JP7348906B2 - フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents

フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7348906B2
JP7348906B2 JP2020545666A JP2020545666A JP7348906B2 JP 7348906 B2 JP7348906 B2 JP 7348906B2 JP 2020545666 A JP2020545666 A JP 2020545666A JP 2020545666 A JP2020545666 A JP 2020545666A JP 7348906 B2 JP7348906 B2 JP 7348906B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020545666A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019168999A5 (ja
JP2021515010A (ja
Inventor
チュン ジャン，
ルイホン チェン，
アンジャリ パンデイ，
ビスワジット カリタ，
アティサヤマニ ジェヤラジ デュライスワミー，
Original Assignee
フェロ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フェロ セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical フェロ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2021515010A publication Critical patent/JP2021515010A/ja
Publication of JPWO2019168999A5 publication Critical patent/JPWO2019168999A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7348906B2 publication Critical patent/JP7348906B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下で、２０１８年２月２８日に提出された米国仮特許出願第６２／６３６，６１４号に対する利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
放射線療法および薬物療法は、最も一般的な種類の癌治療の２つを表す。いくつかの種類の放射線療法は、集束高エネルギーの光子ビームを使用して、癌細胞を破壊する。光子線には、Ｘ線およびγ線が含まれる。放射線療法は、電子線、陽子線、および中性子線を含む、粒子線を用いることもできる。放射線は、多くの癌の種類の根治療法として使用され得るか、または他の治療と組み合わせて使用して、例えば、手術または化学療法の前に、初期腫瘍量を低減し、そのような療法後に残っているいかなる癌細胞も破壊することができる。放射線療法は、ＤＮＡ鎖を構成する原子の直接イオン化または間接イオン化のいずれかによって、癌細胞のＤＮＡに損傷を与えることによって機能する。間接イオン化は、活性酸素種（ＲＯＳ）、特にヒドロキシルラジカルの生成を通じて発生し、その後ＤＮＡに損傷を与える。しかしながら、ＤＮＡ損傷が最終的に細胞死に至る機序は複雑であり、異なる細胞死プロセスを制御する多数の細胞シグナル伝達経路を通じて作用するようである。これらのプロセスには、アポトーシス、分裂期崩壊、壊死、老化、およびオートファジーが含まれる。様々な遺伝子および細胞内経路が、異なる種類の放射線誘発細胞死に関与することが報告されている。アポトーシスは、細胞成分ＡＴＭ、ｐ５３、Ｂａｘ、シトクロムｃ、およびカスパーゼと関連しているが、分裂期崩壊は、細胞成分ｐ５３、カスパーゼ、およびシトクロムｃに関係しているようである。壊死はＴＮＦ（α）、ＰＡＲ、ＪＮＫ、およびカスパーゼと関連しているが、老化は、とりわけ、細胞成分ＭＹＣ、ＩＮＫ４Ａ、ＡＲＦ、ｐ５３、およびｐ２１と関連している。オートファジーでは、細胞分子ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、およびｍＴＯＲが関与する場合がある。
化学療法は、細胞機構の異なる構成要素を標的とすることができ、放射線療法と組み合わせて使用されると、相乗的な治療効果をもたらすことができる。化学療法は、非特異的、ホルモン性、または標的化であり得る。非特異的化学療法剤は、一般に、典型的に細胞分裂に影響を与える細胞傷害性薬剤であり、とりわけ、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、および白金系配位錯体等の薬剤のクラスを含む。ホルモンベースの癌療法は、ホルモン感受性の癌（例えば、前立腺癌および乳癌）を、特定のホルモンまたはそのようなホルモンの生成もしくは活性を阻害する薬物（ホルモン拮抗薬）を使用して内分泌系を標的化することによって治療するために使用される。ホルモン化学療法剤には、とりわけ、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨ類似体、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、抗アンドロゲン、エストロゲン、およびプロゲストーゲンが挙げられる。標的化化学療法は、特定の細胞標的に作用することによって、従来の細胞傷害性化学療法剤による非癌性細胞の無差別殺傷を克服しようとするものである。標的化化学療法剤の種類には、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、分化剤、およびシグナル伝達阻害剤が含まれる。標的療法の一部の形態は、従来の非特異的細胞傷害性薬剤を使用するが、癌細胞への特異的送達のために処方されるか、または薬物を腫瘍部位に局在化させるような方法で送達される。しかしながら、ほとんどの化学療法は、非特異的であれ標的化であれ、最終的には癌細胞の放射線誘発殺傷にも関係する細胞死プロセスを伴う。間接的にまたは直接的にかのいずれかで、癌細胞の殺傷を誘発する他の化学療法剤が望ましい。
本開示は、フェロトーシス誘導活性を有する化合物、および癌の治療のために化合物を使用する方法に関する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
環Ａは、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ３の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１５）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールは、任意に独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ６は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであるか、または２つのＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ８は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ３アルケニル、－Ｃ２～Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２アルキニル、または－ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２－フェニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロおよび－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロは、１つまたは２つの－ＣＨ３で任意に置換され、Ｃ２アルキニルおよびフェニルは、１つの－ＣＨ３で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１０の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に独立して、１～３つのＲ１１で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、および－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、化合物は、細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物と接触させて細胞中のＧＰＸ４を阻害することを含む、細胞中のＧＰＸ４を阻害する方法で使用される。ある特定の実施形態では、細胞は、癌細胞である。
ある特定の実施形態では、化合物は、癌を有する対象に治療有効量のフェロトーシス誘導化合物を投与することを含む、対象における癌を治療する方法で使用される。化合物での治療のための様々な癌には、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、肉腫、および軟部組織癌が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、化合物は、膵臓癌を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における癌を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膵臓癌、肺癌、乳癌、または前立腺癌である。ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における腎細胞癌（ＲＣＣ）を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における膵臓癌を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における肺癌を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における乳癌を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における前立腺癌を治療するための方法が提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における悪性固形腫瘍を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、悪性固形腫瘍は、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。
ある特定の実施形態では、治療のための癌は、血液癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および多発性骨髄腫である。
ある特定の実施形態では、本明細書の化合物は、化学療法剤または電離放射線に対して耐性であるか、または以前にそれで治療された癌を治療するために使用される。ある特定の実施形態では、治療のための癌は、化学療法剤または電離放射線に対する耐性を有すると決定された、または有するものとして識別された。ある特定の実施形態では、フェロトーシス誘導剤による治療のために選択された癌は、化学療法剤または電離放射線で以前に治療されたものとして識別される。ある特定の実施形態では、治療のために選択された癌は、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、ピリミジン類似体等）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗微小管剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬剤、生物剤（例えば、モノクローナル抗体）、キナーゼ阻害剤、および成長因子とそれらの受容体の阻害剤から選択される化学療法剤で以前に治療されているか、またはそれに対して耐性である。ある特定の実施形態では、治療のために選択された癌は、電離放射線で以前に治療されているか、またはそれに対して耐性である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のために選択された癌は、活性化または発癌性ＲＡＳ活性を有すると決定されるか、または有するものとして識別される。ある特定の実施形態では、活性化または発癌性ＲＡＳ活性は、活性化または発癌性ＲＡＳ突然変異である。ある特定の実施形態では、活性化または発癌性ＲＡＳ活性は、活性化または活性化Ｋ－ＲＡＳ活性、特に活性化または発癌性Ｋ－ＲＡＳ突然変異である。ある特定の実施形態では、活性化または発癌性ＲＡＳ活性は、活性化または活性化Ｎ－ＲＡＳ活性、特に活性化または発癌性Ｎ－ＲＡＳ突然変異である。ある特定の実施形態では、活性化または発癌性ＲＡＳ活性は、活性化または活性化Ｈ－ＲＡＳ活性、特に活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異である。
ある特定の実施形態では、化合物は、白金製剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、ピリミジン類似体等）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗微小管剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬剤、細胞生体エネルギーに影響する薬剤、生物剤、例えば、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤、および成長因子とそれらの受容体の阻害剤等の第２の治療剤と組み合わせて使用される。
併用治療のある特定の実施形態では、第２の治療剤は、本明細書の化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物および第２の治療剤は、投与を容易にし、併用治療レジメンへのコンプライアンスを高めるために適切な場合、単一の組成物として提供することができる。ある特定の実施形態では、第２の治療剤と組み合わせた化合物の使用は、本明細書にさらに記載されるように、化学療法剤または電離放射線に対して耐性であるか、またはそれで以前に治療された癌を治療するために使用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質」への言及は複数のタンパク質を含み、「化合物」への言及は複数の化合物を指す。
また、「または」の使用は、特に明記しない限り「および／または」を意味する。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、交換可能であり、限定することを意図していない。
様々な実施形態の説明が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例では、実施形態が「から本質的になる」または「からなる」という言語を使用して代替的に説明できることを理解するであろうことをさらに理解されたい。
図面を含む前述の一般的な説明、および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的かつ説明的であり、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に整理を目的としたものであり、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
１．定義
本開示を参照して、本明細書の説明で使用される技術用語および科学用語は、別段に具体的に定義されない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有するであろう。したがって、以下の用語は、下で説明する意味を有することを意図している。
「フェロトーシス」は、鉄によって媒介される活性酸素種の生成を伴うものとして当該技術分野で理解されており、部分的に脂質過酸化を特徴とする細胞死の形態を指す。
「フェロトーシス誘導剤」または「フェロトーシス活性剤」は、フェロトーシスを誘導、促進、または活性化する薬剤を指す。
「Ｋ－ＲＡＳ」は、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子ホモログ、低分子量ＧＴＰａｓｅ、およびシグナル伝達に関与するＲＡＳファミリータンパク質のメンバーを指す。例示的なヒトＫ－ＲＡＳ核酸およびタンパク質配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ番号Ｍ５４９６８．１およびＡＡＢ４１４９４２．１で提供される。本明細書で使用される「Ｋ－ＲＡＳ」は、ヒトＫ－ＲＡＳタンパク質のオーソログおよび種間ホモログを含む変異体を包含する。
「突然変異体Ｋ－ＲＡＳポリペプチド」、「突然変異体Ｋ－ＲＡＳタンパク質」、および「突然変異体Ｋ－ＲＡＳ」は、交換可能に使用され、対応する野生型Ｋ－ＲＡＳ配列と比較して、少なくとも１つのＫ－ＲＡＳ突然変異を含むＫ－ＲＡＳポリペプチドを指す。ある特定の例示的な突然変異体Ｋ－ＲＡＳポリペプチドには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導体変異体、置換変異体、欠失変異体、挿入変異体、および融合ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｎ－ＲＡＳ」は、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（Ｖ－ＲＡＳ）癌遺伝子ホモログ、低分子量ＧＴＰａｓｅ、およびシグナル伝達に関与するＲＡＳファミリータンパク質のメンバーを指す。例示的なヒトＮ－ＲＡＳ核酸およびタンパク質配列は、それぞれＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００２５１５およびＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ０２７５１で提供される。本明細書で使用される「Ｎ－ＲＡＳ」は、ヒトＮ－ＲＡＳタンパク質のオーソログおよび種間ホモログを含む変異体を包含する。
「突然変異体Ｎ－ＲＡＳポリペプチド」、「突然変異体Ｎ－ＲＡＳタンパク質」、および「突然変異体Ｎ－ＲＡＳ」は、交換可能に使用され、対応する野生型Ｎ－ＲＡＳ配列と比較して、少なくとも１つのＮ－ＲＡＳ突然変異を含むＮ－ＲＡＳポリペプチドを指す。ある特定の例示的な突然変異体Ｎ－ＲＡＳポリペプチドには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導体変異体、置換変異体、欠失変異体、挿入変異体、および融合ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
Ｈ－ＲＡＳ」は、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ、低分子量ＧＴＰａｓｅ、およびシグナル伝達に関与するＲＡＳファミリータンパク質のメンバーを指す。例示的なヒトＨ－ＲＡＳ核酸およびタンパク質配列は、それぞれＮＣＢＩ受託番号Ｐ０１１１２およびＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１７６７９５で提供される。本明細書で使用される「Ｈ－ＲＡＳ」は、ヒトＨ－ＲＡＳタンパク質のオーソログおよび種間ホモログを含む変異体を包含する。
「突然変異体Ｈ－ＲＡＳポリペプチド」、「突然変異体Ｈ－ＲＡＳタンパク質」、および「突然変異体Ｈ－ＲＡＳ」は、交換可能に使用され、対応する野生型Ｈ－ＲＡＳ配列と比較して、少なくとも１つのＨ－ＲＡＳ突然変異を含むＨ－ＲＡＳポリペプチドを指す。ある特定の例示的な突然変異体Ｈ－ＲＡＳポリペプチドには、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導体変異体、置換変異体、欠失変異体、挿入変異体、および融合ポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
「活性化Ｋ－ＲＡＳ」は、野生型Ｋ－ＲＡＳと比較して増加した活性を有する、Ｋ－ＲＡＳの形態を指す。Ｋ－ＲＡＳ活性の活性化は、突然変異、またはある特定の実施形態では、Ｋ－ＲＡＳタンパク質の過剰発現をもたらし得る。
「活性化Ｎ－ＲＡＳ」は、野生型Ｎ－ＲＡＳと比較して増加した活性を有する、Ｎ－ＲＡＳの形態を指す。Ｎ－ＲＡＳ活性の活性化は、突然変異、またはある特定の実施形態では、Ｎ－ＲＡＳタンパク質の過剰発現をもたらし得る。
「活性化Ｈ－ＲＡＳ」は、野生型Ｈ－ＲＡＳと比較して増加した活性を有する、Ｈ－ＲＡＳの形態を指す。Ｈ－ＲＡＳ活性の活性化は、突然変異、またはある特定の実施形態では、Ｈ－ＲＡＳタンパク質の過剰発現をもたらし得る。
「突然変異」または「突然変異体」は、置換、挿入、および／または欠失によって変更されたアミノ酸またはポリヌクレオチド配列を指す。ある特定の実施形態では、突然変異体または変異体配列は、親配列と比較して増加した、減少した、または実質的に同様の活性または特性を有し得る。
「識別された」または「決定された」は、１つ以上の指定された特性の有無を分析すること、その検出、またはプロセスを実行することを指す。
「野生型」または「天然に存在する」は、自然に見られる形態を指す。例えば、天然に存在するまたは野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、自然の供給源から単離することができ、人間の操作によって意図的に修飾されていない、生物に存在する配列である。
「対照」または「対照試料」または「対照群」は、別の試料または群と比較される試料または群を指し、一般に、対照試料または群は、比較される１つ以上の因子を除いて比較群と同じである。
「選択すること」は、対象が症状の発生を治療するための薬剤を受け取ることを決定するプロセスを指す。選択することは、例えば、１つまたは複数の識別細胞因子、生理学的因子、または環境因子の存在による特定の疾患または症状に対する個々の感受性に基づくことができる。ある特定の実施形態では、選択することは、対象が、例えば、対象を薬剤または治療に対して感受性、非感受性、応答性、または非応答性にするバイオマーカーおよび／または薬物標的マーカーの存在を識別することによって評価して、薬剤に対して応答性となるかどうかを決定するまたは識別することに基づき得る。
「生体試料」は、生物、特に哺乳動物から得られる、タンパク質、ペプチド、核酸、脂質、炭水化物、またはそれらの組み合わせ等の生体分子を含む任意の試料を指す。哺乳動物の例としては、ヒト；ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、およびブタ等の獣医動物；ならびにマウス、ラット、および霊長類等の実験動物が挙げられる。ある特定の実施形態では、臨床状況にあるヒト対象は、患者と称される。生体試料には、組織試料（組織切片および組織の針生検等）、細胞試料（例えば、Ｐａｐもしくは血液塗抹標本等の細胞学的塗抹標本、または顕微解剖によって得られた細胞の試料）、あるいは細胞画分、断片、またはオルガネラ（例えば、細胞を溶解し、遠心分離もしくは他の方法によりそれらの成分を分離することによって得られる）が含まれる。生体試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検もしくは針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブ等）、または最初の生体試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。ある特定の実施形態では、生体試料は、無細胞または細胞外ポリヌクレオチド、および無細胞または細胞外タンパク質等の「無細胞試料」である。ある特定の実施形態では、無細胞ＤＮＡまたはｃｆＤＮＡは、血液、特に血清から得られる細胞外ＤＮＡを指す。
本明細書で使用される「対象」は、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、またはウサギを指す。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、またはゴリラである。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトであり、本明細書では患者と称されることもある。
本明細書で使用される疾患、障害、または症候群の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）疾患、障害、もしくは症候群が対象において起こるのを防ぐこと、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群の臨床症候を引き起こすこと、あるいは疾患、障害、もしくは症候群に曝されている、または罹患しやすいが、疾患、障害、もしくは症候群の症候をまだ経験していないか、または示していない動物において疾患、障害、もしくは症候群が発症しないこと、（ｉｉ）疾患、障害、もしくは症候群を抑制すること、すなわちその発生を阻止すること、および（ｉｉｉ）疾患、障害、もしくは症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群の退行を引き起こすことを含む。当該技術分野で知られているように、全身送達と局所送達、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および症状の重症度の調整が必要な場合があり、特に本開示で提供されるガイダンスを考慮して、当業者によるルーチン実験で確認可能であろう。
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物（例えば、ヒト）に投与したときに、疾患、障害、または症状のそのような治療を行うのに十分な量を指す。ある特定の実施形態では、治療は、症候の改善または疾患の進行の遅延等の治療上の利点を提供する。例えば、治療有効量は、本明細書に記載されるような疾患または症状の症候を減少させるのに十分な量であり得る。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２０もしくはＣ１～２０）、例えば、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２もしくはＣ１～１２）、または１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８もしくはＣ１～８）の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的な「アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｓ－ペンチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ２０もしくはＣ２～２０）、例えば、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２もしくはＣ２～１２）、または２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８もしくはＣ２～８）の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的な「アルケニル」には、ビニルエテニル、アリル、イソプロペニル、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、および５－ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２もしくはＣ２～１２）、例えば、２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８もしくはＣ２～８）の直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例示的な「アルキニル」には、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、および５－ヘキシニル等が含まれる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それぞれ対応するアルキル、アルケニル、およびアルキニルの直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、例えば、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、ハロ、ニトロ等で任意に置換されてもよい。ある特定の実施形態では、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、対応する「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」、例として限定ではなく、シクロアルキルアルキル－、ヘテロシクロアルキルアルキル－、アリールアルキル－、ヘテロアリールアルキル－、シクロアルキルアルケニル－、ヘテロシクロアルキルアルケニル－、アリールアルケニル－、ヘテロアリールアルケニル－、シクロアルキルアルキニル－、ヘテロシクロアルキルアルキニル－、アリールアルキニル－、ヘテロアリールアルキニル－等を表し得、、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、置換基として対応するアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基を介して接続される。
「脂肪族」は、構成炭素原子の置換もしくは非置換、直鎖もしく分岐鎖、および／または環状鎖配置を特徴とする有機化合物を指す。脂肪族化合物は、化合物の分子構造の一部として芳香環を含まない。脂肪族化合物は、１～２０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２０もしくはＣ１～２０）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２もしくはＣ１～１２）、または１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８もしくはＣ１～８）を有し得る。
置換基に関して「低級」とは、１～６個の炭素原子を有する基を指す。
「アルキルハロ」または「ハロアルキル」は、１～２０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ２０もしくはＣ１～２０）、例えば、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２もしくはＣ１～１２）、または１～８個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ８もしくはＣ１～８）の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、１つ以上の（例えば、１～３つ、または１つ）の水素原子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ等）によって置き換えられる。ある特定の実施形態では、「アルキルハロ」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、１つの水素原子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ等）で置き換えられる。ある特定の実施形態では、「アルキルハロ」という用語は、塩化アルキルを指す。
「アルケニルハロ」または「ハロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、２～２０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ２０もしくはＣ２～２０）、例えば、２～１２個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１２もしくはＣ２～１２）、または２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８もしくはＣ２～８）の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、１つ以上の（例えば、１～３つ、または１つ）の水素原子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ等）によって置き換えられる。ある特定の実施形態では、「アルケニルハロ」という用語は、本明細書で定義されるアルケニル基を指し、１つの水素原子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ等）で置き換えられる。ある特定の実施形態では、「アルケニルハロ」という用語は、塩化アルケニルを指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子からなる任意の安定した単環系または多環系を指し、その任意の環が飽和である。「シクロアルケニル」は、炭素原子からなる任意の安定した単環系または多環系を指し、その少なくとも１つの環が部分的に不飽和である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、およびトリシクロアルキル（例えば、アダマンチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換の４～１４員の単環または多環式（例えば、二環式）非芳香族炭化水素環を指し、１～３つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている。炭素原子を置き換えることができるヘテロ原子および／またはヘテロ原子群には、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｏ－、－ＮＲ４０－、－ＰＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４０－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０－等（それらの組み合わせを含む）が含まれるが、これらに限定されず、各Ｒ４０は、独立して、水素または低級アルキルである。例としては、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３－ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。ある特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換の４～７員の単環式環であり、１～３つの炭素原子が、上記のヘテロ原子で置き換えられる。
ある特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換の４～１０員、または４～９員、または５～９員、または５～７員、または５～６員の単環式または多環式（例えば、二環式）であり、１～３つの炭素原子は、上記のヘテロ原子で置き換えられる。ある特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」が、置換または非置換の二環式環である場合、分子の残りの部分への結合点に関係なく、少なくとも１つの環が非芳香族であるならば、１つの環は芳香族であり得る（例えば、インドリニル、イソインドリニル等）。
本明細書で使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」は、環の各原子が炭素である非芳香族飽和または不飽和環を指す。環は、単環式、二環式、三環式、またはさらに高次であってもよい。したがって、「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」という用語は、縮合、架橋、およびスピロ環系を包含する。好ましくは、炭素環は、３～８個または５～７個の原子、例えば５個または６個の原子等を含む、３～１４個の原子を含む。
「アリール」は、６～１４員の単炭素環式環または二炭素環式環を指し、単環式環は芳香族であり、二環式環の環の少なくとも１つは芳香族である。特に明記しない限り、基の原子価は、原子価則が許す限り、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置してもよい。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環式および多環式（例えば、二環式）の環系を含む芳香族複素環式環を意味し、環の一方もしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、また一方もしくは両方の環の少なくとも２つの炭素原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員の単環式、または７～１１員の二環式環系であり得る。「ヘテロアリール」基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル等が挙げられる。
「架橋二環式」は、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式、飽和または部分不飽和を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されているように、「橋」は、２つの橋頭を接続する原子または原子または原子価結合の非分岐鎖であり、「橋頭」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合される環系の任意の骨格原子である。ある特定の実施形態では、架橋二環式基は、５～１２個の環員と、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基には、各基が置換可能な炭素または窒素原子で分子の残りの部分に結合している、下に記載される基が含まれる。特に明記しない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載されるように、１つ以上の置換基で任意に置換される。追加的または代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意に置換される。代表的な架橋二環式基には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
「縮合環」は、少なくとも１つの結合および２つの原子を共通に有する２つ以上の環を有する環系を指す。「縮合アリール」および「縮合ヘテロアリール」は、少なくとも１つの結合および２つの原子を別の環と共有する、それぞれ少なくとも１つのアリールおよびヘテロアリールを有する環系を指す。
「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－を指す。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトンを含む異なるカルボニル基を形成してもよい。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４１（ここで、Ｒ４１は、アルキルである）は、アルキルカルボニルと称される。ある特定の実施形態では、Ｒ４１は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
「オキシ」は、エーテルおよびエステルを含む、異なるオキシ基を形成するための様々な置換基を有し得る基－Ｏ－を指す。ある特定の実施形態では、オキシ基は－ＯＲ４２であり、Ｒ４２は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４３を指し、、Ｒ４３は、水素、または本明細書で定義されるように、任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。例示的なアシル基には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、－ＯＲ４４を指し、Ｒ４４は、任意に置換されたアルキルである。
「アリールオキシ」は、－ＯＲ４５を指し、Ｒ４５は、任意に置換されたアリールである。
「カルボキシ」は、－ＣＯＯ－またはＣＯＯＭを指し、Ｍは、Ｈまたは対イオン（例えば、カチオン、例えばＮａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋等）である。
「カルバモイル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６を指し、各Ｒ４６は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから選択される。
「シアノ」は、－ＣＮを指す。
「エステル」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４７等の基を指し、あるいは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７として示され、Ｒ４７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「チオール」は、－ＳＨを指す。
「スルファニル」は、－ＳＲ４８を指し、Ｒ４８は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。例えば、－ＳＲ４８（ここで、Ｒ４８は、アルキルである）は、アルキルスルファニルである。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－を指し、これは、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを含む、異なるスルホニル基を形成するための様々な置換基を有し得る。例えば、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４９（ここで、Ｒ４９は、アルキルである）は、アルキルスルホニルを指す。－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４９のある特定の実施形態では、Ｒ４９は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）－を指し、これは、スルフィン酸、スルフィンアミド、およびスルフィニルエステルを含む、異なるスルフィニル基を形成するための様々な置換基を有し得る。例えば、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０（ここで、Ｒ５０は、アルキルである）は、アルキルスルフィニルを指す。－Ｓ（Ｏ）Ｒ５０のある特定の実施形態では、Ｒ５０は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「シリル」は、様々な置換基、例えば、－ＳｉＲ５１Ｒ５１Ｒ５１を有することができるＳｉを指し、各Ｒ５１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書で定義されるように、シリル基に存在する任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する。
「アミノ」または「アミン」は、基－ＮＲ５２Ｒ５２または－Ｎ＋Ｒ５２Ｒ５２Ｒ５２を指し、各Ｒ５２は、独立して、水素および任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル等から選択される。例示的なアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルスルホニルアミノ、フラニル－オキシ－スルファミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３等の基を指し、各Ｒ５３は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
「スルホンアミド」は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４を指し、各Ｒ５４は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、－アルキレンカルボニル－、またはアルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５５から選択され、Ｒ５５は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、およびスルフィニルから選択される。
「アダマンチル」は、以下の構造式の化合物を指し、
式中、任意の置換基は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの１つ以上に存在し得る。アダマンチルは、アルキル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、およびアルコキシを含む１つ以上の置換基によって置換された置換アダマンチル、例えば１－または２－アダマンチルを含む。例示的な誘導体には、メチルアダマタン、ハロアダマンタン、ヒドロキシアダマンタン、およびアミノアダマンタン（例えば、アマンタジン）が含まれる。
本明細書で使用される「Ｎ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図した基を指す。例示的なＮ保護基には、アセチルおよびｔ－ブチルアセチル、ピバロイル等のアシル基、メチルオキシカルボニルおよびｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ等のアリールオキシカルボニル基、ならびにベンゾイル等のアロイル基が含まれるが、これらに限定されない。Ｎ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ´ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）に記載されている。
「任意の」または「任意に」は、説明された事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、その説明には、事象または状況が発生する場合と、事象または状況が発生しない場合とが含まれることを指す。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、置換されてもされなくてもよいアルキル基を指し、その説明は、置換アルキル基および非置換アルキル基の両方を包含する。
本明細書で使用される「置換された」は、基の１つ以上の水素原子が、製薬化学で一般的に使用される置換基の原子または基で置き換えられていることを意味する。各置換基は、同じでも異なってもよい。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－ＯＲ５６（例えば、ヒドロキシル、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、エーテル、エステル、カルバメート等）、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシ、ペルハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ＳＲ５６（例えば、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ等）、Ｓ＋Ｒ５６ ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、ＳＯ２Ｒ５６、ＮＲ５６Ｒ５７（例えば、一級アミン（すなわち、ＮＨ２）、二級アミン、三級アミン、アミド、カルバメート、尿素等）、ヒドラジド、ハロ、ニトリル、ニトロ、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、チオール、カルボキシ、アルデヒド、ケト、カルボン酸、エステル、アミド、イミン、およびイミド（それらのセレノおよびチオ誘導体を含む）が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、また置換基の各々は、任意にさらに置換され得る。芳香族炭素環を有する官能基が置換されている実施形態では、そのような置換は、典型的には約１０個未満、より好ましくは約１～５個の置換の数であり、約１または２個の置換が好ましい。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に開示される化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本明細書に開示される化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、部分中和リン酸、硫酸、部分中和硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。例えばアルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有し得る。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：２（１９７７）に見出され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、少なくとも１つの治療剤と一緒に対象に投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、一般に安全で非毒性であり、かつ治療量の薬剤を送達するのに十分な用量で投与された場合、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない、賦形剤、担体、またはアジュバントを指す。
本明細書に記載される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図している。これらの形態の化合物は、「同位体濃縮類似体」と称されることもある。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示されている構造を有する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出または撮像技法（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。
「同位体濃縮類似体」という用語は、１つ以上の水素が炭素原子上の水素等の重水素によって置換されている、本明細書に記載される化合物の「重水素化類似体」を含む。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，″Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，″Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識または置換治療化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、投与量要件の低減、および／または治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴまたは他の画像研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは下に記載される実施例および調製に開示された手順を実行することによって調製され得る。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物における置換基と見なされることが理解される。
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度同位体組成に水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関わらず、また互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、当業者によって、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解されている。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を想定し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に示される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル（太い線または平行線）を使用してグラフで示され、絶対立体化学は、くさび結合（太い線または平行線）を使用して描かれる。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与された場合、インビボで本明細書に記載される構造による活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本明細書に記載される化合物中に存在する官能基を、修飾がインビボで切断されて、親化合物を放出するような方法で修飾することによって調製される。プロドラッグは、本明細書に記載される化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生することができる任意の基に結合している、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）等が挙げられるが、これらに限定されない。特定のプロドラッグは、溶解性増強部分がそれに付加されている、本明細書に提供される化合物を含み得るが、これらに限定されない。例えば、化合物は、ポリエチレングリコール基（例えば、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｕ－ＯＨ（ここで、ｕは、約２～約６、もしくはそれ以上である）を、例えば、実施例１８９（下記）におけるＲ１、Ｒ３、またはＲ４上の好適な官能基（例えば、エステル、アミド、スルホニル、もしくはスルホンアミド部分）において、またはそれから離れて含むように修飾されてもよい：
。
プロドラッグの調製、選択、および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，″Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、″Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，″ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）において考察されている。
２．化合物
細胞死は、正常な発達、ホメオスタシス、および癌等の増殖性疾患の予防に不可欠である（Ｆｕｃｈｓ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌｅｒ，２０１１，Ｃｅｌｌ １４７（４）：７４２－５８；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｂ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５ ２６７（５２０３）：１４５６－６２）。プログラム細胞死（ＰＣＤ）は、アポトーシス、分裂期崩壊、壊死、老化、およびオートファジー等、異なる形態を取り得る。これらのプロセスの各々は、最終的に細胞死につながるが、経路および機序は、分子レベルおよび細胞レベルの両方で独特であると思われる。
フェロトーシスは、細胞の死につながる可能性がある別の細胞経路として識別されている。フェロトーシスは、ミトコンドリアのシトクロムｃ放出、カスパーゼ活性化、クロマチン断片化等、アポトーシスの古典的な特徴を表示しない（Ｄｏｌｍａ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，３（３）：２８５－９６、Ｙａｇｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ．４４７（７１４６）：８６４－８．、Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ，２００８，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１５（３）：２３４－４５）。フェロトーシスは、カスパーゼ、カテプシン、またはカルパインプロテアーゼ、ＲＩＰＫ１（ネクロスタチン－１）、シクロフィリンＤ（シクロスポリンＡ）、またはアポトーシス、壊死、およびオートファジー細胞死の形態で関与するリソソーム機能／オートファジーの阻害剤に対して感受性がないと思われる。フェロトーシスは、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルの上昇を特徴とし、鉄のキレート化または細胞内鉄取り込みの遺伝的阻害によって防止される。鉄の添加は、他の二価遷移金属イオンによるものではなく、フェロトーシスを強化することができる。フェロトーシスに関与し調節する細胞成分には、とりわけ、システイン－グルタメートアンチポーター（ｓｙｓｔｅｍ Ｘ－ ｃ）、グルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）、ｐ５３、およびカーゴ受容体ＮＣＯＡ４が含まれる。これらの分子のいくつか、例えば、ｓｙｓｔｅｍ Ｘ－ ｃまたはＧＰＸ４の不活性化または阻害は、鉄依存性細胞死につながる（例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２６：１０２１－１０３２を参照）。フェロトーシスの特有の形態学的特徴は、ミトコンドリアのサイズの低減および膜密度の増加である。鉄キレート化による細胞死の防止は、まれな現象であることが示唆されており、この鉄依存性細胞死機序を誘発できるトリガーの数は限られている（例えば、Ｗｏｌｐａｗ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０８（３９）：Ｅ７７１－Ｅ７８０を参照）。これは、フェロトーシスが、癌細胞の他の細胞死経路を不活化する突然変異の蓄積に対する重要な選択圧力の影響を受けない可能性があり、それにより、他の細胞死経路を不活化または減衰する突然変異を迂回して、癌細胞の細胞死を誘導する代替経路を提供することを示唆している。
以下の構造の化合物、ＲＳＬ３は、
発癌性ＲＡＳの合成致死スクリーンで同定された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ １５：２３４－２４５）。本開示においてＫ６０１としても示されるＲＳＬ３化合物は、グルタチオンの枯渇によりＧＰＸ４を不活化する別のフェロトーシス誘導剤であるエラスチンとは異なり、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）に結合して不活化する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４，１５６（１－２）：３１７－３３）。ＲＳＬ３化合物は、様々な癌細胞株に対して増殖阻害特性を示す。ＲＳＬ３と同様の他の化合物は、米国特許公開第ＵＳ２０１０／００８１６５４号に記載されている。しかしながら、ＲＳＬ３は、生物学的条件下で急速に加水分解される場合があり、その不十分な薬物動態特性は、治療薬としてのその使用に不利になる場合がある（例えば、Ｈａｎｇａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｎａｔｕｒｅ ５５１（７６７９）：２４７－２５０を参照）。さらに、ＧＰＸ４の結晶構造の分析に基づいて、酵素は、見かけのドラッガブル（ｄｒｕｇｇａｂｌｅ）なポケットのない丸い分子表面を有することが示唆されている一方で、酵素は、触媒部位を有し、その活性部位は、小分子を収容するには不十分であると考えられる。例えば、Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．４８２（２）：１９５－２０１を参照されたい。
研究により、フェロスタチン等の親油性抗酸化物質が、ＧＰＸ４阻害によって誘導されるフェロトーシスから細胞を救うことができることが示されている。例えば、間葉系ＧＰＸ４ノックアウト細胞は、フェロスタチンの存在下で生存することができるが、フェロスタチンの供給が停止すると、これらの細胞は、フェロトーシスを受ける（例えば、Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４５３－７，２０１７を参照）。したがって、分子がフェロトーシス癌細胞死を誘導する能力、およびそのような能力がフェロスタチンの添加によって警告されることは、分子がＧＰＸ４阻害剤であることを明確に示している。上記を考慮して、本開示は、ＧＰＸ４阻害活性を有する化合物、ある特定の実施形態では、他のＧＰＸ４阻害剤と比較して、変更または増強された安定性（例えば、代謝安定性）および／または増強された活性または他の特性を有する化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、他のＧＰＸよりもＧＰＸ４に対して選択的である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
環Ａは、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ３の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１５）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールは、任意に独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ６は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであるか、または２つのＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ８は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ３アルケニル、－Ｃ２～Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２アルキニル、または－ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２－フェニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロおよび－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロは、１つまたは２つの－ＣＨ３で任意に置換され、Ｃ２アルキニルおよびフェニルは、１つの－ＣＨ３で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１０の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に独立して、１～３つのＲ１１で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、および－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＲ５である場合、Ｒ９は、Ｃ２アルキニルである。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＲ５である場合、Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ３アルケニル、－Ｃ２～Ｃ３ハロアルケニル、または－ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２－フェニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロおよび－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロが、１つまたは２つの－ＣＨ３で任意に置換され、フェニルが、－ＣＨ３で任意に置換されている場合、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２以外のものである。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＲ５である場合、（ｉ）Ｒ９は、Ｃ２アルキニルであるか、または（ｉｉ）Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ３アルケニル、－Ｃ２～Ｃ３ハロアルケニル、もしくは－ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２－フェニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロおよび
－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロは、１または２つの－ＣＨ３で任意に置換され、フェニルは、－ＣＨ３で任意に置換され、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２以外のものである。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、Ｒ３を有する環Ａが、
である場合、（ｉ）Ｒ３およびＲ６は、それぞれ同時に－ＮＯ２および－ＣＨ３ではなく、（ｉｉ）Ｒ６が、－ＣＨ３である場合、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、および－ＮＯ２以外のものである。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、Ｒ３を有する環Ａが、
であり、Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である場合、両方のＲ６は、同時に、
（ｉ）－ＣＨ３、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、または
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３でない。
ある特定の実施形態では、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、Ｒ３が、Ｈである場合、環Ａは、フェニル以外のものである。
ある特定の実施形態では、ＸがＮＨであり、Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり（ここで、Ｒ７は、Ｈである）、Ｒ２が、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、ｑが、０または１であり、ｐが、０であり、環Ａが、フェニルである場合、ｑは、０でないか、またはｑが１である場合、Ｒ３は、ハロ以外のものである。
ある特定の実施形態では、化合物は、
またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩ではない。
また本明細書では、式（Ｉ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
ある特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ５であり、Ｒ９は、Ｃ２アルキニルである。
また本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩａ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｂ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｃ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ´）、ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｃ´）のある特定の実施形態では、２つのＲ１１基は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されたヘテロシクリルは、４～６員のヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含む場合、Ｎ保護基で任意に置換される。ある特定の実施形態では、４～７員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、および１，４－ジアゼパニルから選択される。ある特定の実施形態では、４～６員のヘテロシクリルは、置換基として存在する場合、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、およびジヒドロピリミジニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｎ保護基は、存在する場合、ｔ－Ｂｏｃである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＩＩｄ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
また本明細書では、式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＶ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＶａ）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
また本明細書では、式（ＩＶａ´）の化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩も提供され、
式中、環Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ３、およびＲ４の各々は、本明細書で定義されているとおりである。
ある特定の実施形態では、ｐは、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｐは、１である。ある特定の実施形態では、ｐは、２である。ある特定の実施形態では、ｐは、３である。
ある特定の実施形態では、ｐは、０である。ある特定の実施形態では、ｐは、０または１である。ある特定の実施形態では、ｐは、１または２である。
ある特定の実施形態では、ｑは、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｑは、１である。ある特定の実施形態では、ｑは、２である。ある特定の実施形態では、ｑは、３である。ある特定の実施形態では、ｑは、０である。
ある特定の実施形態では、Ｘは、ＮＲ５またはＳである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－ＮＨＲ８である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｎ（Ｒ８）２である。ある特定の実施形態では、ｑは２であり、一方のＲ３は、ハロであり、他方のＲ３は、－Ｎ（Ｒ８）２である。ある特定の実施形態では、ｑは３であり、２つのＲ３は、独立して、ハロであり、１つのＲ３は、－Ｎ（Ｒ８）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または－Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２である。
ある特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＨＲ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであり、Ｒ３の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＨＲ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルは、独立して、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、および１～３つのハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１～３つの置換基で独立して任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１５）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換される。ある特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ４のＣ１～Ｃ６アルキルは、１～３つのＲ１０で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ４のＣ１～Ｃ６アルキルは、独立して、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、および１～３つのハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択された１～３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、各Ｒ６は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、各Ｒ６は、独立して、１～３つのハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルでさらに置換され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであるか、または２つのＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであるか、または２つのＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環は、独立して、１～３つのハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルでさらに置換され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールであり、各Ｒ８は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールであり、各Ｒ８は、独立して、１～３つのハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルでさらに置換され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０のＣ１～Ｃ６アルキルは、任意に独立して、１～３つのＲ１１で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＮＲ５またはＳであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＨＲ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであり、Ｒ３の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルは、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ４のＣ１～Ｃ６アルキルは、任意に独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ５が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、各Ｒ６は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであるか、または２つのＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールであり、各Ｒ８は、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ３アルケニル、－Ｃ２～Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２アルキニル、または－ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２－フェニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、および－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロは、１つまたは２つの－ＣＨ３で任意に置換され、Ｃ２アルキニルおよびフェニルは、１つの－ＣＨ３で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０のＣ１～Ｃ６アルキルは、任意に独立して、１～３つのＲ１１で置換され、
各Ｒ１１は、独立して、ハロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａは、４～７員のシクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
また、式（Ｖ）の化合物：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａは、４～７員のシクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）－であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、またはＲ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１６）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１６）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１６）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１３）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１３）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１６は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１６基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１３）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換されるが、
但し、
（ａ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ３を有する環Ａが、
であり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
（ｉ）Ｒ３およびＲ６は、それぞれ同時に－ＮＯ２および－ＣＨ３ではなく、（ｉｉ）Ｒ６が、－ＣＨ３である場合、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、および－ＮＯ２以外のものであり、
（ｂ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ３を有する環Ａが、
であり、
Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
Ｒ６およびＲ１０は、同時に、
（ｉ）－ＣＨ３、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３ではなく、
（ｃ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり（ここで、Ｒ６は、－ＣＨ３である）、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
環Ａは、フェニル以外のものであり、
（ｄ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり（ここで、Ｒ７は、Ｈである）、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
環Ａが、フェニルである場合、
Ｒ３は、Ｈまたはハロ以外のものであることを条件とする。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
環Ａは、４～７員のシクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）－であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、またはＲ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
（ａ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ３を有する環Ａが、
であり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
（ｉ）Ｒ３およびＲ６は、それぞれ同時に－ＮＯ２および－ＣＨ３ではなく、（ｉｉ）Ｒ６が、－ＣＨ３である場合、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、および－ＮＯ２以外のものであり、
（ｂ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ３を有する環Ａが、
であり、
Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
Ｒ６およびＲ１０は、同時に、
（ｉ）－ＣＨ３、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３ではなく、
（ｃ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり（ここで、Ｒ６は、－ＣＨ３である）、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
環Ａは、フェニル以外のものであり、
（ｄ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり（ここで、Ｒ７は、Ｈである）、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
環Ａが、フェニルである場合、
Ｒ３は、Ｈまたはハロ以外のものであることを条件とする。
ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、４～７員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、フェニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ピリジルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が、１～３つのＲ３によって置換される。ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が、１～３つのＲ３によって置換され、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３の各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１～３つのＲ１０で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が、２つまたは３つのＲ３によって置換される。ある特定の実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が、２つまたは３つのＲ３によって置換され、少なくとも１つのＲ３は、ハロである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの０～３つは、独立して、Ｎ、Ｓ、またはＯであり、各
は、独立して、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺに基づく原子価要件に準拠する単結合または二重結合を表す。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１～３つは、Ｎ、Ｓ、またはＯであり、
は、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺに基づく原子価要件に準拠する単結合または二重結合を表す。
ある特定の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、１～３つのＲ３で置換されたＣ４～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、１～３つのＲ３で置換されたＣ４～Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、１～３つのＲ３で置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択され、各々が、１～３つのＲ３で置換される。
ある特定の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。ある特定の実施形態では、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択される。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、ｑおよび各Ｒ３は、独立して、本明細書に定義されたとおりである。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
から選択される。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
から選択される架橋二環式環であり、式中、各々は、１～３つのＲ３で置換される。ある特定の実施形態では、環Ａは、
から選択される架橋二環式環であり、式中、各Ｒ３は、架橋二環式環上の炭素原子に結合している。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
から選択される架橋二環式環であり、式中、Ｒ３は、架橋二環式環上の炭素原子に結合している。ある特定の実施形態では、環Ａは、
から選択される架橋二環式環である。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－ＮＨＲ８または－Ｎ（Ｒ８）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または－Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、または－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、立体化学構造（Ｖ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の各々は、式（Ｖ´）について描かれる立体化学構造を有することができる。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の構造：
、
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、またはＲ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
（ａ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
（ｉ）Ｒ３およびＲ６は、それぞれ同時に－ＮＯ２および－ＣＨ３ではなく、
（ｂ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、
Ｒ６およびＲ１０は、同時に、
（ｉ）－ＣＨ３、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３でないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、構造式（Ｖａ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖａ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、アリールは、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、例えば、アリールＣ１～Ｃ６アルキルは、フェニル、ナフチル、およびビフェニルから選択される。
ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、例えば、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルは、フラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、３－チエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルプリニル、ピラジニル、およびキノリニルから選択される。
ある特定の実施形態では、４～７員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジラニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、および１，４－ジアゼパニルから選択される。
ある特定の実施形態では、４～６員のヘテロシクリルは、存在する場合、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、およびジヒドロピリミジニルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、ｐは、１または２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌまたは－Ｃ１～Ｃ２アルキルＦである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２ＣＤ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２Ｃｌまたは－ＣＨ２Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２Ｃｌまたは－ＣＤ２Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２Ｃｌである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ３～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６のＲ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ３～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０のＲ１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（Ｖａ）および（Ｖａ´）の化合物について述べたように、Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌであり、Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である場合、Ｒ６およびＲ１０は、同時に、（ｉ）－ＣＨ３、（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、ならびに（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３でない。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｂ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ９が、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＤ２Ｃｌ、または－ＣＤ２Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ５が、Ｈである場合、Ｒ６およびＲ１０は、同時に、
（ｉ）－ＣＨ３、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ３およびＣ２～Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ３でないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、構造式（Ｖｂ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｂ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、ｐは、１または２である。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４は、ハロであるか、または存在せず、Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４は、ハロであるか、または存在せず、Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｂ）および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｂ）および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は、－ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｂ）および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｂ）および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ３あり、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｂ）および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、エチルであり、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。
構造式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、アダマンチルまたはアダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－であり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
ある特定の実施形態では、アダマンチルは、以下から選択される。
式（Ｖ）、（Ｖ´）、（Ｖａ）、（Ｖａ´）、（Ｖｂ）、および（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり、Ｒ１０は、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－である。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｂ）または（Ｖｂ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
式（Ｖ）、（Ｖ´）、（Ｖａ）、または（Ｖａ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
式（Ｖ）、（Ｖ´）、（Ｖａ）、または（Ｖａ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｃ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換され、
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｄ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の化合物は、それぞれ以下の立体化学構造（Ｖｃ´）および（Ｖｄ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖｃ）または（Ｖｃ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１１は、上記の式（Ｖ）について定義されたとおりであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｃ）および（Ｖｃ´）のある特定の実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｃ）および（Ｖｃ´）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１１は、－ＣＨ３である。式（Ｖｃ）および（Ｖｃ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１のうちの１つは、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはＲ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２で任意に置換され、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｃ）および（Ｖｃ´）のある特定の実施形態では、２つのＲ１１基は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されたヘテロシクリルは、４～６員のヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含む場合、Ｎ保護基で任意に置換される。ある特定の実施形態では、４～７員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、および１，４－ジアゼパニルから選択される。ある特定の実施形態では、４～６員のヘテロシクリルは、置換基として存在する場合、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、およびジヒドロピリミジニルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｎ保護基は、存在する場合、ｔ－Ｂｏｃである。
式（Ｖｄ）または（Ｖｄ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ７は、上記の式（Ｖ）について定義されたとおりであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｄ）および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ７は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｄ）および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｄ）および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｖｄ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＨ２で任意に置換され、各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｄ）または（Ｖｄ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
式（Ｖｄ）または（Ｖｄ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、Ｒ１０は、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｃ）、（Ｖｃ´）、（Ｖｄ）、および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｃ）、（Ｖｃ´）、（Ｖｄ）、および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｃ）、（Ｖｃ´）、（Ｖｄ）、および（Ｖｄ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｃ）、（Ｖｃ´）、（Ｖｄ）、および（Ｖｄ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の式：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の化合物は、それぞれ以下の立体化学構造（Ｖｅ´）および（Ｖｆ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、および（Ｖｆ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３が、式（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の化合物について定義されたとおりである。
式（Ｖｅ）または（Ｖｅ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｖｅ）または（Ｖｅ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。式（Ｖｅ）または（Ｖｅ´）のある特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｆ）または（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、またはヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ＨＯＣＨ２（Ｏ）Ｃ－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１２は、式（Ｖ）について定義されたとおりである。
式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、または（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
上記式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、または（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、アリールは、存在する場合、フェニルおよびナフチルから選択される。上記（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、または（Ｖｆ）の化合物のある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、存在する場合、フラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、３－チエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルプリニル、ピラジニル、およびキノリニルから選択される。上記式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、または（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、および１，４－ジアゼパニルから選択される。
式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、および（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、および（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、および（Ｖｆ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｅ）、（Ｖｅ´）、（Ｖｆ）、および（Ｖｆ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｇ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｇ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｇ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖｇ）および（Ｖｇ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｇ）または（Ｖｇ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｇ）および（Ｖｇ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｇ）および（Ｖｇ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｈ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｈ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｈ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
構造式（Ｖｈ）または（Ｖｈ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、または３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｈ）および（Ｖｈ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｈ）または（Ｖｈ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｈ）および（Ｖｈ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｈ）および（Ｖｈ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｉ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２Ｎ－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｉ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｉ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。構造式（Ｖｉ）または（Ｖｉ´）の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩のある特定の実施形態では、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、またはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２Ｎ－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されたヘテロシクリルは、任意に、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、または（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体で、またはより大きな部分の一部として、独立して、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
式（Ｖｉ）または（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、（Ｒ１１）２Ｎ－アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６脂肪族－であり、
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｖｉ）または（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロまたはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、（Ｒ１１）２Ｎ－アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１１は、Ｈ、およびアダマンチルまたはアダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－である。
式（Ｖｉ）または（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロまたはＣ１～Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、（Ｒ１１）２Ｎ－アルキルであり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロであり、任意に、－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つまたは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されたヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、または（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含む場合、Ｎ保護基で任意に置換される。
式（Ｖｉ）および（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｉ）または（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｉ）および（Ｖｉ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｉ）および（Ｖｉ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｊ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２Ｎ－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｊ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｊ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖｊ）および（Ｖｊ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。式（Ｖｊ）または（Ｖｊ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｖｊ）および（Ｖｊ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。式（Ｖｊ）および（Ｖｊ´）のある特定の実施形態では、ｐは、０である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｋ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ２～Ｃ６アルキニルである。式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３～Ｃ６アルキル、例えば、ｔ－ブチルである。
式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１の一方は、Ｈであり、Ｒ１１の他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、またはＮ保護基である。
式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１の一方は、Ｈであり、Ｒ１１の他方は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
式（Ｖｋ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｋ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｋ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造式（Ｖｍ）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ７基によって形成されるヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または－Ｃ１～Ｃ２アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
式（Ｖｍ）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７が、アルキルである場合、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（Ｖｍ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１の一方は、Ｈであり、Ｒ１１の他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、またはＮ保護基である。
式（Ｖｍ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１１の一方は、Ｈであり、Ｒ１１の他方は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基である。
式（Ｖｍ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｍ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｍ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖｎ）の構造：
、
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２であり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、またはＲ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ１１は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、２つのＲ１１基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、４～６員のヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ１４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、およびヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｖｐ）の構造：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２であり、
Ｒ３は、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸがＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルハロ、－Ｃ２～Ｃ３アルケニルハロ、またはＣ２アルキニルであり、Ｃ１～Ｃ２アルキルは、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ３で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨは、重水素で置き換えられ、
Ｒ１２は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｃ０～Ｃ６アルキルまたは－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、式（Ｖｎ）および（Ｖｐ）の化合物は、以下の立体化学構造（Ｖｎ´）：
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖｎ）、（Ｖｐ）、および（Ｖｎ´）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ２アルキルハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ１～Ｃ２アルキルＣｌまたは－Ｃ１～Ｃ２アルキルＦである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２ＣＤ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２Ｃｌまたは－ＣＨ２Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２Ｃｌまたは－ＣＤ２Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、－ＣＤ２Ｃｌである。
式（Ｖａ）、（Ｖｎ）、（Ｖｐ）、および（Ｖｎ´）の化合物のある特定の実施形態では、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキルのＣ３～Ｃ８シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。ある特定の実施形態では、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（Ｖａ）、（Ｖｎ）、（Ｖｐ）、および（Ｖｎ´）の化合物のある特定の実施形態では、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリルのヘテロシクリル基は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含有する４～７員の複素環式環であり、複素環式環は、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択された１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含む場合、Ｎ保護基で任意に置換される。ある特定の実施形態では、複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、ジヒドロピリジニル、１，３－テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、アゼパニル、および１，４－ジアゼパニルから選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
