d,J＝3.8Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.32-3.24(m,5H),3.17(d,J＝4.4Hz,1H),2.26(s,3H),2.22-2.13(m,3H),1.90(m,1H)。LCMS Rt＝1.328分钟,m/z 316.2(M+H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003881
向密封管中添加四氢呋喃(5mL)、水(1mL)、磷酸三钾(83mg，0.391mmol，3当量)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(82.2mg，0.130mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(57.3mg，0.182mmol，1.4当量)及第2代XPhos预催化剂(3.08mg，3.91μmol，0.03当量)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗5分钟，随后在80℃搅拌16小时。冷却反应混合物，用EtOAc及水稀释所得粗产物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，经由硅藻土
Figure BDA0001696561130003882
过滤且蒸发，得到黄色油状物。将所得残余物溶解于15mL甲醇中且推送通过Waters MCX柱(5g，35cc)。用50mL甲醇冲洗柱，随后用50mL2M氨的甲醇溶液洗脱产物，得到80.8mg(73％产率)呈黄色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d8)δ10.28(s,1H),8.93-8.89(m,2H),8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.33-7.22(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.08(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.88(m,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.13-4.00(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.48-2.36(m,2H),2.19(m,2H),2.10(s,3H),2.08-1.88(m,3H),1.61(m,1H)。LCMS Rt＝2.147分钟,m/z 612.4(M+H),615.4(M+H)。在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μmC18，2×50mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。
实施例3015：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003891
向小瓶中添加(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(49.4mg，0.058mmol)、DMF(1.4mL)、乙酸(0.140mL)、2-甲基-D-丝氨酸(17.30mg，0.145mmol，2.5当量)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(7.46mg，0.070mmol，1.2当量)。密封小瓶且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经30分钟15-60％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。物质经由制备型LC/MS使用以下条件进一步纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水且流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，梯度：经15分钟20-60％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.0mg(13％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(br.s.,2H),8.44(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.29(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.28(s,2H),4.43(m.,1H),4.05(m,4H),3.76(m,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.39(m,1H),3.13(m,1H),2.93(m,3H),2.15(m,3H),1.90(s,3H),1.34-1.21(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.416分钟；ESI-MS(+)m/z＝716.0(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.392分钟；ESI-MS(+)m/z＝716.0(M+H)。
实施例3016：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003901
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸以类似于实施例3015的方式合成。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μmC18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经30分钟15-60％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。物质经由制备型LC/MS使用以下条件进一步纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水且流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，梯度：经25分钟10-50％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.1mg(15.0％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.41(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,2H),5.30(m,2H),4.44(m,1H),4.15(m,2H),4.08(t,J＝5.7Hz,2H),3.87-3.74(m,2H),3.62(m,1H),3.34(m,3H),3.29-3.21(m,1H),2.83(s,2H),2.16(m,3H),1.99(s,3H),1.91(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.393分钟；ESI-MS(+)m/z＝702.0(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.398分钟；ESI-MS(+)m/z＝702.0(M+H)。
中间体：5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130003911
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(219mg，1.084mmol，1.2当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液逐滴添加至(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(242mg，0.903mmol，1当量)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(187mg，1.084mmol，1.2当量)及三苯基膦(284mg，1.084mmol，1.2当量)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中。使所得黄色溶液升温至室温且在氮气下搅拌过夜。除去溶剂且通过硅胶柱色谱(Isco 80g柱)使用20倍柱体积的0至25％EtOAc/己烷纯化残余物，得到140mg(33％)呈白色固体状的5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛。LCMS Rt＝2.187分钟,m/z 423.2(M+H),426.2(M+H)。在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。
中间体：5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003921
向5-氯-4-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(140mg，0.331mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(156mg，0.480mmol，1.45当量)及5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(65.6mg，0.430mmol，1.3当量)。密封烧瓶且在室温搅拌混合物过夜。除去溶剂，用二氯甲烷及水稀释残余物。用盐水洗涤有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(Isco 40g柱)使用20倍柱体积的0至60％EtOAc/己烷纯化所得残余物，得到53.2mg(30％)呈白色固体状的5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d8)δ10.29(s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(t,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),5.41(s,2H),5.36(s,2H),1.42-1.30(m,12H)。LCMS Rt＝2.212分钟,m/z 539.3(M+H),542.2(M+H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×50mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。
中间体：(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003931
向密封管中添加四氢呋喃(3mL)、水(600μL)、磷酸三钾(62.8mg，0.296mmol，3当量)、5-((4-氯-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(53.2mg，0.099mmol，1当量)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(43.4mg，0.138mmol，1.4当量)及第2代XPhos预催化剂(2.33mg，2.96μmol，0.03当量)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗5分钟，随后在80℃搅拌16小时。冷却反应混合物，用EtOAc及水稀释所得粗产物且萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，经由硅藻土
Figure BDA0001696561130003932
过滤且蒸发，得到黄色油状物。将所得残余物溶解于15mL甲醇中且推送通过Waters MCX柱(5g，35cc)。用50mL甲醇冲洗柱，随后用50mL 2M氨的甲醇溶液洗脱产物，得到46.9mg(74％产率)呈黄色固体状的(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz,THF-d8)δ10.30(s,1H),8.93-8.88(m,2H),8.27(s,1H),7.76(m,1H),7.33-7.22(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.08(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.88(m,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.28(s,2H),4.20(m,1H),4.05(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.40(m,2H),2.28(s,3H),2.19(m,2H),2.02-1.90(m,3H),1.60(m,1H)。LCMS Rt＝1.648分钟,m/z 646.4(M+H),649.3(M+H)。在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μmC18，2×50mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。
实施例3017：(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003941
向小瓶中添加(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(46.9mg，0.044mmol，1当量)、DMF(1.4mL)、乙酸(0.140mL)、2-甲基-D-丝氨酸(12.96mg，0.109mmol，2.5当量)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(5.59mg，0.052mmol，1.2当量)。密封小瓶且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟50-90％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3mg(8％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为89％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(m,2H),8.49(s,1H),7.67(m,1H),7.54(s,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.09(s,1H),6.99(m,1H),6.72(m,1H),5.35(m,4H),4.18(m,1H),4.05(m,2H),3.90(m,3H),3.56(m,2H),2.71(m,1H),2.57(m,2H),2.44(m,1H),2.34(m,1H),1.95(m,3H),1.86(s,3H),1.53(m,1H),1.20(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.660分钟；ESI-MS(+)m/z＝750.0(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.421分钟；ESI-MS(+)m/z＝750.1(M+H)。
实施例3018：2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003951
向小瓶中添加DMF(1.0mL)、外消旋2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(19.82mg，0.166mmol)、5-((4-氯-5-((3’-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(40mg，0.067mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(8.54mg，0.080mmol)。密封小瓶且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经15分钟35-75％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到10.3mg(21％产率，95％UV纯度)外消旋2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(m,4H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(s,1H),7.09-7.03(m,1H),6.96(br.s.,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.27(m,4H),3.97(s,2H),3.63(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(m,1H),2.20(s,3H),1.23(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.76分钟；ESI-MS(+)m/z＝704.1(M+H),705.4(M+H)。
分析条件2:保留时间＝2.72分钟；ESI-MS(+)m/z＝704.3(M+H),705.4(M+H)。
中间体：(1R,3R,5S)-8-(3-(3-溴苯氧基)丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇
Figure BDA0001696561130003961
向3-溴苯酚(1g，5.78mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.569mL，5.78mmol)及K2CO3(0.959g，6.94mmol，1.2当量)。在50℃搅拌反应混合物19小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机溶液，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在硅胶(220g Isco柱)上使用20倍柱体积的0-20％EtOAc/己烷纯化粗产物，得到1.24g(86％)呈无色油状的1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.05(m,3H),6.89-6.82(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.74(t,J＝6.4Hz,1.60H),3.60(t,J＝6.4Hz,0.40H),2.32(m,0.40H),2.24(m,1.60H)。
向密封管中添加去甲莨菪醇(0.632g，4.97mmol)、DMF(49.7ml)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(1.24g，4.97mmol，使用上文获得的混合物且假定氯丙氧基为主要化合物)、碘化钠(1.117g，7.45mmol，1.5当量)及碳酸钾(1.717g，12.42mmol，2.5当量)。密封容器且在50℃搅拌混合物过夜。冷却混合物至室温且蒸发，得到浆料。将混合物溶解于30mL EtOAc中，用10mL水洗涤三次，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。用10mL甲醇稀释所得残余物，随后推送通过Waters 5g MCX柱。用20mL甲醇冲洗柱且用20mL 2M氨的甲醇溶液洗脱产物。蒸发2M氨溶液，得到0.835g(42％)呈褐色油状的(1R,3R,5S)-8-(3-(3-溴苯氧基)丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.20(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.94(m,1H),4.25(d,J＝1.6Hz,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(t,J＝4.6Hz,1H),3.18(m,1H),3.06(m,2H),2.38(t,J＝6.9Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.86(dt,J＝13.9,4.2Hz,2H),1.83-1.73(m,2H),1.54(m,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.285分钟,m/z 341.2(M+H)。
实施例3019：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003971
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸以类似于实施例3015的方式合成。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经15分钟20-60％B且在100％B保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(m,2H),8.51(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),5.35(s,2H),5.28(s,2H),4.07(t,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,2H),3.80(m,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),3.21(m,2H),2.54(m,2H),2.23(s,3H),2.07(d,J＝7.0Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.77(m,4H),1.58(d,J＝13.6Hz,2H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.686分钟；ESI-MS(+)m/z＝756.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.429分钟；ESI-MS(+)m/z＝756.1(M+H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130003981
5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(98.8mg，70％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及1-溴-2-甲基苯使用就5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.30(s,1H),8.93(t,J＝1.5Hz,2H),8.12(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.23(m,4H),7.20(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(s,1H),5.28(s,2H),5.25(s,2H),2.12(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例3020：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130003982
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(6.4mg，21％)自5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.35-7.23(m,4H),7.14(s,1H),7.09(t,J＝6.8Hz,2H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),3.91(s,2H),3.58(d,J＝11.0Hz,1H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.463分钟,ESI m/z 586(M+1),584(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.040分钟,ESI m/z 586(M+1),584(M-1)。
实施例3021：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130003991
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(4.6mg，15％)自5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持7分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.34-7.24(m,4H),7.15(s,1H),47.12-7.07(m,2H),5.28-5.27(m,4H),3.98-3.90(m,2H),3.65-3.62(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.04(s,3H),1.91(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.151分钟,ESI m/z 572(M+1),570(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.998分钟,ESI m/z 572(M+1),570(M-1)。
实施例3022：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004001
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(7.5mg，25％)自5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.24(m,4H),7.14(s,1H),7.09(t,J＝6.8Hz,2H),5.36(s,2H),5.30(br.s.,2H),3.92(s,2H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.51(d,J＝11.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.211分钟,ESI m/z 586(M+1),584(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.025分钟,ESI m/z 586(M+1),584(M-1)。
实施例3023：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004011
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(7.7mg，25％)自5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3001)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.4Hz,2H),8.47(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.35-7.22(m,4H),7.15-7.05(m,3H),5.39-5.22(m,4H),3.81-3.73(m,1H),3.60(br.s.,1H),3.14(br.s.,1H),2.90(br,s,1H),2.28(br.s.,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.85-1.66(m,2H),1.49(br.s.,3H),1.37(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.217分钟,ESI m/z 596(M+1),594(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.094分钟,ESI m/z 596(M+1),594(M-1)。
中间体：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
Figure BDA0001696561130004021
向密封管中添加3-溴-2-甲基苯酚(501mg，2.68mmol)于二噁烷(15.0ml)中的溶液及乙酸钾(789mg，8.04mmol)、联硼酸二频哪醇酯(1089mg，4.29mmol)及[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(255mg，0.348mmol)。密封容器，抽空内含物/用氮气冲洗3次，随后在90℃加热24小时。在氮气流下除去挥发物。用30mL乙酸乙酯稀释所得残余物且推送通过硅藻土
Figure BDA0001696561130004022
随后用2×10mL乙酸乙酯洗涤床。用10mL水、盐水洗涤合并的滤液，经硫酸钠干燥，随后蒸发，得到深色油状固体。通过使用40g Thomson硅胶柱和20倍柱体积的0-9％MeOH/DCM操作的柱色谱进行纯化，得到呈淡褐色固体状的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(96％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),2.29(s,3H),1.33-1.25(m,12H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.650分钟,m/z 235.2(M+H)。
中间体：2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0001696561130004031
向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(707mg，2.57mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加碳酸钾(426mg，3.08mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57mmol)。在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物中添加1当量1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57mmol)、0.5当量(178mgs,1.29mmol)碳酸钾且在室温持续搅拌四天。将所得产物溶解于50mL DCM中，用5mL水、20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在氮气流下蒸发。在40g Isco硅胶柱上用20倍柱体积的0至20％乙酸乙酯/己烷纯化粗深色油状产物，得到呈透明无色油状的2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷与2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的混合物(55％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.11(m,2H),3.79(t,J＝6.5Hz,1.8H),3.65(t,J＝6.5Hz,0.2H),2.43(s,3H),2.27(五重峰,J＝6.1Hz,2H),1.36(s,12H)。
中间体：(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130004032
向密封烧瓶中添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(223mg，1.804mmol，1.3当量)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(574.7mg，1.388mmol，使用上文获得的混合物且假定氯丙氧基为主要化合物)、DMF(8mL)、碘化钠(312mg，2.081mmol，1.5当量)及碳酸钾(479mg，3.47mmol，2.5当量)。密封烧瓶且在50℃搅拌混合物过夜。冷却反应混合物至室温且添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(223mg，1.804mmol，1.3当量)、碳酸钾(479mg，3.47mmol，2.5当量)及碘化钠(312mg，2.081mmol，1.5当量)。在50℃加热混合物过夜。用70mL DCM稀释粗产物，用10mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在氮气流下蒸发过夜。将粗油状物溶解于10mL甲醇中且推送通过5g SCX(强阳离子交换)树脂。用50mL甲醇洗涤树脂。随后用50mL 2M NH3的甲醇溶液洗脱所需产物。蒸发挥发物，得到320mg(60％产率)呈淡黄色粘稠油状的(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.17-7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.05-3.97(m,2H),2.91(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.58-2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.35-2.28(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.35(s,12H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.338分钟,m/z 362.3(M+H)。
中间体：4-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130004041
在0℃向(3-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(300mg，1.382mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(286mg，1.659mmol)及三苯基膦(435mg，1.659mmol)于THF(7mL)中的溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(335mg，1.659mmol)于THF(5mL)中的溶液。使所得黄色溶液升温至室温且在氮气下搅拌过夜。除去溶剂且将所得残余物溶解于乙酸乙酯中且在90gThomson硅胶柱上使用20倍柱体积的0至40％乙酸乙酯/己烷纯化，得到呈白色固体状的4-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(60％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.71(s,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H),5.30(s,2H),3.85(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μmC18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝2.000分钟,m/z 373.0(M+H)。
中间体：5-((5-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004051
向4-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(316mg，0.850mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(169mg，1.105mmol)及碳酸铯(402mg，1.233mmol)。密封烧瓶且在室温搅拌混合物过夜。进一步用70mL DCM稀释粗产物，用10mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在氮气流下蒸发。用15mL水湿磨所得固体，得到390mg(89％产率)呈淡黄色固体状的5-((5-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.04(m,2H),8.55(s,1H),7.74(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.26(s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,2H),5.38(s,2H),3.87(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μmC18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.978分钟,m/z 488.0(M+H)。
实施例3024：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004052
向密封管中添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(76mg，0.200mmol)、5-((5-((3-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(103mg，0.20mmol)、THF(7mL)、水(2.3mL)、磷酸三钾(85mg，0.400mmol)及第二代X-Phos预催化剂(7.87mg，10.00μmol)。密封烧瓶，将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。冷却反应混合物，浓缩得到油状物，用50mLDCM稀释，萃取，用5mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到黄色油状物。将所得粗产物溶解于10mL甲醇中且推送通过2g SCX树脂。用15mL 2M NH3的甲醇溶液洗脱产物。除去挥发物且使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/TFA用XTERRA 5μm C18 30×100mm柱进一步纯化不纯产物，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经15分钟30-100％B且保持10分钟且流速为40mL/min，得到55mg(30％产率)呈黄色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.04(m,2H),8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.18(m,4H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(s.,2H),5.43(d,J＝10.6Hz,1H),5.36(d,J＝10.6Hz,1H),4.18(br.s.,1H),4.10-3.99(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.57-2.48(m,6H),2.41(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.01-1.87(m,6H),1.53(m,1H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.575分钟,m/z 643.3(M+H)。
实施例3025：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004061
向螺旋盖小瓶中添加DMF(1ml)、乙酸(0.10ml)、(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20mg，0.031mmol)、(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(9.28mg，0.078mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(4.0mg，0.037mmol)。密封小瓶且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟50-90％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.2mg(22％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.51(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.20(m,2H),4.19(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.42(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.49(s,3H),2.46(m,1H),2.44(m,1H),2.34(m,6H),1.54(m,1H),1.19(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.574分钟；ESI-MS(+)m/z＝746.0(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.439分钟；ESI-MS(+)m/z＝746.0(M+H)。
中间体：4-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001696561130004071
在0℃向(3-溴-2,5-二甲基苯基)甲醇(183.7mg，0.854mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(177mg，1.025mmol)及三苯基膦(269mg，1.025mmol)于THF(7mL)中的溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(207mg，1.025mmol)于THF(3mL)中的溶液。使所得黄色反应混合物升温至室温且在氮气下搅拌过夜。除去挥发物，将粗残余物溶解于乙酸乙酯中且在40g Thompson硅胶柱上使用20倍柱体积的0至30％乙酸乙酯/己烷纯化，得到190mg呈白色固体状的4-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(54％产率)。1H NMR(500MHz,THF-d8)δ9.74(s,1H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.80(s,1H),5.23(s,2H),2.41(s,3H),2.30(s,3H)。
(3-溴-2,5-二甲基苯基)甲醇由2,5-二甲基苯甲酸经由使用NBS溴化随后甲硼烷还原合成。
中间体：5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004081
向小圆底烧瓶中添加4-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(190mg，0.514mmol)、DMF(4.2mL)、5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈(102mg，0.668mmol)及碳酸铯(243mg，0.745mmol)。密封烧瓶且在室温搅拌混合物过夜。用50mL DCM进一步稀释反应混合物，用10mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在氮气流下浓缩过夜。依序用10mL水及1:1乙醚/己烷湿磨所得粗油状固体，然后进一步干燥，得到呈淡褐色固体状的5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(68％产率，212mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.04(m,2H),8.55(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),5.48(s,2H),5.37(s,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝2.590分钟；ESI-MS(+)m/z＝486.8(M+H)。
分析条件2:保留时间＝2.514分钟；ESI-MS(+)m/z＝486.8(M+H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
Figure BDA0001696561130004091
