TW202340142A - Ｇｃｌ抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明係提供對於GCL具有抑制活性之化合物。

通式(I)表示之化合物或其鹽係具有GCL抑制活性，故有用於癌等GCL相關疾病之進程抑制、復發抑制及/或治療；

(式中，所有符號與說明書中所記載之符號表示相同意義)。

Description

GCL抑制劑

本揭示係有關具有麩胺酸半胱胺酸連接酶(以下，記載為「GCL」)抑制活性之化合物或其鹽及含有此等作為有效成分之醫藥組成物等。詳言之，係有關通式(I)表示之化合物或其鹽(以下，稱為本揭示化合物)及含有將此等作為有效成分之醫藥組成物等；

(式中，所有符號與後述者表示相同意義)。

GCL係由麩胺酸半胱胺酸連接酶催化次單元(以下，記載為「GCLC」)及麩胺酸半胱胺酸連接酶修飾次單元(以下，記載為「GCLM」)構成，為麩胱甘肽(以下，記載為「GSH」)合成之限速酵素(rate-limiting enzyme)。

本酵素與癌之關係已有報導。例如，已有報導係GCLC抑制劑有用於ARID1A缺陷型癌之治療(專利文獻1)、或藉由將GCLC剔除而抑制了急性骨髓性白血病(AML)之腫瘤增殖(非專利文獻1)。

作為GCLC抑制劑，已知有L-丁硫胺酸磺醯亞胺(以下，記載為BSO)。又，已有報導係關於作為GCLC抑制劑之BSO衍生物和低分子化合物(專利文獻2、非專利文獻2至4)。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2020/138385號小冊

[專利文獻2]國際公開第1989/009205號小冊

[非專利文獻]

[非專利文獻1]美國癌症研究雜誌，2911頁，第11卷，6號，2021年(American Journal of Cancer Research 2911頁，11(6),2021)

[非專利文獻2]生物科學，生物技術和生物化學，1500頁，第66卷，7號，2002年(Bioscience、Biotechnology and Biochemistry 1500、66(7)、2002)

[非專利文獻3]生物有機和藥物化學，1935頁，第6卷，1998年(Bioorganic & Medicinal Chemistry 1935,6,1998)

[非專利文獻4]分子藥理學，1140頁，第71卷，2007年(MOLECULAR PHARMACOLOGY 1140,71,2007)

本發明之課題為提供對於GCL具有抑制活性之化合物。

本發明人等為了解決前述課題進行深入研究之結果，係發現後述通式(I)表示之化合物對於GCL具有抑制活性。

亦即，本揭示於一態樣中，係提供

[1]一種通式(I)表示之化合物或其鹽；

通式(I)

(式中，R¹表示氫原子、甲基或羥基，R²表示(1)-CR³R⁴-R⁵或(2)可經1至9個之R⁶取代之C3至C5環烷基，R³或R⁴各自表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)鹵素原子或(4)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，R⁵表示(1)三氟甲基或(2)第三丁基，R⁶表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，R⁶為複數個時，複數個之R⁶各自可相同亦可不同，R⁷表示氫原子或C1至C4烷基，n表示0或1)；

[2]一種醫藥組成物，其係含有前述[1]所述之通式(I)表示之化合物或其鹽；

[3]如前述[2]所述之醫藥組成物，其為GCL抑制劑；等實施態樣。

本揭示化合物因為對於GCL具有抑制活性，故可作為與癌等涉及GCL之疾病(GCL相關疾病)之進程抑制、復發抑制及/或治療劑之有效成分使用。

圖1表示BSO及於實施例2製造之化合物投予後24小時之腫瘤中GSH量。

圖2表示BSO以及於實施例2及實施例3所分別製造之各化合物投予後24小時之腫瘤中GSH量。

圖3表示BSO以及於實施例2及實施例3所分別製造之各化合物投予後各群之腫瘤體積之經時變化。

圖4表示BSO以及於實施例2、實施例3、實施例3-3、實施例4及實施例5所分別製造之各化合物投予後的血漿中之藥物濃度。

以下，對本揭示加以詳細說明。

於本揭示中，鹵素原子可列舉氟、氯、溴及碘原子等。較佳為氟或氯原子，更佳為氟原子。

於本揭示中，可經1至3個之鹵素原子取代之甲基例如為可經1個、2個或3個之鹵素原子取代之甲基，具體而言，可列舉：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基及三氟甲基等。

於本揭示中，C1至C4烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。

於本揭示中，C3至C5環烷基可列舉環丙基、環丁基及環戊基。

於本揭示中，C3至C4環烷基可列舉環丙基及環丁基。

於本揭示中，C4至C5環烷基可列舉環丁基及環戊基。

於本揭示中，R¹較佳為氫原子。

於本揭示中，n較佳為1。

於本揭示中，R⁵較佳為三氟甲基。

於本揭示中，R²較佳為(1)-CR³R⁴-R⁵或(2)可經1至4個(較佳為1至3個、更佳為1或2個)之R⁶取代之C3至C5環烷基(C3至C5環烷基較佳為C3至C4環烷基或C4至C5環烷基，更佳為環丁基)。

於本揭示中，R³較佳為氫原子、鹵素原子或羥基，更佳為氫原子或羥基，又更佳為羥基。

於本揭示中，R⁴較佳為氫原子、鹵素原子、甲基或三氟甲基，更佳為氫原子、甲基或三氟甲基。

於本揭示中，R⁶較佳為羥基、鹵素原子、甲基或三氟甲基，更佳為羥基或鹵素原子。

於本揭示中，R²之一較佳實施形態為

(式中，波浪線表示與鄰接之基之結合位置(與CH₂(CHR¹)_n之結合位置)，其他符號表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，R²之一較佳實施形態為

(式中，m表示1至3之整數，p表示0至3之整數，R^6a表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，p為2或3時，複數個之R^6a各自可相同亦可不同。又，其他符號表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，R²之一較佳實施形態為

(式中，m-1表示1或2，其他符號表示與前述者相同的意義)、或

(式中，m-2表示1或2，其他符號表示與前述者相同的意義)。於本揭示中，R²之一較佳實施形態為

(式中，全部的符號都表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，R^6a較佳為鹵素原子、甲基或三氟甲基，更佳為鹵素原子。

於本揭示中，m較佳為2。

於本揭示中，m-1較佳為2。

於本揭示中，m-2較佳為1。

於本揭示中，p較佳為0至2，更佳為0或1，又更佳為0。

於本揭示中，R⁷較佳為氫原子、乙基或異丙基，更佳為氫原子。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(I-1)表示之化合物

(式中，全部的符號都表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(I-2)表示之化合物

(式中，全部的符號都表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(II)表示之化合物

(式中，全部的符號都表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(II-1)表示之化合物

(式中，全部的符號都表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(II-2)表示之化合物

(式中，符號表示與前述者相同的意義)。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為通式(II-3)表示之化合物

[式中，R^2a表示

(式中，符號表示與前述者相同的意義)或

(式中，符號表示與前述者相同的意義)，其他符號表示與前述者相同的意義]。

於本揭示中，通式(I)表示之化合物較佳為含有前述通式的各個基的較佳定義之組合。

於本揭示中，就通式(I)表示之化合物之其他態樣而言，最佳為後述之實施例中所記載之實施例化合物或其鹽。

本揭示化合物具有GCL抑制活性。於本揭示中，GCL抑制活性於一實施形態為GCLC抑制活性。本揭示化合物於一實施形態中，係具有與BSO同等或大於BSO之GCL抑制活性。本揭示化合物於一實施形態中，於細胞內之GCL抑制作用係比BSO更強。本揭示化合物於一實施形態中，於細胞內之GCL抑制作用係比BSO強約2倍以上、約3倍以上、約4倍以上、約5倍以上或約10倍以上。於細胞內之GCL抑制作用係可使用通常之測定方法確認，例如，可藉由於後述之藥理實施例2所記載之方法來測定。

本揭示化合物於一實施形態中，藥動性優異。關於藥動之各項參數(AUC、CLtotal、T1/2及/或BA等)可使用通常之測定方法來進行確認，例如，可藉由後述之藥動性實施例中所記載之方法進行測定。

本揭示化合物於一實施形態中，係具有比BSO更強的活體內(in vivo)作用，並以較BSO更低之濃度就發揮出功效。活體內作用(功效等)可使用例如通常之測定方法來加以確認，例如可藉由於後述之藥理實施例3所記載之方法來進行測定。

於本揭示中，若未特別標註即包含所有的異構體。例如就烷基、烷氧基及伸烷基等而言，係包含直鏈者及分枝鏈者。再者，於雙鍵、環、稠環之異構體(E、Z、順式、反式體)、因不對稱碳之存在等所致之異構體(R、S體、α、β體、鏡像異構體、非鏡像異構體)、因磺醯亞胺(Sulfoximine)的硫原子(不對稱)之存在所致之異構體(R、S體、鏡像異構體、非鏡像異構體)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、1體)、藉由層析分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構體、此等之任意比例之混合物、消旋體混合物均包含於本揭示中。又，於本揭示亦包含所有由互變異構性所致之異構體。

通式(I)表示之化合物中，R⁷表示氫原子時，本發明化合物亦包含下述通式(II-4)表示之表述有離子者。

於本揭示中，只要未另有說明，則係以對於所屬技術領域中具有通常知識者而言為明瞭的符號

表示鍵結至至紙面的背面側(亦即α-構型)，

表示鍵結於紙面的近傍側(亦即β-構型)，

表示為α-構型與β-構型之任意混合物。

[鹽]

通式(I)等表示之化合物係能夠以公知之方法轉換為鹽。

鹽較佳為藥學上容許之鹽。

鹽較佳為水溶性者。

藥學上容許之鹽可列舉例如：酸加成鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或胺鹽等。

酸加成鹽可列舉例如：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽之無機酸鹽；或如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽及葡萄糖酸鹽之有機酸鹽。

鹼金屬鹽可列舉例如鉀鹽及鈉鹽等。

鹼土金屬鹽可列舉例如鈣鹽及鎂鹽等。

銨鹽可列舉例如四甲基銨鹽等。

胺鹽可列舉例如三乙胺鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、環戊胺鹽、苯甲胺鹽、苯乙胺鹽、哌啶鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽及N-甲基-D-還原葡萄糖胺鹽(N-Methyl-D-glucamine salt)等。

又，本揭示化合物係可以任意之方法作成N-氧化物體。N-氧化物體係表示通式(I)等所示之化合物的氮原子經氧化者。

通式(I)等所表示之化合物及其鹽可以未溶劑化之形態存在，亦可係以與水、乙醇等藥學上可容許之溶劑溶劑化(solvation)後之形態存在。溶劑化物(solvate)較佳為水合物。通式(I)等表示之化合物及其鹽可轉換為溶劑化物。

通式(I)等表示之化合物係可與適當之共晶形成劑形成共晶體。就共晶體而言，較佳為與藥學上所容許之共晶形成劑形成之藥學上所容許者。共晶體典型上係定義為2種以上之不同的分子經由不同於離子鍵結之分子間交互作用所形成之結晶。又，共晶體可為中性分子與鹽之複合體。共晶體可藉由公知之方法調製，例如藉由融解結晶化、藉由從溶劑之再結晶、或是藉由將成分一同進行物理性粉碎來調製。適當的共晶形成劑包括於WO2006/007448中記載者。

於本揭示中，所有提及關於本揭示化合物之內容，係包含：通式(I)等表示之化合物、某鹽、其N-氧化物體、其溶劑化物(例如水合物)或其共晶體，或是通式(I)等表示之化合物之鹽的N-氧化物體、其溶劑化物(例如水合物)或其共晶體。

[前驅藥(prodrug)]

通式(I)等表示之化合物之前驅藥，係指於生體內經由酵素或胃酸等之反應而轉換為通式(I)等表示之化合物的化合物。通式(I)等表示之化合物之前驅藥可列舉例如：通式(I)等表示之化合物具有胺基時，該胺基經醯化、烷基化、磷酸化之化合物[例如通式(I)等表示之化合物之胺基經二十烷醯基 化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等]；通式(I)等表示之化合物具有羥基時，該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物[例如通式(I)等表示之化合物之羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲基羰基化之化合物等]；通式(I)等表示之化合物具有羧基時，該羧基經酯化、醯胺化之化合物[例如通式(I)等表示之化合物之羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯化、甲基醯胺化之化合物等]等。此等化合物可藉由本身已為公知之方法來製造。又，通式(I)等表示之化合物之前驅藥可為水合物及非水合物之任一者。又，通式(I)等表示之化合物之前驅藥可如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」第163至198頁所記載般，為於生理條件下轉換為通式(I)表示之化合物者。

再者，構成通式(I)等表示之化合物之各原子可以其同位素(例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁷Br、¹²⁵I等)等取代。

[本揭示化合物之製造方法]

本揭示化合物係可以公知之方法，例如將以下所示之方法、以此等為基準之方法、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、3rd Edition(Richard C.Larock、John Wiley & Sons Inc、2018)中記載之方法或實施例所示之方法等進行適當改良，並予以組合使用而製造。起始原料可使用鹽。進行各個反應之順序係可根據所導入的保護基或反應條件而適當更換。

又，具有胺基、羧基或羥基之化合物，係可視需要而使用經廣泛使用於對應此等基的保護基(例如T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、5th Edition、2014中記載的保護基)進行保護之化合物，於適當之反應步驟後，進行公知之脫保護反應來製造。

羧基的保護基可列舉例如甲基、乙基、第三丁基、三氯乙基、苯甲基(Bn)、苯甲醯甲基(phenacyl)、對甲氧基苯甲基、三苯甲基、2-氯三苯甲基等。

胺基的保護基可列舉例如：苯甲基氧基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-茀基甲氧基羰基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、苯甲基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)等。

羥基的保護基可列舉例如：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫哌喃基(THP)、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、三甲基乙醯基、苯甲醯基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。

脫保護反應為公知，可以下述之方法進行。可列舉例如

(1)經由鹼水解之脫保護反應、

(2)於酸性條件下之脫保護反應、

(3)經由水解之脫保護反應、

(4)矽基之脫保護反應、

(5)使用金屬之脫保護反應、

(6)使用金屬錯合物之脫保護反應，等。

以下，具體地說明此等方法：

(1)經由鹼水解之脫保護反應為例如於有機溶劑[例如甲醇、四氫呋喃(以下稱為THF)、二噁烷等]中，使用鹼金屬之氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)或是其水溶液或此等之混合物，而於0至40℃進行。

(2)於酸性條件下之脫保護反應為例如於有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、THF、大茴香醚等)中，於有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(例如鹽酸、硫酸等)或是此等之混合物(例如溴化氫/乙酸等)中，於2,2,2-三氟乙醇存在下或不存在下，於0至100℃進行。

(3)經由水解之脫保護反應為例如：於溶劑[例如醚系(例如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇系(例如甲醇、乙醇等)、苯系(例如苯、甲苯等)、酮系(例如丙酮、甲基乙基甲酮等)、腈系(例如乙腈等)、醯胺系(例如N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF)等)、水、乙酸乙酯、乙酸或此等的兩種以上之混合溶劑等]中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀-碳、氧化鉑、 雷氏鎳(Raney nickel)等)的存在下，於常壓或加壓下之氫氣環境下或是甲酸銨存在下，以0至200℃進行。

(4)矽基之脫保護反應為例如於能夠與水混合之有機溶劑(例如THF、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，以0至40℃進行。又，例如於有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(例如鹽酸、硫酸等)或此等之混合物(例如溴化氫/乙酸等)中，以-10至100℃進行。

(5)使用金屬之脫保護反應為例如於酸性溶劑(例如乙酸、pH4.2至7.2之緩衝液或此等之溶液與THF等之有機溶劑之混合液)中，於鋅粉存在下，在視需要而施加超音波的同時以0至40℃進行。

(6)使用金屬錯合物之脫保護反應為例如於有機溶劑(例如二氯甲烷、DMF、THF、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、乙醇等)、水或此等之混合溶劑中，在捕集劑(trap reagent)(例如氫化三丁錫、三乙基矽烷、雙甲酮(dimedone)、嗎啉、二乙胺、吡咯啶等)、有機酸(例如乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(例如2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)存在下，而在膦系試藥(例如三苯基膦等)存在下或不存在下，使用金屬錯合物[例如肆三苯基膦鈀(O)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(三苯基膦)氯化銠(I)等]，以0至40℃進行。

