FR2521562A1 - Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et medicaments contenant ces composes - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES ALCALOIDES 1-ARYLERGOPEPTIDIQUES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME AGENTS ANTI-PARKINSONIENS, ANTI-DEPRESSEURS, NEUROLEPTIQUES, COMME AGENTS ACCROISSANT LA VIGILANCE OU POUR LE TRAITEMENT DE LA DEMENCE SENILE.

Description

La présente invention a pour objet de nou-

veaux alcaloïdes ergopeptidiques, un procédé pour leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à

titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne en particulier les alcaloïdes 1-arylergopeptidiques, et leurs sels

d'addition d'acides.

Ces alcaloïdes l-arylergopeptidiques sont

des dérivés inconnus jusqu'à présent d'alcaloldesergopep-

tidiques obtenus par synthèse chimique ou, dans certains cas,d'alcalo 7 des ergopeptidiques existant dans la nature ou préparés par fermentation Ils peuvent porter les substituants habituels dans la chimie des alcaloïdes ergopeptidiques De plus, ils peuvent exister sous forme

d'isomères, par exemple sous forme d'isomères $R ou 85.

Plus particulièrement, la présente inven-

tion concerne les composés de formule I

R < R (I)

2 2521562

- dans laquelle Ar représente un groupe aryle,

R et R 1 représentent chacun l'hydrogène et R 2 repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R représente l'hydrogène et R 1 et R 2 représentent une double liaison, ou bien

R et R représentent une double liaison et R 2 repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R 3 représente l'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe -:(CH 2)n-X o N signifie 1 ou 2 et X signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, cyano, carboxy ou Y-R' dans lequel R' est un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou pyridyle et Y signifie S, O ou CO, et R 4 représente un groupe alkyle en C 1-C 3, ou, lorsque R 3 représente un groupe carboxy, -(CH 2)n OH ou -(CH 2)n-COOH, également un ester physiologiquement hydrolysable de ces composés, et les sels d'addition d'acides de ces composés ou de

leurs esters.

Le groupe aryle peut être par exemple un reste mono ou polycyclique, homoou hétéroaromatique

non substitués ou mono ou polysubstitués Les subs-

tituants comprennent par exemple les halogènes et les groupes alkyle, hydroxy, acyloxy, trifluorométhyle, alcoxy, aryle, nitro, alcoxycarbonyle, acylamino ou alkylamino De préférence le groupe aryle est un groupe phényle éventuellement substitué, spécialement

un groupe phényle non substitué.

Un groupe de composés comprend ceux dans lesquels Ar signifie un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe hydroxy, alcoxy en

3 2521562

C-C, alkyle en C 1-C ou trifluorométhyle, ou un

1 4 S

groupe phényle disubstitué indépendamment par des

halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35.

R 3 peut avoir la configuration a ou lorsque R signifie l'hydrogène De préférence, il a la configuration A. R 1 et R 2 représentent de préférence une double liaison R 3 signifie de préférence -CH 2 X. X signifie par exemple un groupe hydroxy, cyano ou

l O carboxy, spécialement un groupe hydroxy R 4 signi-

fie de préférence un groupe méthyle.

Par esters physiologiquement hydrolysables, on entend des esters qui sont hydrolysés sous des

conditions physiologiques en alcools ou acides er-

gopeptidiques correspondants De tels esters com-

prennent les composés de formule I dans laquelle R 3 signifie un grope (CH 2)n-O-CO-R", -COOR" ou -(CH 2)n-COOR" ou R" signifie un groupe alkyle en C 1-C 12, cycloalkyle en C 3-C 7, pyridyle, phényle,

phénylalkyle en C 7-C 12 ou un groupe phényle ou phényl-

alkyle en C 7-C 12 dans lesquels le noyau benzénique est monosubstitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, mono ou indépendamment disubstitué par des halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35,ou mono ou indépendamment di ou trisubstitué par des groupes

alcoxy en C 1-C 4.

Un groupe de composés comprend les composes de formule I dans laquelle R 1 signifie l'hydrogène, R 1 et R 2 forment ensemble une double liaison oubien R 1 et R 2 signifient chacun l'hydrogène, R 3 signifie un

groupe méthyle, hydroxyméthyle, cyanométhyle, carboxy-

méthyle, alcoxyméthyle en C 2-C 5, alcoxyéthyle en C 3-C 6, 2 3 6 a 9 oythlee alkylthiothyle en C 3 -C 6, alcoxycarbonyloxyéthyle en C 4-C 7 ou alcoxycarbonyléthyleen C 4-C 7 et R 4 signifie

un groupe méthyle,et R 3 a la configuration.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer un alcalolde 1arylergopeptidique ou un sel d'addition d'acide de ce composé, on soumet à une arylation un alcalo'de ergopeptidique correspondant nonsubstitué en position 1, ou un précurseur d'un tel composé, et on recueille le composé ainsi obtenu,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi-

tion d'acide.