向密封管中添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(94.0mg，0.247mmol)、5-((5-((3-溴-2,5-二甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(120mg，0.247mmol)、THF(7mL)、水(2.3mL)、磷酸三钾(105mg，0.494mmol)及第二代X-Phos预催化剂(9.72mg，12.0μmol)。密封烧瓶，将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。浓缩反应混合物，稀释且用30mLDCM(×2)萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶解于10mL甲醇中且推送通过2.5g SCX树脂。用20mL 2M NH3的甲醇溶液洗脱产物。使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/TFA用XTERRA 5μm C18 30×100mm柱进一步纯化不纯产物，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经15分钟30-100％B且保持10分钟且流速为40mL/min，得到62mg(30％产率)呈黄色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐。1H NMR(500MHz,THF-d8)δ10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(m,2H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.30(s,2H),4.49(m,1H),4.13(m,2H),3.40(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.83(m,1H),2.42-2.27(m,6H),2.09-1.98(m,4H),1.97-1.87(m,4H),1.84(m,1H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.625分钟,m/z 640.3(M+H)。
实施例3026：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸2TFA
Figure BDA0001696561130004101
向螺旋盖小瓶中添加(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(20mg，0.031mmol)、DMF(1mL)、乙酸(0.1mL)、(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(9.30mg，0.078mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(4.01mg，0.037mmol)。密封小瓶且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟30-70％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。随后使用以下条件再次纯化该化合物：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％TFA的水且流动相B为95:5乙腈:含0.1％TFA的水，梯度：经15分钟15-55％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸2TFA的产量为3.0mg(10％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.51(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.20(m,2H),4.19(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.42(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.49(s,3H),2.46(m,1H),2.44(m,1H),2.34(m,6H),1.54(m,1H),1.19(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.571分钟；ESI-MS(+)m/z＝744.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.540分钟；ESI-MS(+)m/z＝744.1(M+H)。
中间体：3-溴-2,4-二甲基苯酚
Figure BDA0001696561130004111
在冰浴中在0℃向3-溴-2,4-二甲基苯胺(500mg，2.499mmol)于10％H2SO4(5mL)中的搅拌混悬液中逐滴添加亚硝酸钠(179mg，2.60mmol)于水(1mL)中的溶液。搅拌反应混合物1小时。添加50％H2SO4溶液(5mL)，加热混合物至100℃且搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，搅拌30分钟。除去水且通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，EtOAc/己烷0-20％)纯化残余物，得到目标化合物(231mg)。此粗化合物不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
中间体：2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯及2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯
Figure BDA0001696561130004112
向3-溴-2,4-二甲基苯酚(231mg，1.149mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.113mL，1.149mmol)及K2CO3(191mg，1.379mmol)。在60℃搅拌反应混合物19小时。冷却反应物至室温且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(Biotage 25m，0-15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到184mg呈透明油状的目标化合物，其含有2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯(72％)与2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1,3-二甲基苯(28％)的混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.14-4.09(m,2H),3.79(t,J＝6.3Hz,1.43H),3.65(t,J＝6.5Hz,0.57H),2.39(s,3H),2.38-2.35(m,3H),2.40-2.34(m,0.34),2.28(五重峰,J＝6.1Hz,1.46H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2,4-二甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130004121
在80℃加热2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1,3-二甲基苯(184mg，0.663mmol，使用上文获得的72:28混合物)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(123mg，0.994mmol)、K2CO3(137mg，0.994mmol)和碘化钠(99mg，0.663mmol)于DMF(3mL)中的搅拌混合物16小时。除去溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。用乙酸乙酯萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂且真空除去溶剂。所得粗产物(262mg)不经进一步纯化即直接用于下一步。
实施例3027：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004122
将5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(262mg，0.505mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2,4-二甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(199mg，0.606mmol)、第2代XPhos预催化剂(19.87mg，0.025mmol)及0.5M磷酸三钾(2.53mL，1.263mmol)于THF(7.5mL)中的混合物脱气，随后密封。在rt(rt＝室温)搅拌混合物19小时。除去溶剂。使残余物分配于二氯甲烷与水之间。用二氯甲烷萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸发滤液且通过柱(Biotage 25s，0-20％MeOH/DCM)纯化，得到240mg(74％)目标化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.04(d,J＝4.0Hz,2H),8.56(s,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.44(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.06-3.96(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.33(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),2.02-1.95(m,1H)1.96(s,3H),1.92-1.85(m,2H),1.80(s,3H),1.74(s,3H),1.53(brs,1H)。
实施例3028：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004131
向5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3027，40mg，0.062mmol)及乙酸(0.1mL)于DMF(1mL)中的混悬液中依序添加2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(8.93mg，0.075mmol)及甲硼烷2-甲基吡啶复合物(17.1mg，0.144mol)。在室温搅拌混合物2小时。添加额外量的甲硼烷2-甲基吡啶复合物(8.55mg，0.072mol)。在室温搅拌混合物两天。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟5-40％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为22.8mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.9Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(s,2H),5.31(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.01(d,J＝6.4Hz,3H),3.95(br.s.,2H),3.64-3.58(m,1H),3.53(d,J＝11.3Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.67-2.56(m,4H),2.55-2.45(m,1H),2.38(d,J＝10.1Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.95(s,3H),1.79(s,3H),1.73(s,3H),1.55(br.s.,1H),1.23(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.635分钟,ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.524分钟,ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
实施例3029：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004141
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(25.6mg，55％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3027)及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝6.6Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.31(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.01(d,J＝7.0Hz,3H),3.95-3.90(m,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.66-2.54(m,4H),2.47(d,J＝8.1Hz,1H),2.36(d,J＝6.2Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.95(s,3H),1.80(s,3H),1.73(s,3H),1.54(br.s.,1H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.617分钟,ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.512分钟,ESI m/z 743(M+1),741(M-1)。
实施例3030：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004151
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(11.7mg，23％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3027)及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),5.30(d,J＝17.4Hz,4H),4.19(br.s.,1H),4.05-3.95(m,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,2H),3.12(br.s.,1H),2.90(br,s,1H),2.76-2.69(m,1H),2.65-2.53(m,4H),2.47(d,J＝7.0Hz,1H),2.41-2.32(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.94(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.79(s,3H),1.76-1.66(m,1H),1.72(s,3H),1.60-1.42(m,4H),1.35(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.737分钟,ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.560分钟,ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
实施例3031：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130004161
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(8.7mg，19％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(实施例3027)及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟15-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.53(br.s.,1H),7.52-7.44(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),5.38-5.30(m,4H),4.19(br.s.,1H),4.00(br.s.,2H),3.90(br.s.,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,4H),2.55-2.38(m,2H),2.34(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.95(s,3H),1.80(s,3H),1.73(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.546分钟,ESI m/z 729(M+1),727(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.488分钟,ESI m/z 729(M+1),727(M-1)。
中间体：5-氯-2-甲氧基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130004171
在室温搅拌5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(300mg，0.745mmol)、碘甲烷(211mg，1.490mmol)及碳酸钾(237mg，1.714mmol)于DMF(3mL)中的混悬液过夜。除去溶剂且残余物(315mg，粗物质)不经进一步纯化即直接用于下一反应。
中间体：5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛及4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0001696561130004181
将5-氯-2-甲氧基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(310mg，0.744mmol，粗物质)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(235mg，0.893mmol，上文所制备的3:1混合物且假定为0.893mmol)、第2代XPhos预催化剂(29.3mg，0.037mmol)及0.5M磷酸三钾(3.72mL，1.860mmol)于THF(11mL)中的混合物脱气，随后密封。在室温搅拌混合物过夜。随后在60℃搅拌混合物6小时。除去溶剂。使残余物分配于二氯甲烷与水之间。用二氯甲烷萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。除去干燥剂且通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，EtOAc/己烷＝0至35％)纯化残余物，得到180mg比例为75:25的5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛与4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛的混合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.31-10.29(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),5.31-5.28(m,2H),4.27-4.16(m,2H),3.95(s,3H),3.82(t,J＝6.4Hz,1.5H),3.45(t,J＝6.7Hz,0.5H),2.40-2.29(m,2H),2.12(s,3H),1.93(s,3H)。
实施例3032：(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0001696561130004182
在80℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(180mg，0.380mmol，使用上文获得的75:25混合物)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(70.5mg，0.570mmol)、碳酸钾(79mg，0.570mmol)和碘化钠(57.0mg，0.380mmol)于DMF(4mL)中的搅拌混合物16小时。除去溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。用乙酸乙酯萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂且真空除去溶剂。通过硅胶柱(Biotage 25s，0-20％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到179mg(90％)目标化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.0Hz,1H),5.48-5.41(m,2H),4.18(br.s.,1H),4.05(m,2H),4.01(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56-2.52(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.35-2.29(d,J＝8.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.95-1.87(s,2H),1.83(s,3H),1.54(br.s.,1H)。
实施例3033：(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004191
(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(9.1mg，18％)自(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(实施例3032)及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,3H),3.84(br s,1H)3.87(s,3H),3.59(d,J＝11.0Hz,2H),3.52(d,J＝11.0Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.63-2.50(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.04(s,3H),1.98(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.54(br.s.,1H),1.24(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.491分钟,ESI m/z 627(M+1),625(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.464分钟,ESI m/z 627(M+1)。
实施例3034：(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004201
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(2.2mg，4.6％)自(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(实施例3032)及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),6.72-6.65(m,1H),5.32(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.06(br.s.,3H),3.87(s,3H),3.84(d,J＝14.7Hz,1H),3.65-3.58(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.35(d,J＝12.1Hz,1H),2.04(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.82(s,3H)1.55(d,J＝4.8Hz,1H),1.26(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.458分钟,ESI m/z 627(M+1),625(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.410分钟,ESI m/z 627(M+1)。
实施例3035：(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130004211
(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基丙酸(2.4mg，5.0％)自(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(实施例3032)及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.34-5.27(m,2H),4.20(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.92-3.84(m,1H),3.87(s,3H),2.68-2.56(m,2H),3.09(br.s.,1H),2.74(br.s.,1H),2.59(d,J＝6.4Hz,3H),2.47(d,J＝5.8Hz,1H),2.37(d,J＝7.9Hz,1H),2.03(s,3H),1.98(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.95-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.56(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.428分钟,ESI m/z 613(M+1),611(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.380分钟,ESI m/z 613(M+1)。
实施例3036：(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004221
(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸(9.3mg，19％)自(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(实施例3032)及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(d,J＝14.6Hz,1H),3.61(d,J＝15.0Hz,1H),3.07(br.s.,1H),2.95-2..86(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.45(d,J＝7.0Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),2.26(br.s.,1H),2.04(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.82(s,3H),1.70(d,J＝9.2Hz,1H),1.51(br.s.,4H),1.35(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.548分钟,ESI m/z 637(M+1),635(M-1)。
LCMS(注射2条件)RT＝1.524分钟,ESI m/z 637(M+1)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004231
在80℃加热5-((4-氯-5-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(15，125mg，0.217mmol)、3-苯基吡咯烷-3-醇(35.5mg，0.217mg)、K2CO3(45.0mg，0.326mmol)及碘化钠(32.6mg，0.217mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物16小时。除去溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。用乙酸乙酯萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂且真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，0-20％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到66.4mg(43.5％)目标化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.30(s,1H),8.91(s,2H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.47-7.34(m,4H),7.34-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(s,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),3.95-3.84(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.29(br.s.,1H),3.15-3.05(m,1H),2.95-2.81(m,2H),2.51-2.38(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.19-2.05(m,2H),2.12(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例3037：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004241
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(5.3mg，6.3％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝9.2Hz,2H),8.51(s,1H),7.55-7.44(m,4H),7.32-7.16(m,5H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.32-5.24(m,2H),4.10(m,2H),3.91(s,2H),3.61-3.54(m,1H),3.50(d,J＝11.0Hz,1H),2.90(d,J＝9.9Hz,1H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.76-2.62(m,3H),2.16-2.06(m,1H),2.06-1.99(m,1H),2.03(s,3H),1.95(t,J＝6.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.21(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.794分钟,ESI m/z 805(M+1),803(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.608分钟,ESI m/z 805(M+1)。
实施例3038：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004251
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(5.2mg，26％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝8.4Hz,2H),8.52(s,1H),7.53(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.32-7.24(m,3H),7.20(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.33-5.25(m,2H),4.10(d,J＝8.1Hz,2H),3.92(s,2H),3.61-3.55(m,1H),3.51(d,J＝11.4Hz,1H),2.90(d,J＝9.5Hz,1H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.76-2.62(m,3H),2.16-2.08(m,1H),2.05-1.98(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.92(m,2H),,1.83(s,3H),1.21(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.788分钟,ESI m/z 805(M+1),803(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.614分钟,ESI m/z 805(M+1)。
实施例3039：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130004261
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(5mg，24％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(br.s.,2H),8.53(s,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,4H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.24(m,4H),4.10(d,J＝9.2Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.70-3.64(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.12(br.s.,1H),2.93(d,J＝7.0Hz,1H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.80-2.66(m,3H),2.18-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,1H),2.03(s,3H),1.96(t,J＝6.2Hz,2H),1.83(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.758分钟,ESI m/z 791(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.584分钟,ESI m/z 791(M+1)。
实施例3040：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004271
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(5.5mg，28％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,3H),7.43(s,1H),7.28(q,J＝7.2Hz,3H),7.24-7.14(m,2H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.29(br.s.,2H),4.10(dd,J＝7.2,0.9Hz,2H),3.77(d,J＝13.2Hz,1H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.10(d,J＝1.8Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.77-2.62(m,3H),2.24(br.s.,1H),2.16-2.09(m,1H),2.06-1.99(m,1H),2.03(s,3H),1.99-1.92(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.83(s,3H),1.48(d,J＝1.5Hz,3H),1.35(d,J＝1.1Hz,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.824分钟,ESI m/z 815(M+1),813(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.650分钟,ESI m/z 815(M+1)。
中间体：5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯
Figure BDA0001696561130004281
在N2下加热3-甲基苯-1,2-二醇(4g，32.2mmol)、1,2-二溴乙烷(24.21g，129mmol)、碳酸钾(8.91g，64.4mmol)于乙二醇(160mL)中的混合物至130℃且维持48小时。冷却反应混合物至室温且倒入盐水(320mL)中。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且除去溶剂。通过硅胶柱色谱(Biotage 40m，EtOAc/己烷＝0至40％)纯化残余物，得到1.02g(21.8％)目标化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.79-6.71(m,3H),4.34-4.30(m,2H),4.29-4.25(m,2H),2.23(s,3H)。
中间体：6-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯
Figure BDA0001696561130004291
将5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(500mg，3.33mmol)溶解于乙腈(6.5mL)中且添加N-溴琥珀酰亚胺(711mg，4.00mmol)。在室温搅拌混合物4天。将反应混合物倒入饱和Na2CO3中。用EtOAc萃取混合物。蒸发有机层且通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，EtOAc/己烷＝0至30％)纯化残余物，得到(525mg，69％)目标化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),4.32-4.28(m,2H),4.27-4.22(m,2H),2.29(s,3H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004292
将5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(200mg，0.386mmol)、6-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(106mg，0.463mmol)、第2代XPhos预催化剂(15.17mg，0.019mmol)及0.5M磷酸三钾(1.928mL，0.964mmol)于THF(6mL)中的混合物脱气，随后密封。在室温搅拌混合物两天。除去溶剂。使残余物分配于二氯甲烷与水之间。用二氯甲烷萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。除去干燥剂且通过硅胶柱色谱(Biotage 25s，甲醇/CH2Cl2＝0至20％)纯化残余物，得到目标化合物(210mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.04(d,J＝2.9Hz,2H),8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.42(d,J＝2.9Hz,2H),4.41-4.22(m,4H),2.05(s,3H),1.81(s,3H)。
实施例3041：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004301
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(6.3mg，14％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.7Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.32-5.25(m,2H),4.37-4.24(m,4H),3.94(s,2H),3.62-3.57(m,1H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.983分钟,ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.650分钟,ESI m/z 642(M+1)。
实施例3042：(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004311
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(6.3mg，14％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝8.1Hz,2H),8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.28(br.s.,2H),4.37-4.30(m,2H),4.29-4.23(m,2H),3.93(s,2H),3.62-3.56(m,1H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),2.05(s,3H),1.80(s,3H),1.22(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.977分钟,ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.896分钟,ESI m/z 644(M+1),642(M-1)。
实施例3043：(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130004321
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(2mg，4.5％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters CSH C-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.9Hz,2H),8.49(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.26(m,4H),4.38-4.23(m,4H),4.19-4.09(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.67(br.s.,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.851分钟,ESI m/z 630(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.872分钟,ESI m/z 630(M+1)。
实施例3044：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004331
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(1.4mg，2.9％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-哌啶-2-甲酸使用就(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(实施例3028)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.37-5.29(m,2H),5.29-5.22(m,2H),4.37-4.23(m,4H),3.79(d,J＝13.9Hz,1H),3.61(d,J＝13.9Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.28(br.s.,1H),2.05(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.81(s,3H),1.72(br.s.,1H),1.49(br.s.,3H),1.36(br.s.,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.031分钟,ESI m/z 654(M+1),652(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.962分钟,ESI m/z 654(M+1)。