通式(I)表示之化合物可以反應步驟式1來製造。

(反應步驟式1中，PG表示胺基的保護基，X表示脫離基，CO₂Me表示甲氧基羰基。其他符號表示與前述者相同的意義)。

反應步驟式1中，反應1-1為S-烷基化反應(S-Alkylation Reaction)。S-烷基化反應為公知者，係藉由例如於有機溶劑(DMF、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、THF、甲基第三丁醚等)中，在鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或此等之混合物的存在下，以0至100℃使其反應而進行。

反應步驟式1中，反應1-2為從硫醚向磺醯亞胺之氧化反應。例如於有機溶劑(甲醇(MeOH))中，在二乙酸碘苯及胺基甲酸銨存在下，以0℃至室溫來進行。

反應步驟式1中，反應1-3為脫保護反應，可以與前述相同之方法實施。

反應步驟式1中，反應1-4為脫保護反應，可以與前述相同之方法實施。

於本說明書中之各反應，作為起始原料使用之通式1a、通式1b表示之化合物是公知者、或者是可以公知之方法[例如於Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、3rd Edition(Richard C.Larock、John Wiley & Sons Inc、2018)等中記載之方法]或將公知之方法進行部分變更之方法等予以組合使用，而容易地製造出。

於本發明所使用之化合物當中，具有光學活性之化合物可以是使用具有光學活性之起始原料或試藥來製造，或者可以是將消旋體之製造中間物進行光學分割、接著導入至本揭示化合物，或是將消旋體之本揭示化合物進行光學分割來製造。

此光學分割為公知者，可列舉例如：在與其他的光學活性化合物形成鹽/錯合物等，並進行再結晶之後，分離出目的之化合物、或是使用直接手性管柱(chiral column)等來進行分離之方法等。

於本說明書中之各反應當中，伴隨加熱之反應係如所屬技術領域中具有通常知識者所明瞭的，可使用水浴、油浴、砂浴或微波來進行。

於本說明書中之各反應，亦可使用適當的擔載於適當高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固相擔載試藥。

於本說明書中之各反應當中，反應生成物可藉由通常之精製手段(例如，於常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高速液相層析、薄層層析、離子交換樹脂、吸附樹脂(scavenger resin)或管柱層析或是清洗、再結晶等方法)來進行精製。精製可於各反應進行，亦可係於數個反應完成後進行。

[毒性]

因為本揭示化合物之毒性低，故可安全地作為醫藥品使用。

[於醫藥品之應用]

因為本揭示化合物對於GCL具有抑制活性，故可作為涉及GCL之疾病(GCL相關疾病)(例如癌)之有效地進程抑制、復發抑制或治療劑的處方。

作為本揭示化合物的進程抑制、復發抑制及/或治療之對象之癌，亦包含任何之固體癌及血液癌，於固體癌中，就上皮細胞癌而言，可列舉例如：惡性黑色素瘤(例如於皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如口腔癌、上咽喉癌、中咽喉癌、下咽喉癌、喉頭癌、唾腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽癌、子宮癌(例如子宮頸癌及子宮體癌)、肛門癌(例如肛管癌)、大腸癌(例如MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、胰臟癌、尿道上皮癌(例如膀胱癌、上泌尿道癌、尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜間皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤及Merkel氏細胞癌(Merkel cell carcinoma))、睾丸癌(胚細胞瘤(germ cell tumor))、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、脊椎瘤、神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經內分泌瘤、腦瘤[例如神經膠瘤(例如神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及腦脊髓膜瘤]及表皮樣癌等。

又，固體癌之中，就肉瘤而言，可列舉：骨/軟組織肉瘤(例如Ewing氏肉瘤(Ewing sarcoma)、兒童橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉 瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤、先天性纖維肉瘤)及Kaposi氏肉瘤(Kaposi sarcoma)等。

又，血液癌可列舉例如：多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如B細胞性非霍奇金氏淋巴瘤(例如前驅B細胞淋巴母細胞淋巴瘤、前驅B細胞急性淋巴母細胞白血病、慢性B淋巴性白血病(小淋巴球性淋巴瘤或前驅細胞性白血病)、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節性緣帶B細胞性淋巴瘤、結外緣帶B細胞性淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、脾原發緣帶B細胞性淋巴瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病/變異型、濾泡性淋巴瘤、兒童型濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤/非特異性、脾瀰漫性脾紅髓小型B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤、原發性滲出液淋巴瘤(primary effusion lymphoma)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、單株B淋巴球增多症、脾B細胞淋巴瘤/白血病/未定型、意義不明之單株伽瑪球蛋白血症/IgM型、μ重鏈病、λ重鏈病、α重鏈病、漿細胞骨髓瘤、孤立性骨漿細胞瘤、骨外性漿細胞瘤、單株免疫球蛋白沉積病、伴隨IRF 4重排之大細胞型B細胞淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含T細胞/組織細胞的大細胞型B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤、原發性皮膚瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤/下肢型、EBV陽性瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤/非特異性、EBV陽性黏膜皮膚潰瘍、慢性炎症相關瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣的肉芽瘤症(lymphomatoid granulomatosis)、血管內大細胞型B細胞淋巴瘤、ALK陽 性大細胞型B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發性體腔液淋巴瘤、HHV8陽性瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤/非特異型、伴隨11q異常之伯奇氏樣淋巴瘤、伴隨MYC及BCL2與BCL6之兩者或一者之重排之高惡性度B細胞淋巴瘤、伴隨高惡性度B細胞淋巴瘤/非特異型及瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤與典型霍奇金氏淋巴瘤之中間特徵之B細胞淋巴瘤/未定型)、T/NK細胞性非霍奇金氏淋巴瘤(例如前驅T細胞淋巴母細胞淋巴瘤、慢性T淋巴球性白血病、T細胞型大顆粒淋巴球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急性NK細胞白血病、外周性T細胞淋巴瘤、外周性T細胞淋巴瘤/非特異性、未定型外周性T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞性淋巴瘤、退行性大細胞(CD30陽性)淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、腸管T細胞性淋巴瘤、腸壁型T細胞淋巴瘤、肝脾型γ-δT細胞淋巴瘤、皮下脂肪組織炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma)、蕈狀肉芽腫症、Sézary氏症候群(Sezary's syndrome)、霍奇金樣/霍奇金相關退行性大細胞淋巴瘤、結外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞性淋巴瘤、T細胞前淋巴球性白血病、慢性NK細胞淋巴增殖異常症、兒童全身性EBV陽性T細胞淋巴瘤、種痘樣水疱病樣淋巴增殖異常症、結外性NK/T細胞淋巴瘤/鼻型、腸症相關T細胞淋巴瘤、單形上皮性腸T細胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma；MEITL)、腸胃道慢性T細胞淋巴增殖異常症、肝脾T細胞淋巴瘤、原發性皮膚CD30陽性T細胞淋巴增殖異常症、淋巴瘤樣丘疹症、原發性皮膚退行性大細胞型淋巴瘤、原發性皮膚γδT細胞淋巴瘤、原發性皮膚CD8陽性急性表皮向性細胞毒性T細胞淋巴瘤、原發性皮膚肢端型CD8陽性T細 胞淋巴瘤、原發性皮膚CD4陽性小型/中型T細胞淋巴增殖性症、濾泡T細胞淋巴瘤、伴隨濾泡輔助性T細胞漿之節性外周性T細胞淋巴瘤(Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype)、退行性大細胞淋巴瘤/ALK陽性型、退行性大細胞淋巴瘤/ALK陰性型及乳房植入物相關退行性大細胞淋巴瘤))及霍奇金氏淋巴瘤(例如典型霍奇金氏淋巴瘤(例如結節性硬化型、混合細胞型、富含淋巴球型及淋巴球減少型)或結節性淋巴球優位型霍奇金氏淋巴瘤))、白血病(例如急性骨髓性白血病、急性前骨髓球性白血病、急性淋巴母細胞白血病(淋巴母細胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(小淋巴球性淋巴瘤)、骨髓化生不良症候群及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤及骨髓增殖症候群等。

再者，就作為本揭示化合物所進程抑制、復發抑制及/或治療之對象之癌而言，亦包含兒童癌及不明原發癌。

本揭示化合物於作為進程抑制、復發抑制及/或治療之對象之癌亦包含任何之固體癌及血液癌，一例可列舉ARID1A缺陷型癌及/或於具有GCL感受性之癌(GCL感受性癌)。

於本說明書使用時，ARID1A缺陷意指由ARID1A基因突變所引起之ARID1A基因缺陷或ARID1A蛋白質缺陷。ARID1A缺陷型癌意指具有ARID1A缺陷之癌。ARID1A缺陷型癌之例有：卵巢癌、子宮癌、胃癌、膀胱癌、膽管癌、肝癌、食道癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、乳癌、神經母細胞瘤、神經膠瘤、皮膚癌、B細胞淋巴瘤及腎癌等。

作為GCL感受性癌，可列舉例如急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤。

又，於本說明書中之「癌治療」係包含例如為了下述(a)、(b)、(c)及/或(d)而進行之治療：(a)為了減少癌細胞之增殖、(b)為了減低因癌而起之症狀，以提高罹癌者之生活品質、(c)為了減低已在投予之其他抗癌劑或癌治療佐藥之用量、(d)為了延長罹癌者之存活期。又，「癌之進程抑制」意指延遲癌之進程、將癌相關之症狀穩定化及使症狀之進程消退。「復發抑制」意指預防性地抑止已藉由癌治療或癌外科切除術而完全或實質性地消滅或切除癌病變予以之病患之癌復發。

又，本揭示化合物可用於(a)藉由其他抗癌劑之治療效果不足或不夠充分之癌或是於其他抗癌劑治療後惡化之罹癌者、(b)無法根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠端轉移性之癌之病患、(c)TPS或CPS為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上之罹癌者、(d)具有MSI-H或dMMR之癌之病患、(e)為BRAF V600E突變陽性之惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌之病患、(f)為EGFR基因突變陽性或ALK融合基因陽性之癌之病患、或(g)TMB為高頻率之癌之病患的處方。

又，另一方面，本揭示化合物亦有進一步用於(a)無以其他抗癌劑來治療的病史之罹癌者、(b)TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%之罹癌者、(c)未具有MSI-H及/或dMMR或是具有MSI-L之癌之病患、(d)為BRAF V600野生型之惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌之病患、(e)為EGFR基因突變陰性及/或ALK融合基因陰性之非小細胞肺癌之病患、或(f)TMB為低頻率之癌之病患之處方的需求之情況。

又，亦可作為預防性地抑制癌外科切除術後的復發或轉移之術後輔助療法或是於外科切除前進行之術前輔助療法之處方。

此處，「其他之抗癌劑」可列舉下述之「併用或複合劑」的段落中記載之抗癌劑，亦即，作為烷化劑、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝抑制藥及嘌呤代謝抑制藥)、核糖核苷酸還原酶抑制藥、核苷酸類似物、拓撲異構酶抑制藥、微管聚合抑制藥、微管解聚抑制藥、抗腫瘤性抗生物質、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥物、分子靶向藥物及癌免疫治療藥而分別例示之藥劑。又，「藉由其他抗癌劑之治療效果不足或不夠充分」係例如可列舉於其瘤減滅效果判定RECIST中，即使藉由現有之抗癌劑之治療亦被判定為「穩定(SD,Stable Disease)」或「進行(PD,Progressive Disease)」之情況。

將本揭示化合物用於上述疾病之進程抑制、復發抑制及/或治療之目的時，通常是將有效成分之該物質與各種添加劑或溶劑等藥學上容許之載體一同進行製劑化之後，全身性或局部性地以經口或非經口之形態投予。此處，藥學上容許之載體係意指通常用於醫藥品之製劑之有效成分以外的物質。藥學上容許之載體較佳為於其製劑之投予量未顯示藥理作用，無害且不妨礙有效成分之治療效果者。又，藥學上容許之載體可以意圖提高有效成分及製劑之有用性，使製劑化容易、品質穩定化，或是提高使用性等為目的來使用。具體而言，可將如於藥事日報社2000年刊「醫藥品添加物事典」(日本醫藥品添加劑協會編輯)等中記載之物質因應適當之目的來選擇。

於投予使用之劑型可列舉例如經口投予用製劑(例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液劑、糖漿劑、口服膠凍劑等)、口腔用製劑(例如口腔用錠劑、口腔用噴霧劑、口腔用半固態劑、漱口劑等)、注射用製劑(例如注射劑等)、透析用製劑(例如透析用劑等)、吸入用製劑(例如吸入劑等)、眼科用製劑(例如點眼劑、眼軟膏劑等)、耳科用製劑(例如點耳劑等)、鼻科用製劑(例如點鼻劑等)、直腸用製劑(例如塞劑、直腸用半固態劑、灌腸劑等)、陰道用製劑(例如陰道錠、陰道用塞劑等)及皮膚用製劑(例如外用固態劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼片劑等)等。

[經口投予用製劑]

經口投予用製劑包含例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液劑、糖漿劑、口服膠凍劑等。又，經口投予用製劑係有未特別調節從製劑釋出有效成分之釋出性之快速崩解製劑、及藉由原有之製劑設計及製法而配合目的調節了釋出性之例如腸溶性製劑或緩釋性製劑等之釋出調節製劑。腸溶性製劑係指以防止有效成分於胃內分解或減低有效成分對於胃之刺激作用等為目的，而設計成使有效成分不於胃內釋出、主要於小腸內釋出之製劑，通常可藉由使用酸不溶性之腸溶性基劑來施以塗層而製造。緩釋性製劑是指以意圖減少投予次數或降低副作用等之目的而調節了從製劑之釋出有效成分的釋出速度、釋出時間、釋出部位之製劑，通常，可藉由使用適當之緩釋劑來製造。經口投予用製劑當中，膠囊劑、顆粒劑、錠劑等亦可以易於服用或防止有效成分之分解等目的而以糖類或糖醇類、高分子化合物等適當之塗覆劑來實施包衣。

(1)錠劑

錠劑為具有能夠經口投予的既定形狀之固態製劑，除了裸錠、膜衣錠、糖衣錠、多層錠、乾塗覆錠等通常稱為錠劑者之外，亦包含口腔內速崩錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、溶解錠等。於製造裸錠時，通常使用下述之(a)、(b)或(c)之手法：

(a)於有效成分加入賦形劑、黏結劑、崩解劑等添加劑，混合作成均質，使用水或含有黏結劑之溶液而以適當方法作成粒狀後，加入潤滑劑等並進行混合、壓縮成形；

(b)將於有效成分加入有賦形劑、黏結劑、崩解劑等添加劑並混合作成均質者直接進行壓縮成形，或於預先以添加劑製成之顆粒加入有效成分及潤滑劑等，並予以混合作成均質後，進行壓縮成形；

(c)於有效成分加入賦形劑、黏結劑等添加劑並混合作成均質，將經溶劑潤濕後之捏合物流入既定之模型而成形後，以適當之方法進行乾燥；

膜衣錠通常可藉由於裸錠以高分子化合物等適當之塗覆劑實施薄的包衣而製造。糖衣錠通常可藉由於裸錠以包含糖類或糖醇之塗覆劑實施包衣而製造。多層錠可藉由適當之方法將不同組成之粉體層狀堆疊、壓縮成形而製造。乾塗覆錠可藉由將內核錠以不同組成之外層包覆而製造。又，錠劑亦可使用公知之適當手法而作成腸溶錠或緩釋錠。口腔內速崩錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠及溶解錠為藉由適當選擇添加劑而於錠劑賦予獨特之功能者，可依前述錠劑之製造手法來製造。又，口腔內速崩錠係指於口腔內可快速溶解或崩解而服用之錠劑；咀嚼錠係指咀嚼而服用之錠劑；發泡錠係指於水中一邊急速地發泡、一邊溶解或分散之錠劑；分散錠係指分散 於水中而服用之錠劑；溶解錠為溶解於水中服用之錠劑。發泡錠可藉由於添加劑採用適當之酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽等而製造。

(2)膠囊劑

膠囊劑為填充於膠囊或以膠囊基劑包封成形而成之製劑，包含硬膠囊劑、軟膠囊劑等。硬膠囊劑係可藉由將於有效成分中加入賦形劑等添加劑並混合作成均質者、或以適當之方法作成粒狀或成形者以原狀填充至膠囊中或輕輕成形而填充至膠囊中來製造。軟膠囊劑可藉由將於有效成分加入有添加劑者加入甘油、D-山梨糖醇等，並以增加塑性之明膠等適當之膠囊基劑來包封成形為既定形狀而製造。膠囊劑亦可使用公知之適當手法來作成腸溶性膠囊劑或緩釋性膠囊劑，又，亦可於膠囊基劑加入著色劑或保存劑等。