En particulier, l'invention concerne un pro-

cédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, un ester d'un tel composé ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé ou ester, procédé selon lequel on soumet à une arylation un composé de formule II R} R g 3 (II) R Hl dans laquelle R et R 1 à R 4 ont les significations données précédemment, ou, lorsque R 3 signifie un groupe carboxy, -(CH 2)n-OH ou -(CH 2)n-COOH, éventuellement sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable, ou un précurseur d'un tel composé ou ester, et on recueille le composé de formule I ou l'ester, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition

2 2521562

d'acide. Le procédé de l'invention peut être effectué par exemple selon les méthodes connues pour une réaction de Ullmann Comme catalyseur on utilise de préférence la poudre de cuivre On peut utiliser un agent d'arylation tel qu'un composé de formule III Ar-X 1 (III)

dans laquelle Ar a la signification donnée précédem-

ment et X 1 signifie le chlore, le brome ou de préfé-

rence l'iode La réaction peut être effectuée sans

solvant ou dans un solvant approprié tel que la pyri-

dine, la quinoléine, le toluène, le nitrobenzène, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide Lorsqu'on utilise un solvant non basique, on peut ajouter par

exemple du carbonate de potassium On opère avanta-

geusement à une température comprise par exemple entre

environ 80 et environ 200 , de préférence sous at-

mosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère

d'azote ou d'argon.

Le produit de départ, par exemple le composé de formule II et ses esters, peut être utilisé sous la forme d'un précurseur, par exemple sous forme d'un composé qui peut être transformé par exemple en composé

de formule II ou en ester de ce composé Après la réac-

tion d'arylation, le produit peut être transformé en produit final désiré, par exemple en composé de formule I ou èn son ester Le composé de formule II

peut par exemple être provisoirement protégé.

Les bases libres des alcaloïdes 1-arylergo-

peptidiques peuvent être transformées selon les méthodes

connues en leurs sels d'addition d'acides, et inverse-

ment Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,

6 2521562

l'acide maléque, l'acide fumarique et l'acide tar-

trique. Les alcaloïdes 1-arylergopeptidiques de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues.

Les produits de départ sont connus ou peu-

vent être préparés selon des méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont données en degrés Celsius et sont

non corrigées.

Exemple 1

-hydroxyméthyl-6-méthyl-1-phényl-9,10-didéhydro-

ergoline(l-phényl-lysergol) Dans un ballon de sulfonation, on traite ,7 g de cuivre en poudre et 3,3 g de carbonate de postassium par une solution de 5,1 g de lysergol dans ml de diméthylformamide et 4,5 g d'iodobenzène La suspension cuivrique brune est agitée pendant 5 heures

à 170 sous atmosphère d'azote et est ensuite refroi-

die On dilue le mélange avec du chlorure de mrléthy-

lène et on le filtre sur un auxiliaire de filtration tel que le Hyflo On lave le filtrat à trois reprises avec une solution 2 N de carbonate de potassium On lave la phase organique à l'eau, on la traite par du charbon actif, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore Après cristallisation dans un mélange

d'éther et d'éther de pétrole et ensuite dans un mé-

lange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient

le composé du titre sous forme de cristaux blancs fon-

dans à 133-136 ; lal 20 = + 19,1 ( c = 0,74 dans le chloroforme).

-L'hydrogénomaléate, obtenu selon les métho-

i 516

des habituelles, fond à 199-201 ' (avec décomposi-

tion); lal + 880 <c = 0,7 dans le diméthylformamide).

En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants: EXEMPLE-2: 8 alhydroxy-nét hyl 6-mét hy Il 4 phényl-e'rqol ine ( 1-phenyl9,1 O-dihydroiysergol) F 200-202 ' D la 2 935 (c = 0, 73 dans -ie tillroforme)

EXEMPLE-3; 83 cyanométhyl-6-mét-hyl- 11-phe'nyl-9,10-didéhydro-

-ergoline

F 164-167 '; la)20 = + 41,7 ' (c 0,63 dans le chloroforme).