实施例3045至实施例3072如下所述制备。
中间体：1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯及1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯
Figure BDA0001696561130004341
向3,5-二溴苯酚(2g，7.94mmol)于DMF(27ml)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.781ml，7.94mmol)及碳酸钾(1.097g，7.94mmol)。密封烧瓶且在室温搅拌混合物过夜。用60mL DCM进一步稀释反应混合物，用6mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在氮气流下蒸发，得到油状物。经由Biotage(20倍柱体积的0至10％DCM/己烷；80g Isco硅胶柱)纯化粗产物，得到1.98g(63％产率)1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯与1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯的5.6:1混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),7.02(m,2H),4.13-4.08(m,2H),3.73(t,J＝6.15Hz,1.7H),3.59(t,J＝6.15Hz,0.3H),2.34-2.29(m,0.3H),2.26-2.21(m,1.7H)。(CV＝柱体积)
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯
Figure BDA0001696561130004342
向密封管中添加THF(4.0mL)、以上1,3-二溴-5-(3-氯丙氧基)苯与1,3-二溴-5-(3-溴丙氧基)苯(300mg，0.913mmol)(毫摩尔数以主要产物氯化物计)的混合物、乙炔基苯(70.2μl，0.639mmol)、碘化亚铜(I)(3.48mg，0.018mmol)、四(三苯基膦)钯(21.1mg，0.018mmol)及三乙胺(1.4mL，9.96mmol)。将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。冷却反应混合物，浓缩得到油状物，随后溶解于6mL乙腈中且使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm柱纯化，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经15分钟30-100％B且保持10分钟且流速为40mL/min，得到143mg(34％产率)呈透明无色油状的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(m,2H),7.36(m,3H),7.30(t,J＝1.5Hz,1H),7.06(t,J＝2.0Hz,1H),7.01(m,1H),4.14(m,2H),3.75(m,1.7H),3.61(m,0.3H),2.33(m,0.3H),2.25(m,1.7H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝2.410分钟,m/z 351.0(M+H),m/z 701.1(2M+H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130004351
向小密封管中添加以上产物混合物1-溴-3-(3-氯丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-5-(苯基乙炔基)苯(143mg，0.409mmol，以氯化物计)、DMF(8mL)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(197.1mg，1.60mmol)、碘化钠(92mg，0.613mmol)及碳酸钾(141mg，1.022mmol)。密封管且在50℃加热混合物四天。冷却混合物，浓缩得到黄色油状残余物，溶解于50mL 1:1EtOAc/DCM中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到196mg(96％产率)呈黄色固体状的(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(m,2H),7.36(m,3H),7.28-7.24(m,1H),7.06(m,1H),7.03(m,1H),4.37(m,1H),4.04(m,2H),2.92(m,1H),2.72(d,J＝9.8Hz,1H),2.64(t,J＝7.3Hz,1H),2.56(m,1H),2.45(t,J＝7.2Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.82-1.72(m,1H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.522分钟,m/z 402.2(M+H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-5’-(苯基乙炔基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004361
向密封管中添加(R)-1-(3-(3-溴-5-(苯基乙炔基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.250mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(130mg，0.250mmol)、THF(9.0mL)、水(3.0mL)、磷酸三钾(106mg，0.500mmol)及第二代X-Phos预催化剂(9.83mg，0.012mmol)。密封管，将反应混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。用40mL DCM稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到黄色油状物。将粗产物溶解于6mL乙腈中且使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C18 30×100mm柱纯化，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经15分钟40-100％B且保持10分钟且流速为40mL/min，得到103.1mg(48％)呈白色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-5’-(苯基乙炔基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.05(m,2H),8.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(m,3H),7.45(m,3H),7.40-7.27(m,3H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),5.51(s,2H),5.44(s,2H),4.51-4.38(m,1H),4.16(t,J＝5.9Hz,2H),3.44-3.06(m,5H),2.84(m,2H),2.27(s,3H),2.14(m,2H),2.05-1.85(m,1H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.803分钟,m/z 712.3(M+H)。
实施例3045：(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-5’-(苯基乙炔基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004371
向螺旋盖小瓶中添加DMF(1.0mL)、乙酸(50μL)、(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-5’-(苯基乙炔基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA(25.0mg，0.030mmol)、(R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(9.01mg，0.076mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(3.88mg，0.036mmol)。将小瓶加盖且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μmC18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经15分钟35-75％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.6mg(17％产率)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为92％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.93(m,2H),8.51(s,1H),7.63-7.40(m,7H),7.37-7.20(m,2H),7.13(d,J＝5.1Hz,2H),7.03(s,1H),6.89(s,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.18(m,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.95-3.82(m,3H),3.54-3.44(m,1H),2.70(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.32(d,J＝8.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.16(m,1H),1.96(m,1H),1.87(m,2H),1.54(m,1H),1.20(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.850分钟；ESI-MS(+)m/z＝815.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.784分钟；ESI-MS(+)m/z＝815.1(M+H)。
中间体：(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0001696561130004381
向小密封管中添加8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(77mg，0.512mmol)、DMF(5.0mL)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯与1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯的混合物(90mg，0.341mmol，以氯化物的摩尔重量计)、碘化钠(77mg，0.512mmol)及碳酸钾(118mg，0.854mmol)。密封容器且在80℃搅拌混合物过夜。用10mL水进一步稀释反应混合物且推送通过Waters 1g HLB萃取柱。用30mL水冲洗柱，用30mL甲醇洗脱产物。将甲醇混合物推送通过1g Waters MCX柱。用30mL甲醇冲洗柱，用30mL 2M氨的甲醇溶液洗脱产物。在氮气流下除去挥发物，得到80mg(62％产率)呈褐色固体状的(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.29(m,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.59(d,J＝10.9Hz,2H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.36-2.29(m,5H),2.00-1.79(m,6H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：WatersAquity BEH 1.7μm C18，2.1×50mm柱，梯度：1.5分钟内2-98％B(B＝100％HPLC级乙腈/0.05％三氟乙酸，A＝100％HPLC级水/0.05％三氟乙酸)且保持1分钟且速率为0.8毫升/分钟。LCMS rt＝1.154分钟,m/z340.00及341.85(M+H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA
Figure BDA0001696561130004382
向密封管中添加(1R,5S)-3-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(36.1mg，0.106mmol)、THF(6.0mL)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(50mg，0.096mmol)、磷酸三钾(51.1mg，0.241mmol)、水(2.0mL)及第二代X-Phos预催化剂(3.79mg，4.82μmol)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。冷却粗混合物至室温，随后在氮气流下浓缩。用25mL乙酸乙酯稀释粗产物，萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经由硅藻土
Figure BDA0001696561130004392
过滤且蒸发，得到黄色油状物。将粗反应混合物溶解于3.8mL乙腈及200μL DMF中且使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用WatersSunfire 5μm C18 19×50mm柱纯化，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经10分钟30-100％B且保持5分钟且流速为25mL/min，得到35.0mg(40％产率)呈褐色固体状的5-((5-((3’-(3-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.94(br.s.,2H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17(m,2H),6.79(m,2H),6.65(s,1H),5.28(s,2H),5.24(s,2H),4.55(s,2H),4.08(m,2H),3.69(dd,J＝11.8,3.8Hz,2H),3.34(m,2H),3.05(m,2H),2.37-2.20(m,4H),2.20-2.10(m,2H),2.08(s,3H),1.87(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.557分钟,m/z 653.35(M+H)。
实施例3046：(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004391
向小RBF中添加5-((5-((3’-(3-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(35mg，0.046mmol)、DMF(90μL)、乙酸(100μL)、L-哌啶-2-甲酸(8.85mg，0.069mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(9.77mg，0.091mmol)。密封烧瓶且在室温搅拌混合物过夜。向混合物中再次依序添加L-哌啶-2-甲酸(8.85mg，0.069mmol)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(9.77mg，0.091mmol)。在室温搅拌混合物四天。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟45-85％B且保持3分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为10.8mg(29％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.27(s,2H),4.20(br.s.,2H),4.06(q,J＝6.1Hz,2H),3.79(m,1H),3.61(m,1H),3.40(m,3H),3.14-3.09(m,1H),2.90(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.43(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.15(m,2H),2.03(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.84-1.75(m,5H),1.69(m,3H),1.49(m,2H),1.40-1.31(m,1H)。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters AcquityUPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μmC18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.996分钟；ESI-MS(+)m/z＝766.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.850分钟；ESI-MS(+)m/z＝766.1(M+H)。
实施例3047至实施例3052以类似于实施例3046的方式合成。
中间体：(R)-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉-2-基)甲醇
Figure BDA0001696561130004411
获得呈白色固体状的(R)-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉-2-基)甲醇(90.8mg，63％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(t,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),3.75-3.63(m,3H),3.62-3.56(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.18(td,J＝11.3,3.3Hz,2H),2.05-1.96(m,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.195分钟,m/z 343.95及346.00(M+H)。
中间体：(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA
Figure BDA0001696561130004412
获得呈褐色固体状的(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(39.4mg，32％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.93(m,2H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.44(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.65(br.s.,1H),5.32-5.19(m,4H),4.12(m,2H),4.02(m,2H),3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.39(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.34(m,2H),2.12-2.08(m,4H),1.89(m,4H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Waters Aquity BEH 1.7μm C18，2.1×50mm柱，梯度：1.5分钟内2-98％B(B＝100％HPLC级乙腈/0.05％三氟乙酸，A＝100％HPLC级水/0.05％三氟乙酸)且保持1分钟且速率为0.8毫升/分钟。LCMS rt＝1.489分钟,m/z657.35(M+H)。
实施例3047：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004421
粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经17分钟28-68％B且保持3分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.7mg(22％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.07(m,2H),3.77(m,2H),3.62(m,2H),3.51(m,1H),3.31(m,2H),3.11(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.70(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.27(m,1H),2.09-1.96(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.66(m,5H),1.49(m,3H),1.36(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.621分钟；ESI-MS(+)m/z＝770.2(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.425分钟；ESI-MS(+)m/z＝770.4(M+H)。
中间体：(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇
Figure BDA0001696561130004431
获得呈白色固体状的(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(104.8mg，78％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),4.07-4.00(m,3H),3.23-3.15(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.31(s,3H),2.13-2.05(m,4H),2.00-1.91(m,4H),1.70-1.63(m,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.232分钟,m/z 354.05及356.00(M+H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA
Figure BDA0001696561130004432
获得呈褐色固体状的5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(49.7mg，40％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.94(m,2H),8.17(s,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(m,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.75(m,2H),6.67(s,1H),5.30-5.23(m,4H),4.26-3.89(m,3H),3.22(m,2H),2.68-2.54(m,4H),2.31(m,2H),2.16(m,2H),2.12-1.99(m,5H),1.87(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.550分钟,m/z 667.35(M+H)。
实施例3048：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004441
粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经17分钟20-60％B且保持3分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为9.8mg(20％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.94(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),4.08(m,3H),3.84-3.74(m,3H),3.59(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.08-1.99(m,4H),1.96-1.84(m,6H),1.84-1.75(m,6H),1.75-1.67(m,1H),1.64-1.29(m,5H),1.35(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.455分钟；ESI-MS(+)m/z＝780.2(M+H)。
分析条件2:保留时间＝2.783分钟；ESI-MS(+)m/z＝780.2(M+H)。
中间体：(2R,6S)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0001696561130004451
获得呈褐色固体状的(2R,6S)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基吗啉(91.8mg，66％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(m,1H),7.00(m,1H),6.78(m,1H),4.01(m,2H),3.69(m,2H),2.77(m,2H),2.52(m,2H),2.32(s,3H),2.00(m,2H),1.87-1.50(m,2H),1.18(m,6H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.915分钟,m/z 342.00及344.00(M+H)。
中间体：5-((4-氯-5-((3’-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA
Figure BDA0001696561130004452
获得呈褐色固体状的5-((4-氯-5-((3’-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(38.2mg，46％产率)。1H NMR(CDCl3)δ10.28(s,1H),8.94(br.s.,2H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(m,2H),6.65(s,1H),5.27(s,2H),5.24(s,2H),4.12(m,2H),4.03(m,2H),3.62(d,J＝11.3Hz,2H),3.33(m,2H),2.45(t,J＝10.4Hz,2H),2.34(m,2H),2.09(s,3H),1.88(s,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.512分钟,m/z 654.35及655.35(M+H)。
实施例3049：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004461
将粗油溶解于甲醇中且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经18分钟40-80％B且保持3分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.4mg(5％)二TFA盐且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.11-3.97(m,2H),3.76(d,J＝14.0Hz,2H),3.54(m,2H),2.99(m,1H),2.87(m,1H),2.76(d,J＝10.7Hz,2H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.89(m,2H),1.87(m,1H),1.82(s,3H),1.72(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.45(m,2H),1.36-1.26(m,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝2.146分钟；ESI-MS(+)m/z＝768.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.642分钟；ESI-MS(+)m/z＝768.1(M+H)。
中间体：(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉-3-基)甲醇
Figure BDA0001696561130004471
获得呈褐色固体状的(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉-3-基)甲醇(60.0mg，46％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.80-6.76(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.90-3.79(m,3H),3.67-3.57(m,2H),3.45(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),3.10(m,1H),2.92(dt,J＝11.8,2.8Hz,1H),2.53-2.41(m,3H),2.35-2.30(s,3H),2.02(m,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.112分钟,m/z343.95及345.90(M+H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐
Figure BDA0001696561130004472
获得呈褐色固体状的5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(39.6mg，48％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.93(m,2H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.44(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.86-6.76(m,2H),6.65(br.s.,1H),5.32-5.19(m,4H),4.12(m,2H),4.02(m,2H),3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.39(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.34(m,2H),2.12-2.08(m,4H),1.89(m,4H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.526分钟,m/z 656.35及657.35(M+H)。
实施例3050：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004481
将粗油溶解于甲醇中且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟18-58％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.9mg(20％)二TFA盐且其通过LCMS分析获得的估算纯度为94％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),4.05(m,2H),3.83-3.70(m,2H),3.70-3.57(m,5H),3.16(m,3H),3.03-2.85(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.44-2.26(m,3H),2.04(s,3H),1.92(m,2H),1.87-1.70(m,5H),1.49(m,3H),1.38(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.812分钟；ESI-MS(+)m/z＝770.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.554分钟；ESI-MS(+)m/z＝770.0(M+H)。
中间体：(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0001696561130004491
获得呈无色油状的(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(80.7mg，62％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.71(d,J＝10.2Hz,2H),3.52(dd,J＝10.2,1.8Hz,2H),3.06(m,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.01-1.84(m,6H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.335分钟,m/z 340.00及341.95(M+H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐
Figure BDA0001696561130004492
获得呈黄色固体状的5-((5-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(38.2mg，40％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),9.00-8.87(m,2H),8.19(t,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.21(m,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.66(s,1H),5.26(m,4H),4.17(d,J＝12.8Hz,2H),4.15-4.08(m,2H),3.99(m,2H),3.76(d,J＝12.3Hz,2H),3.26(m,2H),2.37-2.28(m,4H),2.24-2.17(m,2H),2.08(s,3H),1.90-1.85(m,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.672分钟,m/z 653.55(M+H)。
实施例3051：(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004501
将粗油溶解于甲醇中且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟28-68％B且保持3分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为13.8mg(33％)二TFA盐且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(m,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),4.11(m,2H),3.78(d,J＝13.4Hz,1H),3.61(d,J＝13.7Hz,1H),3.52(m,4H),3.13(m,1H),3.05(m,2H),2.89(m,1H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(m,1H),2.03(s,3H),1.93-1.86(m,4H),1.82(s,3H),1.76-1.66(m,2H),1.49(m,3H),1.37(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.872分钟；ESI-MS(+)m/z＝766.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.583分钟；ESI-MS(+)m/z＝766.1(M+H)。
中间体：(1s,5s)-9-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷
Figure BDA0001696561130004511
获得呈褐色油状的(1s,5s)-9-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷(33.0mg，20％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(t,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.03(m,6H),3.88(d,J＝11.0Hz,4H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(br.s.,2H),2.31(s,3H),1.94(五重峰,J＝6.4Hz,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass PlatformLC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.210分钟,m/z 356.00及358.00(M+H)。
中间体：5-((5-((3’-(3-((1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐
Figure BDA0001696561130004512
获得呈黄色固体状的5-((5-((3’-(3-((1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐(27.1mg，39％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.94(m,2H),8.19(t,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.81(m,2H),6.66(s,1H),5.26(m,4H),4.38(m,4H),4.26-4.09(m,6H),3.85-3.72(m,2H),3.53(br.s.,2H),2.32(m,2H),2.09(s,3H),1.89(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3mm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.574分钟,m/z 669.30(M+H)。
实施例3052：(S)-1-(4-((3’-(3-((1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004521
粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经25分钟40-90％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为11.1mg(41％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(m,2H),8.45(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.10(m,2H),3.97-3.88(m,4H),3.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.69(d,J＝10.7Hz,4H),3.62(d,J＝13.7Hz,1H),3.12(m,1H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.46(br.s.,2H),2.33-2.25(m,1H),2.03(s,3H),1.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.82(m,5H),1.49(m,3H),1.41-1.31(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.835分钟；ESI-MS(+)m/z＝782.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.492分钟；ESI-MS(+)m/z＝782.1(M+H)。
中间体：4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉
Figure BDA0001696561130004531
向小密封管中添加吗啉(0.123mL，1.423mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(250mg，0.949mmol)、DMF(5.0mL)、碘化钠(213mg，1.423mmol)及碳酸钾(328mg，2.371mmol)。密封容器且在65℃搅拌混合物过夜。冷却混合物，用10mL水进一步稀释且推送通过Waters 1g HLB萃取柱。用30mL水冲洗柱，用30mL甲醇洗脱粗产物。将甲醇混合物推送通过5g Biotage SCX-2柱。用30mL甲醇冲洗SCX-2柱，用30mL2M氨的甲醇溶液洗脱产物，得到228.2mg呈透明无色油状的4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉(77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.79-3.69(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.48(m,4H),2.32(s,3H),2.04-1.93(m,2H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.235分钟,m/z314.00及315.90(M+H)。
中间体：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130004541
向含有5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(500mg，1.242mmol)于DMF(5.0ml)中的溶液的RBF中添加碳酸铯(587mg，1.800mmol)及3-氰基苄基溴(316mg，1.614mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用10mL水稀释反应混合物且推送通过1g WatersHLB萃取柱。再依序用20mL水及30mL甲醇冲洗柱，用50mL THF洗脱产物，得到650mg(91％产率)3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.56(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),5.44(s,2H),5.36(s,2H),2.53(s,3H),1.35-1.30(m,12H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝2.310分钟,m/z518.30(M+H)。
中间体：3-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130004542