(3)顆粒劑

顆粒劑為造粒成粒狀之製劑，除了包含通常稱為顆粒劑者之外，亦包含發泡性顆粒劑等。於製造顆粒劑時，通常係使用下述之(a)、(b)或(c)之手法：

(a)於粉末狀之有效成分中加入賦形劑、黏結劑、崩解劑或其他添加劑並進行混合作成均質後，藉由適當之方法作成粒狀；

(b)於預先製造成粒狀之有效成分中加入賦形劑等添加劑並進行混合，作成均質；

(c)於預先製造成粒狀之有效成分中加入賦形劑等添加劑並進行混合，而藉由適當之方法作成粒狀； 顆粒劑視需要亦可實施包衣、或使用公知之適當手法來作成腸溶性顆粒劑或緩釋性顆粒劑。發泡顆粒劑可藉由於添加劑中使用適當之酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽等而製造。又，發泡顆粒劑係指於水中一邊急速發泡、一邊溶解或分散之顆粒劑。顆粒劑亦可藉由調節粒子之大小而作成細粒劑。

(4)散劑

散劑為粉末狀之製劑，通常係藉由於有效成分加入賦形劑或其他添加劑並進行混合而作成均質來製造。

(5)口服液劑

口服液劑為液狀或具流動性之黏稠的凝膠狀製劑，除了包含通常稱為口服液劑者之外，亦包含酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬水(limonade)劑等。口服液劑通常可藉由於有效成分中加入添加劑及精製水，進行混合使均勻地溶解或乳化或是懸浮，視需要進行過濾而製造。酏劑係指包含具甜味及芳香之乙醇的澄清之液狀口服液劑，通常可藉由於固態之有效成分或其浸出液中加入乙醇、精製水、香味劑及白糖、其他之糖類或甜味劑並予以溶解，而藉由過濾或其他方法作成澄清液來製造。懸浮劑為微細均勻地懸浮著有效成分之口服液劑，通常可藉由於固態之有效成分加入懸浮化劑或其他添加劑及精製水或油，以適當之方法使其懸浮，並將整體作成均質而製造。乳劑係指將有效成分微細均勻地乳化而成之口服液劑，通常可藉由於液狀之有效成分加入乳化劑及精製水，並以適當之方法進行乳化，將整體作成均質而製造。又，檸檬水劑為有甜味及酸味之澄清液狀口服液劑。

(6)糖漿劑

糖漿劑為含有糖類或甜味劑且具有黏稠性之液狀或固態製劑，包含糖漿用劑等。糖漿劑通常可藉由於白糖、其他之糖類或甜味劑之溶液或單糖漿(simple syrup)中加入有效成分，使其溶解、混合、懸浮或乳化，並視需要而將混合液煮沸後，進行熱過濾而製造。糖漿用劑係指若是加入水便會成為糖漿劑之顆粒狀或粉末狀之製劑，亦稱為乾糖漿劑。糖漿用劑通常可將糖類或甜味劑作為添加劑使用，而依前述顆粒劑或散劑之製造手法來製造。

(7)口服膠凍劑

口服膠凍劑為無流動性的成形之凝膠狀製劑，通常可藉由於有效成分加入添加劑及高分子凝膠基劑並混合，而以適當之方法使其凝膠化並成形為既定形狀來製造。

[口腔用製劑]

(1)口腔用錠劑

口腔用錠劑為應用於口腔內之既定形狀之固態製劑，包含喉錠(troche)、舌下錠、口頰錠(buccal tablet)、黏附錠、口嚼錠等。口腔用錠劑通常可依前述錠劑之製造手法來製造。又，喉錠係指於口腔內徐緩地溶解或崩解，局部地應用於口腔、咽喉等之口腔用錠劑；舌下錠係指將有效成分於舌下快速溶解，使從口腔黏膜吸收之口腔用錠劑；口頰錠係指使有效成分於臼齒與臉頰之間徐緩地溶解，並從口腔黏膜吸收之口腔用錠劑；黏附錠係指附著於口腔黏膜而使用之口腔用錠劑；口嚼錠係指藉由咀嚼而將有效成分釋出之口腔用錠劑。

(2)口腔用噴霧劑

口腔用噴霧劑為將有效成分作成霧狀、粉末狀、泡沫狀或糊狀等而進行噴霧之製劑，通常可藉由：使有效成分及添加劑溶解或懸浮於溶劑等中，視需要進行過濾後，與液化氣體或壓縮氣體一同填充於容器或是在使用有效成分及添加劑調製溶液或懸浮液並填充於容器後，安裝噴霧用泵來製造。

(3)口腔用半固態劑

口腔用半固態劑為應用於口腔黏膜之製劑，包含乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑等。口腔用半固態劑通常可藉由將有效成分與添加劑一同以精製水及凡士林等油性成分進行乳化，或是將高分子凝膠或油脂作為基劑，並與有效成分及添加劑一同混合作成均質而製造。乳膏劑係指水中油型或油中水型的經乳化之半固態製劑，油中水型的經乳化之親油性製劑亦稱為油性乳膏劑。乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇等以原狀作為油相或加入乳化劑等添加劑而作為油相，另外，將精製水以原狀作為水相或加入乳化劑等添加劑而作為水相，並於其任一相中加入有效成分，分別加溫，合併油相及水相並予以攪拌混合直到整體成為均質而乳化來製造。凝膠劑係指凝膠狀之製劑，包含水性凝膠劑、油性凝膠劑等。水性凝膠劑可藉由於有效成分加入高分子化合物、其他之添加劑及精製水並使溶解或懸浮，加溫及冷卻，或加入凝膠化劑使其交聯而製造。油性凝膠劑可藉由於有效成分加入二醇(glycol)類、高級醇等液狀之油性基劑及其他添加劑，並進行混合而製造。軟膏劑係指使有效成分溶解或分散於基劑之半固態製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石蠟等烴類等油脂性基劑加溫融解，加入有效成分，混合，使溶解或分散，混合並捏合至整體成為均質而製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙烯二 醇(macrogol)等水溶性基劑加溫融解，加入有效成分，混合並捏合至整體成為均質而製造。

(4)漱口劑

漱口劑為應用於口腔、咽喉等局部地方之液狀製劑，亦包含於用時溶解而使用之固態製劑等。漱口劑通常可藉由於有效成分加入溶劑及添加劑，並進行混合、均勻地溶解，且視需要進行過濾而製造。為用時溶解而使用之固態製劑時，通常可依前述錠劑或顆粒劑等之製造手法而製造。

[注射用製劑]

(1)注射劑

注射劑為直接投予至皮下、肌肉內或血管等體內組織或器官之溶液、懸浮液、或乳狀液、或者用時溶解或用時懸浮而使用之固態無菌製劑，除了通常稱為注射劑者之外，亦包含冷凍乾燥注射劑、粉末注射劑、預充式針劑(prefilled syringe)、卡式藥瓶(cartridge)製劑、輸液劑、植入式注射劑及持續性注射劑等。製造注射劑時，通常使用下述之(a)或(b)之手法：

(a)使有效成分以原狀或於有效成分中加入添加劑者溶解、懸浮或乳化於注射用水、其他之水性溶劑或非水性溶劑等中，作成均質者，並填充於注射劑用之容器中，予以密封、滅菌；

(b)使有效成分以原狀或於有效成分中加入添加劑者溶解、懸浮或進行乳化於注射用水、其他之水性溶劑或非水性溶劑等中而作成均質者，將之進行無菌過濾或於無菌中調製作成均質者後，填充於注射劑用之容器，予以密封。

冷凍乾燥注射劑通常可藉由：將有效成分以原狀、或將有效成分及賦形劑等添加劑溶解於注射用水中並進行無菌過濾，而填充於注射劑用的容器之後，進行冷凍乾燥；或是於專用容器冷凍乾燥後，填充於直接連接之容器中來製造。粉末注射劑通常可藉由將經由無菌過濾處理後經由晶析獲得之粉末填充於注射劑用之容器、或於該粉末加入經滅菌處理之添加劑而填充於注射劑用之容器來製造。預充式針劑通常可藉由將有效成分以原狀填充於注射筒中，或用有效成分及添加劑來調製溶液、懸浮液或乳狀液、並填充於注射筒中來製造。卡式藥瓶製劑為將填充有藥液之卡式藥瓶放入專用之注射器中使用之注射劑，填充有藥液之卡式藥瓶通常可藉由將有效成分以原狀填充於卡式藥瓶中，或用有效成分及添加劑調製溶液、懸浮液或乳狀液而填充於卡式藥瓶中來製造。輸液劑係指於靜脈內投予，通常為100mL以上之注射劑。植入式注射劑為以長期釋出有效成分為目的，而使用埋入於皮下、肌肉內等用之器具或藉由手術而應用之固態或凝膠狀之注射。植入式注射劑通常可藉由使用生物分解性高分子化合物來作成顆粒(pellet)、微球(microsphere)或凝膠狀而製造。持續性注射劑為以長期釋出有效成分為目的而應用於肌肉內等之注射劑，通常可藉由將有效成分溶解或懸浮於植物油等中、或作成採用了生物分解性高分子化合物的微球之懸浮液而製造。

[透析用製劑]

(1)透析用劑

透析用劑為於腹膜透析或血液透析中使用之液狀或用時溶解之固態製劑，包含腹膜透析用劑、血液透析用劑。腹膜透析用劑為於腹膜透析使用 之無菌之透析用劑，通常可藉由於有效成分加入添加劑，並溶解於溶劑而作成既定容量者；或是將於有效成分中加入有添加劑者填充於容器並密封，且視需要實施滅菌處理來製造。為用時溶解之固態製劑時，通常可依前述錠劑或顆粒劑等之製造手法來製造。血液透析用劑係指用於血液透析之透析用劑，通常可藉由於有效成分加入添加劑，並溶解於溶劑而作成既定容量者；或是將於有效成分加入有添加劑者填充於容器中來製造。為用時溶解之固態製劑時，通常可依前述錠劑或顆粒劑等之製造手法來製造。

[吸入用製劑]

(1)吸入劑

吸入劑為將有效成分作成氣溶膠(aerosol)吸入，而應用於支氣管或肺之製劑，係包含粉末吸入劑、吸入液劑、吸入氣溶膠劑等。粉末吸入劑係指以使吸入量成為既定量之方式調製，而作為固體粒子之氣溶膠來吸入之製劑，通常可藉由將有效成分作成微細之粒子，並視需要與乳糖等添加劑混合作成均質而製造。吸入液劑係指藉由霧化器(nebulizer)等來進行應用之液狀的吸入劑，通常可藉由於有效成分加入溶劑及適當之等張化劑、pH調節劑等，混合而均質地溶解或懸浮，並視需要進行過濾來製造。吸入氣溶膠劑係指與填充於容器中之噴射劑一同地將既定量之有效成分進行噴霧之定量噴霧式吸入劑。吸入氣溶膠劑通常可藉由於有效成分加入溶劑及適當之分散劑、穩定化劑等而作成溶液或懸浮液，再與液狀之噴射劑一同填充於耐壓性之容器，並安裝定量閥而製造。

[眼科用製劑]

(1)點眼劑

點眼劑為應用於結膜囊等眼組織之液狀或是用時溶解或用時懸浮使用之固態的無菌製劑。點眼劑通常可藉由於有效成分加入添加劑，並溶解或懸浮於溶劑等中而作成既定容量者，或是將於有效成分中加入有添加劑者填充於容器中來製造。

(2)眼軟膏劑

眼軟膏劑為應用於結膜囊等眼組織之半固態之無菌製劑，通常可藉由將凡士林等基劑與有效成分之溶液或微細粉末混合作成均質，並填充於容器中而製造。

[耳科用製劑]

(1)點耳劑

點耳劑為投予至外耳或中耳之液狀、半固態或是用時溶解或用時懸浮使用之固態之製劑。點耳劑通常可藉由將於有效成分加入添加劑並溶解或懸浮於溶劑等中而作成既定容量者、或是於有效成分中加入有添加劑者填充於容器中來製造。

[鼻科用製劑]

(1)點鼻劑

點鼻劑為投予至鼻腔或鼻黏膜之製劑，包含點鼻粉末劑、點鼻液劑等。點鼻粉末劑係指投予至鼻腔之微粉狀之點鼻劑，通常可藉由將有效成分適度地作成微細粒子，並視需要與添加劑混合作成均質而製造。點鼻液劑係指投予至鼻腔之液狀、或是用時溶解或用時懸浮而使用之固態之點鼻劑，通常可藉由於有效成分加入溶劑及添加劑等，進行溶解或懸浮，並視需要進行過濾而製造。點鼻液劑之添加劑可使用等張化劑、pH調節劑等。

[直腸用製劑]

(1)塞劑

塞劑係指應用於直腸內，因體溫而熔融或是於水中徐緩地溶解或分散而釋出有效成分之既定形狀的半固態製劑。塞劑通常可藉由使於有效成分加入分散劑、乳化劑等添加劑並混合均勻而作成者溶解或均勻地分散於經進行加熱等而液化後之基劑中，並於容器填充既定量，再進行固化/成形而製造。塞劑之基劑通常可使用油脂性基劑或親水性基劑。

(2)直腸用半固態劑

直腸用半固態劑為應用於肛門周圍或肛門內之製劑，包含直腸用乳膏劑、直腸用凝膠劑、直腸用軟膏劑等。直腸用半固態劑通常可藉由將有效成分與添加劑一同以精製水及凡士林等油性成分進行乳化，或是將高分子凝膠或油脂作為基劑而與有效成分及添加劑一同混合並作成均質而製造。直腸用乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇等以原狀作為油相或加入乳化劑等添加劑而作為油相，另外，將精製水以原狀作為水相或加入乳化劑等添加劑而作為水相，並於其任一相中加入有效成分，各別進行加溫，合併油相及水相且攪拌乳化至整體成為均質而製造。直腸用凝膠劑為凝膠狀之製劑，包含水性凝膠劑、油性凝膠劑等。水性凝膠劑可藉由於有效成分中加入高分子化合物、其他之添加劑及精製水而使溶解或懸浮，並加溫及冷卻或是加入凝膠化劑而使交聯來製造。油性凝膠劑可藉由於有效成分加入二醇類、高級醇等液狀之油性基劑及其他添加劑並進行混合而製造。直腸用軟膏劑係指將有效成分溶解或分散於基劑中之半固態製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石 蠟等烴類等油脂性基劑加溫融解，並加入有效成分，進行混合以使溶解或分散，混合並捏合至整體成為均質來製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙烯二醇等水溶性基劑進行加溫、融解，加入有效成分，再混合並捏合至整體成為均質而製造。

(3)灌腸劑

灌腸劑為通過肛門而應用之液狀或黏稠的凝膠狀製劑，通常可藉由使用精製水或適當之水性溶劑，將有效成分溶解或懸浮於溶劑等中並作成既定容量，填充於容器中中製造。灌腸劑之添加劑可使用分散劑、穩定化劑、pH調節劑等。

[陰道用製劑]

(1)陰道錠

陰道錠為應用於陰道，藉由於水中徐緩地溶解或分散而釋出有效成分之既定形狀的固態製劑，通常可依前述錠劑之製造手法來製造。

(2)陰道用塞劑

陰道用塞劑為應用於陰道，藉由體溫而熔融或是於水中徐緩地溶解或分散而釋出有效成分之既定形狀的半固態製劑，通常可以前述直腸用塞劑等之製造手法為基準而製造。

[皮膚用製劑]

(1)外用固態劑

外用固態劑為塗佈或散佈於包含頭皮之皮膚或指甲中之固態製劑，包含外用散劑等。外用散劑係指粉末狀之外用固態劑，通常可藉由於有效成分加入賦形劑等添加劑並混合作成均質之後，作成粉末狀來製造。

(2)外用液劑

外用液劑為塗佈於包含頭皮之皮膚或指甲之液狀製劑，包含塗敷劑(liniment)、洗劑等。外用液劑通常可藉由於有效成分加入溶劑、添加劑等，並進行溶解、乳化或懸浮，且視需要進行過濾而製造。塗敷劑係指塗敷於皮膚使用之液狀或泥狀之外用液劑。洗劑係指使有效成分溶解或乳化或是微細地分散於水性之液體中之外用液劑，通常可藉由使用有效成分、添加劑及精製水而作成溶液、懸浮液或乳狀液，並使整體成為均質而製造。

