FR2916200A1 - Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un composé 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de formule générale I dans laquelle : les symboles X représentent simultanément le groupement = CO ou bien =CH2, R1 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C6, un groupement éther-oxyde de structure-(CH2)nOR5 dans lequel n = 1 à 4 et R5 est un radical alkyle en C1-C4, un groupement aminoalcoyle N,N-disubstitué de structure -(CH2)nN(R5)2, n et R5 ayant les mêmes définitions que celles données précédemment à propos du groupe éther-oxyde, un groupe aralkyle contenant un fragment en C1-C4et en particulier le groupement benzyle, un groupement cycloalkyle en C3-C6de C, ou bien un groupement indolyl-3-éthyle éventuellement méthoxylé et de préférence en position 5 du groupement indolyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C6, un radical aryle en particulier un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou encore par un atome d'halogène, en particulier de chlore, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4, ainsi que leur sels d'addition pharmaceutiquement acceptables ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier pour la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des 1,2,3,4,6,7,12,12a

octahydro- pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet tag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.

Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation, à titre de médicament, de nouveaux dérivés originaux des 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino [1 ',2 ' :1,6]pyrido[3,4-b]indoles. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée Valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 ù Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques SHT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau H ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau II ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés Valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électroencéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau II ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [l',2' :1,6]pyrido [3,4-b] indoles. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques DI et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques DI et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement.

Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.

La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques dérivés des 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indoles, ainsi que leur utilisation seuls ou en association à titre de médicaments.

Les composés qui font l'objet des revendications dérivent d'une structure hétérocyclique linéaire fondamentale qui est le pyrazino[l ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole de structure : N \ N~ 3 6 5 4 10 Plus précisément, ils peuvent être divisés en deux sous-groupes : Les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[l',2' :6]pyrido[3,4-b]indoles qui se rattachent à la structure générale :

R4 10 Les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[1,2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-diones qui se rattachent à la structure générale . R3 R2 4 (II) 915 R3 R2 O La présente invention concerne les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de formule générale I R4 N7 \N 3 6 4 ,R1 1 dans laquelle : • Les symboles X représentent simultanément le groupement = CO ou bien = CH2, • RI représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C6, un groupement éther-oxyde de structure-(CHz)ä OR5 dans lequel n = 1 à 4 et R5 est un radical alkyle en C1-C4, un groupement aminoalcoyle N,N-disubstitué de structure ù(CHz)ä N(R5)2, n et R5 ayant les mêmes définitions que celles données précédemment à propos du groupe éther-oxyde, un groupe aralkyle contenant un fragment en Ci-C4 et en particulier le groupement benzyle, un groupement cycloalkyle en C3-C6 de C, ou bien un groupement indolyl-3-éthyle éventuellement méthoxylé et de préférence en position 5 du groupement indolyle, • R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C6, un radical aryle en particulier un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou encore par un atome d'halogène, en particulier de chlore, • R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci- C4, • R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4, ainsi que leur sels d'addition pharmaccutiquement acceptables ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges.

La présente invention concerne également les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de formule générale I selon l'invention, caractérisé en ce que : RI représente un radical alkyle en Ci-C4, un radical alcényle en C2-C4, le radical méthoxyéthyle, le radical benzyle, le radical diméthylaminopropyle, le radical indolyl-15 3-méthyle ou le radical 5-méthoxyindolyl-3-éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle éventuellement substitué par un groupement méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, en position méta ou para, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 20 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy.

Par le terme groupe alkyle en C, -C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t- 25 butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Par le terme groupe alcoxy en C1-C4 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3.

Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 10 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl.

Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles aromatiques fusionnés ou accolés, chaque cycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes et au moins un des cycles comportant un ou deux hétérotaomes. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazo le, benzothiazole, méthylènedioxyphényle. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, furyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle, de façon avantageuse parmi les groupes pyridyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle. Par le terme groupe cycloalkyle en C3-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle saturé hydrocarboné composé de 3 à 6 atomes de carbones, en particulier, le groupe cyclohéxyle. Par le terme groupe cycloalcène en C4-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné composé de 4 à 6 atomes de carbones n'étant pas totalement insaturé mais comprenant une ou plusieurs insaturations, en particulier le groupe cyclohéxylène.

Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique .

Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H20, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.

La présente invention concerne également la préparation des nouveaux dérivés de 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[ 1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b] indoles précités. 5 Les méthodes de synthèse décrites ci-après ont été mises en oeuvre pour la préparation des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles (II) et des 1,2,3,4,6, 7,12,12a-octahydro-pyrazino[1',2':1,6] pyrido [3,4-b]indole-2,4-diones (III). (voir schéma ci-après). La stratégie de la synthèse des dérivés revendiqués selon l'invention est basée sur l'obtention, dans un premier temps du cycle pyrido[3,4-b]indolique à partir du tryptophane ou de ses dérivés (IV) puis sur l'accolement, dans un deuxième temps, du cycle pyrazinique au cycle pyridoindolique. 10 Les intermédiaires indispensables sont des pyrido[3,4-b]indole -3carboxylates de méthyle ou d'éthyle de structure générale (V). Ces esters peuvent être obtenus selon deux procédés: Dans le premier cas, le tryptophane ou ses dérivés substitués en 5 (IV) sont 15 directement cyclisés en acides 1,2,3,4-tétrahydro- pyrido[3,4-b]indole-3-carboxyliques (VI) par mise en oeuvre de la méthode générale de PICTET-SPENGLER par chauffage avec des aldéhydes dans des solvants appropriés. On effectue ensuite une estérification pour obtenir les 1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylates de méthyle ou d'éthyle(VII). 20 Une variante de ce procédé consiste à intervertir l'ordre des opérations : on effectue dans un premier temps l'estérification des tryptophanes (IV) puis les tryptophanates (V) sont ultérieurement cyclisés avec des aldéhydes selon la méthode de PICTETSPENGLER. On réalise ensuite une chloroacétylation en présence d'une base telle que la 25 triéthylamine dans des solvants appropriés afin d'obtenir les 1,2,3,4-tétrahydro 2-chloroacédamido-pyrido [3,4-b]indole-3-carboxylates de méthyle (VIII). La cyclisation en 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[1',2' : î,6]pyrido[3,4-b]indolel ,4-diones (IX) est finalement assurée par chauffage des esters méthyliques avec des amines primaires dans des solvants appropriés. 30 Les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indoles (III) substitués en position R3 sont accessibles par réaction des piperazine-diones (IX) avec des halogénures d'alkyle dans une solution aqueuse de soude en présence de bromure de benzyltributhylammonium.

Les 1,2,3,4,6, 7, 12,12a-octahydro-pyrazino [l',2' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-diones de structure générale (IX) dans lesquelles R4 est un groupement hydroxyle sont accessibles par déméthylation de leurs homologues dans lesquels R4 est un groupement méthoxy au moyen du tribromure de bore dans des solvants appropriés.

En ce qui concerne les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido [3,4-b] indoles (II), ils sont le résultat de la réduction des pipérazine-diones (IX) au moyen de l'aluminohydrure de sodium dans des solvants appropriés.

SCHEMA REACTIONNEL R4 R4 OR R2CHO N NH CICH2O00I OR R2 IV R = H VI R2 = H V R =CH3, C2H5 VII R2 = CH3, C 5 R4 R4 ,R1 R3X CH2Cl2 / NaOH 50 % aq. Bn(n-Bu)3NBr R2 IX O R4 R4 N iv-.,--' LiAIH4 / THF I R3 R2 Il ,R1 III Les dérivés de structure générale (II), (III) et (IX) décrits selon la présente invention possèdent deux centres chiraux se situant sur les sommets 6 et 12a. - En position 6, les configurations des dérivés peuvent être (R), (S) ou (R, S). - En position 12a, les configurations des dérivés peuvent être (R), (S) ou (R, S).10 16 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'invention qui implique la réaction d'une pipérazine-dione de formule (IX) R2 O IX

avec des halogénures d'alcoyle Hal-R3 pour conduire à un composé de formule III R4 O H ,R1 ,R1 10 les radicaux R1 à R4 ayant les significations données précédemment, la pipérazine-dione de formule IX étant, le cas échéant, réduite par l'aluminohydrure de sodium pour conduire aux composés correspondants de formule I dans laquelle X représente le groupement = CHz. 15 La présente invention concerne en outre un procédé de préparation dans lequel la pipérazine-dione de formule IX est obtenue par cyclisation par chauffage d'un1,2,3,4,-tétrahydro-2-chloroacétami do-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate de formule (VIII) 17 R4 O R2 O dans laquelle : R2 et R4 ont les significations données précédemment et R représente un radical méthyle ou éthyle en présence d'une amine primaire R1NH2 dans laquelle RI a les significations données précédemment.

Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation selon l'invention dans lequel le 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétamido-pyrido[3,4-b]- tétrahydrocarboxylate de formule III implique une réaction de cyclisation de PICTETSPENGLER à partir d'un pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec un aldéhyde de formule R2CHO dans laquelle R2 a les significations données précédemment, la réaction de cyclisation étant suivie ou précédée par une réaction d'estérification appropriée, puis le composé résultant est soumis à une réaction de chloroacétylation.

La présente invention concerne en outre une association d'un 1,2,3,4,6,7,12,12aoctahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIlbis) suivante MeO VII I bis MeO dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, Rl6 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

Avantageusement, le 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'invention est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

De façon avantageuse, le 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

Avantageusement, l'association selon l'invention, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (Vlllbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO 19 MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO et ou le composé de formule Ibis MeO N H (ibis) La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'invention ou une association telle qu'énoncée ci-dessus, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Un autre objet de la présente invention est l'association d'un 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (Vlllbis) suivante R16 MeO R18 R17 ùR16 ù N O R18 I H VIIIbis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), MeO 15 le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et Rl7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

Par le terme groupe phényle(alkyle en CI-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en CI-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, le 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination 11/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (TI/2 z) inférieure à 2 heures. Il est également possible d'administrer un 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro- pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro- pyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention s'élimine.

Avantageusement le 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4- b]indole selon l'invention est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse le 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO 22 MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO H CH3 et ou le composé de formule Ibis (ibis) MeO CH3 La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIlibis) : MeO MeO N ùR16 R18 N H H R17 VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.

Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[I',2' :I,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ou l'association selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition selon l'invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.

La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un 41,2,3,4,6,7,12,12a octahydro-pyrazino[l',2' :I,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

Un autre objet de la présente invention est un 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du 1,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino[l',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.30 Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les différentes étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : spectrométrie IR,RMN et spectrométrie de masse.

Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif Les matières premières et/ ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les différentes étapes de synthèse, ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : spectrométrie IR, RMN et spectrométrie de masse.

