WO2021206158A1 - がん治療方法 - Google Patents

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cancer
pyrazole
pyridin
isoxazolo
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和彦 竹田
遼平 宮田
智也 小池
彬 勝部
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小野薬品工業株式会社
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    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a drug (hereinafter, may be abbreviated as "STING agonist”) containing an STING agonist compound prescribed in suppressing cancer progression, suppressing recurrence and / or treating it as an active ingredient.
  • STING agonist a drug containing an STING agonist compound prescribed in suppressing cancer progression, suppressing recurrence and / or treating it as an active ingredient.
  • STING Stimulation of Interferon Genes
  • cGAS cyclic GMP-AMP synthase
  • cGAMP cyclic GMP-AMP
  • cyclic dinucleotides such as cyclic Di-GMP, which was first identified as a second messenger of bacteria and later confirmed to exist in mammals, also directly binds to STING and activates it (non-patent literature). 1).
  • STING is also known to be involved in autoimmune diseases and tumor immunity.
  • abnormal host DNA has been shown to leak from the nucleus, activating STING and inducing an pro-inflammatory response, indicating its involvement in autoimmune diseases.
  • the STING pathway also detects tumor-derived DNA and promotes T cell responses to tumors.
  • the STING-agonizing compound administered to a mouse tumor induces an acquired immune response to cause tumor regression (Non-Patent Document 2), and an activating molecule of the STING pathway enhances IFN production and exhibits an antiviral effect. (Non-Patent Document 3) is known.
  • An object of the present invention is to provide a formulation that avoids induction of inflammatory cytokine production caused by a STING agonist.
  • the present inventors have diligently studied the formulation of a STING agonist in order to find a formulation that can solve the above problems, and found that it is administered in combination with a corticosteroid. Furthermore, by administering a reduced dose of STING agonist in combination with an antineoplastic agent that is not concerned about the development of cytokine release syndrome, and further in combination with a corticosteroid, there is a greater concern about cytokine release syndrome. A reduced formulation was found and the present invention was completed.
  • L 1 is a bond, - It represents O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-, and L 2 is a bond, C1 to 3 alkylene group, C3 to 7 cycloalkylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, N (R 1a ) 2 (where, the two R 1a are independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, respectively.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a nitro group, a cyano group, a C1-4 alkoxy group or -CH 2 NR 2a R 2b or NR 2a R 2b (here).
  • R 2a represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 2b represents a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 or 1
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group
  • It represents a C1 to 4 alkyl group, a C1 to 4 alkoxy group, a C1 to 4 haloalkyl group, a C1 to 4 haloalkoxy group or an amino group
  • n represents an integer of 1 to 16 (where n is 2 or more, when n is 2 or more).
  • R 4 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 4 alkyl group or a carboxy group
  • R 5 represents a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • p is 0 (here, when p is 2 or more, groups represented by a plurality of R 5 may be the same or different.) represents an integer of ⁇ 5
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom.
  • b represents the bonding position of the ring B.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic ring containing (a) C5 to 6 monocyclic carbocycles or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic ring containing (a) C5 to 6 monocyclic carbocycles or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and no other heteroatoms.
  • the compound represented by the general formula (I) is the general formula (III).
  • pa represents an integer of 0 to 2, and other symbols have the same meanings as described above.
  • L 2 of any of the general formula (I), the general formula (II) and the general formula (III) (hereinafter, may be abbreviated as “general formula (I) etc.”) is a binder or a binder.
  • any L 1 of the general formula (I) or the like is -O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-.
  • Any L 1 of the general formula (I) or the like is -CONH- (where the left side of the group is bonded to the ring B), -CO-, -CO 2- , -S-,-.
  • the compound represented by the general formula (I) is (1) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-3-amine, (4) 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (5) 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methoxyphenyl) -7- (1H
  • ring A represents a 5- to 7-membered monocycle
  • ring B represents a 5- to 7-membered monocycle or an 8- to 10-membered bicycle
  • L 1 represents a bond,- It represents O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-
  • L 2 is a bond, C1 to 3 alkylene group, C3 to 7 cycloalkylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, N (R 1a ) 2 (where, the two R 1a are independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, respectively.
  • R 2c represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an oxo group, a nitro group, a cyano group, a C1-4 alkoxy group or -CH 2 NR 2d R 2e or NR 2d R 2e (here).
  • R 2d represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl group or R FR
  • R 2e represents a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 or 1
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • n represents an integer of 1 to 16 (where n is 2 or more).
  • R 4a represents a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a carboxy group or R FR
  • R 5 is a C1 to 4 alkyl group.
  • R 6a is a hydrogen atom
  • C1 ⁇ Represents a 4-alkyl group or R FR
  • R 8 is a C1-4 alkyl group, amino group
  • R Fd represents a C1-4 alkyl group that may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a C1-4 haloalkyl group
  • R Fe each independently represents a hydroxyl group or an amino group, and the other symbols represent the above. Represents the same meaning as. ] Is represented.
  • Ring A is a 5- to 6-membered single containing (a) a C5 to 6 monocyclic carbocycle or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered single containing (a) a C5 to 6 monocyclic carbocycle or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A represents a 5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and no other heteroatoms.
  • Ring A is pyrazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole), tetrazole, oxazole, isothiazole, imidazole, thiazole or isothiazole. 1-1], [1-3], [1-5] and the compound according to any one of [1-7] to [1-12], its N-oxide form, and pharmaceutically acceptable thereof. Salts or their solvates; [1-14]
  • the compound represented by the general formula (I-1) is the general formula (III-1). [In the formula, all symbols have the same meaning as above.
  • Any L 1 of the general formula (I-1) or the like is -O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-.
  • Any L 1 of the general formula (I-1) or the like is -CONH- (where the left side of the group is bonded to the ring B), -CO-, -CO 2 -,-.
  • Tolerable salts or solvates thereof [1-21] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-20], wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, its N-oxide compound, and their pharmaceuticals. Tolerable salts or solvates thereof; [1-22] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-21], wherein R 2d is a hydrogen atom or R FR, an N-oxide compound thereof, and pharmaceutically acceptable thereof.
  • R Fc The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-29] and [1-32], its N-oxide compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Stuff [1-35]
  • R FR is The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-29], its N-oxide form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • R FR is [In the formula, all symbols have the same meaning as above. ],
  • the pharmaceutically acceptable salt according to any one of the above items [1-1] to [1-31] is formed together with the same group as an alkali metal salt (for example, a lithium salt, a sodium salt or a salt). 1.
  • an alkali metal salt for example, a lithium salt, a sodium salt or a salt.
  • the organic amine salt is an aliphatic amine salt (for example, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine).
  • aliphatic amine salt for example, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine.
  • Salts prokine salts, meglumin salts, diethanolamine salts, tris (hydroxymethyl) aminomethane salts or ethylenediamine salts, etc.), aralkylamine salts (eg, benzylamine salts, phenethylamine salts, N, N-dibenzylethylenediamine salts or venetamine salts, etc.) ), Heterocyclic aromatic amine salts (eg, piperidine salts, pyridine salts, picolin salts, quinoline salts or isoquinolin salts, etc.), quaternary ammonium salts (eg, tetramethylammonium salts, tetraethylamonium salts, benzyltrimethylammonium salts, etc.) , Benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt or tetrabutylammonium salt
  • the compound represented by the general formula (I-1) is (1) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyr
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-39] or its N-oxide form is an alkali metal salt (for example, a lithium salt, A pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-39] or an N-oxide salt thereof, which is a sodium salt or a potassium salt), or a solvate thereof; [1-41]
  • the solvate of the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-40], its N-oxide form, or an acceptable salt thereof is a hydrate.
  • An agent for suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence, and / or treating the cancer which comprises a STING-acting compound as an active ingredient.
  • a STING-acting compound as an active ingredient.
  • the agent which is characterized by being administered in combination with an antineoplastic agent and further in combination with a corticosteroid agent; [2-2] The agent according to the preceding paragraph [2-1], which is characterized in that when the STING agonist is administered, it is further administered in combination with an adrenocortical hormone agent; [2-3] Corticosteroids for cancer caused by (1) STING agonist or (2) administration of the STING agonist in combination with one or more antineoplastic agents.
  • Corticohormonal agents which are (1) by STING agonists or (2) antineoplastic agents of one or more of the STING agonists.
  • the STING working compound is (1) The compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates, or (2) the preceding paragraph [1- 1]-[1-44] compounds, their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates (hereinafter, the compounds of this section (1) and (2) are combined.
  • the STING working compounds are WO2015 / 185565, WO2017 / 093933, WO2017 / 175147, WO2017 / 175156, WO2019 / 062975, WO2019 / 069270, WO2019 / 069269, WO2016 / 096174, WO2017 / 186711, WO2019 / 129880.
  • the STING agonist compounds are ADU-S100 (CAS No.1638241-89-0), MK-1454, MK-2118, SB11285, GSK3745417, BMS-986301, E7766, TAK-676, CRD5500, MAVU. -104, SYNB1891, SB11325, SB11396, TTI-10001, exosTING, VTX-001, SRCB-0074, ISMA-101 or BI-13874456, any one of the preceding paragraphs [2-1] to [2-6].
  • the listed agents; [2-10] The STING working compounds described in the patent application specified in WO2018 / 067423 are the following CAS No.2218503-83-2, 2218505-09-8, 2218505-08-7, 2218503-88. -7, 2218504-006, 2218504-44-8, 2218504-06-2 and 2218504-10-8
  • the agent according to the preceding paragraph [2-8] which is a compound specified by a number selected from the group.
  • the STING working compounds described in the patent application specified in WO 2018/100558 are the following 2228934-37-8, 2228891-92-5, 2228891-91-4, 2228891-93-6, 2228891-97-0, 2228891-94-7, 2228892-02-0, 2228892-01-9, 2228893-53-4, 2228892-08-6, 2228892-16-6, 2228892-15-5, 2228892- 09-7, 2228892-61-1, 2228892-60-0, 2228892-59-7, 2228892-69-9, 2228892-68-8, 2228892-94-0, 2228892-93-9, 2228893-00- 1, 2228892-99-5, 2228893-32-9, 2228893-31-8, 2228893-13-6, 2228893-12-5, 2228893-17-0, 2228893-16-9, 2228893-44-3 and The agent according to the preceding paragraph [2-8
  • the STING working compounds described in the patent application specification specified in WO2017 / 093933 are the following 2099072-25-8, 2099072-26-9, 2099072-21-4, 2099072-22- 5, 2099073-79-5, 2099072-28-1, 2099072-29-2, 2099072-30-5, 2099072-27-0, 2099072-31-6, 2099072-23-6, 2099072-24-7,
  • the agent according to the preceding paragraph [2-8] which is a compound specified by a CAS Registry Number selected from the group consisting of 2099072-32-7, 2099072-33-8 and 2099072-34-9;
  • the STING working compound is The agent according to any one of the above items [2-1] to [2-6]; [2-15]
  • the STING working compound is (1) The compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates, or (2) the preceding paragraph [1- 1]-[1-4
  • the STING-agonizing compound is 0.03 mg / kg, 0.04 mg / kg, 0.05 mg / kg, 0.06 mg / kg, 0.07 mg / kg, 0.08 mg / kg, once as the compound.
  • the STING-acting compound is 0.2 mg / kg, 0.3 mg / kg, 0.4 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.6 mg / kg, 0.7 mg / kg, once as the compound.
  • the STING-agonizing compound is 1.1 mg / kg, 1.2 mg / kg, 1.3 mg / kg, 1.4 mg / kg, 1.5 mg / kg, 1.6 mg / kg at a time.
  • the STING-agonizing compound is 2.1 mg / kg, 2.2 mg / kg, 2.3 mg / kg, 2.4 mg / kg, 2.5 mg / kg, 2.6 mg / kg, once as the compound.
  • the STING-working compound is selected from 1 to 16 times only any number of times (preferably only once, only twice, only three times, only four times, only six times, only eight times).
  • the antineoplastic agent includes alkylating agents, platinum preparations, antimetabolites (eg, antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors and purine metabolism inhibitors), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, One or more agents selected from topoisomerase inhibitors, microtube antimetabolites, microtube depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormonal agents, molecular targeting agents and tumor immunotherapeutic agents (preferably) Is a drug that does not cause the onset of cytokine release syndrome), any of the above items [2-1], [2-3], [2-4] and [2-6] to [2-20].
  • antimetabolites eg, antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors and purine metabolism inhibitors
  • the agent described in item 1; [2-22] is a molecular target drug, and the molecular target drug is an ALK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an EGFR inhibitor, a B-RAF inhibitor, a VEGFR inhibitor, or an FGFR inhibitor.
  • the antineoplastic agent is a tumor immunotherapeutic agent, and the tumor immunotherapeutic agent is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, a PD-1 antagonist, a PD-L1 / VISTA antagonist.
  • PD-L1 / TIM3 antagonist anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, anti-TIM3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody , Anti-TIGIT antibody, anti-VISTA antibody, anti-CD137 antibody, anti-CSF-1R antibody / CSF-1R inhibitor, anti-OX40 antibody, OX40L antibody, anti-HVEM antibody, anti-CD27 antibody, anti-GITR antibody / GITR fusion protein, anti-CD28 Antibody, anti-CCR4 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-ICOS agonist antibody, anti-CD4 antibody, anti-DEC-205 antibody / NY-ESO-1 fusion protein, anti-SLAMF7 antibody, anti-CD73 antibody, PEGylated IL-2, IDO From inhibitors, TLR agonists, adenosine A2A receptor antagonists, anti-NKG2
  • the tumor immunotherapeutic agent is an anti-PD-1 antibody
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab-rwlc, Pembrolizumab, Spartanizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Tripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab.
  • the tumor immunotherapeutic agent is an anti-PD-L1 antibody, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Manelimab, Pacmilimab, Envafolimab, Cosibelimab, Sugemalimab, BMS-936559, STI-1014.
  • the tumor immunotherapeutic agent is an anti-CTLA-4 antibody, and the anti-CTLA-4 antibody is any one antibody selected from Ipilimumab, Zalifrelimab, Nurulimab and Tremelimumab.
  • anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, for adults, (1) 3 mg / kg (body weight) once daily, or (2) 1 mg / kg once daily.
  • Anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody is administered by intravenous drip infusion over 30 minutes, 60 minutes, 30-60 minutes or 60 minutes or more.
  • the corticosteroid is administered about 30 minutes, about 1 hour, about 90 minutes, or about 2 hours before each administration of the STING agonist, according to the preceding paragraph [2].
  • the corticosteroids include cortisone, cortisone acetate, hydrocortisone, sodium hydrocortisone phosphate, sodium hydrocortisone succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, sodium prednisolone succinate, Butyl acetate prednisolone, prednisolone phosphate sodium, halopredon acetate, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamsinolone, triamsinolone acetate, triamsinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone.
  • Cipesilic acid ester dexamethasone palmitate, dexamethasone propionate, sodium dexamethasone phosphate, dexamethasone palmitate, sodium dexamethasone metasulfobenzoate, parameterzone, parameterzone acetate, betamethasone, betamethasone dipropionate, betamethasone.
  • One or more drugs containing an active ingredient selected from valerate, betamethasone acetate, betamethasone butyrate propionate and sodium betamethasone phosphate, the preceding paragraphs [2-1] to [2-43].
  • Corticosteroids are derived from sodium hydrocortisone phosphate, sodium hydrocortisone succinate, sodium prednisolone succinate, sodium methylprednisolone succinate, dexamethasone, sodium dexamethasone phosphate and sodium betamethasone phosphate.
  • the active ingredient of the corticosteroid is sodium hydrocortisone phosphate
  • 100 to 1000 mg of hydrocortisone should be injected intravenously or intravenously 1 to 4 times a day.
  • the active ingredient of the corticosteroid is sodium prednisolone succinate, for adults, (1) 10 to 50 mg of prednisolone administered by intravenous injection every 3 to 6 hours, or (2) 20 to 100 mg of prednisolone administered by intravenous drip infusion once or twice daily.
  • the agent according to the preceding paragraph [2-45]; [2-49] When the active ingredient of the corticosteroid is methylprednisolone sodium succinate, for adults, 125 to 2000 mg of methylprednisolone is slowly administered by intravenous injection or intravenous drip infusion.
  • the agent according to the preceding paragraph [2-45]; [2-50] When the active ingredient of the corticosteroid is sodium dexamethasone phosphate, in adults, (1) 1.65 to 6.6 mg of dexamethasone administered by intravenous injection every 3 to 6 hours, or (2) 1.65 to 8.3 mg of dexamethasone administered by intravenous drip infusion once or twice daily.
  • the agent according to the preceding paragraph [2-45]; [2-51] When the active ingredient of the corticosteroid is sodium betamethasone phosphate, for adults, (1) 2 to 8 mg of betamethasone is administered by intravenous injection every 3 to 6 hours, or (2) 2 to 10 mg of betamethasone is administered by intravenous drip infusion once or twice daily.
  • malignant melanoma eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium, intraorbital, etc.
  • non-small cell lung cancer eg, flat, non-small.
  • Cellular lung cancer and non-flat non-small cell lung cancer small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, mesopharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary adenocarcinoma and tongue cancer), renal cell carcinoma (eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, mesopharyngeal cancer)
  • renal cell carcinoma eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, mesopharyngeal cancer
  • clear cell renal cell carcinoma eg, breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer and uterine body cancer), anal cancer Positive for (eg, anal duct cancer), colon cancer (eg, high frequency microsatellite instability (hereinafter abbreviated as "MSI-H”) and
  • the cancer is solid cancer, and the solid cancer is bone / soft tissue sarcoma (for example, Ewing sarcoma, pediatric rhabdomyosarcoma, uterine body leiomyosarcoma, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma).
  • bone / soft tissue sarcoma for example, Ewing sarcoma, pediatric rhabdomyosarcoma, uterine body leiomyosarcoma, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma.
  • the cancer is a blood cancer, and the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, prodromal B-cell lymphoblast)).
  • malignant lymphoma eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, prodromal B-cell lymphoblast)
  • Sex lymphoma precursor B cell acute lymphocytic leukemia, chronic B lymphocytic leukemia (small lymphocytic lymphoma), B precursor cell leukemia, pre-B cell lymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, nodal margin Band B-cell lymphoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT lymphoma), primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hair cell leukemia, hair cell leukemia variant type, follicular lymphoma, pediatric type Follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma / non-specific type, splenic diffuse red splenic small B-cell lymphoma, lymphoplasmocyte lymphoma, primary mediastinal large cell Type B cell lymphoma, primary exudative lymphoma, Berkit lymphoma, mantle cell lymphoma, monoclonal B
  • TPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100
  • TPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100
  • TMB tumor mutation load of cancer
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • STING agonist preferably (a) the compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the active ingredient thereof is a mixture thereof or (b) the compound according to the preceding paragraphs [1-1] to [1-44], an N-oxide compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent mixture thereof.
  • the STING agonist with one or more antineoplastic agents preferably anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody).
  • STING agonist for patients in need of cancer progression suppression, recurrence suppression and / or treatment
  • STING agonist preferably (a) the compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • B Compounds according to the preceding paragraphs [1-1] to [1-44], their N-oxides, pharmaceutically acceptable salts thereof, or drugs containing their solvates as active ingredients).
  • the STING agonist is administered in combination with one or more antineoplastic agents (preferably anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody).
  • antineoplastic agents preferably anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody.
  • STING agonist preferably (a) the compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the active ingredient thereof is a mixture thereof or (b) the compound according to the preceding paragraphs [1-1] to [1-44], an N-oxide compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent mixture thereof.
  • the STING agonist with one or more antineoplastic agents (preferably anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody). Corticosteroids for suppressing the induction of inflammatory cytokine production in blood or tissues in the suppression of cancer progression, suppression of recurrence and / or treatment consisting of a combination of administrations;
  • STING agonist preferably (a) the compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the active ingredient thereof is a mixture thereof or (b) the compound according to the preceding paragraphs [1-1] to [1-44], an N-oxide compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent mixture thereof.
  • the STING agonist with one or more antineoplastic agents preferably anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody or anti-CTLA-4 antibody).
  • corticosteroids in the production of blood or tissue inflammatory cytokine production-inducing inhibitors, which are further administered in the suppression of cancer progression, suppression of recurrence and / or treatment consisting of a combination of administrations.
  • another aspect of the present invention relates to a STING agonist characterized by being administered with an antineoplastic agent in suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence and / or treating it. That is, the configuration of the invention relating to the STING agonist is as follows.
  • the STING working compound is (1) The compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates, or (2) the preceding paragraph [1- 1] To [1-44], any of the above-mentioned [7-1] to [
  • the agent described in item 1; [7-6] The STING-working compound is selected from the compounds described in any one of the preceding paragraphs [2-8] to [2-14], the preceding paragraphs [7-1] to [7-4].
  • the agent according to any one of the above; [7-7] The STING working compound is (1) The compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates, or (2) the preceding paragraph [1- 1]-[1-44] compounds, their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. 1.
  • the antineoplastic agent is an anti-PD-1 antibody, an anti-VEGFR2 antibody, an anti-CD47 antibody, a nucleotide analog, a platinum preparation, a folic acid antimetabolite, a DNMT inhibitor, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab-rwlc, Pembrolizumab, Spartanizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Tripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab, Retifanlimab, Balstilimab, Slimimab, Balstilimab, , Zimberelimab, Geptanolimab, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106
  • the agent according to the preceding paragraph [7-15], wherein the folic acid antimetabolite is Pemetrexed, Leucovorin or Methotrexate; [7-21]
  • the compound according to the present invention has operative activity against STING, it can be used as an active ingredient for suppressing the progression of cancer or infectious diseases, suppressing recurrence, and / or a therapeutic agent.
  • the antitumor effect of the compound according to the present invention (the compound shown in Example 1) in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer-bearing model is shown.
  • the antitumor effect of the compound according to the present invention (each compound shown in Examples 10, 10 (1) and 10 (2)) in a mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer-bearing model is shown.
  • each column graph represents the average value of each cytokine amount, and the circles are plots representing the cytokine production amount of each individual.
  • the effect of dexamethasone on the antitumor effect of compound A in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model is shown.
  • the description in the legend has the same meaning as described above.
  • the antitumor effects of compound A alone, anti-PD-1 antibody (4H2 clone) alone, and their combined administration in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model are shown.
  • Anti-PD-1 represents an anti-PD-1 antibody, and the description in other legends has the same meaning as described above.
  • TF represents the complete tumor remission (Tumor Free)
  • numerator represents the number of individuals who have completely relieved the tumor
  • denominator represents the evaluated number of individuals.
  • dexamethasone on the antitumor effect of the combined administration of compound A and anti-PD-1 antibody (4H2) in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model is shown.
  • the description in the legend has the same meaning as described above.
  • the antitumor effects of the mouse melanoma cell line B16F10 subcutaneous cancer-bearing model of compound A alone, anti-PD-1 antibody (4H2) alone, and their combination are shown.
  • rIgG1 represents a control antibody
  • the description in other legends has the same meaning as described above.
  • the antitumor effects of the mouse melanoma cell line B16F10 subcutaneous cancer-bearing model in the administration of compound A alone, the anti-VEGFR2 antibody (DC101 clone) alone, and the combined administration thereof are shown.
  • “rIgG1” represents a control antibody
  • “Anti-VEGFR2” represents an anti-VEGFR2 antibody
  • the other legends have the same meanings as described above.
  • the antitumor effect of the compound produced in Example 3 hereinafter, may be abbreviated as “Compound B”) on a human acute myeloid leukemia cell line is shown.
  • source represents the origin of the cell line.
  • the antitumor effect of Compound A in a subcutaneous cancer-bearing model in immunodeficient mice transplanted with the human acute myeloid leukemia cell line MV4-11 is shown. All the descriptions in the figure have the same meanings as described above. It shows an antitumor effect on each of human acute myeloid leukemia cell lines (KG-1 ⁇ (upper figure) and THP-1 (lower figure)) in combination with Compound B and the BCL-2 inhibitor Venetoclax.
  • the horizontal axis represents the evaluation concentration of Venetoclax (“Blank” indicates that Venetoclax is not included), and the vertical axis represents the absorbance value (450 nm), the lower the value.
  • the present invention is characterized in that (1) when an STING agonist is administered, it is further administered in combination with an adrenocortical hormone agent, which comprises suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence and / or treating the cancer. (2) When the STING agonist is administered in combination with one or more kinds of antineoplastic agents, it is further administered in combination with a corticosteroid agent, which is characterized by suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence, and /. Or treatment, and (3) (a) administration of a STING agonist, or (b) administration of a STING agonist in combination with one or more antineoplastic agents, characterized by cancer progression. Concerning the use of corticosteroids to suppress the induction of inflammatory cytokine production in blood or tissues in suppression, recurrence suppression and / or treatment.
  • the present invention suppresses the progression, suppresses recurrence of cancer, and / or suppresses the progression of cancer, suppresses recurrence, and / or reduces the induction of cytokine production caused by the STING agonist administered to treat the cancer to an acceptable level. It is characterized by being further administered in combination with a corticosteroid in order to maximize the inhibitory and / or therapeutic effect. Furthermore, it is characterized by a formulation in which a reduced dose of a STING agonist is administered in combination with one or more antineoplastic agents, and further in combination with a corticosteroid.
  • the STING-working compound according to the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having STING-working activity, but is preferably a compound according to the present invention, that is, (1) the preceding paragraphs [1] to [26] in the present specification.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • examples of the "C1-4 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. ..
  • linear C1-4 alkylene group examples include a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group and an n-butylene group.
  • linear or branched C1-4 alkylene group includes a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, an isopropylene group, an n-butylene group, an isobutylene group, a sec-butylene group and a tert. -Butylene group can be mentioned.
  • the "C1-5 alkyl group” includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group. , Isopentyl group and 2,3-dimethylpropyl group.
  • C1 to 3 alkylene group is a methylene group, an ethylene group or a propylene group.
  • the "C1-4 alkoxy group” includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and the like. Can be mentioned.
  • the "C1-4 haloalkyl group” includes, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, and a 2-fluoro group.
  • the "C1-4 haloalkoxy group” includes, for example, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a fluoromethoxy group, an iodomethoxy group, a difluoromethoxy group, and a dibromomethoxy group.
  • a trifluoromethoxy group a trichloromethoxy group
  • a chloromethoxy group a bromomethoxy group
  • a fluoromethoxy group an iodomethoxy group
  • a difluoromethoxy group and a dibromomethoxy group.
  • examples of the "C3 to 6 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • examples of the "C3-7 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • examples of the "C3-7 cycloalkylene group” include a cyclopropylene group, a cyclobutylene group, a cyclopentylene group, a cyclohexylene group and a cycloheptylene group.
  • the "C1-4 alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a sec-butoxy. Examples thereof include a carbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • examples of the "C5 to 6 monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and benzene.
  • "5- to 7-membered monocyclic” includes, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, pyrrole, oxazole, iso.
  • Imidazoline imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydroflazan, tetrahydroflazan, dihydrooxazazole, tetrahydrooxazole, dihydrothiazol, tetrahydrothiazol, triazole, triazoline, triazolidine, tetrazol, tetrazoline, tetrazolidine, furan, dihydrofuran, Tetrahydrofuran, oxoran, dioxoran, thiophene, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dithiolane, pyridine, oxazole, thiazine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholin, pyr
  • 8 to 10-membered bicyclic includes, for example, pentalene, perhydropentalene, inden, perhydroinden, indan, azulene, perhydroazulene, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydro.
  • 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom includes, for example, pyrrole, oxazole, isooxazole, and the like.
  • examples of "5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” include pyrazole, imidazole and triazole. , Tetrazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, frazane, oxadiazole, thiazazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • examples of the "5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and no other heteroatoms" include pyrrole, imidazole, triazole, and the like. Examples thereof include tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine and pyridazine.
  • the "3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle” includes, for example, oxylan, aziridine, thiirane, azetidine, oxetane, thietan, pyrrolin, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, and the like.
  • t-Bu represents a tert-butyl group
  • the general formula radical generating compound or an N- oxide thereof represented by the general formula (I) include groups defined as R FR Be done.
  • the ring A in the general formulas (I), (I-1), (II) or (II-1) according to the present invention is preferably 1 to 4 heteros selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing an atom, more preferably pyrazole, triazole (eg 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole), tetrazole, oxazole, isooxazole. , Imidazole, thiazole or isothiazole, more preferably pyrazole, while the ring B of the general formula (I) or (I-1) according to the present invention is preferably (i) C5-6 monocyclic. It is a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a carbon ring or (ii) oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, and more preferably a benzene ring.
  • Z is preferably an oxygen atom
  • X is preferably a nitrogen atom
  • the L 2 in the general formula (I) or the like, the formula (Ib), the general formula (I-1) or the like or the formula (Ib-1) according to the present invention is preferably a bond or a C1 to 3 alkylene group, and more preferably.
  • R 2 And R 2c are preferably a nitro group and NR 2a R 2b and NR 2d R 2e , respectively, more preferably an amino group, and R 3 is preferably a hydrogen atom, a
  • the m in the general formula (I) and the like, the formula (Ib), the general formula (I-1) and the like or the formula (Ib-1) according to the present invention is preferably 1, and p and pa are preferably 0 or 1. It is an integer, more preferably 0.
  • the n in the formula (Ib) or (Ib-1) or the general formula (II), (II-1), (III) or (III-1) according to the present invention is preferably 1 or 2.
  • R 2a , R 4 and R 6 in the general formula (I) and the like according to the present invention are preferably hydrogen atoms.
  • R 2d , R 4a and R 6a in the general formula (I-1) and the like are preferably hydrogen atoms or R FR .
  • two or more of R 2d , R 4a and R 6a may represent R FR , but preferably two or more of R 2d , R 4a and R 6a do not represent R FR at the same time. .. More preferably, any one of R 2d , R 4a and R 6a in the general formula (I-1) or the like is R FR , and more preferably R 2d and R 6 are hydrogen atoms and R. 4a is R FR .
  • RFR in the general formula (I-1) or the like
  • R Fc has the same meaning as described above.