(3)噴霧劑

噴霧劑為將有效成分作成霧狀、粉末狀、泡沫狀或糊狀等而噴霧於皮膚之製劑，包含外用氣溶膠劑、泵式噴霧劑等。噴霧劑通常可藉由調製有效成分之溶液或懸浮液，並視需要進行過濾後，填充於容器中而製造。外用氣溶膠劑係指將填充於容器之液化氣體或壓縮氣體與有效成分一同進行噴霧之噴霧劑。外用氣溶膠劑通常可藉由調製有效成分之溶液或懸浮液，並與液狀之噴射劑一同填充於耐壓性之容器中，且安裝連續噴射泵而製造。外用氣溶膠劑亦可視需要而加入分散劑、穩定化劑等添加劑。泵式噴霧劑係指藉由泵而將容器內之有效成分進行噴霧之噴霧劑。泵式噴霧劑通常可藉由將有效成分及添加劑進行溶解或懸浮並填充，然後於經填充之容器安裝泵而製造。

(4)軟膏劑

軟膏劑為塗佈於皮膚、有效成分已溶解或分散於基劑之半固態之製劑，包含油脂性軟膏劑、水溶性軟膏劑等。油脂性軟膏劑通常可藉由將油脂類、蠟類、石蠟等烴類等油脂性基劑進行加溫、融解，加入有效成分、進行混 合而使溶解或分散，混合並捏合至整體成為均質來製造。水溶性軟膏劑通常可藉由將聚乙烯二醇等水溶性基劑加溫融解，加入有效成分，混合並捏合至整體成為均質而製造。

(5)乳膏劑

乳膏劑為塗佈於皮膚，乳化為水中油型或油中水型之半固態製劑，乳化為油中水型之親油性製劑亦被稱為油性乳膏劑。乳膏劑通常可藉由將凡士林、高級醇以原狀作為油相或加入乳化劑等之添加劑而作為油相，另外，將精製水以原狀作為水相或加入乳化劑等之添加劑而作為水相，並於其任一相加入有效成分，各別加溫，將油相及水相合併，攪拌乳化至整體成為均質而製造。

(6)凝膠劑

凝膠劑為塗佈於皮膚之凝膠狀製劑，包含水性凝膠劑、油性凝膠劑等。水性凝膠劑可藉由於有效成分加入高分子化合物、其他之添加劑及精製水而使溶解或懸浮，並進行加溫及冷卻或加入凝膠化劑而使交聯來製造。油性凝膠劑可藉由於有效成分加入二醇類、高級醇等液狀之油性基劑及其他之添加劑並進行混合而製造。

(7)貼劑

貼劑為貼附於皮膚之製劑，包含貼布劑、泥罨劑等。貼劑通常可藉由將高分子化合物或此等之混合物作為基劑，將有效成分與基劑混合作成均質，並於支撐體或襯裡(剝離體)上展延成形而製造。又，亦可使用釋出調節膜而作成經皮吸收型製劑。貼劑亦可視需要而使用黏著劑或吸收促進劑等添加劑。貼布劑係指使用幾乎不含水之基劑之貼劑，包含藥膠布(plaster) 劑、硬膏劑等。貼布劑通常可藉由將樹脂、塑料、橡膠等非水溶性之天然或合成高分子化合物作為基劑，並將有效成分以原狀或是於有效成分中加入添加劑而整體作成均質，於布展延或於塑料製薄膜等展延或者是封裝成形而製造。又，亦可藉由將由有效成分與基劑或其他添加劑組成之混合物裝入至由釋出調節膜、支撐體及襯裡(剝離體)製成之釋出體並成形而製造。泥罨劑為使用含有水之基劑之貼劑，通常可藉由將有效成分與精製水、甘油等液狀的物質混合，並將整體作成均質，或是將水溶性高分子、吸水性高分子等天然或合成的高分子化合物與精製水混合揉捏，並加入有效成分，將整體作成均質，再於布等進行展延成形而製造。

[併用或複合劑]

本揭示化合物或含有本揭示化合物作為有效成分之醫藥組成物(以下，簡稱為「本揭示化合物等」)，係可為了下述(a)、(b)、(c)及/或(d)而與一種以上之其他藥劑一同組合處方(亦即，可作為佐劑)；(a)為了增強癌之進程抑制、復發抑制及/或治療效果、(b)為了減少所組合處方之其他藥劑之投予量、(c)為了減輕所組合處方之其他藥劑之副作用、(d)為了提高所組合處方之其他藥劑之免疫增強作用。於本揭示中，就與其他藥劑(例如其他之抗癌劑)一同組合處方時之投予形態而言，可為於1個製劑中條配有兩成分之複合劑之形態，亦可係分別為製劑之投予形態。藉由這樣的併用，可補全其他藥劑之預防、症狀進程抑制、復發抑制及/或治療效果，並維持甚至減少投予量或投予次數。於將本揭示化合物等與其他藥劑分別進行處方時，可以是於既定期間同時投予，之後只投予本揭示化合物等或只投予其他藥劑。又，可以是先投予本揭示化合物等，並於該投予之後再投予其 他藥劑；亦可是先投予其他之藥劑，之後再投予本揭示化合物等，又，於上述投予中，可在既定期間為同時投予兩藥劑之期間。又，各個藥劑之投予方法可相同，亦可不同。亦可根據藥劑之性質，而作為含有本揭示化合物的製劑與含有其他藥劑的製劑之套組來提供。此處，其他藥劑之投予量可將於臨床上使用之用量作為基準而適當選擇。又，亦可將任意的2種以上之其他藥劑以適合之比例組合並投予。又，前述之其他藥劑不僅包含至今為止所發現者，亦包含今後所發現者。

於癌治療，可與本發明化合物等一同組合使用之抗癌劑可列舉例如：烷化劑(例如達卡巴嗪(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫唑胺(Temozolomide)、福特司汀(Fotemustine)、苯達莫司汀(Dendamustine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)及丙卡巴嗪(Procarbazine)等)、鉑製劑例如順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin)等)、代謝拮抗劑(例如葉酸代謝拮抗藥(例如培美曲塞(Pemetrexed)、瘤克扶林(Leucovorin)及胺甲蝶呤(Methotrexate)等)、吡啶代謝抑制藥(例如TS-1(註冊商標)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、UFT、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、5-氟去氧核糖尿苷(FdUrd)、賽搭拉賓(Cytarabine)及卡培他濱(Capecitabine)等)、嘌呤代謝抑制藥(例如氟達拉濱(Fludarabine)、克拉屈濱(Cladribine)及奈拉濱(Nelarabine)等)、核糖核苷酸還原酶抑制藥、核苷酸類似物(例如吉西他濱(Gemcitabine)等))、拓撲異構酶抑制藥(例如愛萊諾迪肯(Irinotecan)、諾吉迪肯(Nogitecan)及依託泊苷(Etoposide)等)，微小管聚合 抑制藥(例如長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、溫諾平(Vinorelbine)及艾利布林(Eribulin)等)、微小管脫聚合抑制藥(例如歐洲紫杉醇(Docetaxel)及紫杉醇(Paclitaxel))，抗腫瘤性抗生物質(例如博來黴素(Bleomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、多柔比星(Doxorubicin)、道諾比星(Daunorubicin)、依達比星(Idarubicin)、依託泊苷、米托蒽醌(Mitoxantrone)、長春花鹼、長春新鹼、培洛黴素(Peplomycin)、氨柔比星(Amrubicin)、阿克拉比星(Aclarubicin)及艾彼比星(Epirubicin)等)，細胞激素製劑(例如IFN-α2a、IFN-α2b、Peg-IFN-α2b、天然型IFN-β及介白素(Interleukin)-2等)，抗荷爾蒙藥(例如泰莫西芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)及依西美坦(Exemestane)等)，分子標靶藥、癌免疫治療藥及其他之抗體醫藥等。