TABLEAU I

1,2,3,4,6,7,12,12a-OCTAHYDRO-PYRAZINO[1',2' :1,6]PYRIDO[3,4-5 b]INDOLES

R4 EXEMPLE R1 R2 R3 R4 X 1 CHI H H H CO 2 CH2CH2CH3 H H H CO 3 (CH2)2OCH3 H H H CO 4 CH H H H CO CH2CH=CH2 H H OCH3 CO EXEMPLE R1 R2 R3 R4 X (SUITE) 6 C H H H OCH3 CO 7 <H, CH3 H H CO 8 n-C4H9 CH, H H CO 9 CH2CH=CH2 CH3 H OCH3 CO 10 C H, CH3 H OCH3 CO 11 (CH2)2OCH3 CH3 H OCH3 CO 12 n-H7 C2H5 H OCH3 CO 13 C H C2F15 H OCH3 CO 14 CH CzHs H OH CO 15 H H CO EXEMPLE R1 R2 R3 R4 X (SUITE) 16 C'H; H H CO û H (II, 17 CH,CH, H H CO 11 18 CH, H H CO 19 n-C3H7 H OCH3 CO 20 n C3H7 H OCH3 CO 21 (CH2)20CH3 H OCH3 CO 22 (CH2)2OCH3 H OCH3 CO 23 (H, H OCH3 CO w cri_ 24 n-C3H7 CHä H H CO 25 ),äää(.11, CfI. H H CO 26 (CH2)20CH3 C'li. H H CO EXEMPLE Rl R2 R3 R4 X (SUITE) 27 (I I, CH. H H CO 28 . H H CO ~ ~ CH. 29 (I C H H CO 30 C' H CH. H H CO - H H H CO 31 \ CH. 32 H /. H H CO OMe ~.II 33 (CH2)20CH3 CH, CH3 H CO 34 C'H, H H CO OMe 35 n-C3H7 H H CO ~ 36 CH OMe H H CO 37 n C3H7 C'1 H H CO . EXEMPLE R1 R2 R3 R4 X (SUITE) 38 CH, â Ci FI H CO 39 n-C4H9 CH, H H CH2 40 CH, CH3 H H CH2 41 n C3H7 C2H5 H OCH3 CH2 EXEMPLE 1: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-METHYLPYRAZINO [1 ', 2' :1,6] PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

On ajoute la triéthylamine (1,49 ml, 10,40 mmol) à une solution de 1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indo le-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (2g, 8,7 mmol) dans CHC13 (50 ml) refroidie à 0 . On ajoute goutte à goutte sous agitation le chlorure de chloroacétyle (0.80 ml, 10,40 mmol) et on agite 2 H à 20 . Après addition de 50 ml d'eau, la phase organique est décantée et lavée avec 2x50 ml d'eau puis séchée sur MgSO4. On évapore à sec sous vide et on purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et filtration.

Solide beige (2,14g, 80 %). F=172 .

IR (KBr) : 3303(NH), 3058, 2954, 2854 (CH),1747,1664 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 8.07 (1H, NH), 7.53 (1H, H5), 7.35 (1H, H8), 7.21 (1H, H6), 7.13 (1H, H7), 5.87, 5.03 (1H, H3), 5.15, 4.94, 4.83, 4.45 (2H, COCH2C1), 4.21 (2H, CH2), 3.58 (3H, CH3O), 3.51, 3.22 (2H, CH2-4). SM (m/z): 306 (M+), 305. B) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-méthyl-pyrazino[ 1 ',2' :1,6] pyrido[3,4-b] indole-1,4 ùdione.

On ajoute le 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate 10 de méthyle (500 mg, 1,63 mmol) à une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol (10 ml) et on chauffe 16 H sous azote avec agitation. Après évaporation du solvant, on ajoute 20 ml d'eau puis 20 ml de CH2C12 ,on agite et on décante la phase organique qui est ensuite lavée deux fois à l'eau. On sèche sur MgSO4 , on évapore et le résidu est purifié par mise en suspension dans le diéthylether et filtration. 15 Solide beige (530 mg, 60 %). F = 260 . IR (KBr) : 3365 (NH),3050,2911,2848 (CH),1661 (CO). RMN 1H ( DMSO) : 10.95 (1H, NH), 7.42 (1H, H 11), 7.31 (1H, H8), 7.04 (1H, H9), 6.96 (1H, H10), 5.35, 4.17 (2H, CH2-6), 4.31 (1H, H12a), 4.17, 4.01 (2H, CH2-3), 3.17, 2.83 (2H, CH2-12), 2.88 (3H, CH3-2). 20 SM(m/z) : 269 (M+), 268.

EXEMPLE 2 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-n-PROPYL-PYRAZINO [1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE- 1,4-DIONE.

25 On opère comme dans le cas de l'exemple IB par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -2- chloroacetyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,63 mmol) et de n-propylamine (1.34 ml, 16,3 mmol) dans le méthanol. On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et filtration. 30 Solide beige (450 mg, 55 %). F=135 .5 IR (KBr) : 3261 (NH),3056,2961,2933 (CH),1657 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 8.16 (1H, NH), 7.48 (1H, Hl 1), 7.35 (1H, H8), 7.21 (1H, H9), 7.13 (1H, H10), 5.59, 4.15 (2H, CH2-6), 4.33 (1H, H12a), 4.26 (211, CH2-3), 3.46, 2.89 (2H, CH2-12), 3.51 (2H, CH2CH2CH3), 1.62 (2H, CH2CH2CH3), 0.99 (3H, CH3). SM (m/z) : 297 (M), 296.

EXEMPLE 3 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(2-METHOXYETHYL)-PYRAZINO[l',2':1,6] PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE. 10 On opère comme dans le cas de l'exemple IB par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tetrahydro-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1.63 mol)) et de 2-méthoxyéthylamine (0,28 ml, 3,26 mmol) dans le méthanol .On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et 15 filtration. Solide beige (370 mg, 72 %). F=151 .

IR (KBr) : 3263 (NH),3062, 2928, 2854 (CH),1658 (CO). RMN 1H (CDC13): 8.04 (1H, NH), 7.49 (1H, Hl1), 7.34 (1H, 118), 7.22 (1H, H9),7. 15 20 (1H, H9), 5.61, 4.21 (2H, CH2-6), 4.32 (1H, H12a), 4.28 (2H, CH-3), 3.59, 2.99 (2H, CH2-12), 3.65 (4H, CH2CH2OCH3), 3.40 (3H, OCH3). SM (m/z) : 313 (M ,312.

EXEMPLE 4 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYLPYRAZINO 25 [1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple IB par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,63 mmol) et de benzylamine (0,36 ml, 3,26 mmol) dans le méthanol (17m1). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et filtration. Solide beige (620 mg,55%). F=248 .

IR (KBr) : 3262 (NH),3120,3086,2903 (CH),1659(CO),1628 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.97 (1H,NH),7.49 (1H,H11),7.35 (1H,H8),7.20 (1H,H9),7.16 (1H,H10), 7.31 (5H,C6H5), 5.58, 4.17 (2H,CH2-6), 4.67 (2H,CH2C6H5) 4.40 (1H,H12a),3.98 (2H,H3), 3.59, 2.95 (2H,CH2-12). SM (m/z) : 345 (M+), 344.

EXEMPLE 5 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-ALLYL-10 û METHOXYPYRAZINO [ 1 ' ,2' :1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE

A) 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-]indole-3-(R,S) carboxylate de méthyle .

Une solution de (R,S)-1,2,3,4-tétrahydro-6-methoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)carboxylate de méthyle (2,86 g,10,99 mmol) et de triéthylamine (1,33 g,13,18 mmol) dans CH2C12 (90 ml) refroidie à 0 est additionnée goutte à goutte avec agitation d'une solution de chlorure de chloroacétyle ( 1,49 g,13,18 mmol) dans CH2C12 (10 ml). On continue ensuite l'agitation pendant 2 H à 20 et on ajoute 85 ml d'eau. Après décantation, on lave la phase organique deux fois à l'eau,on sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant. On purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthylether et de diisopropylether et filtration.

Solide beige (2,60g,70 %).F=194 .

IR (KBr) :3300 (NH),2904,2836 (CH), 1746,1660 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10.76 (1H,NH),7.19,(1H,H8),6.96 (1H,H5),6.68 (1 H,H7),5.67,5.21 (1 H,H3),4.96,4.90,4.53,4.23 (2H,000H2C1),4.65 (2H,CH2-1),3.71 (3H,CH3O-6),3.56 (3H,CO2CH3), 3.06,2.94 (2H,CH2-4).

SM (m/z): 336 (M+), 335.

B) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-allyl-10-méthoxy- pyrazino [1 ',2':1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,49 mmol) et d'allylamine (848 mg, 14,9 mmol) dans le méthanol (24 ml). On purifie par mise en suspension dans le diéthylether et filtration.

Solide beige (300 mg, 62 %). F=236 .

IR (KBr) : 3286 ( NH ),3073,2894,2925 (CH),1672 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10.77 (1H, NH), 7.20 (1H, H8), 6.95 (1H, H1l), 6.69 (1H, H9), 5.75 (2H, CH2-6), 5.26 (2H, CH2C=CH2) 4.37 (1H, H12a), 4.15 (2H, CH2-3), 3.99 (1H, CH2CH=CH2), 3.89 (2H, CH2CH=CH2), 3.79 (3H, CH3-O), 3.18, 2.85(2H, CH2-12). SM (m/z) : 325 (M+), 324.

EXEMPLE 6 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-10- METHOXY 20 PYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1;4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,49 mmol) et de benzylamine (318 mg, 2,97 mmol) 25 dans le méthanol puis on purifie par mise en suspension dans le diéthylether et filtration. Solide beige (370 mg, 66 %) ; F=234 .

IR (KBr) :3280 (NH),3087,3029,2950 (NH),1653 (CO),1603 (C=C). 35 5 RMN 1H (DMSO): 10.76 (1H, NH), 7.30-7.39 (5H, C6H5), 7.19 (1H, H8), 6.97(1H, HI 1), 6.67 (1H, H9), 5.29, 4.15 (2H, CH2-6), 4.61 (2H, CH2C6H5), 4.42 (1H, H12a), 4.06 (2H, CH2-3), 3.73 (3H, CH3O), 3.25, 2.88 (2H, CH2-12). SM (m/z) : 375 (M'). EXEMPLE 7 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R,S)-METHYL- PY RAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de 10 méthyle .

A une solution de chlorhydrate de (R,S)-tryptophanate de méthyle (5 g, 19,63 mmol) dans un mélange de méthanol (30 ml) et d'eau (10 ml), on ajoute successivement sous agitation H2SO4 en solution aqueuse 0.1 N (2 ml, 19,63 mmol), NaHCO3 (1,65g, 15 19,63 mmol) et l'acétaldéhyde (3,11 g, 70,66 mmol). On agite sous azote à 45 pendant 18 H et on élimine les solvants sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol et de CHC13 (10/90). Solide jaune (2,30 g, 48 %). F= 60 .

20 IR (KBr) : 3184 (NH),3055,2951,2846(CH),1735 (CO),1621 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.80 (1H, NH), 7.46 (1H, H5),7.30 (1H, H8), 7.15 (1H, H7),7.09 (1H, H6), 4.26 (1H, Hl), 3.83 (4H, CH3O, H3), 3.13, 2.81 (2H, CH2-4), 1.48 (3H, CH3-1). SM (m/z) : 244 (M+), 243, 229. 25 B) 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(R,S)méthyl-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

A une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-I(R,S)-méthyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-30 carboxylate de méthyle (300 mg, 1,23 mmol) dans CHC13 (10 ml) on ajoute successivement sous azote avec agitation de NaHCO3 (124 mg, 1,47 mmol) et le chlorure de chloroacétyle (333 mg, 2,95 mmol) puis on agite 1H à 20 . On ajoute 60 ml de CHCI3 et on lave successivement avec une solution aqueuse de NaHCO3 et une solution aqueuse de NaCl. Après séchage sur MgSO4, on élimine le solvant sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'éther de pétrole et de diéthylether. On filtre et le produit est recueilli après concentration du filtrat. Solide jaune (195 mg, 50 %). F=120 .

IR (KBr) : 3243 (NH),2983,2951(CH),1739 (CO), 1637 (CO) ,1619 (C=C).

RMN 1H (CDC13) : 8.04 (1H, NH), 7.51 (1H, H5), 7.31 (1H, H8), 7.16 (1H, H7), 7.11 (1H, H6), 5.53 (1H, HI), 4.98 (1H, H3), 4.32, 4.16 (2H, COCH2C1), 3.64 (3H, CH3O), 3.48, 3.09 (2H, CH2-4), 1.52 (3H, CH3-1). SM (m/z) : 320 (MI, 285.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-2-benzyl-6-(R,S)-méthylpyrazino[ 1 ',2' : 1,6]pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R,S)-méthyl -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (200 mg, 0,62 mmol) et de benzylamine (133 mg, 1,2 mmol) dans le méthanol. On lave avec une solution aqueuse d'HCI 1N, on sèche sur MgSO4 et on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec l'acétonitrile. Solide orange (110 mg, 50 %). F= 258 .