ある特定の実施形態では、化合物は、表１の化合物からなる群から選択される。
Figure 0007348906000094
Figure 0007348906000096
Figure 0007348906000100
 またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
３．調製の方法
本開示の化合物は、既知の化学反応と、分離および精製等の関連手順とを組み込んだ、本明細書に提供される指針を考慮して合成することができる。本開示における化合物の調製のための代表的な方法および手順は、以下および実施例に記載されている。頭字語は、文献および科学雑誌に見出され得る慣習に従って使用される略語である。
以下の実施例により実証されるように、本開示に包含される化合物を生成するために、出発物質および反応条件は変化し得、反応の順序は変化し、追加のステップが用いられ得ることが理解される。開示された化合物を合成するために有用な既知の化学反応の一般的な参考文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ´ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＣａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７、またはＬｉ，Ｊ．Ｊ．Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｔａｉｌｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１４を参照）。
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者に知られている既知の反応および科学ジャーナル等の文献の方法によって調製することができる。
ある特定の実施形態では、化合物の合成は、以下のスキームを使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で以下に概説される一般合成に従って調製することができ、好適な試薬は、商業的供給源から購入するか、または既知の方法もしくは本明細書に提供される実施例から適合された方法によって合成することができる。スキーム１において、環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、およびｑの各々は、独立して、本明細書で定義されたとおりであり、ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ）である。
スキーム１では、アミン１－Ａ１をアルデヒド１－Ａ２で環化することによって、化合物１－Ａ３を提供することができる。次に、式（Ｉ）の化合物を提供するのに好適な反応条件下で１－Ａ３を１－Ａ４とカップリングすることによって、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。さらなる例示的な合成は、以下のスキームに示される。
Ｒ１およびＲ３にエステルを有する本明細書に記載される化合物の合成について、例示的な合成をスキーム１Ａに示す。
ある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ１０は、アルキル基である。１－Ｂ２との反応における異なるアルコールＨＯ－Ｒ１０の使用は、化合物１－Ａとの環化反応で異なる４－ホルミル安息香酸アルキル化合物（１－Ｂ１）を産生して、化合物１－４を産生することができる。２－クロロアセチルクロリドとの反応は、化合物Ｉ－Ｅをもたらし、エステルは、Ｒ１およびＲ３の両方に存在する。
ある特定の実施形態では、Ｒ３に他のエステルを有する化合物の合成は、化合物Ｉ－Ｅ＊から出発して、スキーム１Ｂに示される合成を使用することができる。
ある特定の実施形態では、化合物１－５はまた、スキーム１Ｃに示されるように、Ｒ３でのアミドの合成に使用され得る。
スキーム１Ｄに示されるように、異なるアルキルアミノ基の使用は、異なるアルキル置換アミド、例えばＮＨ（ＣＨ３）２、またはＮＨ２－ｔ－ブチルを導入するために使用され得る。
Ｒ３位置での逆エステルの合成は、スキーム１の合成経路を使用することができるが、スキーム１Ｅに示されるように、４－ホルミル安息香酸アルキルを、置換された出発物質（例えば、４－ホルミルフェニルアセテート）で置き換える。
置換された４－ホルミルフェニルアセテート化合物、例えば、４－ホルミルｔ－ブチルアセテートは、以下のように調製することができ、得られた生成物１－Ｂ３は、スキーム１Ｆに示されるように、メチルエステルを有する化合物１－Ａにカップリングされ得る。
環Ａがスルホニル基で置換されたフェニルである化合物、例えばスルホンアミドの合成のために、スキーム１Ｇの合成経路を使用することができる。
スキーム１Ｇでは、４－（クロロスルホニル）安息香酸エチルを、アミンＮＨ（Ｒ１１）２と反応させて、化合物１－ＳＡ１、Ｎ－置換４－ホルミルベンゼンスルホンアミドを形成する。化合物１－ＳＡ１を化合物１－Ａにカップリングし、次に上記のスキーム１Ａに示されるように、２クロロアセチルアセテートと反応させて化合物ＩＶ－Ｓを形成する。同様の方法を使用して、Ｒ３が、－ＳＯ２－アルキル等である化合物を提供することができる。
Ｒ１が、シクロアルキルである化合物、例えばシクロヘキシルの合成のために、スキーム１Ｈによる合成経路を使用することができる。
スキーム１Ｈでは、化合物５－１を還元、環化、および酸化して、化合物５－４を提供する。化合物５－４をエチニルトリメチルシランと反応させて、アルキン５－５を提供する。任意に置換された２－ヨードアニリンによる環化は、化合物５－６を提供し、これは次に脱保護され、任意に置換されたベンズアルデヒドとカップリングされ、化合物５－９を提供し、所望の酸との反応により、化合物５－１０を産生する。
様々なＲ４置換基を有する化合物の合成のために、スキーム１Ｉのような合成経路を使用することができる。
スキーム１Ｉでは、化合物６－１は、対応するエステル６－２を介して官能基化されて、化合物６－３を提供することができ、次に保護されたインドール６－４に変換することができる。脱保護により、化合物６－６が得られ、これを次に任意に置換されたベンズアルデヒドとカップリングして、化合物６－７を提供することができる。エステルの還元により、化合物６－８が得られ、次にこれを酸部分（例えば、バリン等のアミノ酸）とカップリングして、化合物６－９を得ることができる。化合物６－９と好適な酸との反応は、化合物６－１０を提供し、これは化合物６－１１と同様に、任意に酸と反応して対応する塩を提供することができる。
本開示の他の化合物は、上記の合成経路を使用し、当業者が利用可能な化学合成手順を適合させて合成することができる。合成の例示的な方法は、実施例において提供される。例示的な化合物の合成を説明する手順の各々は、明細書の一部であり、したがって、本明細書では本開示の詳細な説明に組み込まれることを理解されたい。
４．使用方法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌を治療する方法で使用される。ある特定の実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを投与することを含む。
ある特定の実施形態では、化合物は、単剤療法として、または以下にさらに提供されるように、１つ以上の治療処置との併用療法で、特に１つ以上の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。ある特定の実施形態では、化合物は、第２の治療剤と組み合わせて使用され、化合物は、第２の治療剤に対して癌または癌細胞を感作するレベル、例えば、有意な細胞死を引き起こさない化合物のレベルで使用される。ある特定の実施形態では、化合物を放射線療法と組み合わせて、放射線療法に対して細胞を感作するために、または放射線療法の補助として（例えば、細胞死経路を活性化するのに十分な線量で）使用することができる。
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者における癌を治療するための方法が提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における悪性固形腫瘍を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、悪性固形腫瘍は、癌腫である。ある特定の実施形態では、悪性固形腫瘍は、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、悪性固形腫瘍は、肉腫である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、とりわけ、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（例えば、骨肉腫）、脳癌（例えば、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫等）、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、血液癌（例えば、白血病およびリンパ腫）、腸癌（小腸）、肝臓癌、肺癌（例えば、気管支、小細胞肺癌、非小細胞肺癌等）、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、肉腫、および軟部組織癌から選択され得る。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。ある特定の実施形態では、癌は、膵臓癌である。ある特定の実施形態では、癌は、肺癌である。ある特定の実施形態では、癌は、乳癌である。ある特定の実施形態では、癌は、前立腺癌である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、膵臓癌である。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための膵臓癌は、膵臓腺癌または転移性膵臓癌である。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、ステージ１、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの膵臓腺癌である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、肺癌である。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための肺癌は、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮癌、または大細胞癌である。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための肺癌は、転移性肺癌である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、血液癌である。ある特定の実施形態では、血液癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および多発性骨髄腫から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および多発性骨髄腫から選択される白血病である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、およびバーキットリンパ腫から選択されるリンパ腫である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、間葉の特徴または間葉の表現型を特徴とする癌である。いくつかの癌では、間葉の特徴の獲得は、癌の移動性（例えば、血管内侵入）および侵襲性に関連している。間葉の特徴には、とりわけ、遊走能力の強化、侵襲性、アポトーシスへの耐性の上昇、および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分の生成の増加が含まれる。これらの生理学的特性に加えて、間葉の特徴には、とりわけ、Ｅ－カドヘリン、Ｎ－カドヘリン、インテグリン、ＦＳＰ－１、α－ＳＭＡ、ビメンチン、β－カテニン、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、フィブロネクチン、ラミニン５、ＳＮＡＩＬ－１、ＳＮＡＩＬ－２、Ｔｗｉｓｔ－１、Ｔｗｉｓｔ－２、およびＬｅｆ－１を含む、ある特定のバイオマーカーの発現が含まれ得る。ある特定の実施形態では、本明細書の化合物による治療のために選択される癌には、とりわけ、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、および結腸癌が含まれる。ある特定の実施形態では、間葉の特徴は、癌の種類に固有であるか、または化学療法および／または放射線療法による癌の治療によって誘導されるか、またはそれによって選択され得る。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、活性化または発癌性ＲＡＳ活性を有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、ＲＡＳは、Ｋ－ＲＡＳ、Ｈ－ＲＡＳ、またはＮ－ＲＡＳである。ある特定の実施形態では、活性化または発癌性ＲＡＳは、活性化または発癌性ＲＡＳ突然変異である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、活性化または発癌性Ｋ－ＲＡＳ突然変異を有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、治療のために選択された癌は、ヒトＫ－ＲＡＳにおける活性化または発癌性突然変異を、コドン５、コドン９、コドン１２、コドン１３、コドン１４、コドン１８、コドン１９、コドン２２、コドン２３、コドン２４、コドン２６、コドン３３、コドン３６、コドン５７、コドン５９、コドン６１、コドン６２、コドン６３、コドン６４、コドン６８、コドン７４、コドン８４、コドン９２、コドン３５、コドン９７、コドン１１０、コドン１１５、コドン１１７、コドン１１８、コドン１１９、コドン１３５、コドン１３８、コドン１４０、コドン１４６、コドン１４７、コドン１５３、コドン１５６、コドン１６０、コドン１６４、コドン１７１、コドン１７６、コドン１８５、およびコドン１８８のうちの１つ以上に有するものとして識別されるか、または有すると決定される。
ある特定の実施形態では、活性化または発癌性Ｋ－ＲＡＳ突然変異は、コドン５が、Ｋ５Ｅであり、コドン９が、Ｖ９１であり、コドン１２が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ｙであり、コドン１３が、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＧ１３Ｖであり、コドン１４が、Ｖ１４ＩまたはＶ１４Ｌであり、コドン１８が、Ａ１８Ｄであり、コドン１９が、Ｌ１９Ｆであり、コドン２２が、Ｑ２２Ｋであり、コドン２３が、Ｌ２３Ｒであり、コドン２４が、Ｉ２４Ｎであり、コドン２６が、Ｎ２６Ｋであり、コドン３３が、Ｄ３３Ｅであり、コドン３６が、Ｉ３６ＬまたはＩ３６Ｍであり、コドン５７が、Ｄ５７Ｎであり、コドン５９が、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、またはＡ５９Ｔであり、コドン６１が、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、またはＱ６１Ｒであり、コドン６２が、Ｅ６２ＧまたはＥ６２Ｋであり、コドン６３が、Ｅ６３Ｋであり、コドン６４が、Ｙ６４Ｄ、Ｙ６４Ｈ、またはＹ６４Ｎであり、コドン６８が、Ｒ６８Ｓであり、コドン７４が、Ｔ７４Ｐであり、コドン８４が、Ｉ８４Ｔであり、コドン９２が、Ｄ９２Ｙであり、コドン９７が、Ｒ９７Ｉであり、コドン１１０が、Ｐ１１０ＨまたはＰ１１０Ｓであり、コドン１１５が、Ｇ１１５Ｅであり、コドン１１７が、Ｋ１１７Ｎであり、コドン１１８が、Ｃ１１８Ｓであり、コドン１１９が、Ｄ１１９Ｎであり、コドン１３５が、Ｒ１３５Ｔであり、コドン１３８が、Ｇ１３８Ｖであり、コドン１４０が、Ｐ１４０Ｈであり、コドン１４６が、Ａ１４６ＴまたはＡ１４６Ｖであり、コドン１４７が、Ｋ１４７Ｎであり、コドン１５３が、Ｄ１５３Ｎであり、コドン１５６が、Ｆ１５６Ｌであり、コドン１６０が、Ｖ１６０Ａであり、コドン１６４が、Ｒ１６４Ｑであり、コドン１７１が、Ｉ１１７Ｍであり、コドン１７６が、Ｋ１７６Ｑであり、コドン１８５が、Ｃ１８５ＲまたはＣ１８５Ｓであり、コドン１８８が、Ｍ１８８Ｖである突然変異であり得る。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、発癌性または活性化Ｋ－ＲＡＳ突然変異を、コドン１２、コドン１３、および／またはコドン６１に有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、コドン１２における発癌性または活性化Ｋ－ＲＡＳ突然変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ｙであり、コドン１３ではＧ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、またはＧ１３Ｖであり、コドン６１ではＱ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、またはＱ６１Ｒである。ある特定の実施形態では、発癌性または活性化Ｋ－ＲＡＳ突然変異は、コドン１２およびコドン１３、コドン１２およびコドン６１、コドン１３および６１、またはコドン１２、コドン１３、およびコドン６１における発癌性または活性化Ｋ－ＲＡＳ突然変異の組み合わせである。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、活性化または発癌性Ｋ－ＲＡＳ突然変異を有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、癌は、ヒトＮ－ＲＡＳにおける活性化または発癌性突然変異を、コドン１２、コドン１３、およびコドン６１のうちの１つ以上に有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、コドン１２における活性化または発癌性Ｎ－ＲＡＳ突然変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、またはＧ１２Ｖである。ある特定の実施形態では、コドン１３における活性化または発癌性Ｎ－ＲＡＳ突然変異は、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、またはＧ１３Ｖである。ある特定の実施形態では、コドン６１における活性化または発癌性Ｎ－ＲＡＳ突然変異は、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、またはＱ６１Ｒである。ある特定の実施形態では、発癌性または活性化Ｎ－ＲＡＳ突然変異は、コドン１２およびコドン１３、コドン１２およびコドン６１、コドン１３および６１、またはコドン１２、コドン１３、およびコドン６１における活性化または発癌性Ｎ－ＲＡＳ突然変異の組み合わせである。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異を有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、治療のために選択された癌は、ヒトＨ－ＲＡＳにおける活性化または発癌性突然変異を、コドン１２、コドン１３、およびコドン６１のうちの１つ以上に有するものとして識別されるか、または有すると決定される。ある特定の実施形態では、コドン１２における活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、またはＧ１２Ｖである。ある特定の実施形態では、コドン１３における活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異は、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、またはＧ１３Ｖである。ある特定の実施形態では、コドン６１における活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異は、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、またはＱ６１Ｒである。ある特定の実施形態では、発癌性または活性化Ｈ－ＲＡＳ突然変異は、コドン１２およびコドン１３、コドン１２およびコドン６１、コドン１３および６１、またはコドン１２、コドン１３、およびコドン６１における活性化または発癌性Ｈ－ＲＡＳ突然変異の組み合わせである。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、活性化または発癌性ＲＡＳ突然変異の保有率（例えば、癌の少なくとも約１０％以上または約１５％以上）を有する癌、例えば、胆道癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃（胃）癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫等）、卵巣癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、甲状腺癌、気道消化管、尿路癌、および膀胱癌であり得る。
ある特定の実施形態では、化合物は、１種以上の他の化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法剤に対して不応性である癌を治療するか、または放射線治療に対して耐性である癌を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、化合物は、アポトーシス、分裂期崩壊、壊死、老化、および／またはオートファジー等の他の細胞死経路を活性化する化学療法剤に対する耐性を発達させた癌を治療するために使用される。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、化学療法に対して不応性または耐性であるものとして識別される。ある特定の実施形態では、癌は、アルキル化剤、抗癌抗生物質製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、ピリミジン類似体等）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗微小管剤（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド）、ホルモン剤（例えば、アロマターゼ阻害剤）、植物由来の薬剤およびそれらの合成誘導体、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬剤、細胞の生体エネルギーに影響を与える、すなわち細胞のＡＴＰレベルとこれらのレベルを調節する分子／活動に影響を与える薬剤、生物学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤、および成長因子とそれらの受容体の阻害剤のうちの１つ以上に不応性または耐性であるものとして識別される。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、アファチニブ、アフレセルチブ、アレクチニブ、アリセルチブ、アルボシジブ、アムサクリン、アモナフィド、アムバチニブ、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、バフェチニブ、バラセルチブ、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カネルチニブ、カペシタビン、カバジタキセル、カルボプラチン、カルムスチン、セニセルチブ、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クレノラニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキソルビシン、エピルビシン、エピチニブ、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エチリノテカン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イメテレスタット、イパタセルチブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロムスチン、ルシタニブ、マシチニブ、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミドスタウリン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ムブリチニブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オマセタキシン、オランチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフォスファミドトリス、パゾパニブ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポジオチニブ、プララトレキサート、プロカルバジン、キザルチニブ、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セリシクリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タンズチニブ、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリアチニブ、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンのうちの１つ以上に対して不応性または耐性であるものとして識別された癌である。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、メクロレタミン、イホスファミド、ブスルファン、ロムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ウラムスチン、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルダラビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アムサクリン、テニポシド、およびエルロチニブから選択される１種以上の化学療法剤に対して不応性または耐性であるものとして識別される。
ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、電離放射線療法に耐性の癌である。癌の放射線耐性は、固有であり得るか、または放射線療法の結果であり得る。ある特定の実施形態では、化合物による治療のための癌は、とりわけ、放射線耐性の副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（例えば、骨肉腫）、脳癌（例えば、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫等）、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、血液癌（例えば、白血病およびリンパ腫）、腸癌（小腸）、肝臓癌、肺癌（例えば、気管支、小細胞肺癌、非小細胞肺癌等）、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、または膣癌である。ある特定の実施形態では、癌は、膵臓癌、乳癌、神経膠芽腫、進行非小細胞肺癌、膀胱癌、肉腫、または軟部組織癌である。
５．併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌に対する他の（例えば、第２の治療剤）治療的処置のうちの１つ以上と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、癌を有する対象は、本明細書に記載される化合物および放射線療法の組み合わせで治療される。ある特定の実施形態では、この方法は、癌を有する対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することと、対象を有効量の放射線療法で補助的に治療することとを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、放射線による治療の前に、それと同時に、またはその後に、それを必要とする対象に投与される。
ある特定の実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、癌を有する対象に投与して癌を放射線治療に感作させ、治療有効量の放射線治療を投与して癌を治療することとを含む。ある特定の実施形態では、有効量のＸ線およびγ線が、対象に投与される。ある特定の実施形態では、有効量の粒子放射線が、対象に投与され、粒子放射線は、電子ビーム、陽子ビーム、および中性子ビーム放射線から選択される。ある特定の実施形態では、放射線療法は分割される。
ある特定の実施形態では、癌を有する対象は、治療有効量の本明細書に記載される化合物、またはその第１の医薬組成物を投与され、治療有効量の第２の化学療法剤、またはその第２の医薬組成物を補助的に投与される。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、白金製剤、アルキル化剤、抗癌抗生物質製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、ピリミジン類似体等）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗微小管剤（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド）、ホルモン剤（例えば、アロマターゼ阻害剤）、植物由来剤およびそれらの合成誘導体、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬剤、細胞の生体エネルギーに影響を与える、すなわち細胞のＡＴＰレベルとこれらのレベルを調節する分子／活動に影響を与える薬剤、抗癌生物剤（例えば、モノクローナル抗体）、キナーゼ阻害剤、および成長因子とその受容体の阻害剤から選択される。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、限定されないが、可溶性ＶＥＧＦＲ－１、ＮＲＰ－１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ－１、ＴＳＰ－２、アンジオスタチンおよび関連分子、エンドスタチン、バソスタチン、カルレチクリン、血小板因子－４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ－１、Ｍｅｔｈ－２、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、プロトロンビン（クリングルドメイン－２）、抗トロンビンＩＩＩ断片、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン（ＣＯＬ４Ａ２の断片）、またはプロリフェリン関連タンパク質の阻害剤等の血管新生阻害剤である。ある特定の実施形態では、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０（フマギリンの類似体）、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子－４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲ拮抗薬、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子（ＣＤＡＩ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、リノミモド、ラムシルマブ、タスキニモド、ラニビズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）である。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（例えば、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤）である。例としては、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（任意にレトロゾールとさらに組み合わせて）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）、Ｐ１４４６Ａ－０５、およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、例えば限定されないが、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）、アカラブルチニブ、ＯＮＯ－４０５９（ＧＳ－４０５９）、スペブルチニブ（ＡＶＬ－２９２、ＣＣ－２９２）、ＢＧＢ－３１１１、およびＨＭ７１２２４である。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。例としては、ＢＡＹ４３－９００６（ソラフェニブ、ネクサバール）、ＰＬＸ－４０３２（ベムラフェニブ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ、およびＬＧＸ８１８が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、イコチニブ、セツキシマブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ｃｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、およびベリスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤である。例としては、トラスツズマブ、ペルツズマブ（任意にトラスツズマブとさらに組み合わせて）、マルゲツキシマブ、およびＮｅｕＶａｘが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、免疫療法剤または免疫原性化学療法剤に対する対象の応答性を高める方法が本明細書に開示され、この方法は、有効量の本明細書に記載される化合物と、有効量の免疫療法剤および／または免疫原性化学療法剤とを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、対象にリポキシゲナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、対象は、その細胞微小環境が間質細胞に富む腫瘍を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、腫瘍細胞の微小環境において１つ以上の間質細胞を殺す結果となる。ある特定の実施形態では、有効量の免疫療法剤および／または免疫原性化学療法剤の投与は、１つ以上の腫瘍細胞を殺す結果となる。また本明細書では、本明細書に記載される化合物と、免疫療法剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、または免疫原性化学療法剤とを含む組み合わせも提供される。ある特定の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤＬ１、またはＰＤ１阻害剤から選択される。ある特定の実施形態では、免疫療法剤は、イピリムマブ等のＣＴＬＡ４阻害剤、ペムブロリズマブもしくはニボルマブ等のＰＤ１阻害剤、またはアテゾリズマブもしくはデュルバルマブ等のＰＤＬ１阻害剤から選択することができる。ある特定の実施形態では、免疫療法剤は、ペムブロリズマブである。他の実施形態では、免疫原性化学療法剤は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンから選択される化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物およびリポキシゲナーゼ阻害剤を含む組み合わせが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、リポキシゲナーゼ阻害剤は、ＰＤ１４７１７６および／またはＭＬ３５１から選択される。ある特定の実施形態では、リポキシゲナーゼ阻害剤は、１５－リポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい（例えば、Ｓａｄｅｇｈｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１５，２６：１，６５－８８を参照）。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、およびウラムスチンを含むが、これらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ミトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンを含むが、これらに限定されない抗生物質；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ヘララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール－ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、およびビダラビンを含むが、これらに限定されない代謝拮抗薬；免疫療法、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０ Ｙ イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含むが、これらに限定されない抗体療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトロミフェンを含むが、これらに限定されないホルモンまたはホルモン拮抗薬；ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ－パクリタキセル、およびテセタキセルを含むが、これらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインを含むが、これらに限定されないレチノイド；デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むが、これらに限定されないアルカロイド；ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミド、およびサリドマイドを含むが、これらに限定されない抗血管新生薬；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（また活性代謝物ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９－アミノカンプトテシンを含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ；アキシチニブ（ＡＧ ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ－７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、パラドックス破壊剤（ＰＬＸ８３９４またはＰＬＸ７９０４等）、ＬＧＸ８１８、ＢＧＢ－２８３、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、およびバタラニブを含むが、これらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンを含むが、これらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン－α、およびインターロイキン－２を含むが、これらに限定されない生物学的応答修飾物質；ならびに３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンジタイド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エヴェロリムス、デフォロリムス、ＩＮＫ２８、ＡＺＤ８０５５、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ－０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＭＫ１２０）、シクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（例えば、ＣＤＫ４阻害剤またはＣＤＫ６阻害剤、例えばパルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、Ｐ１４４６Ａ－０５、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）等）、ＡＫＴ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）を含むが、これらに限定されない他の化学療法剤；ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブまたはＪＴＰ－７４０５７としても知られる）、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ ８６９７６６）、ＴＡＫ－７３３、およびＵ０１２６－ＥｔＯＨを含むが、これらに限定されないＭＥＫ阻害剤；ＡＥＥ７８８、ＡＧ－１４７８（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ－１４７８）、ＡＧ－４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ－４１２、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ－５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ－５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファノール酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５６９）、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブＤ－乳酸（ＴＫＩ２５８ Ｄ－乳酸）、Ｅ７０８０、塩酸エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ、ＣＰ－３５８７７４、ＯＳＩ－７７４、ＮＳＣ－７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ－１８３９またはＩｒｅｓｓａ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、メシル酸イマチニブ、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ ６３３、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）、マシチニブ（Ｍａｓｉｖｅｔ、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ １６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ－４２０（デスメチルエルロチニブ、ＣＰ－４７３４２０）、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ－１５３０３５ ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ－２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、トシル酸ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、キザルチニブ、カボザチニブ、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４ ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ ｓｉＲＮＡを含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤、メトホルミン等の抗糖尿病薬、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザール）、ＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）、またはＡＥＥ－７８８、ＡＰ－２６１１３、ＢＩＢＷ－２９９２（Ｔｏｖｏｋ）、ＣＩ－１０３３、ＧＷ－５７２０１６、Ｉｒｅｓｓａ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ－５３２３４４１、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、ＣＵＤＣ－１０１、およびＷＺ４００２を含むが、これらに限定されないＥＧＦＲ阻害剤から選択される。
ある特定の実施形態では、第２の化学療法剤は、アファチニブ、アフレセルチブ、アレクチニブ、アリセルチブ、アルボシジブ、アムサクリン、アモナフィド、アムバチニブ、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、バフェチニブ、バラセルチブ、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カネルチニブ、カペシタビン、カバジタキセル、カルボプラチン、カルムスチン、セニセルチブ、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クレノラニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジナシクリブ、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキソルビシン、エピルビシン、エピチニブ、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エチリノテカン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イメテレスタット、イパタセルチブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロムスチン、ルシタニブ、マシチニブ、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミドスタウリン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ムブリチニブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オマセタキシン、オランチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフォスファミドトリス、パゾパニブ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポジオチニブ、プララトレキサート、プロカルバジン、キザルチニブ、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セリシクリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タンズチニブ、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリアチニブ、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシン等から選択される。ある特定の実施形態では、本明細書の化合物は、化学療法剤による治療の前に、それと同時に、またはその後に投与される。
ある特定の実施形態では、癌を治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物、および治療有効量の癌の治療に使用される生物学的薬剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、生物学的薬剤は、抗ＢＡＦＦ（例えば、ベリムマブ）、抗ＣＣＲ４（例えば、モガムリズマブ）、抗ＣＤ１９／ＣＤ３（例えば、ブリナツモマブ）、抗ＣＤ２０（例えば、オビヌツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、オファツムマブ、トシツモマブ）、抗ＣＤ２２（例えば、モキセツモマブパスドトックス）、抗ＣＤ３０（例えば、ブレンツキシマブベドチン）、抗ＣＤ３３（例えば、ゲムツズマブ）、抗ＣＤ３７（例えば、オツレルツズマブ）、抗ＣＤ３８（例えば、ダラツムマブ）、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＣＤ５６（例えば、ロルボツズマブメルタンシン）、抗ＣＤ７４（例えば、ミラツズマブ）、抗ＣＤ１０５、抗ＣＤ２４８（ＴＥＭ１）（例えば、オンツキシズマブ）、抗ＣＴＬＡ４（例えば、トレメリムマブ、イピリムマブ）、抗ＥＧＦＬ７（例えば、パルサツズマブ）、抗ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥＲＢＢ１）（例えば、パニツムマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、セツキシマブ、イムガツズマブ、フツキシマブ）、抗ＦＺＤ７（例えば、バンチクツマブ）、抗ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２／ｎｅｕ）（例えば、マルゲツキシマブ、ペルツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ）、抗ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、抗ＨＧＦ（例えば、リロツムマブ、フィクラツズマブ）、抗ＩＧＦ－１Ｒ（例えば、ガニツマブ、フィギツムマブ、シクスツムマブ、ダロツズマブ）、抗ＩＧＦ－２Ｒ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ、オナルツズマブ）、抗ＭＭＰ９、抗ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、ラムブロリズマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＰＤＧＦＲａ（例えば、ラムシルマブ、トベツマブ）、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＰＩＧＦ（例えば、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、抗ＲＡＮＫＬ（例えば、デノスマブ）、抗ＴＮＦＲＳＦ ９（ＣＤ １３７／４－１ ＢＢ）（例えば、ウレルマブ）、抗ＴＲＡＩＬ－ＲＩ／ＤＲ４、Ｒ２／Ｄ５（例えば、デュラネルミン）、抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１／Ｄ４（例えば、マパツムマブ）、抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２／Ｄ５（例えば、コナツムマブ、レキサツムマブ、アポマブ）、抗ＶＥＧＦＡ（例えば、ベバシズマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＢ（例えば、ｚｉｖ－アフリベルセプト）；および抗ＶＥＧＦＲ２（例えば、ラムシルマブ）から選択される。
本明細書の方法について、Ｋ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、およびＨ－ＲＡＳにおける突然変異は、当業者に利用可能な様々な技法を使用して同定することができる。様々な実施形態では、突然変異の有無は、既知のＤＮＡまたはＲＮＡ検出方法、例えば、ＤＮＡ配列決定、オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、突然変異に特異的なプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅、またはタンパク質検出方法、例えば、突然変異したＫ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、Ｈ－ＲＡＳ等の突然変異したタンパク質を同定するためのイムノアッセイまたは生化学的アッセイによって決定され得る。ある特定の実施形態では、試料中の核酸またはＲＮＡは、遺伝子配列を検出する任意の好適な方法または技法によって検出され得る。そのような方法には、ＰＣＲ、逆転写酵素－ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、インサイツＰＣＲ、インサイツハイブリダイゼーション、サザンブロット、ノーザンブロット、配列分析、マイクロアレイ分析、または他のＤＮＡ／ＲＮＡハイブリダイゼーションプラットフォームが含まれるが、これらに限定されない（例えば、Ｔａｓｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ６８（１）：５１－７を参照）。ある特定の実施形態では、突然変異の検出は、血液からの無細胞核酸（例えば、ｃｆＤＮＡ）等の非侵襲的に得られた試料を使用することができる。
ある特定の実施形態では、突然変異は、様々な次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技法、特にハイスループットＮＧＳ技法を使用して検出することができる。例示的なＮＧＳ技法としては、とりわけ、Ｐｏｌｏｎｙシーケンシング（例えば、Ｓｈｅｎｄｕｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９（５７４１）：１７２８－３２を参照）、ＩｏｎＴｏｒｒｅｎｔシーケンシング（例えば、Ｒｕｓｋ，Ｎ．，２０１１，Ｎａｔ Ｍｅｔｈ ８（１）：４４－４４を参照）、パイロシーケンシング（例えば、Ｍａｒｇｕｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４３７（７０５７）：３７６－３８０を参照）、コロニーシーケンシングを伴う可逆染色シーケンシング（Ｂｅｎｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ ４５６（７２１８）：５３－５９；Ｉｌｌｕｍｉｎａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ライゲーションによるシーケンシング（例えば、ＳＯＬｉｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；Ｖａｌｏｕｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１８（７）：１０５１－１０６３を参照）、高スループットローリングサークル「ナノボール」シーケンシング（例えば、Ｄｒｍａｎａｃ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７（５９６１）：７８－８１；Ｐｏｒｒｅｃａ，Ｇ．Ｊ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２８（１）：４３－４４を参照）、およびゼロモード導波路ベースのシーケンシング（例えば、Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １０（６）：５６３－５６９を参照）が挙げられ、すべての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、Ｋ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、Ｈ－ＲＡＳをコードする遺伝子等の標的遺伝子の大規模並列シーケンシング。
ある特定の実施形態では、標的核酸における点突然変異の検出は、標的核酸分子の分子クローニングおよび利用可能な技法を使用した核酸分子のシーケンシングによって達成することができる。あるいは、ＰＣＲ等の増幅技法を使用して、腫瘍組織、細胞試料、または無細胞試料（例えば、血液からの無細胞血漿）からのゲノムＤＮＡ調剤から標的核酸配列を直接増幅することができる。次に、増幅された分子の核酸配列を決定して、突然変異を同定することができる。適切なプライマーの設計および選択は、当業者の能力の範囲内である。使用することができる突然変異を検出する他の方法には、とりわけ、リガーゼ連鎖反応、対立遺伝子特異的ＰＣＲ制限断片長多型、一本鎖高次構造多型分析、ミスマッチ検出タンパク質（例えば、ＧＲＩＮ２ＡもしくはＴＲＲＡＰ）、ＲＮａｓｅ保護（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：７５７５－７５７９）、酵素的または化学切断（Ｃｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：４３９７、Ｓｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７２：９８９）が含まれる。
ある特定の実施形態では、対応するタンパク質の変化をスクリーニングすることによって、核酸分子中の突然変異を検出することもできる。例えば、標的遺伝子産物と免疫反応するモノクローナル抗体を使用して、組織、例えば、遺伝子産物（タンパク質）の特定の突然変異した位置に結合することが知られている抗体をスクリーニングすることができる。例えば、好適な抗体は、欠失したエクソンに結合するか、または標的タンパク質の欠失した部分を含む立体配座エピトープに結合するものであり得る。同族抗原の欠如は、突然変異を示す。そのような免疫学的アッセイは、ウエスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、およびＥＬＩＳＡ等の当該技術分野で知られている任意の好都合な形式を使用して達成することができる。例えば、Ｋ－ｒａｓ突然変異の抗体ベースの検出は、Ｅｌｉｓａｂａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ Ｅｇｙｐｔ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２５（１）：５１－６）に記載されている。
ＲＡＳの発現等のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現は、上記の方法のいくつかを含む、当業者に利用可能な標準技法を使用することができる。例えば、関心対象のタンパク質をコードするｍＲＮＡは、核酸プローブとのハイブリダイゼーション、逆転写、ポリメラーゼ連鎖反応、およびそれらの組み合わせ（例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって検出することができる。ある特定の実施形態では、標的配列にハイブリダイズする核酸プローブを含むチップベースまたはビーズベースのマイクロアレイを使用することができる。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡ発現は、ｉｎ－ｓｉｔｕハイブリダイゼーション等によって、標的細胞において直接検出され得る。
ある特定の実施形態では、タンパク質産物を直接検出することができる。直接検出は、抗体もしくは標的相互作用タンパク質等のタンパク質に特異的に結合する結合剤、または関心対象のタンパク質標的に特異的に結合する小分子試薬を使用することができる（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ｕｐｄａｔｅｓ ｔｏ ２０１５）；Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｇｏｓｌｉｎｇ，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照）。ある特定の実施形態では、タンパク質産物は、例として、酵素イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ、蛍光偏光イムノアッセイ、および化学発光アッセイを含む、免疫学的方法によって検出することができる。
本明細書の方法のための生体試料は、癌細胞を含む組織もしくは生検試料等の本明細書の分析を検査することができる任意の試料、または血液、血漿、唾液、組織標本、、および腸液等の関心対象の物質（例えば、ＤＮＡ）を含む任意の生体液を含む。ある特定の実施形態では、癌細胞によって押し出され、血液または他の体液から得られたエキソソームを使用して、癌細胞によって生成された核酸およびタンパク質を検出することができる。
本開示に適用可能な一般的な生物学的、生化学的、免疫学的、および分子生物学的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ Ｅｄ．（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２０１５）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ，ＪＥ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２０１５）、およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２００，Ａｂｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９１）に記載されている。すべての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
６．製剤化および投与
ある特定の実施形態では、治療剤の医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用して、標準技法によって製剤化することができる。好適な薬学的担体は、本明細書およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．（２００５）に記載されている。治療用化合物およびそれらの生理学的に許容される塩、水和物および溶媒和物は、とりわけ、局所的、経鼻的、経口的、非経口的、直腸的、または吸入を含む任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、シリンジまたは他のデバイスを用いて、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸膜内、冠動脈内、または腫瘍内注射によって行われ得る。経皮投与もまた、吸入またはエアロゾル投与と同様に企図される。錠剤、カプセル剤、および液剤は、経口、直腸、または経膣投与することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段により調製された錠剤またはカプセルの形態を取り得る。活性成分を含む錠剤およびカプセルは、（ａ）希釈剤または充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（例えば、エチルセルロース、微結晶セルロース）、グリシン、ペクチン、ポリアクリレートおよび／またはリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、（ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、金属ステアリン酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール、（ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン（ジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプンを含む）、グリコール酸、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、（ｅ）湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびに／あるいは（ｆ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料等の賦形剤と一緒に調製することができる。組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティング法に従って調製される。
ある特定の実施形態では、担体は、例えば本明細書の化合物の溶解性および／または生物学的利用能を高めるためのシクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、医薬組成物で使用するためのシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせから選択することができる。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせから選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、カルボキシアルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、およびアルキルシクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンまたはその誘導体を用いて製剤化することができる。様々な実施形態では、シクロデキストリン中のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。
ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリンまたはその誘導体である。ある特定の実施形態では、α－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－α－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－α－シクロデキストリン、アルキル－α－シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態では、α－シクロデキストリン誘導体のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。
ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンまたはその誘導体である。ある特定の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン、アルキル－β－シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態では、β－シクロデキストリン誘導体のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。
ある特定の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキル－β－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、β－シクロデキストリンまたはその誘導体は、アルキル－β－シクロデキストリン、またはメチル－β－シクロデキストリンである。メチル－β－シクロデキストリンを使用するある特定の実施形態では、β－シクロデキストリンは、ランダムにメチル化されたβ－シクロデキストリンである。
ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体である。ある特定の実施形態では、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体は、カルボキシアルキル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリン、およびアルキル－γ－シクロデキストリンから選択される。ある特定の実施形態では、γ－シクロデキストリン誘導体のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある特定の実施形態では、γ－シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリンまたはスルホアルキルエーテル－γ－シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキル－γ－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンである。
本開示の化合物を含む製剤で使用される場合、シクロデキストリンは、約０．１ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖ、約０．１ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、または約１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖで存在し得る。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖ以上で存在する。
錠剤は、当該技術分野で知られている方法に従って、フィルムコーティングされるかまたは腸溶コーティングされるかのいずれかであってもよい。経口投与のための液体調剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を取り得るか、または使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調剤は、薬学的に許容される担体および添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシア；非水性媒体、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油；および防腐剤、例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を用いて、従来の手段によって調製することができる。調剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および／または甘味剤を含有し得る。必要に応じて、経口投与のための調剤を好適に製剤化して、活性化合物の放出を制御することができる。
治療剤は、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは多数回投与用容器で、任意に保存剤を添加して提示され得る。注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得る。非経口投与のある特定の実施形態では、治療剤は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ等の界面活性剤、またはトリグリセリドもしくはリポソーム等の親油性溶媒を用いて調製することができる。組成物は、滅菌され、かつ／あるいは保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液等のアジュバントを含有し得る。あるいは、治療剤は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で再構成するための粉末形態であり得る。さらに、それらはまた、他の治療上有効な物質を含有し得る。
吸入による投与の場合、治療剤は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾルスプレーの形態で都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
経皮適用に好適な製剤には、担体と共に有効量の治療剤が含まれる。好ましい担体には、対象の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、任意に担体と共に治療剤を含むリザーバー、任意に制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯またはパッチの形態である。マトリックス経皮製剤を使用することもできる。
例えば、皮膚および眼への局所適用に好適な製剤は、好ましくは、当該技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルである。製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、および保存剤を含み得る。
ある特定の実施形態では、治療剤はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターもしくは他のグリセリド、またはカルボマー等のゲル形成剤を含む、直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸として製剤化され得る。
ある特定の実施形態では、治療剤は、デポー調剤として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。治療剤は、好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂、生分解性ポリマー、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
医薬組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイスで提供され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添付することができる。
７．有効量および投与量
ある特定の実施形態では、治療剤の医薬組成物は、本明細書に記載される症状または疾患を予防、治療、または制御するための治療有効量で対象、好ましくはヒトに投与される。医薬組成物は、対象において有効な治療反応を誘発するのに十分な量で対象に投与される。有効な治療反応は、症状または疾患の症候または合併症を少なくとも部分的に阻止または遅延させる反応である。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」または「治療有効量」として定義される。治療剤の投与量は、とりわけ、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢、治療されている症状、治療されている症状の重症度、投与形態、投与経路を考慮に入れることができる。用量のサイズはまた、特定の対象における特定の治療用化合物の投与に伴う任意の有害作用の存在、性質、および程度によって決定される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその組成物の好適な投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～９００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～８００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、化合物の好適な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。ある特定の実施形態では、化合物の用量は、１日１回投与するか、またはサブ用量に分割して、多数回用量で、例えば１日２回、３回、または４回投与することができる。
ある特定の実施形態では、化合物は、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって、逐次または同時に、１種以上の第２の治療剤と共に投与することができる。逐次的に投与する場合、投与間の時間は、とりわけ、併用治療の治療効果および／または安全性に利益をもたらすように選択される。ある特定の実施形態では、本明細書の化合物を最初に投与し、続いて第２の治療剤を投与するか、あるいは、第２の治療剤を最初に投与し、続いて本開示の化合物を投与することができる。限定ではなく例として、投与間の時間は、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約１６時間または約２０時間である。ある特定の実施形態では、投与間の時間は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以上である。ある特定の実施形態では、投与間の時間は、約１週間、２週間、３週間、または４週間以上である。ある特定の実施形態では、投与間の時間は、約１ヶ月または２ヶ月以上である。
同時に投与する場合、化合物は、第２の治療剤と同時に、同じまたは異なる経路で別々に投与するか、または同じ経路で単一の組成物として投与することができる。ある特定の実施形態では、第２の治療剤の投与の量および頻度は、特定の治療剤に使用される標準投与量および標準投与頻度を使用することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，７０ｔｈ Ｅｄ．，ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１５（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本開示の化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与されるある特定の実施形態では、第２の治療剤の用量は、治療上有効な用量で投与される。ある特定の実施形態では、好適な用量は、約１ｎｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであり得る。ある特定の実施形態では、第２の治療剤の好適な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。ある特定の実施形態では、第２の治療剤の投与量についての指針は、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，７０ｔｈ Ｅｄ，ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ（２０１５）に提供されている。
そのような治療剤の最適な投与量、毒性、および治療効果は、個々の治療剤の相対的効力に応じて異なり得、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致命的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定することによって決定され得ることを理解されたい。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きい治療指数を示す治療剤またはその組み合わせが好ましい。有毒な副作用を示すある特定の薬剤を使用することができるが、正常な細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって副作用を減らすために、そのような薬剤を罹患組織の部位を標的とする送達系を設計するには注意が必要である。
例えば、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを使用して、ヒトで使用するための投与量範囲を策定することができる。そのような小分子化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いられる剤形および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本明細書に開示される方法で使用される任意の化合物について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。細胞培養で決定されるＩＣ５０（症候の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで用量を策定することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。
以下の実施例は、本開示の方法、ならびに方法で使用するための化合物および組成物をさらに例示するために提供される。記載された実施例は、単に例示的なものであり、決して本発明（複数可）の範囲を限定することを意図するものではない。特許を含む、本出願で言及されたすべての論文および参考文献の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
合成実施例
手順ＡＡ：化合物Ｋ６０１の合成
トルエン（１００．００ｍＬ）中のＡＡ－１（８．５０ｇ、３３．３７ｍｍｏｌ、１．００等量、ＨＣｌ）の溶液を、ＴＥＡ（４．０５ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ、５．５５ｍＬ、１．２０等量）と混合し、２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、遊離形態のＡＡ－１を得た。
トルエン（８０．００ｍＬ）中の遊離状態のＡＡ－１（５．５２ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＡＡ－２（４．５７ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．１０等量）の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５２ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、２．６７等量）および４Ａ分子篩（０．２ｇ）を添加した。穏やかな還流を維持しながら、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌して、黄色の混合物を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液がｐＨ７に到達するまで３０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してＡＡ－３を得た。生成物の約半量（４．５ｇ）を直接次のステップに使用した。残りを精製した後、次のステップに使用した。
ＣＨＣｌ３（５０．００ｍＬ）中のＡＡ－３（４．５０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、５７６．４０μＬ、１．２０当量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（３．３５ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、２．４０当量）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌して、黒色の混合物を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブライン（各１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４：１）によって精製して、Ｋ６０１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、Ｔ＝８０°Ｃ）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０１－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４９－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ、１Ｈ）。
手順ＡＢ：化合物１および化合物４の合成
化合物ＡＢ－３の調製。トルエン（５０ｍＬ）中のＡＡ－１（５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．３８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ、１．２等量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色の混合物を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、遊離状態のＡＡ－１を得た。
ＡＢ－３を調製するために、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２００ｍＬ）中のＡＢ－２（１０ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１５．２６ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ、１６．０７ｍＬ、１．０５等量）およびＤＭＡＰ（４０６．８７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．０５等量）を添加した。混合物を３０℃で１４時間撹拌して、白色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ ２００ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０：１）によって精製して、ＡＢ－３を得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡＡ－１（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１等量）の冷却溶液（０℃）に、ＡＢ－３（１．１３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．２等量）およびＴＦＡ（７８３．６４ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、５０８．８６μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって分析した。反応溶液をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５：１）によって精製して、ＡＢ－４を得た。
化合物１の調製。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の６０１－４Ａ（３５ｍｇ、８６．１１μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（８．６８ｍｇ、１０３．３３μｍｏｌ、４．０２μＬ、１．２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２３．３４ｍｇ、２０６．６６μｍｏｌ、１６．４４μＬ、２．４等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌して、緑色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ８．１０－７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．２３－６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．１１－３．２８（ｍ、７Ｈ）、１．６１－１．５５（ｍ、９Ｈ）。
化合物４の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１（４０ｍｇ、８２．８２μｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１６．３１等量）と混合した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応溶液を、Ｎ２下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％～６８％、１０分）によって精製して、化合物４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４－６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．７４－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ、５Ｈ）。
手順ＡＣ：化合物２および化合物３の合成
上記のスキームに示されるように、ＡＣ－１の溶液を、ＤＣＭ中のＨＣｌＯ４の存在下で反応が完了するまでＡＣ－ｔ－ブチルと反応させて、ＡＣ－２を形成した。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＡＣ－２（２００ｍｇ、７６８．２５μｍｏｌ、１等量）の冷却溶液（０℃）に、ＡＡ－２（１５１．３４ｍｇ、９２１．９０μｍｏｌ、１．２等量）およびＴＦＡ（１３１．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８５．３２μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、赤色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、ＡＣ－４を得た。
化合物２の調製。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＡＣ－４（８０ｍｇ、１９６．８１μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（１９．８４ｍｇ、２３６．１８μｍｏｌ、９．１９μＬ、１．２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（５３．３５ｍｇ、４７２．３６μｍｏｌ、３７．５７μＬ、２．４等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌して、黒色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００－７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．２１－６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．３０－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０７－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２５－１．２１（ｍ、９Ｈ）。
化合物３の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２（３５ｍｇ、７２．４７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１８．６４等量）を添加した。反応溶液を２０℃で１４時間撹拌して、黒色の溶液を得た。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製して、化合物４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４－６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．７４－７．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、４Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ、１Ｈ）。
手順ＡＤ：化合物２７３の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＡＤ－１（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３１．６７ｍｇ、４３３．２３μｍｏｌ、３３．３３μＬ、３．５９ｅ－１等量）および二塩化オキサリル（１４５．６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１００．４２μＬ、０．９５当量）を０℃で氷浴を用いて添加した。反応溶液を２０℃で２時間撹拌して、オレンジ色の混合物を得た。反応は、ＴＬＣによって検出されるように完了した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＡＤ－２を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物２７３の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＡＡ－３（５０ｍｇ、１３７．２１μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（８３．３１ｍｇ、８２３．２８μｍｏｌ、１１４．５９μＬ、６等量）の溶液に、ＡＤ－２（１０１．０２ｍｇ、５４８．８５μｍｏｌ、４当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。反応は、ＬＣＭＳによって検出されるように完了した。反応溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、化合物２７３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．２３－１０．９２（ｍ、１Ｈ）、９．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９３－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２－６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．５１－６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．７９－３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８２－２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．６６－２．６７（ｍ、２Ｈ）。
手順ＡＥ：化合物６の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物４（２５ｍｇ、５８．５７μｍｏｌ、１等量；手順ＡＡを参照）およびＡＥ－１（９．７４ｍｇ、５８．５７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＥＤＣｌ（２２．４６ｍｇ、１１７．１４μｍｏｌ、２等量）およびＤＭＡＰ（１４．３１ｍｇ、１１７．１４μｍｏｌ、２等量）を添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８０％～９０％、１０分）によって精製して、化合物６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．２２－１１．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９６－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．４６（Ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７５－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、５Ｈ）、１．４６－１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
手順ＡＦ：化合物７の合成
化合物７の調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、２３４．２７μｍｏｌ、１等量；手順ＡＡを参照）、メタンアミン（３１．６４ｍｇ、４６８．５５μｍｏｌ、２等量、ＨＣｌ）、ＥＤＣｌ（６７．３７ｍｇ、３５１．４１μｍｏｌ、１．５等量）、およびＨＯＢｔ（３１．６６ｍｇ、２３４．２７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＭＭ（９４．７９ｍｇ、９３７．１０μｍｏｌ、１０３．０３μＬ、４等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、次にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、７分）によって精製して、化合物７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１２－１０．９４（ｍ、１Ｈ）、８．４３－８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３４－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．９７－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．８３－２．７０（ｍ、３Ｈ）。
手順ＡＧ：化合物８の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）、ＥＤＣｌ（１．５３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢｔ（９００．０３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）、およびＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、４等量）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（８１４．７３ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、９１５．４３μＬ、１．５等量、ＨＣｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製して、ＡＧ－３を得た。
トルエン（２００ｍＬ）中のＡＡ－１（１０ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．７７ｇ、４７．１１ｍｍｏｌ、６．５６ｍＬ、１．２等量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色の混合物を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、遊離形態のＡＧ－１を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡＧ－１（９２３．７５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１等量）およびＡＧ－３（９００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（４８２．６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３１３．３８μＬ、１等量）を０℃で添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、ＡＧ－１が残っていたことを示し、反応溶液を４０℃でさらに２４時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：２）によって精製して、ＡＧ－４を得た。
化合物８の調製。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＡＧ－４（１００ｍｇ、２６４．９５μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（４４．５１ｍｇ、５２９．８９μｍｏｌ、２０．６１μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（５９．８５ｍｇ、５２９．８９μｍｏｌ、４２．１５μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、１０分）によって精製して、化合物８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、３Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．２２－５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２０－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１３－３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４６－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２４－２．７３（ｍ、６Ｈ）。
手順ＡＨ：化合物９の合成
化合物９の調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、２３４．２７μｍｏｌ、１等量）、ＥＤＣｌ（４４．９１ｍｇ、２３４．２７μｍｏｌ、１等量）、およびＨＯＢｔ（６３．３１ｍｇ、４６８．５５μｍｏｌ、２等量）の溶液に、２－メチルプロパン－２－アミン－（３４．２７ｍｇ、４６８．５５μｍｏｌ、４９．２４μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。反応の完了を、ＬＣＭＳによって検出した。反応溶液をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製して、化合物９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０６－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５４－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４３－１．４１（ｍ、９Ｈ）。
手順ＡＩ：化合物１０の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＩ－１（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＩ－２（５４６．０１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、９．７８ｅ－１等量、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、３当量）、およびＢＯＰ（１．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５％／５０％で溶出する）によって精製して、ＡＩ－３を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ－１（２４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＩ－３（２８９．５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（６２．６９ｍｇ、５４９．８２μｍｏｌ、４０．７１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、ＡＩ－５を得た。
化合物１０の調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡＩ－５（８０ｍｇ、１７２．５９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（１７２．５９μｍｏｌ、１ｍＬ、１等量）および２－クロロアセチルクロリド（５８．４８ｍｇ、５１７．７７μｍｏｌ、４１．１８μＬ、３等量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出されず、ＡＩ－５が残っていたことを示した。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、次に０．０３ｍＬの２－クロロアセチルクロリドを滴下した。混合物を２０℃で１２時間、再度撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ（１２Ｎ、１ｍＬ）でクエンチした。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～７３％、１０分）によって精製して、２つの生成物（ピーク２およびピーク１、すなわち化合物１０）を得た。ＮＯＥは、ピーク２がシス異性体であり、ピーク１がトランス異性体であったことを示した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．８４－７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２２－７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．５１－７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３９－６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５６－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２７－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．３３（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
手順ＡＪ：化合物１１の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＡＪ－１（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１等量）および４－ニトロベンズアルデヒド（３４８．１８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（１０９．４９ｍｇ、９６０．００μｍｏｌ、７１．１０μＬ、０．５等量）を０℃で滴下した。反応溶液を封管中で１６時間４０℃まで加熱して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＳｉＯ２）は、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製して、ＡＪ－２を得た。
化合物１１の調製。ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中のＡＪ－２（５０ｍｇ、１２７．０９μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（１２．８１ｍｇ、１５２．５０μｍｏｌ、５．９３μＬ、１．２等量）の混合物に、ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（３５．８８ｍｇ、３１７．７１μｍｏｌ、２５．２７μＬ、２．５等量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を１５℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、１０分）によって精製して、化合物１１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。
手順ＡＫ：化合物１２の合成
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＡＡ－１（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）およびＡＫ－２（３９４．８８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０５等量）の溶液に、ＴＦＡ（２６１．２１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１６９．６２μＬ、１等量）を０℃で滴下した。反応溶液を封管中で１６時間４０℃まで加熱して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）は、４つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）によって精製して、ＡＫ－３を得た。
化合物１２の調製。ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中のＡＫ－３（５０ｍｇ、１３７．２１μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（１３．８３ｍｇ、１６４．６６μｍｏｌ、６．４０μＬ、１．２等量）の混合物に、ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（３８．７４ｍｇ、３４３．０４μｍｏｌ、２７．２８μＬ、２．５等量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を１５℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～２／１）によって直接精製して、化合物１２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６－６．８５（ｍ、７Ｈ）、６．３０－５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．０９（ｍ、５Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
手順ＡＬ：化合物１３および化合物１３ａの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＬ－１（１．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＭＡＰ（４．５０ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ、３等量）および２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（２．２２ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、１．５等量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＡＬ－２を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ－１（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＬ－２およびＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ、２．９５等量）を添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＡＬ－３ａおよびＡＬ－３を得た。
化合物１３の調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＬ－３（３０ｍｇ、７３．８１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３１．００ｍｇ、３６９．０３μｍｏｌ、１４．３５μＬ、５等量）、続いて２－クロロアセチルクロリド（１０．００ｍｇ、８８．５７μｍｏｌ、７．０４μＬ、１．２等量）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６０％～９０％、８．８分）によって精製して、化合物１３を得た。
化合物１３ａの調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＬ－３ａ（３０．００ｍｇ、７３．８１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３１．００ｍｇ、３６９．０３μｍｏｌ、１４．３５μＬ、５等量）、続いて２－クロロアセチルクロリド（１０．００ｍｇ、８８．５７μｍｏｌ、７．０４μＬ、１．２等量）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６０％～９０％、８．８分）によって精製して、化合物１３を得た。４０．４ｍｇを調製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９１－７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９－３．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５８－６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７６－５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６８－３．４５（ｍ、５Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ、３Ｈ）。
手順ＡＭ：化合物１４の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ－１（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＭ－１（４４７．６４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２０８．９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１３５．７０μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出されたが、ＡＡ－１およびＡＭ－１が残っていたことを示した。したがって、混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／３０％で溶出する）によって精製して、ＡＭ－３およびシス異性体を得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＡＭ－３（５０ｍｇ、１５５．１１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－２－（１－アダマンチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５７．５９ｍｇ、１８６．１３μｍｏｌ、１．２等量）、ＤＭＡＰ（１．８９ｍｇ、１５．５１μｍｏｌ、０．１等量）、ＤＩＥＡ（６０．１４ｍｇ、４６５．３２μｍｏｌ、８１．０５μＬ、３等量）、ＨＯＢｔ（２３．０５ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、１．１等量）、およびＥＤＣＩ（３５．６８ｍｇ、１８６．１３μｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）によって精製して、ＡＭ－４を得た。
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＡＭ－４（１１０ｍｇ、１７９．２３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１５０．５６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６９．７１μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６０．７３ｍｇ、５３７．６８μｍｏｌ、４２．７７μＬ、３等量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＡＭ－５を得た。
化合物１４の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＡＭ－５（５０ｍｇ、８１．４７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、４９．７４等量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３３％～６３％、１０分）によって精製して、化合物１４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．０８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６６－３．４７（ｍ、５Ｈ）、２．０７－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ、１２Ｈ）。
手順ＡＮ：化合物１５の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＡＮ－１（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、１．５当量）を２０℃で３０分間撹拌しながら添加し、次に、Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８１ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、１．７等量）を２０℃で１２時間撹拌しながら添加して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１で溶出する）によって精製して、ＡＮ－２を得た。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物ＡＮ－２（２．２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（１．８１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＦＡ（８５８．１１ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、５５７．２１μＬ、１当量）を滴下した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出する）によって精製して、ＡＮ－３を得た。
化合物１５の調製。ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の化合物ＡＮ－３（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３４１．１０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１５７．９２μＬ、２当量）を添加した。次に、２－クロロアセチルクロリド（３４３．９４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４２．２１μＬ、１．５等量）を０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～３８％、１０分）によって精製して、化合物１５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．８７－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．６１（ｍ、７Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、３Ｈ）、８．５４－８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．５４－８．７８（ｍ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）。