向密封管中添加3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(407mg，0.786mmol)、THF(9.0mL)、4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吗啉(224.4mg，0.714mmol)、磷酸三钾(379mg，1.785mmol)、水(3.0mL)及第二代X-Phos预催化剂(28.1mg，0.036mmol)。将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。在氮气流下除去挥发物，得到黑色油状混合物，其在硅胶上使用20倍柱体积的0-10％甲醇/DCM进行纯化，得到260mg(58％产率)呈黄色固体状的3-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.77-7.62(m,3H),7.61-7.48(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.87(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.09(m,2H),3.77-3.69(m,4H),2.58(m,2H),2.48(m,4H),2.08(s,3H),2.01(m,2H),1.92(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.735分钟,m/z 626.30(M+H)。
实施例3053：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯2TFA
Figure BDA0001696561130004551
向小瓶中添加3-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(30mg，0.048mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(12.93mg，0.072mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(10.27mg，0.096mmol)。将小瓶加盖且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％TFA的水且流动相B为95:5乙腈:含0.1％TFA的水，梯度：经25分钟15-100％B且保持7分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.9mg(10.5％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为97.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.75(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.99(m,1H),6.71(m,1H),5.40-5.22(m,4H),4.20-4.04(m,3H),3.94-3.85(m,2H),3.78-3.61(m,7H),3.38-3.26(m,4H),3.26-2.98(m,2H),2.26-2.12(m,2H),2.03(s,3H),1.85(s,3H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.52(m,3H),1.52-1.33(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝2.952分钟；ESI-MS(+)m/z＝753.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.691分钟；ESI-MS(+)m/z＝753.1(M+H)。
实施例3054：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004561
实施例3054以类似于实施例3053的方式合成：粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经25分钟35-100％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为4.2mg(12％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为93.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.82(m 2H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.26(m,4H),4.11-3.99(m,2H),3.82(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(d,J＝14.0Hz,1H),3.61-3.55(m,4H),3.10(m,1H),2.91(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(m,4H),2.29(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.82(m,4H),1.71(m,1H),1.49(m,3H),1.35(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.963分钟；ESI-MS(+)m/z＝739.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.602分钟；ESI-MS(+)m/z＝739.2(M+H)。
中间体：3-((5-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001696561130004571
向密封管中添加3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(76mg，0.147mmol)、(1R,5S)-8-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(50mg，0.147mmol)、THF(6.0mL)、水(2.0mL)、磷酸三钾(78mg，0.367mmol)及第二代X-Phos预催化剂(5.78mg，7.35μmol)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。用10mL水稀释反应混合物且推送通过1gWaters HLB萃取柱。再依序用20mL水及30mL甲醇冲洗柱；用50mL THF洗脱产物，得到117mg(85％产率)呈黄色固体状的3-((5-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.27(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝6.9Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),4.13-4.04(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.09(s,3H),2.05-1.84(m,9H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS rt＝1.734分钟,m/z652.30(M+H)。
实施例3055：(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004581
向小瓶中添加3-((5-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(35mg，0.054mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(10.41mg，0.081mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(11.50mg，0.107mmol)。将小瓶加盖且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经25分钟45-85％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经25分钟10-75％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.2mg(7.4％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,2H),7.66-7.59(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(m,4H),4.10(m,2H),3.75(d,J＝14.0Hz,2H),3.56(m,7H),3.04(m,3H),2.88(m,1H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.27-2.12(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.80(m,6H),1.75(m,1H),1.70(d,J＝7.0Hz,2H),1.47(m,2H),1.33(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.838分钟；ESI-MS(+)m/z＝765.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.656分钟；ESI-MS(+)m/z＝765.1(M+H)。
实施例3056：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-苯基吗啉代)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004591
向小密封管中添加DMF(2.0mL)、碘化钠(4.35mg，0.030mmol)、碳酸钾(20.1mg，0.146mmol)、2-苯基吗啉(47.4mg，0.290mmol)及(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-溴丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸与(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸的1:4混合物(10mg，0.015mmol)(以上述类似方式制备)。将小瓶密封且在80℃搅拌混合物过夜。冷却反应混合物，用甲醇进一步稀释且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟42-82％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为8.9mg(72％)且通过LCMS分析获得的其估算纯度为96％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.39-7.30(m,4H),7.30-7.24(m,2H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.49(d,J＝8.2Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.95(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(d,J＝14.6Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,9.3Hz,1H),3.60(d,J＝13.7Hz,1H),3.14(dd,J＝7.2,4.1Hz,2H),2.97-2.79(m,4H),2.32-2.23(m,1H),2.13(m,1H),2.03(s,3H),2.01-1.92(m,3H),1.87-1.67(m,5H),1.49(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝2.342分钟；ESI-MS(+)m/z＝816.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.704分钟；ESI-MS(+)m/z＝816.1(M+H)。
实施例3057：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004601
实施例3057以类似于实施例3056的方式制备。将粗油溶解于甲醇中且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟35-75％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.4mg(56％)且通过LCMS分析获得的其估算纯度为97％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.40-5.10(m,5H),4.08(m,2H),3.76(m,2H),3.60(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.21-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.87-1.67(m,5H),1.57-1.29(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.934分钟；ESI-MS(+)m/z＝742.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.550分钟；ESI-MS(+)m/z＝742.1(M+H)。
实施例3058：(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(三氟甲基)吗啉代)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004611
实施例3058以类似于实施例3056的方式制备。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水，梯度：经20分钟45-85％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.6mg(15％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝7.3,1.8Hz,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.26(br.s.,2H),4.19-4.00(m,4H),3.98-3.89(m,1H),3.78(m,1H),3.68-3.57(m,4H),3.16-3.09(m,1H),2.95(m,1H),2.87(m,1H),2.77(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.27(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.83(s,3H),1.80-1.69(m,1H),1.49(m,3H),1.37(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝2.232分钟；ESI-MS(+)m/z＝808.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.662分钟；ESI-MS(+)m/z＝808.1(M+H)。
中间体：3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酸
Figure BDA0001696561130004621
向密封管中添加3-溴-2-甲基苯甲酸(45.6mg，0.212mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(100mg，0.193mmol)、THF(15.0mL)、磷酸三钾(82mg，0.386mmol)、水(3mL)及第二代XPhos预催化剂(7.58mg，9.64μmol)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在80℃加热过夜。冷却反应混合物，用50mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经由硅藻土
Figure BDA0001696561130004622
过滤且蒸发，得到144mg(71％产率)3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酸。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝95％HPLC级乙腈/10mM乙酸铵/5％HPLC级水，A＝95％HPLC级水/10mM乙酸铵/5％HPLC级乙腈)且保持1分钟且速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.395分钟,m/z 527.1(M+H)。
中间体：5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004631
向3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酸(144mg，0.273mmol)于DMF(5.0mL)中的粗混合物中添加1-甲基哌嗪(36μL，0.328mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(95μL，0.547mmol)及六氟磷(V)酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓(HATU)(208mg，0.547mmol)。在室温震荡反应混合物过夜。使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C1830×100mm柱纯化粗产物，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为经15分钟30-100％B且保持10分钟且流速为40mL/min，得到17mg(10％产率)呈白色固体状的5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA盐。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.96(m,2H),8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.25(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.37-5.20(m,4H),3.72(m,4H),3.07-2.87(m,4H),2.19-1.87(m,6H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.475分钟,m/z 610.30(M+H)。
实施例3059：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004632
向小瓶中添加(S)-哌啶-2-甲酸(4.55mg，0.035mmol)、5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈TFA(17mg，0.024mmol)、DMF(1.0mL)、AcOH(111μL)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(5.03mg，0.047mmol)。将小瓶加盖且在室温震荡混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度为经20分钟15-55％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg(42％)且其通过LCMS分析的估算纯度为98％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.96(m,2H),8.45(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(dd,J＝18.2,6.0Hz,2H),7.23-7.07(m,4H),5.33(br.s.,2H),5.28(br.s.,2H),3.78(d,J＝13.4Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.22-3.10(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.44-2.23(m,4H),2.19(s,3H),2.04(d,J＝5.8Hz,3H),1.86(s,3H),1.83-1.67(m,2H),1.49(m,3H),1.42-1.32(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.596分钟；ESI-MS(+)m/z＝723.1(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.390分钟；ESI-MS(+)m/z＝723.1(M+H)。
中间体：3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001696561130004641
向大瓶中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.6mL，9.30mmol)、3-溴-2-甲基苯甲酸(1.00g，4.65mmol)、DMF(40mL)及2-氯乙胺盐酸盐(539mg，4.65mmol)。密封小瓶且在室温快速震荡内含物10分钟。随后向混合物中添加HATU(5.30g，14.0mmol)，将小瓶再加盖且在室温震荡混合物30分钟。用30mL水稀释反应混合物且推送通过5g Waters萃取HLB树脂柱。用30mL水冲洗柱且用30mL甲醇洗脱产物。蒸发挥发物，得到1.42g(40％产率)呈粉红色固体状的3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.20(br.s.,1H),3.83-3.72(m,4H),2.48(s,3H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.625分钟,m/z 275.85及277.85(M+H)。
中间体：(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001696561130004651
向RBF中添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.22g，17.9mmol)、DMF(20ml)、3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲酰胺(496mg，1.79mmol)、碘化钠(672mg，4.49mmol)及碳酸钾(992mg，7.18mmol)。在50℃搅拌混合物过夜。冷却混合物且在氮气流下除去挥发物过夜。将粗产物溶解于甲醇中，过滤且使用Shimadzu制备型HPLC使用乙腈/水/三氟乙酸用XTERRA 5μm C1830×100mm柱纯化，其中溶剂A为10％乙腈/90％水/0.1％三氟乙酸且溶剂B为10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸，梯度为0-75％B且流速为40mL/min，经15分钟且保持10分钟，得到302.8mg(32％产率)呈淡黄色油状固体形式的(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺TFA盐。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.76-4.61(m,1H),4.09-3.78(m,3H),3.66-3.50(m,1H),3.50-3.27(m,2H),3.20(d,J＝12.5Hz,1H),3.13-2.99(m,1H),2.51-2.38(m,4H),2.29-2.11(m,1H)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝0.935分钟,m/z 326.90及328.95(M+H)。
中间体：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004661
向小瓶中添加乙酸(55μL，0.964mmol)、DCE(2.0mL)、乙醇(6.0mL)、THF(2.0mL)、20mg经烘箱干燥的经研磨的
Figure BDA0001696561130004663
分子筛、(S)-哌啶-2-甲酸(124mg，0.964mmol)、5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(250mg，0.482mmol)及氰基硼氢化钠(60.6mg，0.964mmol)。将小瓶加盖且在室温震荡混合物过夜。除去挥发物且用60mL DCM稀释所得混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到301.0mg呈黄色固体状的粗(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(31％产率，基于UV分析/纯度)。在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件设定获得LC/MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30mm柱，梯度：2分钟内0-100％B(B＝90％HPLC级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水，A＝90％HPLC级水/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级乙腈)且保持1分钟，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt＝1.632分钟,m/z 632.30(M+H)。
实施例3060：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004662
向密封管中添加THF(6.0mL)、水(2.0mL)、(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺TFA(34.9mg，0.079mmol)、(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(50mg，0.079mmol)、磷酸三钾(42.0mg，0.198mmol)及第二代X-Phos预催化剂(3.11mg，3.96μmol)。将混合物脱气/用氮气冲洗，随后在70℃加热过夜。冷却反应混合物，蒸发至接近干燥，溶解于2mL甲醇中，过滤且使用LC/MS用以下条件纯化：WatersXBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水且流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，梯度：经27分钟7-47％B且保持5分钟，流速为20毫升/分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.3mg(5％)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为90％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),8.44(s,1H),7.52(m,1H),7.44(s,1H),7.29(m,1H),7.14(m,1H),7.04(s,1H),6.99(m,1H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.13(s,2H),3.91(br.s.,1H),3.77(d,J＝14.0Hz,2H),3.18(m,3H),2.98(m,3H),2.86(m,2H),2.15(m,4H),2.05(m,2H),1.97(m,2H),1.86(s,3H),1.80-1.63(m,2H),1.56-1.42(m,3H),1.37-1.23(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水，流动相B为95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18，2.1×50mm，其中流动相A为5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，流动相B为95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水，温度为50℃，梯度：经3分钟0-100％B且在100％B保持0.75分钟，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220nm。
分析条件1:保留时间＝1.205分钟；ESI-MS(+)m/z＝752.2(M+H)。
分析条件2:保留时间＝1.252分钟；ESI-MS(+)m/z＝752.2(M+H)。
中间体：5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-甲酰基-2-甲基[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004671
将5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(150mg，0.289mmol)、3-溴苯甲醛(64.2mg，0.347mmol)、第2代XPhos预催化剂(11.37mg，0.014mmol)及磷酸三钾(1.445mL，0.723mmol)于THF(4.5mL)中的混合物脱气，随后密封。在室温搅拌混合物22小时。除去溶剂。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),10.09(s,1H),9.03(s,2H),8.54(s,1H),7.94(d,J＝6.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.76-7.66(m,3H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.24(m,2H),5.50(s,2H),5.44(s,2H),2.25(s,3H)。
实施例3061：(S)-2-(((3’-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基)-5-胍基戊酸
Figure BDA0001696561130004681
向(S)-2-氨基-5-胍基戊酸(20.31mg，0.117mmol)于MeOH(1mL)及乙酸(0.1mL)中的混悬液中依序添加5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-甲酰基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(26.3mg，0.053mmol，粗物质)及甲硼烷-2-甲基吡啶复合物(12.47mg，0.117mmol)。在室温搅拌混合物过夜。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.6mg(28％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.2Hz,2H),8.44(br.s.,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.19(br.s.,2H),7.05(s,1H),5.36-5.21(m,4H),3.86(m,2H),3.05-2.91(m,8H),2.21(s,3H),1.64-1.39(m,8H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％B，经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.052分钟,ESI m/z 813(M+1),811(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.443分钟,ESI m/z 813(M+1),811(M-1)。
实施例3062：5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004691
5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(18.9mg，52％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-甲酰基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及N,N-二甲基-1,3-丙二胺使用就(S)-2-(((3’-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基)-5-胍基戊酸(实施例3061)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.20(dd,J＝13.0,7.5Hz,2H),7.12(s,1H),5.34(s,2H),5.27(s,2H),3.79(s,2H),3.70-3.50(m,2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.55-2.47(m,2H),2.29-2.20(m,7H),2.10(d,J＝5.1Hz,12H),1.62-1.51(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.383分钟,ESI m/z 669(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.762分钟,ESI m/z 669(M+1)。
中间体：(3R,3’R)-1,1’-(((5-溴-1,3-亚苯基)二(氧基))二(丙-3,1-二基))二(吡咯烷-3-醇)
Figure BDA0001696561130004701
向5-溴苯-1,3-二醇(1g，5.29mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(1.145mL，11.64mmol)及K2CO3(2.194g，15.87mmol)。在50℃搅拌反应混合物19小时。除去溶剂，得到呈油状的粗化合物1-溴-3,5-二(3-氯丙氧基)苯(1.83g)。所述化合物不经进一步纯化即直接用于下一步。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.71(d,J＝2.2Hz,2H),6.45-6.40(m,1H),4.15-4.07(m,4H),3.75(t,J＝6.3Hz,4H),2.24(五重峰,J＝6.1Hz,4H)。
在80℃加热1-溴-3,5-二(3-氯丙氧基)苯(330mg，0.965mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(298mg，2.412mmol)、K2CO3(333mg，2.412mmol)和碘化钠(289mg，1.930mmol)于DMF(2mL)中的搅拌混合物15小时。除去溶剂。使残余物分配于EtOAc与水之间。用乙酸乙酯萃取水相一次。合并有机萃取物且用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂且真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到目标化合物(352mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.78(d,J＝2.3Hz,2H),6.54(s,1H),4.61(br.s.,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,4H),3.92-3.75(m,3H),3.64(d,J＝11.8Hz,1H),3.55-3.30(m,5H),3.30-3.12(m,3H),2.48-2.34(m,1H),2.29-2.01(m,7H)。
中间体：5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004711
5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(201mg，92％)自5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(3R,3’R)-1,1’-(((5-溴-1,3-亚苯基)二(氧基))二(丙-3,1-二基))二(吡咯烷-3-醇)使用就5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-甲酰基-2-甲基[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈所述的程序获得。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ10.25(s,1H),8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.92(d,J＝1.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.08(s,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.55-6.48(m,1H),5.44(s,2H),5.38(s,2H),4.58(dq,J＝5.1,2.6Hz,3H),4.22-4.05(m,5H),3.70-3.53(m,2H),3.48-3.35(m,9H),2.39-2.14(m,5H),2.28(s,3H),2.11-1.98(m,2H)。
实施例3063：5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130004712
5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(10.1mg，19％)自5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈在于室温使用甲硼烷-2-甲基吡啶复合物于MeOH及乙酸中的溶液的条件下获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
该物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.97(s,1H),8.41(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.09(s,1H),6.52(br.s.,1H),6.44(s,2H),5.37-5.31(m,2H),5.25(s,2H),4.55-4.43(m,2H),4.38(br.s.,2H),4.06(t,J＝5.7Hz,4H),3.32-2.96(m,13H),2.24(s,3H),2.17-1.98(m,6H),1.80(br.s.,2H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.548分钟,ESI m/z 757(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝2.958分钟,ESI m/z 757(M+1)。
实施例3064：(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004721
(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(3.6mg，15％)自5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸通过在室温使用三乙酰氧基硼氢化钠的DMF溶液还原获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters xbridge C-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),9.01(s,1H),8.51(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.52(br.s.,1H),6.43(s,2H),5.37(s,2H),5.29(s,2H),4.39(d,J＝2.2Hz,2H),4.10-3.95(d,J＝0.7Hz,6H),3.70-3.54(m,5H),3.5-4.40(m,1H),3.25-3.00(m,7H),2.68(br.s.,1H),2.23(s,3H),2.18-2.00(m,6H),1.83(d,J＝1.5Hz,2H),1.24(S,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.467分钟,ESI m/z 858(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.143分钟,ESI m/z 858(M+1),856(M-1)。
实施例3065：(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸
Figure BDA0001696561130004731
(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸(0.9mg，3.6％)自5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸使用就实施例3064所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×mm，5μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-100％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.55-8.51(m,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.14(s,1H),6.49(t,J＝2.1Hz,1H),6.40(d,J＝2.2Hz,2H),5.40-5.31(m,2H),5.28(s,2H),4.23-4.16(m,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,4H),3.96(d,J＝1.9Hz,2H),3.72-3.66(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.73(dd,J＝9.3,6.3Hz,2H),2.67-2.41(m,8H),2.37(d,J＝1.9Hz,2H),2.25(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.55(dd,J＝8.0,4.7Hz,2H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.446分钟,ESI m/z 844(M+1),842(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.143分钟,ESI m/z 844(M+1)。
实施例3066：(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸乙酯
Figure BDA0001696561130004741
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸乙酯(6.0mg，20％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及(S)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯盐酸盐使用就(S)-2-(((3’-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基)-5-胍基戊酸(实施例3061)所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.51(s,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),5.39(s,2H),5.34(s,2H),4.85(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.33(d,J＝5.1Hz,2H),4.27(dd,J＝11.0,7.3Hz,2H),4.19(br.s.,2H),4.11(br.s.,1H),4.02(d,J＝3.3Hz,2H),3.87(br,s,1H),3.68-3.42(m,2H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.40(br,s,1H),2.32(br.s.,2H),2.22-2.01(m,1H),2.11(s,3H),1.94(s,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.358分钟,ESI m/z 743(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.560分钟,ESI m/z 743(M+1)。