IR (KBr) :3298 (NH),3031,2960,2892 (CH),1653 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 8.04 (11-1, NH), 7.52 (1H, HI 1), 7.32-7.07 (8H, C6H5, H8, H9, H10), 5.33 (1H, H6), 4.08 (1H, H12a), 4.81, 4,41 (2H, CH2-3), 3.87(2H, CH2C6H5), 3.65, 2.96(2H, CH2-12), 1.47 (3H, CH3-6).

SM (m/z) : 359 (M+), 344, 316.

EXEMPLE 8: 1,2,3,4,6,7,12.12a-OCTAHYDRO-2-(n-BUTYL)-6(R)-METHYL PYRAZINO[ 1',2' :1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate de méthyle (830 mg, 2,59 mmol) et de n-butylamine (376 mg, 5,17 mmol) dans le méthanol (25 ml).

Solide jaune (810 mg, 80 %). F=236 .

IR (KBr) : 3291 (NH),3056,2957,2930 (CH),1658 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.09 (1H, NH), 7.50 (1H, Hil), 7.31 (1H, H8),7.14 (1H H9), 7.10 (1H, H10), 5.35 (1H, H6), 4.04 (1H, H12a), 4.02, 3.92 (2H, CH2-3), 3.32, 2.94 (2H,CH2-12), 3.58 (2H, CH2CH2CH2CH3), 1.48, 1.32 (4H, CH2CH2CH2CH3), 0. 91 (3H, CH2CH2CH2CH3), 1.46 (3H, CH3-6). SM (m/z) : 325 (M+), 310, 282, 197.

EXEMPLE 9 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-OCTAHYDRO-2-ALLYL-6-(R,S)-METHYL-10-METHOXY- PYRAZINO[ 1 '2 ' : 1,6]PYRIDO [3,4-b]INDOLE-1,4- DIONE.

A) Acide 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(R,S)-méthyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylique.

A une solution partielle de (R,S)-5-méthoxy-tryptophane (10g, 42,69 mmol) dans l'eau (35 ml), on ajoute une solution aqueuse de H2SO4 0.1 N (4,3m1) puis de l'acétaldéhyde (8,6m1, 154 mmol) et on agite 1H30 à 40 sous azote. On ajoute de l'acétaldéhyde (8,6 ml, 154 mmol) et on continue le chauffage à 40 pendant 12 H avec agitation. Le produit recueilli par filtration est purifié par mise en suspension dans l'acétate d'éthyle puis dans l'éther de pétrole. 39 Solide beige(l0g, 90 %). F=260 .

IR (KBr) : 3515 (OH), 3237 (NH), 3083, 2941 (CH), 1654 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10.87 (1H, NH), 7.21 (1H, H8), 6.95 (1H, H5), 6.70 (1H, H7), 4. 48 (1H, H1), 3.73 (3H, CH3O), 3.58 (1H, H3), 3.14, 2.73 (2H, CH2-4), 1.57 (3H, CH3-1).

B) 1,2,3,4-tétrahydro-1-(R,S)-méthyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate de méthyle.

A une solution partielle d'acide 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-6-méthoxypyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylique (11,4g, 43,8mmol) refroidie à 0 on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (6,35 ml, 87,6 mmol) et, après dissolution complète, on chauffe 2 H au reflux. On élimine le solvant sous pression réduite, le résidu est mis en suspension dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on extrait avec le CHCI3. Aprés séchage sur MgSO4, on concentre jusqu'à début de cristallisation Solide jaune (8,2 g, 68 %). F=50 (dec.)

IR (KBr) : 3299 (NH),3082,2992,2947,2847(CH),1736(CO),1651(C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.66 (1H, NH), 7.21 (1H, H8), 6.95 (1H, H5), 6.72 (1H, H7), 4.14(1H, H1), 3.79 (3H, CH3O-5), 3.74 (3H, CO2CH3), 3.65 (1H, H3), 2.95, 2.70 (2H, CH2-4), 1.43 (3H, CH3-l).

C) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 1A par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S) ù méthyl - 6-méthoxy ù pyrido [3, 4-b] indole -3 - (R,S) - carboxylate de méthyle (4,98g, 18,15 mmol), de chlorure de chloroacétyle (1,73 ml, 21,78 mmol) et de triéthylamine (3,06 ml, 21,78 mmol) dans CH2C12 (140 ml). On25 purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthylether et de diisopropylether puis filtration. Solide jaune (5,47 g, 86 %). F=132 .

IR (KBr) : 3303 (NH),3053,2080,2938 (CH),1745 (CO),1661 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10.77 (1H, NH), 7.18 (1H, H8), 6.97 (1H, H5), 6.69 (1H, H7), 5.33 (1H, Hl), 5.19 (1H, H3), 4.76, 4.47 (2H, COCH2C1), 3.73 (3H, CH3O-5), 3.56 (3H, CO2CH3), 3.34, 2.92 (2H, CH2-4), 1.39 (3H, CH3-1). SM (m/z) : 350 (M , 315.

D) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-allyl-6-(R,S) -méthyl-10-méthoxypyrazino [1 ',2' :1,61 pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote avec agitation d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,43 mmol) et d'allylamine (814 mg, 143 mmol) dans le méthanol (25 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10).

Solide beige (283 mg, 60%) ; F=226

IR (KBr) :3270 (NH),2933 (CH),1659 (CO),1602 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.97 (1H, NH), 7.18 (1H, H8), 6.96 (1H, Hl 1), 6.77 (1H, H9), 5.72(1H, CH2CH=CH2), 5.32 (1H, H6), 5.22 (2H, CH2CH=CH2), 4.06 (1H, H12a), 4.03 (2H, CH2-3) 3.88 (2H, CH2CH=CH2), 3.79 (3H, CH3O), 3.53, 2.92 (2H, CH2-4), 1.46 (3H, CH3-6). SM (m/z) : 339(M+), 338.

EXEMPLE 10: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R,S) -METHYL-10-METHOXY-PYRAZINO[ 1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-2,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote avec agitation d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,43 mmol) et de benzylamine (305 mg, 2,85 mmol) dans le méthanol (25 ml) Solide blanc (305 mg, 55 %). F=264 .

IR (KBr) : 3294 (NH),3027,2986,2934 (CH),1648 (CO),1604 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.86 (11-1, NH),7.32 (1H, H8) 7.21 (5H, C6H5), 7.07 (1H, Hl1), 6.69 (1H, H9), 5.20 (1H, H6),4.70, 4.51 (2H, CH2C6H5), 4.31 (1H, H12a), 4.08, 3.87 (2H, CH2-3), 3.80 (3H, CH30), 3.37, 2.81 (2H, CH2-12), 1.38, (3H, CH3-6).

SM (m/z): 389 (M+), 388.

EXEMPLE 11 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-METHOXYETHYL-6-(R,S) -METHYL-10-METHOXY-PYRAZINO [ 1 ' ,2' : 1,6]PYRIDO[3 ,4b] INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-méthyl-2-chloroacétyl-6-méthoxypyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (1,5 g, 4,27 mmol) et de méthoxyéthylamine (642 mg, 8,55 mmol) dans le méthanol.

Solide beige (890 mg, 58 %). F=214 .

IR (KBr) :3315 (NH),3065,2984,3873,2830 (CH), 1648 (CH),1599 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.85 (1H, NH), 7.20 (1H, H8), 7.05 (1H, Hil), 6.68 (1H, H9), 5.19 (1H, H6), 4.20 (1H, H12a), 4.16, 3.99 (2H, CH2-3), 3.75 (3H, CH30-10), 3.74 (2H, CH2CH2OCH3), 3.62 (CH2CH2OCH3), 3.34 (3H, CH2CH2OCH3), 3.28, 2.75 (2H, CH2-12), 1.37 (3H, CH3-6). SM (m/z) : 357 (M+), 356.

EXEMPLE 12 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-n-PROPYL-6-(R,S) -ETHYL-10-METHOXY-PYRAZINO[1',2':l,6]PYRIDO[3, 4-b]INDOLE-1,4-DIONE

A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R,S)-éthyl- l0-méthoxy-pyrido [3,4-b]indole-3-(R,S)carboxylate de méthyle.

A une solution de (R,S)- tryptophanate de méthyle (15 g, 60,4 mmol) et de propionaldéhyde (4,75 ml, 65,2 mmol) dans CH2C12 anhydre refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte avec agitation l'acide trifluoroacétique (9 ml, 120,8 mmol) puis on agite 24 H à 20 . On ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCO3 jusqu'à alcalinisation puis 150 ml de CH2C12 et on agite pendant 20 min. Après décantation, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, on sèche sur MgSO4 et on évapore à sec sous vide.

Huile jaune (15,68 g, 90 %).

IR (KBr) : 3394 (NH),3063,2956,2934 (CH),1736 (CO) 1626 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.83 (1H, NH), 7.24 (1H, H8), 6.99 (1H, H5), 6.85 (1H, H7), 4.18 (1H, H1), 3.90 (3H, CH3O-5), 3.86 (3H, CO2CH3), 3.85 (1H, H3) 3.16, 2.85 (2H, CH2-4), 1.81 (2H, CH2CH3), 1.12(3H, CH2CH3).

B) 1,2,3,4-tétrahydro- 1 -(R,S)-éthyl-2-chloroacétyl-pyrido [3 ,4-b]indo le-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1A par agitation 2H à 20 dune solution de 30 1,2,3,4 - tétrahydro- 1 - (R, S) û éthyl û 10 û méthoxy pyrido - [3, 4 - b] indole û 3 - 25 (R, S)-carboxylate de méthyle (18,43 g, 63,92 mmol), de triéthylamine (7,76 g, 76,7 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (8,66 g, 76,7 mmol) dans CH2C12 anhydre. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétone et de CHC13 (4/96).

Solide jaune (14,44 g, 62 %). F=164 .

IR (KBr) : 3289 (NH),2969,2830 (CH),1739 (CO),1644 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.73 (1H, NH), 7.13 (1H, H8), 6.89 (1H, H5), 6.75 (1H, H7), 5. 46 (1H, H1), 4.91 (1H, H3), 4.30, 4.13 (2H, CH2C1), 3.80 (3H, CH3O-5), 3.63(3H, 10 CO2CH3), 3.04, 3.47 (2fl, CI-12-4), 1.71 (2H, CH2CH3), 1.10 (3H, CH2CH3).

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-6(R,S)ethyl-10-méthoxy-pyrazino [1 ' ,2' :1,6]pyrido {3,4-b]indole- l ,4-dione).

15 On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-éthyl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3(R,S) carboxylate de méthyle (2,5 g, 6,87 mmol) et de n-propylamine (4,06 g, 68,7 mmol) dans le méthanol. Solide jaune (1.60 g, 68 %). F=105 . 20 IR (KBr) : 3294 (NH),2964,2932,2873,2829 (CH),1657 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.11 (1H, NH), 7.23 (1H, H8), 7.01 (1H, H11), 6.85 (1H, H9), 5.71 (1H, H6), 5.33 (111, H12a), 4.03, 3.89 (2H, CH2-3), 3.87 (3H, CH3O), 3.55 (2H, NCH2CH2CH3), 3.35, 2.98 (2H, CH2-12), 1.88 (2H, NCH2CH2CH3), 1.64 (2H, 25 CH2CH3-6), 0.95 (3H, NCH2CH2CH3), 0.77 (3H, CH3O-5). SM (m/z): 355 (M), 354.

EXEMPLE 13 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R,S)-ETHYL 10-METHOXY- PYRAZINO[ 1 ',2':1,6]-PYRIDO[3,4-b]INDOLE -1,4-DIONE. 30 On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R,S)-éthyl -2-chloroacétamido -6- méthoxypyrido [3,4-b] indole -3-(R,S)-carboxylate de méthyle (2 ,5 g, 6. 85 mmol) et de benzylamine (1.47 g, 13.10 mmol) dans le méthanol (110 ml). Le précipité formé après refroidissement est mis en suspension dans une solution aqueuse saturé de NaHCO3, essoré et lavé à l'eau. Solide blanc (1.46 g, 54 %). F=208 .

IR (KBr) : 3321 (NH),3060,2998,2967,2931 (CH),1664 (CO),1628 (C=C).