  • the R Fc is, for example, [In the formula, all symbols have the same meaning as above. ].
  • R Fc As another aspect of the R Fc , preferably, for example, And so on.
  • the U in the formula (Ib), the formula (Ib-1), the general formula (II) or the general formula (II-1) according to the present invention is preferably a carbon atom.
  • the T in the general formulas (I), (I-1), (II) or (II-1) according to the present invention is preferably a nitrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I) according to the present invention, their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are preferably in the general formula (II).
  • an N-oxide compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for example, the above-mentioned item [26].
  • examples thereof include the compounds (1) to (35), their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • an N-oxide compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is preferable.
  • the compound represented by the general formula (I-1), its N-oxide form, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is preferable, for example, according to the above item [1-39].
  • examples thereof include the compounds of 1) to (57), their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • the compounds (1) to (57) described in the preceding item [1-39] or their pharmaceuticals are preferable.
  • a hydrate of an acceptable salt eg, an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.)).
  • isomers include all of them.
  • alkyl groups include linear and branched chains.
  • geometric isomers E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms (R, S-form, ⁇ , ⁇ arrangement, etc.)
  • Enantiomers, diastereomers optically active substances
  • D, L, d, l isomers optically active substances
  • polar isomers high polar isomers, low polar isomers by chromatograph separation, equilibrium compounds, rotational isomers, these Any proportion of the mixture, the lamellar mixture, are all included in the present invention.
  • the present invention also includes all isomers of tautomers.
  • optical isomer in the present invention is not only 100% pure, but may contain less than 50% of other optical isomers.
  • N-oxide compound in the compound according to the present invention The compound represented by the general formula (I) or the like or the general formula (I-1) or the like can be made into an N-oxide compound by a known method.
  • the N-oxide compound represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) or the like or the general formula (I-1) or the like is oxidized.
  • these N-oxides are further described in the following [Prodrug in the compound according to the present invention] item, the following [Salt in the compound according to the present invention] item and the following [Solvate in the compound according to the present invention]. As described in the item, it may be the prodrug, the pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form can also be made into a prodrug by a known method.
  • the prodrug refers to a compound represented by the general formula (I) or the like or a compound converted into an N-oxide compound thereof, for example, by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a compound represented by the general formula (I-1) or the like in which any one of R 2d , R 4a and R 6a is the above-mentioned R FR or an N-oxide compound thereof is represented by the general formula (I) or the like.
  • prodrug of the compound or its N-oxides can be administered as a prodrug of the compound or its N-oxides, preferably as the prodrug, for example, (14), (18), (19), (32) according to the preceding paragraph [1-39]. , (37)-(39), (41), (42) and (45)-(57).
  • the compound represented by the general formula (I) or the prodrug of its N-oxide is described in Hirokawa Shoten, 1990, "Drug Development,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198. Under physiological conditions, the compound may be changed to the corresponding compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form.
  • the compound represented by the general formula (I) or its N-oxide compound has 1 to 4 nitrogens.
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle of the compound represented by the general formula (I) or the like is ecosanoyylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-).
  • Dioxolen-4-yl methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated or tert-butylated compounds, etc.
  • compounds represented by the general formula (I) etc.
  • the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated is ecosanoyylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, etc.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) or the like is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, or dimethylaminomethyl ester.
  • salt in the compound according to the present invention The compound represented by the general formula (I) or the like, its N-oxide form or a prodrug thereof, and the compound represented by the general formula (I-1) or the like or its N-oxide form are equivalent pharmaceuticals by a known method. Can be converted to an acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (for example, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.).
  • organic amine salt eg, aliphatic amine salt (eg, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine) Salts, prokine salts, meglumin salts, diethanolamine salts, tris (hydroxymethyl) aminomethane salts and ethylenediamine salts, etc.), aralkylamine salts (eg, benzylamine salts, phenethylamine salts, N, N-dibenzylethylenediamine salts and venetamine salts, etc.) ), Heterocyclic aromatic amine salts (eg, piperidine salt, pyridine salt, picolin salt, quinoline salt, isoquinoline salt, etc.), quaternary ammonium salt (eg, tetramethylammonium salt, tetraethy
  • Acid adduct salts eg, mineral salts (eg, hydrochlorides, hydrobromates, hydroiodates, sulfates, phosphates and nitrates, etc.) and organic acid salts (eg, acetates, trifluoros) Acetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethion Acid salts, gluclon salts, glucone salts, etc.), etc.) and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably water-soluble.
  • examples of the compound forming a salt with the same group include, for example.
  • preferable alkali metal salts are sodium salt and potassium salt, and preferable alkaline soil.
  • the metal salt is a calcium salt
  • preferred organic amine salts are a basic amino acid salt (eg, arginine salt (eg, L-arginine salt), lysine salt (eg, L-lysine salt), etc.), and meglumin. Salts and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts and the like.
  • Examples of the hydrate form of the compound include monohydrate, dihydrate, trihydrate and 2-3 hydrate.
  • the forms of these hydrates include clathrate hydrates.
  • These hydrates are compounds represented by the general formula (I) or the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof or compounds represented by the general formula (I-1) or the like.
  • the N-oxide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained, for example, by precipitating from a hydrous organic solvent.
  • crystal Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the crystals of each of its N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are, for example, by physicochemical data such as powder X-ray diffraction spectrum data and differential scanning calorimetry (DSC). Be identified.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • [Co-crystal] Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates can form co-crystals with suitable co-crystal forming agents.
  • a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal forming agent is preferable.
  • a co-crystal is defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by an intramolecular interaction different from an ionic bond. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Co-crystals can be prepared by known methods, such as melt crystallization, recrystallization from a solvent or physical grinding of the components together.
  • Suitable co-crystal forming agents include those described in WO2006 / 007448 pamphlet, such as 4-aminobenzoic acid, 4-aminopyridine, adenine, alanine, acetylsalicylic acid and the like.
  • Radioactive isotope of the compound according to the present invention Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, their prodrugs, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are isotopes (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, It may be labeled with 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • 5 , R 6a and R 7 include compounds in which all or part of the hydrogen atoms constituting one or more groups are replaced with deuterium atoms or triple hydrogen atoms, for example, 4- (4-amino Examples thereof include -2-fluoro-5- (methoxy-d 3 ) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-3-amine.
  • “methyl-d 3 " and “methoxy-d 3 " represent a triduteiomethyl group and a triduteliomethoxy group, respectively.
  • the compound according to the present invention is a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), the method shown below. Alternatively, it can be produced by appropriately improving the methods shown in Examples and using them in combination.
  • the general formula (IV) [In the formula, all symbols have the same meaning as above. ] Can be produced by the method represented by the following reaction step formula 1.
  • Pg represents an amino protective group (eg, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulphenyl group, acetyl group, etc.) and represents R'.
  • the coupling reaction 1 in the reaction step formula 1 can be carried out by a known Suzuki coupling reaction, for example, 0.01 to 100 mol% of palladium catalyst (for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium).
  • palladium catalyst for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium.
  • bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium triethylamine phosphate or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium triethylamine phosphate or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Coupling reaction 1 can also be carried out by a known coupling reaction using an organic metal reagent.
  • Negishi reaction using a zinc reagent instead of boric acid reagent and tin reagent instead of boric acid reagent instead of boric acid reagent.
  • the Stille reaction used, the Hiyama coupling using a silicon reagent instead of the boric acid reagent, the Grinyard reagent instead of the boric acid reagent, and the Kumada reaction using a nickel catalyst instead of the palladium catalyst are also performed.
  • the coupling reaction 2 in the reaction process formula 1 is also performed by a known Suzuki coupling reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Hiyama coupling, Kumada reaction, or the like.
  • the deprotection reaction in Reaction Step 1 can be carried out by a known deprotection reaction under acidic conditions, for example, organic solvents (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acids (eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-tosyl acid, etc.) or inorganic acids (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.) in anisole, etc. ), In the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol, at 0-100 ° C.
  • organic solvents eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acids
  • alkylation reaction and acylation reaction are known, and for example, organic solvents (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl) are known.
  • organic solvents for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl
  • Inorganic bases potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.
  • organic bases eg, triethylamine, N, N-diisopropylamine, lithium diisopropylamide, imidazole, lithium bis (eg, sulfoxide, etc.)
  • Trimethylsilyl amide sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, tert-butylimino-tris (dimethylamino) phosphorane, tert-butylimimino-tri (pyrrolidino) phosphorane or 1,4-diazabicyclo [2.2.2 ] Octane, etc.
  • R Fa when is a protecting group' R Fa also known, for example, a known deprotection reaction or palladium in acidic conditions - even in a hydrogenation reaction in the presence of such carbon catalyst Can be carried out.
  • R Fa' represents a protective group, it corresponds to a protective group for a hydroxyl group, for example, a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl group, a 1-ethoxyethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, and the like.
  • Trimethylsilyl group triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl group or 2,2,2- Examples thereof include a trichloroethoxycarbonyl group.
  • the hydrogenation reaction in the presence of a palladium-carbon catalyst or the like is carried out in an organic solvent (for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl alcohol, etc.) in a hydrogen gas atmosphere of 1 to 20 atm. It is carried out at room temperature to 120 ° C. in the presence of 0.01 to 100 mol% of catalyst (eg, palladium-carbon, platinum-carbon, palladium-carbon hydroxide or rhodium-carbon, etc.).
  • organic solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl alcohol, etc.
  • the compound represented by the general formula (IV-4) in the reaction step formula 1 can be produced by the method represented by the following reaction step formula 2.
  • the lithium reaction in the reaction step formula 2 can be carried out by a known method, for example, an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene or a mixed solvent thereof and the like. ), A base (for example, lithium diisopropylamide, n-butyllithium or tert-butyllithium, etc.) is reacted at -78 ° C to room temperature, and then carbon dioxide (for example, carbon dioxide gas or dry ice, etc.) is added. It is carried out by reacting at 78 ° C. to room temperature.
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene or a mixed solvent thereof and the like.
  • a base for example,
  • the amidation reaction in Reaction Step 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • an agent eg, oxalyl chloride or thionyl chloride, etc.
  • the resulting acid halide is used as a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine or N, N-diisopropyl).
  • ammonia for example, ammonia gas, ammonia water, ammonia methanol solution, etc.
  • ammonia for example, ammonia gas, ammonia water, ammonia methanol solution, etc.
  • the dehydration reaction in Reaction Step 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent, for example, a base (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.).
  • a base eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • Pyridine triethylamine, dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • dehydrating agents eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide, etc.
  • dehydrating agents eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide, etc.
  • phosphorus or (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide intramolecular salt, etc. at -78 ° C to reflux temperature.
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction in the reaction step 2 can be carried out by a known method, for example, an organic solvent (for example, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 2).
  • an organic solvent for example, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 2).
  • the deprotection reaction in the reaction step formula 2 can be carried out by a known method, for example, a deprotection reaction under acidic conditions.
  • a deprotection reaction under acidic conditions for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or anisole, etc.), an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl acid, etc.) or It is carried out at 0-100 ° C. in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol in an inorganic acid (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.).
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, eth
  • the bromide reaction in the reaction step formula 2 can be carried out by a known method, for example, 1 to 10 equivalents in an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, etc.).
  • Bromine agent eg, trimethylsilyl bromide (TMSBr), bromine, hydrobromic acid or phosphorus tribromide, etc.
  • 0.1-100 mol% catalyst eg, copper (II) bromide or lithium bromide, etc.
  • it is performed at -78 ° C to 100 ° C in the absence.
  • reactants used in the reaction step for producing the compound represented by the general formula (V) from the compound represented by the general formula (IV) can be produced according to a known method, or each is represented by the following. Can be manufactured by the above method. [In the formula, all symbols have the same meaning as above. ]
  • the acylation reaction is known, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.).
  • organic solvent for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.
  • Inorganic bases potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.
  • organic bases eg, triethylamine, N, N-diisopropylamine, lithium diisopropylamide, imidazole, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, tert-butylimino-tris (dimethylamino) phosphorane, tert-butylimino-tri (pyrrolidino) phosphorane or 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, etc.) It is carried out by reacting the compound represented by R Fc- H (or a salt thereof) at -78 ° C to 100 ° C in the presence of.
  • the compound used as a starting material or the compound or reagent to be added for example, the compound represented by the general formula (IV-3) or the general formula (IV-5) and the alkylation reaction or acylation
  • the compound used in the chemical reaction or reaction step formula 2 can be produced according to a known method or a known method or a method described in Examples.
  • the compound having optical activity is produced by using a starting material or a reagent having optical activity, or the racemic production intermediate is optically resolved, and then the compound used in the present invention is obtained. It can also be produced by derivation or by optical resolution of a racemic compound. This method of optical resolution is known. For example, a salt / complex or the like is formed with another optically active compound, recrystallized, and then the target compound is isolated or directly using a chiral column or the like. Examples include a method of separation.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase supporting reagent supported on a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is prepared by conventional purification means, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resins. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resins. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • the STING compound that can be used in the present invention includes the following compounds in addition to the above-mentioned compounds according to the present invention.
  • ADU-S100 (CAS Registry Number: 1638241-89-0), MK-1454, MK-2118, SB11285, GSK3745417, BMS-986301, E7766, TAK-676, CRD5500, MAVU-104, SYNB1891 , SB11325, SB11396, TTI-10001, exosTING, VTX-001, SRCB-0074, ISMA-101 or BI-13874456, also known as STING agonist compounds can also be used in the present invention.
  • 2218503-83-2, 2218505-09-8, 2218505-08- Compounds identified by a CAS Registry Number selected from the group consisting of 7, 2218503-88-7, 2218504-006, 2218504-44-8, 2218504-06-2 and 2218504-10-8 are preferred.
  • STING agonist compounds described in the patent application specification specified in WO2018 / 100558 that can be used in the present invention include the following 2228934-37-8, 2228891-92-5, 2228891-91-4. , 2228891-93-6, 2228891-97-0, 2228891-94-7, 2228892-02-0, 2228892-01-9, 2228893-53-4, 2228892-08-6, 2228892-16-6, 2228892 -15-5, 2228892-09-7, 2228892-61-1, 2228892-60-0, 2228892-59-7, 2228892-69-9, 2228892-68-8, 2228892-94-0, 2228892-93 -9, 2228893-00-1, 2228892-99-5, 2228893-32-9, 2228893-31-8, 2228893-13-6, 2228893-12-5, 2228893-17-0, 2228893-16-9 , 222888892-
  • STING agonist compounds described in the patent application specification specified in WO2018 / 060323 that can be used in the present invention include the following 2211044-08-3, 2211044-07-2, 2308490-32-4. , 2211044-10-7, 2308490-31-3, 2211044-12-9, 2308490-29-9 and 221144-14-1 selected by CAS Registry Number.
  • the STING working compounds described in the patent application specification specified in WO 2017/093933 that can be used in the present invention are the following 2099072-25-8, 2099072-26-9, 2099072-21-4. , 2099072-22-5, 2099073-79-5, 2099072-28-1, 2099072-29-2, 2099072-30-5, 2099072-27-0, 2099072-31-6, 2099072-23-6, 2099072 Compounds identified by a CAS Registry Number selected from the group consisting of -24-7, 2099072-32-7, 2099072-33-8 and 2099072-34-9 are also preferred.
  • STING-working compounds that can be used in the present invention include the following compounds: Is similarly preferred.
  • the STING agonist compound according to the present invention is, for example, (1) The compounds according to the preceding paragraphs [1] to [26], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates, or (2) the preceding paragraph [1- 1]-[1-44] compounds, their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the STING agonist is about 0.03 to about 10.0 mg / kg (body weight) once or about 2.4 to about 800 mg once as the compound at 1, 2, 3, 4, 6 or 8 week intervals. It can be administered by intravenous injection or intravenous drip.
  • Specific doses of the STING agonist include, for example, (A) For adults, 0.03 mg / kg, 0.04 mg / kg, 0.05 mg / kg, 0.06 mg / kg, 0.07 mg / kg, 0.08 mg / kg, 0.09 mg / kg or 0.1 as the STING-acting compound once. Can be administered at mg / kg (body weight), (B) For adults, 0.2 mg / kg, 0.3 mg / kg, 0.4 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.6 mg / kg, 0.7 mg / kg, 0.8 mg / kg, 0.9 once as the STING-acting compound.
  • the STING-agonizing compound may be administered in a single dose of 2.4 mg, 3.2 mg, 4.0 mg, 4.8 mg, 5.6 mg, 6.4 mg, 7.2 mg or 8.0 mg.
  • the STING-agonizing compound may be administered at a dose of 16.0 mg, 24.0 mg, 32.0 mg, 40.0 mg, 48.0 mg, 56.0 mg, 64.0 mg, 72.0 mg or 80.0 mg.
  • the STING-agonizing compound may be administered as a single dose of 88.0 mg, 96.0 mg, 104.0 mg, 112.0 mg, 120.0 mg, 128.0 mg, 136.0 mg, 144.0 mg, 152 mg or 160.0 mg, or (D1) For adults, the STING-agonizing compound may be administered at a dose of 168.0 mg, 176 mg, 184 mg, 192.0 mg, 200.0 mg, 208.0 mg, 216.0 mg, 224.0 mg, 232 mg or 240.0 mg / kg at a time. ..
  • the number and method of administration of the STING agonist may be, for example, intravenous injection or intravenous drip infusion at intervals of 1, 2, 3, 4, 6 or 8 weeks, and the administration may be performed by a doctor. It can be continuously administered at any of the above-mentioned administration intervals until the administration is deemed unnecessary or the administration is discontinued due to the occurrence of an adverse event or the like.
  • the STING agonist can be administered only at any number of times from 1 to 16 times instead of continuous administration. For example, it may be administered only once, only twice, only three times, only four times, only six times, only eight times, only ten times, only 12 times, only 14 times or only 16 times.
  • an arbitrary dose of 0.03 to 0.3 mg / kg (body weight) of the STING agonist compound is administered once every 1, 2, 3 or 4 weeks. It is preferable to administer by intravenous drip infusion.
  • Anti-malignant tumor agents that can be used in the present invention include, for example, alkylating agents (eg, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotomustine, Bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil, Procarbazine, etc.), platinum preparations (eg, Cisplatin, etc.).
  • alkylating agents eg, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotomustine, Bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil, Procarbazine, etc.
  • platinum preparations eg, Cisplatin, etc.
  • Carboplatin, Nedaplatin and Oxaliplatin, etc. antimetabolites (eg, folic acid antimetabolites (eg, Pemetrexed, Leucovorin, Methotrexate, etc.), pyridine metabolism inhibitors (eg, TS-1®, 5-fluorouracil, UFT, etc.) Carmofur, Doxifluridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine, etc.), Purine metabolism inhibitors (eg, Fludarabine, Cladribine, Nelarabine, etc.), Ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs (eg, Gemcitabine, etc.), Topoisomerase inhibitors (eg, Irinotecan) , Nogitecan and Etoposide, etc.), microtube antimetabolites (eg, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinolelbine, Eribulin, etc.), microtube depolymerization inhibitors (e
  • Cytokine preparations eg IFN- ⁇ 2a, IFN- ⁇ 2b, peg IFN- ⁇ 2b - ⁇ and Interleukin-2, etc.
  • antihormonal drugs eg, Tamoxifen, Fulvestrant, Goserelin, Leuprorelin, Anastrozole, Letrozole, Exemestane, etc.
  • molecular target drugs tumor immunotherapeutic drugs, and other antibody drugs. Is done.
  • the antineoplastic agent it is preferable that the antineoplastic agent itself does not cause the onset of cytokine release syndrome by its own administration.
  • examples of the molecular target drug include ALK inhibitors (eg, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib, Lorlatinib, etc.), BCR-ABL inhibitors (eg, Imatinib, Dasatinib, etc.), and EGFR inhibitors (eg, Erlotinib).
  • ALK inhibitors eg, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib, Lorlatinib, etc.
  • BCR-ABL inhibitors eg, Imatinib, Dasatinib, etc.
  • EGFR inhibitors eg, Erlotinib
  • B-RAF inhibitors eg, Sorafenib, Vemurafenib, TAK-580, Dabrafenib, Encorafenib, LXH254, Emurafenib and Zanubrutinib, etc.
  • VEGFR inhibitors eg, Bevaci) Apatinib, Lenvatinib, Aflibercept and Axitinib etc.
  • FGFR inhibitors eg AZD4547, Vofatmab, Roblitinib and Pemigatinib etc.
  • c-MET inhibitors eg Savolitinib, Merestinib, Capmatinib, Capmatinib and Glesatinib etc.
  • AXL inhibitors eg For example, ONO-7475 and Bemcentinib, etc.
  • Bleselumab Dacetuzumab, Iscalimab, Lucatumumab, Mitazalimab, Ravagalimab, Selicrelumab, Teneriximab, ABBV-428 and APX005M, etc.
  • Bevacizumab beta Ranibizumab, Abicipar pegol, Aflibercept, Brolucizumab, Conbercept, Dilpacimab, Faricimab, Navicixizumab, Varisacumab and IMC-1C11 etc.
  • Antibodies CD20 antibody eg Rituximab, Blontuvetmab, Epitumomab, Ibritumomab tiuxetan, Okaratuzumab, Ocrelizumab, Technetium ( 99 mTc) nofetumomab merpentan, Tositumomab, Veltuzumab, Ofatumumab, Ublituximab, Ofatumumab, Ublituximab, Etc.), anti-CD38 antibody (eg Daratumumab, Isatuximab, Mezagitamab, AT13 / 5 and MOR202 etc.), anti-TNFRSF10B antibody (eg Benufutamb, Conatumumab, Drozitumab, Lexatumumab, Tigatuzumab, Ef
  • Altumomab Altumomab, Arcitumomab, Cergutuzumab amunaleukin, Labeluzumab, Labeluzumab govitecan, 90 Y-cT84.66, AMG211, BW431 / 26, CE25 / B7, COL-1 and T84.66 M5A, etc.
  • Anti-FGFR2 antibody eg, Aprutumab, Aprutumab ixadotin and Bemarituzumab, etc.
  • Anti-CD44 antibody eg, bivatuzumab mertansine, etc.
  • Anti-PSMA antibody eg, Indium ( 111 In) capromab pendetide, 177 Lu-J591 and ES414, etc.
  • Anti-Endoglin antibody eg, Carotuximab, etc.
  • anti-IGF1R antibody eg, Cixutumumab, F) igitumumab, Ganitumab, Dalotuzumab, teprotumumab and Robatumumab, etc.
  • anti-TNFSF11 antibody eg, Denosumab
  • anti-GUCY2C eg, Indusatumab vedotin
  • anti-SLC39A6 antibody eg, Ladiratuzuma
  • anti-AXL antibody for example, Enapotamab, En apotamab vedotin and Tilvestamab, etc.
  • anti-STEAP1 antibodies eg, Vandortuzumab vedotin, etc.
  • anti-CTAA16 antibodies eg, technetium ( 99 mTc) votumumab, etc.
  • CLDN18 antibodies eg, Zolbetuximab, etc.
  • anti-GM3 antibodies eg, Racotumomab, etc.
  • anti-PSCA antibodies eg, MK-4721, etc.
  • anti-FN extra domain B antibodies eg, AS1409, etc.
  • anti-HAVCR1 antibodies eg, CDX-014, etc.
  • anti-TNFRSF4 antibodies eg, MEDI6383
  • anti-HER1-MET bispecific antibodies eg Amivantamab, etc.
  • anti-EPCAM-CD3 bispecific antibodies eg Solitomab and Catumamaxomab, etc.
  • anti-Ang2-VEGF bispecific antibodies eg Vanucizumab, etc.
  • anti-HER2-CD3 bispecific antibodies eg Ertumaxomab
  • anti-HER3-IGF1R bispecific antibodies eg Istiratumab
  • anti-PMSA-CD3 bispecific antibodies eg Pasotuxizumab
  • Anti-HER1-LGR5 bispecific antibodies eg Petosemtamab, etc.
  • anti-SSTR2-CD3 bispecific antibodies eg, Tidutamab, etc.
  • anti-CD30-CD16A bispecific antibodies eg, AFM13, etc.
  • anti-CEA -CD3 bispecific antibodies eg Cibisatamab and RO6958688
  • Sex antibodies eg, Teclistamab, etc.
  • anti-CLEC12A-CD3 bispecific antibodies eg, Tepoditamab, etc.
  • anti-HER2-HER3 bispecific antibodies eg, Tepoditamab, etc.
  • Zenocutuzumab etc. anti-FAP antibody / IL-2 fusion protein (eg RO6874281 etc.) and anti-CEA antibody / IL-2 fusion protein (eg Cergutuzumab amunaleukin etc.) and the like.
  • tumor immunotherapeutic agents include anti-PD-1 antibodies (eg, Nivolumab, Cemiplimab-rwlc, Pembrolizumab, Spartanizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab, Retifanlimab, Btil.
  • anti-PD-1 antibodies eg, Nivolumab, Cemiplimab-rwlc, Pembrolizumab, Spartanizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab, Retifanlimab, Btil.
  • Incyte -1 to Incyte-6 compounds see WO2017 / 070089, WO2017 / 0877777, WO2017 / 106634, WO2017 / 112730, WO2017 / 192961 and WO2017 / 205464), CAMC-1 to CAMC-4 (WO2017 / 202273, WO2017 / 202274, WO2017 / 202275 and WO2017 / 202276), RG_1 (see WO2017 / 118762) and DPPA-1 (see Angew. Chem. Int. Ed.
  • PD-L1 / VISTA antagonism Agents eg CA-170
  • PD-L1 / TIM3 antagonists eg CA-327
  • anti-PD-L2 antibodies eg PD-L1 fusion proteins, PD-L2 fusion proteins (eg AMP-224)
  • Anti-CTLA-4 antibodies eg Ipilimumab, Zalifrelimab, Nurulimab, and Tremelimumab, etc.
  • anti-LAG-3 antibodies eg, Relatlimab, Ieramilimab, Fianlimab, Ensemlimab, Mavezelimab, etc.
  • anti-TIM3 antibodies eg, MBG453 and Cobolimab, etc.
  • Anti-KIR antibody eg Lirilumab, IPH2101, LY3321367 and MK-4280 etc.
  • Anti-BTLA antibody eg Tiragolumab,
  • Nivolumab can be manufactured according to the method described in WO2006 / 121168, Pembrolizumab can be manufactured according to the method described in WO2008 / 156712, and BMS-936559 can be manufactured according to WO2007 / 005874. Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • antibody drugs examples include anti-IL-1 ⁇ antibodies (eg, Canakinumab, etc.) and anti-CCR2 antibodies (eg, Plozalizumab, etc.).
  • the tumor immunotherapeutic agent according to the present invention can be administered, for example, at the following dosage and administration. That is, about 1 to about 21 mg / kg (body weight) at a time or about 80 to about 1680 mg at a time as an active ingredient of each tumor immunotherapeutic agent at intervals of 1 to 8 weeks for about 30 minutes to about 60 minutes or about.
  • Intravenous administration eg, intravenous drip infusion
  • the dose in terms of body weight per administration for example, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, 5 mg / kg, 6 mg / kg, 7 mg / kg, 8 mg / kg, 9 mg / kg, 10 mg / kg, 12 mg / kg, 14 mg / kg, 15 mg / k, 20 mg / kg and 21 mg / kg, while one dose
  • the dose per dose is, for example, 200 mg, 240 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 540 mg.
  • the administration interval includes, for example, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks, and 8 weeks, and the single administration time is, for example, about 30 minutes, about 60 minutes, or about 60. More than a minute can be mentioned.
  • the active ingredient of the tumor immunotherapeutic agent is Nivolumab, which is an anti-PD-1 antibody
  • Nivolumab which is an anti-PD-1 antibody
  • 1 time 3 mg / kg (body weight) at 2 week intervals 3 mg / kg (body weight) at 3 week intervals
  • (4) 1 time 80 mg at 3 week intervals (5) 240 mg once at 2-week intervals, (6) 360 mg once at 3-week intervals, or (7) 480 mg once at 4-week intervals can be administered by intravenous drip infusion.
  • Nivolumab was administered by intravenous drip infusion at 3 mg / kg (body weight) once at 2-week intervals or 2 mg / kg (body weight) at 3-week intervals for non-small cell lung cancer.
  • Patients with renal cell carcinoma, classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer and malignant pleural mesothelioma may be given 3 mg / kg (body weight) of Nivolumab by intravenous drip infusion at 2-week intervals.
  • malignant melanoma for example, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, urinary tract epithelial cancer, MSI-H colon / rectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer and
  • Each patient with malignant pleural mesenteric carcinoma may be given 240 mg of Nivolumab at 2-week intervals or 480 mg at 4-week intervals.
  • Nivolumab 1 mg / kg (body weight) is intravenously infused four times at 3-week intervals, and then 3 mg / kg (body weight) is intravenously infused at 2-week intervals as Nivolumab, or as Nivolumab.
  • 80 mg can be infused four times at 3-week intervals, and then 240 mg of Nivolumab can be infused at 2-week intervals, or 480 mg can be infused at 4-week intervals.
  • Nivolumab for patients with renal cell carcinoma or MSI-H colon / rectal cancer, combined use with Ipilimumab (1 mg / kg (body weight) once daily 4 times intravenously at 3 week intervals)
  • Ipilimumab 1 mg / kg (body weight) once daily 4 times intravenously at 3 week intervals
  • 240 mg once was administered by intravenous drip infusion at intervals of 3 weeks, and then 240 mg once as Nivolumab was administered by intravenous drip infusion at intervals of 2 weeks, or 480 mg once at intervals of 4 weeks. It can be administered by intravenous injection.
  • Nivolumab is intravenously infused at 2-week intervals or 360 mg of Nivolumab at 3-week intervals. It can be administered by injection.
  • the active ingredient of the tumor immunotherapeutic drug is Pembrolizumab, which is an anti-PD-1 antibody
  • Pembrolizumab which is an anti-PD-1 antibody
  • (3) 2 mg / kg (body weight) per dose (up to 200 mg per dose) can be administered by intravenous drip infusion at 3-week intervals.
  • malignant melanoma non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, MSI-H solid or colon cancer, urinary tract epithelial cancer, cervical cancer, uterine body cancer, primary mediastinct
  • B-cell lymphoma hepatocellular carcinoma
  • gastric cancer esophageal cancer
  • Merkel cell carcinoma 200 mg of pembrolizumab at 3 week intervals or 400 mg of Pembrolizumab at 6 week intervals is intravenously infused.
  • it can be administered at the same dosage in combination with Axitinib.
  • Pembrolizumab in children aged 2 years or older with classical Hodgkin lymphoma, MSI-H solid tumor or colon cancer, primary mediastinal B-cell lymphoma and Merkel cell cancer.
  • 2 mg / kg body weight
  • 200 mg at a time can be administered by intravenous drip infusion at 3-week intervals.
  • Cemiplimab-rwlc which is an anti-PD-1 antibody
  • 350 mg of Cemiplimab-rwlc can be administered to adults by intravenous drip infusion at 3-week intervals. In particular, it can be administered to patients with spinous cell cancer at the same dosage.
  • Avelumab which is an anti-PD-L1 antibody
  • 10 mg / kg (body weight) of Avelumab can be administered to adults by intravenous drip infusion at 2-week intervals.
  • 10 mg / kg (body weight) of Avelumab is administered by intravenous drip infusion at 2-week intervals.
  • it can be administered at the same dosage in combination with Axitinib.
  • Atezolizumab which is an anti-PD-L1 antibody
  • the active ingredient of the tumor immunotherapeutic drug is Atezolizumab, which is an anti-PD-L1 antibody
  • (3) 1680 mg once can be administered by intravenous drip infusion at 4-week intervals.
  • patients with non-small cell lung cancer or small cell lung cancer who have been treated with chemotherapy, urinary tract epithelial cancer and hepatocellular carcinoma are administered as Atezolizumab at the same dose as described above, and here, without chemotherapy.
  • Atezolizumab for non-small cell lung cancer, in combination with other antineoplastic agents (Bevacizumab, Paclitaxel and Carboplatin), and for chemotherapy-naive small cell lung cancer, other antineoplastic agents (Carboplatin) And Etoposide), 1200 mg each can be administered at 3-week intervals.
  • 840 mg of Atezolizumab can be administered by intravenous drip infusion at 2-week intervals in combination with Paclitaxel.
  • Durvalumab which is a PD-L1 antibody
  • 10 mg / kg (body weight) of Durvalumab can be administered to adults by intravenous drip infusion at 2-week intervals. In particular, it can be administered at the same dosage for non-small cell lung cancer and bladder cancer.
  • an anti-CTLA-4 antibody for adults, (1) once daily 3 mg / kg (body weight) or (2) once daily 1 mg / kg (body weight) can be administered by intravenous drip infusion four times at 3-week intervals.
  • Ipilimumab intravenously infused four times at 3-week intervals as Ipilimumab, either alone or in combination with Nivolumab, and renal cell carcinoma and MSI- Patients with H colorectal cancer can be infused with 1 mg / kg (body weight) of Ipilimumab once daily four times at 3-week intervals in combination with Nivolumab.
  • corticosteroid agent examples include cortisone, cortisone acetate, hydrocortisone, sodium hydrocortisone phosphate, sodium hydrocortisone succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, and prednisolone succinic acid.