手順ＡＯ：化合物１９の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡＪ－１（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＢ－３（２３７．６６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（６５．７０ｍｇ、５７６．１９μｍｏｌ、４２．６６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＡＯ－３および（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
化合物１９の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＡＯ－３（４２ｍｇ、９３．６３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７．８７ｍｇ、９３．６３μｍｏｌ、３．６４μＬ、１等量）および２－クロロアセチルクロリド（５２．８８ｍｇ、４６８．１７μｍｏｌ、３７．２４μＬ、５等量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７０％～９５％、８．８分）によって精製して、化合物１９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．９９－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２７－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．４９（ｍ、５Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
手順ＡＰ：化合物２１および化合物２１ａの合成
Figure 0007348906000128
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＡＰ－１（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（３２１．５３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３６１．２７μＬ、１．２等量、ＨＣｌ）、ＤＭＡＰ（４０．１４ｍｇ、３２８．５８μｍｏｌ、０．１等量）、ＤＩＥＡ（１．２７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、３等量）、ＨＯＢｔ（４４３．９９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１等量）、およびＥＤＣＩ（７５５．８７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、次にＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＡＰ－２を得た。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、２２．３９等量）中のＡＰ－２（５９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＡＰ－３を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＰ－３（１００ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９．１７ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．６５ｍｇ、２１６．１８μｍｏｌ、１６．０１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次にＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を、より極性の高いスポットを集めることによる分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製した。ＮＭＲおよびＮＯＥにより、ＡＰ－４ａ（シス異性体）であることが確認された。この異性体は、主要な生成物であり、ＮＯＥによる確認の前に次のステップで使用された。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡＰ－４ａ（３０．００ｍｇ、７１．５１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（４０．３８ｍｇ、３５７．５５μｍｏｌ、２８．４４μＬ、５等量）およびＮａＨＣＯ３（６０．０７ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ、２７．８１μＬ、１０等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、１０分）によって精製して、化合物２１ａを得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＰ－３（１００ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９．１７ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．６５ｍｇ、２１６．１８μｍｏｌ、１６．０１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、ＡＰ－４を得た。
化合物２１の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡＰ－４（４８ｍｇ、１１４．４２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（６４．６１ｍｇ、５７２．０９μｍｏｌ、４５．５０μＬ、５等量）およびＮａＨＣＯ３（９６．１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４４．５０μＬ、１０等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、１０分）によって精製して、化合物２１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．０［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０５－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０８－６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８－３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１９－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
手順ＡＱ：化合物２４の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアダマンタン－１－アミン（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびＴＥＡ（９５５．７６ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１．５等量）の溶液を、４－クロロスルホニル安息香酸エチル（１．５７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１当量）と１５℃で少しずつ混合した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合溶媒で希釈し、０℃で１０分間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、真空で乾燥させてＡＱ－２を得た。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７５．１８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＡＱ－２（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下した。反応溶液を１５℃で２時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。この混合物に、７５μＬの水、７５μＬの１５％ ＮａＯＨ溶液、２２５μＬの水を０℃で添加し、１５℃で１０分間撹拌した後に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＡＱ－３を得た。
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中のＡＱ－３（３３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＭｎＯ２（１００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１１等量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＳｉＯ２）は、新しいスポットを示したが、かなりの量の出発物質が残っていた。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）によって精製して、ＡＱ－４および回収された出発物質を得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤ－トリプトファン酸メチル（４３．０５ｍｇ、１９７．２３μｍｏｌ、１等量）およびＡＱ－４（６３ｍｇ、１９７．２３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１１．２４ｍｇ、９８．６２μｍｏｌ、７．３０μＬ、０．５等量）を０℃で添加した。反応溶液を、４０℃で１６時間撹拌して、透明な溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）は、アルデヒドが消費されたことを示し、２つの新しいスポットが観察された。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）によって精製して、より極性の低い化合物およびより極性の高い化合物を得た。より極性の高い化合物の場合、ＮＯＥは、それが所望の生成物であったことを示した。
化合物２４の調製。ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中のＡＱ－５（３０ｍｇ、５７．７３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、１１９．０３μｍｏｌ、４．６３μＬ、２．０６等量）を添加し、続いてＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（１６．３０ｍｇ、１４４．３３μｍｏｌ、１１．４８μＬ、２．５等量）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）によって直接精製して、化合物２４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．３３－６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２９－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．５３－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ、６Ｈ）。
同様の合成スキームを使用して、ＡＱ－１を塩酸ジメチルアミンと反応させることにより、化合物２３および化合物２３ａを合成した。化合物３５および化合物３７もまた、同様のプロセスによって合成された。
化合物２３：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．７９－７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．５８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．４９（ｍ、５Ｈ）、２．６４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３ａ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．７４－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５：（ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７１－４．５２（ｍ、５Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５６－３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、６．２、９．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１－１．４９（ｍ、２Ｈ）。
化合物３７：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４７－３．７８（ｍ、７Ｈ）、３．９０－３．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７－４．５８（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．００－７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．８８（ｍ、４Ｈ）。
手順ＡＲ：化合物２６の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、モルホリン（３４８．１８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３５１．６９μＬ、１．２等量）、ＨＯＢｔ（４９５．０２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．１等量）、およびＥＤＣＩ（７６６．１４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合し、３０℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＡＲ－２を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ－１（１７７．２０ｍｇ、８１１．９１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＲ－２（１７８ｍｇ、８１１．９１μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（４６．２９ｍｇ、４０５．９６μｍｏｌ、３０．０６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、Ｒ１が残っていたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって精製して、ＡＲ－４を得た。
化合物２６の調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＲ－４（４６ｍｇ、１０９．６６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（９２．１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４２．６５μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６１．９３ｍｇ、５４８．３１μｍｏｌ、４３．６１μＬ、５等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％～５５％、１０分）によって精製して、化合物２６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ＝８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２８－６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２７－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１９－４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、５Ｈ）、３．６４－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．３８（ｍ、３Ｈ）。
手順ＡＳ：化合物２８の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）、ＥＤＣＩ（７０２．２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＨＯＢｔ（４５０．０２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）、およびＮＭＭ（８４２．１６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、９１５．３９μＬ、２．５等量）の溶液に、アダマンタン－１－アミン（５０３．７２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製して、ＡＳ－２を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡＡ－１（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）およびＡＳ－２（７７５．７１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（１３０．０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８４．４５μＬ、０．５等量）を０℃で添加した。混合物を４０℃で２４時間撹拌して、黄色の混合物を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２：１）によって精製して、ＡＳ－４を得た。
化合物２８の調製。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＡＳ－４（１５０ｍｇ、３１０．１７μｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（５２．１１ｍｇ、６２０．３５μｍｏｌ、２４．１３μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（８４．０８ｍｇ、７４４．４２μｍｏｌ、５９．２１μＬ、２．４等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応の完了を、ＴＬＣによって検出した。反応溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、化合物２８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ８．６５－８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２６－７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．２０－６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．７７－５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２３－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１２－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５０－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．００（ｍ、８Ｈ）、１．７０（ｓ、７Ｈ）。
手順ＡＴ：化合物２９の合成
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の化合物ＡＴ－１（１．２ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．５等量）およびアダマンタン－１－アミン（９９９．０６ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、２当量）と混合した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌して、懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１で溶出する）によって精製して、ＡＴ－２を得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＡＴ－２（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２２８．３１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＡＴ－３（３９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１等量）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（４００．００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液を、ＴＦＡ（１７４．１５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１１３．０８μＬ、１当量）と混合し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１で溶出する）によって精製して、ＡＴ－４を得た。
化合物２９の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡＴ－４（５０ｍｇ、１０９．７５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（３３．３２ｍｇ、３２９．２４μｍｏｌ、４５．８３μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２４．７９ｍｇ、２１９．５０μｍｏｌ、１７．４６μＬ、２等量）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～９０％、９．５分）によって精製して、化合物２９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８０（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、３．５０－３．５９（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９３－７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、１０．６９（ｓ、２Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）。
手順ＡＵ：化合物３１の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＮＭＭ（２．０２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、３等量）、ＨＯＢｔ（９９０．０４ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．１等量）、およびＥＤＣＩ（２．５５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＡＵ－２を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＵ－２（２００ｍｇ、６２８．２０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、１－Ａ（１３７．１１ｍｇ、６２８．２０μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（３５．８１ｍｇ、３１４．１０μｍｏｌ、２３．２６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：１）によって精製して、ＡＵ－４を得た。
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＵ－４（８０ｍｇ、１５４．２６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１２９．５９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５９．９９μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（８７．１１ｍｇ、７７１．３０μｍｏｌ、６１．３５μＬ、５等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、８分）によって精製して、ＡＵ－５を得た。
化合物３１の調製。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、２９７．５４等量）中のＡＵ－５（８０ｍｇ、１３４．４３μｍｏｌ、１等量）の溶液に２５℃で撹拌し、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、７分）によって精製して、化合物３１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，４Ｈ）。
同様のスキームを使用して、化合物３２および化合物３２ａを合成した。
化合物３２：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５７－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１４－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．６４－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２７－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．６７（ｍ、４Ｈ）。
化合物３２ａ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８４－７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．０６－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．４７（ｍ、２Ｈ）。
手順ＡＶ：化合物３８の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＶ－１（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（５７４．５９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、ＴＦＡ（２４６．４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１６０．０６μＬ、１等量）を２０℃で添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分け、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４％～３４％、６．５分）によって精製して、ＡＶ－２を得た。
化合物３８の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡＶ－２（１３０ｍｇ、３３２．９３μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１０１．０７ｍｇ、９９８．７８μｍｏｌ、１３９．０２μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（７５．２０ｍｇ、６６５．８５μｍｏｌ、５２．９６μＬ、２等量）を０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物３８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δ：２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、５Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝４．６４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１１－４．１９（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、７．３５－７．４９（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
手順ＡＷ：化合物３９の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＷ－１（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＤＩＥＡ（８４９．３３ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９８．９９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５５７．２４μＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１５．５時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次にＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製して、ＡＷ－２を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＡＷ－２（６７５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、２２．９６等量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＡＷ－３を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＷ－３（１５０ｍｇ、５２１．９２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（９２．４８ｍｇ、５２１．９２μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２９．７６ｍｇ、２６０．９６μｍｏｌ、１９．３２μＬ、０．５等量）を添加し、混合物を１６時間加熱還流し、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、化合物ＡＷ－３が完全には消費されなかったことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物とした。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：０）によって精製して、ＡＷ－４を得た。
化合物３９の調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＷ－４（３２ｍｇ、７１．６６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６０．１９ｍｇ、７１６．５５μｍｏｌ、２７．８７μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（４０．４６ｍｇ、３５８．２８μｍｏｌ、２８．５０μＬ、５等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得て、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％～７５％、７．８分）によって精製して、化合物３９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．６５－７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０９－６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４６－６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．６４－５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３５－０．７５（ｍ、１２Ｈ）。
手順ＡＸ：化合物４０ａの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＡＸ－１（２００ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、１等量）および４－フルオロベンズアルデヒド（１０７．３２ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、９０．９５μＬ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（４９．３０ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、３２．０１μＬ、０．５等量）を２０℃で添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭおよび水でクエンチし、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
化合物４０ａの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＸ－２（１４０ｍｇ、４１４．９５μｍｏｌ、１等量）および２－クロロアセチルクロリド（４６．８７ｍｇ、４１４．９５μｍｏｌ、３３．００μＬ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（８３．９８ｍｇ、８２９．９０μｍｏｌ、１１５．５１μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を０℃～２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよび（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物は純粋ではなく、組み合わせて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３６％～６６％、９．５分）によって精製して、化合物４０ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．９［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９１－７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９－３．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５８－６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７６－５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６８－３．４５（ｍ、５Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ、３Ｈ）。
手順ＡＹ：化合物４５の合成
化合物ＡＹ－２の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＭＦ（３８．００ｍｇ、５１９．８８μｍｏｌ、０．０４ｍＬ、７．８１ｅ－２等量）および（ＣＯＣｌ）２（１．２７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、８７４．５９μＬ、１．５当量）を添加し、０～１０℃で３時間撹拌して、白色の混合物を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、４－ホルミルベンゾイルクロリドを得た。
ジオキサン（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（６７２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、４．９８ｅ－１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３水溶液（４．３２ｇ、２ｍＬ）を添加し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ホルミルベンゾイルクロリド（２．２５ｇ粗製）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル＝１００％、ＳｉＯ２）は、反応が完了し、ＭｅＯＨでクエンチしたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／５で溶出する）によって精製して、ＡＹ－２を得た。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＡＹ－２（１００ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＰ－３（９９．１６ｍｇ、４２８．７０μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．４４ｍｇ、２１４．３５μｍｏｌ、１５．８７μＬ、０．５当量）を添加し、混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）によって精製して、粗生成物１および２を得た。粗生成物１および２を合わせ、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４％～３４％、９．５分）によって精製して、ＡＹ－３および対応するシス異性体を得た。
化合物４５の調製。ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中のＡＹ－３（３３ｍｇ、７３．９０μｍｏｌ、１等量、トランス）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、続いてＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（４１．７３ｍｇ、３６９．５１μｍｏｌ、２９．３９μＬ、５等量）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、いくつかの所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、６．５分）によって精製して、化合物４５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３）δｐｐｍ ０．０７（ｓ、１Ｈ）、１．４３－１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８０－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１３－３．３７（ｍ、７Ｈ）、３．６０－４．１８（ｍ、５Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．３７－７．４６（ｍ、６Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
手順ＡＺ：化合物５０の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＰ－３（２００ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ピリジン－４－カルバルデヒド（９２．６２ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、８１．２４μＬ、１等量）およびＴＦＡ（４９．３０ｍｇ、４３２．３５ μｍｏｌ、３２．０１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を３０℃で６４時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次にＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を調製した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＡＺ－２を得た。
化合物５０の調製。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中のＡＺ－２（３４ｍｇ、１０６．１２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（５３．６９ｍｇ、５３０．６１μｍｏｌ、７３．８５μＬ、５等量）および２－クロロアセチルクロリド（５９．９３ｍｇ、５３０．６１μｍｏｌ、４２．２０μＬ、５等量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、１１分）によって精製して、化合物５０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．６４（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
手順ＢＡ：化合物５１の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＡ－１（１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、１等量）を、ＴＢＳＣｌ（１．９３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、１．５等量）およびイミダゾール（１．１６ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ、２等量）と０℃で混合した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌して、濁った混合物を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させて、ＢＡ－２を得た。
化合物ＢＢ－１（６２２．７１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２等量）をＤＣＭ（６ｍＬ）、二塩化オキサリル（６５８．０８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、４５３．８５μＬ、１．５等量）、およびＤＭＦ（２７．２９ｍｇ、３７３．３０μｍｏｌ、２８．７２μＬ、１．０８ｅ－１等量）中、２５℃で調製した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に５０℃で５時間撹拌して、無色の混合物を得た。混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁し、続いてＴＥＡ（６９９．５２ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９６２．２１μＬ、２当量）およびＢＡ－２（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、２５℃で１６時間反応させて、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を混合物に添加し、これを次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮してＢＡ－３を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＰ－３（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１等量）およびＢＡ－３（４７１．５６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（５９．１６ｍｇ、５１８．８２μｍｏｌ、３８．４１μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣは、ＡＰ－３が完全には消費されなかったことを示した。そのため、ＢＡ－３（５０ｍｇ）を混合物に添加し、５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、ＢＡ－５を得た。ＮＯＥは、この化合物がトランス異性体であることを示した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＡ－５（３１．３ｍｇ、５４．２６μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（１０．９８ｍｇ、１０８．５２μｍｏｌ、１５．１０μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（９．１９ｍｇ、８１．３９μｍｏｌ、６．４７μＬ、１．５等量）を０℃で添加し、１時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡで溶出する）は、反応が完了したことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固させてＢＡ－６を得た。
化合物ＢＡ－６（３５．４ｍｇ、５４．１８μｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１Ｍ、１０８．３７μＬ、２当量）に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡで溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、化合物５１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５０（ｓ、９Ｈ）、２．６１－３．００（ｍ、６Ｈ）、３．２２－３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７８－４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．６８－５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．０９－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９２－７．６４（ｍ、９Ｈ）、９．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
同様のスキームを使用して、化合物５２を合成した：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５２（ｓ、９Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．２４－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０８－４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２－７．４４（ｍ、１１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７－８．１４（ｍ、１Ｈ）。
手順ＢＢ：化合物５４の合成
ＤＣＭ中のＢＢ－１（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、二塩化オキサリル（２．０３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．２等量）およびＤＭＦ（２３．７５ｍｇ、３２４．９２μｍｏｌ、２５．００μＬ、２．４４ｅ－２当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をさらに４５℃で５時間撹拌して、褐色の混合物を得た。混合物を蒸発乾固させて、ＢＢ－２を得た。
ＤＣＭ中のＢＢ－２（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（２７０．１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３７１．５５μＬ、１．５当量）およびＢＢ－３（３５８．２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液４０ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ×３）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。混合物を蒸発乾固させて、ＢＢ－４を得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＡＰ－３（６５ｍｇ、２８１．０３μｍｏｌ、１等量）およびＢＢ－４（９３．７０ｍｇ、２８１．０３μｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（１２．８２ｍｇ、１１２．４１μｍｏｌ、８．３２μＬ、０．４当量）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡ）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。混合物を蒸発乾固させた。生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、ＢＢ－６を得た。
化合物５４の調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＢＢ－６（１０ｍｇ、１８．２９μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（３．７０ｍｇ、３６．５８μｍｏｌ、５．０９μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（３．１０ｍｇ、２７．４４μｍｏｌ、２．１８μＬ、１．５等量）を０℃で添加し、混合物を４時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡ）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物５４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２４（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１８－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．０６－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７３－４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．１１－５．５８（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８１－７．５６（ｍ、１１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＣ：化合物５５の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢＣ－１（２００ｍｇ、６２２．３０μｍｏｌ、１等量）およびＨＡＴＵ（３５４．９３ｍｇ、９３３．４５μｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０１．０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７０．９８μＬ、２．５等量）を０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メチルメタンアミン（７６．１２ｍｇ、９３３．４５μｍｏｌ、８５．５３μＬ、１．５等量、ＨＣｌ塩）を添加し、混合物を０℃で撹拌して、暗赤色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１で溶出する）によって精製して、ＢＣ－２を得た。
化合物ＢＣ－２（２００ｍｇ、５７３．９５μｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１で溶出する）によって精製して、ＢＣ－３を得た。
トルエン（５ｍＬ）中のＢＣ－３（９８ｍｇ、３９４．６２μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（１０４．８９ｍｇ、５９１．９２μｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、ＴＦＡ（４５．００ｍｇ、３９４．６１μｍｏｌ、２９．２２μＬ、１等量）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１：０～５：１で溶出する）によって精製して、ＢＣ－４を得た。
化合物５５の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＣ－４（６２．００ｍｇ、１５２．１４μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（３０．７９ｍｇ、３０４．２７μｍｏｌ、４２．３５μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（３４．３７ｍｇ、３０４．２７μｍｏｌ、２４．２０μＬ、２等量）を滴下し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、９．５分）によって精製して、化合物５５および化合物５５ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８１－２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０２－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）。
手順ＢＤ：化合物５６の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＡＶ－１（０．１ｇ、４３２．３５μｍｏｌ、１．１等量）およびＢＤ－２（８６．９６ｍｇ、３９３．０５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（４４．８２ｍｇ、３９３．０５μｍｏｌ、２９．１０μＬ、１等量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）とに分け、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％、９．５分）によって精製して、ＢＤ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０１－７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．４７（ｍ、３Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＤ－３（６０ｍｇ、１３８．０８μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２７．９４ｍｇ、２７６．１６μｍｏｌ、３８．４４μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２３．３９ｍｇ、２０７．１２μｍｏｌ、１６．４７μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）とに分け、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５３％～５３％、９．５分）によって精製して、化合物５６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６－５．６３（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２０－７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３７－７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＥ：化合物５８の合成
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＡＡ－１（３．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）、ピリジン（４９０．００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、６．１９ｅ－１等量）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．３等量）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（９９６．１０ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．２６等量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１で溶出する）およびＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固させ、次にＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。溶液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固させて、ＢＥ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４２（ｓ、９Ｈ）、３．０７－３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＢＥ－２（１．２６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４ｍＬ、１３．０４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を蒸発乾固させて、ＢＥ－３を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＥ－３（４００．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（３４８．７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（８９．７６ｍｇ、７８７．２５μｍｏｌ、５８．２９μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４０：１）は、反応が完了したことを示した。３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を反応混合物に添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２％～３２％、９．５分）によって精製して、ＢＥ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．９０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９３－３．１４（ｍ、６Ｈ）、４．０３－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０６－４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０５－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７－８．０７（ｍ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。
化合物５８の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＥ－４（１２．２ｍｇ、３０．５９μｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（６．１９ｍｇ、６１．１７μｍｏｌ、８．５１μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（３．８０ｍｇ、３３．６４μｍｏｌ、２．６８μＬ、１．１等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４０：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、生成物を得た。それを分取ＴＬＣによって再度精製して、化合物５８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
手順ＢＦ：化合物５９の合成
化合物ＢＦ－２の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパンアミド（２００ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－メチルスルホニルベンズアルデヒド（１５９．２９ｍｇ、８６４．７０μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（４９．３０ｍｇ、４３２．３５μｍｏｌ、３２．０１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％で溶出する）によって精製して、ＢＦ－２を得た。
化合物５９の調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＢＦ－２（４０ｍｇ、１００．６３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８４．５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３９．１４μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（３４．１０ｍｇ、３０１．８９μｍｏｌ、２４．０１μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、９．５分）によって精製して、化合物５９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．９。
手順ＢＧ：化合物６１の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＧ－１（２００ｍｇ、５２１．８７μｍｏｌ、１等量）、ＨＡＴＵ（２９７．６５ｍｇ、７８２．８１μｍｏｌ、１．５等量）、およびＤＩＥＡ（２０２．３４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２７２．７０μＬ、３等量）の撹拌混合物に、Ｎ－メチルメタンアミン（６３．８３ｍｇ、７８２．８１μｍｏｌ、７１．７２μＬ、１．５等量、ＨＣｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を、ＰＥ中の２０％ＥＡ／ＰＥ中の５０％ＥＡで溶出するフラッシュカラムによって精製して、ＢＧ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４２（ｓ、９Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｑ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．９２ｍＬ、２３．９６当量）中のＢＧ－２（２００ｍｇ、４８７．４４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で３時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を蒸発乾固させて、ＢＧ－３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＧ－３（８５．０ｍｇ、２７４．０３μｍｏｌ、１等量、遊離）および４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６．５１ｍｇ、２７４．０３μｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（１２．５０ｍｇ、１０９．６１μｍｏｌ、８．１２μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、ＢＧ－４および対応するシス異性体６１ａを得た。２つのＮＭＲチャートを比較すると、ＢＧ－４はトランス異性体であり、ＢＧ－４ａはシス異性体であった。
ＢＧ－４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５８（ｓ、９Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８４－３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０４、４．７７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）。
ＢＧ－４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６０（ｓ、９Ｈ）、２．８９－３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、５．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９３－８．０３（ｍ、２Ｈ）。
６１の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＧ－４（５０．０ｍｇ、１００．３２μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（２０．３０ｍｇ、２００．６４μｍｏｌ、２７．９３μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（１７．００ｍｇ、１５０．４８μｍｏｌ、１１．９７μＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５５（ｓ、９Ｈ）、２．８６－３．０７（ｍ、３Ｈ）、３．２０－３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８４－４．３１（ｍ、２Ｈ）、５．９８－６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３２－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＢＨ：化合物６２および化合物６２ａの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢＨ－１（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５２８．９１μＬ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する、発色試薬：Ｉ２）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。ＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）を、気泡が生成されなくなるまで滴下した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、ＢＨ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．００（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢＨ－２（２４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（２６６．８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１２３．５２μＬ、２等量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ；８０８．２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５８９．９３μＬ、１．２当量）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、ＳＴＭの大部分が消費されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、ＢＨ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＨ－３（２１６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１等量）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（３６６．９５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（７９．８８ｍｇ、７００．５６μｍｏｌ、５１．８７μＬ、０．５等量）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、ＳＴＭの大部分が消費されたことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを７～８に調整した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～３９％、９．５分）によって精製して、ＢＨ－４ａおよびＢＨ－４を得た。
ＢＨ－４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０７－２．２９（ｍ、６Ｈ）、３．０５－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．０１－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．５６－１０．８８（ｍ、１Ｈ）、１０．９９－１１．１０（ｍ、１Ｈ）。
ＢＨ－４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、１．２５ Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．９１ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。
６２の調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＢＨ－４（４９ｍｇ、１２５．３６μｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５．３７ｍｇ、２５０．７３μｍｏｌ、３４．９０μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２１．２４ｍｇ、１８８．０５μｍｏｌ、１４．９６μＬ、１．５当量）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、ＳＴＭの大部分が消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１））によって精製して、６２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６６－１．７８（ｍ、３．３Ｈ）、２．０２－２．１１（ｍ、２．７Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４６－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、４．２１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ、０．４６Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１３．３０ Ｈｚ、０．４７Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、０．５６Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、０．６４Ｈ）、６．９６－７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｑ、Ｊ＝７．１９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８０、８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、０．３８Ｈ）、１１．０８（ｓ、０．５５Ｈ）。
６２ａの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＢＨ－４ａ（５１．６８ｍｇ、１４５．８３μｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９．５１ｍｇ、２９１．６６μｍｏｌ、４０．６０μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２４．７１ｍｇ、２１８．７５μｍｏｌ、１７．４０μＬ、１．５等量）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）によって精製して、６２ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．８８－２．０２（ｍ、６Ｈ）、２．８５－３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ、０．３４Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、０．６６Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、０．３４Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、０．６６Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝７．６５ Ｈｚ、０．３４Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５．７７ Ｈｚ、０．６４Ｈ）、５．２５（ｓ、０．３４Ｈ）、５．５５（ｓ、０．６６Ｈ）、６．９６－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、０．６６Ｈ）、１１．０２（ｓ、０．３４Ｈ）。
手順ＢＩ：化合物６３の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ－１（５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（８．８８ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ、１１．９７ｍＬ、３．５等量）の混合物に、ブロモメチルベンゼン（７．３９ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、２．２等量）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で４８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュカラム（ＰＥ中の１５％ＥＡ～ＰＥ中の５０％ＥＡ）によって精製して、ＢＩ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、５．７７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、９．２９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、５．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．０１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１８－７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）中のメチルＢＩ－２（３．９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１等量）およびＤＭＡＰ（２３９．１３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．２等量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ、１．５等量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）を混合物に添加し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してＢＩ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６６（ｓ、９Ｈ）、２．９３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４３、８．４１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９－３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５－７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．３６（ｍ、１２Ｈ）、８．０２－８．２９（ｍ、１Ｈ）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＢＩ－３（１．７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＢＨ４（２２２．８１ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）は、ＢＩ－３がいくらか残っていたことを示したため、反応物を２５℃で５時間さらに撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を混合物に添加し、次に混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を、ＰＥ中の５％ＥＡ／ＰＥ中の１０％ＥＡで溶出するフラッシュカラムによって精製して、ＢＩ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．７０（ｓ、９Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１８、９．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、３．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７９、４．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２－３．６７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．３０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１－７．４８（ｍ、１４ Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＩ－４（２．６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＮａＨ（３３１．４６ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５等量）およびＣＨ３Ｉ（１．５７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、６８７．８９μＬ、２等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＮａＨ（３３１．４６ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物を、ＰＥ中の５％ＥＡ／ＰＥ中の１０％ＥＡで溶出するフラッシュカラムによって精製して、ＢＩ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４９（ｓ、９Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１４．６８、９．１６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１４．６８、５．１４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．０８－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２９、７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－７．５０（ｍ、１３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＢＩ－５（５８６．２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１等量）およびＰｄ（ＯＨ）２（２５４．８０ｍｇ、３６２．８８μｍｏｌ、２０％純度、０．３等量）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１８時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムによって純粋なＭｅＯＨに精製して、ＢＩ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４６－１．５３（ｍ、９Ｈ）、２．６８－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、５．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４２、７．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－４．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８９－６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝７．６５、１．００ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．６６（ｍ、１Ｈ）。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４ｍＬ、１６．２３当量）中のＢＩ－６（３００ｍｇ、９８５．６０μｍｏｌ、１当量）を２５℃で１時間撹拌して、白色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を蒸発乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液を混合物に添加した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してＢＩ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１４．１８、８．１６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、６．７５－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９９－７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＩ－７（１７０．０ｍｇ、８３２．２４μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７１．６４ｍｇ、８３２．２４μｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（３７．９６ｍｇ、３３２．９０μｍｏｌ、２４．６５μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で４２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を混合物に添加し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物をｐｅｒｐ－ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）によって精製して、ＢＩ－８およびＢＩ－８ａを得た。ＮＯＥは、ＢＩ－８ａがシス異性体であったことを示した。ＢＩ－８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５８（ｓ、９Ｈ）、２．４７－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、４．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５４、８．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６７、３．６４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。ＢＩ－８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５９（ｓ、９Ｈ）、２．５５－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１８－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７９、８．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７９、３．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．７６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物６３の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＩ－８（４０．０ｍｇ、１０１．９１μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（２０．６３ｍｇ、２０３．８３μｍｏｌ、２８．３７μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（１７．２７ｍｇ、１５２．８７μｍｏｌ、１２．１６μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応物をｐｅｒｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，）δｐｐｍ １．４８（ｓ、９Ｈ）、２．６２－３．８４（ｍ、７Ｈ），３．９８－４．７４（ｍ、３Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ），６．９９－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＢＪ：化合物６３の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＪ－１（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４２．０４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（１４９．８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９７．３０μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を２５℃まで６４時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２：３）によって精製して、ＢＪ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．０８（ｍ、３Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
６３の調製。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＢＪ－２（５３ｍｇ、１４０．０４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１１７．６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．８２μＬ、８．３０等量）および２－クロロアセチルクロリド（７９．０８ｍｇ、７００．２０μｍｏｌ、５５．６９μＬ、５等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが見出されなかったことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、７．８分）によって精製して、化合物６３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．４０－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．６１－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．５、１６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．０８－１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．１７（ｍ、９Ｈ）。
手順ＢＫ：化合物６４の合成
６４の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＩ－８（１５．０ｍｇ、３８．２２μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（７．７３ｍｇ、７６．４４μｍｏｌ、１０．６４μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（６．４７ｍｇ、５７．３３μｍｏｌ、４．５６μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５０（ｓ、９Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、５Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７－５．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１７－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＢＬ：化合物６６および化合物６６ａの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＡＡ－２（２９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５０２．７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、６７７．５６μＬ、２等量）およびＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。トリメチルシリルメタンアミン（２００．７９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１で溶出する）によって精製して、ＢＬ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．１５（ｓ、９Ｈ）、２．９９－３．００（ｄ、Ｊ＝５．７７ Ｈｚ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．９５－７．９７（ｍ、２Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＢＬ－２（１００ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＰ－３（９８．２７ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．２２ｍｇ、２１２．４５μｍｏｌ、１５．７３μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、ＢＬ－３およびＢＬ－３ａを得た。
ＢＬ－３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．１２（ｓ、９Ｈ）、１．２４－１．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９２－３．０２（ｍ、７Ｈ）、３．８４－３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０４、５．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５５－７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
ＢＬ－３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．１３－０．１５（ｓ、９Ｈ）、１．２５－１．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．９７（ｄ、Ｊ＝５．７７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．００－３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、４．１６－４．２０（ｔ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．９７－６．００（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２－７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）。
６６の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＢＬ－３（３６ｍｇ、８０．２４μｍｏｌ、１等量、トランス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６７．４１ｍｇ、８０２．４４μｍｏｌ、３１．２１μＬ、１０等量）を添加した。次に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（４５．３２ｍｇ、４０１．２２μｍｏｌ、３１．９１μＬ、５等量）の溶液を０℃で添加し、混合物を２５°で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、６６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．０６（ｍ、１Ｈ）、０．０７－０．１１（ｓ、９Ｈ）、１．２６－１．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．９４（ｍ、７Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０８－４．１３（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
６６ａの調製。ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のＢＬ－３ａ（１７２ｍｇ、３８３．３９μｍｏｌ、１等量、シス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２２．０７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１４９．１１μＬ、１０等量）を添加した。次に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（２１６．５１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１５２．４７μＬ、５等量）の溶液を０℃で添加し、混合物を２５°で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、６６ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．０９－０．１３（ｍ、９Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９４－３．０１（ｄ、Ｊ＝５．７７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２－３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６９、６．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４－３．３８（ｂｒ、１Ｈ）、４．２０－４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．０５－６．０８（ｂｒ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ、１Ｈ）、７．１２－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、３Ｈ）、７．６４－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＭ：化合物６７の合成
化合物ＢＭ－２の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＭ－１（１００ｍｇ、５６０．８４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＰ－３（１２９．７２ｍｇ、５６０．８４μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（３１．９７ｍｇ、２８０．４２μｍｏｌ、２０．７６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／メタノール＝１０／１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）によって精製して、ＢＭ－２およびＢＭ－２ａを得た。
ＢＭ－２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．２２－０．２７（ｍ、９Ｈ）、２．８０－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．９７－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．７９、５．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．２８－５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５－７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）。
ＢＭ－２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．２５－０．２７（ｓ、９Ｈ）、３．０１－３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．０８－３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．１９－４．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、５．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１５－７．１６（五重項、Ｊ＝７．００、７．００、７．００、７．００、１．１３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４－７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５５－７．５８（ｍ、１Ｈ）。
６７の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＢＭ－２（２９．３ｍｇ、７４．８３μｍｏｌ、１等量、トランス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６２．８６ｍｇ、７４８．２５μｍｏｌ、２９．１０μＬ、１０等量）を添加した。次に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（４２．２５ｍｇ、３７４．１３μｍｏｌ、２９．７６μＬ、５等量）の溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、６７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．０７（ｓ、１Ｈ）、０．２３（ｓ、９Ｈ）、１．２５－１．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１７－４．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
６７ａの調製。ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のＢＭ－２ａ（６４ｍｇ、１６３．４４μｍｏｌ、１等量、シス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３７．３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６３．５７μＬ、１０等量）を添加した。次に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（９２．３０ｍｇ、８１７．２０μｍｏｌ、６５．００μＬ、５等量）の溶液を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、６７ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．２３（ｓ、１０Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０５－３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８１、６．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２－３．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．５６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０－４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．４１（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．６０（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＮ：化合物６８の合成
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のＢＮ－１（３ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１等量）の溶液に、２－メチルプロパン－２－チオール（２．４０ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．１等量）およびＫ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（石油エーテル＝１００％で溶出する）によって精製して、ＢＮ－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３４－１．３６（ｓ、１０Ｈ）、７．６７－７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１－７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＮ－２（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．１５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３９．９６μＬ、８５％純度、２．２等量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、白色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（石油エーテル＝１００％で溶出する）によって精製して、ＢＮ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３７（ｓ、９Ｈ）、８．０７（ｓ、４Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＮ－３（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＡＰ－３（３２７．０７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（８０．６２ｍｇ、７０７．０５μｍｏｌ、５２．３５μＬ、０．５等量）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物（６０４ｍｇ）を得た。生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル＝１００％）によって精製して、ＢＮ－４およびＢＮ－４ａを得た。
ＢＮ－４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２９－１．３６（ｍ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９２－３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．７９－３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、５．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１４－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５－７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
ＢＮ－４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２２－１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、２．７８－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９６－３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．７４（ｑ、Ｊ＝７．１１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－４．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１２－７．２１（ｄｔ、Ｊ＝１９．５１、７．１８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８－７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８２－７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．９５－７．９６（ｍ、１Ｈ）。
６８の調製。ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中のＢＮ－４（５０ｍｇ、１１３．７５μｍｏｌ、１等量、トランス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（９５．５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４４．２４μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（３８．５４ｍｇ、３４１．２４μｍｏｌ、２７．１４μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、６８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．１８－１．３０（ｍ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．７７－４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５３－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５２－８．８４（ｍ、１Ｈ）。
手順ＢＯ：化合物６９の合成
ＢＯ－１（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１等量）、ＢＯ－２（１．０２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、７３７．１７μＬ、１．３等量）、およびＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥで溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、ＢＯ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９－１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢＯ－３（２．４４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．５５ｍＬ、１．２当量）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．０４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、１．５当量）を滴下し、反応混合物を５時間で２５℃に上昇させて、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、ＢＯ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６１－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＯ－４（１．５４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２．８３ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。Ｎａ２ＳＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加して反応を停止させ、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１～３／１）によって精製して、ＢＯ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５９－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０１ Ｈｚ、４Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＯ－５（３２０．２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＡＰ－３（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（７１．７７ｍｇ、６２９．４５μｍｏｌ、４６．６１μＬ、０．５当量）を添加し、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌して、懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを７～８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、ＢＯ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７４－２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９２、５．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．８０（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０４－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。
６９の調製。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＢＯ－６（１３２ｍｇ、２９２．３１μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（５９．１６ｍｇ、５８４．６１μｍｏｌ、８１．３７μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（４９．５２ｍｇ、４３８．４６μｍｏｌ、３４．８７μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥＡで溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、６９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．６７－３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．１５－６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９３－６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．００－７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．８６（ｍ、４Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＰ：化合物７０の合成
化合物ＢＰ－３の調製。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＢＰ－１（２４８．２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２１０．３６μＬ、１等量）およびＢＰ－２（２８１．８８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１等量）の混合物を、１００℃で４８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に真空で濃縮してＢＰ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．０２－１．２４（ｍ、４Ｈ）、２．８８－３．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０７－８．２６（ｍ、４Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＡＰ－３（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１等量）およびＢＰ－３（２７２．７１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（５９．１６ｍｇ、５１８．８２μｍｏｌ、３８．４１μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、ＢＰ－４およびＢＰ－４ａを得た。
