NO830482L - Fremgangsmaate for fremstilling av meldroeyealkaloider - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av meldroeyealkaloider

Info

Publication number
NO830482L
NO830482L NO830482A NO830482A NO830482L NO 830482 L NO830482 L NO 830482L NO 830482 A NO830482 A NO 830482A NO 830482 A NO830482 A NO 830482A NO 830482 L NO830482 L NO 830482L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stands
compounds
hydrogen
phenyl
formula
Prior art date
Application number
NO830482A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Bollinger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO830482L publication Critical patent/NO830482L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et i 1-stillingen med en arylgruppe substituert meldrøye-alkaloid og syreaddisjonssalter derav,
og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et tilsvarende i 1-stillingen usubstituert meldrøyealkaloid eller en forløper for en slik for-
bindelse aryleres i 1-stillingen.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
De nevnte forbindelser omfatter 1-aryl-derivatene både
av de i naturen forekommende eller fermentativt fremstillbare såvel som også syntetisk tilgjengelige meldrøyealkaloider.
De kan eventuelt bære de innen meldrøyealkaloid-kjemien vanlige substituenter og videre kan de foreligge som isomerer, f.eks. som 8R og 8S-isomerer.
Spesielt fremstilles forbindelser med formel I
nvori
Ar står for en arylgruppe,
R og står hver for hydrogen og R2betyr hydrogen eller metoksy eller
R står for hydrogen og R^ og danner sammen en enkel i-binding, eller
R og R^danner sammen en enkel binding og L står for hydrogen eller metoksy,
R^. betyr hydrogen, karboksy eller en gruppe (CH2)n-X
hvori
n står for 1 eller 2, og
X står for hydrogen, hydroksy, cyano, karboksy eller
Y-R', hvori R<*>står for en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
fenyl eller pyridyl og
Y betyr et svovel- eller oksygenatom eller en karbonylgruppe, og
R^betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
idet hvis R-, står. for (CH~) -0H, karboksy, eller (CH0) -COOH
o /. n a n
kan forbindelsene også fremstilles i form av en fysiologisk tålbar, hydrolyserbar ester,
i form av de fri baser eller deres syreaddisjonssalter.
Hvis R står for hydrogen, kan R3 fremvise alfa-eller beta-konfigurasjonen og beta-konfigurasjonen foretrekkes.
Som forbindelser med formel il kan f.eks. nevnes slike
hvori
Ar står for en arylgruppe,
R står for hydrogen,
R-^ og R2danner sammen en enkelt binding eller
R-^ og R2står hver for hydrogen,
R^står for en rest -CP^-R^ hvori
R'^ betyr hydrogen, hydroksy, cyano, karboksy, alkoksy med
1 til 4 karbonatomer, alkoksymetyl eller alkyltiometyl med hver 2 til 5 karbonatomer, alkylkarbonyl-oksymetyl eller alkyl-karbonyl-metyl med hver 3 til 6 karbonatomer, og R^står for metyl.
Aryiresten Ar er en eventuelt mono- eller fler-substituert 1- eller fler-kjernet, homo- eller hetero-aromatisk rest, idet som substituenter kommer på tale f.eks. halogen, hydroksy eller acyloksy, alkyl, trifluormetyl, alkoksy, aryl, nitro, alkoksykarbonyl, acylamino eller alkylamino-rester.
Foretrukket står R for en eventuelt substituert fenylgruppe, spesielt for en usubstituert fenylgruppe. Fenylgruppen kan f.eks. være monosubstituert med hydroksy, alkyl eller alkoksy (med hver 1 til 4 karbonatomer) eller trifluormetyl eller kan være mono- eller di-substituert med fluor, klor eller brom.
R-^ og danner hensiktsmessig en enkelt binding.
Foretrukket står R^for en gruppe CH2~X. X betyr f.eks.
en hydroksy-, cyano- eller karboksy-gruppe, spesielt en hydroksygruppe.
Som forbindelser med formel I, i form av fysiologisk tålbare, hydrolyserbare estere kan nevnes f.eks. forbindelser med formel I hvori R^ står for en rest
tCH2)n-OCOR<1>
COOR<1>eller
(<CH>2)n-COOR<1>,
hvori R<1>betyr alkyl med 1 til 12 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer eller pyridyl eller står for en eventuelt i fenylringen med alkyl med 1 til 4 karbonatomer monosubstituert eller med klor, brom eller jod mono- eller disubstituert eller med alkoksy med 1 til 4 karbonatomer monodi- eller tri substituert fenyl eller fenylalkyl rest (med 7 til 12 karbonatomer).