  • the corticosteroid used in the present invention is preferably in the form of an injection which can be expected to have a short-term inhibitory effect on the induction of cytokine production in blood or tissue induced by the STING-acting compound in a short period of time.
  • Applicable examples include, for example, sodium hydrocortisone phosphate, sodium hydrocortisone succinate, sodium methylprednisolone succinate, sodium prednisolone succinate, dexamethasone, sodium dexamethasone phosphate, sodium betamethasone phosphate and the like. ..
  • examples of corticosteroids that can suppress the induction of cytokine production by oral administration include drugs containing dexamethasone as an active ingredient.
  • the dosage of the corticosteroid in the present invention varies depending on the type of corticosteroid used, the patient's symptoms, etc., and the judgment of the doctor who treats the corticosteroid, but in principle, the corticosteroid is effective.
  • Ingredients (A) In the case of hydrocortisone sodium phosphate, adults are given 100 to 1000 mg of hydrocortisone at a time, 1 to 4 times a day by intravenous injection or intravenous drip.
  • (B) In the case of sodium hydrocortisone succinate, for adults, (B1) 50-100 mg of hydrocortisone given intravenously or intravenously 1 to 4 times daily, or (b2) in an emergency, 100-100 mg of hydrocortisone given intravenously or Administered by intravenous drip injection (C) In the case of sodium prednisolone succinate, for adults, (C1) 10 to 50 mg of prednisolone once every 3 to 6 hours by intravenous injection, or (c2) 20 to 100 mg of prednisolone once or twice daily by intravenous drip infusion.
  • (D) In the case of sodium methylprednisolone succinate, for adults, 125 to 2000 mg of methylprednisolone is slowly administered by intravenous injection or intravenous drip infusion.
  • (E) In the case of sodium dexamethasone phosphate, for adults, (E1) 1.65 to 6.6 mg of dexamethasone administered by intravenous injection every 3 to 6 hours, or (e2) 1.65 to 8.3 mg of dexamethasone administered by intravenous drip infusion once or twice daily.
  • (F) In the case of sodium betamethasone phosphate, for adults, (F1) 2 to 8 mg of betamethasone can be administered by intravenous injection every 3 to 6 hours, or (f2) 2 to 10 mg of betamethasone can be administered by intravenous drip infusion once or twice daily. ..
  • the adult when the active ingredient of the corticosteroid is dexamethasone, the adult can be orally administered 0.5 to 8 mg of dexamethasone daily in 1 to 4 divided doses.
  • the timing of administration of the corticosteroid according to the present invention is, for example, for each administration of the STING agonist, before the administration, for example, at an arbitrary timing between immediately before the administration and about 2 hours before the administration. It may be preferably about 30 minutes, about 1 hour, about 90 minutes or about 2 hours before its administration.
  • each administration of the STING agonist may be administered after the administration, for example, immediately after the administration, or each administration of the STING agonist may be administered at the same time.
  • the corticosteroid agent according to the present invention when orally administered, it may be administered at least at any timing on the day before the administration of the STING agonist.
  • an antihistamine agent for example, diphenhydramine, chlorpheniramine, ketotiphen, oropatazine, etc.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • Meloxycam ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, naproxene and selecoxib, etc.
  • antipyretic analgesics eg, aspirin, acetaminophen, isopropylantipyrine, ethenzamide, sazapyrin, salicylamide, sodium salicylate, thialamide hydrochloride and lax It may be administered in combination with (tilphenetidine, etc.).
  • STING agonists of the invention are administered with or in place of corticosteroids with IL-6 inhibitors (eg Tocilizumab and Sarilumab) or TNF- ⁇ inhibitors (eg Infliximab, Adalimumab, Etanercept and Golimumab). You may.
  • IL-6 inhibitors eg Tocilizumab and Sarilumab
  • TNF- ⁇ inhibitors eg Infliximab, Adalimumab, Etanercept and Golimumab. You may.
  • the cancer to which the STING agonist of the present invention can be applied is not particularly limited, and includes any solid cancer and blood cancer.
  • epithelial cell cancers include, for example, malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium, intraorbital, etc.), non-small cell lung cancer (eg, flat non-squat).
  • Small cell lung cancer and non-flat non-small cell lung cancer small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, mesopharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary adenocarcinoma and tongue cancer), renal cell cancer (For example, clear cell renal cell carcinoma), breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer and uterine body cancer), anal Cancer (eg, anal duct cancer), colon cancer (eg, MSI-H and / or dMMR positive colon cancer), rectal cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, esophagogastric junction cancer, pancreatic cancer, urine Road epithelial cancer (eg, bladder cancer, upper urinary tract cancer, urinary tract cancer, renal pelvis
  • sarcomas include bone and soft tissue sarcomas (eg, Ewing sarcoma, pediatric leiomyosarcoma, uterine body leiomyosarcoma, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma, and congenital fibrosarcoma). Examples include Kaposi sarcoma.
  • Hematological cancers include, for example, multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • malignant lymphoma eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • Blast leukemia chronic B lymphocytic leukemia (small lymphocytic lymphoma), B prodromal cell leukemia, B-cell pre-lymphocytic leukemia, lymphplasmocellular lymphoma, nodal marginal zone B-cell lymphoma, extranodal Marginal B-cell lymphoma (MALT lymphoma), primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hair cell leukemia, hair cell leukemia variant type, follicular lymphoma, pediatric follicular lymphoma, diffuse large cell type B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma / non-specific type, splenic diffuse red splenic small B-cell lymphoma, lymphoplasmocyte lymphoma, primary mediasophageal B-cell lymphoma, primary exudation Sexual lymphoma, Berkitt lymphoma, mantle cell lymphoma, monoclonal B-cell lymphocytosis,
  • cancers to which the STING agonist of the present invention is applied include childhood cancers and cancers of unknown primary origin.
  • the STING agonist of the present invention is (a) a cancer patient whose therapeutic effect by another antineoplastic agent is insufficient or insufficient, or a cancer patient who has exacerbated after treatment with another antineoplastic agent, and (b) a radical cure. Or patients with unresectable, metastatic, recurrent, refractory and / or distant metastatic cancer, (c) 50% or more, 25% or more, 10% or more, 5% or more or 1% or more of TPS or CPS.
  • antineoplastic agent that is, an alkylating agent, a platinum preparation, an antimetabolite (for example, a folic acid antimetabolite, a pyridine metabolism inhibitor and purine metabolism) Inhibitors), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, topoisomerase inhibitors, microtube metabolism inhibitors, microtube depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormone drugs, molecular target drugs, tumor immunoinhibition Drugs and other drugs exemplified as antibody drugs can be mentioned.
  • an antimetabolite for example, a folic acid antimetabolite, a pyridine metabolism inhibitor and purine metabolism
  • ribonucleotide reductase inhibitors nucleotide analogs
  • topoisomerase inhibitors topoisomerase inhibitors
  • microtube metabolism inhibitors microtube depolymerization inhibitors
  • antitumor antibiotics antitumor antibiotics
  • the STING agonists of the present invention are (h) cancer patients who have not been treated with other antineoplastic agents, (i) TPS or CPS of less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5%. Or less than 1% of cancer patients, (j) patients with cancer without MSI-H and / or dMMR, or with MSI-L, (k) BRAF V600 wild-type malignant melanoma or non-small It may also be applicable to patients with cell lung cancer, (l) patients with EGFR mutation-negative and / or ALK fusion gene-negative non-small cell lung cancer, or (m) patients with cancers with low frequency of TMB.
  • the STING agonist of the present invention can also be applied to postoperative adjuvant therapy for prophylactically suppressing recurrence or metastasis after surgical resection of cancer or neoadjuvant therapy performed before surgical resection. ..
  • cancer treatment means, for example, (a) reducing the proliferation of cancer cells, (b) reducing the symptoms caused by cancer, and thus the quality of life of cancer patients. To improve (c) reduce the dose of other anticancer agents or cancer treatment aids already administered, and / or (d) to prolong the survival of cancer patients. Including treatment to be treated.
  • “suppressing the progression of cancer” means delaying the progression of cancer, stabilizing symptoms related to cancer, and slowing the progression of symptoms.
  • pressing recurrence is meant prophylactically suppressing cancer recurrence in a patient whose cancer lesion has been completely or substantially eliminated or removed by cancer treatment or surgical resection of the cancer.
  • the STING agonist of the present invention is (a) for suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence and / or enhancing the therapeutic effect, and (b) for reducing the dose of antineoplastic agents prescribed in combination. , (C) to reduce the side effects of the anti-neoplastic agents prescribed in combination, and / or (d) to enhance the immunopotentiating effect of the anti-neoplastic agents prescribed in combination, ie, as adjuvant. , May be prescribed in combination with one or more antineoplastic agents.
  • the administration form in the case of prescribing in combination with an antineoplastic agent may be a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be an administration form as separate preparations. May be good.
  • the STING agonist of the present invention and the antineoplastic agent are separately prescribed, they may be administered simultaneously for a certain period of time, and then only the STING agonist of the present invention or only the antineoplastic agent may be administered.
  • the STING agonist of the present invention may be administered first and then the antineoplastic agent may be administered, or the antineoplastic agent may be administered first and the STING agonist of the present invention may be administered later.
  • the administration method of each drug may be the same or different.
  • it can also be provided as a kit of a preparation containing the STING agonist of the present invention and an antineoplastic agent.
  • the dose of the antineoplastic agent can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • other drugs may be administered in combination of any two or more at an appropriate ratio.
  • the antineoplastic agents include not only those found so far but also those found in the future.
  • the STING agonist of the present invention is used exclusively as an injection or infusion for parenteral administration.
  • Injections or infusions for parenteral administration may be in the form of aqueous solutions, suspensions or emulsions, and at the time of use solvents (eg, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and By adding an isotonic solution (eg, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borosand, propylene glycol, etc.), the solution, suspension, or emulsion can be used. It may be formulated as a solid with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • solvents eg, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution
  • an isotonic solution eg, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borosand, propylene glycol, etc.
  • an isotonic solution eg, a solution of sodium chloride, potassium chlor
  • examples of the "pharmaceutically acceptable carrier” include stabilizers (for example, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sulfite).
  • stabilizers for example, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sulfite).
  • solubilizers eg, alcohol (eg, ethanol, etc.), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and nonionic Sexual surfactants (eg, Polysolvate 20®, Polysolvate 80® and HCO-50, etc.), suspending agents (eg, glycerin monostearate, aluminum monostearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, etc.) , Hydroxymethyl cellulose and sodium lauryl sulfate, etc.), emulsifiers (eg, gum arabic, sodium alginate, tragant, etc.), soothing agents (eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, etc.) Acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, tris buffer,
  • Antioxidants include, for example, (1) water-soluble antioxidants such as (1) ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bicarbonate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc., (2) ascorbic palmitate, butylated hydroxyanisol, etc.
  • water-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate and ⁇ -tocopherol
  • metal chelating agents such as citric acid, ethylenediamine tetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid and phosphoric acid. Can be done.
  • the injection or infusion solution can be produced by sterilization in the final step or by aseptic technique, for example, filtering with a filter or the like to sterilize, and then filling in a sterile container.
  • the injection or infusion solution can also be used by dissolving aseptic powder (which may contain pharmaceutically acceptable carrier powder) by vacuum drying and lyophilization in an appropriate solvent before use. ..
  • Hi-flash SI silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.)
  • Hi-flash NH Represents aminopropyl group-supported silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.).
  • LC-MS / ELSD was performed under the following conditions.
  • YMC Triart C18 particle size: 1.9 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.0 mm ID); flow velocity: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C; mobile phase (A): 0.1% trifluoro Aqueous acetic acid solution; mobile phase (B): 0.1% trifluoroacetic acid-acetoform solution; gradient (state the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 minutes] 95: 5; [0.1 minutes ] 95: 5; [1.2 minutes] 5:95; [1.4 minutes] 5:95; [1.41 minutes] 95: 5; [1.5 minutes] 95: 5; and detectors: UV (PDA), ELSD, MS]
  • the numerical value shown in the place of NMR is the measured value (chemical shift value) of 1 H-NMR when the measuring solvent described in parentheses is used.
  • the compound names used in this specification are computer programs that are generally named according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.), Chemdraw Ultra (version). 12.0, manufactured by CambridgeSoft) or Lexichem Toolkit (version 1.4.2, manufactured by OpenEye Scientific Software), or named according to the IUPAC nomenclature.
  • Reference example 1 Lithium 2-chloro-4-fluoro-5-iodonicotinate
  • the obtained residue was used in the next step without purification.
  • the crude product obtained by the above operation was dissolved in THF (174 mL), pyridine (21.1 mL) and trifluoroacetic anhydride (10.9 mL) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Sodium-tert-butoxide (9.02 g) was added to a solution of propane-2-one oxime (6.86 g) in THF (100 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour (hereinafter, this solution is referred to as an oxime solution).
  • the oxime solution was added dropwise to a solution of the compound (26.5 g) prepared in Reference Example 2 in THF (90 mL) under ice-cooling over 15 minutes. The reaction mixture was heated to room temperature and then stirred for another 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Metachloroperbenzoic acid (about 30% water content) (1.41 g) was added to a dichloromethane solution (8.0 mL) of the compound (500 mg) prepared in Reference Example 8 under ice-cooling. After stirring under ice-cooling for 1 hour, a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the reaction was stopped. The solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • 1,4-dioxane (8.0 mL) was added to a mixture of the compound (487 mg), bis (pinacolato) diboron (922 mg) and potassium acetate (713 mg) prepared in Reference Example 9 and degassed. rice field. [1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex (148 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through Celite® and the filtrate was concentrated.
  • Example 2 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] Pyridine-3-amine Hydrochloride Under nitrogen atmosphere , 5-Fluoro-2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3) in a solution of the compound (235 mg) prepared in Reference Example 6 in 1,4-dioxane (7.1 mL).
  • Example 4 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] Pyridine-3-amine hydrochloride Reference Reference example instead of the methyl 2-amino-4-fluoro-5- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate produced in Example 12 (1).
  • Example 4 4- (4-amino-2-chloro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine Hydrochloride LCMS retention time (minutes): 0.63; MS (ESI, Pos.): 373 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
  • Example 4 4- (2-fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate LCMS retention time (minutes): 0.92; MS (ESI, Pos.): 371 (M + H) + .
  • Example 4 (26): 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluoro Phenyl) ethane-1-one hydrochloride Using the compound (200 mg) produced in Reference Example 6 and the compound (168 mg) produced in Reference Example 12 (3), the following physical properties are obtained by the same procedure as in Example 4. The title compound (25 mg) was obtained.
  • Example 5 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate
  • the compound prepared in Example 4 (17.2 mg), sodium peroxide tetrahydrate (6.16 mg), acetic acid (0.5 mL) and methanol (0.2 mL) were mixed and stirred at 50 ° C. for 6 hours.
  • Example 6 2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid
  • THF 0.2 mL
  • methanol 0.1 mL
  • a 2.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution 81 ⁇ L was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Example 7 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (3-methyl-1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine tri Fluoroacetate 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole instead Using (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-yl) boronic acid, perform the same operation as in Reference Example 6 ⁇ Reference Example 13 ⁇ Example 2 to obtain the following physical property values. The title compound to have was obtained. LCMS retention time (minutes): 0.56; MS (ESI, Pos.): 355 (M + H) + .
  • Example 8 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-hydroxyphenyl) ethane -1-one Trifluoroacetate Salt 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-) produced in the process described in Example 3) Pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane-1-one (150 mg) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (3 mL) Acethydroxamic acid (258 mg) and potassium carbonate (618 mg) were added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl Dihydrogen Phenyl Phenyl (Compound A)
  • the title compound (3.9 mg) having a value was obtained.
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Il) -4-fluorobenzoart
  • the title compound (15.0 mg) having a value was obtained.
  • Example 10 (3) to 10 (7) Using a compound corresponding to the compound produced in Example 1, the same operation as in Reference Example 18 ⁇ Example 10 was carried out to obtain a compound having the following physical property values.
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (4- (3-Acetyl-4-aminophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H-pyrazole-1- Il) Methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylsulfonyl) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-chlorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate acetate or acetic acid sum
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl Dihydrogen Phenyl Phenyl Hydrate
  • Example 10 Example 10 (1) in the crystalline form of a hydrate having the following physical characteristics.
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl Monohydrogen Phosphate Monopotassium Salt
  • acetic acid (1.25 mL)
  • potassium acetate aqueous solution (0.43 mL, 1 equivalent) was added.
  • the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • the obtained suspension was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (43.5 mg) having the following physical characteristics and in crystalline form.
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Il) -4-fluorobenzoate trifluoroacetate or trifluoroacetic acid sum product
  • a DMF 0.5 mL
  • cesium carbonate (128 mg)
  • di. -Tert-Butyl-chloromethyl phosphate (27 ⁇ L) was added and stirred overnight at room temperature. City water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Purified water (30 mL) and acetic acid (20 mL) were added to the compound (2.13 g) prepared in Example 10 (2), and the temperature was 60 ° C. for 4 hours. Stirred. The solvent was evaporated under reduced pressure and diluted with ethanol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight and collected by filtration to give the title compound (1.50 g) having the following physical characteristics.
  • Example 10 (13): 1- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)- 1H-pyrazole-1-yl) ethyl dihydrogen phosphate
  • Example 11 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isothiazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane -1-one trifluoroacetic acid salt
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl methyl (3-((phosphonooxy) methyl) pyridin-2-yl) carbamate
  • Example 10 Using the compound (74.3 mg) produced in Example 3 and Reference Example 22 (1) (134 mg), the title compound (71 mg) having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 12 ⁇ Example 10 (8). ) Was obtained.
  • LCMS retention time (minutes): 0.57; MS (ESI, Pos.): 627 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.98 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H) ), 7.70 (brs, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.66 (d, J 12Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H), 5.78 (brs, 2H), 4.90-4.62 (m, 2H) ), 3.20 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
  • Example 12 (2): ((((1- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridine) -7-yl) -1H-pyrazole-1-yl) ethoxy) carbonyl) (methyl) amino) pyridin-3-yl) methyl methylglycinate
  • Example 12 2-((2-(((((4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c]] Pyridine-7-yl) -1H-pyrazole-1-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) pyridin-3-yl) methoxy) -N-methyl-2-oxoethane-1-ammonium chloride
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (2-morpholinoethyl) carbonate hydrochloride
  • 2-morpholinoethanol (CAS No. 622-40-2) (167 mg) was dissolved in dichloromethane (3.34 mL), pyridine (123 ⁇ L) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C.
  • Chloromethyl chloroformate (CAS No. 22128-62-7) (121 ⁇ L) was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to this solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (((2R, 3S, 4S, 5R) -3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbonate
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (((2R, 3S, 4R, 5R) -5-amino-3,4,6-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbonate hydrochloride
  • Example 3 The compound prepared in Example 3 (200 mg) and the compound prepared in Reference Example 22 (3) (434 mg) were dissolved in DMF (4.0 mL), and diazabicycloundecene (259 mg) was added. The reaction mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 4 hours, then lowered to room temperature and further stirred for 14.5 hours.
  • Example 12 (2- (4- (4- (4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridine-7-yl)) -N-Methyl-1H-Pyrazole-1-Carboxamide) Pyridine-3-yl) Methyl Methylglycinate
  • Example 12 (2- (4- (4- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)) -N-Methyl-1H-Pyrazole-1-Carboxamide) Pyridine-3-yl) Methyl Dihydrogen Phenyl Phenyl
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-carbonyl) glycine
  • Example 12 Methyl 4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-carboxylate
  • Methyl chloroformate (CAS No. 79-22-1) (67 mg) was added to a DMI (1.0 mL) solution of the compound (50 mg) prepared in Example 3, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (55 mg) having the following physical characteristics.
  • Example 12 (11): ((((4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)) -1H-pyrazole-1-yl) methoxy) (hydroxy) phosphoryl) oxy) methyl isopropyl carbonate
  • Example 13 Action on the IRF (Interferon regulatory factor) pathway Mol Immunol., 2017, Vol. 90, p. 182-189, p. 183. It became turbid and prepared a cell suspension of 2 ⁇ 10 6 cells / mL. 50 ⁇ L of the cell suspension was dispensed into a 96-well plate, and 50 ⁇ L of a compound solution of 6 to 20,000 nmol / L was further added. After adding the compound, the mixture was incubated at 37 ° C. for about 24 hours. After incubation, 10 ⁇ L of cell suspension was collected from each well and mixed with 50 ⁇ L of Quanti-luc (Invivogen). The activation of the IRF pathway was then measured by detecting luminescence using a microplate reader (Molcular Devices). The EC50 values of the compounds according to the invention shown in each example are shown below.
  • Example 14 Confirmation of STING activating activity
  • a suspension was prepared. 50 ⁇ L of the cell suspension was dispensed into a 96-well plate, and 50 ⁇ L of a 6 to 20,000 nM compound solution was further added. After adding the compound, the mixture was incubated at 37 ° C. for about 24 hours. After incubation, 10 ⁇ L of cell suspension was collected from each well and mixed with 50 ⁇ L of Quanti-luc (Invivogen). The activation of the IRF pathway was then measured by detecting luminescence using a microplate reader.
  • Example 1 did not show an IRF activating effect. Therefore, it was shown that the IRF activating action of the compound according to the present invention exemplified in Example 1 is based on the working activity of the compound according to the present invention on STING.
  • Example 15 Evaluation of IDO1 inhibitory activity The evaluation of IDO1 inhibitory activity was carried out using the IDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit (BPS Bioscience). Specifically, IDO1 Fluorogenic Reaction Solution was dissolved and 180 ⁇ L was added to each well. Next, 10 ⁇ L of compounds having concentrations of 0.6, 2, 6, 20, 60 and 200 ⁇ mol / L was added. Further, 10 ⁇ L of IDO1 His-Tag solution was added, and then the mixture was incubated at room temperature for 1 hour. Next, 20 ⁇ L of Fluorescence Solutioon was added and incubated at 37 ° C. for 4 hours. After allowing to stand at room temperature for 10 minutes, fluorescence was measured using a microplate reader (excitation: 400 nm, emission: 510 nm). The compound according to the present invention prepared in Example 1 did not show IDO1 inhibitory activity.
  • IDO1 Fluorogenic Reaction Solution was dissolved and 180 ⁇ L was added to each well. Next, 10 ⁇
  • Example 16 Evaluation of inhibitory activity against various kinases
  • a 4 ⁇ mol / L test substance (compound according to the present invention prepared in Example 1) solution (4 times the final concentration) was added to an assay buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton). Prepared at X-100, 1 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • a 4 ⁇ mol / L substrate / ATP / metal solution (4 times the final concentration) was prepared in kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • Various kinase solutions at twice the final concentration were prepared in assay buffer.
  • the various kinases used for the evaluation are as follows. BTK, KDR, PKC ⁇ - ⁇ subtypes, CDK2-9 CDKs, FAK, TIE2, RAF1 and BRAF
  • the compound according to the present invention prepared in Example 1 did not show significant inhibitory activity against any of the evaluated kinases.
  • Example 19 Conversion of prodrug to active body Plasma (245 ⁇ L) of each example compound solution (50 ⁇ mol / L, 50% acetonitrile containing 5% DMSO) in Table 2 below so that the final concentration is 1 ⁇ mol / L. ). After keeping the temperature at 37 ° C. for 60 minutes, 40 ⁇ L of the reaction solution was collected and added to 200 ⁇ L of acetonitrile / ethanol (7: 3) containing candesartan (internal standard substance). The concentration of the compound (Compound B) produced in Example 3 in the plasma produced as a result of the above reaction was analyzed by LC-MS / MS according to the following method.
  • the regression equation is calculated from the peak area ratio of the standard sample for the calibration curve of the same matrix as the actual sample (peak area of compound B / peak area of candesartan), and the peak area ratio of the actual sample is substituted into the regression equation to determine the quantitative value.
  • “+” indicates that the conversion rate of each Example compound in the table to compound B is less than 25%
  • "++" indicates that it is 25% or more and less than 50%.
  • “+++” indicates that it is 50% or more. It was confirmed that the example compound in the above table, which is a prodrug, is converted into the compound produced in Example 3 which is the active body thereof in plasma.
  • Example 20 Evaluation of the effect of dexamethasone on antitumor activity in mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model C57 / BL6 mouse-derived colon cancer cell line MC38 was used in allogeneic mice (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Japan)). (Charles River)) was subcutaneously transplanted into the right abdomen (here, the transplantation date was set to Day 0), and MC38 subcutaneous cancer-bearing mice were prepared. Seven days after transplantation, the cells were grouped based on the tumor volume, and the following drugs were intravenously administered once to the MC38 subcutaneous cancer-bearing mice 8 days after transplantation. Dexamethasone was intravenously administered once 1 hour before the administration of compound A.
  • Example 21 Evaluation of antitumor effect in mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model C57 / BL6 mouse-derived colon cancer cell line MC38 was used in allogeneic mice (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Charles River, Japan)) ) Was subcutaneously transplanted to the right abdomen (here, the day of transplantation was set to Day 0) to prepare MC38 subcutaneous cancer-bearing mice. Seven days after transplantation, the mice were grouped based on the tumor volume, and the following drugs were administered to the MC38 subcutaneous cancer-bearing mice. Compound A was intravenously administered once 8 days after transplantation, and anti-PD-1 antibody 4H2 was intraperitoneally administered 4 times every 6 days from 8 days after transplantation.
  • the anti-PD-1 antibody 4H2 can be obtained according to the method described in WO2006 / 121168. Then, the change in tumor volume was measured over time until 28 days after transplantation (Day 28). The tumor volume was calculated from the formula shown in Example 17. The results are shown in FIGS. 6 and 7.
  • Compound A enhanced the antitumor effect observed in the administration of the anti-PD-1 antibody alone, and showed a tumor shrinkage effect even 28 days after transplantation.
  • the number of cases of complete tumor remission increased from 2/9 cases with anti-PD-1 antibody alone to 5/9 cases with the combined use of compound A and anti-PD-1 antibody.
  • Example 22 Evaluation of antitumor effect in mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model C57 / BL6 mouse-derived colon cancer cell line MC38 was used in allogeneic mice (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Charles River, Japan)) ) Was subcutaneously transplanted to the right abdomen (here, the day of transplantation was set to Day 0) to prepare MC38 subcutaneous cancer-bearing mice. Seven days after transplantation, the mice were grouped based on the tumor volume, and the following drugs were administered to the MC38 subcutaneous cancer-bearing mice. Compound A was intravenously administered four times every 7 days from 7 days after transplantation, and dexamethasone was intravenously administered immediately before each administration of compound A.
  • Anti-PD-1 antibody 4H2 was intraperitoneally administered 4 times every 6 days from 7 days after transplantation.
  • Example 23 Evaluation of antitumor effect in mouse melanoma cell line B16F10 subcutaneous cancer-bearing model C57 / BL6 mouse-derived melanoma cell line B16F10 in allogeneic mice (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Charles River Japan)) Subcutaneous transplantation was performed on the right abdomen (here, the transplantation date was set to Day 0) to prepare B16F10 subcutaneous cancer-bearing mice. Ten days after transplantation, the mice were grouped based on the tumor volume, and the following drugs were administered to the B16F10 subcutaneous cancer-bearing mice.
  • compound A was administered once 10 days after transplantation, while anti-PD-1 antibody 4H2 and control antibody were administered 4 times every 6 days from 10 days after transplantation.
  • compound A was administered 4 times every 7 days from 10 days after transplantation, while anti-VEGFR2 antibody DC101 and control antibody were administered 7 times every 3 or 4 days from 10 days after transplantation.
  • Vehicle and Compound A were intravenously administered, while the control antibody, anti-PD-1 antibody and anti-VEGFR2 antibody were intraperitoneally administered, respectively. Then, changes in tumor volume were measured over time until 30 days after transplantation (Day 30). The tumor volume was calculated from the formula shown in Example 17. The results are shown in FIGS. 9 and 10, respectively. Compound A enhanced the antitumor effects of the anti-PD-1 antibody and the anti-VEGFR2 antibody at the above doses, respectively.
  • Example 24 Evaluation of antitumor effect on human acute myeloid leukemia cell line
  • the compound (Compound B) produced in Example 3 has antitumor effect on a plurality of human acute myeloid leukemia cell lines shown in the table of FIG. Was evaluated.
  • the above cell lines were each suspended in medium (RPMI 1640 containing 10% FBS and 1% Penicillin-Streptomycin) and seeded on 96-well plates at a density of 5.0 ⁇ 10 4 cells / well.
  • a medium containing Compound B and Vehicle a final concentration of 0.1% DMSO solution after addition in the medium
  • Compound B was prepared so that the final concentration after addition in the medium was 100 to 1000 nmol / L, respectively.
  • Example 25 Evaluation of antitumor effect in human acute myeloid leukemia cell line MV4-11 subcutaneous cancer-bearing model
  • Human acute myeloid leukemia cell line MV4-11 was used in immunodeficient mice (CB-17 / Icr-scid / scidJcl, A female, 6-week-old (Claire Japan)) was subcutaneously transplanted into the right abdomen (here, the transplantation date was set to Day 0) to prepare MV4-11 subcutaneous cancer-bearing mice.
  • Example 26 Evaluation of antitumor effect in combination with various antineoplastic agents regardinging the combined use of the STING-acting compound and the antineoplastic agent according to the present invention, the following multiple human acute myeloid leukemia cell lines (KG-1 ⁇ ) , THP-1 and CMK) and human B-cell lymphoma cell lines (DOHH2 and OLI-Ly3) were evaluated for their antitumor effects.
  • Each of the above cell lines was suspended in medium (RPMI 1640 containing 10% FBS and 1% Penicillin-Streptomycin) and seeded on a 96-well plate at a density of 2.5-5 ⁇ 10 4 cells / well.
  • compound B prepared to have final concentrations of 0, 10, 30, 100, 300 and 1000 nmol / L after addition in the medium, and antineoplastic agents prepared to have the following final concentrations.
  • a medium containing each of the two agents was added to each well and mixed well.
  • a DMSO solution prepared so that the final concentration after addition in the medium was 0.1% was separately added.
  • -Venetoclax final concentrations: 0, 1, 10, 100, 1000 and 10000 nmol / L, respectively
  • -Cytarabine final concentration: 0, 1, 10, 100, 1000 and 10000 nmol / L, respectively
  • -Azacitidine final concentrations: 0, 1, 10, 100, 1000 and 10000 nmol / L, respectively
  • -Navitoclax final concentrations: 0, 50, 500 and 5000 nmol / L, respectively
  • Compound B enhances the antitumor effects of Venetoclax, Azacitidine and Cytarabine on human acute myeloid leukemia cell lines KG-1 ⁇ , THP-1 and CMK, respectively, and also human B cell lymphoma cell lines DOHH2 and OLI-Ly3. The antitumor effect of Navitoclax on each was similarly enhanced.
  • a drug containing it as an active ingredient is useful as an agent for suppressing the progression of cancer or an infectious disease, suppressing recurrence, and / or treating it.