D

EXEMPLE-4: Acide 1-phényl-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline-8 -

acétique (acide 'l-phényl-homo-lysergique) F = 270 * (décomp)

EXEMPLE -5: 8 hydroxyméthyl 6-m,éthyl 4-pheénylb 5,9-didehydro-

F 140-143 '; l" 120 =-11 S, O ' (c = 0,58 dans 1 e chl oro-

D forme).

25215 6 2

EXEMPLE-6: 9;I 04 i déhydro-Sl 4 ydrox 3,methy I 6-m C hyl 4 ( 4 chlorophényl)eraoline F 201-202 *; (décomp); lal 2 C) = + 12 8 ' (c = 0, 5 dans le chloroforme EXEKPLE 7: 9; 10-didéhydro-83 ehydroxy-r -r*,hvl 6 ,néihyl-l( 3; 4 ' dichlorophényl)erolin(j F 1074 (décomp); lal 20 =- 10,39 (c 0,5 dans le diméthyl f orri-ar- 'i de) EXEMPLE-8: 9; 10 edidéhydro,PBhydroxy,,néthyle 6 méthy Méthoxyphén,,1)-erqoline F ec - 161 " (d omp al 20 = + 41, 5 ' (c 0, 7 dans le D chloroforme). EXEMPLES: 9 il Odidéliydro 8 f 3 hydroxy-péthyl 6 methyll( 4 7 i fluorophényl)ergoline F 200-201 ' (décomp); lal 20 = -5,5 (c = 0,5 dans le diméthylformarnide) D EXEMPLE-10: 9; 10 didéhydro 86-hydroxynéthyl 6 méthyll( 2 méthoxyphnyl)erqoline F 155-157 * (décomp); lal 20 + 18; 21 fc 0,5 dans le

diméthy 1 formamide).

EXEMPLE-11: 9; 10-didéhydro-8 Bliyd-oxy,r -éthyl 6 méthyl l( 2 fluorophény')erqoline F 141-144 * (de"corip); la 20 13, (c = 0,5 dans le D diméthylformamide).

2 52 1 5 6 2

EXEMPLE-12: 9,10-didé'hydro-83 hydroxy 7 réthyl 6 mé-thyl-l( 44 méthylphbnvl)-ergoline F' 202-203 ' (décomp); lal 20 1, 2 ' (c O 5 dans le

diméthy 1 formainide).

EXE-MPLE-13: 9; 10 didéhyclro 85 hydroxy-réthyl 6 méth Xlle( 4 tri f Iuorométt Iiy Ipnyl)crgo Iine F 151-152 ' (déconp); 'La'i,20 7, '3 ' (c = 0,5 dans le dimethylllormarnide).

EXL Vi PLE-14: 9-10 didéhydro 8 Bhydroxyméthyl 6 méthyll-( 3-

ch Iorophény 1)ergo Iine F 170-172 '; lal 20 = -6,0 * (c = 0,45 dans le diméthyl"

D formamide).

EXEMPLE-15: 9-10 didéh-idro 8 B-hydroxym'é 4,hyl 6 métliyll( 3 méthoxyphény I)-ergo 1 ine

F 160-162 '; -2,-8 * (c = 0,5 dans le diméthyl-

formamide).

EXEMPLE-16: 83 acd'toxy-nélq-hyle 9,-10 didéhydro 6 né'thyllphényl ergoline

= + 9 OC,

L'hydrogénofumarate fond à 190-194 '; (décomp); lalD

(c 0,5 dans le diméttiylformamide).

E Xe PLE-17: 9-10 didéhydro 6-méthyl 8 Bnicotinoyioxyrréthyl &I,i t phény Iergo Iine eco, (c O 5 dans le F 135-i 38 *; (de rp); lal 20 + 209 D dimethylf ormam i-de)

252 1 5 6 2

EXEMPLE-18: 9 10-didéhydro 6 rrétliyllph"nyl-86 triméthyl acétoxymétliyl-erqoline

F 130-133 *; lal 20 14,0 * (c = 0,7 dans le diméthylfor-

1 mamide).

EXEMPLE-19: 9-10 didéhydro 6-M-dinétlivllphènylergoline

Le chlorhydrate fond à 282-285 '; (décomp); lal 20 + 109.

(c 0,5 dans le diméthylfornainie)-.