ＢＰ－４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．９６－１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２９－１．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９１－３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．４０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
ＢＰ－４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．９５－１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．３１－１．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９２－３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、５．１４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４２－７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
７０の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＰ－４（１４０．５ｍｇ、３３１．７４μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（６７．１４ｍｇ、６６３．４８μｍｏｌ、９２．３５μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（５６．２０ｍｇ、４９７．６１μｍｏｌ、３９．５８μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、反応が完了したことを示した。反応物をｐｅｒｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９－１．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．０２－４．６１（ｍ、７Ｈ）、５．１８－６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．３４－７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．３０－８．０１（ｍ、５Ｈ）、８．４８－９．２６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＢＱ：化合物７１および化合物７１ａの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡＰ－３（１４１．７５ｍｇ、６１２．８５μｍｏｌ、１等量）およびＮ－（４－ホルミルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、６１２．８５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（３４．９４ｍｇ、３０６．４２μｍｏｌ、２２．６９μＬ、０．５等量）を２０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を蒸留して（４０℃）、ＢＱ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１５．８１、５．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、９．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１０－１０．２７（ｍ、２Ｈ）。
７１および７１ａの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＱ－２（３０ｍｇ、７９．６９μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１２．１０ｍｇ、１１９．５４μｍｏｌ、１６．６４μＬ、１．５等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１３．５０ｍｇ、１１９．５４μｍｏｌ、９．５１μＬ、１．５等量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよび（ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、９．５分）によって精製して、７１ａおよび７１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７８－３．１２（ｍ、５Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９９－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．５４（ｍ、６Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＲ：化合物７２および化合物７３の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＢＲ－１（２００ｍｇ、９１６．３８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（１０９．０２ｍｇ、９１６．３８μｍｏｌ、６６．４８μＬ、１等量）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を蒸発させ（４０℃）、ＢＲ－２を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＲ－２（１００ｍｇ、４３０．５２μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（７０．６７ｍｇ、４３０．５２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（２４．５４ｍｇ、２１５．２６μｍｏｌ、１５．９４μＬ、０．５等量）を２０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、ＢＲ－３およびＢＲ－３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０６、１０．２９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．６７－３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．０５－４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
７２の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＲ－３（９０ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（３６．１０ｍｇ、３５６．７５μｍｏｌ、４９．６５μＬ、１．５等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（４０．２９ｍｇ、３５６．７５μｍｏｌ、２８．３７μＬ、１．５等量）を３０℃で１時間添加して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、６．５分）によって精製して、７２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．４０－３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．８８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
７３の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＲ－３ａ（６０．００ｍｇ、１５８．５５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２４．０７ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、３３．１０μＬ、１．５等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２６．８６ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１８．９２μＬ、１．５当量）を３０℃で添加し、混合物を１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＴＬＣによって精製して、７３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．４［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．０６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１５－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
手順ＢＳ：化合物７４の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３等量）および３－ブロモプロパ－１－エン（８０５．８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を撹拌し、８０℃まで１６時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、ＢＳ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．８５（ｍ、２Ｈ）、６．１５－５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５３－５．１８（ｍ、３Ｈ）、４．９６－４．７４（ｍ、３Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ－１（１００ｍｇ、４５８．１９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＢＳ－２（８７．１４ｍｇ、４５８．１９μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２６．１２ｍｇ、２２９．０９μｍｏｌ、１６．９６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、ＡＡ－１が残っていたことを示した。混合物を４０℃まで２４時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、一方がＢＳ－４ａであり、他方がＢＳ－４である２つの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３２－５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．４６－５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．５２－５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０９－４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８７－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９４（ｍ、１Ｈ）。
７４の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＳ－４（４３ｍｇ、１１０．１３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１１１．４５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５３．２９μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６２．１９ｍｇ、５５０．６７μｍｏｌ、４３．８０μＬ、５等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、７４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２－７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．１７－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２３－７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．０７－５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２２－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７４－３．１６（ｍ、３Ｈ）。
手順ＢＴ：化合物７５の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３等量）およびブロモメチルシクロプロパン（１．１２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、７９７．１９μＬ、２．５等量）を添加した。混合物を８０℃まで１６時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次にＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０）によって精製して、ＢＴ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２－４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３４－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．６９－０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．４５－０．２０（ｍ、２Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＴ－２（１００ｍｇ、４８９．６７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（１０６．８７ｍｇ、４８９．６７μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２７．９２ｍｇ、２４４．８３μｍｏｌ、１８．１３μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次にＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、一方がＢＴ－４であり、他方がシス異性体である２つの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．００－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、６．４、１５．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、０．６５－０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４０－０．３４（ｍ、２Ｈ）。
７５の調製。ＣＨ３Ｃｌ（２ｍＬ）中のＢＴ－４（１５ｍｇ、３７．０９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（３７．５３ｍｇ、３７０．８７μｍｏｌ、５１．６２μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（２０．９４ｍｇ、１８５．４３μｍｏｌ、１４．７５μＬ、５等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、７５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１９－４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０９－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３３－１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、０．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、２Ｈ）。
手順ＢＵ：化合物７７および化合物７７ａの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢＵ－１（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１等量）およびＨＯＳｕ（２．０４ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＣＣ（３．３５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、１．１等量）を０℃で添加した。反応物をこの温度で約１時間撹拌した。沈殿したＤＣＵを濾過し、ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を氷温まで冷却し、水（１０ｍＬ）中のナトリウムＮａＢＨ４（１．１２ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、２等量）の溶液を一度に添加したところ、ガスが激しく発生した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。０．５Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して、ＮａＢＨ４でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ Ｎａ２ＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、ＢＵ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４－３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．７６ Ｈｚ、６Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＵ－２（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１．２５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、２等量）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．４１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製して、ＢＵ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９４－３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝３．７６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝４．７７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝９．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ）、１Ｈ）、７．２７－７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
エタノール（１５ｍＬ）中のＢＵ－３（１．０６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（９３．３２ｍｇ、６６４．４９μｍｏｌ、０．３等量）をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０～３／１）によって精製して、ＢＵ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０５、８．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１８、４．８９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４－３．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＵ－４（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（２２６．１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（６５．４４ｍｇ、５７３．９１μｍｏｌ、４２．４９μＬ、０．５等量）を４０℃で添加した。反応混合物を４０℃で撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、メチルＢＵ－５ａおよびＢＵ－５を得た。
ＢＵ－５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．１４（ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１５．１８、４．１４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９６－７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０２－７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）。
ＢＵ－５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８５－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）。
７７の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したＢＵ－５（２２ｍｇ、６８．６７μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２０．８５ｍｇ、２０６．００μｍｏｌ、２８．６７μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１１．６３ｍｇ、１０３．００μｍｏｌ、８．１９μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを次に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９４－６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．００－７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ）、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）。
７７ａの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したＢＵ－５ａ（６９ｍｇ、２１５．３７μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（６５．３８ｍｇ、６４６．１０μｍｏｌ、８９．９３μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（３６．４９ｍｇ、３２３．０５ μｍｏｌ、２５．６９μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７７ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７８ Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１５．８１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．５５－４．７６（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．７８、２．７６ Ｈｚ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）。
手順ＢＶ：化合物７８の合成
化合物ＢＶ－２の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＶ－１（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸メチル（２０４．９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（７１．１７ｍｇ、６２４．１６μｍｏｌ、４６．２１μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＢＶ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．８２－２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３３－３．３９（ｄｔ、Ｊ＝１２．３６、４．７４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１８（ｑｄ、Ｊ＝７．１５、５．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９５－８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．２０－８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
７８の調製。ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢＶ－２（１５０．００ｍｇ、４８９．６２μｍｏｌ、１等量、粗製）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４１１．３３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１９０．４３μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（１６５．９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１１６．８３μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、７８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９４－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．５４１（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９４－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１６－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２－７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
手順ＢＷ：化合物７９の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＡＡ－１（１０ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ、１等量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７．７６ｇ、１３７．４１ｍｍｏｌ、２３．９３ｍＬ、３．５等量）およびＢｎＢｒ（１４．７７ｇ、８６．３７ｍｍｏｌ、１０．２６ｍＬ、２．２等量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出されたが、ＡＡ－１が残っていたことを示した。混合物を１５℃で１４時間撹拌し、次に３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／３０％で溶出する）によって精製して、ＢＩ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．２６－７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．９２－６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５８－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．１２（ｍ、１Ｈ）。
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＢＩ－２（１２ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＭＡＰ（３６７．８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．１等量）およびＢｏｃ２Ｏ（９．８６ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ、１０．３８ｍＬ、１．５等量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＢＩ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７－７．２５（ｍ、１２Ｈ）、７．０６－７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８１－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５７－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、９Ｈ）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢＩ－３（１０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．３１ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出され、ＢＩ－３が残っていたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＢＩ－４およびＢＩ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ、１１Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０２－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．４８－３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６６－２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＩ－４（１．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．５４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ、３当量）を－７８℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出され、ＢＩ－４が残っていたことを示した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＢＷ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１６（ｍ、１４Ｈ）、４．９３－４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９２－２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＢＷ－５（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２（１００．００ｍｇ、７．１２μｍｏｌ、１％純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１．５時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の質量が見出され、ＢＷ－５が残っていたことを示した。混合物を１５℃で１２時間、再度撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＢＷ－６を得た。ＢＷ－６を、精製することなく次のステップに使用した。
ＢＷ－６（７４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１等量）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、４７．２８等量）に溶解した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これを次に飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。水層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、５／１）に溶解し、混合物を濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮しＢＷ－７を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＷ－７（１００ｍｇ、５２０．２０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸メチル（８５．４０ｍｇ、５２０．２０μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２９．６６ｍｇ、２６０．１０μｍｏｌ、１９．２６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）によって精製して、２つの生成物、ＢＷ－８および対応するシス異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５０－４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５８（ｍ、１Ｈ）。
７９の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＢＷ－８（４５ｍｇ、１３２．９９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１１．７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５１．７２μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（４５．０６ｍｇ、３９８．９７μｍｏｌ、３１．７３μＬ、３等量）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）によって精製して、７９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．０６（ｍ、３Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３－４．３８（ｍ、３Ｈ）、３．９８－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ、１Ｈ）。
手順ＢＸ：化合物ＢＸおよびＢＸａの合成
化合物ＢＸ－２の調製。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、７０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、３－ブロモプロパ－１－イン（８７１．６１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、６３１．６０μＬ、１．１当量）を滴下した。混合物を７０℃で１６時間、黒色の懸濁液になるまで再び撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を得て、次にフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／１～３／１）によって精製して、ＢＸ－２を得た。
化合物ＢＸ－３およびＢＸ－３ａの調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（６４０．４４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＢＸ－２（５０２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（３０４．１７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１９７．５１μＬ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で７２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝４／１～３／１）によって精製して、ＢＸ－３およびＢＸ－３ａを得た。
ＢＸ－３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｔ、Ｊ＝２．３８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１５．９４、７．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１６．１９、５．６５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１４－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２．２６ Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１４－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝７．４７、１．１３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。
ＢＸ－３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（ｔ、Ｊ＝２．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６９、３．６４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２９、４．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝２．５１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１５－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＸ－３（２２５．４ｍｇ、５８０．３１μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１２９．１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１７７．７０μＬ、２．２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１３１．０８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９２．３１μＬ、２等量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝５：１～２：１）によって精製して、ＢＸを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４３－２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９５－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、６．０６－６．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９０－８．１５（ｍ、２Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＸ－３ａ（２７６．２０ｍｇ、７１１．０９μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１７９．８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２４７．４４μＬ、２．５等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１６０．６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１１３．１２μＬ、２等量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分け、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝５：１～３：１）によって精製して、ＢＸａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（ｔ、Ｊ＝２．３８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２０－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１５．８１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝２．５１ Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝２．２６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１５－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）。
手順ＢＹ：化合物ＢＹおよび化合物ＢＹａの合成
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＹ－１（１００ｍｇ、２６５．７３μｍｏｌ、１等量）に、ＨＡＴＵ（１５１．５６ｍｇ、３９８．６０μｍｏｌ、１．５等量）およびＤＩＥＡ（６８．６９ｍｇ、５３１．４７μｍｏｌ、９２．５７μＬ、２等量）を添加した。０．５時間後、ＢＹ－２（６３．８０ｍｇ、２９２．３１μｍｏｌ、１．１等量）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：２）によって精製して、粗ＢＹ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．４５－３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．５２－３．６１（ｍ、８Ｈ）、６．５３－６．６１（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝２．５１ Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．３９、０．８８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１８（ｓ、２Ｈ）。
ピリジン（４ｍＬ）中のＢＹ－３（２５０ｍｇ、４３３．６１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、２－メチルプロパノイル２－メチルプロパノエート（２０５．７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２１５．７１μＬ、３等量）を添加し、２０℃で４８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分けた。１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝３：１～０：１）によって精製して、ＢＹ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７８ Ｈｚ、１２Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．９３、６．８４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、８Ｈ）、３．５１－３．６１（ｍ、８Ｈ）、６．９１－６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．２７ Ｈｚ、１．６４Ｈ）、７．４６－７．５６（ｍ、０．６４Ｈ）、７．８１（ｓ、０．３６Ｈ）、８．１４－８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、０．３６Ｈ）、８．４８－８．５６（ｍ、１．６４Ｈ）、８．７１－８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、０．３６Ｈ）。
ＢＹ－４（８０ｍｇ、１１１．６２μｍｏｌ、１等量）、－ＢＸ（６２．２７ｍｇ、１３３．９４μｍｏｌ、１．２等量）、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（２．７９ｍｇ、１１．１６μｍｏｌ、０．１等量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１１．０６ｍｇ、５５．８１μｍｏｌ、０．５等量）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６０％～９０％、９．５分）によって精製して、ＢＹａ（５，６－異性体の混合物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＢＹ－４（５０ｍｇ、６９．７６μｍｏｌ、１等量）、ＢＸａ（３８．９２ｍｇ、８３．７１μｍｏｌ、１．２等量）、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（１．７４ｍｇ、６．９８μｍｏｌ、０．１等量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（６．９１ｍｇ、３４．８８μｍｏｌ、０．５当量）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）によって精製し、次にこの生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）によってさらに精製して、ＢＹａ（５，６－異性体の混合物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＢＺ：化合物ＢＺの合成
ＳＯＣｌ２（３．２８ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１３．８０等量）中のＢＺ－１（１２０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、７０℃で１時間撹拌し、次に２５℃まで冷却した。ＮＣＳ（５３３．６７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２等量）およびＨＣｌ（１２Ｍ、４．２０μＬ、２．５２ｅ－２等量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌して、褐色の混合物を得た。反応混合物を蒸発させて、ＢＺ－２を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＡＢ－４（３２ｍｇ、７８．７３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６５ｍｇ、７７３．７５μｍｏｌ、３０．０９μＬ、９．８３等量）およびＢＺ－２（９０．５０ｍｇ、７８７．２６μｍｏｌ、１０等量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌して、濁った混合物を得た。混合物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、ＢＺを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、３．１５－３．７７（ｍ、５Ｈ）、５．１５－５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．９１－６．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６６－８．１０（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＡ：化合物ＣＡの合成
ＣＡ－１（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＣＤ３ＯＤ（３ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（１．１５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、５．６３等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で４０分間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を蒸発乾固させ、トルエン（１０ｍＬ）およびＥｔ ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌して、褐色の混合物を得た。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、ＣＡ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４３、４．８９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６５、４．８９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＡ－２（２００．０ｍｇ、９０３．８７μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６．４１ｍｇ、９０３．８７μｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（４１．２２ｍｇ、３６１．５５μｍｏｌ、２６．７７μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で１８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を混合物に添加した。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、ＣＡ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５３－１．６４（ｍ、９Ｈ）、３．０５－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０３－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物ＣＡの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＡ－３（５０．０ｍｇ、１２２．１０μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（２４．７１ｍｇ、２４４．２１μｍｏｌ、３３．９９μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（２０．６９ｍｇ、１８３．１５μｍｏｌ、１４．５７μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、化合物ＣＡを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３７－１．５６（ｍ、９Ｈ）、２．９２－４．１７（ｍ、４Ｈ）、５．１０－５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．８７－６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９５－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６６－８．４１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＣＢ：化合物８０の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＡＡ－１（４２８．０１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１等量）およびＮ－（４－ホルミルフェニル）アセトアミド（３２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１１１．８１ｍｇ、９８０．５５μｍｏｌ、７２．６０μＬ、０．５等量）を３０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、９．５分）によって精製して、ＣＢ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．０５（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１５．４３、７．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０３－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８－７．８７（ｍ、２Ｈ）、１０．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．７９ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．５７ Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。
８０の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＣＢ－２（５０ｍｇ、１３７．５９μｍｏｌ、１等量）、Ｅｔ３Ｎ（４１．７７ｍｇ、４１２．７６μｍｏｌ、５７．４５μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２３．３１ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１６．４１μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、９．５分）によって精製して、８０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．１３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．８１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０７－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
手順ＣＣ：化合物ＣＣの合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＣＡ－２（２００．０ｍｇ、９０３．８７μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（１４８．３８ｍｇ、９０３．８７μｍｏｌ、１等量）の混合物に、ＴＦＡ（４１．２２ｍｇ、３６１．５５μｍｏｌ、２６．７７μＬ、０．４等量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４５℃で４８時間撹拌して、褐色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬを２５℃で添加することによってクエンチし、次にＥＡ ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを次に分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、ＣＣ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．０５－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８７－４．００（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＣ－２（４０．０ｍｇ、１０８．８７μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（２２．０３ｍｇ、２１７．７４μｍｏｌ、３０．３１μＬ、２等量）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（１８．４４ｍｇ、１６３．３０μｍｏｌ、１２．９９μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、褐色の混合物を得た。反応物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、ＣＣを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．０４－４．２０（ｍ、７Ｈ）、５．０１－５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．８８－６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９４－７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２４－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５７－８．０８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＣＤ：化合物８１の合成
化合物ＣＤ－２の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ、２等量）およびＨＡＴＵ（３．８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．５等量）、続いてシクロプロピルメタンアミン（５６８．４７ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを次にフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１で溶出する）によって精製して、ＣＤ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ０．２５－０．３１（ｑ、Ｊ＝４．９４ Ｈｚ、２Ｈ）、０．５４－０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０５－１．０９（五重、Ｊ＝７．６４、７．６４、７．６４、７．６４、４．８０、４．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、５．４０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９－４．１４（ｑ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．９７（ｍ、４Ｈ）、１０．０５－１０．１１（ｍ、１Ｈ）。
化合物ＣＤ－３の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＤ－２（２００ｍｇ、９８４．０７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（２１４．７８ｍｇ、９８４．０７μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（５６．１０ｍｇ、４９２．０４μｍｏｌ、３６．４３μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１０時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、ＣＤ－３および対応するシス異性体を得た。
ＣＤ－３（トランス異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．２５－０．２８（ｑ、Ｊ＝４．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、０．５３－０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９９－１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．２８（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１１－３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．８９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１７（ｑｄ、Ｊ＝７．５３、６．０２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３２－７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５－７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
ＣＤ－３ａ（シス異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．２７－０．３０（ｑ、Ｊ＝４．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、０．５５－０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０１－１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｑ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９８－３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ）、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０４、４．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔｔ、Ｊ＝７．０６、５．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ）、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）。
８１の調製。ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のＣＤ－３（５０ｍｇ、１２３．９２μｍｏｌ、１等量、トランス）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０４．１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４８．２０μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６９．９８ｍｇ、６１９．６２μｍｏｌ、４９．２８μＬ、５等量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、８１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ０．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５２ Ｈｚ、２Ｈ）、０．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８－０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０２－４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７２－７．８５（ｍ、２Ｈ）。
手順ＣＥ：化合物８２の合成
化合物ＣＥ－２の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（３００．２９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびＴＥＡ（１．２２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、３等量）の溶液に、ＡＱ－１（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）によって精製して、ＣＥ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０－８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９７－７．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔｑｕｉｎ、Ｊ＝４．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、０．５２－０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．１０（ｑ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物ＣＥ－３の調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１６２．０３ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、２．４等量）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＥ－２（５０４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１等量）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で６時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１６５μＬ）および１６５μＬの１５％ ＮａＯＨ溶液で０℃でクエンチした。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した後に濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してＣＥ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．４９－０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．１４－０．０５（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＣＥ－４の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＥ－３（２８２．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（５０８．５３ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を１６時間加熱還流して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが見出されなかったことを示した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＣＥ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０８－８．０１（ｍ、４Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．５９（ｍ、３Ｈ）、０．９５－０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．５１－０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．１６－０．０７（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＣＥ－５の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＥ－４（８７．７１ｍｇ、３６６．５５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ、３６６．５５μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２０．９０ｍｇ、１８３．２７μｍｏｌ、１３．５７μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）によって精製して、一方がＣＥ－５であり、他方がシス異性体である２つの生成物を得た。
８２の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＥ－５（３６．５ｍｇ、８３．０４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（２５．２１ｍｇ、２４９．１３μｍｏｌ、３４．６８μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（１８．７６ｍｇ、１６６．０９μｍｏｌ、１３．２１μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、８２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４－７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３８－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２０－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９１－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５７－３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、６Ｈ）。
手順ＣＦ：化合物８３の合成
化合物ＣＦ－２の調製。ＤＣＥ（２９ｍＬ）中のＣＦ－１（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２８４．５７ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３０３．３８μＬ、１等量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１で溶出する）によって精製して、ＣＦ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２８－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５７－０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２６－０．２３（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＣＦ－３の調製。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＣＦ－２（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、２等量）およびＴＥＡ（５７０．９１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、７８５．３０μＬ、１等量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、無色の混合物を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５：１で溶出する）によって精製して、ＣＦ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５８－４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．８９－０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．３２－０．２８（ｍ、２Ｈ）、０．０１－０．００（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＣＦ－４の調製。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＣＦ－３（８９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（１．３９ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了し、セライトによって濾過されたことを示した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１で溶出する）によって精製して、ＣＦ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０４－１．００（ｍ、１Ｈ）、０．４７－０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．１７－０．１３（ｍ、２Ｈ）。
化合物ＣＦ－５の調製。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＣＦ－４（１００ｍｇ、３６３．１８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（７９．２７ｍｇ、３６３．１８μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２０．７１ｍｇ、１８１．５９μｍｏｌ、１３．４５ｕＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ＣＦ－５（トランス）およびＣＦ－５ａ（シス異性体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．００－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０１－０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．４４－０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．１６－０．１２（ｍ、２Ｈ）。
ＣＦ－６の調製。ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中のＣＦ－５（５０ｍｇ、１０５．１４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８８．３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４０．８９μＬ、１０等量）、続いてＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（１７．８１ｍｇ、１５７．７０μｍｏｌ、１２．５４μＬ、１．５等量）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＣＦ－６を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
８３の調製。ＣＦ－６（６５ｍｇ、１１７．７４μｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、３３９．７３等量）に溶解し、混合物を２０℃で２時間撹拌して、ピンク色の溶液を得た。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって精製して、８３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．２４－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．４２－６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８３－０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．２９－０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．００－－０．０１（ｍ、２Ｈ）。
手順ＣＧ：化合物８４の合成
化合物ＣＧ－２の調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＧ－１（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５１．６４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、白色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物にＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）およびＮＡＯＨ（水性、１５％、０．１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）を添加した。有機層を珪藻土で濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＣＧ－２を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３０－０．４３（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）。
化合物ＣＧ－３の調製。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＡＢ－２（（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４５．６５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、８７０．１５μＬ、３等量）およびＨＢＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．６等量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、続いてＣＧ－２（１５７．７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１７７．８７μＬ、１．１等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１で溶出する）によって精製して、ＣＧ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３５－０．５４（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．００－１０．０８（ｍ、１Ｈ）。
化合物ＣＧ－４の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＧ－３（１２１ｍｇ、５５４．４２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（１２１．００ｍｇ、５５４．４２μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（３１．６１ｍｇ、２７７．２１μｍｏｌ、２０．５２μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ＣＧ－４およびＣＧ－４ａを得た。
ＣＧ－４（トランス異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．４０－０．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１２－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．９４－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｑｄ、Ｊ＝７．５３、６．０２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５－７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
ＣＧ－４ａ（シス異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．４０－０．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９９－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９６－４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３－７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
８４の調製。ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のＣＧ－４（４４ｍｇ、１０５．１４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８８．３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４０．８９μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（３５．６２ｍｇ、３１５．４２μｍｏｌ、２５．０９μＬ、３等量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、８４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．２７－０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１５－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．００－６．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０２－７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３０－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
手順ＣＨ：化合物８５の合成
化合物ＣＨ－２の調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡＢ－２（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（２．５８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ、３等量）およびＨＢＴＵ（４．０４ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．６等量）を添加した。反応混合物を２５℃で５分間撹拌し、続いてシクロブチルメタノール（６３１．０８ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、６９１．２２μＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＣＨ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．８１－２．００（ｍ、４Ｈ）、２．０７－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１４．７９、７．３４、７．３４、７．３４、７．３４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２－７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
化合物ＣＨ－３の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（３００．０１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１等量）およびＣＨ－２（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（７８．３７ｍｇ、６８７．２９μｍｏｌ、５０．８９μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０～４０％ＥＡ）によって精製して、ＣＨ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２６（ｓ、１Ｈ）、１．８０－２．００（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．０７－２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｔ、Ｊ＝１４．７４、７．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
８５の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＨ－３（５０ｍｇ、１１９．４８μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（３６．２７ｍｇ、３５８．４４μｍｏｌ、４９．８９μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２０．２４ｍｇ、１７９．２２μｍｏｌ、１４．２５μＬ、１．５等量）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、８５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８０－１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９９－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６８－３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１６．３１、９．５４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．０５－６．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
手順ＣＩ：化合物８６の合成
化合物ＣＩ－２の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）およびブロモメチルシクロペンタン（１．３６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、２．５等量）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＣＩ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．２２－１０．０１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓｐｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．２５（ｍ、６Ｈ）。
化合物ＣＩ－３の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＩ－２（１００ｍｇ、４３０．５３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、メチル１－Ａ（９３．９６ｍｇ、４３０．５３μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．５４ｍｇ、２１５．２６μｍｏｌ、１５．９４μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを次にフラッシュカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＣＩ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．７ Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２－１．２３（ｍ、１Ｈ）。
８６の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＩ－３（７３ｍｇ、１６８．７８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１７０．７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２３４．９３μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（５７．１９ｍｇ、５０６．３５μｍｏｌ、４０．２７μＬ、３等量）を添加した。混合物を０℃～２５℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。粗生成物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、８６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．２５－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３５－６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．４８－６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５４－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３５－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８０－３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．４５－２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ、２Ｈ）。
手順ＣＪ：化合物８７の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＴ－２（５４．９８ｍｇ、２６９．２３μｍｏｌ、１等量）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ、２６９．２３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．３５ｍｇ、１３４．６１μｍｏｌ、９．９７μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４０℃まで１６時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、一方がＣＪ－２であり、他方がシス異性体である２つの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７－８．０１（ｍ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．００－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、５．５、１５．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、６．０、１５．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．２６－１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．６４－０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．４０－０．３３（ｍ、２Ｈ）。
８７の調製。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣＪ－２（２５ｍｇ、５１．７２μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（１５．７０ｍｇ、１５５．１７μｍｏｌ、２１．６０μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１１．６８ｍｇ、１０３．４４μｍｏｌ、８．２３μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、８７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３－７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０－６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４５－５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１９－３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．６６－３．４（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｍ、２Ｈ）。
手順ＣＫ：化合物８８の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ－２（４４．２０ｍｇ、２６９．２３μｍｏｌ、１等量）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ、２６９．２３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．３５ｍｇ、１３４．６１μｍｏｌ、９．９７μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４０℃まで１６時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、一方がＣＫ－２であり、他方がシス異性体である２つの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４－７．９９（ｍ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９９－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、５．５、１５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、６．０、１５．４ Ｈｚ、１Ｈ）。
８８の調製。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣＫ－２（２８ｍｇ、６３．１６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１９．１７ｍｇ、１８９．４９μｍｏｌ、２６．３８μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（１４．２７ｍｇ、１２６．３３μｍｏｌ、１０．０５μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣とし、これを次に分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、８８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３－７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．３０－６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４５－５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１９－３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．６６－３．４（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＬ：化合物８９の合成
化合物ＣＬ－２の調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）およびブロモメチルシクロヘキサン（１．４７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、２．５等量）を添加した。混合物を８０℃まで加熱しながら１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が見出されたが、ＡＢ－２が残っていたことを示した。８０℃でさらに１６時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製して、ＣＬ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．２８－９．８４（ｍ、１Ｈ）、１０．５９－９．７７（ｍ、１Ｈ）、８．２７－７．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８－０．９６（ｍ、１１Ｈ）。
化合物ＣＬ－３の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＬ－２（１５１．６ｍｇ、６１５．５１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（３５．０９ｍｇ、３０７．７５μｍｏｌ、２２．７９μＬ、０．５等量）およびＡＡ－１を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、ＣＬ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、５．７２－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２４－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３６－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．９３－１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５１－１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．１２－０．８４（ｍ、２Ｈ）。
８９の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＬ－３（１７４．００ｍｇ、３８９．６７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（３９４．３０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５４２．３７μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（４４．０１ｍｇ、３８９．６７μｍｏｌ、３０．９９μＬ、１等量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、８９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．２４－５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１６－３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６６－３．５３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．２９－０．８２（ｍ、５Ｈ）。
手順ＣＭ：化合物９０の合成
化合物ＢＺ－２の調製。ＳＯＣｌ２（４．１０ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、１３．８等量）中のＢＺ－１（１６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、７０℃で１時間撹拌し、次に２５℃まで冷却した。ＮＣＳ（６６６．８７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、２等量）およびＨＣｌ（１２Ｍ、５．２４μＬ、２．５２ｅ－２等量）を添加し、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌して、褐色の混合物を得た。反応混合物を蒸発させて、ＢＺ－２を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物９０の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＺ－２（５０ｍｇ、１３７．２１μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２７．７７ｍｇ、２７４．４３μｍｏｌ、３８．２０μＬ、２等量）の溶液に、ＡＢ－４（１５７．７３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た後、２５℃で１０分間撹拌して、濁った混合物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、９０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．５１－３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．９９－６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９４－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８１－８．００（ｍ、２Ｈ）、１０．９１－１１．１９（ｍ、１Ｈ）。
手順ＣＮ：化合物９１の合成
化合物ＣＮ－２の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＮ－１（１００ｍｇ、４５０．０１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２６７．６９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１６３．２３μＬ、５等量）を４５℃で添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＣＮ－２を得た。
化合物ＣＮ－３およびＣＮ－３ａの調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＮ－２（５０ｍｇ、２１１．６５μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（３８．２２ｍｇ、２３２．８１μｍｏｌ、１．１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１２．０７ｍｇ、１０５．８２μｍｏｌ、７．８４μＬ、０．５等量）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５～４５（８分）％～４５％、９．５分）によって精製して、ＣＮ－３およびＣＮ－３ａを得た。
９１ａの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＮ－３ａ（１０ｍｇ、２６．１５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（７．９４ｍｇ、７８．４６μｍｏｌ、１０．９２μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（４．４３ｍｇ、３９．２３μｍｏｌ、３．１２μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９１ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
９１の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＮ－３（１０ｍｇ、２６．１５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（７．９４ｍｇ、７８．４６μｍｏｌ、１０．９２μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（４．４３ｍｇ、３９．２３μｍｏｌ、３．１２μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＣＯ：化合物９３の合成
化合物ＣＯ－２の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＯ－１（１００ｍｇ、４１８．９９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２４９．２４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１５１．９７μＬ、５等量）を添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、次にＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＣＯ－２を得た。
化合物ＣＯ－３およびＣＯ－３ａの調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＯ－２（９０ｍｇ、３５６．１６μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（６４．３１ｍｇ、３９１．７８μｍｏｌ、１．１等量）の溶液に、ＴＦＡ（２０．３１ｍｇ、１７８．０８μｍｏｌ、１３．１９μＬ、０．５等量）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％～４７％、９．５分）によって精製して、ＣＯ－３およびＣＯ－３ａを得た。
９３ａの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＯ－３ａ（２０ｍｇ、５０．１５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１５．２２ｍｇ、１５０．４４μｍｏｌ、２０．９４μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（８．５０ｍｇ、７５．２２μｍｏｌ、５．９８μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９３ａを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
９３の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＯ－３（２０ｍｇ、５０．１５μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１５．２２ｍｇ、１５０．４４μｍｏｌ、２０．９４μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（８．５０ｍｇ、７５．２２μｍｏｌ、５．９８μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＣＰ：化合物９５の合成
化合物ＣＯ－２の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＯ－１（１００．００ｍｇ、３５３．２１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２１０．１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１２８．１１μＬ、５等量）を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＣＯ－２を得た。
化合物ＣＯ－３の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＯ－２（７５．００ｍｇ、２５２．４０μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（４１．４３ｍｇ、２５２．４０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１４．３９ｍｇ、１２６．２０μｍｏｌ、９．３４μＬ、０．５等量）を２０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＴＬＣによって精製して、ＣＯ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．４８－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９４－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、２Ｈ）。
９５の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＯ－３（３０ｍｇ、６７．６８μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２０．５４ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ、２８．２６μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１１．４７ｍｇ、１０１．５１μｍｏｌ、８．０７μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＴＬＣによって精製して、９５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．５４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．１３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１４．２６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８８－７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８８ Ｈｚ、２Ｈ）、１１．３９－１１．６６（ｍ、１Ｈ）。
手順ＣＱ：化合物９６の合成
ＣＱ－２の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＱ－１（１００ｍｇ、３５３．２１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２１０．１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１２８．１１μＬ、５等量）を添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌して、青色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、ＣＱ－２を得た。
ＣＱ－３の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＱ－２（６０ｍｇ、２０１．９２μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（３３．１５ｍｇ、２０１．９２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１１．５１ｍｇ、１００．９６μｍｏｌ、７．４７μＬ、０．５等量）を２０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、ＣＱ－３およびＣＱ－３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９４－３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０４、４．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
９６の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＱ－３（３０ｍｇ、６７．６８μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（２０．５４ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ、２８．２６μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１１．４７ｍｇ、１０１．５１μｍｏｌ、８．０７μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．３３（ｄ、Ｊ＝５．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．８８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．９９－４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．０２－６．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５３ Ｈｚ、３Ｈ）、７．７６－８．１６（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＲ：化合物９７の合成
化合物ＣＲ－２の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣＲ－１（１５０ｍｇ、５２９．８１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３１５．１６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１９２．１７μＬ、５当量）を１５℃で添加した。混合物を４５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次にブライン（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＣＲ－２を得た。
化合物ＣＲ－３の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＲ－２（１２０ｍｇ、４０３．８４μｍｏｌ、１等量）および４－ホルミル安息香酸メチル（６６．２９ｍｇ、４０３．８４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（２３．０２ｍｇ、２０１．９２μｍｏｌ、１４．９５μＬ、０．５等量）を１０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、ＣＲ－３ａおよびＣＲ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．９７－３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９２、４．１４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）。
９７の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＲ－３（１９ｍｇ、４２．８６μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（１３．０１ｍｇ、１２８．５８μｍｏｌ、１７．９０μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（７．２６ｍｇ、６４．２９μｍｏｌ、５．１１μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣによって精製して、９７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．２１－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．９８－４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、３Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
手順ＣＳ：化合物９８および化合物９８ａの合成