Abstract

本発明の課題は、STING作動化合物によるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療の際、同薬剤に起因する炎症性サイトカイン産生誘導を回避する処方を提供することである。　本発明は、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療の際、STING作動化合物を副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与する処方、ならびに低減された投与量のSTING作動化合物を抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与する処方による、炎症性サイトカイン産生誘導を回避する方法に関する。

Description

がん治療方法
　本発明は、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療において処方されるSTING作動化合物を有効成分として含む薬剤（以下、「STING作動剤」と略記することがある。）に関する。
　STING（Stimulation of Interferon Genes）は小胞体局在型の４回膜貫通型タンパク質であり、自然免疫に関与していることが知られている。感染などにより細胞質に異質の二本鎖DNAが出現すると、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）が活性化され、環状GMP-AMP（cGAMP）が合成される。このcGAMPが小胞体のSTINGと結合し、Ｉ型インターフェロン（IFN）の産生を誘導する。一方、細菌のセカンドメッセンジャーとして最初に同定され、後に哺乳動物でも存在が確認された環状Di-GMPなどの環状ジヌクレオチドも直接STINGに結合し、活性化させることが知られている（非特許文献１）。
　さらにSTINGは、自己免疫疾患や腫瘍免疫にも関与することも知られている。例えば、異常な宿主DNAが核から漏出してSTINGが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが示されており、自己免疫疾患への関与が示されている。また、STING経路は、腫瘍由来DNAを検出し、腫瘍に対するＴ細胞応答を促進する。マウスの腫瘍に投与されたSTING作動化合物は、獲得免疫応答を誘導して腫瘍退縮をもたらすこと（非特許文献２）、STING経路の活性化分子がIFN産生を増強し、抗ウイルス作用を示すこと（非特許文献３）が知られている。
　しかしながら、このSTING作動剤が処方される場合、処方直後のサイトカイン放出症候群発症のおそれが懸念される。
Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018) Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
　本発明の課題は、STING作動剤に起因する炎症性サイトカイン産生誘導を回避する処方を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決し得る処方を見出すため、STING作動剤の処方について鋭意研究した結果、副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを見出した。さらに、低減された投与量のSTING作動剤を、サイトカイン放出症候群の発症を伴う懸念のない抗悪性腫瘍剤と組み合わせ、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することにより、サイトカイン放出症候群の懸念がより低減される処方を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の構成は、以下のとおりである。
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ａＲ２ｂもしくはＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ２ｂは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基を表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ７は水素原子を表す。なお、ｂは環Ｂの結合位置を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］もしくは［２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］もしくは［３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］、［２］および［４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環である、前項［１］、［３］および［５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］　Ｚが酸素原子である、前項［１］～［６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１］～［７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］一般式（Ｉ）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、矢印は一般式（Ｉ）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、以下の式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは－ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは－ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１］～［８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］　Ｔが窒素原子である、前項［１］～［１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］　Ｕが炭素原子である、前項［９］～［１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１］、［３］、［５］および［７］～［１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、ｐａは０～２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）（以下、「一般式（Ｉ）等」と略記することがある。）の何れかのＬ２が、結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１］～［１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１６］　一般式（Ｉ）等の何れかのＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１７］　一般式（Ｉ）等の何れかのＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１］～［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１９］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１］～［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２０］　Ｒ２が、ニトロ基またはＮＲ２ａＲ２ｂである、前項［１］～［１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２１］　Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素原子である、前項［１］～［２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２２］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１］～［２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２３］　Ｒ４が、水素原子である、前項［１］～［２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２４］　Ｒ６が、水素原子である、前項［１］～［２３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２５］　ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１］～［２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２６］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１５）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１６）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（１８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（１９）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２０）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２６）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（２８）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２９）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３３）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、および
（３５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、ここで、ＲＦＲは、
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）またはベンジル基を表し、ＲＦｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、ｑは１または２の整数を表す。］（以下、当該基を総称して「ホスホノオキシアルキル基」と略記することがある。）、
（ｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［各式中、ｒは０または１の整数を表し、ＲＦｃは、
（ａ）－Ｌ３－Ｒ８［式中、Ｌ３は、結合手、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基、Ｃ３～６シクロアルキル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［各式中、Ｌ４は直鎖または分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、ＲＦｂは前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基、アミノ基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［各式中、ＲＦｄは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基もしくはＣ１～４ハロアルキル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表し、Ｌ５は、結合手または一もしくは二つのＲＦｂで置換されていてもよい直鎖のＣ１～４アルキレン基（但し、基中の隣接する二つの炭素原子が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＦｂ－に置き換わっていてもよく、同じ炭素原子に結合する二つのＲＦｂは環を形成してもよい。）を表し、ＲＦｅは、各々独立して、水酸基またはアミノ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］を表す。］、もしくは
（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｑは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表し、Ｌ６は結合手、－ＮＲＦｂ－または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、Ｒ１０は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基またはＣ１～４ハロアルキル基を表し、ｋは０～３の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。ここで、複数のＲ１０は同じでも異なっていてもよい。］を表す。］、
（ｉｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、または
（ｉｖ）生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ－オキシド体を生成する遊離基を表し、Ｒ７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］もしくは［１－２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］もしくは［１－３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－５］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］、［１－２］および［１－４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－６］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、前項［１－１］、［１－３］および［１－５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－７］　Ｚが酸素原子である、前項［１－１］～［１－６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－８］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１－１］～［１－７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－９］　一般式（Ｉ－１）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、矢印は一般式（Ｉ－１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１－１］～［１－８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１０］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１１］　Ｔが窒素原子である、前項［１－１］～［１－１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１２］　Ｕが炭素原子である、前項［１－９］～［１－１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１３］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１－１］、［１－３］、［１－５］および［１－７］～［１－１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１４］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１５］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）および一般式（ＩＩＩ－１）（以下、「一般式（Ｉ－１）等」と略記することがある。）の何れかのＬ２が結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１－１］～［１－１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１６］　一般式（Ｉ－１）等の何れかのＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１７］　一般式（Ｉ－１）等の何れかのＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１８］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１９］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２０］　Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、前項［１－１］～［１－１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２１］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１－１］～［１－２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２２］　Ｒ２ｄが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２３］　Ｒ４ａおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２４］　Ｒ４ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２５］　Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２６］　Ｒ６ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２７］　Ｒ２ｄおよびＲ４ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２８］　Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つがＲＦＲを表す、前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２９］　Ｒ４ａがＲＦＲを表し、Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３０］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 である前項［１－３０］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３２］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、ＲＦｃは前項と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３３］　ＲＦｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］および［１－３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３４］　ＲＦｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 である、前項［１－１］～［１－２９］および［１－３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３５］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３６］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］であり、前項［１－１］～［１－３１］の何れか一項記載の薬学的に許容される塩が、同基とともに形成されるアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩、アンモニウム塩または有機アミン塩である、前項［１－１］～［１－３１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３７］　有機アミン塩が、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩またはベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩またはリシン塩等）またはＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩である、前項［１－３６］記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３８］　ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１－１］～［１－３７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３９］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１６）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１７）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（１９）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（２０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート、
（２５）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２６）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２９）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（３１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（３２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３６）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３７）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３９）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４０）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４１）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（４４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４５）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（４６）　（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート、
（４７）　２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド、
（４８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート、
（４９）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（５０）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート、
（５１）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート、
（５２）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン、
（５３）　（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、
（５４）　メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート、
（５５）　１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファート、
（５６）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、および
（５７）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４０］　前項［１－１］～［１－３９］の何れか一項記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド体の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）である、前項［１－１］～［１－３９］の何れか一項記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド体の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物；
［１－４１］　前項［１－１］～［１－４０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体もしくはその許容される塩の溶媒和物が水和物である、前項［１－１］～［１－４０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；
［１－４２］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの水和物；
［１－４３］　包接水和物である、前項［１－４２］記載の水和物；
［１－４４］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの１分子当たり２～３個の水分子が配位する前記［１－４２］または［１－４３］記載の水和物；
［２－１］　STING作動化合物を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、
（１）当該STING作動化合物を有効成分として含む当該剤（以下、「STING作動剤」と略記することがある。）を投与する際、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする、当該剤；
［２－２］　当該STING作動剤を投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする、前項［２－１］記載の薬剤；
［２－３］　副腎皮質ホルモン剤であって、（１）STING作動剤による、または（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与することによるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療における、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導の抑制剤；
［２－４］　STING作動化合物を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、
（１）当該STING作動剤を投与する際、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与する際、さらに、副腎皮質ホルモン剤、IL-6阻害剤およびTNF-α阻害剤からなる群から選択される一または二種以上の薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする、当該薬剤；
［２－５］　当該STING作動剤を投与する際、さらに、副腎皮質ホルモン剤、IL-6阻害剤およびTNF-α阻害剤からなる群から選択される一または二種以上の薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする、前項［２－４］記載の薬剤；
［２－６］　副腎皮質ホルモン剤、IL-6阻害剤またはTNF-α阻害剤であって、（１）STING作動剤による、または（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与することによるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療における、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導の抑制剤；
［２－７］　当該STING作動化合物が、
（１）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または
（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、本項（１）および（２）の化合物をあわせて「本発明にかかる化合物」と略記することがある。）である、前項［２－１］～［２－６］の何れか一項記載の剤；
［２－８］　当該STING作動化合物が、WO2015/185565、WO2017/093933、WO2017/175147、WO2017/175156、WO2019/069275、WO2019/069270、WO2019/069269、WO2016/096174、WO2017/186711、WO2019/129880、WO2014/093936、WO2014/189805、WO2014/189806、WO2016/145102、WO2017/075477、WO2017/106740、WO2018/009466、WO2018/198076、WO2018/200812、WO2017/027645、WO2017/027646、WO2018/067423、WO2018/118665、WO2018/118664、WO2018/208667、WO2019/027858、WO2019/027857、WO2019/125974、WO2019/195124、WO2019/195063、WO2017/011622、WO2016/164619、WO2019/046511、WO2019/051489、WO2019/051488、WO2017/161349、WO2018/009648、WO2018/013887、WO2018/013908、WO2019/046511、WO2019/051489、WO2019/051488、WO2019/161171、WO2020/014127、WO2018/013924、WO2018/060323、WO2018/172206、WO2019/185476、WO2019/185477、WO2017/123669、WO2017/123657、WO2018/045204、WO2020/010092、WO2020/010155、WO2018/100558、WO2019/092660、WO2019/180683、WO2018/098203、WO2018/138685、WO2018/138684、WO2019/118839、WO2020/016782、WO2018/065360、WO2018/152450、WO2018/152453、WO2019/232392、WO2018/156625、US2017/0146519、WO2018/234808、WO2018/234807、WO2018/234805、WO2019/243823、WO2019/243825、WO2019/023459、WO2019/046500、WO2019/046498、WO2019/046496、WO2019/074887、WO2019/160884、WO2019/173587、WO2019/043634、US2017/0050967、WO2019/165032、WO2019/158731、WO2019/134705、WO2019/134707、WO2019/123338、WO2019/123339、WO2019/123340、WO2019/122202、WO2019/100061、WO2020/010451、WO2020/006432、WO2019/238786、WO2019/227007、WO2019/219820、WO2019/211799、WO2019/193542、WO2019/193533、WO2019/193543、WO2019/123340、WO2019/123339、WO2019/123338、WO2019/183578、WO2019/175776、WO2019/170912、WO2020/028565、WO2020/028566、WO2020/038387、WO2020/042995、WO2020/050406、WO2020/057546、WO2020/072492、WO2020/074004、WO2020/092127、WO2020/106736、WO2020/117623、WO2020/117624、WO2020/117625、WO2020/115676、WO2020/124059、WO2020/135715、WO2020/146237、WO2020/151682、WO2020/156363、WO2020/163415、WO2020/178768、WO2020/178769、WO2020/178770、WO2020/202091、WO2020/194160、WO2020/221038、WO2020/232375、WO2020/232378、WO2020/227421、WO2020/252240、WO2020/236586、WO2020/243519、WO2020/249773、WO2021/009362、WO2021/009365、WO2021/000770、WO2021/014365、WO2021/013234、WO2021/013250、WO2021/026009、WO2021/035257、WO2021/035258、WO2021/037179およびWO2021/042024からなる群から選択される特許出願の明細書に記載されている何れかのSTING作動化合物である、前項［２－１］～［２－６］の何れか一項記載の剤；
［２－９］　当該STING作動化合物が、ADU-S100（CAS No.1638241-89-0）、MK-1454、MK-2118、SB11285、GSK3745417、BMS-986301、E7766、TAK-676、CRD5500、MAVU-104、SYNB1891、SB11325、SB11396、TTI-10001、exoSTING、VTX-001、SRCB-0074、ISMA-101またはBI-13874456である、前項［２－１］～［２－６］の何れか一項記載の剤；
［２－１０］　WO2018/067423で特定される特許出願に記載されているSTING作動化合物が、次のCAS No.2218503-83-2、2218505-09-8、2218505-08-7、2218503-88-7、2218504-006、2218504-44-8、2218504-06-2および2218504-10-8からなる群から選択される番号にて特定される化合物である、前項［２－８］記載の剤；
［２－１１］　WO2018/100558で特定される特許出願に記載されているSTING作動化合物が、次の2228934-37-8、2228891-92-5、2228891-91-4、2228891-93-6、2228891-97-0、2228891-94-7、2228892-02-0、2228892-01-9、2228893-53-4、2228892-08-6、2228892-16-6、2228892-15-5、2228892-09-7、2228892-61-1、2228892-60-0、2228892-59-7、2228892-69-9、2228892-68-8、2228892-94-0、2228892-93-9、2228893-00-1、2228892-99-5、2228893-32-9、2228893-31-8、2228893-13-6、2228893-12-5、2228893-17-0、2228893-16-9、2228893-44-3および2228893-43-2からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物である、前項［２－８］記載の剤；
［２－１２］　WO2018/060323で特定される特許出願において開示されているSTING作動化合物が、次の2211044-08-3、2211044-07-2、2308490-32-4、2211044-10-7、2308490-31-3、2211044-12-9、2308490-29-9および2211044-14-1からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物である、前項［２－８］記載の剤；
［２－１３］　WO2017/093933で特定される特許出願明細書に記載されているSTING作動化合物が、次の2099072-25-8、2099072-26-9、2099072-21-4、2099072-22-5、2099073-79-5、2099072-28-1、2099072-29-2、2099072-30-5、2099072-27-0、2099072-31-6、2099072-23-6、2099072-24-7、2099072-32-7、2099072-33-8および2099072-34-9からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物である、前項［２－８］記載の剤；
［２－１４］　当該STING作動化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 である、前項［２－１］～［２－６］の何れか一項記載の剤；
［２－１５］　ＳＴＩＮＧ作動化合物が、
（１）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または
（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である場合、
成人には、当該化合物として１回約0.03～約10.0 mg/kg（体重）または１回約2.4～約800 mgを1、2、3、4、6または8週間間隔で静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－７］記載の剤；
［２－１６］　当該STING作動化合物が、成人には、当該化合物として１回0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.07 mg/kg、0.08 mg/kg、0.09 mg/kgまたは0.1 mg/kg（体重）にて投与される前項［２－１５］記載の剤；
［２－１７］　当該STING作動化合物が、成人には、当該化合物として１回0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kgまたは1.0 mg/kg（体重）にて投与される前項［２－１５］記載の剤；
［２－１８］　当該STING作動化合物が、成人には、当該化合物として１回1.1 mg/kg、1．2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kgまたは2.0 mg/kg（体重）にて投与される前項［２－１５］記載の剤；
［２－１９］　当該STING作動化合物が、成人には、当該化合物として１回2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kgまたは3.0 mg/kg（体重）にて投与される前項［２－１５］記載の剤；
［２－２０］　当該STING作動化合物が、１～１６回から選択される任意の回数のみ（好ましくは、１回のみ、２回のみ、３回のみ、４回のみ、６回のみ、８回のみ、１０回のみ、１２回のみ、１４回のみまたは１６回のみ）投与される前項［２－１５］～［２－１９］の何れか一項記載の剤；
［２－２１］　当該抗悪性腫瘍剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬および腫瘍免疫治療薬から選択される何れか一種以上の薬剤（好ましくは、サイトカイン放出症候群の発症を伴う懸念のない薬剤）である、前項［２－１］、［２－３］、［２－４］および［２－６］～［２－２０］の何れか一項記載の剤；
［２－２２］　当該抗悪性腫瘍剤が分子標的薬であり、当該分子標的薬が、ALK阻害剤、BCR-ABL阻害剤、EGFR阻害剤、B-RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、FGFR阻害剤、c-MET阻害剤、AXL阻害剤、MEK阻害剤、CDK阻害剤、BTK阻害剤、BCL-2阻害剤、PI3K-δ/γ阻害剤、JAK-1/2阻害剤、TGFbR1阻害剤、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤、SYK/FLT3 dual阻害剤、ATR阻害剤、WEE1キナーゼ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、PARP阻害剤、アロマターゼ阻害剤、EZH2阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、STAT3阻害剤、DNMT阻害剤、SMO阻害剤、HSP90阻害剤、γ－チューブリン特異的阻害剤、HIF2α阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、E3リガーゼ阻害剤、NRF2活性化剤、アルギナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、IAP拮抗剤、抗CD40抗体、抗CD70抗体、抗HER1抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体、抗CD20抗体、抗CD30抗体、抗CD38抗体、抗TNFRSF10B抗体、抗TNFRSF10A抗体、抗MUC1抗体、抗MUC5AC抗体、抗MUC16抗体、抗DLL4抗体、抗フコシルGM1抗体、抗gpNMB抗体、抗Mesothelin抗体、抗MMP9抗体、抗GD2抗体、抗MET抗体、抗FOLR1抗体、抗CD79b抗体、抗DLL3抗体、抗CD51抗体、抗EPCAM抗体、抗CEACAM5抗体、抗CEACAM6抗体、抗FGFR2抗体、抗CD44抗体、抗PSMA抗体、抗Endoglin抗体、抗IGF1R抗体、抗TNFSF11抗体、抗GUCY2C、抗SLC39A6抗体、抗SLC34A2抗体、抗NCAM1抗体、抗ganglioside GD3抗体、抗AMHR2抗体、抗CD37抗体、抗IL1RAP抗体、抗PDGFR2抗体、抗CD200抗体、抗TAG-72抗体、抗SLITRK6抗体、抗DPEP3抗体、抗CD19抗体、抗NOTCH2/3抗体、抗tenascin C抗体、抗AXL抗体、抗STEAP1抗体、抗CTAA16抗体、CLDN18抗体、抗GM3抗体、抗PSCA抗体、抗FN extra domain B抗体、抗HAVCR1抗体、抗TNFRSF4抗体、抗HER1-MET二重特異性抗体、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体、抗HER2-CD3二重特異性抗体、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体、抗PMSA-CD3二重特異性抗体、抗HER1-LGR5二重特異性抗体、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体、抗CD30-CD16A二重特異性抗体、抗CEA-CD3二重特異性抗体、抗CD3-CD19二重特異性抗体、IL3RA-CD3二重特異性抗体、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体、抗CD20-CD3二重特異性抗体、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体、抗HER2-HER3二重特異性抗体、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質から選択される何れか一種の薬剤である、前項［２－２１］記載の剤；
［２－２３］　当該抗悪性腫瘍剤が腫瘍免疫治療薬であり、当該腫瘍免疫治療薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤、抗OX40抗体、OX40L抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質、抗CD28抗体、抗CCR4抗体、抗B7-H3抗体、抗ICOSアゴニスト抗体、抗CD4抗体、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質、抗SLAMF7抗体、抗CD73抗体、PEG化IL-2、IDO阻害剤、TLRアゴニスト、アデノシンA2A受容体拮抗剤、抗NKG2A抗体、抗CSF-1抗体、免疫増強剤、IL-15スーパーアゴニスト、可溶性LAG3、抗CD47抗体・CD47拮抗剤およびIL-12拮抗剤から選択される何れか一種の薬剤である、前項［２－２１］記載の剤；
［２－２４］　当該抗悪性腫瘍剤が腫瘍免疫治療薬であり、当該腫瘍免疫治療薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体である、前項［２－２１］記載の剤；
［２－２５］　当該腫瘍免疫治療薬が抗PD-1抗体であり、当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188から選択される何れか一つの抗体である、前項［２－２４］記載の剤；
［２－２６］　当該腫瘍免疫治療薬が抗PD-L1抗体であり、当該抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、Sugemalimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003から選択される何れか一つの抗体である、前項［２－２４］記載の剤；
［２－２７］　当該腫瘍免疫治療薬が抗CTLA-4抗体であり、当該抗CTLA-4抗体が、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabおよびTremelimumabから選択される何れか一つの抗体である、前項［２－２４］記載の剤；
［２－２８］　抗PD-1抗体がNivolumabである場合、成人には、Nivolumabとして
（１）１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（２）１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔で、（３）１回2 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（４）１回80 mgを３週間間隔で、（５）１回240 mgを２週間間隔で、（６）１回360 mgを３週間間隔で、または（７）１回480 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２５］記載の剤；
［２－２９］　抗PD-1抗体がPembrolizumabである場合、成人には、Pembrolizumabとして、（１）１回200 mgを３週間間隔で、（２）１回400 mgを６週間間隔で、または（３）１回2 mg/kg（体重）（１回の投与は200 mgまでを上限とする。）を３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２５］記載の剤；
［２－３０］　抗PD-1抗体がCemiplimab-rwlcである場合、成人には、Cemiplimab-rwlcとして１回350 mgを３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２５］記載の剤；
［２－３１］　抗PD-L1抗体がAvelumabの場合、成人には、Avelumabとして１回10mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２６］記載の剤；
［２－３２］　抗PD-L1抗体がAtezolizumabの場合、成人には、Atezolizumabとして（１）１回840 mgを２週間間隔で、（２）１回1200 mgを３週間間隔で、または（３）１回1680 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２６］記載の剤；
［２－３３］　抗PD-L1抗体であるDurvalumabは、成人には、Durvalumabとして１回10 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２６］記載の剤；
［２－３４］　抗CTLA-4抗体がIpilimumabである場合、成人には、Ipilimumabとして
（１）１日１回3 mg/kg（体重）を、または（２）１日１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２７］記載の剤；
［２－３５］　抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体が、30分間、60分間、30～60分間また60分間以上かけて点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－２４］～［２－３４］の何れか一項記載の剤；
［２－３６］　当該副腎皮質ホルモン剤が静脈内投与される、前項［２－１］～［２－３５］の何れか一項記載の剤；
［２－３７］　当該副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、その投与前に投与される、前項［２－１］～［２－３６］の何れか一項記載の剤；
［２－３８］　当該副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、その投与の直前～投与の約２時間前の任意のタイミングにおいて投与される、前項［２－１］～［２－３７］の何れか一項記載の剤；
［２－３９］　当該副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、その投与の約３０分前、約１時間前、約９０分前または約２時間前に投与される、前項［２－１］～［２－３８］の何れか一項記載の剤；
［２－４０］　当該副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、その投与後に投与される、前項［２－１］～［２－３６］の何れか一項記載の剤；
［２－４１］　当該副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、その投与直後に投与される、前項［２－１］～［２－３６］の何れか一項記載の剤；
［２－４２］　副腎皮質ホルモン剤が、STING作動剤の投与毎に、同時に投与される、前項［２－１］～［２－３６］の何れか一項記載の剤；
［２－４３］　当該副腎皮質ホルモン剤が経口投与される場合、STING作動剤の投与毎に、少なくともその投与の前日の任意のタイミングにおいて投与される、前項［２－１］～［２－３５］の何れか一項記載の剤；
［２－４４］　当該副腎皮質ホルモン剤が、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、ハロプレドン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンシペシル酸エステル、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム、パラメタゾン、パラメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウムから選択される有効成分を含む一または二種以上の薬剤である、前項［２－１］～［２－４３］の何れか一項記載の剤；
［２－４５］　副腎皮質ホルモン剤が、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウムから選択される有効成分を含む一または二種以上の薬剤である、前項［２－１］～［２－４３］の何れか一項記載の剤；
［２－４６］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、ヒドロコルチゾンとして１回100～1000 mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－４７］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（１）ヒドロコルチゾンとして１回50～100 mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、または
（２）緊急時には、ヒドロコルチゾンとして１回100～200 mgが、静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－４８］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（１）プレドニゾロンとして１回10～50 mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（２）プレドニゾロンとして１回20～100 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－４９］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、メチルプレドニゾロンとして１回125～2000 mgを緩徐に静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－５０］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（１）デキサメタゾンとして１回1.65～6.6 mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（２）デキサメタゾンとして１回1.65～8.3 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－５１］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がベタメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（１）ベタメタゾンとして１回2～8 mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（２）ベタメタゾンとして１回2～10 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－５２］　副腎皮質ホルモン剤の有効成分がデキサメタゾンである場合、成人には、デキサメタゾンとして、１日0.5～8 mgを１～４回に分割して経口投与される、前項［２－４５］記載の剤；
［２－５３］　がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［２－１］～［２－５２］の何れか一項記載の剤；
［２－５４］　がんが固形がんであり、当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-H」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「dMMR」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、前項［２－５３］記載の剤；
［２－５５］　がんが固形がんであり、当該固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［２－５３］記載の剤；
［２－５６］　がんが血液がんであり、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ前駆細胞性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫））およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［２－５３］記載の剤；
［２－５７］　がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［２－１］～［２－５３］の何れか一項記載の剤；
［２－５８］　がんが、他の抗悪性腫瘍剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんである、前項［２－１］～［２－５７］の何れか一項記載の剤；
［２－５９］　がんが、他の抗悪性腫瘍剤治療後に増悪したがんである、前項［２－１］～［２－５８］の何れか一項記載の剤；
［２－６０］　がん患者が、他の抗悪性腫瘍剤による治療歴のない患者である、前項［２－１］～［２－５７］の何れか一項記載の剤；
［２－６１］　術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［２－１］～［２－６０］の何れか一項記載の剤；
［２－６２］　がんが、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［２－１］～［２－６１］の何れか一項記載の剤；
［２－６３］　腫瘍組織内の腫瘍細胞のうち、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「TPS」と略記する。）またはPD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値（以下、「CPS」と略記する。）が、50％以上、25％以上、10％以上、5％以上または1％以上である、前項［２－１］～［２－６２］の何れか一項記載の剤；
［２－６４］　TPSが、50％未満、25％未満、10％未満、5％未満または1％未満である、前項［２－１］～［２－６２］の何れか一項記載の剤；
［２－６５］　がんの腫瘍変異負荷（以下、「TMB」と略記する。）が高頻度（106塩基当たりの変異数が10個以上）である、前項［２－１］～［２－６４］の何れか一項記載の剤；
［２－６６］　がんのTMBが低頻度（106塩基当たりの変異数が10個未満）である、前項［２－１］～［２－６４］の何れか一項記載の剤；
［２－６７］　必要に応じて、さらに、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェンおよびオロパタジン等）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェン、メロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびセレコキシブ等）および／または解熱鎮痛剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩およびラクチルフェネチジン等）と組み合わせて投与する、［２－１］～［２－６６］の何れか一項記載の剤；
［３－１］　（１）STING作動剤（好ましくは、（a）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物または（b）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む薬剤）を投与する、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤（好ましくは、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体）と組み合わせて投与することからなるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療において、その投与が必要な患者に対して、さらに副腎皮質ホルモン剤を投与することからなる、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導抑制方法；
［４－１］　がんの進行抑制、再発抑制および／または治療が必要な患者に対して、
（１）STING作動剤（好ましくは、（ａ）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物または（ｂ）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む薬剤）を投与する場合、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤（好ましくは、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体）と組み合わせて投与する場合、さらに副腎皮質ホルモン剤を投与することからなる、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［５－１］　（１）STING作動剤（好ましくは、（ａ）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物または（ｂ）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む薬剤）を投与する、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤（好ましくは、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体）と組み合わせて投与することからなるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療において、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導を抑制するための副腎皮質ホルモン剤；ならびに