MMPLE-20: 9-104 idéhydro 4 f Pjhydrox "thyl 6-propy I 4-

t ym phénylerqoline Le chlorhydrate fond à 270-2730: (décomp); lal + 680 D

(c = 1,0 dans le diméthylfomàmide).

EXEMPLE-21-: 83 néthoxyca,-bonyl 1-phényl-6-méthylergoline

F 1515-1570; lczl 20 91,8 * (c a 0,55 dans le chl oro-

D forme). EX MPLE-22: lephé'f' 14 méthylergoline

F 242-2439 lal 2 O -46,80 (c = 0,77 dans le diméthyl-

formamide) EXEMPLE-23:' 9; 10 d-idéliydro 6 ,méthyllpliérlyl-85 ( 2 pyrîdyltiiio; tri,I)ergoline

F 107-1090; lal 20 = -20,0 * (c 0,4 dans:le chloroforme).

D EXEMPLE 24: 8 acyanométhyl 6 méthyl 1-phénylerqoline

F 14-7-149 * lal 20 -99,09 (c o,94 dans le-chloroforme).

D

EXEMPLE-25: 9; 10-didéhydro-8 B-hydroxyméthyl-6-méthyl-1-( 3-

hydrox)yphényl)ergoline F = 201-203 ' (décomp); lal 20 = + 1, 0-' (c = 0, 5 dans le diméthylformamide).

EXEMPLE-26: 9; 10-didéhydroo 83-hydroxymethylb 6 me'thyl-1 l( 4-

hydroxyphenyl)ergoline F = 186-190 (decomp); lal 20 = + 5,0 (c = 0,55 dans le diméthylformamide). Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature Dans les essais effectués sur les

animaux, ils se signalent par d'intéressantes proprié-

tés pharmacologiques et peuvent par conséquent étre

utilisés comme médicaments.

12 2521562

En particulier, les composés de l'invention exercent une action antiparkinson comme il ressort des essais classiques C'est ainsi par exemple que chez

le rat dont les voies nigrostriées ont été unilatérale-

ment dégénérées par injection de 6-hydroxydopamine dans la substantia nigra selon la méthode décrite par U Ungerstedt, Acta physiol scand suppl 387, 69-93 ( 1971), les composés de l'invention induisent des

rotations controlatérales à la lésion après adminis-

tration par voie intrapéritonéale à des doses compri-

ses entre environ 1 et environ 3 mg/kg.

Gràce à cette propriété, les composés de

l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeuti-

que comme agents anti-parkinsoniens.

Les composés de l'invention influencent

également le métabolisme des amines biogènes En parti-

culier, ils ralentissent le turnover de la sérotonine et accélèrent le turnover de la noradrénaline et de la dopam 4 ne dans le cerveau, comme il ressort des essais classiques sur les animaux, par exemple en utilisant

le cerveau du rat C'est ainsi que les composés provo-

quent une réduction du taux d'acide 5-

hydroxyindolacétique ( 5-HIAA) dans le cortex et dans l'hippocampe après administration sous-cutanée à des

doses d'environ 10 mg/kg Administrés par voie sous-

cutanee à une dose d'environ 50 mg/kg, les composés provoquent une augmentation du taux d'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et d'acide

homovanillique (HVA), métabolites de la dopamine.

Administrés par voiesous-cutanée à une dose

d'environ 50 mg/kg, les composés de l'invention provo-

quent également une augmentation du taux de 4-hydroxy-3méthoxyphényléthylèneglycol (MHPG-SO 4,

252 1562

métabolite de la noradrénaline) dans l'hypothalamus et dans la région médulaire pontique, ce qui indique

une augmentation du métabolisme de la noradrénaline.

Les paramètres biochimiques peuvent être mesurés selon les principes décrits par F Karoum et coll dans Europ J Pharmacol 44, 311-318 ( 1977), par B H C Westrink et coll dans Europ J Pharmacol. 42, 179-190 ( 1977) et par H R B Urki et coll, dans

Psychopharmacology 57, 227-237 ( 1978).

Sur la base de leur action sur le turnover de la sérotonine et de la noradrénaline et de leur action dans le miodèle de Ungerstedt, les composés de

l'invention sont indiqués pour l'utilisation en théra-

peutique comme anti-dépresseurs, spécialement en

gériatrie.

Sur la base de leur action sur le turnover

de la dopamine, les composés de l'invention sont égale-

ment indiqués pour l'utilisation en thérapeutique

comme neuroleptiques.