此處，分子標靶藥可列舉例如ALK抑制劑(例如克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、艾樂替尼(Alectinib)及勞拉替尼(Lorlatinib))、BCR-ABL抑制劑(例如伊馬替尼(Imatinib)及達沙替尼(Dasatinib))、EGFR抑制劑(例如厄洛替尼(Erlotinib)、EGF816、阿法替尼(Afatinib)、奧希替尼甲磺酸鹽(Osimertinib mesilate)、吉非替尼(Gefitinib)及羅西替尼(Rociletinib)、B-RAF抑制劑(例如索拉菲尼(Sorafenib)、威羅菲尼(Vemurafenib)、TAK-580、達拉菲尼(Dabrafenib)、恩可菲尼(Encorafenib)、LXH254、依羅菲尼(Emurafenib)及澤布替尼(Zanubrutinib))、VEGFR抑制劑(例如貝伐單株抗體(Bevacizumab)、阿帕替尼(Apatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、阿柏西普 (Aflibercept)及阿昔替尼(Axitinib))、FGFR抑制劑(例如AZD4547、弗法單株抗體(Vofatmab)、羅利替尼(Roblitinib)及培米替尼(Pemigatinib))、c-MET抑制劑(例如薩沃替尼(Savolitinib)、美樂替尼(Merestinib)、卡馬替尼(Capmatinib)、INC280及葛雷沙替尼(Glesatinib))、AXL抑制劑(例如ONO-7475及本森替尼(Bemcentinib))、MEK抑制劑(例如柯美替尼(Cobimetinib)、比尼替尼(Binimetinib)、塞魯米替尼(Selumetinib)及曲美替尼(Trametinib))、CDK抑制劑(例如迪那西利(Dinaciclib)、阿貝瑪西林(Abemaciclib)、帕博西林(Palbociclib)及提拉西林(Trilaciclib))、BTK抑制劑(例如依魯替尼(Ibrutinib)及阿卡替尼(Acalabrutinib))、PI3K-δ/γ抑制劑(例如安巴利昔(Umbralisib)、帕薩利昔(Parsaclisib)及IPI-549)、JAK-1/2抑制劑(例如依他替尼(Itacitinib)及魯索替尼(Ruxolitinib))、ERK抑制劑(例如SCH 900353)、TGFbR1抑制劑(例如加尼西替(Galunisertib))、癌幹細胞激酶抑制劑(Cancer cell stemness kinase inhibitor)(例如安卡舍替(Amcasertib))、FAK抑制劑(例如迪法替尼(Defactinib))、SYK/FLT3 dual抑制劑(例如米法替尼(Mivavotinib))、ATR抑制劑(例如席拉塞替(Ceralasertib))、WEE1激酶抑制劑(例如阿達弗昔替(Adavosertib))、多重酪胺酸激酶抑制劑(例如舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞格弗尼(Regorafenib)、尼特達尼(Nintedanib)、思特替尼(Sitravatinib)及米哚妥林(Midostaurin))、mTOR抑制劑(例如替西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、維斯圖昔替(Vistusertib)、愛萊諾迪肯)、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(Vorinostat)、羅醚酯肽(Romidepsin)、恩替諾他(Entinostat)、西達本胺(Chidamide)、莫西替諾他 (Mocetinostat)、昔他利諾他(Citarinostat)、帕諾比諾他(Panobinostat)、偉伯特(Valproate))、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼(Niraparib)、奧拉帕尼(Olaparib)、維利帕尼(Veliparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)、百濟-290(Beigene-290))、芳香環酶(aromatase)抑制劑(例如依西美坦、來曲唑)、EZH2抑制劑(例如泰澤司他(tazemetostat))、半乳糖凝集素(Galectin)-3抑制劑(例如貝拉維菌素(Belapectin))、STAT3抑制劑(例如那帕普星(Napabucasin))、DNMT抑制劑(例如阿扎胞苷(Azacitidine))、BCL-2抑制劑(例如那維托克(Navitoclax)及維奈托克(Venetoclax)等)、SMO抑制劑(例如維莫德吉(Vismodegib))、HSP90抑制劑(例如XL888)、γ-微管蛋白(γ-tubulin)特異性抑制劑(例如格吉威寧(Glaziovianin)A、普林布林(Plinabulin))、HIF2α抑制劑(例如PT2385)、麩醯胺酸酶抑制劑(例如替拉格司他(Telaglenastat))、E3連接酶抑制劑(例如(阿凡得邁(Avadomide))、NRF2活化劑(例如奧維洛酮(Omaveloxolone))、精胺酸酶抑制劑(例如CB-1158)、細胞周期抑制劑(例如曲貝替定(Trabectedin))、Ephrin B4抑制劑(例如sEphB4-HAS)、IAP拮抗劑(例如比瑞那帕(Birinapant))、抗HER1抗體(例如西妥昔單株抗體(Cetuximab)、西妥昔單株抗體 薩羅他肯(Cetuximab sarotalocan)、帕尼單株抗體(Panitumumab)、奈西單株抗體(Necitumumab)、尼妥珠單株抗體(Nimotuzumab)、迪帕妥昔單株抗體(Depatuxizumab)、迪帕妥昔單株抗體馬佛多汀(Depatuxizumab mafodotin)、弗妥昔單株抗體(Futuximab)、拉皮妥昔單株抗體(Laprituximab)、拉皮妥昔單株抗體美坦辛、馬妥珠單株抗體(Matuzumab)、莫度妥昔單株抗體(Modotuximab)、派森妥單株抗體 (Petosemtamab)、特莫妥昔單株抗體(Tomuzotuximab)、羅薩妥昔單株抗體(Losatuxizumab)、羅薩妥昔單株抗體 維多汀、薩庫他單株抗體(Serclutamab)、薩庫他單株抗體塔利寧(Serclutamab talirine)、伊馬曲單株抗體(Imgatuzumab)、弗妥昔單株抗體(Futuximab)及扎魯目單株抗體(Zalutumumab))、抗HER2抗體(例如帕妥珠單株抗體(Pertuzumab)、瑪吉吐單株抗體(Margetuximab)、迪西妥(Disitamab)、迪西妥 維多汀(Disitamab vedotin)、健可單株抗體(Gancotamab)、提米加珠單株抗體(Timigutuzumab)、澤尼達單株抗體(Zanidatamab)、吉諾妥單株抗體(Zenocutuzumab)、曲妥珠單株抗體(Trastuzumab)、曲妥珠單株抗體 貝他(Trastuzumab beta)、曲妥珠單株抗體德鲁替康(Trastuzumab deruxtecan)、曲妥珠單株抗體達卡巴嗪(Trastuzumab duocarmazine)、曲妥珠單株抗體美坦辛(Trastuzumab emtansine)、R48及ZW33)、抗HER3抗體(例如杜立妥珠單株抗體(Duligotuzumab)、依更妥單株抗體(Elgemtumab)、依替拉妥單株抗體(Istiratumab)、魯妥珠單株抗體(Lumretuzumab)、吉諾妥單株抗體(Zenocutuzumab)、帕曲單株抗體(Patritumab)、帕曲單株抗體 得魯特肯(Patritumab deruxtecan)及昔巴妥單株抗體(Seribantumab))、抗CD40抗體(例如比勒斯單株抗體(Bleselumab)、達西珠單株抗體(Dacetuzumab)、依司卡單株抗體(Iscalimab)、魯卡木單株抗體(Lucatumumab)、米拉圖珠單株抗體(Mitazalimab)、雷划卡單株抗體(Ravagalimab)、協利魯單株抗體(Selicrelumab)、替尼利單株抗體(Teneliximab)、ABBV-428及APX005M等)、抗CD70抗體(例如庫薩珠單株抗體(Cusatuzumab)、伏司妥珠單株抗體(Vorsetuzumab)、伏司妥珠馬佛多汀(Vorsetuzumab mafodotin)及 ARGX-110等)、抗VEGF抗體(例如貝伐單株抗體(Bevacizumab)、貝伐單株抗體貝他(Bevacizumab beta)、蘭尼單株抗體(Ranibizumab)、阿必昔帕貝可(Abicipar pegol)、阿柏西普(Aflibercept)、溴珠單株抗體(Brolucizumab)、康柏西普(Conbercept)、迪帕昔單株抗體(Dilpacimab)、法利昔單株抗體(Faricimab)、那西替尼單株抗體(Navicixizumab)、伐薩庫單株抗體(Varisacumab)及IMC-1C11)、抗VEGFR1抗體(例如艾蘆庫單株抗體(Icrucumab))、抗VEGFR2抗體(例如雷莫蘆單株抗體(Ramucirumab)、拉昔珠單株抗體(Alacizumab)、拉昔珠單株抗體貝可(Alacizumab pegol)、歐林昔單株抗體(Olinvacimab)、派格他尼(Pegdinetanib)及AMG596)、抗CD20抗體(例如利妥昔單株抗體(Rituximab)、布吐維單株抗體(Blontuvetmab)、依匹莫單株抗體(Epitumomab)、替伊莫單株抗體替妥坦(Ibritumomab tiuxetan)、奧卡妥珠單株抗體(Ocaratuzumab)、奧可利珠單株抗體(Ocrelizumab)、鎝[⁹⁹mTc]巰諾莫單株抗體(Technetium(⁹⁹mTc)nofetumomab merpentan)、托西莫單株抗體(Tositumomab)、維吐珠單株抗體(Veltuzumab)、奧法木單株抗體(Ofatumumab)、烏布利妥昔單株抗體(Ublituximab)、歐必珠單株抗體(Obinutuzumab)及諾法木單株抗體(Nofetumomab))、抗CD30抗體(例如維布妥昔單株抗體 維多汀(Brentuximab Vedotin)及伊妥木單株抗體(Iratumumab))、抗CD38抗體(例如達雷木單株抗體(Daratumumab)、伊沙妥昔單株抗體(Isatuximab)、美澤奇單株抗體(Mezagitamab)、AT13/5及MOR202等)、抗TNFRSF10B抗體(例如貝奴妥單株抗體(Benufutamab)、坎妥木單株抗體(Conatumumab)、卓齊妥單株抗體(Drozitumab)、來沙木單株抗體(Lexatumumab)、替加珠單 株抗體(Tigatuzumab)、Eftozanermin alfa及DS-8273a)、抗TNFRSF10A抗體(例如馬帕木單株抗體(Mapatumumab))、抗MUC1抗體(例如坎珠單株抗體(Cantuzumab)、坎珠單株抗體拉坦辛(Cantuzumab ravtansine)、利伐珠單株抗體(Clivatuzumab)、利伐珠單株抗體 德昔坦(Clivatuzumab tetraxetan)、釔(⁹⁰Y)利伐珠單株抗體德昔坦、依匹莫單株抗體(Epitumomab)、依匹莫單株抗體 昔妥坦(Epitumomab cituxetan)、索土珠單株抗體(Sontuzumab)、佳替妥珠單株抗體(Gatipotuzumab)、那可單株抗體(Nacolomab)、他那可單株抗體(Nacolomab tafenatox)、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01及HMFG1)、抗MUC5AC抗體(例如恩妥昔單株抗體(Ensituximab))、抗MUC16抗體(例如歐雷伏單株抗體(Oregovomab)、阿巴伏單株抗體(Abagovomab)、伊戈伏單株抗體(Igovomab)及索菲珠單株抗體 維多汀(Sofituzumab Vedotin))、抗DLL4抗體(例如德珠單株抗體(Demcizumab)、迪帕昔單株抗體(Dilpacimab)、那西替尼單株抗體(Navicixizumab)及恩提庫單株抗體(Enoticumab))、抗岩藻糖基GM1抗體(例如BMS-986012)、抗gpNMB抗體(例如格雷妥珠單株抗體 維多汀(Glembatumumab Vedotin))、抗間皮素(Mesothelin)抗體(例如阿馬替單株抗體(Amatuximab)、安妥單株抗體 拉坦辛(Anetumab ravtansine)、安妥單株抗體 可立坦(Anetumab corixetan)、RG7784及BMS-986148)、抗MMP9抗體(例如安德卡利昔單株抗體(Andecaliximab))、抗GD2抗體(例如迪妥昔單株抗體(Dinutuximab)、迪妥昔單株抗體貝他、Lorukafusp alfa、那昔他單株抗體(Naxitamab)、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07及ME361)、抗MET抗體(例如米貝妥珠單株抗體(Emibetuzumab)、歐那妥珠單株抗體 (Onartuzumab)、德利索妥單株抗體(Telisotuzumab)及德利索妥單株抗體維多汀)、抗FOLR1抗體(例如法崙單株抗體(Farletuzumab)、米威妥昔單株抗體(Mirvetuximab)及米威妥昔單株抗體索拉坦辛(Mirvetuximab soravtansine)、抗CD79b抗體(例如依拉達珠單株抗體(Iladatuzumab)、依拉達珠單株抗體 維多汀(Iladatuzumab vedotin)及普拉珠單株抗體 維多汀(Polatuzumab vedotin))、抗DLL3抗體(例如羅伐珠單株抗體(Rovalpituzumab)及羅伐珠單株抗體 特希林(Rovalpituzumab Tesirine))、抗CD51抗體(例如阿比妥珠單株抗體(Abituzumab)、伊瑞西珠單株抗體(Etaracizumab)及英妥木单抗(Intetumumab))、抗EPCAM抗體(例如阿德木單株抗體(Adecatumumab)、卡妥莫單株抗體(Catumaxomab)、埃德可洛單株抗體(Edrecolomab)、歐普妥珠單株抗體 莫那吐(Oportuzumab monatox)、西他妥珠單株抗體 柏卡吐(Citatuzumab bogatox)及吐庫珠單株抗體 西莫白介素(Tucotuzumab celmoleukin))、抗CEACAM5抗體(例如阿妥莫單株抗體(Altumomab)、阿西莫單株抗體(Arcitumomab)、捨庫妥單株抗體 幕納白介素(Cergutuzumab amunaleukin)、拉托唑單株抗體(Labetuzumab)、拉托唑單株抗體(Labetuzumab govitecan)、⁹⁰Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1及T84.66 M5A)、抗CEACAM6抗體(例如替奴瑞利單株抗體(Tinurilimab))、抗FGFR2抗體(例如阿普妥單株抗體(Aprutumab)、阿普妥單株抗體 莎杜丁(Aprutumab ixadotin)及貝瑪利妥單株抗體(Bemarituzumab))、抗CD44抗體(例如比伐單株抗體 硫丹(Bivatuzumab mertansine))、抗PSMA抗體(例如銦(¹¹¹In)卡羅單株抗體噴地肽(Indium(¹¹¹In)capromab pendetide)、¹⁷⁷Lu-J591及ES414)、抗內皮 糖蛋白(Endoglin)抗體(例如卡洛妥昔單株抗體(Carotuximab))、抗IGF1R抗體(例如西妥木單株抗體(Cixutumumab)、芬妥木單株抗體(Figitumumab)、蓋尼塔單株抗體(Ganitumab)、達洛妥珠單株抗體(Dalotuzumab)、德普妥單株抗體(Teprotumumab)及羅巴妥單株抗體(Robatumumab))、抗TNFSF11抗體(例如迪諾單株抗體(Denosumab))、抗GUCY2C(例如姻杜薩單株抗體 維多汀(Indusatumab vedotin))、抗SLC39A6抗體(例如拉迪妥單株抗體 維多汀(Ladiratuzumab vedotin)、抗SLC34A2抗體(例如利法珠單株抗體 維多汀(Lifastuzumab vedotin))、抗NCAM1抗體(例如勞沃妥珠單株抗體硫丹(Lorvotuzumab mertansine)及N901)、抗神經節苷脂(ganglioside)GD3抗體(例如依羅昔單株抗體(Ecromeximab)及米妥莫單株抗體(Mitumomab))、抗AMHR2抗體(例如幕連單株抗體(Murlentamab))、CD37抗體(例如利羅妥單株抗體(Lilotomab)、鎦(¹⁷⁷lu)利羅妥單株抗體 薩特坦(Lutetium(¹⁷⁷lu)lilotomab satetraxetan)、那拉昔單株抗體(Naratuximab)、那拉昔單株抗體 美坦辛(Naratuximab emtansine)及歐雷妥珠單株抗體(Otlertuzumab))、抗IL1RAP抗體(例如尼達利單株抗體(Nidanilimab))、抗PDGFR2抗體(例如奧拉單株抗體(Olaratumab)及托維妥單株抗體(Tovetumab))、抗CD200抗體(例如薩瑪珠單株抗體(Samalizumab))、抗TAG-72抗體(例如安莫單株抗體 瑪菲妥(Anatumomab mafenatox)、明瑞莫單株抗體(Minretumomab)、銦(¹¹¹In)沙妥莫單株抗體噴地肽(Indium(¹¹¹In)satumomab pendetide)、CC49、HCC49及M4)、抗SLITRK6抗體(例如西特妥單株抗體 維多汀(Sirtratumab vedotin))、抗DPEP3抗體(例如塔利單株抗體帕莫利(Tamrintamab pamozirine))、抗CD19抗體(例如阿昔他基席羅協(Axicabtagene ciloleucel)、庫妥昔單株抗體拉坦辛(Coltuximab ravtansine)、得尼單株抗體馬佛多汀(Denintuzumab mafodotin)、英必單株抗體(Inebilizumab)、隆卡昔單株抗體(Loncastuximab)、隆卡昔單株抗體 特希林、歐貝林單株抗體(Obexelimab)、他法昔他單株抗體(Tafasitamab)、塔普妥單株抗體 帕托(Taplitumomab paptox)、塔普妥單株抗體 帕托及huAnti-B4)、抗NOTCH2/3抗體(例如他瑞妥單株抗體(Tarextumab))、抗肌鍵蛋白(tenascin)C抗體(例如替妥莫單株抗體(Tenatumomab))、抗AXL抗體(例如依那普單株抗體(Enapotamab)、依那普單株抗體 維多汀及替維他單株抗體(Tilvestamab))、抗STEAP1抗體(例如維得單株抗體 維多汀(Vandortuzumab vedotin))、抗CTAA16抗體(例如鎝(⁹⁹mTc)伏妥木單株抗體(Technetium(⁹⁹mTc)votumumab))、CLDN18抗體(例如柔貝昔單株抗體(Zolbetuximab))、抗GM3抗體(例如雷妥莫單株抗體(Racotumomab)、FCGR1及H22)、抗PSCA抗體(例如MK-4721)、抗纖連蛋白額外結構域B(FN extra domain B)抗體(例如AS1409)、抗HAVCR1抗體(例如CDX-014)、抗TNFRSF4抗體(例如MEDI6383)、抗HER1-MET雙特異性抗體(阿米維單株抗體(Amivantamab))、抗EPCAM-CD3雙特異性抗體(索利圖單株抗體(Solitomab)及卡妥莫單株抗體(Catumaxomab))、抗Ang2-VEGF雙特異性抗體(萬古珠單株抗體(Vanucizumab))、抗HER2-CD3雙特異性抗體(妥瑪單株抗體(Ertumaxomab))、抗HER3-IGF1R雙特異性抗體(依替拉妥單株抗體(Istiratumab))、抗PMSA-CD3雙特異性抗體(帕索昔單株抗體(Pasotuxizumab))、抗HER1-LGR5雙特異性抗體(派森妥單株抗體 (Petosemtamab))、抗SSTR2-CD3雙特異性抗體(替圖單株抗體(Tidutamab))、抗CD30-CD16A雙特異性抗體(例如AFM13)、抗CEA-CD3雙特異性抗體(例如西必薩單株抗體(Cibisatamab)及RO6958688)、抗CD3-CD19雙特異性抗體(度佛妥珠單株抗體(Duvortuxizumab)及博納吐單株抗體(Blinatumomab))、IL3RA-CD3雙特異性抗體(氟特妥珠單株抗體(Flotetuzumab)及維貝可單株抗體(Vibecotamab))、抗GPRC5D-CD3雙特異性抗體(塔奎單株抗體(Talquetamab))、抗CD20-CD3雙特異性抗體(普拉莫單株抗體(Plamotamab)、奧卓尼單株抗體(Odronextamab)、莫蘇妥珠單株抗體(Mosunetuzumab)、格羅非單株抗體(Glofitamab)、依可利單株抗體(Epcoritamab)及REGN1979)、抗TNFRSF17-CD3雙特異性抗體(替克利單株抗體(Teclistamab))、抗CLEC12A-CD3雙特異性抗體(替普迪單株抗體(Tepoditamab))、抗HER2-HER3雙特異性抗體(吉諾妥單株抗體(Zenocutuzumab))、抗FAP抗體/IL-2融合蛋白質(例如RO6874281)、抗CEA抗體/IL-2融合蛋白質(例如捨庫妥單株抗體 幕納白介素(Cergutuzumab amunaleukin))等。

又，作為癌免疫治療藥可列舉例如抗PD-1抗體(例如納武單株抗體(Nivolumab)、西米普利單株抗體(Cemiplimab-rwlc)、帕博利珠單株抗體(Pembrolizumab)、司帕塔單株抗體(Spartalizumab)、替雷利珠單株抗體(Tislelizumab)、妥斯塔利單株抗體(Dostarlimab)、特瑞普利單株抗體(Toripalimab)、卡瑞利珠單株抗體(Camrelizumab)、傑諾利珠單株抗體(Genolimzumab)、信迪利單株抗體(Sintilimab)、洛達利單株抗體(Lodapolimab)、雷替芳利單株抗體(Retifanlimab)、巴替利單株抗體 (Balstilimab)、斯魯利單株抗體(Serplulimab)、布迪利單株抗體(Budigalimab)、普克利單株抗體(Prolgolimab)、薩善利單株抗體(Sasanlimab)、西利單株抗體(Cetrelimab)、金貝利單株抗體(Zimberelimab)、傑諾利單株抗體(Geptanolimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106及CX-188等)、抗PD-L1抗體(例如阿替利珠單株抗體(Atezolizumab)、阿維魯單株抗體(Avelumab)、度伐魯單株抗體(Durvalumab)、瑪尼利單株抗體(Manelimab)、帕克米利單株抗體(Pacmilimab)、恩沃利單株抗體(Envafolimab)、柯希利單株抗體(Cosibelimab)、舒格利單株抗體(Sugemalimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502及JS003等)、PD-1拮抗劑(例如AUNP-12、BMS-M1至BMS-M10之各化合物(參照WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830及WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001及BMS-1166(參照WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227及Oncotarget.2017 Sep 22；8(42)：72167-72181)、Incyte-1至Incyte-6之各化合物(參照WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961及WO2017/205464)、 CAMC-1至CAMC-4(參照WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275及WO2017/202276)、RG_1(參照WO2017/118762)及DPPA-1(參照Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)、PD-L1/VISTA拮抗劑(例如CA-170)、PD-L1/TIM3拮抗劑(例如CA-327)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如AMP-224等)、抗CTLA-4抗體(例如伊匹單株抗體(Ipilimumab)、札利費單株抗體(Zalifrelimab)、諾瑞利單株抗體(Nurulimab)及曲美利木單株抗體(Tremelimumab)等)、抗LAG-3抗體(例如雷拉替單株抗體(Relatlimab)、埃拉利單株抗體(Ieramilimab)、弗安利單株抗體(Fianlimab)、安沙利單株抗體(Encelimab)及瑪維澤利單株抗體(Mavezelimab)等)、抗TIM3抗體(例如MBG453及柯柏利單株抗體(Cobolimab)等)、抗KIR抗體(例如利鲁單株抗體(Lirilumab)、IPH2101、LY3321367及MK-4280等)、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體(例如替拉克單株抗體(Tiragolumab)、伊替吉單株抗體(Etigilimab)、維博利單株抗體(Vibostolimab)及BMS-986207等)、抗VISTA抗體(例如奧弗替利單株抗體(Onvatilimab)等)、抗CD137抗體(例如烏鲁單株抗體(Urelumab)及烏吐米單株抗體(Utomilumab)、抗CSF-1R抗體/CSF-1R抑制劑(例如卡比拉單株抗體(Cabiralizumab)、瑪妥珠單株抗體(Emactuzumab)、LY3022855、艾克利單株抗體(Axatilimab)、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、匹昔替尼(Pexidartinib)、BLZ945及ARRY-382等)、抗OX40抗體(例如MEDI6469、艾沃利單株抗體(Ivuxolimab)、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178及MOXR0916等)、OX40L抗體(奧賽魯單株抗體(Oxelumab)及他利昔珠單 株抗體(Tavolimab))、抗HVEM抗體、抗CD27抗體(例如瓦利單株抗體(Varlilumab)等)、抗GITR抗體/GITR融合蛋白質(例如Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、GWN323及TRX-518等)、抗CD28抗體、抗CCR4抗體(例如莫加珠單株抗體(Mogamulizumab)等)、抗B7-H3抗體(例如伊諾利珠單株抗體(Enoblituzumab)、米佐妥單株抗體(Mirzotamab)、克米佐妥單株抗體(Mirzotamab clezutoclax)及歐布妥單株抗體(Omburtamab)等)、抗ICOS激動劑抗體(例如沃普利單株抗體(Vopratelimab及GSK3359609等)、抗CD4抗體(例如札諾利姆單株抗體(Zanolimumab)及IT1208等)、抗DEC-205抗體/NY-ESO-1融合蛋白質(例如CDX-1401)、抗SLAMF7抗體(例如阿吉妥單株抗體(Azintuxizumab)、阿吉妥單株抗體 維多汀及埃洛妥珠單株抗體(Elotuzumab)等)、抗CD73抗體(例如歐雷庫單株抗體(Oleclumab)及BMS-986179等)、PEG化IL-2(Bempegaldesleukin)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(Epacadostat)、吲哚昔莫(Indoximod)及林洛哚司他(Linrodostat)等)、TLR激動劑(例如莫妥林莫(Motolimod)、CMP-001、G100、替索妥林莫(Tilsotolimod)、SD-101及MEDI9197等)、腺苷(Adenosine)A2A受體拮抗劑(例如培雷迪南(Preladenant)、AZD4635、塔米迪南(Taminadenant)及西佛迪南(Ciforadenant)等)、抗NKG2A抗體(例如莫納珠單株抗體(Monalizumab)等)、抗CSF-1抗體(例如PD0360324等)、免疫增強劑(例如PV-10等)、IL-15超級激動劑(例如ALT-803等)、可溶性LAG3(例如Eftilagimod alpha(IMP321)等)、抗CD47抗體/CD47拮抗劑(例如ALX148等)及IL-12拮抗劑(例如M9241等)等。又，納武單株抗體可依 WO2006/121168記載之方法而製造，帕博利珠單株抗體可依WO2008/156712記載之方法而製造，BMS-936559可依WO2007/005874記載之方法而製造，伊匹單株抗體可依WO2001/014424記載之方法而製造。