［６－１］　（１）STING作動剤（好ましくは、（ａ）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物または（ｂ）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む薬剤）を投与する、または
（２）当該STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤（好ましくは、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体）と組み合わせて投与することからなるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療においてさらに投与される、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導抑制剤の製造における副腎皮質ホルモン剤の使用。
　また、本発明の別の態様は、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療において、抗悪性腫瘍剤とともに投与されることを特徴とするSTING作動剤に関連する。すなわち、当該STING作動剤に関する発明の構成は以下の通りである。
［７－１］　STING作動化合物を有効成分として含み、抗悪性腫瘍剤とともに投与されることを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［７－２］　当該がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［７－１］記載の剤；
［７－３］　当該固形がんが、前項［２－５４］もしくは［２－５５］に記載された何れか１以上のがんである、前項［７－２］記載の剤；
［７－４］　当該血液がんが、前項［２－５６］に記載された何れか１以上のがんである、前項［７－２］記載の剤；
［７－５］　当該STING作動化合物が、
（１）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または
（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物である、前項［７－１］～［７－４］の何れか一項記載の剤；
［７－６］　当該STING作動化合物が、前項［２－８］～［２－１４］の何れか一項に記載された化合物から選択される、前項［７－１］～［７－４］の何れか一項記載の剤；
［７－７］　当該STING作動化合物が、
（１）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または
（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物である場合、
前項［２－１５］～［２－２０］の何れか一項から選択される用法および／または用量にて処方される、前項［７－１］～［７－５］の何れか一項記載の剤；
［７－８］　当該STING作動化合物と当該抗悪性腫瘍剤が別々の製剤として投与される前項［７－１］～［７－７］の何れか一項記載の剤；
［７－９］　当該STING作動化合物の投与の前に当該抗悪性腫瘍剤が投与される前項［７－１］～［７－８］の何れか一項記載の剤；
［７－１０］　当該抗悪性腫瘍剤の投与の前に当該STING作動化合物が投与される前項［７－１］～［７－８］の何れか一項記載の剤；
［７－１１］　当該STING作動化合物および当該抗悪性腫瘍剤が同時に投与される期間を含むことを特徴とする前項［７－１］～［７－８］の何れか一項記載の剤；
［７－１２］　当該STING作動化合物および当該抗悪性腫瘍剤が同時に投与されることを特徴とする前項［７－１］～［７－８］の何れか一項記載の剤；
［７－１３］　当該STING作動化合物および当該抗悪性腫瘍剤が一つの製剤として投与されることを特徴とする前項［７－１］～［７－７］の何れか一項記載の剤；
［７－１４］　当該抗悪性腫瘍剤が、前項［２－２１］～［２－２７］の何れか一項に記載された抗悪性腫瘍剤から選択される一または二種以上の抗悪性腫瘍剤である、前項［７－１］～［７－１３］の何れか一項記載の剤；
［７－１５］　当該抗悪性腫瘍剤が、抗PD-1抗体、抗VEGFR2抗体、抗CD47抗体、ヌクレオチドアナログ、白金製剤、葉酸代謝拮抗薬、DNMT阻害剤、BCL-2阻害剤、BTK阻害剤またはピリジン代謝阻害薬である、前項［７－１］～［７－１３］の何れか一項記載の剤；
［７－１６］　当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188から選択される何れか一つの抗体である、前項［７－１５］記載の剤；
［７－１７］　当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、PembrolizumabおよびCemiplimab-rwlcの何れかである場合、前項［２－２８］～［２－３０］に記載の各々対応する用法および／または用量にて処方される、前項［７－１５］記載の剤；
［７－１８］　当該抗VEGFR2抗体が、Ramucirumab、Alacizumab、Alacizumab pegol、OlinvacimabおよびAMG596から選択される何れか一つの抗体である、前項［７－１５］記載の剤；
［７－１９］　当該抗CD47抗体が、ALX148である、前項［７－１５］記載の剤；
［７－２０］　当該ヌクレオチドアナログが、Gemcitabineである、前項［７－１５］記載の剤；
［７－２１］　当該白金製剤が、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinまたはOxaliplatinである、前項［７－１５］記載の剤； 
［７－２２］　当該葉酸代謝拮抗薬が、Pemetrexed、LeucovorinまたはMethotrexateである、前項［７－１５］記載の剤；
［７－２１］　当該DNMT阻害剤が、Azacitidineである、前項［７－１５］記載の剤；
［７－２２］　当該BCL-2阻害剤が、NavitoclaxまたはVenetoclaxである、前項［７－１５］記載の剤；
［７－２３］　当該BTK阻害剤が、IbrutinibまたはAcalabrutinibである、前項［７－１５］記載の剤；ならびに
［７－２４］　当該ピリジン代謝阻害薬が、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineまたはCapecitabineである、前項［７－１５］記載の剤。
　本発明にかかる化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。
本発明にかかる化合物（実施例１に示される化合物）のマウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび当該化合物（□印：3 mg/kg）（n=6）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植26日後まで測定した。 本発明にかかる化合物（実施例１０、１０（１）および１０（２）に示される各化合物）のマウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび当該各化合物（n=8）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植28日後まで測定した。 、本発明にかかる化合物（実施例１０（３）～１０（６）に示される各化合物）のマウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用を示す。MC38の移植８日後に、Vehicleおよび当該各化合物（n=6）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植30日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明にかかる化合物（実施例１０（１）で製造した化合物（以下、「化合物Ａ」と略記することがある。））のサイトカイン産生誘導に対するデキサメタゾンの影響を示す。図中、「Ex.10(1)」は化合物Ａを表し、「Dex」はデキサメタゾンを表す。各縦棒グラフの上段の数値は、各サイトカイン量の平均値を表し、〇印は、各個体のサイトカイン産生量を表すプロットである。 化合物Ａのマウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用に対するデキサメタゾンの影響を示す。凡例中の記載は、前記と同じ意味を表す。 化合物Ａ単独投与、抗PD-1抗体（4H2クローン）単独投与およびそれらの併用投与でのマウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける各抗腫瘍作用を示す。凡例中、「Anti-PD-1」は抗PD-1抗体を表し、その他の凡例中の記載は前記と同じ意味を表す。 図６に示す抗腫瘍作用を各投与群におけるマウス個体に関して評価した結果を示す。図中、「TF」は、腫瘍完全寛解（Tumor Free）を表し、その分子は腫瘍完全寛解した個体数を表し、分母は評価した個体数を表す。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、化合物Ａおよび抗PD-1抗体（4H2）の併用投与での抗腫瘍作用に対するデキサメタゾンの影響を示す。凡例中の記載は、前記と同じ意味を表す。 化合物Ａ単独投与、抗PD-1抗体（4H2）単独投与およびそれらの併用投与におけるマウスメラノーマ細胞株B16F10皮下担癌モデルでの各抗腫瘍作用を示す。図中、「rIgG1」はコントロール抗体を表し、その他の凡例中の記載は前記と同じ意味を表す。 化合物Ａ単独投与、抗VEGFR2抗体（DC101クローン）単独投与およびそれらの併用投与における、マウスメラノーマ細胞株B16F10皮下担癌モデルでの各抗腫瘍作用を示す。図中、「rIgG1」はコントロール抗体を表し、「Anti-VEGFR2」は抗VEGFR2抗体を表し、その他の凡例中の記載は前記と同じ意味を表す。 実施例３で製造した化合物（以下、「化合物Ｂ」と略記することがある。）のヒト急性骨髄性白血病細胞株に対する抗腫瘍作用を示す。表中、「入手元」とは、当該細胞株の入手起源を表す。 ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4-11を移植した免疫不全マウスでの皮下担癌モデルにおける、化合物Ａの抗腫瘍作用を示す。図中の記載はすべて前記と同じ意味を表す。 化合物ＢおよびBCL-2阻害剤Venetoclaxとの併用における、ヒト急性骨髄性白血病細胞株（KG-1α（上図）およびTHP-1（下図））各々に対する抗腫瘍作用を示す。図中、横軸はVenetoclaxの評価濃度（「Blank」はVenetoclaxが含まれないことを表す。）を表し、縦軸の「シグナル強度」は、吸光度値（450nm）を表し、当該数値が低いほど高い抗腫瘍作用を示していることを表す。右上の凡例は化合物Ｂの各評価濃度を表し、「DMSO」は化合物Ｂに対するコントロールを表す。 化合物Ｂのピリジン代謝阻害薬Cytarabine（上図）およびDNMT阻害剤Azacitidine（下図）各々との併用における、ヒト急性骨髄性白血病細胞株CMKに対する抗腫瘍作用を示す。上図の横軸はCytarabineの評価濃度を表し、下図の横軸はAzacitidineの評価濃度を各々表し、その他は前記と同様の意味を表す。 化合物ＢおよびBCL-2阻害剤Navitoclaxとの併用における、ヒトB細胞リンパ腫細胞株（DOHH2（上図）およびOCI-Ly3（下図））に対する抗腫瘍作用を示す。図中、横軸はNavitoclaxの評価濃度を表し、その他は前記と同様の意味を表す。
　本発明は、（１）STING作動剤を投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療、
（２）　STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療、ならびに
（３）　（a）STING作動剤を投与する、または（b）STING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療における、血中または組織中の炎症性サイトカイン産生誘導を抑制するための副腎皮質ホルモン剤の使用に関する。
　すなわち、本発明は、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療するために投与されるSTING作動剤に起因するサイトカイン産生誘導を許容できるレベルにまで低減させつつ、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果を最大化するために、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする。さらに、低減された投与量のSTING作動剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与し、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与する処方を特徴とする。
［STING作動化合物］
　本発明にかかるSTING作動化合物とは、STING作動活性を有する化合物である限り特に限定されないが、好ましくは、本発明にかかる化合物、すなわち、（１）本明細書における前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物、ならびに（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物が挙げられる。
　本発明明細書中、本発明にかかる化合物を各々表す一般式（Ｉ）等および一般式（Ｉ―１）等において使用される基の解釈は以下のとおりである。
　本発明明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本明細書中、「直鎖のＣ１～４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基およびｎ－ブチレン基が挙げられる。
　本明細書中、「直鎖または分岐鎖のＣ１～４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ－ブチレン基およびｔｅｒｔ-ブチレン基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～５アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基および２，３－ジメチルプロピル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基である。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基およびｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基および４－ブロモブチル等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－ブロモプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基および２，３－ジクロロプロポキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキレン基」としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基およびシクロヘプチレン基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ５～６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「５～７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「８～１０員二環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「３～７員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、オキソラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「ｔ－Ｂｕ」で表される基は、ｔｅｒｔ－ブチル基を表す。
　本発明明細書中、「生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ－オキシド体を生成する遊離基」としては、例えば、ＲＦＲとして定義される基が挙げられる。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）における環Ａとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールであり、さらに好ましくはピラゾールであり、一方、本発明にかかる一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）の環Ｂとして好ましくは、（ｉ）Ｃ５～６単環式炭素環または（ｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
　また、本発明にかかる一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）におけるＺとして好ましくは酸素原子であり、Ｙとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｘとして好ましくは窒素原子である。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるＬ２として好ましくは結合手またはＣ１～３アルキレン基であり、より好ましくは、結合手であり、Ｌ１として好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、より好ましくは、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、Ｒ１として好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｎ－プロピル基であり、Ｒ２およびＲ２ｃとして好ましくはニトロ基および各々ＮＲ２ａＲ２ｂおよびＮＲ２ｄＲ２ｅであり、より好ましくはアミノ基であり、Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるｍとして好ましくは１であり、ｐおよびｐａとして好ましくは０または１の整数であり、より好ましくは０である。本発明にかかる式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｂ－１）または一般式（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ－１）におけるｎとして好ましくは１または２である。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）等におけるＲ２ａ、Ｒ４およびＲ６として好ましくは、水素原子である。一方、一般式（Ｉ－１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａとして好ましくは、水素原子またはＲＦＲである。ここで、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうち二以上がＲＦＲを表してもよいが、好ましくは、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上が同時にＲＦＲを表さない。さらに好ましくは、一般式（Ｉ－１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうち、その何れか一つがＲＦＲであり、より好ましくは、Ｒ２ｄおよびＲ６が水素原子であり、Ｒ４ａがＲＦＲである。
　一般式（Ｉ－１）等におけるＲＦＲが取り得る当該ホスホノオキシアルキル基として好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 が挙げられ、より好ましくは、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
　また、一般式（Ｉ－１）等におけるＲＦＲが取り得るその他の基として好ましくは、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、ＲＦｃは、前記と同じ意味を表す。］が挙げられ、さらに、当該ＲＦｃとして好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である。
　当該ＲＦｃの別の態様として好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 などが挙げられる。
　本発明にかかる式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩ－１）におけるＷとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｖとして好ましくは－ＣＨ＝である。
　本発明にかかる式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩ－１）におけるＵとして好ましくは炭素原子である。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）におけるＴとして好ましくは、窒素原子である。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［２６］記載の（１）～（３５）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　また、本発明にかかる一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。さらに、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物の溶媒和物として好ましくは、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等））の水和物である。
［本発明にかかる化合物の異性体］
　本発明において特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、100％純粋なものだけでなく、50％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 は、一重結合または二重結合を表す。
［本発明にかかる化合物におけるＮ－オキシド体］
　一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、公知の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）等あるいは一般式（Ｉ－１）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、これらＮ－オキシド体は、さらに下記［本発明にかかる化合物におけるプロドラッグ］の項目、下記［本発明にかかる化合物における塩］の項目および下記［本発明にかかる化合物における溶媒和物］の項目に記載のように、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物となっていてもよい。
［本発明にかかる化合物におけるプロドラッグ］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法により、プロドラッグにすることもできる。当該プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変換される化合物をいう。例えば、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つが前記のＲＦＲである一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグとして投与することができ、そのプロドラッグとして好ましくは、例えば、前項［１－３９］に記載の（１４）、（１８）、（１９）、（３２）、（３７）～（３９）、（４１）、（４２）および（４５）～（５７）の化合物が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような生理的条件で、対応する一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変化するものであってもよい。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のその他のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体が、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環を有する場合には、当該含窒素複素環上の窒素原子がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の当該含窒素複素環上の窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、当該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ、一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これら化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、さらに下記［本発明にかかる化合物における塩］の項目および下記［本発明にかかる化合物における溶媒和物］の項目に記載のように、それらの薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物となっていてもよい。
［本発明にかかる化合物における塩］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらのプロドラッグおよび一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えば、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩およびエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩およびベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩およびイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リシン塩等）およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩等）、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等）および有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩等）等）等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
　特に、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れかが前記のホスホノオキシアルキル基である、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物において、同基と塩を形成するものとしては、例えば、前記のアルカリ金属塩、前記のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アンモニウム塩および有機アミン塩等が挙げられ、このうち、好ましいアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩であり、好ましいアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩であり、好ましい有機アミン塩としては、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩（例えば、Ｌ－アルギニン塩）、リシン塩（例えば、Ｌ－リシン塩）等）、メグルミン塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等である。
［本発明にかかる化合物における溶媒和物］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体またはそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。ここで、水和物としては、例えば、１水和物ないし５水和物などのポリ水和物や、半水和物などの低水和物などの形態を取り得るが、本発明にかかる化合物の水和物の形態としては、例えば、１水和物、２水和物、３水和物および２～３水和物が挙げられる。また、これら水和物の形態には、包接水和物が含まれる。これら水和物は、一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、含水有機溶媒から析出させることで得ることができる。
［結晶］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の各々の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータや示差走査熱量測定（DSC）などの物理化学データによって特定される。但し、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得え、また、DSCデータも測定条件によって多少変わり得る。
［共結晶］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化、溶媒からの再結晶または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、WO2006/007448パンフレットに記載のもの、例えば、４－アミノ安息香酸、４－アミノピリジン、アデニン、アラニン、アセチルサリチル酸等が挙げられる。
［本発明にかかる化合物の放射性同位体］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、同位元素（例えば、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等）等で標識されていてもよい。例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７あるいは一般式（Ｉ－１）におけるＲ１、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７のうちの一以上の基を構成する水素原子の全部または一部が、重水素原子または三重水素原子に置換された化合物が挙げられ、例えば、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン等が挙げられる。なお、本明細書において、「メチル－ｄ３」および「メトキシ－ｄ３」は、各々トリデューテリオメチル基およびトリデューテリオメトキシ基を表す。
［本発明にかかる化合物の製造方法］
　本発明にかかる化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物のうち、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、Ｐｇはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ－ニトロベンゼンスルフェニル基またはアセチル基等）を表わし、Ｒ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～５アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、水酸基またはハロゲン原子を表し、ここで、Ｒ’がＣ１～５アルキル基を表す場合、二つのＲ’は隣接する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　反応工程式１におけるカップリング反応１は、公知の鈴木カップリング反応にて実施することができ、例えば、0.01～100mol％のパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトン酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体またはビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム等）および0.01～400mol％のホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン等）存在または非存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチルピロリドン等）単独もしくは水との混合溶媒中、１～１０当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）存在または非存在下、１～10当量のホウ酸試薬存在下で、０～200℃で行われる。
　また、カップリング反応１は有機金属試薬を用いた公知のカップリング反応によっても実施することができ、例えば、ホウ酸試薬の代わりに亜鉛試薬を用いる根岸反応、ホウ酸試薬の代わりにスズ試薬を用いるStille反応、ホウ酸試薬の代わりにケイ素試薬を用いる桧山カップリング、ホウ酸試薬の代わりにグリニヤール試薬、パラジウム触媒の代わりにニッケル触媒を用いる熊田反応等でも行われる。
　反応工程式１におけるカップリング反応２も、公知の鈴木カップリング反応や、根岸反応、Stille反応、檜山カップリング、熊田反応等で行われる。
　反応工程式１における脱保護反応は、酸性条件下における公知の脱保護反応にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～100℃で行われる。
　なお、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れもが前記のＲＦＲを表さない一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、上記反応工程式１に示される方法で製造することができる。
　さらに、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物のうち、一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｒ４ｂは、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２、－（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＲＦｃ、－（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲＦｃまたは－ＣＲＦｂ ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦｃを表し、ＲＦａ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、ベンジル基または保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を以下のアルキル化反応またはアシル化に付し、ＲＦａ’が保護基である場合には、必要により脱保護反応に付して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子またはトリクロロメチル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　ここで、当該アルキル化反応およびアシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、イミダゾール、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＲＦｃ、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲＦｃまたはＸ１ＣＲＦｂ ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦｃと一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることにより行われる。また、ＲＦａ’が保護基である場合の当該ＲＦａ’の脱保護反応も公知であり、例えば、酸性条件下における公知の脱保護反応あるいはパラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応でも実施することができる。なお、ＲＦａ’が保護基を表す場合、水酸基の保護基に相当し、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基または２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。また、パラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応は、例えば、１～20気圧の水素ガス雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコール等）中、0.01～100mol％の触媒（例えば、パラジウム－炭素、白金－炭素、水酸化パラジウム－炭素またはロジウム－炭素等）の存在下、室温～120℃で行われる。
　反応工程式１における一般式（ＩＶ－４）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　反応工程式２におけるリチオ化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ－ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ－ブチルリチウム等）を-78℃～室温で反応させた後、二酸化炭素（例えば、炭酸ガスまたはドライアイス等）を加え、-78℃～室温で反応させることにより行われる。
　反応工程式２におけるアミド化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリドまたはチオニルクロリド等）と-78℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、アンモニア（例えば、アンモニアガス、アンモニア水またはアンモニアメタノール溶液等）を加え、-78℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱水反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、脱水剤（例えば、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、五酸化二リンまたは(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩等）存在下、-78℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における芳香族求核置換反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２－プロパノールもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等）中、１～10当量のアセトオキシム、塩基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸三カリウム等）存在下、室温～120℃で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱保護反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、酸性条件下における脱保護反応にて実施することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在または非存在下、０～100℃で行われる。
　反応工程式２における臭素化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸等）中、１～１０当量の臭素化剤（例えば、トリメチルシリルブロミド（TMSBr）、臭素、臭化水素酸または三臭化リン等）および0.1～100mol％の触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）または臭化リチウム等）の存在または非存在下、-78℃～100℃で行われる。
　また、一般式（ＩＶ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程において用いられる反応剤は、公知の方法に準じて製造できるか、あるいは各々、以下で表される方法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
　ここで、当該アシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、イミダゾール、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、ＲＦｃ－Ｈ（またはその塩）で示される化合物を-78℃～100℃反応させることにより行われる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物や添加される化合物または試薬、例えば、一般式（ＩＶ－３）あるいは一般式（ＩＶ－５）で示される化合物およびアルキル化反応もしくはアシル化反応または反応工程式２において用いられる化合物は、公知であるかあるいは公知の方法または実施例に記載の方法に準じて製造することができる。
　本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の化合物を光学分割することで製造することもできる。この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するかあるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［その他のSTING作動化合物］
　本発明において使用し得るSTING化合物には、上記した本発明にかかる化合物のほかに、以下の化合物も含まれる
　すなわち、WO2015/185565、WO2017/093933、WO2017/175147、WO2017/175156、WO2019/069275、WO2019/069270、WO2019/069269、WO2016/096174、WO2017/186711、WO2019/129880、WO2014/093936、WO2014/189805、WO2014/189806、WO2016/145102、WO2017/075477、WO2017/106740、WO2018/009466、WO2018/198076、WO2018/200812、WO2017/027645、WO2017/027646、WO2018/067423、WO2018/118665、WO2018/118664、WO2018/208667、WO2019/027858、WO2019/027857、WO2019/125974、WO2019/195124、WO2019/195063、WO2017/011622、WO2016/164619、WO2019/046511、WO2019/051489、WO2019/051488、WO2017/161349、WO2018/009648、WO2018/013887、WO2018/013908、WO2019/046511、WO2019/051489、WO2019/051488、WO2019/161171、WO2020/014127、WO2018/013924、WO2018/060323、WO2018/172206、WO2019/185476、WO2019/185477、WO2017/123669、WO2017/123657、WO2018/045204、WO2020/010092、WO2020/010155、WO2018/100558、WO2019/092660、WO2019/180683、WO2018/098203、WO2018/138685、WO2018/138684、WO2019/118839、WO2020/016782、WO2018/065360、WO2018/152450、WO2018/152453、WO2019/232392、WO2018/156625、US2017/0146519、WO2018/234808、WO2018/234807、WO2018/234805、WO2019/243823、WO2019/243825、WO2019/023459、WO2019/046500、WO2019/046498、WO2019/046496、WO2019/074887、WO2019/160884、WO2019/173587、WO2019/043634、US2017/0050967、WO2019/165032、WO2019/158731、WO2019/134705、WO2019/134707、WO2019/123338、WO2019/123339、WO2019/123340、WO2019/122202、WO2019/100061、WO2020/010451、WO2020/006432、WO2019/238786、WO2019/227007、WO2019/219820、WO2019/211799、WO2019/193542、WO2019/193533、WO2019/193543、WO2019/123340、WO2019/123339、WO2019/123338、WO2019/183578、WO2019/175776、WO2019/170912、WO2020/028565、WO2020/028566、WO2020/038387、WO2020/042995、WO2020/050406、WO2020/057546、WO2020/072492、WO2020/074004、WO2020/092127、WO2020/106736、WO2020/117623、WO2020/117624、WO2020/117625、WO2020/115676、WO2020/124059、WO2020/135715、WO2020/146237、WO2020/151682、WO2020/156363、WO2020/163415、WO2020/178768、WO2020/178769、WO2020/178770、WO2020/202091、WO2020/194160、WO2020/221038、WO2020/232375、WO2020/232378、WO2020/227421、WO2020/252240、WO2020/236586、WO2020/243519、WO2020/249773、WO2021/009362、WO2021/009365、WO2021/000770、WO2021/014365、WO2021/013234、WO2021/013250、WO2021/026009、WO2021/035257、WO2021/035258、WO2021/037179およびWO2021/042024から選択される特許出願明細書に記載されている何れかのSTING作動化合物も、本発明において使用し得る。特に、当業者において、ADU-S100（CAS登録番号：1638241-89-0）、MK-1454、MK-2118、SB11285、GSK3745417、BMS-986301、E7766、TAK-676、CRD5500、MAVU-104、SYNB1891、SB11325、SB11396、TTI-10001、exoSTING、VTX-001、SRCB-0074、ISMA-101またはBI-13874456の名称にて知られているSTING作動化合物も、本発明において使用し得る。
　ここで、本発明において使用し得る、WO2018/067423で特定される特許出願明細書に記載されているSTING作動化合物としては、次の2218503-83-2、2218505-09-8、2218505-08-7、2218503-88-7、2218504-006、2218504-44-8、2218504-06-2および2218504-10-8からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物が好ましい。
　また、本発明において使用し得る、WO2018/100558で特定される特許出願明細書に記載されているSTING作動化合物としては、次の2228934-37-8、2228891-92-5、2228891-91-4、2228891-93-6、2228891-97-0、2228891-94-7、2228892-02-0、2228892-01-9、2228893-53-4、2228892-08-6、2228892-16-6、2228892-15-5、2228892-09-7、2228892-61-1、2228892-60-0、2228892-59-7、2228892-69-9、2228892-68-8、2228892-94-0、2228892-93-9、2228893-00-1、2228892-99-5、2228893-32-9、2228893-31-8、2228893-13-6、2228893-12-5、2228893-17-0、2228893-16-9、2228893-44-3および2228893-43-2からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物が好ましい。
　さらに、本発明において使用し得る、WO2018/060323で特定される特許出願明細書に記載されているSTING作動化合物としては、次の2211044-08-3、2211044-07-2、2308490-32-4、2211044-10-7、2308490-31-3、2211044-12-9、2308490-29-9および2211044-14-1からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物が好ましい。
　同様に、本発明において使用し得る、WO2017/093933で特定される特許出願明細書に記載されているSTING作動化合物が、次の2099072-25-8、2099072-26-9、2099072-21-4、2099072-22-5、2099073-79-5、2099072-28-1、2099072-29-2、2099072-30-5、2099072-27-0、2099072-31-6、2099072-23-6、2099072-24-7、2099072-32-7、2099072-33-8および2099072-34-9からなる群から選択されるCAS登録番号にて特定される化合物も好ましい。
　本発明において使用し得るSTING作動化合物として、以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 も同様に好ましい。
［本発明にかかる化合物の処方］
　本発明にかかるSTING作動化合物が、例えば、
（１）前項［１］～［２６］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、または
（２）前項［１－１］～［１－４４］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である場合、
当該STING作動剤は、成人には、当該化合物として１回約0.03～約10.0 mg/kg（体重）または１回約2.4～約800 mgを１、２、３、４、６または８週間間隔で静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され得る。当該STING作動剤の具体的な投与量としては、例えば、
（a）成人には、当該STING作動化合物として１回0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.07 mg/kg、0.08 mg/kg、0.09 mg/kgもしくは0.1 mg/kg（体重）にて投与され得、
（b）成人には、当該STING作動化合物として１回0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kgもしくは1.0 mg/kg（体重）にて投与され得、
（c）成人には、当該STING作動化合物として１回1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kgもしくは2.0 mg/kg（体重）にて投与され得、または
（d）成人には、当該STING作動化合物として１回2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kgもしくは3.0 mg/kg（体重）にて投与され得る。
　一方、当該STING作動剤の具体的な投与量としての別の態様として、例えば、
（a1）成人には、当該STING作動化合物として１回2.4 mg、3.2 mg、4.0 mg、4.8 mg、5.6 mg、6.4 mg、7.2 mgもしくは8.0 mgにて投与され得、
（b1）成人には、当該STING作動化合物として１回16.0 mg、24.0 mg、32.0 mg、40.0 mg、48.0 mg、56.0 mg、64.0 mg、72.0 mgもしくは80.0 mgにて投与され得、
（c1）成人には、当該STING作動化合物として１回88.0 mg、96.0 mg、104.0 mg、112.0 mg、120.0 mg、128.0 mg、136.0 mg、144.0 mg、152 mgもしくは160.0 mgにて投与され得、または
（d1）成人には、当該STING作動化合物として１回168.0 mg、176 mg、184 mg、192.0 mg、200.0 mg、208.0 mg、216.0 mg、224.0 mg、232 mgもしくは240.0 mg/kgにて投与され得る。
　また、当該STING作動剤の投与回数および投与方法としては、例えば、１、２、３、４、６または８週間間隔で静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され得、当該投与が医師により不要と判断されるか、もしくは有害事象の発現等により当該投与が中止されるまで、上記した投与間隔の何れかにて連続して投与され得る。
　一方、当該STING作動剤の投与方法として、継続投与ではなく、１～１６回の任意の回数のみ投与され得る。例えば、１回のみ、２回のみ、３回のみ、４回のみ、６回のみ、８回のみ、１０回のみ、１２回のみ、１４回のみまたは１６回のみ投与される場合がある。
　本発明にかかる当該STING作動剤の用法用量としては、成人には、当該STING作動化合物として１回0.03～0.3 mg/kg（体重）の任意の投与量を、１、２、３もしくは４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与することが好ましい。
［抗悪性腫瘍剤］
　本発明において使用され得る抗悪性腫瘍剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、Bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、Vinorelbine、Eribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel等）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、IFN-α2a、IFN-α2b、ペグIFN-α2b、天然型IFN-βおよびInterleukin-2等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分子標的薬、腫瘍免疫治療薬およびその他の抗体医薬等が挙げられる。ここで、本発明にかかる抗悪性腫瘍剤としては、それ自体の単独投与により、サイトカイン放出症候群の発症を伴う懸念のないものが好ましい。