RMN 1H (DMSO) : 10.87 (1H,NH), 7.31 (1H, H8), 7.27-7.17 (5H, C6H5), 7.05 (1H, HI l), 6.66 (1H, H9), 5.20 (1H, H6), 4.60 (2H, CH2C6H5), 4.27 (1H, H12a), 4.08, 3.78 (2H, CH2-3), 3.78 (3H, CH3O), 3.12, 2.79 (2H, CH2-12), 1.83 (2H, CH2CH3), 0.61 (3H, CH2CH3). SM (m/z) : 403 (M+), 402 EXEMPLE 14 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R,S) -ETHYL-10-HYDROXY-PYRAZINO [ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b INDOLE-1,4-DIONE.

Une solution de 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro -2- benzyl -6-(R,S)-éthyl -10méthoxy-pyrazino[l',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione (900 mg, 2,23 mmol) et de tribromure de bore (8.93ml , 8,92 mmol) dans CH2C12 (15 ml) est chauffée au reflux pendant 1H 45. Aprés refroidissement, on hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on essore le précipité. On lave successivement avec CH2C12 et avec le diéthylether.

Solide blanc (650 mg, 73 %). F=195 .

IR (KBr) : 3340 (OH),3321 (NH),2968,2923(CH),1651 (CO). RMN 1H (DMSO) : 8.71 (1H, NH),7.35 (6H, C6H5, H8), 7.15 (1H, Hil), 6.84 (1H, H9), 6.61 (1H, H6), 5.24 (1H, H12a), 4.66 (2H, CH2C6H5), 4.14 (2H, CH2-3), 3.19, 2.83 (2H, CH2-12), 1.88 (2H, CH2CH3), 0.67 (3H, CH2CH3). 45 SM (m/z) : 389 (M+), 388.

EXEMPLE 15: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(S)-PHENYL-PYRAZINO[1',2':1, 6]PYRIDO[3,4-b]-INDOLE-1,4- DIONE A) 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(S)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R, S)-carboxylate de méthyle.

A une solution de chlorhydrate de (R,S)-tryptophanate de méthyle (15 g, 0,0588 mmol) 10 de triéthylamine (8,3 ml, 0,0588 mole ) et de benzaldéhyde (6,6 ml, 0,647 mole) dans CH2C12 anhydre (300 ml) refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte avec agitation l'acide trifluoro- acétique (9,05 ml, 0,117 mole) puis on chauffe 9 H au reflux. Après refroidissement, on alcalinise avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on extrait la phase aqueuse 2 fois avec CH2C12. Les phases organiques réunies sont lavées 15 1 fois à l'eau et 2 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur MgSO4 et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec CH2Cl2 puis avec un mélange CH2C12/acétone (99/1), on purifie et on effectue la séparation du 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-(3R et 3S)-carboxylate de méthyle qui passe en tête de son stéréoisomère 1-(R)-phényle. 20 Solide blanc (7,5 g, 41 %). F=242 .

IR (KBr) :3391,3334 (NH) ,3036,2947,2789 (CH),1738 (CO). RMN 1H (CDC13) : 10.33 (1H, NH), 7.43 (1H, H5), 7.35 (5H, C6H5), 7.20 (1H, H8), 6.99 (1H, H7), 6.94 (1H, H6), 5.20 (1H, H1), 3.88 (1H, H3), 3.69 (3H, CO2CH3), 3.03, 25 2.83 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 306 (M+), 291, 247.

B) 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(S)-phényl-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle 30 On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-3(R,S)-carboxylate de méthyle (2 g, 6,53 mmol), de triéthylamine (1,1 ml, 7,836 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (0,62 ml, 7,836 mmol) dans CHC13 (50 ml). On purifie par mise en suspension dans l'hexane. Solide blanc (2 g ,80 %). F=108 (dec.).

IR (KBr) : 3382(NH),3057,3008,2949,2851(CH),1740 (CO), 1 651 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.72 (1H, NH), 7.54 (1H, H5), 7.22-7.08 (8H, C6H5, H6, H7, H8), 6.90 (1H, NH), 4.85 (1H, Hl), 4.27, 4.14 (2H, COCH2C1), 3.67 (3H, CH3),3,65 (1H, H3), 3.14, 2.93 (2H, CH2-4).

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-1(S)-phényl-pyrazino[1',2':1, 6]pyrido [3,4-b]indole-1,4-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S) ùphényl-2- chloroacétyl ùpyrido [3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (1 g, 2,69 mmol) et de benzylamine (0.59 ml) . Solide orange (625 mg, 60 %). F=260 . 20 IR (KBr) :3290 (NH),3065,3028,2921,2847 (CH),1660 (CO). RMN 1H (CDC13 ) :7.84 (lH, NH), 7.53 (1H, H11), 7.27-7.09 (7H, H8, H9), 7.07 (1H, H10), 6.16 (1H, H6), 4.84, 4.34 (2H, CH2C6H5), 4.28 (1H, H12a), 3.87, 3.78 (2H, CH2-3), 25 3.74, 3.23 (2H, CH2-12). SM (m/z): 421 (M+), 420, 344, 330.

EXEMPLE 16: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-ISOPROPYL-6(R)-PHENYL-PYRAZINO[ 1 '2' :1,6]PYRIDO [3, INDOLE-1,4-DIONE. 30 A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

On opère comme décrit dans l'exemple 19A à partir du chlorhydrate de (R,S)- tryptophanate de méthyle (15 g, 0,0588 mole) et de benzaldéhyde (6,6 ml, 0,0647 mole) dans CH2C12 et on sépare le stéréoisomère 1-(S)-phényle par chromatographie sur colonne de silice. Solide blanc (4 g, 22 %). F=154 .

IR (KBr) : 3399 (NH),2926,2855 (CH),1728(CO). RMN 1H (CDC13) : 7.57 (1H, NH), 7.54 (1H,H5), 7.32-7.20 (6H, C6H5,H8), 7.14 (1H, 117), 7.09 (1H, H6), 5.88 (1 H,H l ), 3.95 (1 H,H3), 3.69 (3H, CH30), 3.26, 3.11 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 306 (M+), 305, 247, 229.

B) 1,2,3,4,-tétrahydro-l-(R)-phényl-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R, S)-carboxylate de méthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (1,4g, 4,57 mmol),de chlorure de chloroacétyle (0,43 ml, 5,49 mmol) et de triéthylamine (0.77 ml, 5,49 mmol) dans CHC13 (35 ml). On purifie par mise en suspension dans l'hexane. Solide jaune (1,3 g, 74 %). F= 224 .

IR (KBr) :3369 (NH),3027,2951,2855(CH),1736 (CO),1655 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.76 (1H, NH), 7.45 (1H, H5), 7.29, 7.14 (6H, C6H5, H8) 7.05 (1H, H7), 7.03 (1H, 116), 6.08 (1H, H1), 5.29 (1H, 113), 4.06, 3.74 (2H, COCH2C1), 3.59 (3H, CH30), 3.50, 3.22 (2H, CH2-4).30 C) I,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-isopropyl-6-phénylpyrazino[I',2' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-I,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4- tétrahydro-1-(R) ùphény -2-chloroacétyl ù pyrido [3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (0,75 g, 1,9 mmol) et d'isopropylamine (1,12g, 19 mmol) dans le méthanol. On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide blanc (568 mg, 80 %). F=212 .

IR (KBr) : 3232 (NH),3026,2975,2937(CH),1666,1643 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11.09 (1H, NH), 7.51 (1H, H11), 7.39-7.29 (5H, C6H5), 7.21 (1H, H8), 7.12(1H,H9), 7.03 (1H,HlO), 6.90 (1H,H6), 4.56 (IH,H12a), 4.17, 3.98 (2H,CH2-3), 4.04 (1H, NCH(CH3)2), 3.31, 3.03 (2H, CH2-12), 1.09 (6H, NCH(CH3)2).

SM (m/z): 373 (M+), 372.

EXEMPLE 17 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-ISOBUTYL-6-(R)-PHENYL-PYRAZINO[I',2' :1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4- tétrahydro -1- (R) ùphényl -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (0,75 g, 1,9 mmol) et d'isobutylamine (0,38 ml, 3,8 mmol) dans le méthanol (25 ml). On purifie par mise en suspension dans l'hexane et essorage.

Solide blanc (439 mg, 60 %). F=260 .

IR (KBr) : 3295 (NH),3086,3057,2958 (CH),1665,1648 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11.11 (1H, NH), 7.51 (1H, H11), 7.35 (5H, C6H5), 7.21 (1H, 118), 7.10 (1H, H9), 7.03 (1H, 10), 6.91 (1H, H6), 4.30 (1H, H 1 2a), 4.01 (2H, CH2-3), 3.24 (2H, CH2CH(CH3)2), 3.06, 2.93 (III, CH(CH3)2), 0.83 (6H, CH(CH3)2). 49 SM (m/z) : 387 (M'), 386, 310.

EXEMPLE 18: 1,2,3,4,6,6a,7,1 lb, 1 2,12a-(R, S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R)-PHENYL-PYRAZINO [ 1 ' ,2' :1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4- DIONE. 5 On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4- tétrahydro -1- (R)-phényl -2- chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole-3(R,S)-carboxylate de méthyle (1,2 g, 3,24 mmol) et de benzylamine (0,71 ml, 6,48 mmol) dans le méthanol (30 ml) . On purifie par mise en suspension dans l'hexane 10 et essorage. Solide blanc (671 mg, 67 %). F = 260 .

IR(KBr) :3282 ((NH),3036,2919 (CH),1657 (CO).

15 RMN 1H (CDC13) : 7.88 (1H, NH), 7.48 (1H, H11), 7.22-7.14(8H, C6H5, H10, H9, H8), 6.97 (1H, H6), 4.79, 4.25 (2H, CH2C6H5), 4.35 (1H, H12a), 3.86 (2H, CH2-3), 3.54, 2.91 (2H, CH2-12). SM (m/z) : 421 (M+), 420, 344, 330.

20 EXEMPLE 19 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(n-PROPYL)-6-(S) -PHENYL-10-METHOXYPYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1-4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-phényl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate d'éthyle. 25 On opère comme dans le cas de l'exemple 19A par chauffage 24 H au reflux d'une solution de (R,S)-5-méthoxy-tryptophanate d'éthyle (20,54 g, 78,3 mmol) de benzaldéhyde (8,97 g, 84,6 mmol) et d'acide trifluoroacétique (17,86 g, 156,6 mmol) dans le toluène anhydre (450m1). Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le 30 résidu dans 600 ml de CH2C12 et on lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant. On effectue la purification et la séparation des stéréoisomères 1-(S)-phényl-et 1-(R)-phényltétrahydro-pyrido-indole-carboxylates de méthyle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4).

Solide jaune (5,4 g, 20 %). F=74 .

IR (KBr) :3343 (NH),3061,2964,2933(CH),1732 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.10 (1H, NH), 7.38 (5H, C6H5), 7.08 (1H, H8), 6.97 (1H, H5), 6.62 (1H, H7), 5.16 (1H, HI), 4.17 (2H, OCH2CH3), 3.83 (1H, H3), 3.73 (3H, CH3O- 5), 3.01, 2.79 (2H, CH2-4), 1.23 (3H, OCH2CH3). SM na/z) : 350 (M+), 349.

B) 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -(S)-phényl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate d'éthyle .

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-phényl -2- chloroacétyl -6-méthoxy-pyrido [3,4-b] indole -3-(R,S) carboxylate de méthyle (1,2 g, 3,42 mmol), de triéthylamine (420 mg, 4,11 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (460 mg, 4,11 mmol) dans CH2C12 anhydre (26 mL).