再者，其他之抗體醫藥可列舉例如抗IL-1β抗體(例如卡納單株抗體(Canakinumab)等)及抗CCR2抗體(例如帕洛利珠單株抗體(Plozalizumab)等)等。

[處方]

就將本揭示化合物等或本揭示化合物與其他藥劑之併用劑以上述之目的使用而言，通常為對全身或局部以經口或非經口之形態投予。投予量係因年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常為以成人每人每次1ng至2,000mg之範圍而一日經口投予一次至數次，或是以成人每人每次0.1ng至200mg之範圍而一日非經口投予一次至數次，或是一日在30分鐘至24小時之範圍於靜脈內持續投予。當然，如前所述般，投予量會由於各種條件而有所改變，因此亦有以比上述投予量更少之量即足夠的情況，也有需超過所述範圍而投予之情況。

本揭示化合物係以藥學上之有效量對哺乳動物(較佳為人類，更佳為人類病患)進行投予。

除非有另行定義，於本說明書中使用之所有技術性、科學性用語及簡稱係具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解者相同之意義。

又，於本說明書中，明確地引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容，都可作為本說明書之一部分而援用於此。

本揭示於一態樣中係提供下述之實施態樣。

[1]一種通式(I)表示之化合物或其鹽；

(式中，

R¹表示氫原子、甲基或羥基，

R²表示(1)-CR³R⁴-R⁵或(2)可經1至9個之R⁶取代之C3至C5環烷基，

R³或R⁴各自表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)鹵素原子或(4)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，

R⁵表示(1)三氟甲基或(2)第三丁基，

R⁶表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，

R⁶為複數個時，複數個之R⁶各自可相同亦可不同，

R⁷表示氫原子或C1至C4烷基，

n表示0或1)。

[2]如前述[1]所述之化合物或其鹽，其中，R²為(1)-CR³R⁴-CF₃或(2)可經1至4個之R⁶取代之C3至C5環烷基[較佳為1至4個(較佳為1至3個，更佳為1或2個)之R⁶取代之環丁基]。

[3]如前述[1]或[2]所述之化合物或其鹽，其中，R³為氫原子、鹵素原子或羥基(更佳為氫原子或羥基)。

[4]如前述[1]至[3]中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R⁶為羥基、鹵素原子、甲基或三氟甲基(更佳為羥基或鹵素原子)。

[5]如前述[1]或[2]所述之化合物或其鹽，其中，R²為

(式中，符號與前述[1]表示相同意義)或

[式中，m表示1至3之整數，p表示0至3(較佳為0至2)之整數，R^6a表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，p為2或3時，複數個之R^6a各自可相同亦可不同]。

[6]如前述[5]所述之化合物或其鹽，其中，R²為

(式中，符號與前述[1]表示相同意義)。

[7]如前述[1]至[6]中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R⁴為氫原子、鹵素原子、甲基或三氟甲基(更佳為氫原子、甲基或三氟甲基)。

[8]如前述[5]所述之化合物或其鹽，其中，R²為

(式中，符號與前述[5]表示相同意義)。

[9]如前述[5]或[8]所述之化合物或其鹽，其中，R^6a為鹵素原子、甲基或三氟甲基(更佳為鹵素原子)。

[10]如前述[5]、[8]或[9]所述之化合物或其鹽，其中，m為2。

[11]如前述[1]至[10]中任一項所述之化合物或其鹽，其中，n為1。

[12]如前述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R¹為氫原子。

[13]如前述[1]所述之化合物或其鹽，其中，通式(I)表示之化合物為通式(II-3)表示之化合物；

[式中，R^2a表示

(式中，符號與前述[1]表示相同意義)或

(式中，符號與前述[5]表示相同意義)，其他符號與前述[1]表示相同意義]。

[14]如前述[13]所述之化合物或其鹽，其中，R⁴為氫原子、鹵素原子、甲基或三氟甲基(更佳為氫原子、甲基或三氟甲基)。

[15]如前述[13]所述之化合物或其鹽，其中，R^6a為鹵素原子、甲基或三氟甲基(更佳為鹵素原子)，p為0或1。

[16]如前述[1]至[15]中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R⁷為氫原子、乙基或異丙基(更佳為氫原子)。

[17]如前述[1]所述之化合物或其鹽，其中，通式(I)表示之化合物為選自由

(1)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

(2)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環戊基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

(3)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丁基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

(4)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丙基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

(5)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

(6)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(3,3-二氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

(7)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4-二甲基戊基)磺醯亞胺基]丁酸、

(8)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-羥基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

(9)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

(10)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

(11)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

(12)(2S)-2-胺基-4-{S-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基]磺醯亞胺基}丁酸、

(13)(2S)-2-胺基-4-[S-(3,3,4,4,4-五氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

(14)(S)-2-胺基-4-((R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸、

(15)(S)-2-胺基-4-((R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸、

(16)(S)-2-胺基-4-((R)-2-(1-羥基環丁基)乙基磺醯亞胺基)丁酸、

(17)(S)-2-胺基-4-((S)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)丁酸、

(18)(S)-2-胺基-4-((R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基磺醯亞胺基)丁酸、

(19)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯、

(20)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯、

(21)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯及

(22)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯

所組成之群組之化合物。

[18]一種醫藥組成物，其係含有前述[1]所述之通式(I)表示之化合物或其鹽。

[19]如前述[18]所述之醫藥組成物，其為GCL抑制劑。

[20]如前述[18]或[19]所述之醫藥組成物，其為GCL相關疾病(例如癌)之進程抑制、復發抑制及/或治療劑。

[21]一種GCL相關疾病(例如癌)之進程抑制、復發抑制及/或治療方法，其係將有效量的前述[1]所述之通式(I)表示之化合物或其鹽投予至需要GCL相關疾病(例如癌)之進程抑制、復發抑制及/或治療之病患。

[22]如前述[1]所述之通式(I)表示之化合物或其鹽，其係用於GCL相關疾病(例如癌)之進程抑制、復發抑制及/或治療。

以及，

[23]一種前述[1]所述之通式(I)表示之化合物或其鹽之用途，其係用於製造GCL相關疾病(例如癌)之進程抑制、復發抑制及/或治療劑。

本揭示於一態樣中係提供下述之實施態樣，惟本發明之範圍並不限定於此。所屬技術領域中具有通常知識者係能夠以本揭示之記載為基礎而進行各種變更或修飾，而本發明中亦包含此等變更或修飾。

[合成實施例]

經由層析而分離之處及於TLC所示之括弧內之溶劑，係表示使用之溶析溶劑或展開溶劑，比例係表示體積比。

於NMR之處所示之括弧內之溶劑係表示於測定所使用之溶劑。

本說明書中所使用之化合物名稱，通常係使用依IUPAC之規則來進行命名之電腦程式、ACD/Name(註冊商標)，或是使用ChemDraw Professional(版本18.0、PerkinElmer公司製造)，或者是依IUPAC命名法而命名者。

LC-MS/ELSD係以下述條件進行。

條件A：

管柱：YMC triart C₁₈(粒徑：1.9 x 10^-6m，管柱長：30 x 2.0mm I.D.)；

流速：1.0mL/分鐘；

管柱溫度：30℃；

移動相(A)：0.1%三氟乙酸水溶液；

移動相(B)：0.1%TFA-乙腈溶液；

梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：[0分]95：5；[0.1分]95：5；[1.2分]5：95；[1.6分]5：95；

檢測器：UV(PDA)、ELSD、MS。

條件B：

管柱：YMC-triart C₁₈(粒徑：1.9 x 10^-6m，管柱長：30 x 2.0mm I.D.)；

流速：1.0mL/分鐘；

管柱溫度：30℃；

移動相(A)：0.1%三氟乙酸水溶液；

移動相(B)：0.1%TFA-乙腈溶液；

梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：[0分]95：5；[0.1分]95：5；[1.2分]5：50；[1.21分]5：95；[1.6分]5：95；

檢測器：UV(PDA)、ELSD、MS。

就HPLC保持時間而言，對於合成中間物係顯示於條件A之保持時間、對於本揭示化合物係顯示於條件B之保持時間。

SFC製備係以下述之任一條件進行。

條件C：

管柱：Daicel CHIRALPAK IC(粒徑：5μm，管柱長：250 x 20mm I.D.)；

流速：100mL/分鐘；

管柱溫度：35℃；壓力：120bar；

移動相(A)：CO₂；

移動相(B)：MeOH；

等位(isocratic)(移動相(A)：移動相(B)=95：5)；

檢測器：UV220nm。

條件D：

管柱：Daicel CHIRALPAK IC(粒徑：5μm，管柱長：250 x 20mm I.D.)；

流速：100mL/分鐘；

管柱溫度：35℃；

壓力：120bar；

移動相(A)：CO₂；

移動相(B)：MeOH；

等位(移動相(A)：移動相(B)=90：10)；

檢測器：UV210nm。

條件E：

管柱：Daicel CHIRALPAK IC(粒徑：5μm，管柱長：250 x 20mm I.D.)；

流速：100mL/分鐘；

管柱溫度：35℃；

壓力：120bar；

移動相(A)：CO₂；

移動相(B)：EtOH；

等位(移動相(A)：移動相(B)=92：8)；

檢測器：UV220nm。

參考例1：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[(4,4,4-三氟丁基)硫]丁酸甲酯

於(2S)-4-巰基-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯(CAS：690637-98-0)(750mg)之DMF(10mL)溶液中加入碳酸鉀(415mg)及4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯(CAS：164523-19-7)(806mg)，於氮氣體環境下，於60℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.08g)。

TLC：Rf 0.5(己烷：乙酸乙酯=3：1)

參考例2：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸甲酯

於參考例1製造之化合物(1.08g)之甲醇(10mL)溶液中加入二乙酸碘苯(2.03g)及胺基甲酸銨(351mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(820mg)。

TLC：Rf 0.6(乙酸乙酯)

參考例3：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸

在0℃下，於參考例2製造之化合物(820mg)之THF(6mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(176mg)之水溶液(3mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液以二醇矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(764mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.845

實施例1：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸

於參考例3製造之化合物(764mg)中加入5N之鹽酸水溶液(5mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入水(5mL)，使擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之水清洗後，藉由8%之氨水溶液使其溶析。收集與茚三酮(ninhydrin)反應之部分(fraction)，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(473mg)。

MS(ESI,Pos.)：293(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 2.02,2.20-2.38,3.23-3.43,3.77。

實施例1-1至1-4

使用對應之甲磺酸酯來取代4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯，進行與參考例1→參考例2→參考例3→實施例1相同之操作，藉此獲得具有以下之物性值之本揭示化合物。

實施例1-1：(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環戊基乙基)磺醯亞胺基]丁酸

獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(23mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.683；

MS(ESI,Pos.)：263(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.00-1.14,1.37-1.60,1.64-1.77,1.77-1.86,2.14-2.34,3.16-3.39,3.75。

實施例1-2：(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丁基乙基)磺醯亞胺基]丁酸

獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(75mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.567；

MS(ESI,Pos.)：249(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.48-1.64,1.68-1.85,1.90-2.04,2.14-2.37,2.91-3.16,3.17-3.44,3.77。

實施例1-3：(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丙基乙基)磺醯亞胺基]丁酸

獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(48mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.425；

MS(ESI,Pos.)：235(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ -0.05-0.08,0.30-0.44,0.69,1.47-1.65,2.13-2.27,3.14-3.35,3.71。

實施例1-4：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸

獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(22mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.599；

MS(ESI,Pos.)：291(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.08,1.73-1.87,1.97-2.18,2.20-2.34,2.36-2.51,3.21-3.44,3.79。

參考例4：2-(3,3-二氟環丁基)乙基甲磺酸酯

於2-(3,3-二氟環丁基)乙醇(2-(3,3-difluorocyclobutyl)ethanol)(CAS：1056467-54-9)(200mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於冰冷下加入二異丙基乙胺(0.38mL)及甲磺酸酐(281mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入 飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(314mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

實施例1-5：(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(3,3-二氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸

使用於參考例4製造之化合物來取代4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯，進行與參考例1→參考例2→參考例3→實施例1相同之操作，藉此獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(61mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.523；

MS(ESI,Pos.)：285(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.86-2.00,2.12-2.31,2.57-2.73,3.12-3.41,3.76。

實施例1-6：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4-二甲基戊基)磺醯亞胺基]丁酸

獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(25mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.714；

MS(ESI,Pos.)：265(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 0.81,1.17-1.29,1.64-1.77,2.15-2.30,3.12-3.20,3.20-3.39,3.74。

參考例5：2-(1-羥基環丁基)乙基甲磺酸酯

於1-(2-羥基乙基)環丁醇(CAS：83237-27-8)(200mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於冰冷下加入二異丙基乙胺(0.4mL)及甲磺酸酐(329mg)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(335mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=2：1)

參考例6：(2S)-4-{[2-(1-羥基環丁基)乙基]硫}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於(2S)-4-巰基-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯(CAS：690637-98-0)(200mg)之DMF(4mL)溶液中加入碳酸鉀(166mg)及於參考例5製造之化合物(202mg)，於氮氣體環境下，於60℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：4)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(236mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=1：1)

參考例7：(2S)-4-{S-[2-(1-羥基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於參考例6製造之化合物(235mg)之甲醇(5mL)溶液中加入二乙酸碘苯(132mg)及胺基甲酸銨(653mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(90mg)。

TLC：Rf 0.2(乙酸乙酯)

參考例8：(2S)-4-{S-[2-(1-羥基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸

於0℃，於參考例7製造之化合物(90mg)之THF(1mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(20mg)之水溶液(0.5mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液以二醇矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(62mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.773

實施例2：(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-羥基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸

於參考例8製造之化合物(62mg)中加入5N之鹽酸水溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入水(1mL)，使擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之水清洗後，藉由8%之氨水溶液使其溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(12mg)。

MS(ESI,Pos.)：265(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.43-1.62,1.63-1.77,1.92-2.09,2.20-2.36,3.17-3.45,3.79。

參考例9：3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟丁酸乙酯

於4,4,4-三氟-3-羥基丁酸乙酯(CAS：372-30-5)(600mg)之DMF(2mL)溶液中加入咪唑(439mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(632mg)，於室溫攪拌整晚。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得具有以下之物性值之標題化合物。

TLC：Rf 0.8(己烷：乙酸乙酯=5：1)