　ここで、分子標的薬としては、例えば、ALK阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib等）、BCR-ABL阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib等）、EGFR阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib等）、B-RAF阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびZanubrutinib等）、VEGFR阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib等）、FGFR阻害剤（例えば、AZD4547、Vofatmab、RoblitinibおよびPemigatinib等）、c-MET阻害剤（例えば、Savolitinib、Merestinib、Capmatinib、CapmatinibおよびGlesatinib等）、AXL阻害剤（例えば、ONO-7475およびBemcentinib等）、MEK阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib等）、CDK阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、PalbociclibおよびTrilaciclib等）、BTK阻害剤（例えば、IbrutinibおよびAcalabrutinib等）、BCL-2阻害剤（例えば、NavitoclaxおよびVenetoclax等）、PI3K-δ/γ阻害剤（例えば、Umbralisib、ParsaclisibおよびIPI-549等）、JAK-1/2阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib等）、ERK阻害剤（例えば、SCH 900353等）、TGFbR1阻害剤（例えば、Galunisertib等）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、FAK阻害剤（例えば、Defactinib）、SYK/FLT3 dual阻害剤（例えば、Mivavotinib等）、ATR阻害剤（例えば、Ceralasertib等）、WEE1キナーゼ阻害剤（例えば、Adavosertib等）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin等）、mTOR阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan等）、HDAC阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate等）、PARP阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole等）、EZH2阻害剤（例えば、Tazemetostat等）、ガレクチン-3阻害剤（例えば、Belapectin等）、STAT3阻害剤（例えば、Napabucasin等）、DNMT阻害剤（例えば、Azacitidine等）、SMO阻害剤（例えば、Vismodegib等）、HSP90阻害剤（例えば、XL888等）、γ-チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin等）、HIF2α阻害剤（例えば、PT2385等）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、Telaglenastat等）、E3リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide等）、NRF2活性化剤（例えば、Omaveloxolone等）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158等）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin等）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS等）、IAP拮抗剤（例えば、Birinapant等）、抗HER2抗体（例えば、Pertuzumab、Margetuximab、Disitamab、Disitamab vedotin、Gancotamab、Timigutuzumab、Zanidatamab、Zenocutuzumab、Trastuzumab、Trastuzumab beta、Trastuzumab deruxtecan、Trastuzumab duocarmazine、Trastuzumab emtansine、R48およびZW33）、抗HER1抗体（例えば、Cetuximab、Cetuximab sarotalocan、Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Depatuxizumab、Depatuxizumab mafodotin、Futuximab、Laprituximab、Laprituximab emtansine、Matuzumab、Modotuximab、Petosemtamab、Tomuzotuximab、Losatuxizumab、Losatuxizumab vedotin、Serclutamab、Serclutamab talirine、Imgatuzumab、FutuximabおよびZalutumumab等）、抗HER3抗体（例えば、Duligotuzumab、Elgemtumab、Istiratumab、Lumretuzumab、Zenocutuzumab、Patritumab、Patritumab deruxtecanおよびSeribantumab等）、抗CD40抗体（例えば、Bleselumab、Dacetuzumab、Iscalimab、Lucatumumab、Mitazalimab、Ravagalimab、Selicrelumab、Teneliximab、ABBV-428およびAPX005M等）、抗CD70抗体(例えば、Cusatuzumab、Vorsetuzumab、Vorsetuzumab mafodotinおよびARGX-110等)、抗VEGF抗体（例えば、Bevacizumab、Bevacizumab beta、Ranibizumab、Abicipar pegol、Aflibercept、Brolucizumab、Conbercept、Dilpacimab、Faricimab、Navicixizumab、VarisacumabおよびIMC-1C11等）、抗VEGFR1抗体（例えば、Icrucumab等）、抗VEGFR2抗体（例えば、Ramucirumab、Alacizumab、Alacizumab pegol、Olinvacimab、PegdinetanibおよびAMG596等）、抗CD20抗体（例えば、Rituximab、Blontuvetmab、Epitumomab、Ibritumomab tiuxetan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、Technetium (99mTc) nofetumomab merpentan、Tositumomab、Veltuzumab、Ofatumumab、Ublituximab、ObinutuzumabおよびNofetumomab等）、抗CD30抗体（例えば、Brentuximab VedotinおよびIratumumab等）、抗CD38抗体（例えば、Daratumumab、Isatuximab、Mezagitamab、AT13/5およびMOR202等）、抗TNFRSF10B抗体（例えば、Benufutamab、Conatumumab、Drozitumab、Lexatumumab、Tigatuzumab、Eftozanermin alfaおよびDS-8273a等）、抗TNFRSF10A抗体（例えば、Mapatumumab等）、抗MUC1抗体（例えば、Cantuzumab、Cantuzumab ravtansine、Clivatuzumab、Clivatuzumab tetraxetan、Yttrium (90Y) clivatuzumab tetraxetan、Epitumomab、Epitumomab cituxetan、Sontuzumab、Gatipotuzumab、Nacolomab、Nacolomab tafenatox、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01およびHMFG1等）、抗MUC5AC抗体（例えば、Ensituximab等）、抗MUC16抗体（例えば、Oregovomab、Abagovomab、IgovomabおよびSofituzumab vedotin等）、抗DLL4抗体（例えば、Demcizumab、Dilpacimab、NavicixizumabおよびEnoticumab等）、抗フコシルGM1抗体（例えば、BMS-986012等）、抗gpNMB抗体（例えば、Glembatumumab vedotin等）、抗Mesothelin抗体（例えば、Amatuximab、Anetumab ravtansine、Anetumab corixetan、RG7784およびBMS-986148等）、抗MMP9抗体（例えば、Andecaliximab等）、抗GD2抗体（例えば、Dinutuximab、Dinutuximab beta、Lorukafusp alfa、Naxitamab、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07およびME361等）、抗MET抗体（例えば、Emibetuzumab、Onartuzumab、TelisotuzumabおよびTelisotuzumab vedotin等）、抗FOLR1抗体（例えば、Farletuzumab、MirvetuximabおよびMirvetuximab soravtansine等）、抗CD79b抗体（例えば、Iladatuzumab、Iladatuzumab vedotinおよびPolatuzumab vedotin等）、抗DLL3抗体（例えば、RovalpituzumabおよびRovalpituzumab Tesirine等）、抗CD51抗体（例えば、Abituzumab、EtaracizumabおよびIntetumumab等）、抗EPCAM抗体（例えばAdecatumumab、Catumaxomab、Edrecolomab、Oportuzumab monatox、Citatuzumab bogatoxおよびTucotuzumab celmoleukin等）、抗CEACAM5抗体（例えば、Altumomab、Arcitumomab、Cergutuzumab amunaleukin、Labetuzumab、Labetuzumab govitecan、90Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1およびT84.66 M5A等）、抗CEACAM6抗体（例えば、Tinurilimab等）、抗FGFR2抗体（例えば、Aprutumab、Aprutumab ixadotinおよびBemarituzumab等）、抗CD44抗体（例えば、bivatuzumab mertansine等）、抗PSMA抗体（例えば、Indium (111In) capromab pendetide、177Lu-J591およびES414等）、抗Endoglin抗体（例えば、Carotuximab等）、抗IGF1R抗体（例えば、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Dalotuzumab、teprotumumabおよびRobatumumab等）、抗TNFSF11抗体（例えば、Denosumab）、抗GUCY2C（例えば、Indusatumab vedotin）、抗SLC39A6抗体（例えば、Ladiratuzumab vedotin等）、抗SLC34A2抗体（例えば、Lifastuzumab vedotin等）、抗NCAM1抗体（例えば、Lorvotuzumab mertansineおよびN901等）、抗ganglioside GD3抗体（例えば、EcromeximabおよびMitumomab等）、抗AMHR2抗体（例えば、Murlentamab等）、抗CD37抗体（例えば、Lilotomab、Lutetium (177lu) lilotomab satetraxetan、Naratuximab、Naratuximab emtansineおよびOtlertuzumab等）、抗IL1RAP抗体（例えば、Nidanilimab等）、抗PDGFR2抗体（例えば、OlaratumabおよびTovetumab等）、抗CD200抗体（例えば、Samalizumab等）、抗TAG-72抗体（例えば、Anatumomab mafenatox、Minretumomab、Indium (111In) satumomab pendetide、CC49、HCC49およびM4等）、抗SLITRK6抗体（例えば、Sirtratumab vedotin等）、抗DPEP3抗体（例えば、Tamrintamab pamozirine等）、抗CD19抗体（例えば、Axicabtagene ciloleucel、Coltuximab ravtansine、Denintuzumab mafodotin、Inebilizumab、Loncastuximab、Loncastuximab tesirine、Obexelimab、Tafasitamab、Taplitumomab paptox、Taplitumomab paptoxおよびhuAnti-B4等）、抗NOTCH2/3抗体（例えば、Tarextumab等）、抗tenascin C抗体（例えば、Tenatumomab等）、抗AXL抗体（例えば、Enapotamab、Enapotamab vedotinおよびTilvestamab等）、抗STEAP1抗体（例えば、Vandortuzumab vedotin等）、抗CTAA16抗体（例えば、technetium (99mTc) votumumab等）、CLDN18抗体（例えば、Zolbetuximab等）、抗GM3抗体（例えば、Racotumomab、FCGR1およびH22等）、抗PSCA抗体（例えば、MK-4721等）、抗FN extra domain B抗体（例えば、AS1409等）、抗HAVCR1抗体（例えば、CDX-014等）および抗TNFRSF4抗体（例えば、MEDI6383等）、抗HER1-MET二重特異性抗体（例えば、Amivantamab等）、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体（例えば、SolitomabおよびCatumaxomab等）、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab等）、抗HER2-CD3二重特異性抗体（例えば、Ertumaxomab等）、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体（例えば、Istiratumab等）、抗PMSA-CD3二重特異性抗体（例えば、Pasotuxizumab）、抗HER1-LGR5二重特異性抗体（例えば、Petosemtamab等）、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体（例えば、Tidutamab等）、抗CD30-CD16A二重特異性抗体（例えば、AFM13等）、抗CEA-CD3二重特異性抗体（例えば、CibisatamabおよびRO6958688等）、抗CD3-CD19二重特異性抗体（例えば、DuvortuxizumabおよびBlinatumomab等）、IL3RA-CD3二重特異性抗体（例えば、FlotetuzumabおよびVibecotamab等）、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体（例えば、Talquetamab等）、抗CD20-CD3二重特異性抗体（例えば、Plamotamab、Odronextamab、Mosunetuzumab、Glofitamab、EpcoritamabおよびREGN1979等）、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体（例えば、Teclistamab等）、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体（例えば、Tepoditamab等）、抗HER2-HER3二重特異性抗体（例えば、Zenocutuzumab等）、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、RO6874281等）および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin等）等が挙げられる。
　また、腫瘍免疫治療薬としては、例えば、抗PD-1抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188等）、抗PD-L1抗体（例えば、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、Sugemalimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003等）、PD-1拮抗剤(例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、PD-L1/VISTA拮抗剤（例えば、CA-170）、PD-L1/TIM3拮抗剤（例えば、CA-327）、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗CTLA-4抗体（例えば、Ipilimumab、Zalifrelimab、Nurulimab、およびTremelimumab等）、抗LAG-3抗体（例えば、Relatlimab、Ieramilimab、Fianlimab、EncelimabおよびMavezelimab等）、抗TIM3抗体（例えば、MBG453およびCobolimab等）、抗KIR抗体（例えば、Lirilumab、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体（例えば、Tiragolumab、Etigilimab、VibostolimabおよびBMS-986207等）、抗VISTA抗体（例えば、Onvatilimab等）、抗CD137抗体（例えば、UrelumabおよびUtomilumab等）、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤（例えば、Cabiralizumab、Emactuzumab、LY3022855、Axatilimab、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗OX40抗体（例えば、MEDI6469、Ivuxolimab、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗HVEM抗体、抗CD27抗体（例えば、Varlilumab等）、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質（例えば、Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗CD28抗体、抗CCR4抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗B7-H3抗体（例えば、Enoblituzumab、Mirzotamab、Mirzotamab clezutoclaxおよびOmburtamab等）、抗ICOSアゴニスト抗体（例えば、VopratelimabおよびGSK3359609等）、抗CD4抗体（例えば、ZanolimumabおよびIT1208等）、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質（例えば、CDX-1401）、抗SLAMF7抗体（例えば、Azintuxizumab、Azintuxizumab vedotinおよびElotuzumab等）、抗CD73抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）、PEG化IL-2（Bempegaldesleukin）、IDO阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびLinrodostat等）、TLRアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンA2A受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、TaminadenantおよびCiforadenant等）、抗NKG2A抗体（例えば、Monalizumab等）、抗CSF-1抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、IL-15スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性LAG3（例えば、Eftilagimod alpha等）、抗CD47抗体・CD47拮抗剤（例えば、ALX148等）およびIL-12拮抗剤（例えば、M9241等）等が挙げられる。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗IL-1β抗体（例えば、Canakinumab等）および抗CCR2抗体（例えば、Plozalizumab等）等が挙げられる。
　本発明にかかる腫瘍免疫治療薬は、例えば、以下の用法・用量にて投与することができる。すなわち、各腫瘍免疫治療薬の有効成分として１回約1～約21 mg/kg（体重）あるいは１回約80～約1680 mgを１～８週間間隔で、約30分間ないし約60分間あるいは約60分間以上かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）する。ここで、投与１回当たりの体重換算における投与量として、例えば、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、12 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/k、20 mg/kgおよび21 mg/kgが挙げられ、一方、投与１回当たりの投与量としては、例えば、200 mg、240 mg、250 mg、280 mg、300 mg、320 mg、350 mg、360 mg、400 mg、420 mg、450 mg、480 mg、500 mg、540 mg、560 mg、600 mg、640 mg、700 mg、720 mg、750 mg、800 mg、840 mg、900 mg、960 mg、1000 mg、1080 mg、1100 mg、1120 mg、1200 mg、1600 mg/kgまたは1680 mgが挙げられる。また、投与間隔としては、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間が挙げられ、１回の投与時間としては、例えば、約30分間、約60分間または約60分間以上が挙げられる。
　ここで、腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗PD-1抗体であるNivolumabの場合には、成人には、Nivolumabとして（1）１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（2）１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔で、（3）１回2 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（4）１回80 mgを３週間間隔で、（5）１回240mgを２週間間隔で、（6）１回360 mgを３週間間隔で、または（7）１回480 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。
　特に、悪性黒色腫患者には、Nivolumabとして１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔または１回2 mg/kg（体重）を３週間間隔で点滴静注投与され、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静注投与され得る。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、MSI-H結腸・直腸癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回240 mgを２週間間隔で、または１回480mgを４週間間隔で点滴静注投与され得る。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ipilimumab（１日１回3 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静脈内注射）との併用において、Nivolumabとして１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはNivolumabとして１回80mgを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回240 mgを２週間間隔で、または１回480 mgを４週間間隔で点滴静注され得る。また、例えば、腎細胞癌またはMSI-H結腸・直腸癌の各患者に対して、Ipilimumab（１日１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静脈内注射）との併用において、Nivolumabとして１回240 mgを３週間間隔で４回点滴静脈内注射にて投与され、その後、Nivolumabとして１回240 mgを２週間間隔で、または１回480 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。一方、例えば、非小細胞肺癌患者に対して、他の抗悪性腫瘍剤との併用においては、Nivolumabとして１回240 mgを２週間間隔で、または１回360 mgを３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗PD-1抗体であるPembrolizumabの場合には、成人には、Pembrolizumabとして（1）１回200 mgを３週間間隔で、（2）１回400mgを６週間間隔で、または（3）１回2 mg/kg（体重）（１回の投与は200 mgまでを上限とする。）を３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部癌、MSI-H固形癌または大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、子宮体癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、胃癌、食道癌およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回200 mgを３週間間隔で、または１回400 mgを６週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。また、腎細胞癌患者に対しては、Axitinibとの併用において、同用法用量にて投与され得る。また、別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、MSI-H固形癌または大腸癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回2 mg/kg（体重）（１回200 mgまで）を３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗PD-1抗体であるCemiplimab-rwlcである場合、成人には、Cemiplimab-rwlcとして１回350 mgを３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、有棘細胞癌患者に対して、同用法用量にて投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗PD-L1抗体であるAvelumabである場合、成人には、Avelumabとして１回10 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、メルケル細胞癌患者には、Avelumabとして１回10 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、腎細胞癌患者に対しては、Axitinibとの併用において、同用法用量にて投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗PD-L1抗体であるAtezolizumabである場合、成人には、Atezolizumabとして（1）１回840 mgを２週間間隔で、（2）１回1200 mgを３週間間隔で、または（3）１回1680 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、化学療法既治療の非小細胞肺癌もしくは小細胞肺癌患者、尿路上皮癌および肝細胞癌の各患者には、Atezolizumabとして上記同用量用法にて投与され、ここで、化学療法未治療の非小細胞肺癌に対しては、他の抗悪性腫瘍剤（Bevacizumab、PaclitaxelおよびCarboplatin）との併用において、また、化学療法未治療の小細胞肺癌に対しては、他の抗悪性腫瘍剤（CarboplatinおよびEtoposide）との併用において、各々１回1200 mgを３週間間隔にて投与され得る。また、トリプルネガティブ乳癌患者に対しては、Paclitaxelとの併用において、Atezolizumabとして１回840 mgを２週間間隔で点滴静注投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分がPD-L1抗体であるDurvalumabである場合、成人には、Durvalumabとして１回10 mg/kg（体重）を２週間間隔で点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、非小細胞肺癌および膀胱癌に対して、同用法用量にて投与され得る。
　腫瘍免疫治療薬の有効成分が抗CTLA-4抗体であるIpilimumabである場合、成人には、Ipilimumabとして（1）１日１回3 mg/kg（体重）を、または（2）１日１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静脈内注射にて投与され得る。特に、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはNivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回3 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され得、腎細胞癌およびMSI-H結腸・直腸癌の各患者には、Nivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され得る。
［副腎皮質ホルモン剤］
　本発明において使用され得る副腎皮質ホルモン剤としては、例えば、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、ハロプレドン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンシペシル酸エステル、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム、パラメタゾン、パラメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウムから選択される有効成分を含む一または二種以上の薬剤が挙げられる
　本発明において使用される副腎皮質ホルモン剤として好ましくは、STING作動化合物により短時間に誘導される血中または組織中のサイトカイン産生誘導に対して短時間にその抑制効果が期待できる注射剤の形態に適用できるものが挙げられ、例えば、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウム等が好ましい。一方、経口投与によりサイトカイン産生誘導を抑制し得る副腎皮質ホルモン剤としては、例えば、デキサメタゾンを有効成分とする薬剤が挙げられる。
　本発明における副腎皮質ホルモン剤の用法用量は、使用される副腎皮質ホルモン剤の種類や患者の症状などに基づき、その治療に当たる医師の判断により様々であるが、原則として、副腎皮質ホルモン剤の有効成分が、
（a）ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、ヒドロコルチゾンとして１回100～1000mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、
（b）ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（b1）ヒドロコルチゾンとして１回50～100mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、または
（b2）緊急時には、ヒドロコルチゾンとして１回100～200mgが、静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、
（c）プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（c1）プレドニゾロンとして１回10～50mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（c2）プレドニゾロンとして１回20～100mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与され、
（d）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、メチルプレドニゾロンとして１回125～2000mgを緩徐に静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、
（e）デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（e1）デキサメタゾンとして１回1.65～6.6mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（e2）デキサメタゾンとして１回1.65～8.3mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与され、
（f）ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
（f1）ベタメタゾンとして１回2～8mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
（f2）ベタメタゾンとして１回2～10mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与され得る。
　一方、副腎皮質ホルモン剤の有効成分がデキサメタゾンである場合には、成人には、デキサメタゾンとして、１日0.5～8 mgを１～４回に分割して経口投与され得る。
　また、本発明にかかる副腎皮質ホルモン剤の投与タイミングとしては、例えば、STING作動剤の投与毎に、その投与前、例えば、その投与の直前～投与約２時間前の間の任意のタイミングにおいて投与してもよく、好ましくは、その投与の約30分前、約１時間前、約90分前または約２時間前である。また、STING作動剤の投与毎に、その投与後、例えば、その投与後直後に投与してもよく、STING作動剤の投与毎に、同時に投与してもよい。
　一方、本発明にかかる副腎皮質ホルモン剤が経口投与される場合、STING作動剤の投与毎に、少なくとも、その投与の前日の任意のタイミングにおいて投与していてもよい。
　なお、本発明にかかる副腎皮質ホルモン剤の投与の際、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェンおよびオロパタジン等）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェン、メロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびセレコキシブ等）および／または解熱鎮痛剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩およびラクチルフェネチジン等）と組み合わせて投与してもよい。
［その他の薬剤との併用］
　本発明のSTING作動剤は、副腎皮質ホルモン剤とともに、またはそれに代えて、IL-6阻害剤（例えば、TocilizumabおよびSarilumab）またはTNF-α阻害剤（例えば、Infliximab、Adalimumab、EtanerceptおよびGolimumab）とともに投与してもよい。
［本発明の適用］
　本発明のSTING作動剤が適用され得るがんは特に限定されず、何れの固形がんおよび血液がんも含まれる。ここで、そのような固形がんのうち、上皮細胞癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌等が挙げられる。
　また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。
　また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ前駆細胞性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫））およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群等が挙げられる。
　さらに、本発明のSTING作動剤が適用されるがんには、小児癌および原発不明癌も含まれる。
　また、本発明のSTING作動剤は、（ａ）他の抗悪性腫瘍剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんもしくは他の抗悪性腫瘍剤治療後に増悪したがん患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（ｃ）TPSまたはCPSが50％以上、25％以上、10％以上、5％以上もしくは1％以上であるがん患者、（ｄ）MSI-HもしくはdMMRを有するがんの患者、（ｅ）BRAF V600E変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）EGFR遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性であるがんの患者、または（ｇ）TMBが高頻度であるがんの患者にも適用することがある。
　ここで、「他の抗悪性腫瘍剤」としては、本発明にかかる抗悪性腫瘍剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬、腫瘍免疫阻害薬およびその他抗体医薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「他の抗悪性腫瘍剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない」とは、例えば、その腫瘍収縮効果判定RECISTにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「安定（SD）」あるいは「進行（PD）」と判定される場合が挙げられる。
　さらに、本発明のSTING作動剤は、（ｈ）他の抗悪性腫瘍剤による治療歴のないがん患者、（ｉ）TPSまたはCPSが50％未満、25％未満、10％未満、5％未満もしくは1％未満であるがん患者、（ｊ）MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくはMSI-Lを有するがんの患者、（ｋ）BRAF V600野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｌ）EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（ｍ）TMBが低頻度であるがんの患者へも適用できる場合がある。
　また、本発明のSTING作動剤は、がんの外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法に適用することもできる。
　なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（ａ）がん細胞の増殖を減少させるため、（ｂ）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（ｃ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、および／または（ｄ）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。
［併用または配合剤］
　本発明のSTING作動剤は、（ａ）がんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（ｂ）組み合わせて処方される抗悪性腫瘍剤の投与量の低減のために、（ｃ）組み合わせて処方される抗悪性腫瘍剤の副作用の軽減のために、および／または（ｄ）組み合わせて処方される抗悪性腫瘍剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の抗悪性腫瘍剤とともに組み合わせて処方してもよい。本発明において、抗悪性腫瘍剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その抗悪性腫瘍剤によるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明のSTING作動剤と抗悪性腫瘍剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本発明のSTING作動剤のみあるいは抗悪性腫瘍剤のみを投与してもよい。また、本発明のSTING作動剤を先に投与し、その投与の後に抗悪性腫瘍剤を投与してもよいし、抗悪性腫瘍剤を先に投与し、本発明のSTING作動剤を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により本発明のSTING作動剤と抗悪性腫瘍剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、抗悪性腫瘍剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、抗悪性腫瘍剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［製剤］
　本発明のSTING作動剤は、専ら非経口投与用の注射剤または輸液として用いられる。
　非経口投与用の注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液の何れの形態であってもよく、また、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂およびプロピレングリコール等の溶液）等）を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるよう、薬学的に許容される担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体」としては、例えば、安定剤（例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエン等）、溶解補助剤（例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート20（登録商標）、ポリソルベート80（登録商標）およびHCO-50等）等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガント等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびソルビトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液およびイプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸およびホウ砂等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸およびクロロブタノール等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸および酢酸等）および抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレートおよびα－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸およびリン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　当該注射剤または輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、当該注射剤または輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。
［実施例］
　中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載は、各々用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。
　LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
［カラム：YMC Triart C18（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：1.0 mL／分；カラム温度：40℃；移動相（A）：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（B）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（A）：移動相（B）の比率を記載）：［0分］95：5；［0.1分］95：5；［1.2分］5：95；［1.4分］5：95；［1.41分］95：5；［1.5分］95:5；および検出器：UV（PDA）、ELSD、MS］
　NMRの箇所に示した数値は、その括弧内に記載した測定溶媒を用いた時の１H-NMRの測定値（化学シフト値）である。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）、Chemdraw Ultra（バージョン12.0、Cambridge Soft社製）もしくはLexichem Toolkit（バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製）を用いるか、またはIUPAC命名法に準じて命名したものである。
参考例１：リチウム　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジン（CAS No.1370534-60-3）（13.4g）をテトラヒドロフラン（以下、THFと略記する。）（50mL）に溶解し、-78℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（1mol/L THF溶液，50mL）を30分かけて滴下した。-78℃で１．５時間撹拌した後、細かく砕いたドライアイス（11.4g）を加え、-78℃で30分撹拌した。反応液を室温まで昇温し、得られた沈殿をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（16.5g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：302(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H)。
参考例２：２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例１で製造した化合物（16.0g）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、DMFと略記する。）（0.20mL）および塩化チオニル（38.0mL）の混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣のTHF（100mL）溶液を0℃に冷却し、撹拌下で飽和アンモニア水（28％，10.8mL）を滴下した。30分撹拌後、反応混合物に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣は精製せずに次の工程に使用した。
　上記の操作で得られた粗生成物をTHF（174mL）に溶解し、氷冷下ピリジン（21.1mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（10.9mL）を加え、0℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝0：100～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.82g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：283(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H)。
参考例３：２－クロロ－５－ヨード－４－（（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　プロパン－２－オン　オキシム（6.86g）のTHF（100mL）溶液に、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（9.02g）を室温で加え、１時間撹拌した（以下、この溶液をオキシム溶液とする。）。オキシム溶液を、参考例２で製造した化合物（26.5g）のTHF（90mL）溶液に氷冷下、15分かけて滴下した。反応液を室温に昇温後、さらに30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（31.1g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
参考例４：４－クロロ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例３で製造した化合物（4.66g）のエタノール（70mL）溶液に、5mol/L塩酸（70mL）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応後生じた固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（2.93g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H)。
参考例５：４－ブロモ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例４で製造した化合物（5.55g）のプロピオニトリル（55.5mL）溶液に、ブロモトリメチルシラン（14.9mL）を室温で加え、その溶液を105℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサン－酢酸エチル混合溶媒（4：1，50mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（4.78g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：340 (M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H)。
参考例６：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物（2.01g）の１，４－ジオキサン（25mL）溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（1.73g）（CAS No.1003846-21-6）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（484mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（5.9mL）を加え、90℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をショートシリカゲルパッドでろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノール（10mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（1.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.80；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
参考例７：（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　４－ブロモ－２，５－ジフルオロニトロベンゼン（CAS No.167415-27-2）（2.00g）をDMF（20mL）に溶解させ、0℃に冷却した。これにナトリウムチオメトキシド（707mg）の水溶液（4.2mL）を滴下し、氷冷下1.5時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（1.17g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H)。
参考例８：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルチオ）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例７で製造した化合物（1.17g）の酢酸（12mL）溶液に、鉄粉（1.23g）を加えて90℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.06g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：236(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H)。
参考例９：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例８で製造した化合物（500mg）のジクロロメタン溶液（8.0mL）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（約30％含水）（1.41g）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～50：50）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（487mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.82；
MS(ESI, Pos.)：268(M+H)+。
参考例１０：１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　窒素雰囲気下、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（CAS No.1219741-79-3）（810mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（48.8mg）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（1.04mL）およびアセトニトリル（10mL）を混合し、脱気操作を行った。混合液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（180mg）を加え、80℃で５時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（547mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：232(M+H)+。
参考例１１：２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（CAS No.143945-65-7）（2.20g）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシドヘキサフルオロホスファート（HATU：CAS No.148893-10-1）（4.60g）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（2.4mL）およびDMF（47mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～60：40）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.08g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：261(M+H)+。
参考例１２：５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　窒素雰囲気下、参考例９で製造した化合物（487mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（922mg）および酢酸カリウム（713mg）の混合物に、１，４－ジオキサン（8.0mL）を加え、脱気操作を行った。これに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（148mg）を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～80：20）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（342mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：316(M+H)+。
参考例１２（１）～１２（５）
　参考例９の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリンの代わりに相当するブロモアリール化合物を用い、参考例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する化合物を得た。
参考例１２（１）：メチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 LCMS保持時間（分）：1.04；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)＋。
参考例１２（２）：５－フルオロ－２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 LCMS保持時間（分）：1.06；
MS(ESI, Pos.)：284(M+H)+。
参考例１２（３）：１－（２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 LCMS保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：280(M+H)+。
参考例１２（４）：２－アミノ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：309(M+H)+。
参考例１２（５）：２－アミノ－4－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 LCMS保持時間（分）：1.14；
MS(ESI, Pos.)：325(M＋H)+。
参考例１３：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（100mg）のDMF（1.37mL）溶液に、参考例１２（１）で製造したボロン酸エステル（89.1mg）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（19.4mg）、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液（0.27mL）を加え、110℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（110mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.75；
MS(ESI, Pos.)：453(M+H)+。
実施例１：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例１３で製造した化合物（388mg）のジクロロメタン（4.0mL）溶液にトリフルオロ酢酸（4.0mL）を加えて４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（19.6mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H)。
実施例２：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（235mg)の１，４－ジオキサン(7.1mL）溶液に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（224mg）、ビス［トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］パラジウム（65.9mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.1mL）を加え、110℃で３時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～0：100）で精製し、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（108mg）を得た。
　この化合物（108mg）のTHF（2.2mL）溶液に塩酸（10％メタノール溶液，2.0mL）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル－メタノール（9：1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（酢酸エチル：メタノール＝100：0～90：10）で精製した。濃縮後、残渣をメタノール（5.0mL）に溶解し、塩酸（10％メタノール溶液，0.8mL）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（50mL）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（87mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
実施例３：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（化合物Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（10.0g）の１－メチル－２－ピロリドン（以下、NMPと略記する。）（100mL）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（10.7g）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（984mg）、酢酸パラジウム（308mg）、ヨウ化カリウム（456mg）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（28mL）を加え、50～60℃で45時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物をNMPで洗浄しながら濾過により取り除いた。ろ液に市水（240mL）を少しずつ加え40分撹拌し、析出した固体をろ取した。固体を順次アセトニトリル（80mL，２回）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（80mL，２回）でスラリー洗浄し、ろ取、乾燥することで、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（8.52g）を得た。
　この化合物（6.00g）に、メタノール（24mL）およびメタンスルホン酸（3.96g）を加えて55℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（18mL）を加え、55℃で2.5時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾過し、ベージュの粉末を得た。この粉末にメタノール（40mL）を加え、室温下でスラリー洗浄し、ろ過し乾燥することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例４：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　参考例１２（１）で製造したメチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアートの代わりに参考例１２（２）で製造したボロン酸エステルを用い、参考例１３と同様の操作を行うことで、得られた４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（76.6mg）のTHF溶液（1.5mL）に、室温下で塩酸（10％メタノール溶液，1.1mL）を加え、１時間撹拌した。反応後、生じた沈殿をろ取することで、下記の物性値を有する標題化合物（76.1mg）を得た。
　　LCMS保持時間（分）：0.60；
　　MS(ESI, Pos.)：357(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。
実施例４（１）～４（１６）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造し、続く実施例４記載と同様の操作に付して、以下の物性値を有する化合物を得た。