On purifie par mise en suspension dans un mélange d'éther de pétrole et essorage. Solide beige (1 g, 82 %). F=152

IR (KBr) : 3355 (NH),3023,2980,2948 (CH),1744 (CO),1653 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.51 (1H, NH), 7.19 (5H, C6H5), 7.09 (1H, H8), 6.98 (1H, H5), 6.87 (1H, NH), 6.78 (1H, 1-17), 4.85 (1H, H1), 4.28, 4.14 (2H, COCH2C1), 3.84 (3H, CH3O-5), 3.68 (1H, H3), 3.64 (2H, OCH2CH3), 3.09 (2H, H4), 1.46 (3H, OCH2CH3). SM (m/z) : 424 (M+), 423.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(S) -phényl-10-méthoxypyrazino [1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-phényl -2- chloroacétyl -6-méthoxy-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,17 mmol) et de n-propylamine (692 mg, 11,7 mmol) dans le méthanol (20 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Solide beige (473 mg, 53 %). F=172 .

IR (KBr) : 3283 (CH),3061,2960,2874 (CH),1649 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 7.69 (1H, NH), 7.23-7.12 (5H,C6H5), 7.09(1H, H8), 6.98 (1H, HI1), 6.79 (1H, H9), 6.15 (1H, H6), 4.25 (1H, H12a), 4.03, 3.65 (2H, CH2-3), 3.79 (3H, CH3O-5), 3.46 (2H, CH2CH2CH3), 3.23, 3.12 (2H, CH2-12), 1.54 (2H, NCH2CH2CH3), 0.87 (3H, NCH2CH2CH3). SM (m/z) : 403 (m , 402.

EXEMPLE 20 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(n-PROPYL)-6-(R)-(PHENYL) -10-METHOXYPYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-phényl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple 19A et on sépare le dérivé de son stéréoisomère 1-(S)-phényle par chromatographie sur colonne de silice.

Solide jaune (6,85g, 25 %). F=174 .

IR (KBr) :3316(NH),3138 ,2845,2830 (CH),1726 (CO),1630 (CO). RMN 1H (DMSO) :10.45 (1H, NH), 7.29 (5H, C6H5), 7.09 (1H, H8), 6.94 (1H, H5), 6.65 (1H, H7), 5.26 (1H, Hl), 4.07 (2H, OCH2CH3), 3.77 (3H, CH3O), 3.70 (1H, H3), 3.09, 2.83 52 (2H, CH2-4), 1.17 (3H, OCH2CH3). SM (m/z): 350(M`), 349.

B) 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -(R)-phényl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido [3,4-b] indole-3- (R,S)-carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par chauffage 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-phényl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole -3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (1,5 g, 4,28 mmol) de triéthylamine (520 mg, 5,14 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (580 mg, 5,14 mmol) dans le CH2C12 anhydre (32 ml). On purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthylether et d'ether de pétrole puis essorage. Solide beige (1,41 g, 77 %). F=196 .

IR (KBr) : 3308 (NH),3060,2979,2937 (CH),1730 (CO),1640 (CO).

RMN 1H (CDCI3) : 7.64 (1H, NH), 7.28 (5H, C6H5), 7.03 (1H, H8), 6.88 (1H, H5), 6.72 (1H, 117), 6.06 (1H, H1), 5.13 (1H, 113), 4.02 (2H, OCH2CH3), 3.77 (3H, CH3O-6), 3.57 (2H, COCH2C1), 3.20 (2H, CH2-4), 1.06 (3H, OCH2CH3). SM (m/z) : 426 (Mi), 425.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(R) -phényl-10-méthoxypyrazino[ 1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-1-(R)-phényl-2-chloroacétyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,17 mmol) et de npropylamine (692mg, 11,7 mmol) dans le méthanol 20 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Solide jaune (213 mg, 45 %). F=250 .30 IR (KBr) :3251 (NH),2954,2933,2873 (CH),1665(CO),1644( CO). RMN 1H (CDC13) : 7.69 (1H, NH), 7.21 (5H, C6H5), 7.12 (1H, H8), 6.98 (1H, H11), 6.92 (1H, H6),6.80 (1H, H9),4.28 (1H, H12a), 4.05, 3.89 (2H, CH2-3), 3.79 (3H, CH3O-10), 3. 46 (2H, NCH2CH2CH3), 3.13, 2.87 (2H, CH2-12), 1.55 (2H, NCH2CH2CH3), 0.87 (3H, OCH2CH2CH3). SM (m/z) : 404 (M`), 403.

EXEMPLE 21 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R ,S)-OCTAHYDRO-2-(2-METHOXY-ETHYL)-6-(S)-PHENYL- I0-METHOXY-PYRAZINO[1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-10 DIONE

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro- l -(S)-phényl-2-chloroacétyl-6-méthoxypyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,17 mmol) et de 2- 15 méthoxyéthylamine (176 mg, 2,34 mmol) dans le méthanol. On purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthylether et d'éther de pétrole et essorage. Solide jaune (360 mg, 73 %). F=140 .

IR (KBr) : 3298 (NH),3061,2896,2933,2831 (CH),1652 (CO). 20 RMN 1H (CDC13) : 7 .72 (IH, NH), 7.25-7.14 (5H, C6H5), 7.09 (1H, H8), 6.98 (1H, Hil), 6.75 (1H, H9), 6.16 (1H, H6), 4.27 (1H, H12a), 4.17, 3.97 (2H, CH2-3), 3.80 (3H, OCH3-10), 3.58, 3.12 (2H, CH2-12), 3.55 (2H, NCH2CH2OCH3), 3.51 (2H, NCH2CH2OCH3), 3.29 (3H, NCH2CH2OCH3). SM (m/z) : 419 (M+), 418. 25 EXEMPLE 22 : 1,2,3,4,6,7,12 12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(2-METHOXY-ETHYL)-6-(R)-PHENYL-10- METHOXYPYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-phényl-2-chloroacétyl-6-méthoxypyrido[3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,17 mmol) et de 2-méthoxyéthylamine (176 mg, 2.34 mmol). On purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthylether et d'éther de pétrole puis essorage. Solide jaune (330 mg, 63 %). F=164 .

IR (KBr) : 3321 (NH),3058,3028,2930,2830 (CH),1666 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 7.70 (1H, NH), 7.25 (5H, C6H5), 7.13 (1H, H8), 6.99 (1H, H11), 6.92 (1H, H6), 6.80 (1H, H9), 4.28 (1H, H12a), 4.18, 4.08 (2H, CH2-3), 3.79 (3H, CH3O-10), 3.62, 2.89 (2H, CH2-12), 3.53 (2H, NCH2CH2OCH3), 3.41 (2H, NCH2CH2OCH3), 3.43 (3H, NCH2CH2OCH3). SM (m/z) : 419 (M+), 418.

EXEMPLE 23 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(3-N,N- DIMETHYLAMINO PROPYL)-6-(R)-PHENYL-10-METHOXY- PYRAZINO[ 1 ' ,2 ' : 1,6]PYRIDO [3 ,4-b]INDOLE- 1 ,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 h au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-phényl -2- chloroacétyl -6-méthoxy-pyrido[3,4- b]indole -3- (R,S) carboxylate d'éthyle (400 mg, 0,94 mmol) et de 3-N,N-diméthyamino propylamine (191 mg, 1,87 mmol) dans le méthanol (,15 ml). On purifie par mise en suspension dans un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole puis essorage. 25 Solide beige (290 mg, 69 %). F=148 (dec.).

IR (KBr) :3265(NH),3061,2936,2828 (CH),1660 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.76 (1H, NH), 7.23 (5H, C6H5), 7.14 (1H, H8), 6.98 (1H, Hl 1),6.91 (1H, H6), 6.76 (1H, H9), 4.25 (1H, H12a), 4.09, 3.93 (2H, CH2-4) 3.83 (3H, CH3O-10), 3.50 (2H, NCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.26, 2.86 (2H, CH2-12), 2.20 (2H, NCH2CH2CH2 N(CH3)2), 2.13 (6H, N(CH3)2), 1.68 (2H, NCH2CH2CH2N(CH3)2). SM (m/z) : 446 (M+), 445.

EXEMPLE 24 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(n-PROPYL)-6-(S)-(4-TOLYL)-PYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-phényl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple 19A par chauffage 24 H au reflux d'une solution de (R,S)-tryptophanate d'éthyle (20 g, 86,1 mmol), de 4-méthylbenzaldéhyde (11,17g, 93 mol) et d'acide trifluoroacétique (12,8 ml, 172,2 mmol) dans le toluène anhydre (450 ml). On purifie et on effectue la séparation des stéréoisomères 1S- et 1R-(4-tolyl)-tétrahydro-pyridoindole-carboxylates d'éthyle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CH2C12 et d'acétone (98/2). Solide jaune (5,1g, 16,6 %). F= 90 .

IR (KBr) :3388(NH),3052 ,2978,2924 (CH),1731 (CO),1621 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.45 (1H, H5), 7.36 (1H, H8), 7.19, 7.09 (4H, C6H4CH3), 7.03(1H, H7), 7.01 (1H, H6), 5.19 (1H, H1), 4.16 (2H, OCH2CH3), 3.86 (1H, H3), 3.14, 2.91 (2H, CH2-4), 2.21 (3H, CH3C6H4), 1.26 (3H, OCH2CH3). SM (m/z) : 334 (M+), 333.

B) 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(S)-phényl-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)- carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1A par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-phényl-pyrido-[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (2,5g, 7,47 mmol) ,de triéthylamine (1,3 ml, 8,97 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (0,7 ml, 8,97 mmol) dans CHC13 anhydre (50 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropyléther et essorage. Solide beige (2 .27 g, 74 %). F=173 IR (KBr) :3372 (NH),3029,2976,2952 ((CH),1736 (CO),1660 (CO),1628 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.70 (1H,NH),7.51 (1H,H5),7.19-7.06 (5H,C6H4CH3,H8),6.97 (1H,H7), 6.83 (1 H,H6), 4.83(1 H, HI), 4.18 (2H, OCH2CH3), 3.96 (1H, H3), 3.61 (2H, COCH2C1), 3.09 (2H, CH2-4), 2.21 (3H, CH3C6H4), 1.23 (3H, OCH2CH3) SM (m/z) : 398 (M+), 363.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-décahydro-2-n-propyl-6-(S)-(4-tolyl)-pyrazino[1', 2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-dione-1,4.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(S)-(4-tolyl)-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,22 mmol) et de n-propylamine (1 ml, 12,2 mmol) dans le méthanol (17 ml). On purifie par mise en suspension dans un mélange d'ether de pétrole et de diisopropylether puis essorage. Solide blanc (310 mg, 53 %). F=170 .

IR (KBr) :3271 (NH),3054 ,2964,2930 ,2873(CH),1664 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.17 (1H, NH),7.64 (1H, HI 1), 7.31 (1H, H8), 7.25-7.05 (6H, C6H4CH3, H9, H10), 6.29 (1H, H6), 4.33 (1H, H12a), 4.06, 3.91 (2H, CH2-3), 3.85, 3.59 (2H, NCH2CH2CH3), 3.32 (2H, CH2-12), 2.30 (3H, CH3C6H4), 1.61(2H, CH2CH2CH3), 0.99 (3H, NCH2CH2CH3). SM (m/z) : 388 (M+), 387.

EXEMPLE 25 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(BUT-2-YL)-6-(R)-(4-TOLYL)-PYRAZINO [1' ,2': l,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.30 A) 1,2,3,4-tétrahydro-1 -(R)-(4-tolyl)-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple 24A et on sépare du tétrahydro-l-(S)-(4-tolyl)-pyridoindole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle par chromatographie sur colonne de silice. Solide jaune (7,10 g, 24 %).F=185 .

IR (KBr) :3320,3141 (NH),2943,2848 (CH),1732 (CO),1626 C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.63 (1H, NH), 7.56 (1H, H5), 7.23 (1H, H8), 7.18-7.12 (5H, C6H4CH3, H7), 7.11 (1H, H6), 5.38 (1H, Hl), 4.14 (2H, OCH2CH3), 3.96 (1H, H3), 3.30, 3.26 (2H, CH2-4), 2.35 (3H, CH3C6H4), 1.26 (3H, OCH2CH3). SM (m/z) : 334 (M+), 333.

B) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-(4-tolyl)-2-chloroacétyl-pyrido[3,4-b]indole-3(R,S) carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par chauffage 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-(4-tolyl)-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)carboxylate d'éthyle (3,05 g, 9,12 mmol), de triéthylamine (1,58 ml, 11,13 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (0,854 ml) dans CHC13 (60 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether puis essorage. Solide beige (3 g, 80 %). F=168 .

IR (KBr) ; 3302 (NH),3055,2984,2938 (CH),1738 (CO),1637 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 7.75 (1H, NH), 7.48 (1H, H5), 7.20 (1H, H8), 7.18-7.06 (6H, C6CH4CH3, H6, H7), 6.08 (1H, H6), 4.05 (2H, OCH2CH3), 3.80 (1H, H3), 3.62, 3.29 (2H, CH2-4), 2.27 (3H, C6H4CH3), 1.12 (3H, OCH2CH3). SM (m/z) : 410 (M+), 375.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-2-(but-2-yl)-6-(R)-(4-tolyl)-pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,22 mmol) et de 2-aminobutane (1,24 ml, 12,2 mmol) dans le méthanol (17 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide beige (489 mg, 81 %). F= 260 IR (KBr) :3283 (NH),3053,2966,2931,2875 (CH),1656 (CO). RMN 1H (CDCI3) : 8.40 (1H, NH), 7.50 (1H, Hll), 7.27 (1H, H8), 7.21-7.03 (6H, C6H4CH3, H9, H10), 6.95 (1H, H6), 4.55 (1H, H12a), 4.30, 3.88 (2H, CH2-3), 3.81 (1H, NCH(CH3)CH2CH3), 3.48, 2.88 (2H, CH2-12), 2.27 (3H, CH3C6H4), 1.47 (2H, NCH(CH3) CH2CH3), 1.12 (3H, NCH(ÇH3)CH2CH3), 0.82 (3H, NCH(CH3)CH2CH3). SM (m/z) : 401 (M+), 400, 310.

EXEMPLE 26: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(2-METHOXYETHYL)-6-20 (R)-(4-TOLYL)-PYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg,1,22 mol) et de 2-méthoxyéthylamine 25 (0,212 m1,2,44 mmol) dans le méthanol (17ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide beige (370 m, 75 %).F=238 .

IR(KBr) : 3355 (NH),2922 (CH),1654 (CO),1624 (C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7.93 (111, NH), 7.55 (1H, H11), 7.31(1H, H8), 7.27-7.15 (5H, C6H4CH3, H9), 7.13 (1H, H10), 7.08 (1H, H6), 4.37 (1H, H12a), 4.24, 4.15 (2H, CH2-3), 3.65 (4H, NCH2CH2OCH3), 3.48, 2.98 (2H, CH2-12), 3.47 (3H, CH3O), 2.33 (2H, CH3C6H4).

SM (m/z):403 (M+), 402.

EXEMPLE 27: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(3-N,N-DIMETHYLAMINO PROPYL)-6-(R)-(4-TOLYL)-PYRAZINO[ 1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]-INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1-(R)-(4-tolyl)-2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3(R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,22 mmol) et de 3-N,N-dimethylaminopropylamine (0,31 ml, 2,44 mmol) dans le méthanol (17 ml).On purifie par mise en suspension dans la diisopropylamine et essorage. Solide blanc (472 mg, 70 %). F=220 .

IR(KBr) :3321 (NH),3053,2941,2856 (CH),1664(CO). RMN 1H ( CDC13) :7.93 (1H, NH), 7.52 (1H, H11), 7.28 (1H, H8), 7.24-7.08 (6H, C6H4CH3, H9, H10), 6.97 (1H, H6), 4.32 (1H, H12a), 4.14-4.00 (2H, H3), 3.53 (NCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.27, 2.92 (2H, CH2-12), 2.30 (3H, CH3C6H4), 2.23 (2H, NCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.73 (2H, NCH2CH2CH2N(CH3)2). SM (m/z) : 430 (M4), 429.

EXEMPLE 28 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-CYCLOHEXYL-6-(S)-(4-TOLYL)-PYRAZINO[1' ,2': l ,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3-(R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,22 mol) et de cyclohexylamine (0,28 ml, 2.44 mmol) dans le méthanol (17 ml). On purifie par mise en suspension dans l'éther de pétrole et essorage.

Solide beige (410 mg, 77 %). F=180 .

IR (KBr) : 3287 (NH),3055,2968,2929(CH),1659 (CO). RMN 1H (CDCI3): 7.89 (1H, NH), 7.53 (1H, HIl), 7.22-6.96 (7H, C6H4CH3, H8, H9, H10), 6.15 (1H, H6), 4.18 (1H, H12a), 3.91, 3.79 (21-1, CH2-3), 3.58, 3.17 (2H, CH2- 12), 2.21 (3H, C6H4CH3), 1.74-1.58, 1.32-1.20 (11H, C6H11). SM (m/z): 427 (M+), 426.

EXEMPLE 29 : 1,2,3,4,6,7,12,1 2a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(S)-(4-TOLYL) PYRAZINO[1',2':l,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1,22 mmol) et de benzylamine (0,27 ml, 2,44 mmol) dans le méthanol (17m1). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide beige (430 mg, 82 %). F=215 .

IR (Kr) : 3221 (NH),3055,2969,2850 (CH),1691,1643 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7.75 (1H, NH), 7.53 (1H, H1l), 7.28 (1H, H8), 7.21-7.02 (11H, C6H5, C6H4CH3, H9, H10), 6.13 (1H, H6), 4.27 (1H, H12a), 4.83, 4.31 (2H, CH2-3), 3.84 (2H, CH2C6H5), 3.76, 3.22 (2H, CH2-12), 2.18 (3H, CH3C6H4). SM (m/z) : 435 (Mt), 434.

EXEMPLE 30: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R)-(4-30 TOLYL)-PYRAZINO[1',2':1,6]PYRTDO[3,4-b]TNDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d'éthyle (Ig, 2,44 mmol) et de benzylamine (0,54 ml, 4,88 mmol) dans le méthanol (37 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide blanc (634 mg, 60 %). F=170 . IR (KBr) : 3280 (NH),3028,2920 (CH), 1653 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 8.05 (1H, NH), 7.56 (1H, H11),7.38-7.08 ( I2H, C6H5, C6H4CH3, H8, H9, H10), 6.99 (1H, H6),4.83, 4.31 (2H, CH2C6H5), 4.41 (1H, H12a), 3.84 (2H, CH2-3), 3.61, 2.97 (2H, CH2-12), 2.18 (3H, CH3C6H4). SM (m/z) : 435(M+), 434.

EXEMPLE 31 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)OCTAHYDRO-2-(INDOL-3-YL-2-ETHYL)-6-(S)-(4-TOLYL) -PYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIGNE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,22 mmol) et de tryptamine (390 mg, 2,44 mmol) dans le méthanol (17 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Poudre beige (593 mg, 92 %). F=184 . IR (KBr) :3271 (NH), 2922 (CH), 1659 (CO).

RMN 1H (DMSO) : 11.06, 10.82 (2H, NH), 7.64 (1H, H 1l), 7.53 (1H, H4-indole), 7.35 (1H, H8), 7.27 (1H, H7-indole), 7.18-7.07(4H, C6H4CH3), 7.15 (1H, H5-indole), 7.06 (1H, H9), 7.04 (1H, H6-indole), 6.99(1H, H10), 6.95 (1H, H2-indole), 6.18 (1H, H6), 4.42 (1H, H12a), 4.17, 3.92 (2H, CH2-3), 3.76, 3.60 (2H, indol-3-CH2CH2N), 3.54, 2.95 (2H, CH2-12), 3.13 (2H, indol-3-CH2CH2N), 2.22 (3H, CH3C6H4). 62 SM(m/z) : 488(M+), 487.

EXEMPLE 32 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(5-METHOXYINDOL-3-YL-2-ETHYL)-6-(R)(4-TOLYL)-PYRAZINO [ 1 ',2' :1,6]PYRIDO [3 ,4-b] INDOLE-1,4-DIONE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-tolyl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d'éthyle (500 mg, 1,22mmol) et de 5-méthoxytryptamine ( 464 mg, 2,44 mmol) dans le méthanol (17 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide beige (630 mg, 76 %). F=160 . IR (KBr) :3287 (NH), 3050, 2931, 2840 (CH), 1652 (CO). RMN 1H (CDC13): 8.05 (2H, NH),7.53 (1H, H11), 7.28 (1H, H8), 7.19-7.04 (8H, C6H4, H9, H10, H2-indole, H7-indole), 6.98 (IH-indole-4), 6.83 (1H, indole-6), 6.95 (1H, H6), 4.32 (1H, H12a), 3.91, 3.80 (2H, CH2-3), 3.85 (3H, CH3O), 3.76, 3.53 (2H, indol-3-CH2CH2N), 3.01 (2H, indol-3-CH2CH2N), 3.50, 2.86 (2H, CH2-12), 2.28 (3H, CH3C6H4). SM (m/z): 518 (M+), 517.

EXEMPLE 33 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-METHOXYETHYL-6-(R) -TOLYL-7-METHYL-PYRAZINO[1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-I,4-DIONE.

Une solution de 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro -2- méthoxyéthyl -6-(R)-toly- pyrazino [1',2'-1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione (180 mg, 0,44 mmol) dans CH2C12 (15 ml) est additionnée avec agitation d'une solution aqueuse de soude à 50 % (5,4 ml) et de bromure de benzyl-tri-n-butylammonium (47.6 mg, 0,134 mmol). On continue l'agitation 15 min. à 20 , on refroidit à 0 et on ajoute l'iodométhane (253 mg, 1,78 mmol). On agite 4 H à 0 , on ajoute 30 ml d'eau et on décante. On lave la phase organique trois fois à l'eau, on sèche et on évapore à sec. On purifie par mise en suspension dans l'ether de pétrole et essorage. Solide blanc (95 mg, 52 %). F=88 .

IR (KBr): 3048,3027,2957,2927,2873 (CH),1660 (CO). RMN 1H (CDC13) :7.66 (111, H1 1), 7.31 (8H, C6H4CH3, H6, H8, H9, H10), 4.98 (1H, H12a), 4.37 (2H, CH2-3), 3.74 (2H, NCH2CH2OCH3), 3.48 (2H, NCH2CH2OCH3) 3.55 (3H, CH2CH2OCH3), 3.50 (3H, NCH3-7), 3.50, 3.13 (2H, CH2-12), 2.51 (3H, CH3C6H4).

SM (m/z): 417 (M+).

EXEMPLE 34 : 1,2,3,4,6,7, 12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(S)-(4-METHOXY PHENYL)-PYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIGNE.

A) 1,2,3-4-tétrahydro-1 -(S)-(4-méthoxyphényl)-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle .

On opère comme dans le cas de l'exemple 19A par chauffage 24 H au reflux d'une solution de (R,S)-tryptophanate de méthyle (6 g, 27,5 mmol), de 4-anisaldéhyde (3.61 ml, 29,7 mmol) et d'acide trifluoroacétique (4,09 ml, 55 mmol) dans le toluène anhydre (150 ml). Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans CH2C12 (200 ml), on lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on élimine le solvant après séchage sur sulfate de magnésium. On effectue la purification et la séparation des 1S- et 1R-4-anisyl-tétrahydropyrido-indole-carboxylates de méthyle stéréoisomères par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de CH2C12 et de méthanol (95/5). Solide blanc (3,2 g, 34 %). F= 90 .

IR (KBr):3382 (NH), 3054, 2950,2836 (CH),1740 (CO),1610(C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7.45 (1H, H5), 7.23 (1H, H8), 7.09, 6.82 (4H, C6H4OCH3), 7.06 (1H, H7), 7.02 (1H, H6), 5.12 (1H, Hl),3.91 (1H, H3), 3. 74 (6H, 20CH3), 3.15, 2.94 (2H, CH2-4).