參考例10：3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟-1-丁醇

於冰冷下，於參考例9獲得之殘渣之THF(10mL)溶液中加入硼氫化鋰(140mg)及甲醇(0.52mL)，於室溫攪拌整晚。將反應液於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(510mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

參考例11：3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯

於冰冷下，於參考例10製造之化合物(200mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.2mL)及甲磺酸酐(162mg)，於室溫攪拌2小時。於 反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(260mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

參考例12：(2S)-4-[(3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟丁基)硫]-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於(2S)-4-巰基-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯(CAS：690637-98-0)(180mg)之DMF(8mL)溶液中加入碳酸鉀(100mg)及於參考例11製造之化合物(267mg)，於氮氣體環境下，於60℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(350mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

參考例13：(2S)-4-[S-(3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於參考例12製造之化合物(350mg)之甲醇(5mL)溶液中加入二乙酸碘苯(690mg)及胺基甲酸銨(140mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(270mg)。

TLC：Rf 0.5(己烷：乙酸乙酯=1：1)

參考例14：(2S)-4-[S-(3-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽基]氧基}-4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸

在0℃下，於參考例13製造之化合物(270mg)之THF(2mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(44mg)之水溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液以二醇矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=95：5)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(200mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.114

實施例3：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸

於參考例14製造之化合物(200mg)中加入5N之鹽酸水溶液(2mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入水(2mL)，使擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之水清洗後，藉由8%之氨水溶液使其溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示題化合物(47mg)。

MS(ESI,Pos.)：293(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.95-2.07,2.15-2.34,3.25-3.46,3.77-3.82,4.17。

實施例3-1：(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸

使用對應之甲磺酸酯來取代於參考例11製造之化合物，進行與參考例12→參考例13→參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(95mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.596；

MS(ESI,Pos.)：267(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.41-1.54,1.67-1.81,2.03-2.12,2.14-2.34,3.23-3.45,3.75-3.85。

參考例15：4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯

於冰冷下，於4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酸(CAS：338-03-4)(200mg)之THF(2mL)溶液中加入硼烷-THF錯合物(0.92M、3.9mL)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下，於反應液中加入甲醇，減壓濃縮。於獲得之殘渣之吡啶(2mL)溶液中加入對甲苯磺醯氯(266mg)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(244mg)。

TLC：Rf 0.5(己烷：乙酸乙酯=3：1)

實施例3-2：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸

使用於參考例15製造之化合物來取代於參考例11製造之化合物，進行與參考例12→參考例13→參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(62mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.329；

MS(ESI,Pos.)：307(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.32,2.01-2.21,2.24-2.34,3.25-3.46,3.76-3.84。

參考例16：4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基4-甲基苯磺酸酯

於4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)-1,3-丁二醇(CAS：21379-33-9)(139mg)之吡啶(2mL)溶液中加入對甲苯磺醯氯(149mg)，於室溫攪拌整晚。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(244mg)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

實施例3-3：(2S)-2-胺基-4-{S-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基]磺醯亞胺基}丁酸

使用於參考例16製造之化合物來取代於參考例11製造之化合物，進行與參考例12→參考例13→參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(66mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.746；

MS(ESI,Pos.)：361(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 2.20-2.39,2.39-2.49,3.27-3.52,3.80。

實施例3-4：(2S)-2-胺基-4-[S-(3,3,4,4,4-五氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸

使用對應之碘化物(CAS：40723-80-6)來取代於參考例11製造之化合物，進行與參考例12→參考例13→參考例14→實施例3相同之操作，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(110mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.637；

MS(ESI,Pos.)：313(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 2.28,2.58-2.80,3.26-3.44,3.44-3.62,3.77。

參考例17：(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸苯甲酯

於(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(CAS：108211-36-5)(1g)之DMF(10mL)溶液中加入碳酸鉀(1.75g)及苯甲基溴(826mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.57g)。

參考例18：(3R)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]丁酸苯甲酯

於參考例17獲得之殘渣(1.57g)之DMF(8mL)溶液中加入咪唑(861mg)及TESCl(1.37mL)，於室溫攪拌整晚。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(2.3g)。

TLC：Rf 0.8(己烷：乙酸乙酯=5：1)

參考例19：(3R)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-1-丁醇

於參考例18獲得之化合物(2.3g)之THF(20mL)溶液中，於冰冷下加入硼氫化鋰(276mg)及甲醇(1.0mL)，於室溫攪拌整晚。將反應液於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.32g)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=5：1)

參考例20：(3R)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]丁基甲磺酸酯

於冰冷下，於參考例19製造之化合物(1.32g)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入二異丙基乙胺(1.3mL)及甲磺酸酐(1g)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.7g)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=5：1)

參考例21：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-({(3R)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]丁基}硫代)丁酸甲酯

於(2S)-4-巰基-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯(CAS：690637-98-0)(1g)之DMF(15mL)溶液中加入碳酸鉀(554mg)及於參考例20製造之化合物(1.62g)，於氮氣體環境下，於60℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.9g)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=3：1)

參考例22：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-(S-{(3R)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]丁基}磺醯亞胺基)丁酸甲酯

於參考例21製造之化合物(1.9g)之甲醇(19mL)溶液中加入二乙酸碘苯(2.6g)及胺基甲酸銨(450mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.65g)。

TLC：Rf 0.5(己烷：乙酸乙酯=1：1)

參考例23：(S)-4-((R,3R)-N-((苯甲基氧基)羰基)-4,4,4-三氟-3-((三乙基矽基)氧基)丁基磺醯亞胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸甲酯

於參考例22製造之化合物(1.65g)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(1.28mL)及氯甲酸苯甲酯(0.67mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入 飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製。將獲得之化合物以SFC(條件E)進行製備，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(680mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.418

參考例24：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((R,3R)-4,4,4-三氟-3-((三乙基矽基)氧基)丁基磺醯亞胺基)丁酸甲酯

於參考例23製造之化合物(680mg)之甲醇(8mL)溶液中加入鈀碳(68mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入乙酸乙酯(8mL)，以矽藻土(celite，商品名)過濾，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(540mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.202

參考例25：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸

在0℃下，於參考例24製造之化合物(540mg)之THF(2mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(78mg)之水溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液以二醇矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(360mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.792

實施例4：(S)-2-胺基-4-((R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸

於參考例25製造之化合物(360mg)中加入5N之鹽酸水溶液(3mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入水(3mL)，使擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之水清洗後，藉由8%之氨水溶液使其溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(236mg)。

MS(ESI,Pos.)：293(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.95-2.10,2.16-2.36,3.26-3.48,3.75-3.82,4.18。

參考例26：(3S)-4,4,4-三氟-3-[(三乙基矽基)氧基]丁基甲磺酸酯

使用(3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸(CAS：128899-79-6)來取代(3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酸，進行與參考例17→參考例18→參考例19→參考例20相同之操作，獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.78g)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=5：1)

實施例5：(S)-2-胺基-4-((R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸

使用於參考例26製造之化合物來取代於參考例20製造之化合物，進行與參考例21→參考例22→參考例23→參考例24→參考例25 →實施例4相同之操作，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(185mg)。

MS(ESI,Pos.)：293(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.95-2.07,2.15-2.35,3.25-3.46,3.79,4.17。

參考例27：(2S)-4-{[2-(1-羥基環丁基)乙基]硫}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於(2S)-4-巰基-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯(CAS：690637-98-0)(6.3g)之DMF(100mL)溶液中加入碳酸鉀(3.5g)及1-(2-溴乙基)環丁醇(CAS：1909309-61-0)(5g)，於氮氣體環境下，於60℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯及己烷(2：1)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：4)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(8.7g)。

TLC：Rf 0.3(己烷：乙酸乙酯=2：1)

參考例28：(2S)-4-{[2-(1-乙醯氧基環丁基)乙基]硫}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於參考例27製造之化合物(8.7g)之二氯甲烷(150mL)溶液中加入二異丙基乙胺(10mL)、乙酸酐(4.3mL)及4-二甲基胺基吡啶(CAS：1122-58-3)(610mg)，於室溫攪拌整晚。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(9.35g)。

TLC：Rf 0.6(己烷：乙酸乙酯=2：1)

參考例29：(2S)-4-{S-[2-(1-乙醯氧基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)丁酸甲酯

於參考例28製造之化合物(9.35g)之甲醇(100mL)溶液中加入二乙酸碘苯(16.2g)及胺基甲酸銨(2.8g)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(8.35g)。

TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯)

參考例30：(S)-4-((R)-2-(1-乙醯氧基環丁基)-N-((苯甲基氧基)羰基)乙基磺醯亞胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸甲酯

於參考例29製造之化合物(500mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(1mL)及氯甲酸苯甲酯(0.25mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製。將獲得之化合物以SFC(條件D)進行製備，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(250mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.208

參考例31：(S)-4-((R)-2-(1-乙醯氧基環丁基)乙基磺醯亞胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸甲酯

於參考例30製造之化合物(250mg)之甲醇(4mL)溶液中加入鈀碳(25mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入乙酸乙酯 (4mL)，以矽藻土(商品名)過濾，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(180mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.967

參考例32：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((R)-2-(1-羥基環丁基)乙基磺醯亞胺基)丁酸

在0℃下，於參考例31製造之化合物(180mg)之THF(2mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(54mg)之水溶液(1mL)，於室溫攪拌2小時。將反應液以二醇矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(156mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：0.837

實施例6：(S)-2-胺基-4-((R)-2-(1-羥基環丁基)乙基磺醯亞胺基)丁酸

於參考例32製造之化合物(156mg)中加入5N之鹽酸水溶液(2mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水(2mL)，使擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之水清洗後，藉由8%之氨水溶液使其溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(60mg)。

MS(ESI,Pos.)：265(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.44-1.59,1.62-1.77,1.93-2.08,2.21-2.34,3.15-3.31,3.31-3.44,3.75-3.82。

參考例33：(S)-4-((S)-N-((苯甲基氧基)羰基)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸甲酯

在0℃下，於(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸甲酯(215mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(1mL)及氯甲酸苯甲酯(0.17mL)後，於室溫攪拌整晚。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1)精製。將獲得之化合物以SFC(條件C)進行製備，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(87mg)。

MS(ESI,Pos.)：547(M+Na)⁺。

參考例34：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((S)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)丁酸甲酯

於參考例33製造之化合物(79mg)之甲醇(4mL)溶液中加入鈀碳(35mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌整晚。於反應液中加入乙酸乙酯(4mL)，以矽藻土過濾後進行濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(60mg)。

MS(ESI,Pos.)：391(M+H)⁺。

參考例35：(S)-2-胺基-4-((S)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)丁酸甲酯

於參考例34製造之化合物(60mg)之甲醇(1mL)溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮後，使擔載於離子 交換樹脂(商品名：DOWEX(H⁺型))。以足量之甲醇洗淨後以2N胺/甲醇溶液溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之標題化合物(39mg)。

MS(ESI,Pos.)：291(M+H)⁺。

實施例7：(S)-2-胺基-4-((S)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)丁酸

於參考例35製造之化合物(39mg)中加入水(0.5mL)，於0℃冷卻。於反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.14mL)，攪拌30分鐘。使反應液擔載於離子交換樹脂(商品名：DOWEX(NH₄ ⁺型))，以足量之水溶析。收集與茚三酮反應之部分，藉由濃縮，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(33mg)。

MS(ESI,Pos.)：277(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 1.98-2.06,2.23-2.36,3.23-3.41,3.77。

參考例36：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[(4,4,4-三氟丁基)硫]丁酸

在0℃下，於參考例1製造之化合物(70mg)之THF(1mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(16mg)之水溶液(0.5mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入1N鹽酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(67mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.162

參考例37：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[(4,4,4-三氟丁基)硫]丁酸乙酯

於參考例36製造之化合物(67mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入乙醇(0.057mL)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(CAS：25952-53-8)(56mg)及4-二甲基胺基吡啶(CAS：1122-58-3)(5mg)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(57mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.288

參考例38：(2S)-2-({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯

於參考例37製造之化合物(57mg)之甲醇(3mL)溶液中加入二乙酸碘苯(123mg)及胺基甲酸銨(24mg)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：8)精製，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(61mg)。

HPLC保持時間(分鐘)：1.05

實施例8：(S)-2-胺基-4-((R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基磺醯亞胺基)丁酸

使用於參考例16製造之化合物來取代於參考例20製造之化合物，進行與參考例21→參考例22→參考例23→參考例24→參考例25→實施例4相同之操作，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(1.3g)。

MS(ESI,Pos.)：361(M+H)⁺；

¹H-NMR(D₂O)：δ 2.28-2.35,2.44-2.46,3.27-3.49,3.80-3.83。

實施例9：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯

於參考例38製造之化合物(61mg)中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：1)精製，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(45mg)。

MS(ESI,Pos.)：305(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.24-1.33,1.90,1.94-2.07,2.09-2.22,2.22-2.38,3.07-3.16,3.16-3.32,3.58,4.21。

實施例9-1：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯

使用2-丙醇來取代乙醇，進行與參考例37→參考例38→實施例8相同之操作，藉此獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(43mg)。

MS(ESI,Pos.)：319(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.27,1.83-2.06,2.09-2.22,2.22-2.39,3.11,3.14-3.32,3.53,5.05。

實施例10：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯

於冰冷下，於實施例3製造之化合物(100mg)之乙醇(1mL)溶液中加入亞硫醯氯(0.05mL)，於60℃攪拌整晚。將反應液濃縮，獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：1)精製，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(106mg)。

MS(ESI,Pos.)：321(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 1.29,2.01-2.09,2.16-2.28,3.22-3.34,3.58-3.62,4.09-4.13,4.21。

實施例10-1：(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯

於冰冷下，於實施例3製造之化合物(100mg)之2-丙醇(1mL)溶液中加入亞硫醯氯(0.05mL)，於60℃攪拌整晚。將反應液濃縮，獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：1)精製，獲得具有以下之物性值之本揭示化合物(76mg)。

MS(ESI,Pos.)：335(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 1.28,2.01-2.05,2.19-2.24,3.24-3.32,3.55-3.59,4.08-4.15,5.04。

[藥理實施例]

於以下之藥理實施例中，係使用BSO(Toronto Research Chemicals)(CAS編號：83730-53-4)及於非專利文獻2中記載之化合物編號Ic((2S)-2-胺基-4-[(2R,S)-2-羧丁基-(R,S)-磺醯亞胺基]丁酸((2S)-2-Amino-4-[(2R,S)-2-carboxybutyl-(R,S)-sulfonimidoyl]butanoic acid))來作為比較例，而分別為比較例1及比較例2。

[藥理實施例1]GCL酵素抑制活性評估

(GCL-化合物預培養(preincubation)酵素抑制活性評估系統(基質啟動))

使用含有200mmol/L Tris-HCl(pH 8.0)、20mmol/L MgCl₂、150mmol/L KCl、0.1% BSA之檢測緩衝液，將重組人類GCLC(Recombinant human GCLC)及重組人類GCLM(Recombinant human GCLM)以1：2之莫耳濃度比混合，於37℃靜置60分鐘，而將所形成的複 合體作為人類GCL酵素溶液。接著，在相當於最終濃度5mmol/L GCLC之人類GCL酵素複合體溶液中，以最終濃度成為0.2mmol/L之方式添加ATP，以最終濃度成為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10或30μmol之方式添加各化合物。將此人類GCL酵素複合體-ATP-化合物混合溶液於室溫預培養60分鐘。再者，將為基質之L-麩胺酸(L-glutamic acid、Nacalai tesque公司製造)及L-半胱胺酸(L-cysteine、Nacalai tesque公司製造)以各自之最終濃度成為1.2及0.2mmol/L之方式添加，開始進行酵素反應。又，重組人類GCLC及重組人類GCLM係使用分別附有組胺酸標籤(His-tag)，在大腸菌表現後經鎳管柱及陰離子交換管柱精製者。酵素反應係使用384孔聚丙烯製之微量盤而於室溫實施，將未添加酵素之孔作為空白(Blank)群。

酵素反應開始1小時後添加含有20μmol/L之視晶酸(Ophthalmic acid)作為內部標準物質之1%甲酸水溶液，使酵素反應停止。將酵素反應盤之上部進行鋁密封，於室溫，以560g、離心5分鐘後用高通量質譜系統(RapidFire-Mass Spectrometry system)將為酵素反應生成物之γ-麩胺醯半胱胺酸(γ-glutamylcysteine)及內部標準物質視晶酸進行定量。取各個之定量值之比，將空白群之平均值設為100%抑制，未添加化合物的群之平均值設為0%抑制，算出於各化合物濃度之γ-麩胺醯半胱胺酸產生抑制率，求出IC₅₀值。