实施例3067：(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130004751
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯以类似方式制备。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟45-85％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.46-8.43(m,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),4.12-3.99(m,2H),3.62-3.55(m,4H),3.47(d,J＝13.7Hz,1H),3.24(t,J＝5.5Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.70(dd,J＝9.3,6.3Hz,1H),2.61-2.53(m,3H),2.43(dt,J＝5.4,2.6Hz,1H),2.32(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),2.25-2.17(m,1H),2.04(s,3H),1.99(dt,J＝13.2,6.9Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.82(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.224分钟,ESI m/z 753(M+1),775(M+Na)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.545分钟,ESI m/z 753(M+1),775(M+Na)。
实施例3068：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004761
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸(2.1mg，3.4％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及2-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐使用就实施例3064所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.97(m,2H),8.46(s,0.28H),8.41(s,0.72H),7.52-7.41(m,2H),7.27(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(br.s.,2H),5.28-5.20(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.64-3.56(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.49-2.36(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.16(s,2H),2.03(s,3H),2.20-1.93(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.50(d,J＝5.5Hz,6H),1.27(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.494分钟,ESI m/z 753(M+1),751(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.476分钟,ESI m/z 753(M+1)。
实施例3069：1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130004771
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯(2.2mg，3.37％)自(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈及2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯使用就实施例3064所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,2H),5.23(s,2H),4.22-4.15(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.82(d,J＝15.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.60-2.55(3H),2.42(d,J＝10.6Hz,2H),2.34-2.28(m,1H),2.06-1.93(m,2H),2.02(s,3H),1.93-1.86(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.81(s,3H),1.59-1.33(m,5H),1.23(br.s.,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.520分钟,ESI m/z 767(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.614分钟,ESI m/z 767(M+1)。
实施例3070：1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130004781
1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯(7.6mg，18.3％)自1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯及2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯使用就实施例3064所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),5.38-5.28(m,2H),5.28-5.19(m,2H),4.22-4.09(m,3H),3.82(d,J＝15.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.46-2.38(m,2H),2.32(br.s.,1H),2.07(s,3H),2.03-1.83(m,5H),1.59-1.35(m,6H),1.28(s,4H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝2.496分钟,ESI m/z 787(M+1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.599分钟,ESI m/z 787(M+1)。
中间体：3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130004791
3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(1.95g，623％)自(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇及3-氯-4-羟基苯甲醛通过在室温使用偶氮二甲酸二异丙酯及三苯基膦于四氢呋喃中的溶液获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,2H),2.61(s,3H),1.39(s,12H)。
中间体：3-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130004801
3-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(382mg，56％)自3-氯-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛及1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯在于室温使用第2代XPhos预催化剂及磷酸三钾于THF中的溶液的条件下获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.26-7.16(m,3H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),5.30(s,2H),4.27-4.14(m,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.38-2.27(m,2H),2.12(s,3H),1.96(s,3H)。
中间体：(R)-3-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0001696561130004802
(R)-3-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(273mg，64％)自3-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐在于60℃加热的同时使用K2CO3、碘化钠于DMF中的溶液的条件下获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.13(m,3H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(d,J＝2.4Hz,2H),4.74(br.s.,1H),4.23-4.11(m,2H),3.69-3.31(m,6H),2.55-2.47(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.10(s,3H),1.92(s,3H)。
实施例3071：2-((3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130004803
2-((3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(30.5mg，46％)自(R)-3-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸使用就实施例3061所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.22(br.s.,1H),4.11-4.00(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.53(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.74-2.61(m,3H),2.60-2.50(M,1H),2.47(br.s.,1H),2.06-1.90(m,6H),1.83(s,3H),1.64-1.54(m,1H),1.28(s,3H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.305分钟,ESI m/z 597(M+1),595(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.296分钟,ESI m/z 597(M+1),595(M-1)。
实施例3072：(S)-1-(3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004811
(S)-1-(3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(28.9mg，43％)自(R)-3-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛及(S)-哌啶-2-甲酸使用就实施例3061所述的程序获得。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.32-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.06(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),2.88(br.s.,1H),2.74(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),2.66-2.57(m,3H),2.54-2.44(m,1H),2.37(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.25(br.s.,1H),2.04-1.96(m,1H),2.02(s,3H),1.95-1.88(m,3H),1.82(m,1H),1.82(s,3H),1.69(m,1H),1.61-1.41(m,4H),1.31-1.30(m,1H)。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.371分钟,ESI m/z 607(M+1),605(M-1)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.296分钟,ESI m/z 607(M+1),605(M-1)。
实施例4001至实施例4157及实施例4501至实施例4516以类似于上述的方式制备。
制备实施例4001
(S)-1-(4-((3’-(氮丙啶-1-羰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004831
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.84分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.55分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
制备实施例4002
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004832
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟15-65％B，随后在100％B保持0分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.37分钟,ESI m/z 736.1(M+H)。
制备实施例4003
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004841
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.42分钟,ESI m/z 698.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.38分钟,ESI m/z 698.0(M+H)。
制备实施例4004
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004851
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.51分钟,ESI m/z 800.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.47分钟,ESI m/z 800.0(M+H)。
制备实施例4005
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004861
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟12-52％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.50分钟,ESI m/z 762.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.40分钟,ESI m/z 762.0(M+H)。
制备实施例4006
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004862
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.58分钟,ESI m/z 667.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.72分钟,ESI m/z 667.0(M+H)。
制备实施例4007
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130004871
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.59分钟,ESI m/z 653.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.63分钟,ESI m/z 653.0(M+H)。
制备实施例4008
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004881
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.45分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.55分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
制备实施例4009
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004891
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；注射2条件：柱：WatersXbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.54分钟,ESI m/z 629.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.52分钟,ESI m/z 629.1(M+H)。
制备实施例4010
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004901
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.53分钟,ESI m/z 643.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.54分钟,ESI m/z 643.1(M+H)。
制备实施例4011
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004902
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters xbridge C-18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.44分钟,ESI m/z 652.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.48分钟,ESI m/z 652.3(M+H)。
制备实施例4012
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130004911
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.42分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.45分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
制备实施例4013
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004921
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为1.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为95％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.42分钟,ESI m/z 655.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.59分钟,ESI m/z 655.0(M+H)。
制备实施例4014
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004931
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.81分钟,ESI m/z 542.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.93分钟,ESI m/z 542.0(M+H)。
制备实施例4015
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004932
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.48分钟,ESI m/z 615.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.57分钟,ESI m/z 615.0(M+H)。
制备实施例4016
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004941
LCMS(注射1条件)Rt＝1.49分钟,ESI m/z 629.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.60分钟,ESI m/z 629.0(M+H)。
制备实施例4017
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004951
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.80分钟,ESI m/z 677.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.97分钟,ESI m/z 677.1(M+H)。
制备实施例4018
(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130004952
LCMS(注射1条件)Rt＝1.80分钟,ESI m/z 663.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.93分钟,ESI m/z 663.0(M+H)。
制备实施例4019
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004961
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.72分钟,ESI m/z 679.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.88分钟,ESI m/z 679.0(M+H)。
制备实施例4020
(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0001696561130004971
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：679.01；保留时间：1.92分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.77分钟,ESI m/z 679.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.90分钟,ESI m/z 679.0(M+H)。
制备实施例4021
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004972
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：639.07；保留时间：1.87分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.83分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.86分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
制备实施例4022
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130004981
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.83分钟,ESI m/z 653.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.90分钟,ESI m/z 653.1(M+H)。
制备实施例4023
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130004991
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.72分钟,ESI m/z 663.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.89分钟,ESI m/z 663.1(M+H)。
制备实施例4024
(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130005001
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.71分钟,ESI m/z 649.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.65分钟,ESI m/z 649.0(M+H)。
制备实施例4025
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005011
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：664.94；保留时间：1.6分钟。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.64分钟,ESI m/z 665.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.60分钟,ESI m/z 664.9(M+H)。
制备实施例4026
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005012
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.63分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.81分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
制备实施例4027
(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0001696561130005021
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.81分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.69分钟,ESI m/z 665.0(M+H)。
制备实施例4028
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005031
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟28-68％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.66分钟,ESI m/z 625.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.75分钟,ESI m/z 625.1(M+H)。
制备实施例4029
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005041
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.62分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.68分钟,ESI m/z 639.1(M+H)。
制备实施例4030
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005042
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.86分钟,ESI m/z 667.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.64分钟,ESI m/z 667.1(M+H)。
制备实施例4031
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130005051
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.73分钟,ESI m/z 635.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.61分钟,ESI m/z 635.1(M+H)。
制备实施例4032
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005061
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.65分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.56分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
制备实施例4033
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005071
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟18-58％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.55分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.67分钟,ESI m/z 669.0(M+H)。
制备实施例4034
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2’-四甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005072
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟25-65％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.60分钟,ESI m/z 629.0(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.63分钟,ESI m/z 629.0(M+H)。
制备实施例4035
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2’-四甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005081
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟22-62％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：643.05；保留时间：1.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：643.07；保留时间：1.66分钟。
制备实施例4036
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0001696561130005091
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.0％；观察质量：669.05；保留时间：1.59分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；观察质量：669.02；保留时间：1.7分钟。
制备实施例4037
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005101
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：693.07；保留时间：1.7分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：693.06；保留时间：1.88分钟。
制备实施例4038
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005111
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：655.07；保留时间：1.68分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：655.32；保留时间：1.59分钟。
制备实施例4039
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005112
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察质量：669.07、669.07；保留时间：1.74、1.78分钟。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.0％；观察质量：669.11；保留时间：1.75分钟。
制备实施例4040
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005121
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：695.1；保留时间：1.79分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：695.14；保留时间：1.89分钟。
制备实施例4041
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130005131
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：681.08；保留时间：1.79分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察质量：681.1；保留时间：1.88分钟。
制备实施例4042
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005141
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：697.04；保留时间：1.68分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：697.06；保留时间：1.67分钟。
制备实施例4043
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005151
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟25-65％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：697.05；保留时间：1.85分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：697.06；保留时间：1.73分钟。
制备实施例4044
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005152
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：657.09；保留时间：1.85分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：657.06；保留时间：1.85分钟。
制备实施例4045
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺
Figure BDA0001696561130005161
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟40-80％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：671.09；保留时间：1.87分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：671.09；保留时间：1.86分钟。
制备实施例4046
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0001696561130005171
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟30-70％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：697.04；保留时间：1.86分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：697.03；保留时间：1.75分钟。
制备实施例4047
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005181
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟35-75％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.8％；观察质量：796.15；保留时间：1.9分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.5％；观察质量：796.13；保留时间：1.96分钟。
制备实施例4048
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005191
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：709.04；保留时间：1.58分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：709.05；保留时间：1.83分钟。
制备实施例4049
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸
Figure BDA0001696561130005192
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：695.04；保留时间：1.69分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：695.07；保留时间：1.53分钟。
制备实施例4050
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005201
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：711.05；保留时间：1.71分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：711.03；保留时间：1.51分钟。
制备实施例4051
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005211
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：711.03；保留时间：1.48分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：711.04；保留时间：1.64分钟。
制备实施例4052
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005221
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟20-60％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：671.04；保留时间：1.52分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：671.09；保留时间：1.62分钟。
制备实施例4053
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005222
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：685.06；保留时间：1.63分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：685.05；保留时间：1.79分钟。
制备实施例4054
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure BDA0001696561130005231
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.3％；观察质量：711.05；保留时间：1.55分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察质量：711.02；保留时间：1.81分钟。
制备实施例4055
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130005241
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.6％；观察质量：684.98；保留时间：1.51分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：685.04；保留时间：1.76分钟。
制备实施例4056
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸
Figure BDA0001696561130005251
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟32-72％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察质量：784；保留时间：1.78分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：784.03；保留时间：1.99分钟。
制备实施例4057
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005252
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：810.05；保留时间：1.8分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：810.03；保留时间：2分钟。
制备实施例4058
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005261
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟20-60％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：701.03；保留时间：1.62分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：701.04；保留时间：1.74分钟。
制备实施例4059
(S)-3-氨基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸
Figure BDA0001696561130005271
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：684.04；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：684.01；保留时间：1.42分钟。