Les composés de l'invention sont également des agents sérotoninergiques, comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai sur le cycle sommeill éveil effectué chez le chat, les composés de l'invention

provoquent une réduction de la phase de sommeil para-

doxal sans influencer de manière significative la phase de sommeil classique, et une prolongation de la phase éveil, après administration par voie orale à des

doses comprises entre environ 3 et environ 10 mg/kg.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique

copme agents accroissant la vigilance.

Sur la base de leur action sur le turnover

2521562,

des amines biogènes dans le cerveau, et de leur action dans le

modèle de Ungerstedtet dans l'essai sommeil/éveil, les com-

posés de l'invention sont également indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, spécialement dans ses stades pré- coces. L'invention comprend donc également un alcalolde 1arylergopeptidique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable O 10 du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien, anti-dépresseur, neuroleptique ou comme agent accroissant la vigilance,

ou dans le traitement de la démence sénile.

Pour chacune des utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus, on administrera les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre

environ 0,5 et environ 100 mg, en particulier com-

prise entre 5 et 100 mg, que l'on administrera avanta-

geusement en dosesfractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 0,1 et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme

à libération retardée.

L'indication préférée est le traitement de la démence sénile Le composé de l'exemple 1 est le

composé préféré.

Les alcaloïdes 1-arylergopeptidiques de l'invention peuvent être administrés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique; de tels sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres.

L'invention comprend également les médica-

ments contenant, à titre de principe actif, un

2521562

composé selon l'invention à l'état de base libre ou

sous forme d'un sel d'addition d'acide.

L'invention comprend également les compo-

sitions pharmaceutiques contenant, en tant que subs-

tance active, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide

acceptable du point de vue pharmaceutique, en asso-

ciation avec des véhicules ou diluants acceptables

du point de vue pharmaceutique De telles composi-

tions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes connues Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous les formes habituelles, par exemple

sous forme de solutions ou de comprimés.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Les alcaloïdes 1-arylergopeptidiques et

leus-sels d'addition d'acides.

2. Les composés répondant à la formule I R 1 \,i 3 (I) Ar dans laquelle Ar représente un groupe aryle,

R et R 1 représentent chacun l'hydrogène et R 2 repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou bien R représente l'hydrogène et R 1 et R 2 représentent une double liaison, ou bien

R et R 1 représentent une double liaison et R 2 repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R 3 représente l'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe -(CH 2)n-X o N signifie 1 ou 2 et X signifie lthydrogène ou un groupe hydroxy, cyano, carboxy ou Y-R' dans lequel R' est un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou pyridyle et Y signifie S, Oou CO, et R 4 représente un groupe alkyle en C-C 3, ou, lorsque R 3 représente un groupe carboxy, -(CH 2)n OH ou -(C Ht 2)n-COOH, également un ester physiologiquement hydrolysable de ces composés,

et lées sels d'addition d'acides de ces composés.

* 3. Un composé de formule I tel que spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce que R signifie 1 7

17 2521562

l'hydrogène, R 1 et R 2 forment ensemble une double

liaison ou bien R 1 et R 2 signifient chacun l'hydro-

gène, R 3 signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, cyanométhyle, carboxyméthyle alcoxyméthyleen C 2-C 5, alcoxyéthyleen C 3-C 6, alkylthioéthyleen C 3-C 6,

alcoxycarbonyloxyéthyleen C 4-C 7 ou alcoxycarbonyl-

éthyleen C 4-C 7 et R 4 signifie un groupe méthyle et

R 3 a la configuration f.

4. Un composé de formule I tel que spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce que R 3 signifie un groupe -(CH 2)n-O-CO-R", COOR" ou (CH 2)n-COOR" ou R" signifie un groupe alkyle en C 1-C 12, cycloalkye en C 3-C 7, pyridyle, phényle,

phénylalkyle en C 7-C 12 ou un groupe phényle ou phényl-

alkyle en C 7-C 12 dont le noyau benzénique est mono-

substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, mono ou indépendamment disubstitué par des halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou mono ou indépendamment

di ou trisubstitué par des groupes alcoxy en C 1-C 4.

5 Un composé selon l'une quelconque des

revendications 2 à 4, caractérisé en ce que Ar signi-

fie un groupe phényle, un groupe phényle monosubsti-

tué par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe trifluorométhyle, alcoxy en C 1-C 4 ou , alkyle en C 1-C 4, ou un groupe phényle disubstitué

indépendamment par des halogènes ayant un nombre ato-

mique de 9 à 35.