化合物ＣＳ－２の調製。ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のＣＳ－１（５ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、１等量）およびＤＭＡＰ（５２１．４３ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、０．１等量）の溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１３．９７ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ、１４．７１ｍＬ、１．５等量）の溶液をゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝４／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、次にＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＣＳ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．７０（ｓ、９Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）。
ＣＳ－３の調製。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＣＳ－２（１１ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（９．９１ｇ、５５．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で一度に添加した。反応物を２０℃で１８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＰＥ）によって精製して、ＣＳ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６８（ｓ、１１Ｈ）、７．３０－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）。
ＣＳ－４の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣＳ－３（２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．９７ｍＬ、１．１等量）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－エチルオキシラン（５８４．０６ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下し、続いてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７６６．４１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、６６６．４４μＬ、０．８等量）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを次にフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／４０％で溶出する）によって精製して、ＣＳ－４を得た。
ＣＳ－５の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＳ－４（１００ｍｇ、３４５．５８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９．９４ｍｇ、６９１．１６μｍｏｌ、９６．２０μＬ、２等量）、ＤＭＡＰ（４．２２ｍｇ、３４．５６μｍｏｌ、０．１等量）、およびＭｓＣｌ（７９．１７ｍｇ、６９１．１６μｍｏｌ、５３．５０μＬ、２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＣＳ－５を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＣＳ－６の調製。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣＳ－５（１３０ｍｇ、３５３．７８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＮ３（９２．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４等量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＣＳ－７の調製。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣＳ－６（１１０ｍｇ、３４９．８９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＰＰｈ３（２７５．３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、さらに精製することなく次のステップ使用した。
ＣＳ－８の調製。ＨＣｌ（２Ｍ、６ｍＬ、１５．１８等量）に、ＣＳ－７および対応する（Ｒ）異性体の混合物からＣＳ－７（２２８ｍｇ、７９０．６１μｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＭＢＴＥ（１５ｍＬ×３）で抽出し、水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）に溶解し、混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＣＳ－８を得た。
ＣＳ－９の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＣＳ－８（８０ｍｇ、４２４．９３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸メチル（６９．７６ｍｇ、４２４．９３μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（２４．２３ｍｇ、２１２．４６μｍｏｌ、１５．７３μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で６０時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）によって精製して、ＣＳ－９（トランス）およびＣＳ－９ａ（シス）を得た。
ＣＳ－９（トランス）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６－７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４９－１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＣＳ－９ａ（シス）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０１－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
９８の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＣＳ－９（トランス）（２８ｍｇ、８３．７３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７０．３４ｍｇ、８３７．２９μｍｏｌ、３２．５６μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（２８．３７ｍｇ、２５１．１９μｍｏｌ、１９．９８μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）によって精製して、９８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３８－３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６０－１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
９８ａの調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＣＳ－９ａ（シス）（４０．００ｍｇ、１１９．６１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１００．４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４６．５２μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（４０．５３ｍｇ、３５８．８４μｍｏｌ、２８．５４μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）によって処理して、９９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１５－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
手順ＣＴ：化合物１００の合成
化合物ＣＴ－２の調製。トルエン（１５ｍＬ）中のＡＡ－１（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）および３－ホルミル安息香酸メチル（３７６．０８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１３０．６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８４．８１μＬ、０．５等量）を２０℃で添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、ＣＴ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．１４－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２６－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝５．７７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（五重項、Ｊ＝７．１５、７．１５、７．１５、７．１５、１．２５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．９７－８．０４（ｍ、２Ｈ）。
１００の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＴ－２（５０ｍｇ、１３７．２１μｍｏｌ、１等量）およびＥｔ３Ｎ（４１．６５ｍｇ、４１１．６４μｍｏｌ、５７．３０μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２３．２５ｍｇ、２０５．８２μｍｏｌ、１６．３７μＬ、１．５等量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を分取ＴＬＣによって精製して、１００を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．８３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９－５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８－７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
手順ＣＵ：化合物１０１の合成
化合物ＣＵ－２の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＱ－４（１５５．８２ｍｇ、４８７．８３μｍｏｌ、１等量）および（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（８５ｍｇ、４８７．８３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（２７．８１ｍｇ、２４３．９１μｍｏｌ、１８．０６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を４５℃で１６時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）およびＬＣＭＳは、出発物質が残っていたことを示した。したがって、反応混合物を４５℃でさらに６４時間加熱すると、褐色の懸濁液が得られた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、ＣＵ－２およびそのシス異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２４－７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ、１０Ｈ）、１．２５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
１０１の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＵ－２（１０ｍｇ、２１．０２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（８．５１ｍｇ、８４．１０μｍｏｌ、１１．７１μＬ、４等量）および２－クロロアセチルクロリド（４．７５ｍｇ、４２．０５μｍｏｌ、３．３４μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］］、Ｂ％：６５％～９５％、６．５分）によって処理して、１０１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０６－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８６－４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）。
手順ＣＶ：化合物１０２の合成
化合物ＣＶ－２の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡＢ－２（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）、ＥＤＣＩ（７０２．２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＮＭＭ（８４２．１６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、９１５．３９μＬ、２．５等量）、ＨＯＢｔ（４５０．０２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、アダマンタン－１－アミン（５０３．７２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭＴＢＥ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって処理して、ＣＶ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７－７．８４（ｍ、４Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）。
化合物ＣＶ－３の調製。トルエン（３ｍＬ）中のＣＶ－２（１２０ｍｇ、４２３．４８μｍｏｌ、１等量）および（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（７３．７９ｍｇ、４２３．４８μｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０５℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（３７８．００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、３６０．００μＬ、１４．８６等量）を混合物に添加し、１０５℃で１５．５時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：３）によって精製して、ＣＶ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、８Ｈ）、１．７３（ｍ、８Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）。
１０２の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＶ－３（１６ｍｇ、３６．４０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１１．０５ｍｇ、１０９．１９μｍｏｌ、１５．２０μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（１２．３３ｍｇ、１０９．１９μｍｏｌ、８．６８μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１０２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．６［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１０－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０６（ｍ、９Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＷ：化合物１０３の合成
化合物ＣＷ－２の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＣＷ－１（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１等量）および（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１８２．２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０５℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＨ（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、８．３６等量）を混合物に添加し、１０５℃で２０時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、ＣＷ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３９－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）。
１０３の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＷ－２（９０ｍｇ、２５９．０３μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（５２．４２ｍｇ、５１８．０６μｍｏｌ、７２．１１μＬ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（８７．７７ｍｇ、７７７．０８μｍｏｌ、６１．８１μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）による精製に供して、１０３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．０５－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４２－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０１－２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＸ：化合物１０４および化合物１０５の合成
化合物ＣＸ－２の調製。トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１００ｍｇ、５７３．９２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣＸ－１（１１７．２３ｍｇ、５７３．９２ μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０５℃で３０分間加熱した。ＡｃＯＨ（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１５．２３等量）を添加し、混合物を１０５℃まで１６時間加熱して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＣＸ－２を得た。
１０４の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＸ－２（１７６ｍｇ、４８８．２２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１４８．２１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．８６μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（１１０．２８ｍｇ、９７６．４４μｍｏｌ、７７．６６μＬ、２等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］］、Ｂ％：２８％～４８％、１０分）による精製に供して、一方が１０４であり、他方が１０５である２つの生成物を得た。
化合物１０４：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０８－６．８５（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８６－４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０３－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７３－２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、３Ｈ）。
化合物１０５：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５－６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）。
手順ＣＹ：化合物１０６および化合物１０７の合成
化合物ＣＹ－２の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＢＭ－１（１００ｍｇ、５６０．８４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１９５．４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＯＡＣ（３３．６８ｍｇ、５６０．８４μｍｏｌ、３２．０８μＬ、１当量）を添加した。混合物を１０５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、いくらかの所望の生成物の存在を示した。ｐＨ８を飽和ＮａＨＣＯ３で調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ＣＹ－２を得た。
１０６の調製。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＣＹ－２（１０５ｍｇ、３１３．８７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（６４５．６５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、８７０．１５μＬ、３等量）およびＨＢＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．６等量）と、ＮａＨＣＯ３（２６３．６９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１２２．０８μＬ、１０等量）とを添加した。この混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（１０６．３５ｍｇ、９４１．６２μｍｏｌ、７４．８９μＬ、３当量）の溶液を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、１０６および１０７を得た。
化合物１０６：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．２１（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．８１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
化合物１０７：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．４６（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．０３、３．５１ Ｈｚ、３Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５２ Ｈｚ、３Ｈ）。
手順ＣＺ：化合物１０８の合成
化合物ＣＺ－２の調製。ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中中のＣＺ－１（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３４８．２０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．５等量）、Ｎａ２ＣＯ３（８５９．２９ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、３等量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７．７４ｍｇ、２７０．２４μｍｏｌ、０．１等量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを次にフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％～１０％で溶出する）によって精製して、ＣＺ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．７９－０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８－１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９４－２．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４－７．８２（ｍ、２Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
ＣＺ－３の調製。トルエン（４ｍＬ）中のＣＺ－２（（１００ｍｇ、６８４．０６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１４３．０３ｍｇ、８２０．８７μｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（４２０．００ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１０．２２当量）を次に添加し、混合物を１０５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、ＣＺ－３およびＣＺ－３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．５７－０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．７６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．７８、４．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、８．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７－２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２－７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
化合物１０８の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＣＺ－３（２３ｍｇ、７６．０６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６３．８９ｍｇ、７６０．５５μｍｏｌ、２９．５８μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（２５．７７ｍｇ、２２８．１７μｍｏｌ、１８．１５μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、１０８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ０．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６３ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３－１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５１、２．００ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７８－４．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．２１－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．７５ Ｈｚ、１Ｈ）。
手順ＤＡ：化合物１０９の合成
化合物ＤＡ－２の調製。ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＣＺ－１（２２３．７８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１等量）および２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３６等量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８４．５８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、３等量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．８８ｍｇ、６０．４７μｍｏｌ、０．０５等量）を添加した。混合物を９０℃まで１６時間加熱して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、ＣＺ－１が残っていたことを示した。反応混合物を９０℃でさらに６時間さらに加熱して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、ＤＡ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０２－９．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）。
ＤＡ－３の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＤＡ－２（２３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ、１０％純度）（５０％湿、１０％Ｐｄ）を添加した。反応懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で３時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが見出されなかったことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してＤＡ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２７－７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０１－２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．３３（ｍ、４Ｈ）。
ＤＡ－４の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＭｎＯ２（５４５．０４ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液に、ＤＡ－３（２２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を４５℃で１６時間加熱して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してＤＡ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ、２Ｈ）。
ＤＡ－５の調製。ＤＡ－４（５０ｍｇ、２８６．９６μｍｏｌ、１等量）および（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（５０．００ｍｇ、２８６．９６μｍｏｌ、１等量）の溶液を、Ｎ２下、トルエン（２ｍＬ）中で調製した。混合物を１０５℃で３０分間加熱し、続いてＡｃＯＨ（２１０．００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２００．００μＬ、１２．１９等量）を添加した。混合物を１０５℃で２時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製して、ＤＡ－５およびそのシス異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０３（ｍ、６Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．４６（ｍ、８Ｈ）、１．２８－１．０９（ｍ、３Ｈ）。
１０９の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＡ－５（１７ｍｇ、５１．４４μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（１５．６２ｍｇ、１５４．３３μｍｏｌ、２１．４８μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１７．４３ｍｇ、１５４．３３μｍｏｌ、１２．２７μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、１０９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９－７．０９（ｍ、４Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＢ：化合物１１０の合成
ＤＢ－２の調製。ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣＺ－１（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１等量）および２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、１．３６等量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、３等量）およびパラジウム、トリフェニルホスファン（３１２．２８ｍｇ、２７０．２４μｍｏｌ、０．０５等量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１で溶出する）によって精製して、ＤＢ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５８－１．７８（ｍ、５Ｈ）、２．１５－２．４０（ｍ、５Ｈ）、６．２２－６．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２－７．７８（ｍ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
ＤＢ－３の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＤＢ－２（２４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）を添加し、Ｈ２下、２５℃で１時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、有機層を濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１で溶出する）によって精製して、ＤＢ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．１２－１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．６４－１．８３（ｍ、５Ｈ）、２．３９－２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝６．０２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．２５（ｍ、２Ｈ）。
ＤＢ－４の調製。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＤＢ－３（１３６ｍｇ、７１４．７３μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＭｎＯ２（３１０．６８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、５等量）を添加し、混合物を４５℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出する、ＳｉＯ２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＤＢ－４を得た。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．１７－１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．６６－１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．４６－２．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
ＤＢ－５の調製。トルエン（８ｍＬ）中のＤＢ－４（１２５ｍｇ、６６３．９６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１３８．８３ｍｇ、７９６．７５μｍｏｌ、１．２等量）およびＨＯＡｃ（８４０．００ｍｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、２１．０７等量）を添加した。混合物を１０５℃で１２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ）］、Ｂ％：３５％～５５％、６．５分）によって精製して、ＤＢ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．２３－１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５３ Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３－１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．８１、８．２８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．８２－３．９２（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３４－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）。
１１０の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＤＢ－５（２４．７ｍｇ、７１．７０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６０．２３ｍｇ、７１７．００μｍｏｌ、２７．８９μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（２４．２９ｍｇ、２１５．１０μｍｏｌ、１７．１１μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、１１０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．１７－１．３２（ｍ、８Ｈ）、１．６０－１．７８（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．８４－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８２－４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１３－７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．３８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、２Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＣ：化合物１１２の合成
ＤＣ－２の調製。ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣＺ－１（３２３．０２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．３６等量）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５５．１４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３等量）およびパラジウム、トリフェニルホスファン（１００．８７ｍｇ、８７．２９μｍｏｌ、０．０５等量）を添加した。混合物を９０℃で４０時間加熱して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）およびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製して、ＤＣ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．４９（ｍ、２Ｈ）、
ＤＣ－３の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＤＣ－２（２８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ、１０％純度）（５０％湿、１０％Ｐｄ）を添加した。反応懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、次にＨ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で３時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してＤＣ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１２－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ、４Ｈ）。
ＤＣ－４の調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＤＣ－３（１１４ｍｇ、５９２．９７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＭｎＯ２（２５７．７５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。混合物を４０℃で１６時間加熱して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してＤＣ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄｔ、Ｊ＝２．６、１１．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．７３（ｍ、４Ｈ）。
ＤＣ－５の調製。トルエン（３ｍＬ）中のＤＣ－４（１１０ｍｇ、５７８．２２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（１００．７５ｍｇ、５７８．２２ μｍｏｌ、１等量）をＮ２下で添加した。混合物を１０５℃で３０分間加熱し、ＡｃＯＨ（３１５．００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３００．００μＬ、９．０７等量）を添加した。混合物を１０５℃で１５．５時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、一方がＤＣ－５であり、他方がトランス異性体である２つの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１１（ｍ、６Ｈ）、５．３１－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、３Ｈ）。
１１２の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＣ－５（４０ｍｇ、１１５．４５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（３５．０５ｍｇ、３４６．３６μｍｏｌ、４８．２１μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（３９．１２ｍｇ、３４６．３６μｍｏｌ、２７．５５μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、１１２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ、４Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２５－３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＤ：化合物１１３の合成
ＤＤ－８の調製。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＰＰｈ３（６５．８６ｇ、２５１．１１ｍｍｏｌ、２．２等量）の溶液に、Ｉ２（６３．７３ｇ、２５１．１１ｍｍｏｌ、５０．５８ｍＬ、２．２等量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）中のイミダゾール（１９．４３ｇ、２８５．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＤ－７（２０ｇ、１１４．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下し、混合物を１０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＰＥ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／２０％で溶出する）によって精製して、不純なＤＤ－８を得た。得られたＤＤ－８をヘキサン（７０ｍＬ）で粉砕して、ＤＤ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２２－１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）。
ＤＤ－９の調製。亜鉛（１０ｇ）を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で１０分間撹拌しながら処理し、濾過し、水（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、およびトルエン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、次に真空で乾燥させて、次のステップのための亜鉛粉末を得た。
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の活性化Ｚｎ（１．８３ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ、４等量）およびＩ２（８９．０２ｍｇ、３５０．７３μｍｏｌ、７０．６５μＬ、０．０５等量）の混合物を１０℃で５分間撹拌し、続いてＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－２－ヨード－１－メチル－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＤＤ－９（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１等量）を滴下した。反応混合物を１０℃で２５分間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。反応混合物（０．２３３ｍｏｌ／Ｌ）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＤＤ－２の調製。ＤＭＦ中の５－メトキシ－１Ｈ－インドール－（５ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．７７ｇ、８４．９３ｍｍｏｌ、２．５等量）およびＩ２（８．６２ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、６．８４ｍＬ、１等量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を、アンモニア（０．５％）および亜硫酸ナトリウム（０．１％水溶液）を含む氷と水（４００ｍＬ）に注いだ後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＤＤ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８５－６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
ＤＤ－３の調製。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＤ－２（９．２８ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．９０ｇ、４０．７８ｍｍｏｌ、９．３７ｍＬ、１．２等量）、ＤＭＡＰ（４１５．１８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＴＥＡ（５．１６ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ、７．１０ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製して、ＤＤ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
ＤＤ－４の調製。ＤＭＡ（５ｍＬ）中のＤＤ－３（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣｕＩ（７６．５５ｍｇ、４０１．９５μｍｏｌ、０．１等量）、ＤＤ－９（２．４０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１．７等量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９４．１１ｍｇ、４０１．９５μｍｏｌ、０．１等量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／２０％で溶出する）によって精製して、ＤＤ－４を得た。
ＤＤ－５の調製。ＤＤ－４（３００ｍｇ、７４１．６６μｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ、５３．９３等量）に溶解し、１０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、濃縮して粗生成物を得た。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ、５／１）に溶解し、濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＤＤ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）。
ＤＤ－６の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＤ－５（８０ｍｇ、３９１．６４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－ホルミル安息香酸メチル（６４．２９ｍｇ、３９１．６４μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（４４．６６ｍｇ、３９１．６４μｍｏｌ、２９．００μＬ、１等量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２で溶出する）によって精製して、ＤＤ－６（トランス）およびＤＤ－６ａ（シス）を得た。
１１３の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＤＤ－６（１８ｍｇ、５１．３７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４３．１５ｍｇ、５１３．６８μｍｏｌ、１９．９８μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（１７．４１ｍｇ、１５４．１１ μｍｏｌ、１２．２６μＬ、３等量）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出する）によって精製して、１１３を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３８－３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６０－１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
手順ＤＥ：化合物１１４の合成
化合物ＤＥ－２の調製。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＤＥ－１（１０ｇ、７４．００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＫＯＨ（１０．３８ｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、２．５等量）を添加し、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（１８．７８ｇ、７４．００ｍｍｏｌ、１４．９１ｍＬ、１当量）を滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＤＥ－３の調製。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＤＥ－２（１９．３２ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．１５ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ、１７．００ｍＬ、１等量）およびＤＭＡＰ（４５２．１０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。生成物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＤＥ－３を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、９Ｈ）。
ＤＥ－４の調製。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＤＥ－３（９．３ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１１．３３ｍＬ、１．１当量）を－７０℃で滴下した。混合物を－７０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．７９ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、１．２等量）の溶液を滴下し、続いてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．９２ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、０．８等量）を滴下した。混合物を－７０℃で２時間５０分間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したが、ＤＥ－３は完全には消費されなかったことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０１～５：１）によって精製して、ＤＥ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＤＥ－５の調製。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＥ－４（３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（２．０７ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ、２等量）、ＤＭＡＰ（１２４．９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１等量）、およびＭｓＣｌ（２．３４ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＤＥ－５を得た。
ＤＥ－６の調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＤＥ－５（４．２３ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＮ３（１．４８ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間加熱して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＭＢＴＥ（４０ｍＬ × ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製して、ＤＥ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１４－７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６６（ｍ、９Ｈ）、１．３８－１．３３（ｍ、３Ｈ）。
ＤＥ－７の調製。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＤＥ－６（２．９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ、１０％純度）を添加した。混合物をＨ２下、１０℃で１６時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮してＤＥ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．３３－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）。
化合物ＤＥ－８の調製。ＤＥ－７（２．３６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．００等量）に０℃で溶解した。混合物を１０℃で１６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、ＤＥ－７が完全には消費されなかったことを示した。混合物を１０℃で２４時間さらに撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でｐＨ８に調整し、次に濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次に濃縮してＤＥ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．３３－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２０－１．１３（ｍ、３Ｈ）。
ＤＥ－９の調製。トルエン（３ｍＬ）中のＤＥ－８（１００ｍｇ、５２０．２０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－モルホリノベンズアルデヒド（９９．４８ｍｇ、５２０．２０μｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を１０５℃まで３０分間加熱し、続いてＡｃＯＨ（３１５．００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１０．０８等量）を添加した。混合物を１０５℃まで１５．５時間加熱して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＤＥ－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．９５－６．７６（ｍ、３Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．０１－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ、３Ｈ）。
１１４の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＥ－９（２０ｍｇ、５４．７３μｍｏｌ、１等量）およびＴＥＡ（１６．６１ｍｇ、１６４．１８μｍｏｌ、２２．８５μＬ、３等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１８．５４ｍｇ、１６４．１８μｍｏｌ、１３．０６μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１１４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９１－６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０６－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＦ：化合物１１５の合成
ＤＦ－２の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＤＦ－１（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１等量）および４－モルホリノベンズアルデヒド（２３９．９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、１０５℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、６．９７等量）を添加し、混合物を１０５℃で１５．５時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＤＦ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９１－３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．３８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ、３Ｈ）。
１１５の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＦ－２（１７ｍｇ、４５．６４μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（１３．８６ｍｇ、１３６．９３μｍｏｌ、１９．０６μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（１５．４６ｍｇ、１３６．９３μｍｏｌ、１０．８９μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、１１５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．０１－２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、３Ｈ）。
手順ＤＧ：化合物１１６の合成
ＤＧ－２の調製。トルエン（１５ｍＬ）中のＣＦ－４（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（２２７．８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、続いてＨＯＡｃ（３２．７１ｍｇ、５４４．７８μｍｏｌ、３１．１６μＬ、０．５等量）を添加した。混合物を１０５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル＝１００％）によって精製して、ＤＧ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ－０．０２－０．０４（ｍ、２Ｈ）、０．２７－０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８１－０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１４．９３、８．９１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９６－７．０７（ｍ、７Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＧ－３の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＤＧ－２（２３ｍｇ、５３．２９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４４．７７ｍｇ、５３２．９４μｍｏｌ、２０．７３μＬ、１０等量）を添加した。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（９．０３ｍｇ、７９．９４μｍｏｌ、６．３６μＬ、１．５等量）の溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ＤＧ－３を得た。
１１６の調製。ＤＧ－３（１３．８ｍｇ、２７．１６μｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ＭＬ ｍＬ、２９４．５２等量）に溶解し、混合物を２０℃で１時間撹拌して、ピンク色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、１１６を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順ＤＨ：化合物１１７の合成
ＤＨ－２の調製。トルエン（３ｍＬ）中のＣＳ－８（１００ｍｇ、５３１．１６μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－モルホリノベンズアルデヒド（１０１．５７ｍｇ、５３１．１６μｍｏｌ、１等量）を添加し、混合物を１０５℃まで３０分間加熱した。ＡｃＯＨ（３１．９０ｍｇ、５３１．１６μｍｏｌ、３０．３８μＬ、１等量）を添加し、１０５℃で１５．５時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、ＤＨ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．１２－３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．０２－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）。
１１７の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＨ－２（５０ｍｇ、１３８．３２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（４１．９９ｍｇ、４１４．９６μｍｏｌ、５７．７６μＬ、３等量）および２－クロロアセチルクロリド（４６．８７ｍｇ、４１４．９６μｍｏｌ、３３．００μＬ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１１７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６６－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２１－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０－３．０６（ｍ、６Ｈ）、１．８－１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＩ：化合物１１８の合成
化合物ＤＩ－２の調製。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＤＩ－１（１０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．７４ｇ、９８．５７ｍｍｏｌ、１７．１７ｍＬ、３等量）およびＨＢＴＵ（１９．９４ｇ、５２．５７ｍｍｏｌ、１．６等量）を添加した。反応混合物を１０℃で５分間撹拌し、続いてＣ２Ｈ７ＮＯ・ＨＣｌ（６．４１ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＤＩ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４０（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．１９－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．９６－５．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＩ－３の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩ－２（９ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＬｉＡＩＨ４（１．４７ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で０．５時間ゆっくりと添加し、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＤＩ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４２－１．４７（ｍ、９Ｈ）、３．１９－３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．１５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）。
ＤＩ－４の調製。臭化エチル（トリフェニル）ホスホニウム（４．０２ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１３．５３ｍＬ、１．５等量）を滴下した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を－７８℃で冷却し、トルエン（１０ｍＬ）中のＤＩ－３（２．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１当量）を１時間添加して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＤＩ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．９０、１．６３ Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６０、８．８５、１．６３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．５７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＩ－５の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＤＩ－４（３００ｍｇ、９９８．６９μｍｏｌ、１等量）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％純度）の溶液を、Ｈ２下、１０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（水でクエンチ、ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、ＤＩ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．９４ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、２．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８８ Ｈｚ）、２Ｈ）、３．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．１３ Ｈｚ）、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．００ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７５ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
ＤＩ－６の調製。ＤＩ－５（２５０ｍｇ、８２６．６９μｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ、４８．３９等量）に溶解し、１０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄してＤＩ－６を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
ＤＩ－７の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＩ－６（１５０ｍｇ、７４１．４９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－モルホリノベンズアルデヒド（１４１．７９ｍｇ、７４１．４９μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（１２６．８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８２．３５μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌して、緑色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／５０％で溶出する）によって精製して、ＤＩ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６－７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．７８－６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、３．７９－３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１０－２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．４６－２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３４－１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．８２－０．７６（ｍ、３Ｈ）。
１１８の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＩ－７（７０ｍｇ、１８６．４２μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１５６．６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７２．５０μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６３．１６ｍｇ、５５９．２５μｍｏｌ、４４．４８μＬ、３等量）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、青色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／３０％で溶出する）によって精製して、１１８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．４５－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９９－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６－４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．１２－２．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３４－１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８５－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＪ：化合物１２０の合成
ＤＪ－２の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＪ－１（１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＫＯＨ（９２５．２７ｍｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、２．５等量）を添加し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（１．６７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、１等量）を滴下した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、赤褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＤＪ－３の調製。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＤＪ－２（１．８３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、１．５等量）およびＤＭＡＰ（８０．５７ｍｇ、６５９．４９μｍｏｌ、０．１等量）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／２０％で溶出する）によって精製して、ＤＪ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８－８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、９Ｈ）。
ＤＪ－４の調製。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＤＪ－３（８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．３２ｍＬ、１．１等量）を－７８℃で滴下し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．４８ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、１．２等量）を－７８℃で滴下し、続いてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．４１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、０．８等量）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／３０％で溶出する）によって精製して、ＤＪ－４を得た。
ＤＪ－５の調製。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＪ－４（３．８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ、２．５等量）およびＭｓＣｌ（１．５５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．１等量）を添加した。混合物を５℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、新しいスポットがなく、ＤＪ－４が残っていたことを示した。さらに１．５５ｇのＭｓＣｌを添加し、混合物を５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＤＪ－５を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＤＪ－６の調製。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＪ－５（４．７６ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＮ３（１．２０ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＤＪ－７の調製。ＴＨＦ（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＤＪ－６（４．１１ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＰＰｈ３（４．８３ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、ＤＪ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２６－３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、９Ｈ）、１．１１－１．１０（ｍ、３Ｈ）。
ＤＪ－８の調製。ＤＪ－７（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１等量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ、１８．５３等量）に溶解し、１０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＢＴＥ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、混合物を濃縮して粗生成物を得た。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＤＪ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ、３Ｈ）。
ＤＪ－９の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＪ－８（２００ｍｇ、９５８．３７μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－モルホリノベンズアルデヒド（１８３．２７ｍｇ、９５８．３７μｍｏｌ、１等量）およびＴＦＡ（１６３．９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１０６．４４μＬ、１．５等量）を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００％ＰＥ／５０％で溶出する）によって精製して、ＤＪ－９を得た。
１２０の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＪ－９（７０ｍｇ、１８３．３０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ ３（１５３．９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、７１．２９μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（６２．１１ｍｇ、５４９．８９μｍｏｌ、４３．７４μＬ、３等量）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）によって精製して、１２０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９３－６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．８３－２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１３（ｍ、３Ｈ）。
手順ＤＫ：化合物１２１の合成
ＤＫ－２の調製。トルエン（５ｍＬ）中のＤＤ－５（１１０ｍｇ、５３８．５１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－モルホリノベンズアルデヒド（１０２．９８ｍｇ、５３８．５１μｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、続いてＨＯＡＣ（３２．３４ｍｇ、５３８．５１μｍｏｌ、３０．８０μＬ、１当量）を添加した。混合物を１０５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、いくつかの所望の生成物が見出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、ＤＫ－２およびＤＫ－２ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２７（ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７６－３．８２（ｍ、７Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．５１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．２６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
１２１の調製。ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のＤＫ－２（６１ｍｇ、１６１．６０μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３５．７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６２．８５μＬ、１０等量）および２－クロロアセチルクロリド（５４．７５ｍｇ、４８４．８０μｍｏｌ、３８．５６μＬ、３等量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、青色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、９．５分）によって精製して、１２１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３３（ｄ、Ｊ＝６．２７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．５６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝５．０２ Ｈｚ、５Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．６４ Ｈｚ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７９－６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＬ：化合物２３２の合成
（メチル－（３Ｒ）－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート）：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＤ－トリプトファン酸メチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１等量）および４－モルホリノベンズアルデヒド（０．９６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ、２等量）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消失を示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．０２－３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８３－３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．９７－３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８６－６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．５１－７．５３（ｍ、２Ｈ）。
メチル－（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート：アセトニトリル（１６ｍＬ）中の（３Ｒ）－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（１．６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、２当量）および臭化ベンジル（０．９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．１４－３．３０（ｍ、６Ｈ）、３．３３－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｂｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、６．８７－７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０５－７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１８－７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３２－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）。
９－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル－（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３，９－ジカルボキシレート：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１等量）およびＢＯＣ２Ｏ（１．１７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．３等量）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の０～１５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３，９－ジカルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．０５（ｓ、９Ｈ）、２．８９－３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．１２－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８８－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．５０－７．５６（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボキシレート：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の９－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（３Ｒ）－２－ベンジル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３，９－ジカルボキシレート（１．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＨＦ（２．４７ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２等量）中のＬｉＡＩＨ４ １Ｍ溶液を－４０℃で添加し、同じ温度で４時間撹拌した。この後、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃でブライン溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、得られた固体部分を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．０３（ｓ、９Ｈ）、２．５８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５－３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｂｓ、１Ｈ）、３．８０－３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９８－４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、６．６９－６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３０－７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３６－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボキシレート：ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、鉱油（０．２１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、４．０等量）中のＮａＨ ６０％分散液を０℃で添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．９４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、５．０等量）を上記の反応混合物に０℃で添加した。最後に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷冷水（５．０ｍＬ）により０℃でクエンチした。次に、生成物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．２７－３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３９－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５８－３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．６８－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｂｓ、４Ｈ）、３．９６－４．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．７１－６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８３－６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４７－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボキシレート：酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－２－ベンジル－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で炭素担持水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示し、次に混合物を窒素で脱気し、セライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３３（ｓ、９Ｈ）、２．５７－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０３－３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０８－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．４０－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８２－３．８４（ｍ、４Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）。
４－（４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン塩化水素：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。この後、反応混合物を濃縮して、４－（４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン塩化水素を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８７－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６４－３．７０（ｍ、５Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．０８－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．５４（ｍ、１Ｈ）、９．０９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４－（４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン塩化水素（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加し、続いて２－クロロアセチルクロリド（０．０３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてｎ－ヘキサン中の６０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。（トランス異性体は、ｎＯｅ実験によって確認された）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０６－３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、４Ｈ）、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０（ｂｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＭ：化合物１５８および１５９の合成
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（０．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．７４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．７０－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８３－１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．６６－４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）。
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（０．６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１等量）および１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．２２５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．０３－２．１５（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝１１．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０－４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３５－４．４１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。
（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール：ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１等量）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．２６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０５等量）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２等量）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ ７０％（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－１－（４－モルホリノフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。注記：非極性および極性のスポットを別々に収集し、次のステップのために別々に進めた。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
非極性スポットの場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２５－１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．９８－２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．４７－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４６－３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０２－４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）。ＮＨプロトンは１Ｈ ＮＭＲでは観察されなかった。ｎＯｅ実験：シス異性体と結論。
極性スポットの場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５－２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４５－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－４．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０９－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。ＮＨプロトンは１Ｈ ＮＭＲでは観察されなかった。ｎＯｅ実験：－トランス異性体として結論。
化合物１５９の調製。
２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、続いて２－クロロアセチルクロリド（０．０７９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてｎ－ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．８３－２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０６－４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２０－４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｂｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１５－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
化合物１５８の調製。
２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５等量）を０℃で添加し、続いて２－クロロアセチルクロリド（０．０７４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３等量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてｎ－ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．９３－２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０２－４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１４－４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１４－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３１－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＮ：化合物２１１の合成
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル：アセトン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（０．３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１等量）、続いて３－ブロモプロパ－１－イン（０．０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１等量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質（ＴＬＣ、ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）が消費された後、固体部分をセライト床で濾過することによって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋－１００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２９（ｓ、９Ｈ）、２．８９－３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル塩酸塩：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。この後、反応混合物を濃縮して、（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．２１（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｂｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１８－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｂｓ、３Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル塩酸塩（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、この反応塊を３０分間撹拌した。次に、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５１（ｓ、１Ｈ）、３．００－３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ）。ＮＨ ２プロトンは１Ｈ ＮＭＲでは観察されなかった。
メチル－（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート：ＤＣＥ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１等量）およびＮ－（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）－４－ホルミルベンズアミド（１４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×７ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル［ＴＬＣ－トランス異性体上の極性スポット］）を得て、ＴＬＣの非極性スポット、すなわちシス異性体も別々に単離された。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．７１（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、９Ｈ）、２．５２（ｓ、１Ｈ）、３．０９－３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４８－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）。ＮＨプロトンは１Ｈ ＮＭＲでは観察されなかった。
化合物２１１の調製。
メチル－（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－クロロアセチル）－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．５等量）を０℃で添加し、続いて２－クロロアセチルクロリド（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３等量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４５％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に、移動相としてヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物２１１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。７０°Ｃで記録された１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．６４（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、９Ｈ）、３．１９－３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、４．２０－４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｂｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＯ：化合物１５２の合成
４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）－安息香酸メチル：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロブタンアミン（０．３０３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ、３．０等量）、続いて４－（クロロスルホニル）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０等量）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。出発物質が消費された後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０で溶出する）によって精製して、４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ－シクロブチル－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物中の４－（Ｎ－シクロブチルスルファモイル）安息香酸メチル（１．０ｍｇ、３．７１３ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、Ｎ－シクロブチル－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４９－１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８０７３ １．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１２－２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ－シクロブチル－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－シクロブチル－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．３１８ｇ、３．１０８ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（１０ｍＬ）水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロブチル－４－ホルミルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８０－３．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、４Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
４－（（３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：封管中、ＨＦＩＰＡ（１．０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミン（０．１５０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、化合物Ｎ－シクロブチル－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．１９９ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、反応混合物を密封し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、ｎ－ヘキサン中の４５％ ＥｔＯＡｃを移動相として使用する分取ＴＬＣによって精製し、４－（（３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミドのシスおよびトランス異性体として生成物を得て（ここで、トランス異性体は、ｎＯｅ実験によって特徴付けられた）、別々に収集し、次のステップに使用した。
トランス（ＴＬＣでは極性スポット）：６０ｍｇ、シス（ＴＬＣでは非極性）。極性スポットのみを次のステップに進めた。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８６－０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．２５－１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４２－１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７３－１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０１－２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、３．７９－３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝１２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）。ｎＯｅ実験：－トランス異性体として結論。