実施例４（１）：４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：323(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。
実施例４（２）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ ３ ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：344(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H)。
実施例４（３）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：389(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H)。
実施例４（４）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H)。
実施例４（５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：354(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H),7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H)。
実施例４（６）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：383(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.01(s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（７）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.77；
MS(ESI, Pos.)：367(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（８）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：382(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（９）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：335(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H)。
実施例４（１０）：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H)。
実施例４（１１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：378(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：381(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例４（１３）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：363(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１４）：２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：399(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
実施例４（１５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：350(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H)。
実施例４（１６）：４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
実施例４（１７）～４（２４）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する化合物を得た。
実施例４（１７）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：368(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ （ロータマー混合物）8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H)。
実施例４（１８）：４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１９）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：396(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例４（２０）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：336(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.79 (s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)。
実施例４（２１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0 ,6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H)。
実施例４（２２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：349(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（２３）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：398(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0 ,6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H)。
実施例４（２４）：４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+。
実施例４（２５）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：Xtimate C18（25mm×150mm）；移動相：０．２２５％ギ酸／水／アセトニトリル＝75：25～45：55）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：379(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H)。
実施例４（２６）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン　塩酸塩
　参考例６で製造した化合物（２００ｍｇ）および参考例１２（３）で製造した化合物（１６８ｍｇ）を用い、実施例４と同様の手順で以下の物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.05(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=15.0Hz, 1H), 2.51(s, 3H)。
実施例５：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例４で製造した化合物（17.2mg）、過ほう酸ナトリウム四水和物（6.16mg）、酢酸（0.5mL）およびメタノール（0.2mL）を混合し、50℃で６時間撹拌した。反応液を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（5.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H)。
実施例６：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸
　実施例１で製造した化合物（20mg）に、THF（0.2mL）およびメタノール（0.1mL）を加え、室温下で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（81μL）を滴下し、３時間撹拌した。反応液を中和し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H)。
実施例７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用い、参考例６→参考例１３→実施例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+。
実施例８：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３記載の工程において製造した１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（150mg）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（3mL）溶液に、アセトヒドロキサム酸（258mg）および炭酸カリウム（618mg）を加え、80℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、市水（１５ｍL）を加え、酢酸エチル（20mL）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝100：0～50：50）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（50mg）を得た。
　この化合物（50mg）に、メタノール（2.0mL）およびメタンスルホン酸（34mg）を加えて室温で64時間撹拌した。反応後生じた沈殿をろ取し，ジメチルスルホキシドに溶解させて逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する標題明化合物（23.1mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+。
参考例１４：５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（CAS No.831203-13-5）を用い、参考例１→参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.81 (s, 1H)。
参考例１５：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　アルゴン雰囲気下、参考例１４で製造した化合物（61.0mg）の１，４－ジオキサン溶液（2.0mL）に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（70.0mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（19.0mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.40mL）を加え、90℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～30：70）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（45.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(s, 1H), 6.76(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.55(d, J= 11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
参考例１６：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－フルオロ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アルゴン雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（45.0mg）の１，４－ジオキサン溶液（2.0mL）に、４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（CAS No.1072944-26-3）（40.0mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（11.0mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.20mL）を加え、110℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～15：85）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（30.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：412(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H)。
参考例１７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　窒素雰囲気下、アセトヒドロキサム酸（59mg）のDMF（1.0mL）溶液に、室温下カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（89.0mg）を加え、30分撹拌した。この混合液に、参考例１６で製造した化合物（65mg）のDMF（2.0mL）溶液を滴下し、室温下16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～15：85）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：425(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H)。
実施例９：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例１７で製造した化合物（20.0mg）のTHF溶液（1.0mL）に、塩酸（1.25mol/L　メタノール溶液）（0.64mL）を室温下加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（5.8mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。
参考例１８：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例１で製造した化合物（1.49g）のDMF溶液（41mL）に、炭酸セシウム（6.61g）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（1.41mL）を加え、50℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.14g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：591(M+H)+。
実施例１０：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例１８で製造した化合物（1.09g）に、精製水（6.8mL）および酢酸（13.5mL）を加え、50℃で終夜撹拌した。反応後析出した沈殿をろ取した。ろ物を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）し、濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（536mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H)。
実施例１０（１）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート（化合物Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例３で製造した化合物（24mg）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（91.9mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（20μL）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.12mL）を加え、40℃で終夜撹拌した。反応液をDMSOで希釈し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（3.9mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１０（２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例４（６）で製造した化合物（36mg）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.18mL）を加え、40℃で3.5時間撹拌した。反応液をDMSOで希釈し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（15.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（３）～１０（７）
　実施例１で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用い、参考例１８→実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する化合物を得た。
実施例１０（３）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：492(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（４）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
LCMS保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：467(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
実施例１０（５）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例１０（６）：(４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
LCMS保持時間（分）：0.48；
MS(ESI, Pos.)：445(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H)。
実施例１０（７）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
LCMS保持時間（分）：0.668；
MS(ESI, Pos.)：499(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H)。
実施例１０（８）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例４（２３）で製造した化合物（421mg）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（エチルカルバモイル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート（430mg）を得た。この化合物（379mg）に酢酸（19.3mL）および精製水（3.4mL）を加え、60℃で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、酢酸塩または酢酸和物の形態である標題化合物（304mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.706；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（９）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの水和物
　実施例３で製造した化合物（100mg）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート（112mg）を得た。この化合物（25mg）に酢酸（0.20mL）および精製水（0.05mL）を加え、60℃で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する水和物の結晶形態である実施例１０（１）の標題化合物（18.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１０（１０）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　一水素ホスファート　一カリウム塩
　実施例１０（１）で製造した化合物（50mg）の酢酸（1.25mL）溶液に、0.25M　酢酸カリウム水溶液（0.43mL、１当量）を加え、室温で８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である標題化合物（43.5mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD):δ8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例１０（１１）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアートのトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸和物
　実施例４（６）で製造した化合物（2.00g）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート（2.12g）を得た。これに精製水（10mL）、エタノール（10mL）およびトリフルオロ酢酸（5.3mL）を順次加え、40℃で撹拌した。２時間後、エタノール（5mL）を加え室温に冷却した。得られた沈殿物をエタノールで洗浄しながらろ取し、減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（1.81g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（１２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアートの酢酸塩または酢酸和物
　実施例１０（２）で製造した化合物（2.13g）に、精製水（30mL）、酢酸（20mL）を加え、60℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（30mL）で希釈した。反応液を終夜撹拌し、ろ取することで下記物性値を有する標題化合物（1.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（１３）：１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファートの代わりにジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロエチルホスファート（CAS No.1567347-31-2）を、参考例１８→実施例１０記載の操作と同様の操作に付して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13Hz, 1H), 6.34-6.29(m, 1H), 5.75(brs, 2H), 2.51(s, 3H), 1.80(d, J=6Hz, 3H)。
参考例１９：４－クロロ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　窒素雰囲気下、硫化ナトリウム（138mg）にジメチルスルホキシドを加えて10分間撹拌した後、参考例２で製造した化合物（500mg）を加えて室温で30分間撹拌した。10℃に冷却後、アンモニア水を加えて30分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（248ｍｇ）を加えて30分間撹拌した後、さらにＮ－クロロスクシンイミド（472mg）を加えて30分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）と市水（15mL）を加え、析出物をろ取した。析出物を50℃で1.5時間乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、市水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（286mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：312(M+H)+；
参考例２０：４－ブロモ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　窒素雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（240mg）にプロピオニトリル（2.4mL）、ブロモトリメチルシラン（0.61mL）を加え、100℃で20時間撹拌した。０℃に冷却後、メチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（7.2mL）を加えて１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（317mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：356(M+H)+；
参考例２１：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（384mg）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（315mg）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（66mg）の混合物に、１，４－ジオキサン（4.6mL）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.6mL）を加え、105℃で29時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルと市水を加え、混合液をセライト（商品名）でろ過した。酢酸エチルで抽出後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝75：25～50：50）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（75.7mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.86；
MS(ESI, Pos.)：380(M+H)+。
実施例１１：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　窒素雰囲気下、参考例２１で製造した化合物（75mg）のNMP（1.25mL）溶液に、参考例１２（３）で製造した化合物（69mg）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（8.9mg）、酢酸パラジウム（2.8mg）、ヨウ化カリウム（2.7mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.17mL）を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液を放冷後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝80：20～50：50）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（13mg）を得た。
　この化合物（13mg）に、メタノール（0.65mL）およびメタンスルホン酸（8.3mg）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（8.8mg）を加えて濃縮し、残渣を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（3.0mg)を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
参考例２２：クロロメチル　１，４′－ビピペリジン‐１′－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　１，４′－ビピペリジン（CAS No.4897-50-1）（300mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.40mL）およびクロロギ酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）を加え30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（452mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：262, 264(M+H)+。
参考例２２（１）：クロロメチル（３－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（100mg）のジクロロメタン溶液（3.6mL）を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.16mL）およびクロロギ酸クロロメチル（６３．７μＬ）を加えた。同温度で30分撹拌後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.30mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ－テトラゾール（65.9mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに30分撹拌した。この反応液に30％過酸化水素水（0.16mL）を０℃下で加え、1.5時間撹拌した。反応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、アミノタイプ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（165mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：423, 425(M+H)+。
参考例２２（２）：（２－（メチル（（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（300mg）をジクロロメタン（6.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.46mL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（CAS No.17341-93-4）（0.33mL）を滴加後、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS No. 25952-53-8）（624mg）、４－ジメチルアミノピリジン（CAS No.1122-58-3）（80mg）およびＮ－α－(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)サルコシン（CAS No.13734-36-6）（493mg）を加えて、０℃のまま1時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20～60：40）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（514mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.03；
MS(ESI, Pos.)：484, 486(M+H)+。
参考例２２（３）：２，２，２－トリクロロエチル　（３－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（200mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.33mL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（CAS No.17341-93-4）（0.20mL）を滴加後、同温度で1時間撹拌した。この溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.59mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ－テトラゾール（132mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに１時間撹拌した。この反応液に30％過酸化水素水（0.33mL）を０℃下で加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、ジオールタイプ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～70：30）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.07；
MS(ESI, Pos.)：507(M+H)+。
実施例１２：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例３で製造した化合物（100mg）と参考例２２で製造した化合物（111mg）をDMF（1.0mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（462mg）およびヨウ化カリウム（94mg）を加え室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI，アミノ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（74mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：577(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 6.12(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.07-3.88(m, 2H), 2.89-2.69(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41-2.30(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.51-1.21(m, 8H)。
実施例１２（１）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例３で製造した化合物（74.3mg）および参考例２２（１）（134mg）を用い、実施例１２→実施例１０（８）と同様の方法にて、下記物性値を有する標題化合物（71mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：627(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 8.45-8.41(m, 1H), 8.31(m, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.70(brs, 2H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.66(d, J= 12Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.90-4.62(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.52(s, 3H)。
参考例２３： （２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例３で製造した化合物（100mg）および（２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－ピリジニル）メチル　（メチル（（（２－メチル－２－プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセタート（Cas No.338990‐31‐1）（177mg）を実施例１２と同様の方法に付し、下記物性値を有する標題化合物（53.7mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：733(M+H)+。
実施例１２（２）： （２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例２３で製造した化合物（48.9mg）のジクロロメタン溶液（1.0mL）に塩酸（4.0M,１，４－ジオキサン溶液）を加え室温下１０分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（26mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：632(M+H)+。
実施例１２（３）：２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例３で製造した化合物（125mg）および（２－（クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－ピリジル）メチル　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセタート（185mg）を用い、参考例２３→実施例１２（２）と同様の方法に付し、反応後に生じた沈殿をろ取して、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（22mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.61；
MS(ESI, Pos.)：618(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.19-9.09(m, 3H), 8.70(brs, 1H), 8.56(dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.07(m, 2H), 7.81(brs, 2H), 7.53(dd, J=7.7, 4.7Hz, 1H), 6.75(d, J=12.8Hz, 1H), 6.40-5.83(m, 4H), 5.26-5.03(m, 2H), 4.09(t, J=5.69Hz, 2H),　3.30(brs, 3H), 2.62(m, 3H), 2.58(s, 3H)。
実施例１２（４）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　２－モルホリノエタノール（CAS No.622-40-2）（167mg）をジクロロメタン（3.34mL）に溶解し、ピリジン（123μL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）（121μL）を滴加し、室温に昇温して３０分間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をDMF（4.0mL）に溶解し、実施例３で製造した化合物（200mg）と炭酸セシウム（370mg）とヨウ化カリウム（19mg）を加えて室温で18時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した。このろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、濃縮した。得られた粗体をTHF（4mL）に溶解させ、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（284μL）を加え、生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する標題化合物（307mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：540(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.47(brs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 5.84(brs, 2H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.20-3.06(m, 2H), 2.52(s, 3H)。
参考例２４：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラキス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例３で製造した化合物（700mg）とクロロメチル（３，４，５，６－テトラキス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチルカルボナート（1.45g）をDMF（14mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（842mg）およびヨウ化カリウム（165mg）を加え室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30～40：60）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（792mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.32；
MS(ESI, Pos.)：877(M+H)+。
実施例１２（５）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例２４で製造した化合物（132mg）をTHF（1.32mL）に溶解させた。この溶液に1mol/L塩酸（132μL）を加えた後、THF（0.66mL）を加え室温で30分間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（88mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：589(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.22(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 4.89(d, J=3.7Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 2.52(s, 3H)。
実施例１２（６）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　クロロメチル（３，４，５，６－テトラキス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチルカルボナートの代わりに（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，４，６－トリス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチル　クロロメチルカルボナートを使い、参考例２４→実施例１２（５）と同様の操作に付して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.69(d, J=12.7Hz, 1H), 6.23(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 5.18(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H),　3.22-3.14(m, 1H),　2.94-2.86(m, 1H), 2.53(s, 3H)。
参考例２５：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例３で製造した化合物（200mg）および参考例２２（３）で製造した化合物（434mg）をDMF（4.0mL）に溶解し、ジアザビシクロウンデセン（259mg）を加えた。反応液を50℃に昇温して４時間撹拌後、室温に降温してさらに14.5時間撹拌した。この溶液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（177mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：688(M+H)+。
実施例１２（７）：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例２４で製造した化合物（177mg）をジクロロメタン（7.0mL）に溶解し、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（64μL）を加え、室温で２時間撹拌した。この溶液にヘプタン（1.7mL）を滴加し、生じた固体をろ取し、乾燥した。得られた固体を精製水（16mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をTHF（5mL）に溶解し、ヘプタン（10mL）を滴加した。生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する標題化合物（307mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.00-7.95(m, 2H), 7.72(brs, 2H), 7.44(dd, J=7.6, 4.7Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.21(brs, 2H), 3.40(brs, 3H), 2.53(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
参考例２６：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例２２（２）の代わりに参考例２２（３）で製造した化合物を用いて、参考例２５と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.89；
MS(ESI, Pos.)：709(M+H)+。
実施例１２（８）：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例２６で製造した化合物を実施例１０（１）と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：597(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.73(brs, 2H), 7.46(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.01(brs, 2H), 3.37(s, 3H), 2.52(s, 3H)。
実施例１２（９）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　実施例３で製造した化合物（100mg）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（以下、DMI）（2.0mL）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチル　２－イソシアナートアセタート（CAS No.113238-61-2）（89mg）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（1mL）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（0.2mL）を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去させることで下記物性値を有する標題化合物（89mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：454(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.12(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92(t, J=6Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.85(brs, 2H), 3.96(d, J=6Hz, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１２（１０）：メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例３で製造した化合物（50mg）のDMI（1.0mL）溶液に、クロロギ酸メチル（CAS No.79-22-1）（67mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取することで下記物性値を有する標題化合物（55mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：411(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.10(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.66(d, J=13Hz, 1H), 5.83(brs, 2H), 4.05(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
実施例１２（１１）：（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例１０（１）で製造した化合物（100mg）をDMF（2.0mL）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル－４－モルホリンカルボキサアミジン（CAS No.4975-73-9）（254mg）と炭酸クロロメチルイソプロピル（CAS No.35180-01-9）（198mg）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した後に、ろ液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、下記の物性値を有する標題明化合物（52mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：579(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H) , 5.93(d, J=10.3Hz, 2H), 5.81(brs, 2H) , 5.47(d, J=13.3Hz, 2H), 4.81(qq, J=6.2, 6.2Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.23(d, J=6.2Hz, 6H)。
［薬理実施例］
実施例１３：IRF（Interferon regulatory factor）経路に対する作用
　Mol Immunol., 2017, Vol. 90, p. 182-189における183頁右覧12～20行に主に記載されている細胞をRPMI培地に懸濁し、2×106細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレートに50μLずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6～20,000 nmol/Lの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その後、マイクロプレートリーダー（Molcular Devices社）を用いて発光を検出することで、IRF経路の活性化を測定した。
　各実施例において示される本発明にかかる化合物のＥＣ５０値を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
実施例１４：STING作動活性の確認
　出願番号PCT/EP2017/59781のPCT出願の公開公報18頁37～39行に記載されている細胞をRPMI培地に懸濁し、2×106細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレートに50μLずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6～20,000nMの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて発光を検出することで、IRF経路の活性化を測定した。
　実施例１に示される本発明にかかる化合物は、IRF活性化作用を示さなかった。したがって、実施例１に例示されている本発明にかかる化合物のIRF活性化作用は、本発明にかかる化合物によるSTINGへの作動活性に基づくものであることが示された。
実施例１５：IDO1阻害活性評価
　IDO1阻害活性の評価はIDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit（BPS Bioscience社）を用いて実施した。具体的には、IDO1 Fluorogenic Reaction Solutionを溶解させ、各ウェルに180μLずつ添加した。次に0.6、2、6、20、60および200μmol/Lの濃度の化合物を10μLずつ添加した。さらに、IDO1 His-Tag溶液を10μLずつ添加した後、室温で１時間インキュベートした。次に、Fluorescence Solutioonを20μLずつ添加し、37℃にて４時間インキュベートした。室温で10分静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した（excitation：400nm，emission：510nm）。
　実施例１で製造した本発明にかかる化合物は、IDO1阻害活性を示さなかった。
実施例１６：各種キナーゼに対する阻害活性評価
　4μmol/L被験物質（実施例１で製造した本発明にかかる化合物）溶液（最終濃度の４倍濃度）をアッセイバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，1 mmol/L DTT，pH7.5）にて調製した。4μmol/L基質/ATP/金属溶液（最終濃度の４倍濃度）をキットバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，5 mmol/L DTT，pH7.5）にて調製した。最終濃度の2倍濃度の各種キナーゼ溶液をアッセイバッファーにて調製した。5μLの当該被験物質溶液、5μLの当該基質/ATP/金属溶液および10μLの当該キナーゼ溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１ないし５時間反応させた。70μLのターミネーションバッファー（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer社）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（S）とリン酸化ペプチドピーク高さ（P）から計算される生成物比（P/（P+S））にて評価した。なお、評価に用いた各種キナーゼは以下のとおりである。
BTK、KDR、PKCα～ιの各サブタイプ、CDK2～9の各CDK、FAK、TIE2、RAF1およびBRAF
　実施例１で製造した本発明にかかる化合物は、評価した何れのキナーゼに対しても、有意な阻害活性を示さなかった。
実施例１７：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle群（n=8）ならびに実施例１に示される化合物投与群（3mg/kg、n=6）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的に移植26日後（Day26）まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（mm3）］＝［長径（mm）］×［短径（mm）］2×0.5
　その結果を図１に示す。
　実施例１で製造した化合物は、3mg/kgの投与量において、腫瘍増殖をほぼ完全に抑制した。
実施例１８：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、6週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７または８日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle（n=8または6）ならびに実施例１０および１０（１）～１０（６）で製造した各化合物（各々1、1、1、10、3、1および1 mg/kg、n=8または6）を投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植28または30日後（Day28または30）まで測定した。腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。
　その結果を図２および３に示す。
　実施例１０および１０（１）～１０（６）で各々製造した何れの化合物も、上記各投与量において、腫瘍増殖を抑制した。すなわち、実施例１０および１０（１）～１０（６）で各々製造した各化合物投与群では、移植後30日においても腫瘍体積中央値は500 mm3未満であった。
実施例１９：プロドラッグ体の活性本体への変換
　最終濃度が1μmol/Lとなるよう、下記表２中の各実施例化合物溶液（50μmol/L、5％DMSO含有50％アセトニトリル）を血漿（245μL）に添加した。60分間37℃で保温した後、その反応液を40μL採取し、カンデサルタン（内標準物質）含有アセトニトリル／エタノール（7：3）200μLに添加した。
　上記反応の結果生じた当該血漿中の実施例３で製造した化合物（化合物Ｂ）の濃度を以下の方法に従い、LC-MS/MSで分析した。
［ＬＣ－ＭＳシステム］
Prominence UFLCXR（島津製作所）、API5000（AB Sciex）
［前処理法］
　除蛋白用フィルタープレートに全量を移して吸引ろ過し、ろ液を水で２倍希釈した。
［ＬＣカラム］Shim-pack XR-ODSII 2.0mm ID×75mm（島津製作所）
［ＬＣ条件］
　カラム温度：40℃；
　移動相：Ａ：0.2％ギ酸5mM酢酸アンモニウム水溶液；および
　　　　　Ｂ：アセトニトリル；
　グラジエントプログラム：
　　　　　　　時間（分）0→1.5→3.0→3.1→4；
　　　　　　　移動相Ｂ（％）10→90→90→10→10；および
　　　　　　　流量：0.5 mL/分。
［ＭＳ条件］
　エレクトロスプレー法、ポジティブモード、多重反応モニタリング；
　ＭＳモニターイオン：
　化合物Ｂ：m/z353.0→m/z311.2、DP：80、CE：35；および
　カンデサルタン（内標準物質）：m/z309.1→m/z163.0、DP：71、CE：21。
　実試料と同じマトリックスの検量線用標準試料のピーク面積比（化合物Ｂのピーク面積／カンデサルタンのピーク面積）から回帰式を算出し、実試料のピーク面積比を、回帰式に代入して定量値を算出した。60分後の試料中の化合物Ｂの濃度を比較して、以下の式より変換率（％）を算出した。
変換率（％）＝60分後試料中の化合物Ｂの濃度（μmol/L）×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
 　表中、「＋」は、表中の各実施例化合物の化合物Ｂへの変換率が25％未満であることを表し、「＋＋」は25％以上かつ50％未満であることを表し、「＋＋＋」は50％以上であることを表す。
　プロドラッグである上記表中の実施例化合物は、血漿中においてその活性本体である実施例３で製造した化合物に変換されることが確認された。
実施例２０：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用に対するデキサメタゾンの影響の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けし、当該MC38皮下担癌マウスに対して、移植８日後に、以下の薬物を１回静脈内投与した。なお、デキサメタゾンは化合物Ａの投与１時間前に１回静脈内投与した。
 