6. Un composé choisi parmi la 85-hydroxy-

méthyl-6-méthyl-l-phényl-ergoline, la 85-cyanométhyl-

1 8 2 5 2 1 5 6 2

6-méthyl-1-pliényl-9,10-didéliydro-ergoline,-I'acide l-ph--

nyl-6-m-tiyl-9,10-didéhydro-ergoline-8 -acétique, la 8-

hydroxyméthyl-6-méthyl-1-phényl-8,9-didéhydro-ergoline,

la 9,10-didéhydro-85-hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 4-

chlorophényl)-ergoline, la 9, 10-didéhydro-8 -hydroxy- méthyl-6-méthyl-l( 3,4-dichlorophényl)-ergoline, la

9,10-didéhydro-85-hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 4-mi-sthoxy-

phényl)-ergoline, la 9,10-didéhydro-85-hydroxyméthyl-

6-méthyl-17 ( 4-fluorophényl)-ergoline, la 9,10-didé-

hydro-85-hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 2-méthoxyphényl)-

ergoline, la 9,10-didéhydro-8 P,>-hydroxyméthyl-6-méthyl-

1-( 2-fluorophényl)-ergoline, la 9,10-didéhydro-85-

hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 4-méthylphényl)-ergoline,

la 9,10-didéhydro-8 -hydroxymé#"hyl-6-méthyl-l-( 4-

trifluorométh ylphényl)-ergoline, la 9,10-didéhydro-

8 -hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 3-chlorophényl)-ergoline,

la 9,10-didéhydro-85-hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 3-

méthoxyphényl)-ergoline, la 8 -acétoxyméthyl-9, 10-

didéhydro-6-méthyl-1-phényl-ergoline, la 9,10-didé-

hydro-6-méthyl-86-nicotino loxymé-thyl-1-phényl-

ergoline, la 9,10-didéhydro-6-méthyl-1-phényl-85-tri-

méthylacétoxyméthyl-ergoline, la 9,10-didé-hydro-6,86-

diméthyl-1-phényl-:ergol'ine, la 9,10-didéhydro-85-hydroxy-

méthyl-6-n-or-6-propyl-1-phényl-ergoline, la 85-

méthoxycarbonyl-1-phényl-6-méthyl-ergoline, la 1-

phényl-6-méthyl-ergoline, la 9,10-didéhydro-6-méthyl-

1-ph C-nyl-85-( 2-pyridyl-thiométhyl)-ergoline, la 8 a-

cyanor iéthyl-6-méthyl-1-phényl-ergoline, la 9,10-didé-

hydro-85-hydroxyméthyl-6-méthyl-l-( 3-hydroxyphényl)-

ergolineetla 9-,lO-didéhydro-8 -hydroxypiêthyl-6-méthyl-

1-( 4-hyd'roxyphényl)-ergoline,

et leurs sels d'addition d'acides.

-7. La 81,-hydroxyriéthyl-6-méthyl-1-phényl-

9991 I (,

19 LJI /L Fl U 9,10-didéhydro-ergoline et ses sels d'addition d'acides.

8 Un procédé de préparation d'un alca-

lolde 1-arylergopeptidique et de ses sels d'addition d'acides,caractérisé en ce qu'on soumet à une aryla- tion un alcaloïde ergopeptidique correspondant non substitué en position 1, ou un précurseur d'un tel composé, et on recueille le produit obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition

d'acide.

9. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on soumet à une arylation un composé de formule II

R (R)

Rz t (II)

X

dans laquelle R et R 1 à R 4 ont les significations données à la revendication 2, ou, lorsque R 3 signifie un groupe carboxy, -(CH 2)n-OH ou -(CH 2)n-COOH, éventuellement sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable, ou un précurseur d'un tel composé ou ester, et on recueille le composé de formule I ou l'ester ainsi obtenus, à l'état de base libre ou sous forme

d'un sel d'addition d'acide.

10. Un composé tel que spécifié à l'une

2521562

quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de

base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour

l'utilisation comme médicament.

Il Un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous

forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien, antidépresseur, neuroleptique ou agent accroissant la vigilance, ou dans le traitement

de la démence sénile.

12. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé

spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 7,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi-

tion d'acide acceptable du point de vue pharmaceu-

tique.

13. Une composition pharmaceutique, carac-

térisée en ce qu'elle contient un composé tel que

spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 7,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi-

tion d'acide acceptable du point de vue pharmaceu-

tique, en association avec des véhicules ou diluants

acceptables du point de vue pharmaceutique.