化合物１５２の調製。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド（極性異性体（トランス）を出発物質として使用した）（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加し、続いて２－クロロアセチルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．４等量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ｎ－ヘキサン中の４５％ ＥｔＯＡｃを移動相として使用する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１５２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．７７（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、３．５１－３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３－７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＰ：化合物２２０の合成
６－モルホリノニコチンアルデヒド：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－フルオロニコチンアルデヒド（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８２ｇ、６ｍｍｏｌ、１．５等量）およびモルホリン（０．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－モルホリノニコチンアルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．６６（ｓ、８Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．８９（ｍ、２Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。
４－（５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン：ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１５ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、６－モルホリノニコチンアルデヒド（０．１９ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物４－（５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．１１－１．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０２－３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．６０－３．６６（ｍ、４Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３９（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
化合物２２０の調製。２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－エタン－１－オン：ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の４－（５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（０．０８５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、次に２－クロロアセチルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。トランス形状は、ＣＯＺＹおよびＮＯＥＳＹによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．０３－１．０５（ｍ、３Ｈ）、２．７２－２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６４－３．６６（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｂｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
同様の合成スキームを使用して、化合物１２３、化合物１２４、化合物２０２、化合物２１２、および化合物１７４を合成した。
化合物１２３：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４－０．９５（ｍ、３Ｈ）、２．７０－２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．１４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｓ、３Ｈ）、６．８６（ｂｓ、１Ｈ）、７．００－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２４：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０２－１．０４（ｍ、３Ｈ）、１．１１－１．１３（ｍ、３Ｈ）、２．８５－２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１６－３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．６２－３．６５（ｍ、８Ｈ）、４．３４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、３Ｈ）、４．６４－４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５－６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７８－６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．００－７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。
化合物２０２：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１１－１．１３（ｍ、３Ｈ）、２．８５－２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６４－４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。
化合物２１２：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２１－１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２９－１．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｂｓ、２Ｈ）、２．９０－２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｂｓ、２Ｈ）、３．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｂｓ、２Ｈ）、７．０８－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１７４：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３５－０．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２１－１．２３（ｍ、３Ｈ）、２．０４－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．３５－３．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＱ：化合物２０９の合成
４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：市販の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（３．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１等量）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、次に－４０℃で撹拌した反応混合物に、トリエチルアミン（５．６１ｍＬ、４０．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびエタンスルホニルクロリド（１．８３ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物全体を徐々に温め、１４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物の有機層を、希塩酸および飽和生理食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３４－１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．９１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．４９－３．５１（ｍ、４Ｈ）。
１－（エチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩：４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、１等量）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、次に室温で撹拌したｒｅｄａｃｔｉｏｎ混合物に、４Ｎ塩酸（ジオキサン溶媒）（１５ｍＬ）を添加した。混合物全体を室温で１２時間撹拌し、次に得られた生成物を濾過して、４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３－３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｂｓ、４Ｈ）、９．１（ｂｓ、２Ｈ）。
４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド：水（１５ｍＬ）中の６－フルオロニコチンアルデヒド（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、２当量）および１－（エチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．６６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１５－１．３４（ｍ、３Ｈ）、３．０５－３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４６－３．４８（ｍ、４Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、２Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。
（３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（シス－およびトランス－）：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．０９０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（０．１４５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の２～３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（トランス、ＴＬＣによる極性）および（１Ｒ，３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（シス、ＴＬＣによる非極性）を得た。
トランス化合物の分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１－１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．１９－１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．７６－２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０４－３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．１０－３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．１５－３．２７（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８－６．９９（ｍ、３Ｈ）、７．０１－７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）。
シス化合物の分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．２３（ｍ、６Ｈ）、２．４８－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．１７－３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．２３－３．２８（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８７－６．９５（ｍ、４Ｈ）、７．１５－７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
化合物２０９の調製。２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨＣＯ３（０．０３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、次に２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１１－１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．２０－１．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８８－３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．１８－３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２３－３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．２８－３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、５．８９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９１－７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＲ：化合物１７１の合成
（３Ｓ）－３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール：ＨＦＩＰ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソニコチンアルデヒド（０．１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の２～３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０２－６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）。
化合物１７１の調製。２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、２．５等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌し、次に２－クロロアセチルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、氷冷水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の２～４％ ＭｅＯＨを溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、生成物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：０．７５ｍＬ／分によって精製して、２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＳ：化合物１２７の合成
２－メチル－４－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１５ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１等量）および４－（２－メチルモルホリノ）ベンズアルデヒド（０．１９ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によってモニターした。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物とし、これをジクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－４－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］）インドール－１－イル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１２７の調製。２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－メチル－４－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（０．０８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ、３等量）を室温で添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、２－クロロアセチルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２８７ｍｍｌ、１．３等量）。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応の進行をＴＬＣによってモニターした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８２－０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｓ、１Ｈ）、２．２３－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１－３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＴ：化合物１２５および化合物１０３の代替合成
４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン＆４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン：トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．７ｇ、４．０１７μｍｏｌ、１等量）の撹拌混合物に、４－モルホリノベンズアルデヒド（０．７７ｇ、４．０１７μｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、酢酸（０．２３ｍＬ、４．０１７μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、次に１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌して黄色の溶液を得た。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、異性体の混合物を得た後、キラルＨＰＬＣ法［分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン：エタノールと０．１％ ＤＥＡ（９０：１０）、流量：１．０ｍＬ／分］を使用することによって分離して、４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（他の異性体に対応するものと比較したＴＬＣによる非極性スポット）および４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（他の異性体に対応するものと比較したＴＬＣによる極性スポット）を得た。
非極性スポットの分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３３（ｄ、Ｊ＝６．００ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｓ、４Ｈ）、３．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｓ、４Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７－７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）。構造解明は、ｎｏｅおよびｃｏｓｙ実験によって行われた。
極点の分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２４（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｂｓ、４Ｈ）、３．３２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｓ、４Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）。ｎｏｅおよびｃｏｓｙ実験による構造解明。
化合物１２５および１０３の調製。２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１２５）および２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１０３）：クロロホルム（１０ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（０．２ｇ、５７５ｍｍｏｌ、１等量）および重炭酸ナトリウム（０．０９６ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、２等量）の撹拌混合物に、２－クロロアセチルクロリド（０．０８ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ、１．８等量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１２５）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｂｓ、５Ｈ）、３．６９（ｂｓ、４Ｈ）、４．５８（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）。
上記と同様の手順により、２－クロロ－１－（（１Ｓ、３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１０３）を得た：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、５．９０（ｂｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＵ：化合物１２７および化合物２１５の合成
メチル－４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリンおよび２－メチル－４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン：封管中、１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ、１等量）および４－（２－メチルモルホリノ）ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．２９５ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。封管を閉じ、混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によってモニターした。反応の完了後、反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の６％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２つの異性体、２－メチル－４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（他の異性体に対応するものと比較したＴＬＣによる非極性スポット）および２－メチル－４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（他の異性体に対応するものと比較したＴＬＣによる極性スポット）を得た。非極性スポットの分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、極性スポットの分析データ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２７および２１５の調製。２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：クロロホルム（１０ｍＬ）中の２－メチル－４－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド）［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（０．１５ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１等量）および重炭酸ナトリウム（０．０７８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２等量）の撹拌混合物に、２－クロロアセチルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．５等量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２８％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１２７）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ １．２０－１．２５（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｓ、３Ｈ）、７．１３－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ純度４１．８３：５５．８８。
同様の合成スキームを使用して、化合物２１５を合成した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．７０－３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９５－３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｂｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＶ：化合物１７２の合成
（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：５－クロロ－１Ｈ－インドール（０．３ｇ、１．９７９ｍｍｏｌ、１当量）および塩化第一銅（０．２５ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ、１．３等量）を丸底フラスコに取り、アルゴンでパージし、次にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。次に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（０．８５ｍＬ、２．５７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（０．３３ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ、０．７等量）の溶液を、－２０℃で滴下した。得られた混合物を－２０℃で６時間撹拌した。６時間後、反応物を１０％クエン酸溶液により－２０℃でクエンチし、混合物を室温まで温め、混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル基］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．６２－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン：ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応の進行をＴＬＣによってモニターし、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を氷冷水（５ｍＬ）で溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化した（ｐＨを９に調整した）。化合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９３（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－３．０３５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、（注：ＮＨ２ピークはＮＭＲ中、検出されなかった）。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：封管に、（Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１等量）、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０等量）、およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（２．０ｍＬ）を入れた。封管を閉じ、混合物を８０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によってモニターし、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の４％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。単離した生成物を金属スカベンジャーｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡで処理した（化合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（３ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、濾過した。これをもう一度繰り返し、濃縮する）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７２の調製。４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：クロロホルム中の４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０３５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１等量）および重炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、３．０等量）の撹拌溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加した。混合物を徐々に室温まで温め、２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＸ：化合物１５１の合成
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ、２．４等量）、プロピオール酸（０．００５ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－クロロ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、７０°Ｃ）：δ０．３６（ｂｓ、２Ｈ）、０．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＹ：化合物１６８の合成
５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）イソインドリン－１－オン：封管に、（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．３ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ、１等量）、１－オキソイソインドリン－５－カルバルデヒド（０．２７ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ、１．０等量）、およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（１．０ｍＬ）を入れ、封管を閉じた。混合物を８０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によってモニターし、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の１５％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）イソインドリン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６８の調製。５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）イソインドリン－１－オン：クロロホルム中の５－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）イソインドリン－１－オン（０．０４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０等量）およびトリエチルアミン（０．０５３ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、３．０等量）の撹拌溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加した。混合物を徐々に室温まで温め、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中の６％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物を分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μＭ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分。Ｂの組成：０／２０、３／２０、７／８０、１７／８０、１８／２０、２０／２０］によって再精製して、５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）イソインドリン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｂｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｓ、２Ｈ）、６．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９１－７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｂｓ、３Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＤＺ：化合物１６６の合成
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：テトラヒドロフラン中のＤ－トリプトファン酸メチル塩酸塩（５．０ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ、１当量）および４－ジメチルアミノピリジン（３．５９ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。混合物を０℃まで冷却し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１．２７ｍＬ、４９．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），２．９３－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ），８．００－８．０２（ｍ，１Ｈ）。
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ １等量）の撹拌溶液に、塩化リチウム（０．０５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）。得られた混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、次にエタノール（５ｍＬ）を添加し、１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｓ、１０Ｈ）、２．９３－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６９－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２２－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：アセトニトリル中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、酸化銀（Ｘ）（０．４１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、５等量）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．１１５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、５等量）を室温で添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、２．９０－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２８－３．３３（ｍ、５Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸を得て、これを精製することなくそのまま次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．９２－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２－３．５２（ｍ、２Ｈ）、６．９８－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、３Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン：（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸の撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分け、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中の８％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．８７（ｂｓ、２Ｈ）、２．４８－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１－３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミド：封管に、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン（０．２２ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ、１等量）、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンズアミド（０．２６ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（１．０ｍＬ）を入れ、封管を閉じた。混合物を８０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によってモニターし、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の３％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．６４（ｓ、４Ｈ）、２．２６（ｂｓ、１Ｈ）、２．５７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４２－３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１２－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）。
化合物１６６の調製。４－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンズアミド：クロロホルム中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．０等量）および重炭酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４（ｂｓ、２Ｈ）、０．４５（ｂｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、３．００－３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２２－３．３２（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９４－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＡ：化合物２３４および化合物１２８の合成
２－メチル－４－モルホリノベンズアルデヒド（３）：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびモルホリン（０．９４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－４－モルホリノベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８３－３．８５（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
４－（３－メチル－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（５）：ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２３０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、２－メチル－４－モルホリノベンズアルデヒド（０．２９８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＴＦＡ（０．３０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の７０～８０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物４－（３－メチル－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２３４および１２８の調製。
２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（２３４）および２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン（１２８）：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の４－（３－メチル－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（０．１００ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０４６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる分取ＴＬＣによって精製して、２－クロロ－１－（（３Ｓ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンのシス異性体およびトランス異性体を得た。
化合物２３４：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．０８－１．０９（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６４－２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．６８（Ｓ、４Ｈ）、４．５６－４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｂｓ、１Ｈ）、６．０３－６．０３（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２８：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．１３－１．１５（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８４－２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、４．６４（ｂｓ、１Ｈ）、５．５５－５．５８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．８３－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．４２（ｍ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＣ：化合物２１４の合成
５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピコリン酸：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９ｍＬ：１ｍＬ）の混合物中の化合物（１Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、水酸化リチウム（０．０４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５等量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を５％クエン酸溶液（ｐＨ＝９）で酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピコリン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（シクロブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボキシレート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピコリン酸（０．０６５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３等量）およびシクロブタンアミン（０．０１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２等量）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。上記の反応混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．１９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を同じ温度で添加して、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（１Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（シクロブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－シクロブチル－５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－２ｌ４－インデノ［２，１－ｃ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミド：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物（１Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（シクロブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１等量）を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｎ－シクロブチル－５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ）－１Ｈ－２ｌ４－インデノ［２，１－ｃ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２１４の調製。
５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルピコリンアミド：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のＮ－シクロブチル－５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－２ｌ４－インデノ［２，１－ｃ］ピリジン－１－イル）ピコリンアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、５０％ ｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルピコリンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．９６－２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．６５－２．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３６－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０２－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＤ：化合物２１３の合成
４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアルデヒド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．４７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ ６）δ４．１３（ｓ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、４Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。
６－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン：ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中の４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアルデヒド（０．１１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０～１５％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、
化合物２１３の調製。
１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の６－（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ）－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０４７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０８－１．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８３－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９５－４．０７（ｍ、７Ｈ）、４．６３－４．７２（ｍ、５Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３８－７．４０（ｍ、２Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＥ：化合物１７３の合成
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．１４２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、（Ｓ）－１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中０～５％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドヘプタンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７３の調製。
４－（（３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０３０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０２３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、５０％ ｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６ｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：０．７５ｍＬ／分）によってさらに精製して、４－（（３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．６－０．６５（ｍ、４Ｈ）．１．３２－１．３３（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｂｓ、１Ｈ）、４．３１（ｂｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８３－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１９－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＦ：化合物１６５の合成
（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：丸底フラスコ内の５－メトキシ－１Ｈ－インドール（０．３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１等量）および塩化第一銅（０．２６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．３等量）の混合物に真空でパージし、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．８ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間維持した。次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２，２－ジオキシド（０．３３８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．７等量）を、－２０℃で滴下し、反応物を－２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、新しいスポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸により０℃でクエンチし、反応混合物をセライト床で濾過した。床をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル基の切断後。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）。
（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（２．０ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液にＱｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（２．０ｇ、２．０等量）を再度添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを氷冷水（５ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＯＨ溶液によって塩基性化し（ｐＨを９に調整）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］－
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１６０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．１９０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、封管中で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＴＬＣ上の極性スポット）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６５の調製。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２．４等量）を室温で添加し、５分間撹拌した後、プロピオール酸（０．００９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０等量）および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（０．０４２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中０．１％ ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：０．７５ｍＬ／分によってさらに精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－メトキシ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４－０．４４（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、４Ｈ）、２．０１（ｂｓ、２Ｈ）、２．９０－２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６５－６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＧ：化合物１５０の合成
（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）ベンズアルデヒド（０．２７８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、封管中で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、シス異性体およびトランス異性体を得た。トランス異性体をＳｉｌｉａＭｅｔ－Ｓスカベンジャーでの処理のために取り、（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン（トランス）を得て、これを次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５０の調製。
１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン：ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：０．７５ｍＬ／分によってさらに精製して、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０９－１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８３－２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０８－３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｂｓ、１Ｈ）、４．７５－４．８６（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、６．９１－７．００（ｍ、５Ｈ）、７．２４－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．４１（ｍ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＨ：化合物１２９および化合物２３３の合成
４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（４．０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、硫酸（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．２５－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）。
２－フルオロ－４－モルホリノ安息香酸メチル：トルエン（２５．０ｍＬ）中のモルホリン（１．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１等量）および４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（３．８２ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．１等量）の溶液に、炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ、１．５等量）を室温で添加し、アルゴン下で２５分間パージした後、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０５等量）および酢酸パラジウム（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０５等量）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間、封管中で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、セライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－フルオロ－４－モルホリノ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．２２－３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）。
（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）メタノール：ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－モルホリノ安息香酸メチル（２．０８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、６９．３３ｍｍｏｌ、８．０等量）を０℃で添加し、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）メタノールを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．０７（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、６．６５－６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）。
２－フルオロ－４－モルホリノベンズアルデヒド：ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）メタノール（１．４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４．２２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２－フルオロ－４－モルホリノベンズアルデヒドを得た。さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン：トルエン（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２－フルオロ－４－モルホリノベンズアルデヒド（０．７２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー生成物を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μＭ）、移動相：ｎ－ヘキサン：ＩＰＡと０．１％ ＤＥＡ（５０：５０）、流量：１．０ｍＬ／分）によってさらに分離して、４－（３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（トランス、ＴＬＣによる極性）および４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（シス、ＴＬＣによる非極性）を得た。
トランス化合物の分析データ（トランス形状は、ＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹによって確認した）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１－１．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４９－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．９９－４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
シス化合物の分析データ（シス形状は、ＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹによって確認した）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、４Ｈ）、３．２７－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、４Ｈ）、３．９９－４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６０－６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．４９－７．５１（ｍ、２Ｈ）。
２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中の４－（３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（トランス）（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０～５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、４Ｈ）、３．２７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｂｓ、１Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．５２－６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０２－７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中の４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（シス）（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０７７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０～５０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（（１Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－３．０９（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、４Ｈ）、４．５６（ｂｓ、３Ｈ）、６．６５－６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．９０－６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）。
同様の合成スキームを使用して、１２９および２３３を合成した。
化合物１２９：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、５Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、４Ｈ）、４．１４（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５７－６．６５（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
化合物２３３：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．２１（ｂｓ、１Ｈ）、４．９１（ｂｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．５２－６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０２－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＩ：化合物１６３の合成
４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアルデヒド：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加し、次に１Ｈ－イミダゾール（０．６６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の５０～６０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）。
（３Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール：１，２－ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加し、次にトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の５～１０％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６３の調製。
１－（（３Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．２６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の５～７％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μＭ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、均一濃度：（Ａ：Ｂ）：（５０：５０））によってさらに精製して、１－（（３Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オンを得た。（シスおよびトランス異性体は分離されなかった）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２０－１．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３２－７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５４－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｓ、１Ｈ）。
手順ＥＪ：化合物１６０および化合物２１９の合成
４－ホルミル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４－ホルミル安息香酸（０．９６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加し、１０分間撹拌した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＨＯＢｔ（０．８６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にピリジン－２－アミン（０．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物をＮ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を氷で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２５～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ホルミル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．１７（ｔ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６－８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）。
４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド：トルエン（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、４－ホルミル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．３２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、次に酢酸（０．０８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０等量）を室温で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の６０～７０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（（３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド：ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中の４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１４４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を氷でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２５～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドを得た（ピーク１、シスとして割り当て、他の対応する異性体と比較した場合、ＴＬＣ上で非極性）。
化合物１６０（シス）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７８－７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２１９（トランス）：ピーク２（ＴＬＣ上の極性スポット）を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μＭ）、移動相（Ａ）：１００％水、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、Ｂの組成：０／１０、１２／７０、２５／９０、２７／１０、３０／１０）によってさらに精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドを得た（ピーク２、トランスとして割り当て、他の対応する異性体と比較した場合、ＴＬＣ上の極性スポット）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．０９（ｂｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０４－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＫ：化合物２１０の合成
４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ベンズアルデヒド：水（２０．０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（０．４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０等量）およびチオモルホリン１，１－ジオキシド（０．６５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．５等量）の水溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２５～３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１２（ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。
４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド：ＨＦＩＰ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ベンズアルデヒド（０．０９６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、封管中で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の２～３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキサンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２１０の調製。
２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：クロロホルム（８．０ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．０２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の２～３％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これをＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨを溶離液として使用する分取ＴＬＣによってさらに精製して（３回溶出）、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４－３．１４（ｍ、５Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、４．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８－６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＬ：化合物１０４の代替合成
４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０等量）および１－メチルピペラジン（０．６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３～４％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。
（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（４－（メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール：トルエン（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０等量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、酢酸（０．０６６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０等量）を０℃で添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の５～８％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１０４の調製。
２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オン：クロロホルム（１０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３～７％ ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：０．７５ｍＬ／分、Ｂの組成：０／２０、５／９０、６／９０、８／２０、１０／２０）によってさらに精製して、２－クロロ－１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）エタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、４Ｈ）、２．８４－２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、４Ｈ）、３．０８－３．１３（ｍ、３Ｈ）、４．６０－４．７７（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、６．９１－７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＭ：化合物１６９および化合物１６７の合成
４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル：ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の４－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１等量）およびシクロプロパンアミン（０．２７ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３６（ｓ、２Ｈ）、０．４８－０．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、７．６６－７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１．０１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ、１０．０等量）を０℃で添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．３５（ｓ、２Ｈ）、０．４６（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．３７（ｓ、２Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。１０．２３（ｓ、１Ｈ）。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミン（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．３５（ｓ、２Ｈ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３－１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝１１．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４－２．８２（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、６．８９－７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１６９の調製。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中の４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０２３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４－０．４４（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０－３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．４９（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９４－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１６７の調製。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．４等量）を室温で添加し、５分間撹拌した後、プロピオール酸（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０等量）および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（０．０４３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２等量）を得た。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μＭ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、Ｂの組成：０／２０、３／２０、７／８０、１７／８０、１８／２０、２０／２０）によって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２）－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３５－０．４６（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｂｓ、４Ｈ）、１．５１（ｂｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、３．０３－３．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９７－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＮ：化合物１６４および化合物１５３の合成
（Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２，２－ジオキシド：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．０７ｍＬ、２８．５３ｍｍｏｌ、２．５等量）の溶液に、－４０℃でＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびピリジン（４．８ｍＬ、５９．３３ｍｍｏｌ、５．２当量）中の（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、－４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で希釈し、沈殿物を濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２－オキシドを得た。（４Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２－オキシド（４．０ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）および塩化ルテニウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．００５等量）に溶解し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４．２５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加し、次に水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライト床で濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２，２－ジオキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４９－１．５７（ｍ、１２Ｈ）、４．１７－４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．６８（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：丸底フラスコ内の５－フルオロ－１Ｈ－インドール（０．２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１等量）および塩化第一銅（０．２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．３等量）の混合物に真空でパージし、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間維持した。次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３，４－ジメチル－１，２，３－オキサチアゾリジン２，２－ジオキシド（０．３１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．７等量）を、－２０℃で滴下し、反応物を－２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）は、新しいスポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸により０℃でクエンチし、反応混合物をセライト床で濾過した。床をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル基の切断後。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．５８－２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．６６（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２６－７．２７（ｍ、２Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを氷冷水（５ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＯＨ溶液によって塩基性化し（ｐＨを９に調整）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］－
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、封管中で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０～３５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドのスカベンジャー処理のための手順：ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（２．０ｇ、２．０当量）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液に再度Ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（２．０ｇ、２．０等量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４、９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６４の調製。４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド：ＣＨＣｌ３（８．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３５－０．４６（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、３Ｈ）、２．００－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１５３の調製。Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．４等量）を室温で添加し、５分間撹拌した後、プロピオール酸（０．０１２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０等量）および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－６－フルオロ－３－メチル－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３５（ｓ、２Ｈ）、０．４５－０．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｂｓ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＯ：化合物ＥＯの合成
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（５．０ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でアジ化ナトリウム（２．９ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．４０（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８－３．６９（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、２Ｈ）。
１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタン：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（２．２ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（３．９５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）および四臭化炭素（４．９９ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１５～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝イオン化されていない所望の質量。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３８－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．８１－３．８４（ｍ、２Ｈ）。
４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．７５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１等量）およびシクロプロパンアミン（０．１６９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１５～２５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７２．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ０．６４－０．６８（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０７－８．１１（ｍ，１Ｈ）。
４－（Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．４４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（０．６２８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２等量）、続いて１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタン（０．４６０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１５～２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７３－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．６４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．６４－７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．０９（ｍ，１Ｈ）。
４－（Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル：酢酸エチル（２５ｍＬ）中の４－（Ｎ－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．５２０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２バルーン下、室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床を酢酸エチルで完全に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物４－（Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル－４－（Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２－（２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スルファモイル）－２－フルオロベンゾエート：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタン酸（０．２９８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０等量）、および４－（Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．４５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、５分間撹拌した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３１８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＨＯＢｔ（０．２２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、反応物をＮ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）は、反応が完了したことを示した。反応物を氷で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の６～７％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２－（２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－（Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（２－（２－（２－（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．５００ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、１等量）およびＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で添加し、反応物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の８～９％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５）－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．３５（ｓ、２Ｈ）、０．４６（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ、４Ｓ、６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド：ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（０．１８０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（０．１２６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０等量）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の６～７％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５）－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド：封管中、ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．０２６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルフェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（０．０９０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の６～７％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物ＥＯの調製。Ｎ－（２－（２－（２－（（４－（（Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド：ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（２－（（Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－メチル－２，３，４、９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（０．０４０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．００９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ精製（カラム：ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相Ａ：水中の０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル）に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
同様の合成スキームを使用して、化合物１７０を合成した：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．６４－０．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１４－１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８８－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７０－４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９４－６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．００－７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．５６（ｍ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＱ：化合物１６２の合成
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンズアミド：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ホルミル安息香酸（０．７５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（４．２ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次にシクロプロパンアミン（０．２５４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次に反応混合物を室温で１４時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．６５（ｓ，２Ｈ），０．９０－０．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．９２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．９３（ｍ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ中のＤ－トリプトファン酸塩酸メチル（５．０ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２．７５ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１当量）、およびＤＭＡＰ（３．５９ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１．３６（ｓ、９Ｈ）。１．６０（ｓ，９Ｈ）、２．９３－２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０６－３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３－７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．００－８．０２（ｍ，１Ｈ）。
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２００ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ １等量）の溶液に、０℃でＬｉＣｌ（０．０５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、２．５当量、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にエタノール（５ｍＬ）を添加して１４時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，１０Ｈ），２．９３－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：アセトニトリル中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＡｇ２Ｏ（０．４１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、５等量）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．１１５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３３（ｍ，５Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。
（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド：ＤＣＭ中の（Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を乾燥させ、次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：２．９２－２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２－３．５２（ｍ、２Ｈ）、６．９８－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、３Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミド：トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－メトキシプロパン－２－アミン２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（４５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンズアミド（０．０２９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。次に、ＡｃＯＨ（０．００８ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の３～４％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６２の調製。４－（（３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンズアミド：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンズアミド（シスおよびトランスの混合物）（０．０３５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０１４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０～５０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物４－（（３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンズアミド（ジアステレオマーの１：４混合物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：０．５４（ｓ、２Ｈ）、０．６５－０．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、３．１７－３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０４－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、１Ｈ）、４．７１－４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、０．２Ｈ）、６．７３（ｓ、０．８ Ｈ）、６．９２－７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１２－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３８－８．４９（ｍ、１Ｈ）、１０．６７－１０．７４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＲ：化合物１６１および化合物２１７の合成
メチル－４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロベンゾエート：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（０．１６９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ、３等量）、続いて４－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸メチル（０．７５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。出発物質（ヘキサン中の５０％ ＥＡ）が消費された後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０で溶出する）によって精製して、４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７２．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．６３（ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．０７－８．１１（ｍ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物中の４－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－２－フルオロ安息香酸メチル（７１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．９８２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。次に、反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０で溶出する）によって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３６－０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．４２－０．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（４１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．６５－０．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｂｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．０２－８．０６（ｍ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：封管中、ＨＦＩＰＡ（２ｍＬ）中の化合物（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．１８０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、化合物Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．２５１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次に、反応混合物を密封し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分（シスおよびトランスの混合物）を収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドのシスおよびトランスの混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６１および２１７の調製。４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（１６１）および４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミド（２１７）：酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（シスおよびトランスの混合物）（３２０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．１３４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２等量）水溶液を添加した。５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０９５ｍＬ、１．２０１ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して異性体１（他の異性体と比較してＴＬＣ上で非極性）４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドおよび異性体２（他の異性体と比較してＴＬＣ上で極性）４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