制备实施例4060
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005281
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。LCMS(注射1条件)Rt＝1.50分钟,ESI m/z 710.1(M+H)。
制备实施例4061
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005282
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察质量：737.1；保留时间：1.55分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.2％；观察质量：737.07；保留时间：1.7分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),3.58(d,J＝15.4Hz,1H),3.14(br.s.,1H),2.89(d,J＝11.7Hz,1H),2.77-2.22(m,7H),2.06-1.88(m,10H),1.77(br.s.,2H),1.66-1.31(m,10H)。
制备实施例4062
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005291
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.4％；观察质量：739.07；保留时间：1.64分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.0％；观察质量：739.09；保留时间：1.48分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(br.s.,2H),8.46(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,2H),7.13-7.03(m,2H),6.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.41-5.22(m,4H),4.29-4.11(m,2H),3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(t,J＝7.7Hz,1H),2.73-2.26(m,11H),2.07-1.87(m,12H),1.66-1.48(m,4H)。
制备实施例4063
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005301
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.9％；观察质量：739.06；保留时间：1.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；观察质量：739.06；保留时间：1.48分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.43(s,1H),7.52-7.40(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.27(s,2H),4.19(d,J＝2.6Hz,2H),3.99-3.87(m,1H),3.77(d,J＝13.2Hz,1H),2.90(d,J＝10.6Hz,1H),2.76-2.26(m,10H),2.06-1.79(m,11H),1.66-1.44(m,6H)。
制备实施例4064
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005311
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：699.07；保留时间：1.64分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：699.08；保留时间：1.56分钟。
制备实施例4065
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005321
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经120分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.9％；观察质量：713.1；保留时间：1.67分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；观察质量：713.1；保留时间：1.56分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.8Hz,2H),8.40(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.07(t,J＝3.3Hz,2H),6.90(t,J＝4.4Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.18(br.s.,1H),3.65(s,2H),2.76-2.26(m,10H),2.06-1.84(m,13H),1.65-1.43(m,5H),0.93(s,3H)。
制备实施例4066
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005331
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.4％；观察质量：729.12；保留时间：1.47分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察质量：729.12；保留时间：1.55分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,2H),8.40(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.91(t,J＝4.6Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.74(s,2H),3.42(s,2H),2.75-2.33(m,12H),2.06-1.88(m,12H),1.65-1.49(m,5H)。
制备实施例4067
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸
Figure BDA0001696561130005341
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：812.12；保留时间：1.72分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：812.1；保留时间：1.72分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.42(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.10-7.01(m,2H),6.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.31(s,2H),5.27(s,2H),4.21(br.s.,1H),3.86-3.70(m,2H),3.18(d,J＝13.6Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.72-2.41(m,11H),2.06-1.88(m,9H),1.65-1.51(m,5H),1.36(s,9H)。
制备实施例4068
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005351
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.5％；观察质量：838.2；保留时间：1.64分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；观察质量：838.19；保留时间：1.7分钟。
制备实施例4069
(S)-3-氨基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸
Figure BDA0001696561130005352
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：712.15；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：712.15；保留时间：1.24分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝13.9Hz,2H),8.46(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.10-7.01(m,2H),6.91(t,J＝4.6Hz,1H),5.32(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.18(br.s.,1H),3.79-3.61(m,2H),2.98-2.79(m,2H),2.73-2.27(m,8H),2.06-1.87(m,13H),1.64-1.46(m,5H)
制备实施例4070
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005361
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；观察质量：738.21；保留时间：1.32分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：738.14；保留时间：1.45分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.92(m,2H),8.39(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.07(d,J＝3.3Hz,2H),6.91(t,J＝4.4Hz,1H),5.32(s,2H),5.25(s,2H),4.19(br.s.,1H),3.67(d,J＝6.2Hz,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,2H),2.96-2.28(m,11H),2.05-1.88(m,12H),1.67-1.47(m,5H)。
制备实施例4079
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005371
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.1％；观察质量：800.07；保留时间：1.6分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.9％；观察质量：800.09；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4080
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005381
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.55分钟,ESI m/z 762.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.34分钟,ESI m/z 762.1(M+H)。
制备实施例4081
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005391
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：790.05；保留时间：1.56分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.4％；观察质量：790.01；保留时间：1.37分钟。
制备实施例4082
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005401
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.8％；观察质量：776.14；保留时间：1.35分钟。
制备实施例4083
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005402
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.56分钟,ESI m/z 792.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.31分钟,ESI m/z 792.1(M+H)。
制备实施例4084
5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005411
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.64分钟,ESI m/z 776.2(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.33分钟,ESI m/z 776.2(M+H)。
制备实施例4085
5-((4-氯-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基乙基)(3-羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005421
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟37-53％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；观察质量：790.13；保留时间：1.56分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；观察质量：790.13；保留时间：1.4分钟。
制备实施例4086
(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005431
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；观察质量：719.19；保留时间：1.36分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.0％；观察质量：719.16；保留时间：1.55分钟。
制备实施例4087
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005441
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.5％；观察质量：681.2、341.21；保留时间：1.26、1.33分钟。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.5％；观察质量：681.23；保留时间：1.48分钟。
制备实施例4088
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005451
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察质量：695.17；保留时间：1.52分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.5％；观察质量：695.19；保留时间：1.27分钟。
制备实施例4089
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005461
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.9％；观察质量：711.14；保留时间：1.41分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：711.13；保留时间：1.37分钟。
制备实施例4090
(R)-5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005462
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；观察质量：695.17；保留时间：1.42分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.6％；观察质量：695.11；保留时间：1.32分钟。
制备实施例4091
(S)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005471
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察质量：709.15；保留时间：1.34分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：709.13；保留时间：1.37分钟。
制备实施例4100
(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005481
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟18-58％，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；观察质量：757.12；保留时间：1.5分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.6％；观察质量：757.1；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4101
(S)-1-(3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005491
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟22-62％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.42分钟,ESI m/z 753.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.45分钟,ESI m/z 753.2(M+H)。
制备实施例4102
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005501
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
制备实施例4103
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005502
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.51分钟,ESI m/z 729.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.38分钟,ESI m/z 729.1(M+H)。
制备实施例4104
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005511
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
LC/MS(注射1条件)Rt＝1.51分钟,ESI m/z 745.1(M+H)。
LC/MS(注射2条件)Rt＝1.35分钟,ESI m/z 745.1(M+H)。
制备实施例4105
(R)-5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005521
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.3％；观察质量：729.11；保留时间：1.59分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.6％；观察质量：729.13；保留时间：1.38分钟。
制备实施例4106
(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005531
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.4％；观察质量：743.07；保留时间：1.46分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.1％；观察质量：743.13；保留时间：1.39分钟。
制备实施例4107
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005541
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.7％；观察质量：743.12；保留时间：1.53分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.2％；观察质量：743.12；保留时间：1.42分钟。
制备实施例4108
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005542
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.5％；观察质量：743.14；保留时间：1.47分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.9％；观察质量：743.1；保留时间：1.38分钟。
制备实施例4109
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005551
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.2％；观察质量：757.12、757.12；保留时间：1.4、1.43分钟。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.6％；观察质量：757.14；保留时间：1.5分钟。
制备实施例4110
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0001696561130005561
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.2％；观察质量：711.09；保留时间：1.37分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：711.09、711.09、711.09；保留时间：1.41分钟。
制备实施例4111
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-羟基乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005571
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察质量：773.11；保留时间：1.38分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.4％；观察质量：773.13；保留时间：1.34分钟。
制备实施例4112
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005581
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.5％；观察质量：759.09；保留时间：2.16分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.0％；观察质量：759.09；保留时间：1.54分钟。
制备实施例4113
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基乙基)(3-羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005582
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经15分钟50-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.9％；观察质量：749.05；保留时间：2.33分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.6％；观察质量：749.06；保留时间：1.46分钟。
制备实施例4114
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005591
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：91.0％；观察质量：749.06；保留时间：2.31分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.9％；观察质量：749.06；保留时间：1.49分钟。
制备实施例4115
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005601
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.3％；观察质量：763.04；保留时间：2.14分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.3％；观察质量：763.04；保留时间：1.49分钟。
制备实施例4116
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005611
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.8％；观察质量：721.07；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.4％；观察质量：721.09；保留时间：2.19分钟。
制备实施例4117
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005621
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：95.5％；观察质量：735.07；保留时间：1.47分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.0％；观察质量：735.06；保留时间：2.2分钟。
制备实施例4118
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005631
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为94％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察质量：751.04；保留时间：1.44分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：93.6％；观察质量：751.1；保留时间：2.19分钟。
制备实施例4119
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005632
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.3％；观察质量：749；保留时间：1.48分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.6％；观察质量：749.04；保留时间：2.07分钟。
制备实施例4120
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005641
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经24分钟47-87％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：86.1％；观察质量：735.08；保留时间：1.47分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：735.04；保留时间：2.31分钟。
制备实施例4121
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005651
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟45-85％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；观察质量：765.04；保留时间：1.46分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.1％；观察质量：765.06；保留时间：2.25分钟。
制备实施例4122
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005661
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.0％；观察质量：701.12；保留时间：1.36分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.6％；观察质量：701.13；保留时间：1.3分钟。
制备实施例4123
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0001696561130005671
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.0％；观察质量：729.08；保留时间：1.36分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.1％；观察质量：729.09；保留时间：1.33分钟。
制备实施例4124
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0001696561130005681
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.4％；观察质量：711.07；保留时间：1.36分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：92.7％；观察质量：711.07；保留时间：1.37分钟。
制备实施例4125
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005682
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟18-58％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.7％；观察质量：731.14；保留时间：1.42分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.8％；观察质量：731.13；保留时间：1.44分钟。
制备实施例4126
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005691
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.8％；观察质量：739.09；保留时间：1.4分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：89.0％；观察质量：739.09；保留时间：1.38分钟。
制备实施例4127
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005701
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：88.5％；观察质量：715.08；保留时间：1.46分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.2％；观察质量：715.14；保留时间：1.3分钟。注射3条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3.5分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射3结果：纯度：91.7％；观察质量：715.11；保留时间：2.98分钟。
制备实施例4128
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005711
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察质量：729.09、729.09、729.09；保留时间：1.34、1.4、1.43分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.0％；观察质量：729.13；保留时间：1.33分钟。
制备实施例4129
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0001696561130005721
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：90.4％；观察质量：725.09；保留时间：1.54分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：90.8％；观察质量：725.12；保留时间：1.37分钟。
制备实施例4130
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130005722
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.2％；观察质量：729.08、729.08；保留时间：1.36、1.39分钟。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.2％；观察质量：729.09；保留时间：1.31分钟。
制备实施例4131
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005731
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用两次LCMS测定纯度。注射1：柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm；流动相A：5:95ACN:含10mM NH4OAc的H2O；流动相B：95:5ACN:含10mMNH4OAc的H2O；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min。注射2：柱：WatersBEH C18，2.0×50mm，1.7μm；流动相A：5:95MeOH:含10mM NH4OAc的H2O；流动相B：95:5MeOH:含10mM NH4OAc的H2O；温度：50℃；梯度：经3.5分钟0-100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min。
LCMS(注射1条件)Rt＝1.46分钟,ESI m/z 715.1(M+H)。
LCMS(注射2条件)Rt＝1.39分钟,ESI m/z 715.1(M+H)。
制备实施例4132
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丙氨酸
Figure BDA0001696561130005741
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：713.1；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：713.07；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4133
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)丁酸
Figure BDA0001696561130005751
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经28分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.8％；观察质量：727.1；保留时间：1.53分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察质量：727.11；保留时间：1.44分钟。
制备实施例4134
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0001696561130005752
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟18-58％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：93.0％；观察质量：725.11；保留时间：1.61分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：89.8％；观察质量：725.08；保留时间：1.47分钟。
制备实施例4135
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-高丝氨酸
Figure BDA0001696561130005761
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.2％；观察质量：743.11；保留时间：1.4分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.4％；观察质量：743.09；保留时间：1.42分钟。
制备实施例4136
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130005771
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.1％；观察质量：729.05；保留时间：1.44分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.9％；观察质量：729.04；保留时间：1.41分钟。
制备实施例4137
5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005781
在60℃搅拌(R)-5-((2-乙酰基-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25.6mg，0.04mmol)、2-氨基丙-1,3-二醇(14.58mg，0.160mmol)、乙酸(0.016mL，0.280mmol)于MeOH(4mL)及氰基硼氢化钠(1M的THF溶液)(0.160mL，0.160mmol)中的混合物3天。除去溶剂后，经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为18.5mg。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：715.09；保留时间：1.6分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；观察质量：715.07；保留时间：1.42分钟。
制备实施例4138
(2S,4R)-1-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005791
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：755.11；保留时间：1.47分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.8％；观察质量：755.08；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4139
N-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130005801
在60℃搅拌(R)-5-((2-乙酰基-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈(25.6mg，0.04mmol)、(S)-2-氨基-3-羟基丙酸(16.81mg，0.160mmol)、乙酸(0.016mL，0.280mmol)及氰基硼氢化钠(1M的THF溶液)(0.160mL，0.160mmol)于MeOH(4mL)中的混合物3天。冷却至室温后，向反应混合物中添加0.02mL甲醛水溶液，随后搅拌16小时。浓缩后，经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.1％；观察质量：743.09；保留时间：1.51分钟。注射2条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：743.09；保留时间：1.46分钟。
制备实施例4140
5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)乙基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001696561130005811
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经23分钟20-60％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟14-54％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：729.13；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：729.13；保留时间：1.66分钟。
制备实施例4141
(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-L-丝氨酸
Figure BDA0001696561130005821
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.5％；观察质量：729.08；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；观察质量：729.08、729.08；保留时间：1.42分钟。
制备实施例4147
(R)-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)甘氨酸
Figure BDA0001696561130005822
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟13-53％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.3％；观察质量：685.07；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：94.1％；观察质量：685.08；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4148
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-苏氨酸
Figure BDA0001696561130005831
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟13-53％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.0％；观察质量：729.06；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.7％；观察质量：729.08；保留时间：1.43分钟。
制备实施例4149
(R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸
Figure BDA0001696561130005841
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟14-54％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：699.07；保留时间：1.46分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：699.08；保留时间：1.44分钟。
制备实施例4150