・Vehicle（n=6）；
・実施例１０（１）に示される化合物（化合物Ａ）（0.3 mg/kg；n=6）；
・化合物Ａ（1 mg/kg；n=6）；
・化合物Ａ（0.3 mg/kg）およびデキサメタゾン（10 mg/kg）（n=6）；ならびに
・化合物Ａ（1 mg/kg）およびデキサメタゾン（10 mg/kg）（n=6）。
 
　その後、腫瘍体積の変化を継時的に移植25日後（Day25）まで各々測定した。なお、腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。また、化合物投与１時間後に血液を回収し、血漿中のIL-6およびIFN-βなどのサイトカイン量を測定した。その結果を図４および５に示す。
　デキサメタゾン前処置は、化合物Ａと併用した際、当該化合物の単独投与時に比べ、血漿中IL-6の産生量を減少させたが、当該化合物の抗腫瘍効果には影響しなかった。
実施例２１：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けし、当該MC38皮下担癌マウスに対して、以下の薬物を各々投与した。なお、化合物Ａは移植8日後に１回静脈内投与し、抗PD-1抗体4H2は移植8日後から６日毎に４回腹腔内投与した。
 
・Vehicle（n=9）；
・化合物Ａ（0.1 mg/kg；n=9）；
・抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg）；n=9）；ならびに
・化合物Ａ（0.1 mg/kg）および抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg）；n=9）。
 
　なお、抗PD-1抗体4H2は、WO2006/121168に記載された方法に準じて取得することができる。
　その後、腫瘍体積の変化を継時的に移植28日後（Day28）まで測定した。なお、腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。その結果を図６および７に示す。
　化合物Ａは、上記投与量において、抗PD-1抗体単独投与において認められる抗腫瘍効果を増強し、移植後28日においても腫瘍縮小効果を示した。また、腫瘍完全寛解例が抗PD-1抗体単独では2/9例であったのに対し、化合物Ａおよび抗PD-1抗体の併用では、5/9例と増加した。
実施例２２：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けし、当該MC38皮下担癌マウスに対して、以下の薬物を各々投与した。なお、化合物Ａは移植7日後から７日毎に４回静脈内投与し、デキサメタゾンは化合物Ａの投与毎にその直前に静脈内投与した。抗PD-1抗体4H2は移植7日後から６日毎に４回腹腔内投与した。
 
・Vehicle（n=8）；
・抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg））（n=8）；
・抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg））（n=8）およびデキサメタゾン（0.1 mg/kg）（n=8）；
・化合物Ａ（0.1 mg/kg）；
・化合物Ａ（0.1 mg/kg）およびデキサメタゾン（0.1 mg/kg）（n=8）；
・化合物Ａ（0.1 mg/kg）および抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg））（n=8）；ならびに
・化合物Ａ（0.1 mg/kg）および抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg））ならびにデキサメタゾン（0.1 mg/kg）（n=8）。
 
　その後、腫瘍体積の変化を継時的に移植28または35日後（Day28または35）まで測定した。なお、腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。その結果を図８に示す。
　デキサメタゾン前処置は、化合物Ａおよび抗PD-1抗体4H2との併用投与に対してさらに適用した際、当該併用投与のみの場合に比べ、血漿中IL-6の産生量を減少させたが、当該併用投与の抗腫瘍効果には影響しなかった。
実施例２３：マウスメラノーマ細胞株B16F10皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来メラノーマ細胞株B16F10を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、B16F10皮下担癌マウスを作製した。移植10日後に、腫瘍体積に基づき群分けし、当該B16F10皮下担癌マウスに対して、以下の薬物を各々投与した。
 
［併用試験１］
・Vehicleおよびコントロール抗体（rIgG1）（n=8または6）；
・化合物Ａ（0.3 mg/kg）およびコントロール抗体（rIgG1）（n=6）；
・抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg）；n=6）；ならびに
・化合物Ａ（0.3 mg/kg）および抗PD-1抗体4H2（10 mg/kg（但し、初回投与のみ20 mg/kg））（n=6）。
　当該併用試験１において、化合物Ａは移植10日後に１回、一方、抗PD-1抗体4H2およびコントロール抗体は移植10日後から６日毎に４回各々投与した。
 
［併用試験２］
・Vehicleおよびコントロール抗体（rIgG1）（n=8または6）；
・化合物Ａ（0.3 mg/kg）およびコントロール抗体（rIgG1）（n=6）；
・抗VEGFR2抗体DC101（BioXCell社）（10 mg/kg；n=6）；ならびに
・化合物Ａ（0.3 mg/kg）および抗VEGFR2抗体DC101（10 mg/kg）（n=6）。
　当該併用試験２において、化合物Ａは移植10日後から７日毎に４回、一方、抗VEGFR2抗体DC101およびコントロール抗体は移植10日後から３または４日毎に７回各々投与した。
 
　なお、Vehicleおよび化合物Ａは静脈内投与し、一方、コントロール抗体、抗PD-1抗体および抗VEGFR2抗体は各々腹腔内投与した。
　その後、腫瘍体積の変化を継時的に移植30日後（Day30）まで各々測定した。なお、腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。その結果を図９および１０に各々示す。
　化合物Ａは、上記投与量において、抗PD-1抗体および抗VEGFR2抗体の抗腫瘍効果を各々増強した。
実施例２４：ヒト急性骨髄性白血病細胞株に対する抗腫瘍作用の評価
　実施例３において製造した化合物（化合物Ｂ）について、図１３の表中に示す複数のヒト急性骨髄性白血病細胞株に対する抗腫瘍作用を評価した。
　上記細胞株を培地（10％FBSおよび1％ Penicillin-Streptomycin含有RPMI1640）に各々懸濁し、5.0×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。播種直後に、化合物ＢおよびVehicle(培地中添加後終濃度0.1％DMSO溶液)を各々含む培地を各ウェルに添加し、よく混和した。なお、化合物Ｂは、培地中添加後の終濃度が各々100～1000 nmol/Lになるように調製した。37℃、5％ CO2条件下にて48時間当該細胞株を培養した後、各ウェルにCell Counting Kit-8（Dojindo）を10μL添加し、続いて60分の培養後、マイクロプレートリーダーで各wellにおける吸光度（450nm）を測定した。Graphpad prism（Graphpad Software社）を用いて当該吸光度値からからEC50値を算出し、化合物Ｂによる細胞増殖への影響を評価した。その結果を図１１に示す。また、Relative cell countを以下の式に従って算出した。Relative minimum cell countは上述値の最小値を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000107
 　本発明にかかる化合物Ｂは、その単独投与下において、複数のヒト急性骨髄性白血病細胞株に対して有意な抗腫瘍効果を示した。
実施例２５：ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4-11皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4-11を、免疫不全マウス（C.B-17/Icr-scid/scidJcl、雌、6週齢（日本クレア社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MV4-11皮下担癌マウスを作製した。移植６日後に、腫瘍体積に基づき群分けし、当該皮下担癌マウスに対して、化合物Ａ（各々0.3、1.0および3.0 mg/kg；n=8）およびVehicle（n=8）を各々投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植28日後（Day28）まで測定した。腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。その結果を図１２に示す。
　化合物Ａは、投与量1.0 mg/kgおよび3.0 mg/kgにおいて腫瘍増殖を抑制した。本実施例には免疫不全マウスを用いていることから、化合物Ａは腫瘍免疫を介さず、直接的な作用でがん細胞の増殖を抑制したことを示している。
実施例２６：各種抗悪性腫瘍剤との併用における抗腫瘍作用の評価
　本発明にかかるSTING作動化合物および抗悪性腫瘍剤との併用について、以下の複数のヒト急性骨髄性白血病細胞株（KG-1α、THP-1およびCMK）およびヒトB細胞リンパ腫細胞株（DOHH2およびOLI-Ly3）に対する抗腫瘍作用を評価した。
　上記各細胞株を培地（10% FBSおよび1% Penicillin-Streptomycin含有RPMI1640）に各々懸濁し、2.5～5×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。播種直後に、培地中添加後の終濃度が0、10、30、100、300および1000 nmol/Lとなるよう各々調製した化合物Ｂおよび以下の各終濃度となるよう各々調製した抗悪性腫瘍剤の２剤を各々含む培地を各ウェルに添加し、よく混和した。なお、コントロールとして、培地中添加後の終濃度が0.1%となるよう調製したDMSO溶液を別途添加した。
 
・Venetoclax（終濃度：各々0、1、10、100、1000および10000 nmol/L）；
・Cytarabine（終濃度：各々0、1、10、100、1000および10000 nmol/L）；
・Azacitidine（終濃度：各々0、1、10、100、1000および10000 nmol/L）；および
・Navitoclax（終濃度：各々0、50、500および5000 nmol/L）（なお、Navitoclaxとの併用における化合物Ｂの濃度は1000 nmol/Lである。）。
 
　37℃/5％CO2条件下にて48時間当該細胞株を培養した後、各ウェルにCell Counting Kit-8（Dojindo）を10μL添加し、続いて60分間培養後、マイクロプレートリーダーで各wellにおける吸光度（450nm）を測定した。その結果を図１３、１４および１５に各々に示す。なお、図中、縦軸の「シグナル強度」は、吸光度値（450nm）を表し、当該数値が低いほど高い抗腫瘍作用を示していることを表す。
　化合物Ｂは、ヒト急性骨髄性白血病細胞株KG-1α、THP-1およびCMK各々に対する、Venetoclax、AzacitidineおよびCytarabine夫々の抗腫瘍作用を増強し、また、ヒトB細胞リンパ腫細胞株DOHH2およびOLI-Ly3各々に対する、Navitoclaxの抗腫瘍作用も同様に増強した。
［製剤実施例］
　以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート　　２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０Ｌ
　本発明にかかる化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、それを有効成分として含む医薬品は、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。

Claims (25)

  1. STING作動化合物を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、
    （１）当該STING作動化合物を有効成分として含む当該剤を投与する際、または
    （２）当該STING作動化合物を有効成分として含む当該剤を一もしくは二種以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与する際、さらに副腎皮質ホルモン剤と組み合わせて投与することを特徴とする、当該剤。
  2. 当該STING作動化合物が、一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、ここで、ＲＦＲは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）またはベンジル基を表し、ＲＦｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、ｑは１または２の整数を表す。］を表し、Ｒ７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１記載の剤。
  3. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
    （１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
    （１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
    （１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
    （１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
    （１５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
    （１６）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１７）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
    （１８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （１９）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
    （２０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （２１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
    （２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
    （２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
    （２４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート、
    （２５）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
    （２６）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
    （２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
    （２８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
    （２９）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
    （３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
    （３１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （３２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （３３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
    （３４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
    （３５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
    （３６）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
    （３７）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （３８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （３９）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （４０）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （４１）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （４２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
    （４３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
    （４４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （４５）　（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート、および
    （４６）　１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、請求項２記載の剤。
  4. 請求項２または３記載のSTING作動化合物が、成人には、当該化合物として１回0.03～10 mg/kg（体重）を１、２、３もしくは４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、請求項２または３記載の剤。
  5. 抗悪性腫瘍剤が、腫瘍免疫治療薬である、請求項１～４の何れか一項記載の剤。
  6. 腫瘍免疫治療薬が、抗PD-1抗体である、請求項５記載の剤。
  7. 抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188から選択される何れか一つの抗体である、請求項６記載の剤。
  8. 抗PD-1抗体がNivolumabである場合、成人には、Nivolumabとして
    （１）１回1 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（２）１回3 mg/kg（体重）を２週間間隔で、（３）１回2 mg/kg（体重）を３週間間隔で、（４）１回80 mgを３週間間隔で、（５）１回240 mgを２週間間隔で、（６）１回360 mgを３週間間隔で、または（７）１回480 mgを４週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、請求項７記載の剤。
  9. 抗PD-1抗体がPembrolizumabである場合、成人には、Pembrolizumabとして、（１）１回200 mgを３週間間隔で、（２）１回400 mgを６週間間隔で、または（３）１回2 mg/kg（体重）（１回の投与は200 mgまでを上限とする。）を３週間間隔で点滴静脈内注射にて投与される、請求項７記載の剤。
  10. 副腎皮質ホルモン剤が静脈内投与される、請求項１～９の何れか一項記載の剤。
  11. 副腎皮質ホルモン剤が、請求項２または３記載のSTING作動化合物の投与毎に、その投与の直前～投与の約２時間前の任意のタイミングにおいて投与される、請求項１０記載の剤。
  12. 当該副腎皮質ホルモン剤が、請求項２または３記載のSTING作動化合物の投与毎に、その投与の約３０分前、約１時間前、約９０分前または約２時間前に投与される、請求項１０記載の剤。
  13. 当該副腎皮質ホルモン剤が、請求項２または３記載のSTING作動化合物の投与毎に、その投与直後に投与される、請求項１０記載の剤。
  14. 当該副腎皮質ホルモン剤が経口投与される場合、請求項２または３記載のSTING作動化合物の投与毎に、少なくとも、その投与の前日の任意のタイミングにおいて投与される、請求項１～９の何れか一項記載の剤。
  15. 副腎皮質ホルモン剤が、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムまたはベタメタゾンリン酸エステルナトリウムの何れかを有効成分とする薬剤から選択される、請求項１～１４の何れか一項記載の剤。
  16. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、ヒドロコルチゾンとして１回100～1000 mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  17. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
    （１）ヒドロコルチゾンとして１回50～100 mgを１日１～４回静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与され、または
    （２）緊急時には、ヒドロコルチゾンとして１回100～200 mgが、静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  18. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、
    （１）プレドニゾロンとして１回10～50 mgを３～６時間ごとに静脈内注射にて、または
    （２）プレドニゾロンとして１回20～100 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  19. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムである場合、成人には、メチルプレドニゾロンとして１回125～2000 mgを緩徐に静脈内注射または点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  20. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
    （１）デキサメタゾンとして１回1.65～6.6 mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
    （２）デキサメタゾンとして１回1.65～8.3 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  21. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がベタメタゾンリン酸エステルナトリウムである場合、成人には、
    （１）ベタメタゾンとして１回2～8 mgを３～６時間毎に静脈内注射にて、または
    （２）ベタメタゾンとして１回2～10 mgを１日１～２回点滴静脈内注射にて投与される、請求項１５記載の剤。
  22. 副腎皮質ホルモン剤の有効成分がデキサメタゾンである場合、成人には、デキサメタゾンとして、１日0.5～8 mgを１～４回に分割して経口投与される、請求項１５記載の剤。
  23. がんが、固形がんまたは血液がんである、請求項１～２２の何れか一項記載の剤。
  24. がんが固形がんであり、当該固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍および扁平上皮癌から選択される一以上のがんである、請求項２３記載の剤。
  25. がんが血液がんであり、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、請求項２３記載の剤。
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