本揭示化合物係顯示優異之GCL酵素抑制活性。於表1表示作為本揭示化合物之代表例的各實施例所示之化合物之GCL酵素抑制活性(IC₅₀值)。

於非專利文獻2已有報告指出比較例2所示之化合物對大腸菌GCLC之結合親和性係較BSO提高約500倍(Ki值比)，惟於本分析系統中，為與BSO為同等之抑制活性。

[表1]

又，GCL酵素抑制活性亦可由以下之方法評估。

(GCL酵素抑制活性評估系統(酵素啟動))

使用包含200mmol/L Tris-HCl(pH 8.0)、20mmol/L MgCl2、150mmol/L KCl，0.1% BSA之檢測緩衝液(Assay Buffer)，將重組人類GCLC及重組人類GCLM以1：2之莫耳濃度比混合，於37℃靜置60分鐘，而將所形成的複合體作為人類GCL酵素溶液。接著，調製ATP、為基質之L-麩胺酸及L-半胱胺酸使各自最終濃度成為0.2、1.2及0.2mmol/L，添加各化合物而使最終濃度成為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10或30μmol/L。接著，再添加於如上所述般地預先調製之人類GCL酵素複合體，使濃度成為相當於最終濃度5mmol/L GCLC，而開始酵素反應。又，重組人類GCLC及重組人類GCLM係使用分別附有組胺酸標籤、在大腸菌表現後經鎳管柱及陰離子交換管柱精製者。酵素反應係使用384孔聚丙烯製之微量盤而於室溫實施，將未添加酵素之孔作為空白群。

酵素反應開始1小時後添加含有20μmol/L之視晶酸作為內部標準物質之1%甲酸水溶液，使酵素反應停止。將酵素反應盤之上部進行鋁密封，於室溫，以560g、離心5分鐘後用高通量質譜系統(RapidFire-Mass Spectrometry system)將為酵素反應生成物之γ-麩胺醯半胱胺酸及內部標準物質視晶酸進行定量。取各個之定量值之比，將空白群之平均值設為100%抑制，未添加化合物的群之平均值設為0%抑制，算出於各化合物濃度之γ-麩胺醯半胱胺酸產生抑制率，求出IC₅₀值。於本系統中，本揭示化合物亦顯示優異之GCL酵素抑制活性。

[藥理實施例2]試管內(invitro)試驗

(細胞培養)

人類卵巢癌細胞株TOV21G(以下，稱為細胞)係從ATCC公司購入。細胞係使用包含2mmol/L L-麩醯胺酸(L-Glutamine)、10%(vol%)FBS、1%(vol%)青黴素-鏈黴素-兩性黴素B懸浮液(Penicillin-Streptomycin-Amphotericin B Suspension)之DMEM/HaM’s F-12(以下，稱為10% FBS-DMEM/HaM’s F-12)，於37℃、5%CO₂及95%空氣之條件下進行培養。

[藥理實施例2-1]試管內GSH濃度測定試驗

(方法)

將細胞以2×10³細胞/100μL/孔接種於平底96孔盤後，於37℃、5%CO₂及95%空氣之條件下培養一晚。於細胞接種隔日，將各化合物添加至培養細胞，於37℃、5%CO₂及95%空氣之條件下培養24小時後，將GSH濃度以GSH-Glo^TM麩胱甘肽分析儀(GSH-Glo^TM Glutathione Assay)(Promega公司製造)測定，將ATP濃度以Celltiter-Glo(註冊商標)發光細胞活力分析(Celltiter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay)(Promega公司製造)測定。使用將GSH濃度除以ATP濃度之數值來取代細胞數目校正。作成用量反應曲線，算出IC₅₀值。

(結果)

於BSO(比較例1)、比較例2及實施例1、實施例1-2、實施例2、實施例3、實施例3-3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例9、實施例9-1、實施例10及實施例10-1所分別製造之各化合物之GCL抑制活性的IC₅₀值係分別為1.5、1.3、0.2、0.2、0.3、0.1、0.2、0.03、0.03、0.06， 0.007、0.01、0.02及0.02μmol/L。相對於比較例2為具有與BSO同等之抑制活性，本揭示化合物在細胞系統之GCL抑制活性係較BSO更為提高。例如於實施例1、實施例1-2、實施例1-5、實施例2、實施例3、實施例3-2、實施例3-3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例9、實施例9-1、實施例10及實施例10-1所分別製造之各化合物就GCL抑制活性而言，相對於BSO在細胞系統之活性，可確認到係分別提高7、7、3、6、14、12、10、50、50、25、206、106、75及75倍。

[藥理實施例2-2]試管內增殖試驗

(方法)

將細胞以2×10³細胞/100μL/孔接種於平底96孔盤後，於37℃、5%CO₂及95%空氣之條件下培養一晚。於細胞接種隔日，將各化合物添加至培養細胞，於37℃、5%CO₂、95%空氣之條件下，於48小時培養後，以CellTIter-Glo(註冊商標)發光細胞活力分析儀(CellTIter-Glo^TM Luminescent Cell Viability Assay)(Promega公司製造)測定ATP濃度。作成用量反應曲線(dose-response curve)，算出IC₅₀值。

(結果)

於BSO(比較例1)及實施例1、實施例1-2、實施例2、實施例3、實施例3-3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例9、實施例9-1、實施例10及實施例10-1所分別製造之各化合物之細胞增殖抑制之IC₅₀值係分別為4.8、0.5、0.6、0.5、0.2、0.5、0.06、0.04、0.4、0.02、0.03、0.04及0.05μmol/L，就增殖抑制活性而言，相對於BSO在細胞系統之活性，可 確認到係分別提高11、9、11、27、9、80、120、13、292、166、133及94倍。

從藥理實施例2-1及藥理實施例2-2確認到記載於上述藥理實施例之化合物所代表之本揭示化合物係在細胞系統之活性較BSO更為提高之化合物。

[藥理實施例3]活體內試驗

(細胞培養)

人類卵巢癌細胞株TOV21G細胞係購自ATCC公司。該細胞係使用10%FBS-DMEM/HaM’s F-12，而於37℃、5%CO₂及95%空氣之條件下進行培養。

(活體內異種移植(invivo xenograft)試驗)

於實驗係使用移植時為7至8週齡之雌性CB17/Icr-Prkdc^scid/CrlCrlj小鼠。將培養細胞與基質膠每次等量少量混合而成之細胞懸浮液調製為目的濃度，將2.5×10⁶細胞/0.1mL/body之細胞移植至小鼠右側腹部皮下。對於觀察到腫瘤之個體，以電子游標卡尺測定腫瘤之長徑及短徑，並依照以下之式計算出腫瘤體積。

腫瘤體積(mm³)=腫瘤之長徑(mm)×(腫瘤之短徑(mm))²×0.5

化合物溶解於注射用水中，使用探頭1日進行1次經口投予。

(活體內GSH濃度測定試驗)

於實驗使用投予化合物的前一日或投予當日之平均腫瘤體積為140至180mm³之個體，將投予後24小時之腫瘤供於濃度測定。測定腫瘤重量後，加入10倍量之5% 5-磺基水楊酸(5-Sulfosalicylic acid)，於冰冷下以均質 機進行破碎。使用離心分離後之上清液，使用GSH/GSSG-Glo^TMAssay(Promega公司製造)測定總GSH濃度。使用Pierce^TM BCA蛋白測定套組(PierceTM BCA Protein Assay Kit)來定量上清液中之蛋白質量，並用於校正。

[藥理實施例3-1]評估於TOV21G細胞皮下移植模型中之藥物動力學(PD)

將單次投予後之腫瘤中GSH量作為指標而實施PD評估。將TOV21G細胞於皮下移植後19日進行分組，並於隔日將BSO(比較例1)及於實施例2所製造之化合物分別進行單次經口投予。分組時各組之腫瘤體積之平均值為141至158mm³。將BSO之用量設為100、300及750mg/kg，於實施例2製造之化合物設為30、100及300mg/kg。評估時間點設為單次投予後24小時(圖1)。BSO用量依賴性地使腫瘤中GSH降低，而於最高用量之750mg/kg係降低至21%。對於實施例2製造之化合物，係用量依賴性地使腫瘤中GSH降低，而於最高用量之300mg/kg係降低至對照組之20%。

接著，對於實施例3製造之化合物，實施將單次投予後之腫瘤中GSH量作為指標之PD評估。於將TOV21G皮下移植後19日進行分組，並於分組3日後將相同化合物進行單次經口投予。投予日的各組之腫瘤體積之平均值為141至177mm³。將於實施例3製造之化合物之用量設為30、100及300mg/kg，並將評估時間點設為24小時。又，為了確認於實施例2所製造之化合物之重現性及確認最大作用，亦針對相將同化合物投予300mg/kg及750mg/kg後24小時進行評估。其結果為確認到於 實施例3製造之化合物於投藥後24小時使腫瘤中GSH降低(圖2)。對於實施例2製造之化合物，確認到重現性，於前次試驗係在100mg/kg及300mg/kg有用量反應性，以及從此次試驗之結果來看，咸認係於300mg/kg顯示最大作用。

如上述，就顯示最大作用之用量而言，BSO為750mg/kg，實施例2所製造之化合物為300mg/kg，實施例3所製造之化合物為100mg/kg，並確認到實施例2及實施例3所分別製造之各化合物係以各自的用量比而活體內活性提高為BSO之約3倍及約7.5倍。

[藥理實施例3-2]於TOV21G細胞皮下移植模型之抗腫瘤效果評估

評估於實施例2及實施例3所分別製造之各化合物之活體內抗腫瘤效果。於各群之平均腫瘤體積成為105至108mm³之時間點進行分組，從分組日當日至最終觀察日之前一天為止，將各化合物以1日1次連日進行經口投予。BSO之投予量為750mg/kg，於實施例2製造之化合物之投予量為300mg/kg，於實施例3製造之化合物之投予量為30及100mg/kg。本試驗之最終評估日為Day23。

圖3表示各群之腫瘤體積。就於Day23的各群之腫瘤體積之平均值而言，於介質群為819mm³，於BSO的750mg/kg群為463mm³，於實施例2的300mg/kg群為396mm³，於實施例3的30mg/kg群為453mm³，於實施例3的100mg/kg群為414mm³。相對於BSO的750mg/kg群之平均腫瘤增殖抑制率(TGI_mean)係44%，實施例2的300mg/kg群之TGI_mean為52%，實施例3的30mg/kg群及100mg/kg群之TGI_mean 分別為45%及49%。從以上所述者確認到，就顯示最大作用之用量而言，BSO為750mg/kg，於實施例2製造之化合物為300mg/kg，於實施例3製造之化合物為30mg/kg，而於實施例2及實施例3所分別製造之各化合物係以各自的用量比而活體內活性提高為BSO之約3倍及約25倍。

由以上確認到，實施例2及實施例3所代表之本揭示化合物為活體內活性較BSO更為提高之化合物。

[藥動性實施例]

評估於實施例2、實施例3、實施例3-3、實施例4、實施例5所分別製造之各化合物之藥動性。對大鼠經口投予將各化合物1mg/kg溶解於精製水所成之溶液，並測定於15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時後之血漿中濃度(圖4)。

如表2所示，確認到各化合物於T1/2、AUC或BA之點係動態特性較BSO提升。又，血漿中之藥物濃度係使用以下之裝置及條件來算出。

[表2]

<裝置>

高速液體層析(HPLC)：ACQUITY Ultra Performance LC(Waters Corporation)

質量分析儀：QTRAP4500或QTRAP6500(SCIEX)

<HPLC條件>

管柱：Atlantis HILIC矽膠管柱(3μm,2.1×100mm，水)

管柱溫度：40℃

移動相：A液：5mmol/L乙酸銨/甲酸(1000/2,v/v)

B液：乙腈

梯度條件：

注入量：1至10μL

自動取樣機溫度：4℃

探針洗淨溶劑：丙醇/乙腈/水=2/1/1

[製劑實施例]

製劑例1

將以下之各成分依照慣常方法混合後進行打錠，獲得於一錠中含有10mg之活性成分之錠劑約1萬錠。

製劑例2

將以下之各成分依照慣常方法混合後，將溶液依照慣常方法滅菌，各填充5mL於安瓿中，並依照慣常方法進行冷凍乾燥，而可獲得於1安瓿中含有20mg之活性成分之安瓿1萬支。

[產業上之可利用性]

本揭示化合物係具有GCL抑制活性，因此含有本揭示化合物作為有效成分之醫藥品有用於作為癌等GCL相關疾病之進程抑制、復發抑制及/或治療劑。

Claims (13)

1. 一種通式(I)表示之化合物或其鹽；

   

   式中，

   R¹表示氫原子、甲基或羥基，

   R²表示(1)-CR³R⁴-R⁵或(2)可經1至9個之R⁶取代之C3至C5環烷基，

   R³或R⁴各自表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)鹵素原子或(4)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，

   R⁵表示(1)三氟甲基或(2)第三丁基，

   R⁶表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，

   R⁶為複數個時，複數個之R⁶各自可相同亦可不同，

   R⁷表示氫原子或C1至C4烷基，

   n表示0或1。
2. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，R²為(1)-CR³R⁴-CF₃或(2)可經1至4個之R⁶取代之C3至C5環烷基。
3. 如請求項1或2所述之化合物或其鹽，其中，R²為

   

   (式中，符號與請求項1表示相同意義)

   或

   

   (式中，m表示1至3之整數，p表示0至3之整數，R^6a表示(1)羥基、(2)鹵素原子或(3)可經1至3個之鹵素原子取代之甲基，p為2或3時，複數個之R^6a各自可相同亦可不同)。
4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R¹為氫原子，n為1。
5. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，通式(I)表示之化合物為通式(II-3)表示之化合物；

   

   式中，R^2a表示

   

   (式中，符號與請求項1表示相同意義)

   或

   

   (式中，符號與請求項3表示相同意義)，其他符號與請求項1表示相同意義。
6. 如請求項前述1至5中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R⁷為氫原子、乙基或異丙基。
7. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，通式(I)表示之化合物為選自由

   (1)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (2)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環戊基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (3)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丁基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (4)(2S)-2-胺基-4-[S-(2-環丙基乙基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (5)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (6)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(3,3-二氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

   (7)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4-二甲基戊基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (8)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-羥基環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

   (9)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (10)(2S)-2-胺基-4-{S-[2-(1-氟環丁基)乙基]磺醯亞胺基}丁酸、

   (11)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (12)(2S)-2-胺基-4-{S-[4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基]磺醯亞胺基}丁酸、

   (13)(2S)-2-胺基-4-[S-(3,3,4,4,4-五氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸、

   (14)(S)-2-胺基-4-((R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸、

   (15)(S)-2-胺基-4-((R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁基磺醯亞胺基)丁酸、

   (16)(S)-2-胺基-4-((R)-2-(1-羥基環丁基)乙基磺醯亞胺基)丁酸、

   (17)(S)-2-胺基-4-((S)-4,4,4-三氟丁基磺醯亞胺基)丁酸、

   (18)(S)-2-胺基-4-((R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁基磺醯亞胺基)丁酸、

   (19)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯、

   (20)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯、

   (21)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸乙酯及

   (22)(2S)-2-胺基-4-[S-(4,4,4-三氟-3-羥基丁基)磺醯亞胺基]丁酸異丙酯

   所組成之群組之化合物。
8. 一種醫藥組成物，其係含有請求項1所述之通式(I)表示之化合物或其鹽。
9. 如請求項8所述之醫藥組成物，其為GCL抑制劑。
10. 如請求項8或9所述之醫藥組成物，其為癌之進程抑制、復發抑制及/或治療劑。
11. 一種癌之進程抑制、復發抑制及/或治療方法，其係將有效量的請求項1所述之通式(I)表示之化合物或其鹽投予至需要癌之進程抑制、復發抑制及/或治療之病患。
12. 如請求項1所述之通式(I)表示之化合物或其鹽，其係用於癌之進程抑制、復發抑制及/或治療。
13. 一種請求項1所述之通式(I)表示之化合物或其鹽之用途，其係用於製造癌之進程抑制、復發抑制及/或治療劑。

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