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-缬氨酸
Figure BDA0001696561130005851
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟14-54％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.6％；观察质量：727.11；保留时间：1.49分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：95.0％；观察质量：727.1；保留时间：1.5分钟。
制备实施例4151
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己酸
Figure BDA0001696561130005852
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟14-54％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：741.15；保留时间：1.56分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：741.12；保留时间：1.58分钟。
制备实施例4152
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-苯丙氨酸
Figure BDA0001696561130005861
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：94.1％；观察质量：775.06；保留时间：1.58分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察质量：775.06；保留时间：1.6分钟。
制备实施例4153
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-亮氨酸
Figure BDA0001696561130005871
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：96.0％；观察质量：741.11；保留时间：1.55分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：96.7％；观察质量：741.12；保留时间：1.56分钟。
制备实施例4154
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酸
Figure BDA0001696561130005881
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：727.16；保留时间：1.52分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：727.11；保留时间：1.52分钟。
制备实施例4155
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊-4-烯酸
Figure BDA0001696561130005882
流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：725.09、725.09；保留时间：1.45、1.49分钟。注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：725.12；保留时间：1.47分钟。
制备实施例4156
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸
Figure BDA0001696561130005891
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟20-60％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：761.12；保留时间：1.56分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察质量：761.11；保留时间：1.59分钟。
制备实施例4157
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-酪氨酸
Figure BDA0001696561130005901
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟12-52％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：92.3％；观察质量：791.25；保留时间：1.49分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.2％；观察质量：791.14；保留时间：1.48分钟。
实施例4501：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005911
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为14.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.1％；观察质量：742.99；保留时间：1.79分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.1％；观察质量：742.99；保留时间：1.94分钟。
实施例4502：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005912
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为19.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：773；保留时间：1.93分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.3％；观察质量：772.98；保留时间：1.75分钟。
实施例4503：(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005921
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：780.98；保留时间：1.87分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.4％；观察质量：780.95；保留时间：1.87分钟。
实施例4504：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005931
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.5mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.0％；观察质量：756.99；保留时间：1.8分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.0％；观察质量：756.99；保留时间：1.96分钟。
实施例4505：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005941
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟30-70％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：703.12；保留时间：1.88分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.2％；观察质量：703.13；保留时间：1.73分钟。
实施例4506：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005951
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟28-68％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为17.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：717.16；保留时间：1.72分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：717.24；保留时间：1.62分钟。
实施例4507：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005952
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟22-62％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为16.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：733.1；保留时间：1.72分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：733.12；保留时间：1.85分钟。
实施例4508：(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005961
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟28-68％B，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为15.9mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：741.12；保留时间：1.68分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：99.5％；观察质量：741.16；保留时间：1.74分钟。
实施例4509：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005971
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟25-65％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为12.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：711.12；保留时间：1.53分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：711.08；保留时间：1.62分钟。
实施例4510：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005981
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟30-70％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为20.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：725.11；保留时间：1.63分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：725.3；保留时间：1.56分钟。
实施例4511：(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130005991
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经18分钟22-62％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为10.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：741.07；保留时间：1.76分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：97.7％；观察质量：741.09；保留时间：1.64分钟。
实施例4512：(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130005992
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟25-65％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为13.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为92％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：97.0％；观察质量：749.1；保留时间：1.63分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：91.5％；观察质量：749.34；保留时间：1.62分钟。
实施例4513：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130006001
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为19.4mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察质量：703.14；保留时间：1.86分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：703.1；保留时间：1.73分钟。
实施例4514：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130006011
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为22.2mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：717.13；保留时间：1.87分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：717.13；保留时间：1.77分钟。
实施例4515：(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130006021
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为19.1mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：99.3％；观察质量：733.11；保留时间：1.83分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：733.1；保留时间：1.71分钟。
实施例4516：(S)-1-(5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006022
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为17.7mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：741.12；保留时间：1.82分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：741.09；保留时间：1.85分钟。
实施例4517：(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006031
对于步骤1至步骤6所制备的以下中间体，在配备有Waters Aquity BEH C18 2.1×50mm 1.7μm柱的Nexera X2LC-30AD液相色谱上使用SPD-20AVprominence UV-Vis检测器在220nm的检测器波长记录LC数据。洗脱条件使用0.8mL/min的流速，100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B的梯度，1.5分钟的梯度时间，0.5分钟的保持时间及2分钟的分析时间，其中溶剂A为H2O/0.05％三氟乙酸且溶剂B为乙腈/0.05％三氟乙酸。MS数据使用Shimadzu LCMS 2020ESI电离方法测定。
步骤1：制备4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130006032
在室温向亚硝酸叔丁酯(555μl，4.20mmol)及溴化铜(1.12g，5.04mmol)于乙腈(28ml)中的混合物中逐滴添加4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(923mg，4.28mmol)于乙腈(28mL)中的溶液。随后在65℃搅拌反应物1小时。随后浓缩反应物，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006044
上且在硅胶(Biotage，EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到经分离的4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g，3.58mmol，85％产率)，其与以下一致：LCMS(M+H)＝278.80,280.80,保留时间＝1.229分钟及NMR:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H),7.24(s,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H)。
步骤2：制备5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130006041
在N2下将4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(950mg，3.40mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(683mg，5.10mmol)、PdCl2(dppf)(124mg，0.170mmol)及许尼希碱(594μl，3.40mmol)于二噁烷(34ml)中组合且在90℃搅拌过夜。浓缩反应物，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006045
上且在硅胶(Biotage，10倍柱体积的0-30％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到呈白色固体状的5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(480mg，2.118mmol，62.3％产率)，其与以下一致：LCMS:M+H＝226.95,保留时间＝1.225分钟及NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.13(s,1H),5.83(dd,J＝17.5,0.8Hz,1H),5.51(dd,J＝11.0,0.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H)。
步骤3：制备(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130006042
在室温在N2下将1-溴-3-碘-2-甲基苯(616mg，2.07mmol)、5-氯-2-甲氧基-4-乙烯基苯甲酸甲酯(470mg，2.07mmol)、Pd(OAc)2(47mg，0.21mmol)、三邻甲苯基膦(126mg，0.415mmol)、许尼希碱(724μl，4.15mmol)、四丁基氯化铵(576mg，2.07mmol)组合于乙腈(21ml)中且升温至70℃。搅拌反应物6时，随后浓缩，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006043
上且在硅胶(Biotage，10倍柱体积的0-50％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到呈黄色固体状的(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(550mg，67％产率)，其与以下一致：LCMS:M+H＝396.80,保留时间＝1.625分钟及NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),2.54(s,3H)。
步骤4：制备(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA0001696561130006051
在-78℃将1M LAH的THF溶液(1.26ml，1.26mmol)添加至(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，1.26mmol)于THF(12mL)中的搅拌溶液中。使反应物升温至室温且搅拌30分钟。随后用EtOAc稀释混合物且用饱和罗谢尔盐溶液洗涤。浓缩有机相，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006054
上且在硅胶(Biotage，EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(398mg，1.083mmol，86％产率)，其与以下一致：NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.16-7.06(m,2H),4.71-4.65(m,2H),3.95(s,3H),2.53(s,2H),2.46(s,1H)。LCMS保留时间＝1.489分钟。
步骤5：制备(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛
Figure BDA0001696561130006052
在室温将戴斯-马丁高碘烷(505mg，1.19mmol)添加至(E)-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(398mg，1.08mmol)于DCM(11mL)中的搅拌溶液中。搅拌反应物1小时。随后浓缩反应物，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006053
上且在硅胶(Biotage，EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(298mg，0.815mmol，75％产率)，其与以下一致：LCMS:M+H＝364.85,366.80,保留时间＝1.145分钟及NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.63(m,0.5H),7.56(dd,J＝10.3,7.8Hz,1.5H),7.44-7.38(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),4.02(d,J＝1.6Hz,3H),2.55(s,2H),2.48(s,1H)。
步骤6：制备(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001696561130006061
在室温将(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(161mg，0.896mmol)添加至(E)-4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(298mg，0.815mmol)于DCM(16ml)及乙酸(49μl，0.86mmol)中的搅拌溶液中。搅拌反应物过夜。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(432mg，2.037mmol)。搅拌反应物3小时。随后用EtOAc稀释混合物且用饱和NaHCO3及饱和NaCl水溶液洗涤。浓缩有机相，吸附于硅藻土
Figure BDA0001696561130006063
上且在硅胶(Biotage，EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(190mg，0.386mmol，47.3％产率)，其与以下一致：LCMS:M+H＝492.00,494.00,保留时间＝1.260分钟。
步骤7：制备实施例4517：(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006062
将(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(33mg，0.091mmol)、(S,E)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(45mg，0.091mmol)、tBuXPhos Pd G3预催化剂(7.3mg，0.0091mmol)、磷酸三钾(39mg，0.18mmol)于THF(1ml)及水(.2mL)中组合且在60℃搅拌。搅拌反应物过夜。浓缩反应物且溶解于MeOH(1.5mL)中，添加1M NaOH水溶液(0.5mL)且在60℃搅拌反应物直至通过LCMS监测水解完全。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.7mg(6.4％产率)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为93％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。保留时间:1.594分钟,M+H＝633.1。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。保留时间1.591分钟,M+H＝633.2.在氘化DMSO中采集质子NMR。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),4.19(br s,1H),4.07(q,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,3H)3.72(br d,J＝16.1Hz,1H),3.58(d,J＝14.7Hz,1H),2.71(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),2.60-2.56(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.34(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.23(br s,1H),2.10(s,3H),2.0-1.91(m,3H),1.89(s,3H),1.87(s,3H),1.76(br s,2H),1.58-1.47(m,4H)。
实施例4518：(S)-1-(5-氯-4-(2-(3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006071
在N2层下将(S)-1-(5-氯-4-((E)-2-(3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.062mmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)及MeOH(2mL)中。添加Pd-C(6.58mg，6.18μmol)且用N2冲洗烧瓶，随后经由气球置放在H2层下。搅拌反应物2小时。LCMS指示反应完成。使N2鼓泡通过反应混合物，然后经由硅藻土
Figure BDA0001696561130006072
过滤且真空浓缩。粗物质不经进一步纯化即用于下一步。将LiOH(2.434mg，0.102mmol)于水(0.5mL)中的溶液添加至以上粗物质于MeOH(0.5mL)中的溶液中。在50℃搅拌反应物6小时。浓缩后，经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.3％；观察质量：635.13；保留时间：1.54分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：635.15、635.15；保留时间：1.5、1.56分钟。
实施例4519：(S)-1-(5-氯-4-(3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006081
中间体制备：以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与3-溴-2-甲基苯甲酸之间的标准HATU酰胺偶联起始获得4-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。随后用NCS氯化，得到4-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯。随后进行标准Miyura硼基化，得到5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯，其通过Suzuki交叉偶联与(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇偶联，得到(R)-5-氯-4-(3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。随后使其水解，得到(R)-5-氯-4-(3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸。
最终步骤：在室温将二异丙基乙胺(24μl，0.14mmol)添加至(R)-5-氯-4-(3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg，0.045mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(16mg，0.090mmol)及HATU(26mg，0.068mmol)于DMF(0.5ml)中的搅拌溶液中。搅拌反应物2小时，随后浓缩。将残余物溶解于2mL MeOH中且添加0.5mL 1NNaOH。在70℃搅拌混合物1小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟7-47％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.7mg(12％产率)且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。保留时间＝1.278,M+H＝664.0。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。保留时间＝1.527,M+H＝664.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(br d,J＝10.6Hz,0.5H),7.56(br d,J＝7.7Hz,1H),7.48(br s,1H),7.37(br t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.13(m,3H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),5.19(br s,0.5H),4.44(br s,1H),4.16-4.06(m,2H),3.82(br s,2H),3.32(br s,1H),2.54(s,10H),2.22-2.14(m,3H),2.11(br s,3H),1.90(s,4H),1.71-1.56(m,3H),1.38(br s,1H),1.35-1.21(m,2H)。
实施例4520至实施例4522根据以下流程制备。
Figure BDA0001696561130006101
实施例4520：(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇
Figure BDA0001696561130006102
步骤1.密封含有5-氯-2-羟基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(2.500g，6.21mmol)、碳酸铯(2.427g，7.45mmol)及1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.414g，6.83mmol)于DMF(40mL)中的混合物的容器且在室温搅拌过夜。取出等分试样以进行LCMS分析，其表明反应完成，其中发现所需M+1。用水(450mL)稀释混合物且用EtOAc(100mL)萃取。用水及盐水洗涤经分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且真空蒸发。用己烷湿磨残余固体，过滤且真空干燥，得到呈白色固体状的所需产物5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(2.76g，5.22mmol，84％产率)且不经进一步纯化即用于下一偶联反应。LC/MS:529.10(M+H),保留时间:1.70分钟(LC/MS条件A-1:注射体积＝3μL,起始B％＝2,最终B％＝98,梯度时间＝1.5分钟,流速0.8ml/min,波长＝220,溶剂对＝水/乙腈/TFA,溶剂A＝100％水/0.05％TFA,溶剂B＝100％乙腈/0.05％TFA,柱＝Waters Aquity BEH C182.1×50mm 1.7U,MW1＝200+,烘箱温度＝40)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.86-6.77(m,1H),6.50(s,1H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),2.58(s,3H),1.39(s,12H)。
步骤2.密封5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(212mg，0.401mmol)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(127mg，0.481mmol)、第2代XPhos预催化剂(31.5mg，0.040mmol)及磷酸三钾(170mg，0.802mmol)于THF(3mL)及水(0.750mL)中的混合物且在油浴中在80℃加热6小时。冷却混合物至室温且经由硅藻土
Figure BDA0001696561130006111
床过滤。使滤液分配于水(10mL)与EtOAc(10ml)之间。用盐水洗涤经分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且真空蒸发。将残余物(300mg)溶解于DCM中且通过快速柱色谱(40g硅胶柱)用梯度10％～40％EtOAc-己烷洗脱纯化，得到呈无色玻璃状的所需产物5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3,5-二氟苄基)氧基)苯甲醛(181mg，0.309mmol，77％产率)。LC/MS:585.10(M+H),保留时间:1.73分钟(LC/MS条件A-1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.37(s,1H),7.93(s,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.33-7.14(m,3H),6.98(dd,J＝7.8,2.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.80-6.74(m,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),4.25-4.12(m,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),2.38-2.26(m,2H),2.10(s,3H),1.93(s,3H)。
步骤3.在80℃加热5-氯-4-((3’-(3-氯丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3,5-二氟苄基)氧基)苯甲醛(175mg，0.299mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇HCl(48.0mg，0.389mmol)、碳酸钾(62.0mg，0.448mmol)及碘化钠(44.8mg，0.299mmol)于DMF(4mL)中的混合物8小时。冷却反应混合物至室温，倒入1.5M K3PO4中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色玻璃状的所需产物(103mg，54％产率)。LC/MS:636.10(M+H),保留时间:1.30分钟(LC/MS条件A-1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.37(s,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.24-7.13(m,2H),6.98(dd,J＝7.7,2.1Hz,2H),6.91-6.80(m,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),5.22(s,2H),5.16(s,2H),4.44(br.s.,1H),4.19-4.06(m,3H),3.17-3.08(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.75-2.45(b,2H),2.33-2.21(m,2H),2.18-2.11(m,2H),2.09(s,3H),1.92(s,3H)。
步骤4.向2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(16.53mg，0.157mmol)及(R)-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(50mg，0.079mmol)于DCE(0.5mL)及乙醇(0.500mL)中的溶液中添加乙酸(9.00μl，0.157mmol)。在室温搅拌混合物30分钟后，添加氰基硼氢化钠(7.41mg，0.118mmol)。搅拌反应混合物过夜。LC/MS表明形成所需产物。真空蒸发反应物，将残余物溶解于DMF中且经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的所需产物。产物产量为40.1mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为98％。LC/MS:725.0(M+H),保留时间:在乙酸铵中为1.795分钟及在TFA中为1.536分钟(使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.29-7.12(m,5H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.24(s,4H),4.20(br.s.,1H),4.13-4.02(m,2H),3.68(s,2H),2.75-2.71(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.47-2.45(m,1H),2.36(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.04(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.94-1.88(m,5H),1.87-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.60-1.50(m,1H),0.95(s,3H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-109.58(s,2F)。
实施例4521：(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006121
向(S)-哌啶-2-甲酸(10.15mg，0.079mmol)及(R)-5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(50mg，0.079mmol)于DCE(0.5mL)及乙醇(0.500mL)中的乳状混合物中添加乙酸(9.00μl，0.157mmol)。在室温搅拌混合物30分钟后，添加氰基硼氢化钠(7.41mg，0.118mmol)。搅拌反应混合物过夜。LC/MS表明形成所需产物。真空蒸发反应物，将残余物溶解于DMF中且经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的所需产物。产物产量为20.3mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。LC/MS:749.0(M+H),保留时间:在TFA中为1.639分钟(使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.12(m,4H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(s2H),5.23(s,2H),4.20(br.s.,1H),4.13-3.99(m,3H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),3.61(d,J＝13.9Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.47(d,J＝7.3Hz,1H),2.37(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.33-2.24(m,1H),2.04(s,3H),2.02-1.88(m,4H),1.83(s,3H),1.78(br.s.,2H),1.61-1.35(m,4H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-109.54(s,2F)。
实施例4522：(R)-1-(3-((3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0001696561130006141
实施例4522自实施例4521的反应混合物分离。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为94％。LC/MS:638.0(M+H),保留时间:在乙酸铵中为2.111分钟及在TFA中为1.950分钟(使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。注射2条件：柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm)。
中间体：5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(A)及3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(B)
Figure BDA0001696561130006142
在室温历时16小时将NCS(1.177g，8.81mmol)添加至4-羟基-2-甲基苯甲醛(1g，7.34mmol)于DCM(24.48ml)及乙腈(12.24ml)中的搅拌溶液中。真空除去溶剂且通过快速硅胶色谱使用DCM纯化粗残余物。收集产物级份且真空除去溶剂，得到未分离的区域异构体5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(A)与3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(B)(923mg，74％产率)的混合物。LCMS(M+H)＝171.03,172.94。
中间体：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(B)
Figure BDA0001696561130006151
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(334μl，1.612mmol)于THF(3053μl)中的溶液逐滴添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(364mg，1.465mmol)、区域异构体5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛与3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛的混合物(250mg，1.465mmol)及三苯基膦(423mg，1.612mmol)于THF(6106μl)中的溶液中。使所得黄色溶液升温至室温且搅拌16小时。真空除去溶剂。通过硅胶色谱使用5-50％EtOAc/Hex纯化粗物质。收集产物级份且真空除去溶剂，得到：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(B)。随后通过SFC色谱分离区域异构体。