B) 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -(S)-(4-méthoxyphényl)-2-chloroacétyl-pyrido [3 ,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2H à 20 d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-(4-méthoxyphényl)-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)- carboxylate de méthyle (2,15 g, 6,4 mmol), de triéthylamine (1,1 ml, 7,7 mmol) et de chlorure de chloroacétyle (0,6 ml, 7,7 mmol) dans CHC13 (50 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec CH2C12 puis avec un mélange de CH2C12 et de méthanol. Solide blanc (1,05 g, 40 %). F=224 IR (KBr) : 3241 (NH),2993,2946,2835 (CH),1733 (CO),1661(CO),1627(C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.78 (1H, NH), 7.58 (1H, H5),7.26 (1H, H8), 7.20-7.12 (4H, C6H4OCH3), 6. 86 (1H, H7), 6.75 (1H, H6), 4.90 (1H, H1), 4.33, 4.19 (2H, COCH2C1), 3.73 (3H, C6H4OCH3), 3.69 (1H, H3), 3.59 (3H, CO2CH3), 3.16 (2H, CH2-4).

SM (m/z) : 412 (M+), 377, 33.5.

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(S)-(4-méthoxyphényl) pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (S)-(4-méthoxyphényl) -2- chloroacétamidopyrido [3,4-b] indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle (700 g, 1,7 mmol) et de benzylamine (363 mg, 3.4 mmol) dans le méthanol (37 ml). On purifie par remise en suspension dans le diéthylether et essorage.

Solide blanc (540 mg, 70 %). F= 170 .

IR (KBr) :3218(NH),3030,2966,2854,2835(CH),1686,1641 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11.10 (1H, NH), 7.55 (1H, H11), 7.34 (1H, H8), 7.29 (5H, C6H5), 7.19, 6.79 (4H, C6H4OCH3), 7.03 (2H, H9, H10), 6.18 (111, H6), 4.68, 4.56 (2H, CH2-3), 4.53 (1H, H12a), 4.14, 3.83 (2H, CH2C6H5), 3.66 (3H, CH3O), 3.51, 3.02 (2H, CH2-12). SM (m/z) : 451 (M ), 360, 344.

EXEMPLE 35 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(n-PROPYL)-6-(R)-(4-10 METHOXYPHENYL)-PYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro-I-(R)-( 4-méthoxyphényl)-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate de méthyle.

15 On opère comme dans le cas de l'exemple 35 A et on sépare du tétrahydro-6-(S)-(4- méthoxyphényl)-pyridoindole-carboxylate de méthyle stéréoisomère par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CH2C12 et de méthanol (95/5). Solide blanc (4,9 g, 53 (Vo). F=220 . 20 IR (KBr) :3283 (NH),3003,2968,2930(CH),1732 (CO),1610 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.59 (1H, NH), 7.42 (1 H,H5), 7.21 (1 H,H8), 7.15,6.86 (4H, C6H40CH3), 7.01 (1H,H7), 6.86 (1H,H6), 5.22 (1H,H1), 3.74 (1H, H3), 3.72 (3H, CH3OC6H4), 3.61 (3H, CO2CH3), 3.03, 2.87 (2H, CH2-4). B) 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-(4-méthoxyphényl)-2-chloroacétamido-pyrido[3,4-b] indole-3-(R,S) -carboxylate de méthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2 H ,à 20 d'une solution de 30 1,2,3,4-tétrahydro-l-(R)-(4-anisyl)-pyrido[3,4-b]indole-3-(R,S) -carboxylate de méthyle 25 (880 mg , 2,6 mmol),de chlorure de chloroacétyle (355 mg,3,14 mmol) et de triéthylamine (318 mg, 3,14 mmol) dans le CH2C12 anhydre (20 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide jaune (800 mg, 74 %). F=200 .

IR (KBr) :3334 (NH)),3000,2951,2837 (CH),1739 (CO),1659 (CO),1609 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.74 (1H, NH), 7.45 (1H, H5), 7.08-7.02 (7H, C6H4OCH3, 116, H7, H8), 6.78 (1H, HI), 5.23 (1H, H3), 4.06 (2H, CH2C1), 3.73 (3H, CH3OC6H4), 3.55 (3H, CO2CH3), 3.19, 3.02 (2H, CH2-4).

C) 1,2,3,4,6,,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-6-(R)-(4-méthoxyphényl) -pyrazino-[l',2':l,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione .

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une 15 solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-méthoxyphényl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3-(R,S)-carboxylate de méthyle (950 mg,2,3 mmol) et de n-propylamine (1,9 ml, 23 mmol) dans le méthanol (20 ml). On purifie par mise en suspension dans le diéthyléther et essorage. 20 Solide blanc ( 353 mg, 38 %). F=170 .

IR (KBr) : 3301 (NH),2957 ;2929,2874 (CH), 1672,1651 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.85 (1H, NH), 7.47 (1H, 1111), 7.23 (1H, H8), 7.13, 6.75 (4H, C6H4OCH3), 7.11 (111, 119), 7.09 (1H, H10), 6.94 (1H, 116), 4.27 (1H, H12a), 4.05, 25 3.87 (2H, H12a), 3.74 (3H, CH3O), 3.15, 2.88 (2H, CH2-12), 3.46 (2H, CH2CH2CH3), 1.54 (2H, CH2CH2CH3), 0.86 (3H, CH2CH2CH3). SM (mlz): 403 (M+), 402, 296.

EXEMPLE 36: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R)-(4METHOXY PHENYL)-PYRAZINO[1 ',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE. 10 On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux sous azote d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(4-méthoxyphényl) -2-chloroacétamidopyrido [3,4b] indole -3-(R,S)-carboxylate de méthyle (800 g, 1,94 mmol) et de benzylamine (415 mg, 3,88 mmol) dans le méthanol. On purifie par mise en suspension dans un mélange d'hexane et de diisopropyléther et essorage. Solide jaune (580 mg, 66 %). F=168 .

IR (KBr) : 3287 (NH),3029,2929,2838 (CH),1660 (CO),1608 (C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7.75 (1H, NH), 7.49 (1H, Hll), 7.26 (1H,H8), 7.15 (5H, C6H5), 7.17 (1H, H9), 7.13 (1H, H10), 7.11, 6.76 (4H, C6H4OCH3), 6. 93 (1H, H6), 4.35 (1H, H12a), 4.76, 4.29 (2H, CH2-3), 3.89 (2H, CH2C6H5), 3.81 (3H, OCH3), 3.41, 2.91 (2H, CH2-12). SM (m/z): 451 (M), 450, 344.

EXEMPLE 37: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-(n-PROPYL) -6-(R)-(3-CHLOROPHENYL)-PYRAZINO[1',2':l,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE.

A) 1,2,3,4-tétrahydro- 1 -(R)-( 3-chlorophényl)-pyrido [3 ,4-b]indole-3-(R,S)-carboxylate d'éthyle

On opère comme dans le cas de l'exemple 19A par chauffage 24 H au reflux d'une solution de (R,S)-tryptophanate d'éthyle (20 g, 86.1 mmol), de 3-chlorobenzaldéhyde (13,07 g, 93 mmol) et d'acide trifluoroacétique (12.8 ml, 172.2 mmol) dans le toluène anhydre (450 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec CH2C12 et ensuite avec un mélange de CH2C12 et d'acétone (98/2) puis (95/5). Solide jaune (7,6 g, 25 %). F=.168 IR (KBr) :3320 (NH),3036,2928,2841(CH),1740 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 7.58 (1H, NH), 7.48 (1H, H5),7.20 (1H, H8),7.19-7.05 (5H, C6H4C1, H7), 7.03 (1H, H6), 5.26 (1H, Hl), 4.09(2H, CO2CH2CH3), 3.83 (1H, H3), 3.18, 3.02 (2H, CH2-4), 1.18 (3H, CO2CH2CH3).

B) 1,2,3,4-tétrahydro- 1 -(R)-(3-chlorophényl)-2-chloroacétyl-pyrido [3 ,4-b]indole-3-(R,S) carboxylate d'éthyle.

On opère comme dans le cas de l'exemple lA par agitation 2 H à 20 d'une solution de 1,2,3,4- tétrahydro -1- (R)-(3-chlorophényl)-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate d' éthyle (3g, 8.46 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0.8 ml, 10 mmol) et de triéthylamine (1,42 ml, 10 mmol) dans CH2C12 (75 ml). Solide jaune (3g, 84 %). F=104 (dec.).

IR (KBr) :3334 (NH),3058,2978,2926 (CH),1732,1659 (CO).

RMN 1H (CDC13) : 7.86 (1H, NH), 7.45 (1H, H5), 7.13-7.04 (7H, C6H4C1, H6, H7, H8), 5.99 (1H,H1), 5.22 (1H, H3), 4.00 (4H, COCH2C1, CO2CH2CH3, COCH2C1), 3.66, 3.21 (2H, CH2-4), 1.06 (3H, CO2CH2CH3).

C) 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-6-(R)-(3-chlorophényl) pyrazino 20 [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(3-chlorophényl) -2-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg, 1.19 mmol) et de n-propylamine (0,99 25 ml, 11,9 mmol) dans le méthanol (15 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage. Solide jaune (300 mg, 61.7 %). F=146 (dec.).

IR (KBr) :3274 (NH),3056,2960,2928(CH), 1651 (CO),1594( C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7.97 (1H, NH), 7.47 (1H, H11), 7.25 (1H, H8), 7.18, 7.12 (5H, H9, C6H4C1), 7.08 (1H, H10), 6.94 (1H, H6), 4.22 (1H, H12a), 4.06, 3.89 (2H, CH2-3), 3.12, 2.87 (2H, CH2-12), 3.49 (2H, CH2CH2CH3), 1.55 (2H, CH2CH2CH3), 0.87 (3H, CH2CH2CH3).

SM (m/z): 407 (M+), 406.

EXEMPLE 38 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R)-(3-CHLOROPHENYL) -PYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-1,4-DIONE On opère comme dans le cas de l'exemple 1B par chauffage 16 H au reflux d'une solution de 1,2,3,4-tétrahydro -1- (R)-(3-chlorophényl)-chloroacétyl-pyrido [3,4-b] indole -3- (R,S)-carboxylate de méthyle (500 mg,1,19 mmol) et de benzylamine (0,26 ml, 2,38 mmol) dans le méthanol (15 ml). On purifie par mise en suspension dans le diisopropylether et essorage.

Solide orange (400 mg, 75 %). F=120 (dec.).

IR (KBr) : 3282 (NH),3058,3028,2924 (CH),1657 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.02 (1H, NH), 7.48 (1H, Hl1), 7.29-7.12 (11H, H8, H9, C6H5, C6H4C1), 6.91 (1H, H6), 4.81 (1H, H12a), 3.86 (2H ,CH2-3), 3.53, 2.90 (2H, CH2-4).

SM (m/z) : 443 (M+), 442.

EXEMPLE 39 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-n-BUTYL-6-(R,S)-METHYL ùPYRAZINO[1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE.

A une solution d'aluminohydrure de lithium (695 mg, 18,4 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (17 ml) refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 1,2,3,4,6,7,12,12a - (R,S)- octahydro -2 -n-butyl -6- (R,S)-méthylpyrazino [1',2' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (750 mg, 2,3 mmol) dans le tetrahydrofurane anhydre (17 ml) puis on agite 30 min. à 30 . On refroidit vers 5 et on hydrolyse par addition d'eau (3 ml) et de solution aqueuse de soude 2N (0,7 ml).On agite 30 min. à 20 , on essore et on évapore a sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10). Solide blanc (440 mg, 64 %). F=100 . [R (KBr) :3272(NH),3058,2960,2934,2889 (CH),1627 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7.69 (1H, NH), 7.37 (1H, H11), 7.25 (1H, H8), 7.08 (1H, H9), 7.01 (1H, H10), 3.44 (1H, H6), 3.26 (1H, H12a), 2.95 (2H, CH2-1), 2.63 (2H, CH2-4), 2.50, 2.24 (2H, CH2-3), 2.21, 2.02 (2H, CH2-12), 1.45 (2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.43 (2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.29 (2H, NCH2CH2CH2CH3), 0.86 (3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.45 (3H, CH3-6). SM(m/z) : 297 (M+), 282.