異性体－１（１６１）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３６（ｓ、２Ｈ）、０．４７－０．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．７５－２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０７－３．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｓ、３Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９９－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）。
異性体－２（２１７）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３４（ｓ、２Ｈ）、０．４４（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、３．１７－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．６８－４．７４（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＳ：化合物１３０および化合物２８の合成
Ｎ－（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）－４－ホルミルベンズアミド：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－ホルミル安息香酸（１．０４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．２等量）の撹拌溶液に、トリエチルを加えたアミン（２．２３ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（５．０４ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次に（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－アミン（０．８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。出発物質（ヘキサン中の４０％ ＥＡ）が消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）－４－ホルミルベンズアミドを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０で溶出する）によって精製して、Ｎ－（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）－４－ホルミルベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｓ、９Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、４Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルおよび（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ－（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）－４－ホルミルベンズアミド（９００ｍｇ、３．１７６ｍｍｏｌ、１等量）およびＤ－トリプトファン酸メチル（０．８３１ｍｇ、３．８１１ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＴＦＡ（０．２４３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌して、暗赤色の溶液を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これを、以下のキラルＨＰＬＣ法（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサンＩＰＡと０．１％ ＤＥＡ、流量：１．０ｍＬ／分）を使用することによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（他の異性体と比較してＸｎ ＴＬＣ非極性）および（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（他の異性体と比較してＸｎ ＴＬＣ極性）を得た。
異性体－１（シス異性体）：（トランス異性体と比較した非極性スポット）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、９Ｈ）、２．９４－３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９４－３．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９１－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。
異性体－２（トランス異性体）（シス異性体と比較した極性スポット）：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、９Ｈ）、３．０８－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．１０－４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５３－７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。
化合物１３０の調製。メチル－（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート：ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（５２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．２等量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｓ、６Ｈ）、２．０７－２．１６（ｍ、９Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．１９－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１８－７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）。
化合物２８の調製。メチル－（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボキシレート：ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１等量）およびＮａＨＣＯ３（２７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２等量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ）－１－（４－（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－クロロアセチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、８０°ＣでのＶＴ）δ：１．６３（ｓ、６Ｈ）、２．０２（ｓ、９Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４６－３．５１（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｓ、１Ｈ）、６．１４（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＴ：化合物１７５の合成
１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エン－１－オン：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）モルホリン（０．２００ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１等量）および２－（トリフルオロメチル）アクリル酸（０．０８０ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、２．４当量）、続いて２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨウ化物（０．１７６ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質（ＴＬＣ、ヘキサン中の８０％酢酸エチル）が消費された後、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２６～３０％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－モルホリノフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１．１４－１．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８２－２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、３．１８－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．４１（ｍ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＶ：化合物１３３および化合物２１８の合成
４－（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：テトラヒドロフラン中の４－（クロロスルホニル）安息香酸メチル（２．０ｇ、８．５４７ｍｍｏｌ、１等量）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋－Ｂｏｃ群）。
４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０．０ｍＬ）の混合物中の４－（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、２．００９ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、１６．０７６ｍｍｏｌ、８．０等量）を０℃で添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、反応物を８０℃まで１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７１．１（［Ｍ＋Ｈ］ ＋－Ｂｏｃ群）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１２－１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｂｓ、２Ｈ）、３．１１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド：ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の４－（（４－（ホルミルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（０．８５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５等量）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（ホルミルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋－（ｔ－ブチル基）］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１３－１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｂｓ、２Ｈ）、３．２０－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９－８．００（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート：封管中、（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（０．２ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）、４－（（４－ホルミルフェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（２．０ｍＬ）。封管を閉じ、混合物を５０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によってモニターし、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の６％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート：酢酸エチル（４ｍＬ）中の４－（（４－（（３Ｓ）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、０℃で水（４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．０９９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０～４５％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび５０～５５％のｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
化合物１３３－１の分析：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８５－０．８６（ｍ、３Ｈ）、１．１４－１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．４６（ｍ、１１Ｈ）、２．６５－２．７２（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３（ｂｓ、２Ｈ）、４．６１－４．６９（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、３Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。
化合物２９３の分析：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１．１２－１．１３（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｂｓ、２Ｈ）、２．６５－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、３．６２－３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｓ、２Ｈ）、５．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３－７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．６５（ｍ、５Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）。
化合物１３３の調製。４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ中の４－（（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０８０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を０℃で１．５時間、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、凍結乾燥下で１４時間保持した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｓ、２Ｈ）、２．６５－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６４－４．６９（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０１－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．７５－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）。
化合物２１８の調製。４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０８０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を０℃で１．５時間、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、以下の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μＭ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ ＴＥＡ、移動相（Ｂ）：アセトニトリル）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）６０°ＣでのＶＴ ：δｐｐｍ ０．１４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、２．８７－２．９７（ｍ、７Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６８－７．８１（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）。
手順ＥＷ：化合物１３４の合成
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のＥＷ－１（４４ｇ、２８３．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５５．２０ｇ、５５１．５６ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、９８％純度、１．９４当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ほとんどの溶剤を除去する。ＮａＨＣＯ３の水溶液（３００ｍＬ）に、反応溶液を添加し、ｐＨ＝８に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ／ＰＥ（４５ｍＬ／１２０ｍＬ）で粉砕し、濾過してＥＷ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６４－７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７２－６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＥＷ－２（１４．７４ｇ、８６．９６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣａＣＯ３（１５．６７ｇ、１５６．５３ｍｍｏｌ、１．８等量）およびＩＣｌ（２１．１８ｇ、１３０．４４ｍｍｏｌ、６．６６ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣは、所望のスポットが見出されたことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）によって精製して、ＥＷ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（トリメチルシリル）オクト－１－イン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＥＷ－３（１．７１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、２等量）、ＬｉＣｌ（２４６．１３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１１８．９０μＬ、１等量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２４．８１ｍｇ、５８０．５８μｍｏｌ、０．１等量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ／ブライン（８０／２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ ０～９％）によって精製して、ＥＷ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４－３．９６（ｍ、４Ｈ）、２．８６－３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１５ Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．９０ Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４（ｓ、９Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥＷ－４（２．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２０ｍＬ、４．０４等量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、新しいスポットが見出されたことを示した。反応物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ ０～２５％）によって精製して、ＥＷ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１１．７６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、２．８３－３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．４５（ｍ、１５ Ｈ）、０．８６－０．９２（ｍ、３Ｈ）。
ＥＷ－５（１．２１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１等量）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、３８．９２等量）に溶解した。反応物を１０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄し、濾過してＥＷ－６を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８０、１．００ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０７－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、４．２７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、８．７８ Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３－１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．０３ Ｈｚ、３Ｈ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＥＷ－６（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡＩＨ４（３８９．４８ｍｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（０．３９ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．３９ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．１７ｍＬ）でクエンチした。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してＥＷ－６ａを得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９９－６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２１－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９７－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５６－１．５４（ｍ、６Ｈ）、０．９６－０．９０（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＥＷ－６ａ（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２７３．６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２２２．５１μＬ、１．２等量）、ＤＭＡＰ（１８．４９ｍｇ、１５１．３２μｍｏｌ、０．１等量）、イミダゾール（３０９．０５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム（ＥＴＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００％ＥｔＯＡｃ／２０％で溶出する）によって精製して、ＥＷ－７ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７７－６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．２５－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．１４（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．８１－０．７７（ｍ、３Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
トルエン（１０ｍＬ）中のＥＷ－７ａ（１９０ｍｇ、５０１．８５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、４－フルオロベンズアルデヒド（６２．２９ｍｇ、５０１．８５μｍｏｌ、５２．７８μＬ、１等量）および４Å分子篩（４ｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を濾過した。濾液にＴＦＡ（５７．２２ｍｇ、５０１．８５μｍｏｌ、３７．１６μＬ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で３０時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔ３ＮでｐＨ＝８に塩基性化した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、ＥＷ－８ａおよび［（３Ｓ）－３－ブチル－８－フルオロ－１－（４－フルオロフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－イル］メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．９１－６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７９－６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４０－２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４２－１．１４（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．７７－０．７３（ｍ、３Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥＷ－８ａ（６０ｍｇ、１２３．７９μｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６２．６３ｍｇ、６１８．９５μｍｏｌ、８６．１５μＬ、５等量）およびプロパ－２－イノイルクロリド（３２．８６ｍｇ、３７１．３７μｍｏｌ、３等量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）によって精製して、ＥＷ－９を得た。
化合物１３４の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥＷ－９（１６ｍｇ、２９．８１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、４５．３１等量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）によって精製して、化合物１３４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５－７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９３－６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７０－４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．８３－２．９７（ｍ、４Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ、６Ｈ）、０．８１－０．７９（ｍ、３Ｈ）。
手順ＥＸ：化合物１４５の合成
（Ｓ）－２－アミノヘキサン－１－オール：ＴＨＦ（１４０．０ｍＬ）中（Ｓ）－２－アミノヘキサン酸（５ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、－０℃でＴＨＦ（７６．２８ｍＬ、７６．２８ｍｍｏｌ、２当量）中の１Ｍ ＬＡＨ溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、次に混合物をＮ２雰囲気下、６５℃で７時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、フィッシャーワークアップ後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、ジエチルエーテルを使用して、濾液を減圧下で濃縮して生成物を得て、さらに精製することなく、粗生成物を次のステップに進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８３－０．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２－１．４２（ｍ、６Ｈ）、２．８２－２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．６１（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－（１－ヒドロキシヘキサン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノヘキサン－１－オール（４．２ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７１．６７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、５分間撹拌した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．８６ｍＬ、４３．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを溶離液として備えたコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３２－１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．５０－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｂｓ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド：無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール（５．１ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ、４当量）およびトリエチルアミン（７．９ｍＬ、５６．６８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、－７８℃で塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を－７８℃まで冷却しながら５分間撹拌し、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－ヒドロキシヘキサン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、１当量）を３０分かけて滴下した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をさらにジクロロメタン（１５０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドの粗物質を得て、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド：塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．００２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．００７当量）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（５ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に０℃で添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（４．４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。二相混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．９０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：５－フルオロ－１Ｈ－インドール（２．０ｇ、１４．８０９ｍｍｏｌ、１当量）および塩化第一銅（１．９ｇ、１９．２５２ｍｍｏｌ、１．３等量）を丸底フラスコに入れ、アルゴンでパージし、次にジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。次に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（６．４３ｍＬ、１９．２５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２．９ｇ、１０．３６６ｍｍｏｌ、０．７等量）の溶液を、－２０℃で滴下した。得られた混合物を－２０℃で６時間撹拌した。６時間後、反応物を１０％クエン酸溶液により－２０％でクエンチし、混合物を室温まで温め、混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－（１－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
単離した生成物を金属スカベンジャーｑｕａｄｒａｓｉｌ ＡＰで処理した（化合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で溶解し、ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（１０ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、濾過した。これをもう一度繰り返し、濃縮する）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３３．２［Ｍ－Ｈ］＋。
（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミン：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、８．３７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応の進行をＴＬＣによってモニターし、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を氷冷水（５ｍＬ）で溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化した（ｐＨを１２に調整した）。化合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた粗生成物をｎ－ペンタンで粉砕し、ｎ－ペンタンをデカントし、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：封管に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミン（０．５ｇ、２．１３３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－シクロブチル－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ、２．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（８ｍＬ）を入れた。封管を閉じ、混合物を９０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によってモニターし、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の２％メタノールを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４５の調製。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－（２－クロロアセチル）－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：クロロホルム中の４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１等量）および重炭酸ナトリウム（０．０８ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、３．０等量）の撹拌溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加した。混合物を徐々に室温まで温め、２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２－（２－クロロアセチル）－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２９．９［Ｍ－Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．７６（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．３８－１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ）、１．８２－１．８３（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｂｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）。
手順ＥＹ：化合物１４３の合成
３－（トリメチルシリル）プロピオロイルクロリド：ＤＭＦ（０．００２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０４等量）中の３－（トリメチルシリル）プロピオール酸（０．０８０ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０５３ｍＬ、０６１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（トリメチルシリル）プロピオロイルクロリドを得た。粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２－（３－（トリメチルシリル）プロピオロイル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（０．２７６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１０．０等量）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、アセトニトリル中の３－（トリメチルシリル）プロピオロイルクロリド（０．０７９ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液を添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２－（３－（トリメチルシリル）プロピオロイル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。単離された粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５７９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４３の調製。
４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２－（３－（トリメチルシリル）プロピオロイル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミド（０．２２０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．７５８ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ、２等量）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の２％メタノールを溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－６－フルオロ－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．７１－０．８４（ｍ、３Ｈ）、１．０３－１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３７－１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．６５－１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．８２－２．８５（ｍ、０．５ Ｈ）、２．９２０－２．９４（ｍ、０．５ Ｈ）、３．０３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．５２（ｍ、０．７ Ｈ）、３．９９（ｓ、０．３Ｈ）、４．５４－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、０．５ Ｈ）、６．５８（ｓ、０．５ Ｈ）、６．８２－６．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４－７．９４（ｍ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、０．７ Ｈ）、１１．２２（ｓ、０．３Ｈ）。
手順ＥＺ：化合物１４４の合成
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ、２．４等量）、プロピオール酸（０．０２４ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ、１当量）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（０．１２ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジクロロメタン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、７０°Ｃ）δ０．３７－０．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９８－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｂｓ、４Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
手順ＦＡ：化合物１４７の合成
４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド：アセトン（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３９ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３－ブロモプロパ－１－イン（５．８４ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１６時間還流した。この後、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物とした。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．７８－４．７９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル：ＨＦＩＰ（５．０ｍＬ）中の４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．６１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、Ｄ－トリプトファン酸メチル（０．７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４７の調製。
（１Ｓ，３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－１－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル：クロロホルム（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０等量）を０℃で添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロアセチルクロリド（０．０５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物をその温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１０～２０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－２－（２－クロロアセチル）－１－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）３．１３－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、４．１９－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９１－７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．２３－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４５（ｍ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）。
手順ＦＢ：化合物１４６の合成
（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル：酢酸エチル（５ｍＬ）中のＤ－トリプトファン酸メチル（０．６ｇ、２．７４９ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、４－フルオロベンズアルデヒド（０．３ｍＬ、２．７４９ｍｍｏｌ、１．０等量）を室温で添加した。混合物を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（４．３７ｍＬ、６．８７２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、マイクロ波条件下で１１０℃まで１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．１３－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２６－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５４－７．５６（ｍ、２Ｈ）。
化合物１４６の調製。
（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル：３－（トリメチルシリルへ）プロピオール酸（０．１９７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０等量）、ＤＭＦ（０．００４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０４等量）、および塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加し、３０分間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物３－（トリメチルシリル）プロピオロイルクロリドを得て、この粗生成物をＡＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＮａＨＣＯ３（０．５８３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、７．５等量）の撹拌溶液を含有する反応混合物に０℃で添加し、１５分間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０～２２％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－プロピオロイル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－３－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．１５－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４４（ｍ，３Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）。
手順ＦＣ：化合物１４９および化合物１４８の合成
４－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）ベンズアルデヒド：トルエン中の４－ブロモベンズアルデヒド（４．１ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ、１等量）および（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－アミン（５ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ、１．５等量）の撹拌溶液に、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（０．６９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、リン酸三塩基性カリウム（９．３９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２等量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で１５分間パージし、次に酢酸パラジウム（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の８～９％酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．６２－１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｂｓ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。
（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン：封管に、（Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）ヘキサン－２－アミン（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１等量）、４－（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）ベンズアルデヒド（０．５２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１等量）、およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）を入れ、それにトリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ、２等量）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によってモニターした。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の３０～３５％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。スカベンジャー処理は、生成物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｑｕａｄｒａｓｉｌ ＴＡ（０．００３ｇ、１．０等量）を添加することによって行った。混合物を室温で１時間撹拌し、次に焼結漏斗で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミンｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４９の調製。
１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－ブチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン：ＤＣＭ中の２－クロロ酢酸（０．０２１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、４等量）を添加し、１５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２等量）を添加して、さらに５分間撹拌した。次に、（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、次に反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－ブチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２－クロロエタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．７５－０．７７（ｍ、３Ｈ）、１．１６－１．２２（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｂｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｓ、２Ｈ）、６．９２－７．００（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１４８の調製。
１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－ブチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－オン：ＤＣＭ中の（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ブチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アダマンタン－１－アミン（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、２．４等量）を添加し、５分間撹拌した後、プロピオール酸（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１等量）および２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨウ化物（０．０４６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）アミノ）フェニル）－３－ブチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）６５°ＣでのＶＴ：δｐｐｍ ０．７６（ｓ、３Ｈ）、１．００－１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９０－７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）。
表１に提供される化合物、および下の表に示される生物学的アッセイで試験した化合物は、適切な試薬および出発物質を使用して、上記の手順に従って合成され得るか、または合成された。選択化合物のデータを下の表１ａに提供する。
生物学的実施例
実施例１：全血安定性アッセイ
新鮮な血液試料は、抗凝固剤としてＥＤＴＡ－Ｋ２を用いて男性ヒトドナーおよび雄ＣＤ－１マウスから収集した。実験当日に採血し、濡れた氷上で４℃で保存した後、室温に戻してから使用した。
化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。陽性対照として使用される臭化プロパンテリンを、１０ｍＭの濃度で水中で調製した。
試験化合物の１ｍＭ中間溶液を、１０μＬのストック溶液（１０ｍＭ）を９０μＬのＤＭＳＯで希釈することによって調製した。陽性対照化合物の１ｍＭ中間溶液を、１０μＬのストック溶液（１０ｍＭ）を９０μＬの水で希釈することによって調製した。１００μＭの作業溶液を、１０μＬの中間溶液（試験化合物および陽性対照）を９０μＬの４５％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで希釈することによって調製した。
９８μＬのブランク血液のアリコートを、２μＬの作業溶液（１００μＭ）でスパイクして、試験化合物および陽性対照の最終濃度を２μＭにした。溶液試料を水浴中、３７℃で０、３０、および６０分間インキュベートした。試料を、それぞれ０、３０、６０分のインキュベーション時間について、Ｔ０、Ｔ３０、およびＴ６０としてラベル付けした。
インキュベーションの最後に、１００μＬの水を試料ウェルに添加してよく混合し、次に８００μＬの内部標準（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび２０ｎｇ／ｍＬのブスピロン）を含有する１００％アセトニトリルを各試料容器に添加した。試料容器を８００ｒｐｍで１０分間混合し、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各容器からの上清の１００μＬアリコートを試料プレートに移し、２００μＬの水と混合した。ＬＣ－ＭＳ分析の前に、すべての試料をプレート振とう器上で８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
Ａｃｅ ５ Ｐｈｅｎｙｌ ５０×２．１ｍｍカラムをＨＰＬＣ分析に使用した。移動相は、水中の０．１％ギ酸（移動相Ａ）、およびアセトニトリル中の０．１％ギ酸（移動相Ｂ）であった。注射量は、１０μＬであった。質量分析計は、各試験化合物に対して較正および調整された。
血液中の試験化合物の残存率％は、次の式を使用して計算された。
残存率％＝１００×（指定されたインキュベーション時間でのＰＡＲ／Ｔ０でのＰＡＲ）
式中、ＰＡＲは、分析物対内部標準（ＶＳ）のピーク面積比である。
Ｋ６０１（ＲＳＬ３）、Ｋ６０１（ＲＳＬ３）代謝産物（化合物３、４、および５）の全血における安定性、ならびに追加の化合物例を表２４に示す。
実施例２：腹腔内注射によるＢａｌｂ／Ｃヌードマウスの薬物動態（ＰＫ）研究
試験化合物を、２０％（ｗ／ｗ）スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ｐＨ３～７水溶液、または５％ ＤＭＳＯ／（３０～５０％）ＰＥＧ４００／（６５～４５％）水のいずれかに溶解した。試験化合物投与溶液を、Ｂａｌｂ／ｃヌード雄マウスに腹腔内投与した。血液試料を、抗凝固剤としてのＥＤＴＡ－Ｋ２を氷上で用いて様々な時点で収集し、遠心分離して血漿試料を得た。血漿試料は、分析まで－２０℃で保存した。
１０μＬの試験化合物血漿試料に、２μＬのＤＭＳＯを添加し、次に２００μＬのＭｅＯＨ／アセトニトリル中５ｎｇ／ｍＬの内部標準（ＶＴＳＤ）（テルフェナジン）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。既知の量の試験化合物をブランク血漿試料にスパイクすることによって、較正標準を調製した。上澄み液をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む、１：１、ｖ／ｖ）で５倍に希釈し、これがＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のための溶液である。定量化限界（ＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであった。
典型的なＨＰＬＣ移動相は、５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（０．０５％ギ酸を含む）の移動相、およびアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）の移動相Ｂであった。ＨＰＬＣカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（３０ｍｍ×３．００ｍｍ）であった。質量分析計は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査モードおよびエレクトロスプレーイオン化モードで各化合物に対して調整された。定量化下限は、１～１０ｎｇであった。
典型的なＨＰＬＣ勾配表を下に示す。
Ａ．腹腔内注射によるＢａｌｂ／ＣヌードマウスにおけるＫ６０１（ＲＳＬ３、または（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３））およびその代謝産物のＰＫプロファイル
Ｋ６０１（ＲＳＬ３）およびその代謝物のＰＫプロファイルを下に示す。この研究では、Ｋ６０１（ＲＳＬ３）を、５％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ ４００／６５％水に１．５ｍｇ／ｍＬで配合した。腹腔内経路を介した注射の量は、１５ｍｇ／ｋｇの用量に対して１０ｍＬ／ｋｇであった。Ｋ６０１（ＲＳＬ３）およびその代謝産物（インビボでの加水分解生成物）を、上記の方法でＬＣ－ＭＳによって分析した。定量化限界（ＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであった。
ＲＳＬ３は、インビボで急速に加水分解し、注射後３０分ではほとんど検出されないことが観察され得る。同様に、化合物４、化合物５、および化合物３としてそれぞれ示される、Ｋ６０１（ＲＳＬ３）の３つの加水分解生成物すべてが、３０分、１時間、および２時間でインビボで検出された。ＰＫパラメータを下の表にまとめる。化合物４、化合物５、および化合物３は、不活性である（表２４を参照）。
Ｋ６０１（ＲＳＬ３）のＰＫプロファイルは、Ｋ６０１（ＲＳＬ３）が全身投与のための薬学特性を有しないことを示した。
１５ｍｇ／ｋｇでの腹腔内（ＶＰ）注射後のマウス血漿中のＫ６０１およびその代謝物のＰＫパラメータの要約を下に示す。
Ｂ．腹腔内注射によるＢａｌｂ／Ｃヌードマウスにおける化合物１のＰＫプロファイル
化合物１のＰＫプロファイルを下に示す。この研究では、化合物は、２０％（ｗ／ｗ）スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、ｐＨ５水溶液に１．５ｍｇ／ｍＬで配合された。腹腔内経路を介した注射の量は、１５ｍｇ／ｋｇの用量に対して１０ｍＬ／ｋｇであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でＬＣ－ＭＳによって分析した。定量化限界は、１ｎｇ／ｍＬであった。
驚いたことに、ＩＰ投与によるマウスの同じ用量の１５ｍｇ／ｋｇで、化合物１は、１Ｓ位置に修正を加えたＫ６０１（ＲＳＬ３）よりも高い曝露量、例えば最大濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。化合物１の平均ＡＵＣは、１２３ｎｇ／ｍＬ＊時間であり、平均Ｃｍａｘは、１２６ｎｇ／ｍＬである。比較すると、Ｋ６０１（ＲＳＬ）の平均ＡＵＣは、１．２８ｎｇ／ｍＬ＊時間であり、平均Ｃｍａｘは、１．３３ｎｇ／ｍＬである。
１５ｍｇ／ｋｇでの腹腔内（ＩＰ）注射後のマウス血漿中のＫ６０１および化合物１のＰＫパラメータ
Ｃ．腹腔内注射によるＢａｌｂ／Ｃヌードマウスにおける（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３－アルキンとしても知られる化合物ＢＸのＰＫプロファイル
化合物ＢＸのＰＫプロファイルを下に示す。この化合物は、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｅｌｌ １５６，３１７－３３１に開示されている。これは、１．０ｍｇ／ｍＬの水溶液としてＨＣｌで４に調整された５％ＤＭＳＯ／５０％ＰＥＧ４００／４５％水に配合された。腹腔内経路を介した注射の量は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で１５ｍＬ／ｋｇであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でＬＣ－ＭＳによって分析した。定量化限界は、１ｎｇ／ｍＬであった。血漿中に化合物ＢＸは検出されなかった。定量化限界は、１ｎｇ／ｍＬであった。
Ｄ．腹腔内注射によるＢａｌｂ／Ｃヌードマウスにおける化合物２４、化合物２８、および化合物６７のＰＫプロファイル
化合物２４、２８、および６７のＰＫプロファイルを下に示す。化合物２４および２８は、１．０ｍｇ／ｍＬの水溶液として、それぞれｐＨ３およびｐＨ４の２０％（ｗ／ｗ）スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）に配合した。化合物６７は、１．０ｍｇ／ｍＬの５％ＤＭＳＯ／５０％ＰＥＧ ４００／４５％水ｐＨ４（１２Ｎ ＨＣｌで調整）水溶液中であった。腹腔内経路を介した注射量は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で１０ｍＬ／ｋｇであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でＬＣ－ＭＳによって分析した。定量化限界は、１ｎｇ／ｍＬであった。ＩＰ投与によるマウスの同じ用量の１５ｍｇ／ｋｇで、化合物２４および２８は、１Ｓ位置に修正を加えて、Ｋ６０１（ＲＳＬ３）よりも高い曝露量、例えば最大濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。化合物６７は、１Ｓ位置および３Ｒ位置に修正を加えたＫ６０１（ＲＳＬ３）よりも高い曝露量、例えば最大濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。
実施例３：静脈内注入による薬物動態（ＰＫ）研究
試験化合物を、２０％（ｗ／ｗ）スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ｐＨ３～７水溶液、または５％ ＤＭＳＯ／（３０～５０％）ＰＥＧ４００／（６５～４５％）水のいずれかに溶解した。試験化合物投与溶液を、静脈内注入を介してＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ雄ラットに投与した。血液試料を、抗凝固剤としてのＥＤＴＡ－Ｋ２を氷上で用いて様々な時点で収集し、遠心分離して血漿試料を得た。血漿試料は、分析まで－２０℃で保存した。
５０μＬの試験化合物血漿試料に、５μＬのＤＭＳＯを添加し、次に２００μＬのＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中の２５ｎｇ／ｍＬ内部標準（ＩＴＳＤ）（ベラパミル）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。既知の量の試験化合物をブランク血漿試料にスパイクすることによって、較正標準を調製した。上澄み液をＨ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む、１：１、ｖ／ｖ）で５倍に希釈し、これがＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のための溶液である。定量化限界（ＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであった。
典型的なＨＰＬＣ移動相は、０．１％ギ酸を含む）水の移動相Ａ、およびアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）の移動相Ｂであった。ＨＰＬＣカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（３０ｍｍ×３．００ｍｍ）であった。質量分析計は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査モードおよびエレクトロスプレーイオン化モードで各化合物に対して調整された。定量化下限は、１～１０ｎｇであった。典型的なＨＰＬＣ勾配表を下に示す。
Ａ．静脈内注入によるＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物２４および化合物２８のＰＫプロファイル
化合物２４および化合物２８のＰＫプロファイルを下に示す。この研究では、両方の化合物を、２０％（ｗ／ｗ）スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ｐＨ４水溶液に１．０ｍｇ／ｍＬで配合した。静脈内注入経路による注射の量は、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの用量に対して調整した。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でＬＣ－ＭＳによって分析した。定量化限界は、１ｎｇ／ｍＬであった。
Ｂ．静脈内注入によるＢａｌｂ／Ｃヌードマウスにおける化合物１４８、１４９、１５０、１５６、および１６９のＰＫプロファイル
化合物１４８、１４９、１５０、１５６、および１６９のＰＫプロファイルを下に示す。化合物１５６は、水中の３０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）に配合し、化合物１４８、１４９、１５０、および１６９は、水中の１％ポロキサマー４０７を含む３０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＥＬに配合した。すべての化合物を５ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を様々な時点で収集し、上記の方法を使用して分析した。
実施例４：癌および正常上皮細胞の増殖に対する誘導化合物の効果
細胞生存率アッセイを実施して、ヒト癌細胞株ＫＰ４（膵管腺癌）、ＭｉａＰａＣａ－２（膵癌）、ＡｓＰＣ－１（膵腺癌、腹水）、１４３Ｂ（骨肉腫）、およびＳＪＳＡ－１（骨肉腫）における化合物の効力を評価した。選択された化合物はまた、差次的活性を評価するための対照としての非腫瘍形成性細胞株であるヒト乳房上皮細胞株ＭＣＦ－１０Ａにおいてアッセイされた。５００～５，０００細胞／ウェルの密度の細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。一連の９つの異なる濃度の化合物ストック（５００×）は、ＤＭＳＯでの３倍連続希釈によって作成された。これらの化合物を培養培地でさらに希釈し、次に細胞に添加して、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２５％以下になるようにした。９６時間のインキュベーション後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して１０分後に発光を測定した。化合物を最大３０μＭの最高濃度から滴定した。選択化合物は、最初は３０μＭから２組の最高濃度として試験した（４．６ｎＭ～３０μＭの範囲）。次に、最初の範囲外の効力を示した化合物について、最高濃度をより高く（最大１０００μＭから）または低く調整した。ＤＭＳＯのみで処理した細胞からの発光を最大値として設定し、阻害率％を次のように計算した：阻害率％＝（最大試料値）／最大値＊１００。ＸＬ－ｆｉｔソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）を使用してデータを分析した。ＩＣ５０、相対ＩＣ５０、または最高阻害率％を計算した。
選択した類似体の群は、肺癌、黒色腫、肝癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、結腸癌、および肉腫細胞株を含む、多数の追加の癌細胞株における上記の細胞生存率アッセイでさらにプロファイルされた。初期細胞播種数は、各細胞株に対して調整された。典型的には、付着細胞については５００～５０００細胞／ウェル、浮遊細胞については５０００～１００００／ウェルを９６ウェルプレートに播種した。
肺癌細胞株Ｈ１２９９およびＨ２２２８でのアッセイの結果を表１２に示す。
黒色腫細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４３５Ｓにおけるアッセイの結果を表１３に示す。
肝細胞癌Ｈｕｈ７におけるアッセイの結果を表１４に示す。
膵臓細胞株におけるアッセイの結果を、ＰＡＮＣ１については表１５ａ、ＭｉａＰａＣａ－２については表１５ｂ、およびＡｓＰＣ－１については表１５ｃに示す。
白血病細胞株におけるアッセイの結果を、ＭＶ－４－１については表１６ａ、ＨＬ－６０およびＫａｓｕｍｉ－１については表１６ｂに示す。
リンパ腫細胞株ＲＥＣ－１およびＲａｊｉにおけるアッセイの結果を表１７に示す。
卵巣癌細胞株ＳＫ－ＯＶ－３におけるアッセイの結果を表１８に示す。
乳癌細胞株ＨＣＣ１９５４におけるアッセイの結果を表１９に示す。
結腸癌細胞株ＨＴ２９およびＳＷ４８０におけるアッセイの結果を表２０に示す。
肉腫細胞株におけるアッセイの結果を、ＨＴ－１０８０ ｌｕｃ２（ルシフェラーゼ遺伝子を発現する線維肉腫）については表２１ａ、１４３Ｂ（骨肉腫）については表２１ｂ、およびＳＪＳＡ－１（骨肉腫）については表２１ｃに示す。
非腫瘍形成性乳房上皮細胞株ＭＣＦ－１０Ａにおけるアッセイの結果を表２２に示す。パクリタキセルを細胞傷害性の陽性対照として使用した。
非腫瘍形成性乳房上皮細胞株ＭＣＦ－１０Ａでは、ＩＣ５０＞０．１μＭ（０．０４０μＭ）を示した化合物４１を除いて、試験した化合物の大部分が、ＩＣ５０＞１μＭを示した。結果は、化合物が非腫瘍細胞を効率的に阻害せず、したがって腫瘍を選択的に標的とする治療ウィンドウを提供することを示している。示差感度（ＭＣＦ－１０ＡのＩＣ５０／敏感な腫瘍細胞株のＩＣ５０として定義される）は、しばしば１００倍を超え、最大１０００倍を超える。１００倍を超える示差感度を示す化合物の例を表２３に示す。
実施例５：Ａ５４９およびＫＰ４細胞の増殖に対する誘導化合物の効果
細胞生存率アッセイを実施して、癌細胞株ＫＰ４（膵管腺癌）における化合物の効力を評価した。１，０００～１０，０００細胞／ウェルの密度の細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。一連の９つの異なる濃度の化合物ストック（５００×）は、ＤＭＳＯでの３倍連続希釈によって作成された。これらの化合物を培養培地でさらに希釈し、次に細胞に添加して、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２５％以下になるようにした。９６時間のインキュベーション後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して１０分後に発光を測定した。すべての化合物は、最初は３０μＭから２組の最高濃度として試験した（４．６ｎＭ～３０μＭの範囲）。次に、最初の範囲外の効力を示した化合物について、最高濃度をより高く（最大１０００μＭから）または低く（０．１μＭから）調整した。ＤＭＳＯのみで処理した細胞からの発光を最大値として設定し、阻害率％を次のように計算した：阻害率％＝（最大試料値）／最大値＊１００。ＸＬ－ｆｉｔソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）を使用してデータを分析した。ＩＣ５０、相対ＩＣ５０、または最高阻害率％を計算した。
膵臓癌細胞株ＫＰ４の血中安定性およびＩＣ５０値に関するアッセイの結果を下の表２４に示す。「Ａ」は、ＩＣ５０≦０．０１μＭまたはＩＣ５０比（化合物対Ｋ６０１またはＲＳＬ－３）＜５を示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０＞０．０１μＭ～≦０．１μＭ、またはＩＣ５０比（化合物対Ｋ６０１またはＲＳＬ－３）＞５～＜５０を示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０＞０．１μＭ～≦０．５μＭ、またはＩＣ５０比（化合物対Ｋ６０１またはＲＳＬ－３）＞５０～＜２５０を示し、「Ｄ」は、ＩＣ５０＞０．５μＭ～≦１μＭ、またはＩＣ５０比（化合物対Ｋ６０１またはＲＳＬ－３）＞２５０～＜５００を示し、「Ｅ」は、ＩＣ５０値＞１μＭ、またはＩＣ５０比（化合物対Ｋ６０１またはＲＳＬ－３）＞５００を示す。下記の化合物を除いて、化合物１～１２２の場合、Ａ５４９のＩＣ５０は１μＭより大きい。化合物４１、５２、５４、６１ａ、９３、および１２０の場合、Ａ５４９のＩＣ５０は、それぞれ００２７～０．０４μＭ、０．２８～０．３６μＭ、０．７９μＭ、０．２１μＭ、０．２５μＭ、および０．８１μＭである。試験した選択化合物の追加データを表２５に示す。
実施例６：細胞増殖（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）アッセイ
細胞生存率アッセイを実施して、ヒト癌細胞株７８６－Ｏ（腎細胞癌）およびＳＪＳＡ－１（骨肉腫）における化合物の効力を評価した。実施例４で上述したもの等の追加の細胞株、および他の様々な細胞株、例えば膵臓癌細胞株（Ｐａｎｃ ０２．１３、ＢｘＰＣ－３、Ｐａｎｃ １２、Ｐａｎｃ ０２．０３、Ｐａｎｃ ６．０３、ＰＳＮ－１、ＨＰＡＣ、およびＣａｐａｎ－１）、ならびに前立腺癌細胞株（ＰＣ－３、ＤＵ１４５、２２Ｒｖ１、ＮＣＩ－Ｈ６６０、ＢＰＨ１、ＬＮＣａＰ、ＢＭ－１６０４、およびＭＤＡ ＰＣａ ２ｂ）を、表２５に示される選択化合物について試験した。
細胞（ＳＪＳＡ－１、７８６－Ｏ、およびＡ４３１）を９６ウェル組織培養プレートに播種し（５０００細胞／１００μＬ／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ２で１６～２４時間インキュベートした。次に、細胞を化合物で処理した（２５μＬの５×）。化合物濃度は、最終ＤＭＳＯ濃度が１％の３倍段階希釈で調製した１０～０．０００５μＭであった。次に、プレートを湿った環境で３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次に、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）試薬（最終濃度１×－１２．５μＬ）を各ウェルに添加し、３７℃／５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートした。プレートを蛍光リーダーで５４０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で読み取った。ＩＣ５０値は、その後、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアでＳ字型用量反応曲線（可変勾配）を使用して決定された。
表２５は、上記の例示的な化合物についての細胞増殖データを示す。表２５に示される化合物についての細胞増殖アッセイは、実施例４および６を含む、本明細書に記載されるプロトコルに従って行われた。
表２６は、本明細書で提供される化合物がＧＰＸ４阻害剤であることを示す。研究により、フェロスタチン等の親油性抗酸化物質が、ＧＰＸ４阻害によって誘導されるフェロトーシスから細胞を救うことができることが示されている。例えば、間葉系ＧＰＸ４ノックアウト細胞は、フェロスタチンの存在下で生存することができるが、フェロスタチンの供給が停止すると、これらの細胞は、フェロトーシスを受ける（例えば、Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４５３－７，２０１７を参照）。ＧＰＸ４ｉは、アポトーシス阻害剤が救出しない脂質ＲＯＳスカベンジャー（フェロスタチン、リプロキシスタチン）、リポキシゲナーゼ阻害剤、鉄キレート剤、およびカスパーゼ阻害剤等のフェロトーシス経路の他の成分を遮断することによって救出することができることも実験的に確認されている。これらの発見は、非アポトーシス性、鉄依存性、酸化的細胞死（すなわち、フェロトーシス）を示唆している。したがって、分子がフェロトーシス癌細胞死を誘導する能力、およびそのような能力がフェロスタチンの添加によって警告されることは、分子がＧＰＸ４阻害剤であることを明確に示している。表２６のデータは、本明細書で提供される化合物が、フェロスタチンの存在下で阻害活性を失い、したがって有効なＧＰＸ４阻害剤であることを示している。
本出願で引用されているすべての出版物、特許、特許出願、および他の文書は、あたかも各個々の出版物、特許、特許出願、または他の文書があらゆる目的のために参照により組み込まれることが個別に示されているのと同じ程度に、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
様々な特定の実施形態を図示し説明してきたが、本発明（複数可）の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されよう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、Ｃ ４ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘが、ＮＲ ５ 、Ｏ、またはＳであり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２、 －ＯＣ（Ｏ）Ｒ ６ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ ８ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＨ、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ ８ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ であり、
各Ｒ ３ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １２ ） ３ 、－ＳＦ ５ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ ８ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ ３ の各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールが、独立して、１～３つのＲ １０ で任意に置換され、
各Ｒ ４ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ ８ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ ４ の各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールが、任意に独立して、１～３つのＲ １０ で任意に置換され、
Ｒ ５ が、水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ６ が、独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ ６ が、独立して、１～３つのＲ １１ でさらに置換され、
各Ｒ ７ が、独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールであるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ ７ またはそれによって形成される環が、独立して、１～３つのＲ １１ でさらに置換され、
各Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルアリール、－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルヘテロアリール、または－Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ ８ が、独立して、１～３つのＲ １１ でさらに置換され、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ ハロアルキル、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニル、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ ハロアルケニル、Ｃ ２ アルキニル、または－ＣＨ ２ ＯＳ（Ｏ） ２ －フェニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロおよび－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロが、１つまたは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換され、前記Ｃ ２ アルキニルおよびフェニルが、１つの－ＣＨ ３ で任意に置換され、
各Ｒ １０ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １２ ） ３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ １２ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ １０ の各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に独立して、１～３つのＲ １１ で置換され、
各Ｒ １１ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １２ ） ３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ １２ Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ １２ が、独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルであり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニルであるが、
但し、
（ａ）Ｘが、ＮＨであり、Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、前記Ｒ ３ を有する環Ａが、
である場合、（ｉ）Ｒ ３ およびＲ ６ が、それぞれ同時に－ＮＯ ２ および－ＣＨ ３ ではなく、（ｉｉ）Ｒ ６ が、－ＣＨ ３ である場合、Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、および－ＮＯ ２ 以外のものであり、
（ｂ）Ｘが、ＮＨであり、Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、前記Ｒ ３ を有する環Ａが、
であり、Ｒ ３ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ である場合、両方のＲ ６ が、同時に、
（ｉ）－ＣＨ ３ 、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ ３ およびＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、または
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ ２ ＣＨ ３ および－ＣＨ ３ ではなく、
（ｃ）Ｘが、ＮＨであり、Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、Ｒ ３ が、Ｈである場合、環Ａが、フェニル以外のものであり、
（ｄ）Ｘが、ＮＨであり、Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ であり（ここで、Ｒ ７ は、Ｈである）、Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、ｑが、１であり、ｐが、０であり、環Ａが、フェニルである場合、Ｒ ３ が、Ｈまたはハロ以外のものであり、
（ｅ）前記化合物が
でないことを条件とする、化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２）
式（ＩＩ）によって表される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
。
（項目３）
式（ＩＩＩ）によって表される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
。
（項目４）
環Ａが、Ｃ ４ ～Ｃ １０ シクロアルキルである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
環Ａが、ヘテロシクリルである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
環Ａが、アリールである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
環Ａが、ヘテロアリールである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＨ、または－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ ８ である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＨ、または－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ ８ である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＩＶ）によって表される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：
。
（項目１２）
各Ｒ ４ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＲ ８ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＯ ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ８ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、またはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルであり、Ｒ ４ の各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、またはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルが、独立して、１～３つのＲ １０ で任意に置換される、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ ４ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ８ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、またはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルであり、Ｒ ４ の各Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、またはＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキルが、独立して、１～３つのＲ １０ で任意に置換される、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｐが、０である、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｑが、０である、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ｐが、１、２、または３である、項目１～１３および１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
ｑが、２または３である、項目１～１４および１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
式（Ｖ）の化合物、
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ａが、４～７員のシクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
Ｒ １ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯＲ ８ 、ＮＯ ２ 、－ＯＲ ８ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ であり、
Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯＲ ８ 、－ＮＯ ２ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ６ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－であるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ ７ 基によって形成された前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－で任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成された前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
（ａ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
前記Ｒ ３ を有する環Ａが、
であり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、
（ｉ）Ｒ ３ およびＲ ６ が、それぞれ同時に－ＮＯ ２ および－ＣＨ ３ ではなく、（ｉｉ）Ｒ ６ が、－ＣＨ ３ である場合、Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、および－ＮＯ ２ 以外のものであり、
（ｂ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣｌまたはＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
前記Ｒ ３ を有する環Ａが、
であり、
Ｒ ３ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ であり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、
Ｒ ６ およびＲ １０ が、同時に、
（ｉ）－ＣＨ ３ 、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ ３ およびＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ ２ ＣＨ ３ および－ＣＨ ３ ではなく、
（ｃ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり（ここで、Ｒ ６ は、－ＣＨ ３ である）、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ ３ が、Ｈであり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、
環Ａが、フェニル以外のものであり、
（ｄ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ であり（ここで、Ｒ ７ は、Ｈである）、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈであり、
環Ａが、フェニルである場合、
Ｒ ３ が、Ｈまたはハロ以外のものであることを条件とする、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１９）
構造式（Ｖａ）：
、 を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯＲ ８ 、ＮＯ ２ 、－ＯＲ ８ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ であり、
Ｒ ３ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯＲ ８ 、－ＮＯ ２ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ６ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－であるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ ７ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－で任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
（ａ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、
（ｉ）Ｒ ３ およびＲ ６ が、それぞれ同時に－ＮＯ ２ および－ＣＨ ３ ではなく、
（ｂ）
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ １ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｆであり、
Ｒ ３ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ であり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、
Ｒ ６ およびＲ １０ が、同時に、
（ｉ）－ＣＨ ３ 、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ ３ およびＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ ２ ＣＨ ３ および－ＣＨ ３ でないことを条件とする、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられる、項目１８または１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ９ が、－ＣＨ ２ Ｃｌまたは－ＣＤ ２ Ｃｌである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
式（Ｖｂ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ ９ が、－ＣＨ ２ Ｃｌ、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＤ ２ Ｃｌ、または－ＣＤ ２ Ｆであり、
ｐが、０であり、
Ｒ ５ が、Ｈである場合、Ｒ ６ およびＲ １０ が、同時に、
（ｉ）－ＣＨ ３ 、
（ｉｉ）それぞれ－ＣＨ ３ およびＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、
（ｉｉｉ）それぞれ－ＣＨ ２ ＣＨ ３ および－ＣＨ ３ でないことを条件とする、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ ６ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １２ が、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
ｐが、０、１、２、または３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １２ が、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
ｐが、０、１、２、または３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １２ が、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
ｐが、０、１、２、または３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２７）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、アダマンチルまたはアダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－であり、
Ｒ １２ が、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
ｐが、０、１、２、または３である、項目２２に記載の化合物。
（項目２８）
式（Ｖｃ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ６ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２９）
式（Ｖｄ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－であるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ ７ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－で任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３０）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １１ が、上記の式（Ｖ）について定義されたとおりであり、
Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ７ が、上記の式（Ｖ）について定義されたとおりであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
式（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３３）
式中、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルＣｌであり、任意に、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つまたは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ 、Ｒ １２ 、およびＲ １３ が、式（Ｖｅ）または（Ｖｆ）の前記化合物について定義されたとおりである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
式（Ｖｇ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－であるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ ７ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－で任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３５）
式（Ｖｉ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
Ｒ ６ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３６）
式（Ｖｊ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－であるか、または２つのＲ ７ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ ７ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－で任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキル中の１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３７）
式（Ｖｎ）の構造：
、 を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルハロ、または－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ であり、
Ｒ ２ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ であり、
Ｒ ３ が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキル、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ８ 、－ＳＯＲ ８ 、－ＮＯ ２ 、または－Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ であり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
Ｒ ８ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、またはＲ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、または（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－であり、
各Ｒ １１ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １１ ） ２ ＮＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、Ｒ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｒ １３ （ＮＨ ２ ）ＣＨ－、Ｒ １４ Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、（Ｒ １５ ） ３ ＳｉＣ ０ ～Ｃ ６ アルキル－、もしくはＮ保護基であるか、または２つのＲ １１ が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ １１ 基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ １１ ） ２ Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、もしくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルで任意に置換されるか、または２つ以上のＮ原子を含有する場合、Ｎ保護基で任意に置換され、
各Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ １３ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロシクリルＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロシクリルＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、ヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ １ ～Ｃ ６ 脂肪族－、またはＮ保護基であり、
Ｒ １４ が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各Ｒ １５ が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、アリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－、ヘテロアリールＣ １ ～Ｃ ６ アルキル－、およびヘテロアリールＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル－であり、
前記Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３８）
式（Ｖｐ）の構造：
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルハロ、または－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ であり、
Ｒ ３ が、－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルＣ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルまたは－Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルヘテロシクリルであり、
Ｒ ４ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＳＯ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＯＲ １２ 、－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－ＮＲ １２ 、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
ｐが、０、１、２、または３であり、
Ｒ ９ が、－Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルハロ、－Ｃ ２ ～Ｃ ３ アルケニルハロ、またはＣ ２ アルキニルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルが、１つもしくは２つのハロ、１つもしくは２つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるか、または１つもしくは最大すべてのＨが、重水素で置き換えられ、
Ｒ １２ が、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
前記Ｃ ０ ～Ｃ ６ アルキルまたは－Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルが、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル－Ｏ－、Ｒ １２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ １２ Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、項目１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３９）
表１に列挙される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。
（項目４０）
項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目４１）
細胞を、項目１～３９のいずれか一項に記載の有効量の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞中のＧＰＸ４を阻害する方法。
（項目４２）
前記細胞が、癌細胞である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
項目１～３９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
（項目４４）
前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、肉腫、または軟部組織癌である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記癌が、骨肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、小腸の癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、基底細胞癌、または黒色腫である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記癌が、血液癌である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または多発性骨髄腫である、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
治療有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、項目４３～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記第２の治療剤が、白金製剤、アルキル化剤、抗癌抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、または抗微小管剤である、項目４８に記載の方法。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）の化合物、

    またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
    環Ａが、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｘが、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    ｑが、０、１、２、または３であり、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
    Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
    各Ｒ３が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－ＳＦ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ３の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールが、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
    各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１５）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ８Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールが、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
    Ｒ５が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ６が、任意に独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
    各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、もしくは－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであるか、または２つのＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、各Ｒ７またはそれによって形成される環が、独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
    各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロシクリル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリール、－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール、または－Ｃ２～Ｃ６アルケニルヘテロアリールであり、各Ｒ８が、任意に独立して、１～３つのＲ１１でさらに置換され、
    Ｒ９が、１つの－ＣＨ ３ で任意に置換されるＣ２アルキニルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１０の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に独立して、１～３つのＲ１１で置換され、
    各Ｒ１１が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    各Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
    各Ｒ１５が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、またはヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニルである、
    化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：

    。
  3. 式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：

    。
  4. 環Ａが、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 環Ａが、ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 環Ａが、アリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 環Ａが、ヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＯＨ、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ８である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（ＩＶ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩：

    。
  12. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＯ２、－Ｓｉ（Ｒ１５）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルが、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ４の各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキルが、独立して、１～３つのＲ１０で任意に置換される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｐが、０である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｑが、０である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｐが、１、２、または３である、請求項１～１３および１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｑが、２または３である、請求項１～１４および１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式（Ｖ）の化合物、

    またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
    Ａが、４～７員のシクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、ＮＯ２、－ＯＲ８、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
    Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
    Ｒ３が、Ｈ、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
    Ｒ４が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、もしくはＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ７が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ７基によって形成された前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、４～６員のヘテロシクリル、もしくは（Ｒ１１）２Ｎ－で任意に置換され、
    各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１１）２Ｎ－であり、
    Ｒ９が、Ｃ２アルキニルであり、
    Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
    各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、もしくは（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ１１が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ１１基によって形成された前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、またはアダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－であり、
    Ｒ１４が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
    各Ｒ１５が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、またはヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
    各Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、
    化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  19. 式（Ｖｎ）の構造：

    、
    を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２であり、
    Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
    Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＮＯ２、または－Ｓｉ（Ｒ１５）３であり、
    Ｒ４が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２Ｎ－、またはＲ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－であり、
    Ｒ９が、Ｃ２アルキニルであり、
    Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、または（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であり、
    各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、アダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｒ１１）２ＮＣ２～Ｃ６アルケニル－、Ｒ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｒ１３（ＮＨ２）ＣＨ－、Ｒ１４Ｃ０～Ｃ６アルキル－、もしくは（Ｒ１５）３ＳｉＣ０～Ｃ６アルキル－であるか、または２つのＲ１１が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、前記２つのＲ１１基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、または２つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ（Ｏ）Ｃ－、（Ｒ１１）２Ｎ－、または４～６員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記４～６員のヘテロシクリルが、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換され、
    各Ｒ１２が、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロシクリルＣ２～Ｃ６アルケニル－、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、ヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、アダマンチル、またはアダマンチルＣ１～Ｃ６脂肪族－であり、
    Ｒ１４が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～２つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
    各Ｒ１５が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキル－、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル－、ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル－、またはヘテロアリールＣ２～Ｃ６アルケニル－であり、
    各Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、請求項１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  20. 式（Ｖｐ）の構造：

    を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Ｘが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルハロ、または－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２であり、
    Ｒ３が、－Ｃ０～Ｃ６アルキルＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ０～Ｃ６アルキルヘテロシクリルであり、
    Ｒ４が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＳＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＲ１２、または－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＸが、ＳもしくはＯである場合は存在せず、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    Ｒ９が、Ｃ２アルキニルであり、
    Ｒ１２が、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｃ０～Ｃ６アルキルまたは－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、独立して、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｒ１２Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｏ）Ｃ－、およびＲ１２Ｏ（Ｏ）Ｃ－からなる群から選択される１～３つの置換基で任意に置換される、請求項１８に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  21. Figure 0007348906000347
    Figure 0007348906000348
    Figure 0007348906000349
    Figure 0007348906000350
    Figure 0007348906000351
    Figure 0007348906000352
    Figure 0007348906000353
    Figure 0007348906000354
    Figure 0007348906000355
    Figure 0007348906000356
    から選択される、化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  23. 細胞中のＧＰＸ４を阻害する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、細胞を前記組成物と接触させることを含む、組成物。
  24. 前記細胞が、癌細胞である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 対象における癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  26. 前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、肉腫、または軟部組織癌である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記癌が、骨肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、小腸の癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、基底細胞癌、または黒色腫である、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記癌が、血液癌である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または多発性骨髄腫である、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記血液癌が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、またはバーキットリンパ腫である、請求項２８に記載の組成物。
  31. 前記組成物が、第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記第２の治療剤が、白金製剤、アルキル化剤、抗癌抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、または抗微小管剤である、請求項３１に記載の組成物。
JP2020545666A 2018-02-28 2019-02-27 フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法 Active JP7348906B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862636614P 2018-02-28 2018-02-28
US62/636,614 2018-02-28
PCT/US2019/019854 WO2019168999A1 (en) 2018-02-28 2019-02-27 Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021515010A JP2021515010A (ja) 2021-06-17
JPWO2019168999A5 JPWO2019168999A5 (ja) 2022-06-22
JP7348906B2 true JP7348906B2 (ja) 2023-09-21

Family

ID=65729467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020545666A Active JP7348906B2 (ja) 2018-02-28 2019-02-27 フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11098040B2 (ja)
EP (1) EP3759075A1 (ja)
JP (1) JP7348906B2 (ja)
KR (1) KR20200135961A (ja)
CN (1) CN112041301A (ja)
AR (2) AR114417A1 (ja)
AU (1) AU2019229256A1 (ja)
BR (1) BR112020017561A2 (ja)
CA (1) CA3092143A1 (ja)
EA (1) EA202091846A1 (ja)
IL (1) IL276788A (ja)
MX (2) MX2020008906A (ja)
SG (1) SG11202008230PA (ja)
TW (1) TW202000663A (ja)
WO (1) WO2019168999A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022522694A (ja) * 2019-02-27 2022-04-20 フェロ セラピューティクス， インコーポレイテッド フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法
US11040964B2 (en) 2019-02-27 2021-06-22 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
CN110511253B (zh) * 2019-09-04 2023-10-13 上海药明康德新药开发有限公司 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法
CN110627786B (zh) * 2019-10-29 2020-11-24 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非中间体的制备方法
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
US20210244715A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-12 Eubulus Biotherapeutics Inc. Gpx4 inhibitor in combination with anticancer agent for treating proliferative disease
WO2021175326A1 (zh) * 2020-03-06 2021-09-10 北京先通生物医药技术有限公司 CTB006与Ponatinib联合应用
WO2022042657A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
KR20220139813A (ko) * 2021-04-08 2022-10-17 서울대학교산학협력단 암 환자의 예후 예측용 바이오마커 및 이의 용도
CN113336748B (zh) * 2021-04-12 2022-03-25 北京大学 一种gpx4蛋白降解剂及其制备方法和应用、一种抗肿瘤细胞药物
US11541116B1 (en) 2022-01-07 2023-01-03 Kojin Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing ferroptosis in vivo
WO2024015637A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Ferro Therapeutics, Inc. Glutathione peroxidase 4 (gpx4) inhibitors for the treatment of cancer
WO2024039860A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole derivatives as estrogen receptor modulators for the treatment of cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004501124A (ja) 2000-06-07 2004-01-15 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化合物
JP2004533402A (ja) 2000-06-08 2004-11-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
WO2008044144A2 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Universite De Lille 2, Université Du Droit Et De La Santé Chiral tetra-hydro beta-carbolic derivatives and applications thereof as antiparasitic compounds
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
JP2009502961A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規な医薬組成物
WO2011063223A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Southern Research Institute TETRAHYDRO-β-CARBOLINE DERIVATIVES, SYNTHESIS AND USE THEREOF
WO2017120445A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for increasing tumor infiltration by immune cells

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JP2004510773A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化学化合物
JP4101054B2 (ja) 2000-11-08 2008-06-11 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 化学化合物
FR2916200A1 (fr) * 2007-05-18 2008-11-21 Fourtillan Snc Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US9695133B2 (en) * 2012-07-13 2017-07-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Quinazolinone-based oncogenic-RAS-selective lethal compounds and their use
WO2015051149A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
EP3094332B1 (en) 2014-01-15 2018-09-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Carbonyl erastin analogs and their use
US20170342021A1 (en) 2014-12-16 2017-11-30 Adt Pharmaceuticals, Inc. Ras-inhibiting indenyl acetamide compounds, compositions, and uses
AU2016271040A1 (en) 2015-05-29 2017-11-23 Cornell University Methods of treatment using ultrasmall nanoparticles to induce cell death of nutrient-deprived cancer cells via ferroptosis
US10519148B2 (en) 2015-11-12 2019-12-31 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof
BR112018013730B1 (pt) 2016-01-08 2022-06-28 Championx Usa Inc. Método para intensificar a produção e/ou o transporte de óleo bruto
BR112018015419B1 (pt) 2016-02-05 2024-01-30 Inventisbio Llc Degradantes seletivos de receptor de estrogênio, seus usos, e composição farmacêutica
WO2018118711A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Small molecule ferroptosis inducers
US20200138829A1 (en) 2017-05-24 2020-05-07 Ferro Therapeutics, Inc. Methods of cancer treatment
US11530413B2 (en) 2017-07-21 2022-12-20 Novartis Ag Compositions and methods to treat cancer
WO2019106434A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Collaborative Medicinal Development Pty. Ltd. Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
US20200383943A1 (en) 2017-12-04 2020-12-10 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of cancer treatment via regulated ferroptosis
CN109796424A (zh) 2019-02-19 2019-05-24 四川大学 一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法与应用
JP2022522694A (ja) 2019-02-27 2022-04-20 フェロ セラピューティクス， インコーポレイテッド フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004501124A (ja) 2000-06-07 2004-01-15 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化合物
JP2004533402A (ja) 2000-06-08 2004-11-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
JP2009502961A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規な医薬組成物
WO2008044144A2 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Universite De Lille 2, Université Du Droit Et De La Santé Chiral tetra-hydro beta-carbolic derivatives and applications thereof as antiparasitic compounds
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
WO2011063223A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Southern Research Institute TETRAHYDRO-β-CARBOLINE DERIVATIVES, SYNTHESIS AND USE THEREOF
WO2017120445A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for increasing tumor infiltration by immune cells

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beghyn, Terence B et al.，Drug-to-Genome-to-Drug, Step 2: Reversing Selectivity in a Series of Antiplasmodial Compounds，Journal of Medicinal Chemistry ，2012年，55(3),，1274-1286
Daugan, Alain et al.，The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4- dione analogue，Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46(21),，4533-4542
Jiang, Weiqin et al.，Synthesis and SAR of tetracyclic pyrroloquinolones as phosphodiesterase 5 inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry ，2004年，12(6),，1505-1515
REGISTRY (STN) [online]，2001.05.10[検索日 2023.01.10]CAS登録番号 335117-90-3その他、RN；284037-15-6, 335118-29-1, 131652-89-6, 119464-22-1, 110785-17-6および110785-18-7

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019229256A1 (en) 2020-09-17
EP3759075A1 (en) 2021-01-06
WO2019168999A1 (en) 2019-09-06
MX2020008906A (es) 2021-02-26
CA3092143A1 (en) 2019-09-06
MX2023001527A (es) 2023-03-06
BR112020017561A2 (pt) 2020-12-22
IL276788A (en) 2020-10-29
US11098040B2 (en) 2021-08-24
SG11202008230PA (en) 2020-09-29
CN112041301A (zh) 2020-12-04
US20190263802A1 (en) 2019-08-29
AR114417A1 (es) 2020-09-02
AR118205A1 (es) 2021-09-22
TW202000663A (zh) 2020-01-01
US20230039846A1 (en) 2023-02-09
EA202091846A1 (ru) 2021-06-01
KR20200135961A (ko) 2020-12-04
JP2021515010A (ja) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7348906B2 (ja) フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法
CN113423685B (zh) 整合应激通路的前药调节剂
CN114867735A (zh) Ras抑制剂
US20240000792A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
AU2020228056A1 (en) Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use
CN114025844A (zh) 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法
US11040964B2 (en) Compounds and methods of use
JP2020507566A (ja) ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
CA3186343A1 (en) 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of braf-associated diseases and disorders
US20220227765A1 (en) Pyrido-indole analogues as gpx4 inhibitors
US20240092739A1 (en) Compounds and methods of use
TW202116770A (zh) 類鐸受體促效劑
US11013728B2 (en) Cyclin-dependent kinase 8 and/or 19 inhibitor
WO2021041536A1 (en) Benzimidazole and hydrogenated carbazole derivatives as gpx4 inhibitors
WO2016111957A1 (en) Chloroquinoline triazole compounds, composition and uses
EP4313095A1 (en) Diterpenoid compounds that act on protein kinase c (pkc)
WO2024015637A1 (en) Glutathione peroxidase 4 (gpx4) inhibitors for the treatment of cancer
WO2024035830A1 (en) Solid forms of a cdk inhibitor
TW202340142A (zh) Ｇｃｌ抑制劑
TW202012406A (zh) Ｃｄｋ８／１９抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220228

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220614

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230216

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230307

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230703

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230906

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7348906

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150