SFC色谱的实验细节：
柱：ChiralCel OD-H，30×250mm，5μm
流动相：15％MeOH/85％CO2
压力：150巴
温度：35℃
流速：80mL/min
UV：220nm
注射：0.5mL(～30mg/mL于1:1MeOH:CHCl3中)
级份收集：斜率及水平
峰1窗：6.00’-8.00’
峰2窗：7.50’-9.50’
真空浓缩峰1及峰2。通过在SFC条件下形成的NMR确定峰1对应于5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(A)的缩醛。通过将峰1溶解于2mL DCM中且添加1mL水及1mLTFA重新形成醛。搅拌混合物30分钟。收集有机层且用碳酸氢盐及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(70mg，12％产率)。LCMS(M+H)＝400.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.32(s,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),5.30(s,2H),2.63(s,3H),1.31(s,11H)。对于峰2遵循相同程序，得到3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(B)(100mg，17％产率)。LCMS(M+H)＝400.97。
实施例4523及实施例4524以类似于上述的方式制备。
实施例4523：(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006161
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为40.8mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为99％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：98.7％；观察质量：621.1；保留时间：1.49分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：98.8％；观察质量：621.09；保留时间：1.39分钟。
实施例4524：(S)-1-(3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0001696561130006171
粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为24.6mg且其通过LCMS分析获得的估算纯度为100％。使用分析型LC/MS测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射1结果：纯度：100.0％；观察质量：621.16；保留时间：1.48分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0％B至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。注射2结果：纯度：100.0％；观察质量：621.16；保留时间：1.55分钟。
生物测定
使用PD-1/PD-L1均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究式(I)化合物结合至PD-L1的能力。
均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定
PD-1与PD-L1的相互作用可使用两种蛋白质的胞外域的经纯化的可溶制剂评定。PD-1及PD-L1蛋白胞外域被表达为带有检测标签的融合蛋白，对于PD-1，标签为免疫球蛋白的Fc部分(PD-1-Ig)且对于PD-L1，其为6组氨酸基序(PD-L1-His)。所有结合研究均在由dPBS构成的补充有0.1％(w/v)牛血清白蛋白及0.05％(v/v)吐温-20的HTRF测定缓冲液中进行。对于h/PD-L1-His结合测定，将抑制剂与PD-L1-His(最终为10nM)一起在4μl测定缓冲液中预孵育15分钟，然后添加含PD-1-Ig(最终为20nM)的1μl测定缓冲液且进一步孵育15分钟。使用经铕穴状配体标记的抗Ig(最终为1nM)及经别藻蓝蛋白(APC)标记的抗His(最终为20nM)进行HTRF检测。用HTRF检测缓冲液稀释抗体且将5μl分配于结合反应的顶部。使反应混合物平衡30分钟且使用EnVision荧光计获得所得信号(665nm/620nm比例)。在人蛋白PD-1-Ig/PD-L2-His(分别为20及5nM)与CD80-His/PD-L1-Ig(分别为100及10nM)之间建立其它结合测定。
重组蛋白：使具有免疫球蛋白G(Ig)抗原决定簇标签的C端人Fc域的人PD-1(25-167)[hPD-1(25-167)-3S-IG]及具有C端His抗原决定簇标签的人PD-L1(18-239)[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]在HEK293T细胞中表达且依序通过蛋白A亲和色谱及尺寸排阻色谱纯化。人PD-L2-His及CD80-His经由市售来源获得。
重组人PD-1-Ig的序列
Figure BDA0001696561130006181
重组人PD-L1-His的序列
Figure BDA0001696561130006182
下表列出了PD-1/PD-L1均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定所测量的本申请代表性实施例的IC50值。范围如下：A＝0.21nM-10nM；B＝10.01nM-100nM；C＝100.01nM-2.0μM；且D＝2.01μM-10μM。
Figure BDA0001696561130006183
Figure BDA0001696561130006191
Figure BDA0001696561130006201
Figure BDA0001696561130006211
Figure BDA0001696561130006221
Figure BDA0001696561130006231
Figure BDA0001696561130006241
Figure BDA0001696561130006251
Figure BDA0001696561130006261
Figure BDA0001696561130006271
Figure BDA0001696561130006281
Figure BDA0001696561130006291
式(I)化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或缺陷。本申请化合物经由抑制PD-1/PD-L1相互作用可用于治疗感染性疾病诸如HIV、败血性休克、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或丁型肝炎及癌症。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 作为免疫调节剂的化合物
<130> 12492-WO-PCT
<150> US 62/242,072
<151> 2015-10-15
<150> US 15/290,167
<151> 2016-10-11
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 1
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
145 150 155 160
His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
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290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 2
<211> 238
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 2
Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp
20 25 30
Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile
35 40 45
Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr
50 55 60
Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala
65 70 75 80
Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg
85 90 95
Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys
100 105 110
Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp
115 120 125
Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
130 135 140
Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly
145 150 155 160
Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val
165 170 175
Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys
180 185 190
Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val
195 200 205
Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser
210 215 220
Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His
225 230 235

Claims (16)

1.一种化合物，其选自：
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丁酸；
(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-丙烯酰氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((4-((3’-(3-丙烯酰氨基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(R)-N-(2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(S)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(((1R,9aR)-八氢-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(((1R,9aR)-八氢-1H-喹嗪-1-基)甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸；
1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸(非对映异构体1)；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸(非对映异构体2)；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体2)；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(非对映异构体1)；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((2S,4R)-4-羟基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(4-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(4-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-羧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((4-((3’-(3-((2S,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((E)-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(S)-1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯酚；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯酚；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2R)-2-((4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-羟基-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-((4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-甲酸甲酯；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((3S,4S)-3,4-二羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-氨甲酰基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-1-羧基-2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-(2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(苄基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(3R)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基-1-羟基丙-2-基氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4S)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((2S,4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((S)-2-羧基-2-羟基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-(羧基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-2-(((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(3S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基-1-羟基丙-2-基氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
5-((4-氯-2-(((S)-2,3-二羟基丙基氨基)甲基)-5-((3’-(3-((S)-2,3-二羟基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
3-((3-(3’-((4-(((3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺；
N-((3R)-1-(3-(3’-((4-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(2S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
N-((3R)-1-(3-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-5-胍基戊酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氰基-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,5-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸2TFA；
5-((4-氯-2-甲酰基-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’,6’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛；
(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-((5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(2S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(2S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((3R,4R)-4-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸；
(S)-1-(5-氯-4-((3’-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((4’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-(乙氧基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯；
(2R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羧基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸；
(S)-1-(2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羧基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2-氯-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酸；
1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯；
1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
(R)-2-((4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(5-氯-2-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸；
(R)-2-((5-氯-2-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
5-((4-氯-5-((2’-氟-3’-(3-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-4-(((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈；
1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；
(S)-3-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；
N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-2-((4-((3’-(3-((S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((4-((3’-(3-((S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
N-(1-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(乙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基-2,2-二(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(2-羟基-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2,3-二羟基丙酰胺；
N-(3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
5-((4-氯-5-((2’-氯-2-甲基-3’-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2,6-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
N-((3S)-1-(3-((2’,6’-二氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-3-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,2-二醇；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二甲氧基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,5-二氯苄基)氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((环丙基甲基)(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((R)-3-(羟基甲基)吗啉代)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-羟基丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲酰胺；
(S)-3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)丙酰胺；
5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(((3S)-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-1-(3-((3’-((2-氯-4-((二甲基氨基)甲基)-5-羟基苄基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1-羟基-2-(羟基甲基)丁-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-N-(1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((3S,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-2’-甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(1,1-二氧代硫吗啉代)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-N-(1-(3-((2’-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-5-(2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((2-(烯丙氧基)-5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-亚氨基乙氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯-5-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(2,2-二氟乙氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(环丙基甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(S)-3-(((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-3-基甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-5-((4-氯-2-((3,5-二氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-2-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((3R)-1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-4-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-甲基吗啉-4-鎓；
N-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
1-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(环丙基甲基)脲；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
N-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(环丙基氨基)乙酰胺；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((1-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-4’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
1-(3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(吡啶-2-基)脲；
5-((4-氯-5-((2,2’-二甲基-3’-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-((1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸4-硝基苯酯；
(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酸；
1-(3-((3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-5’-(苯基乙炔基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯2TFA；
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-吗啉代丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-苯基吗啉代)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(2-(三氟甲基)吗啉代)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-2-(((3’-((4-((((S)-1-羧基-4-胍基丁基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基)-5-胍基戊酸；
5-((4-氯-2-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((3’-(((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((5-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((4-((3’,5’-二(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸乙酯；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸甲酯；
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯；
2-((3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(3-氯-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(氮丙啶-1-羰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸；
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N-乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(S)-4-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(甲基氨甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸；
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,2,2’-三甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2’-四甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N,2,2’-四甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二甲基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二乙基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(二乙基氨甲酰基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-脯氨酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-4-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)吗啉-3-甲酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸；
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-3-氨基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(吗啉-4-羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-3-氨基-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((3’-(((2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基乙基)(3-羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-6-甲基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((2-((二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((3-氯-6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)环丙烷-1-甲酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-羟基乙基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((2-羟基乙基)(3-羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
5-((4-氯-5-((3’-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)环丙烷-1-甲酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸；
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丝氨酸；
(R)-5-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3’-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丙氨酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)丁酸；
(R)-1-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸；
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-高丝氨酸；
N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-N-甲基-L-丝氨酸；
5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S,4R)-1-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；
N-(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-L-丝氨酸；
5-((4-氯-2-(1-((1,3-二羟基丙-2-基)(甲基)氨基)乙基)-5-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)乙基)-L-丝氨酸；
(R)-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)甘氨酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-苏氨酸；
(R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-缬氨酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-苯丙氨酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-亮氨酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)戊-4-烯酸；
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸；
(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-酪氨酸；
(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氯苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(R)-2-((5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((2,6-二甲基苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-2-((5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙-1,3-二醇；
(S)-1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((2-氯-5-((3,5-二氟苄基)氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；及
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
或其药用盐。
2.一种化合物，其选自：
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2’-氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(S)-3-((3-((2-氯-3’-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(3S)-1-(3-(3’-((4-(((S)-3-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基联苯-3-基氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(2S)-2-(4-((3’-(3-((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；及
5-((4-氯-2-(羟基甲基)-5-((3’-(3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
或其药用盐。
3.一种化合物，其选自：
(S)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸甲酯；
1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-2-甲基哌啶-2-甲酸；
(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(S)-5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二氯-3’-(3-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(S)-1-(5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；及
(S)-1-(5-氯-4-((2-氯-3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
或其药用盐。
4.一种化合物，其选自：
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
(R)-2-((4-((3’-(3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)丙氧基)-2’-氯-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-2-甲基-3’-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
5-((4-氯-5-((2,2’-二氯-3’-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶-3-甲腈；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-(二乙基氨甲酰基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(苯乙基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2,2’-二甲基-3’-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(2,3-二羟基丙基氨基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-(4-((3’-(3-(2-氨甲酰基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；及
(R)-2-((5-氯-4-((2’-氯-3’-(3-((2S,4R)-4-羟基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
或其药用盐。
5.一种化合物，其选自：
(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙氧基)-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-((3’-(3-(4-羧基-4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；
(R)-N-(2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(R)-1-(3-((3’-((5-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-4-羟基哌啶-4-甲酸；
(2R)-2-((5-氯-4-((3’-(3-(3-(乙氧基羰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；
1-(3-((3’-((4-((((R)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-甲酸；及
(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3’-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基丙酸；
或其药用盐。
6.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003351987410000521
Figure FDA0003351987410000531
Figure FDA0003351987410000541
或其药用盐。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐及药用载体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐在制备用于提高、刺激、调节和/或增加由PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用介导的免疫应答的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其还包括在权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐前、在权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐后或与权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐同时给药额外的药物。
10.权利要求9的用途，其中所述额外的药物为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂和/或免疫应答调节剂。
11.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐在制备用于抑制由PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用介导的癌症细胞生长、增殖或转移的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述癌症选自黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、去势抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌及乳腺癌及血液恶性肿瘤。
13.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗由PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用介导的感染性疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述感染性疾病由病毒引起。
15.权利要求14的用途，其中所述病毒选自HIV、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒及流感病毒。
16.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗由PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用介导的败血性休克的药物中的用途。
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