EXEMPLE 40: 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-BENZYL-6-(R,S)-15 METHYL-PYRAZINO[ 1',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 39 par agitation 1H à 20 d'une solution de 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S)-méthyl-pyrazino[l', 2': 1,6]pyrido[3,4-b] indole -1,4-dione (750 mg, 2.09 mmol) et 20 d'aluminohydrure de lithium (629 mg,16,7 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (30 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10). Solide jaune (428 mg, 62 %). F=160 .

25 IR (KBr) :3411(NH),2930,2815 (CH),1651 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10.72 (1H, NH), 7.35 (1H, HI1), 7.32 (5H, C6H5), 7.24 (1H, H8), 6.98 (1H, H9), 6.90 (1H, H10), 3.47 (2H, CH2C6H5), 3.39 (1H, H6), 3.29 (1H, H12a), 3.23 (2H, CH2-1), 2.89, 2.78 (2H, CH2-4), 2.55, 2.33 (2H, CH2-3), 2.16 (2H, CH2-12), 1.42 (3H, CH3-6). 30 SM (m/z) : 331 (M+), 316, 240.

EXEMPLE 41 : 1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-OCTAHYDRO-2-n-PROPYL-6-(R,S) -ETHYL-10-METHOXY-PYRAZINO[ I',2':1,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 39 par agitation 30 min. à 20 d'une solution de 1,2,3,4,6,7,12,1 2a-octahydro-2n-propyl-6-(R,S)-éthyl-10 méthoxy- pyrazino[1',2' :1,6]pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione (900 mg, 2,53 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (382 mg, 10,1 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (37 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange de CH2C12 et de méthanol (95/5) et ensuite progressivement avec des gradients du même mélange allant jusqu'à (70/30). Solide orange (155 mg, 18.6 %). F = 98

IR (KBr) : 3312(NH), 2961, 2631, 2873 (CH), 1630 (C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7.76 (1H, NH), 7.23 (1H, 8H), 6.95 (1H, H1 1), 6.81 (1H, H9), 5.32 (1H, H6), 3.89 (3H, CH3O), 3.54 (2H, NCH2CH2CH3), 3. 24 (1H, H12a),3.09 ,3.00 (2H, CH2-4), 2.68 (2H, CH2-3), 2.39, (2H, CH2-1), 2.12 (2H, CH2-12), 1.62 (2H, NCH2CH2CH3), 0.83(3H, NCH2CH2CH3). SM (m/z) : 327 (M+), 326.

TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN

L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au- dessus du plancher du vivarium.

Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0, 5 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Comme l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés et des composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnés successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux II à v ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0, 5 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif Cinq stades de vigilance ont été définis : -stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimuluspuissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par 74 rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de référence sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau). H3CO H3CO CF 019-MS Les composés testés sont sous forme de base. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. Ethyl carbo 7 TABLEAU II Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période 5 d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. 10 Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que les 5 composés testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil comprise entre 12,5 et 52,5 minutes, ainsi qu'en atteste l'examen du tableau I11. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Aux doses plus élevées, les composés testés induisent des durées du premier sommeil comprises entre 43,5 et 68,5 minutes, pour la dose égale à 3 mg/kg , et entre 50 et 78 minutes, pour la dose égale à 10 mg/kg, ainsi qu'en attestent les examens des résultats des tableaux IV et V.

Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 60 % pour 5 composés sur 5 dès la dose de 3 mg/kg.

TABLEAU III (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 7 13,5 26,0 49,0 24,0 Exemple 15 13,5 19,0 43,0 17,0 Exemple 34 12,5 52,5 71,0 50,5 Exemple 35 12,5 12,5 32,0 10,5 Ethyl carbo7 4,5 28,5 63,0 26,5 CF 019-MS 10,0 50,0 78,0 48,0 TABLEAU IV (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 7 14,0 43,5 62,0 41,5 Exemple 15 12,5 65,0 75,0 63,0 Exemple 34 11,0 68,5 78,0 66,5 Exemple 35 15,0 48,5 65,0 46,5 Ethyl carbo7 4,0 47,5 91,0 45,5 CF 019-MS 12,0 45,0 77,0 43,0 TABLEAU V (Dose : 10 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed ATS/placebo (% période) (minutes) Exemple 7 15,0 75,0 83,0 73,0 Exemple 15 13,5 76,5 85,0 74,5 Exemple 34 12,5 50,0 82,0 48,0 Exemple 35 11,5 78,0 87,0 76,0 Ethyl carbo7 5,5 50,0 81,0 48,0 CF 019-MS 8,0 72,0 80,0 70,05

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de formule 5 générale I R4 R1 1 R3 R2 dans laquelle : • Les symboles X représentent simultanément le groupement = CO ou bien =CH2, • R1 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en 10 C2-C6, un groupement éther-oxyde de structure-(CH2)ä OR5 dans lequel n = 1 à 4 et R5 est un radical alkyle en C1-C4, un groupement aminoalcoyle N,N-disubstitué de structure ù(CH2)ä N(R5)2, n et R5 ayant les mêmes définitions que celles données précédemment à propos du groupe éther-oxyde, un groupe aralkyle contenant un fragment en CI-C4 et en particulier le groupement benzyle, un groupement cycloalkyle 15 en C3-C6 de C, ou bien un groupement indolyl-3-éthyle éventuellement méthoxylé et de préférence en position 5 du groupement indolyle, • R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C6, un radical aryle en particulier un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou encore par un atome d'halogène, en particulier de 20 chlore, • R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en CI- C4,• R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en CI-C4, ainsi que leur sels d'addition pharmaceutiquement acceptables ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges.

2. 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente un radical alkyle en C1-C4, un radical alcényle en C2-C4, le radical méthoxyéthyle, le radical benzyle, le radical diméthylaminopropyle, le radical indolyl-10

3-méthyle ou le radical 5-méthoxyindolyl-3-éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle éventuellement substitué par un groupement méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, en position méta ou para, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 15 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy, ainsi que leur sels d'addition pharmaceutiquement acceptables ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges. 3. Les 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indoles de 20 formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-methyl-pyrazino [1',2' :1,6] pyrido [3,4-b]indole-1,4-dione, 25 -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-pyrazino[l',2':1,6]pyrido [3, 4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(2-methoxyethyl)-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indo le- 1 ,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4- 30 b]indole-1,4-dione,-1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-allyl- 1 0 ù methoxy- pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-10- methoxy- pyrazino[ 1 ', 2' :1,6] pyrido[3,4-b]indolc-1;4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S)-methyl- pyrazino[l ',2' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-2-(n-Butyl)-6(R)-methyl- pyrazino[ 1 ',2 ' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-2-allyl-6-(R,S)-methyl-10-methoxy- pyrazino [1'2':1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,4- dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S) -methyl-10-methoxypyrazino[l',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-2,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-methoxyethyl-6-(R,S) -methyl-10-methoxy-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4b] indole- 1 ,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-6-(R,S) -ethyl-10-methoxy-pyrazino[ 1 ',2 ':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S) -ethyl-10-methoxy-pyrazino [1 ',2' :1,6]-pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S) -ethyl-10-hydroxy-pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(S)-phenyl-pyrazino[l',2': 1, 6] pyrido[3,4-b]-indole-1,4- dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2- isopropyl-6(R)- phenyl-pyrazino [1 '2': 1 ,6]pyrido[3, indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-isobutyl- 6-(R)-phenyl-pyrazino [1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,6a,7,11b,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-1-(R)-phenyl-pyrazino [1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4- dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(S) -phenyl-10-methoxy-pyrazino[ 1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole- 1 -4-dione,-1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(R)-(phenyl) -10-methoxypyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R ,S)-octahydro-2-(2-methoxy-ethyl)-6-(S)-phenyl10-methoxy-pyrazino[ 1 ' ,2 ' : 1 ,6]pyrido [3 ,4-b]indole- 1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12 12a-(R,S)-octahydro-2-(2-methoxy-ethyl)-6-(R)-phenyl-10-methoxy-pyrazino [ 1 ',2': 1 ,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(3-N,N-dimethylamino propyl)-6-(R)-phenyl-1 0-methoxy-pyrazino[ 1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(S)-(4-tolyl)-pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(but-2-yl)-6-(R)-(4-tolyl)-pyrazino [1 ',2 ' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(2-methoxyethyl)6-(R)-(4-tolyl) -pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(3-N,N-dimethyl-amino propyl)-6-(R)-(4-tolyl)-pyrazino[ 1',2':1,6]pyrido[3,4-b]-indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-cyclohexyl-6-(S)-(4-tolyl)-pyrazino[1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(S)-(4-tolyl)-pyrazino[ 1',2':1,6] pyrido [3,4-b]indo le- 1,4- dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R)-(4-tolyl)-pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)octahydro-2-(indol-3-yl-2-ethyl)-6-(S)-(4-tolyl) -pyrazino [1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(5-methoxyindol3-yl-2-ethyl)-6-(R)-(4-tolyl)-pyrazino[ 1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-methoxyethyl-6-(R) -tolyl-7-methyl-pyrazino[ 1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(S)-(4-methoxy phenyl)-pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione,82 -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl)-6-(R)-(4-methoxyphenyl) -pyrazino [ 1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R)-(4-methoxyphenyl) -pyrazino[ l ',2': 1,6]pyrido [ 3,4-b]indole- I ,4-dione. -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-(n-propyl) -6-(r)-(3-chlorophenyl)-pyrazino[ 1 ',2' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R)-(3-chlorophenyl) -pyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-butyl-6-(R,S)-methylùpyrazino [1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-benzyl-6-(R,S)-methyl-pyrazino [1',2': l,6]pyrido[3,4-b]indole, -1,2,3,4,6,7,12,12a-(R,S)-octahydro-2-n-propyl-6-(R,S) -ethyl-10-methoxypyrazino[ 1 ',2 ':1,6]pyrido[3,4-b]indole.

4. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il implique la réaction d'une pipérazine-dione de formule (IX) R4 avec des halogénures d'alcoyle Hal-R3 pour conduire à un composé de formule III R1 83R4 ,R1 III les radicaux R1 à R4 ayant les significations données à la revendication 1, la pipérazine-dione de formule IX étant, le cas échéant, réduite par l'aluminohydrure de sodium pour conduire aux composés correspondants de formule I dans laquelle X représente le groupement =CH2.

5. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que la pipérazinedione de formule IX est obtenue par cyclisation par chauffage d'un 1,2,3,4,-tétrahydro-10 2-chloroacétamido-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate de formule (VIII) R4 dans laquelle : R2 et R4 ont les significations données à la revendication 1 et R représente un radical méthyle ou éthyle 15 en présence d'une amine primaire RJNH2 dans laquelle R1 a les significations données à la revendication 1.

6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que le 1,2,3,4-tétrahydro-2-chloroacétamido-pyrido[3,4-b]-tétrahydro-carboxylate de formule III implique une réaction de cyclisation de PICTET-SPENGLER à partir d'un pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec un aldéhyde de formule R2CHO dans laquelle R2 a les significations données à la revendication 1, la réaction de cyclisation étant suivie ou précédée par une réaction d'estérification appropriée, puis le composé résultant est soumis à une réaction de chloroacétylation.

7. Association d'un 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivantes : N ivùR16 ù N O R18 H H R17 MeO MeO VIII VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en Ci-C12, phényle ou phényle(alkyle en Ci-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.

8. Association selon la revendication 7 caractérisé en ce que le 1,2,3,4,6,7,12,12aoctahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

9 Association selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'unequelconque des revendications 1 ou 2 a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

10. Association selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (Vlllbis) est choisi parmi le 6-méthoxyharmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO H C2H5 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : M e 0 M e 0 ou le composé de formule Ibis MeO et N H (ibis) M e 0

11. Composition pharmaceutique comprenant un 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou une association selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.12. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 7 à l0 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIllbis) : MeO MeO VIII H VII Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. 14. 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications l à 3 ou association selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 ou composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 pour son utilisation en tant que médicament. 15. Association selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeilet/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. 16. 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson. 17. Utilisation du 1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. 18. Composition cosmétique comprenant un 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient cosmétiquement acceptable.