R^. står foretrukket for metyl.
Av spesiell interesse er forbindelsen i det etter-følgende eksempel 1.
I samsvar med oppfinnelsen kommer man frem til de angjeldende forbindelser ved at et.tilsvarende, i 1-stillingen usubstituert meldrøyealkaloid eller en forløper av en slik forbindelse aryleres i 1-stillingen. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved omsetning med en forbindelse med formel II
hvori Ar har den ovennevnte betydning og X^står for klor, brom éller jod. Spesielt kommer man frem til forbindelsene med formel I og deres ovenfor definerte estere og salter idet forbindelser med formel III eller deres forløpere,
hvori R, R-^, R2, R^og R^har den ovennevnte betydning eller hvis R3står for (CH2)^-OH,karboksy eller (CH2)n-COOH, og også fysiologisk tålbare hydrolyserbare estere av slike forbindelser, eller deres forløpere aryleres i 1-stillingen. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved omsetning med forbindelser med formel II.
Fremgangsmåten kan gjennomføres på i og for seg kjent måte under betingelsene for en Ullmann-reaksjon.
Som katalysator anvendes foretrukket kobberpulver.
Reaksjonen kan enten gjennomføres uten løsningsmiddel
eller det anvendes f.eks.pyridin, kinolin, toluen, nitrobenzen, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.
Med anvendelse av ikke-syre-r-bindende løsningsmidler kan f.eks. kaliumkarbonat tilsettes.
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom 80 og
200°C.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket under inert-gass
som nitrogen eller argon.
Utgangsforblndelsene med formel III såvel som de hydrolyserbare estere av forbindelser med formel III hvori R3står for (CH2)n-OH, karboksy eller (Cr^^-COOH, kan
også anvendes i form av en forløper, dvs. i form av en forbindelse som på i og for seg kjent måte kan overføres i utgangsforbindelsen. Etter omsetningen med forbindelsen med formel II kan det erholdte produkt ved hjelp av i og for seg kjente metoder overføres i en forbindelse med formel I.
De fri baser kan omdannes i syreaddisjonssalter og omvendt. For saltdannelsen egnede syrer er f.eks. saltsyre, svovelsyre, maleinsyre, fumarsyre og vinsyre.
Utgangsforbindelsene med formel II og III er kjente, eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De fremviser ved dyreforsøk interessante farmakologiske egenskaper og kan følgelig anvendes som medikamenter.
I
Spesielt påvirker disse substanser metabolismen av biogene aminer som Serotonin, Dopamin og Noradrenalin, i for-skjellige områder av rotte-hjerner.
Både' i Cortex som i Hippocampus forårsaker de nye forbindelser ved 10 mg/kg s.c. en nedsettelse av 5-hydroksy indoleddiksyreinnholdet (5-HIAA).
I Striatum bevirker de ved 50 mg/kg s.c. en forhøyelse av
de to Dopamin-metabolitter 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre
og homovanillinsyre (DOPAC og HVA).
I Hypothalamus og i Pons-Medulla-regionen forhøyes
sterkt Noradrenalin-metabolitten 4-hydroksy-3-metoksy-fenyl-etylenglykol (MHPG-S04) ved 5 0 mg/kg s.c.
For den kvantitative bestemmelse av de ovennevnte biokjemiske parametere, se F. Karoum et al, Europ. J. Pharmacol. 44, 311 - 318 (1977);
B.H.C. Westrink et al., Europ. J. Pharmacol. 42, 179 - 190
(1977) og H.R. BUrki et al, Psycopharmacology 57, 227 - 237
(1978) .
Videre bevirker de nye substanser ved søvn/våkesyklusen
i katter ved 3-10 mg/kg p.o. en reduksjon av varigheten av den paradoksale søvn uten påvirkning av den klassiske søvn eller en forlengelse av våkentilstanden.
Videre forårsaker de nye substanser ved Ungerstedt-rotter (metode etter U. Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 387, 69 - 93 (1971)) dreininger kontralateralt til de nigrostriatalt satte lesjoner, med doser på 1 til 3 mg/ kg i.p.
I de ovennevnte forsøk har 83-hydroksymetyl-6-metyl-l-fenyl-9,10-didehydro-ergolin utmerket seg ved en spesielt interessant virkningsprofil. I søvn/våkensyklus i katter, reduserte f.eks. denne forbindelse etter 3 mg/kg p.o. varigheten av den paradoksale søvn med omtrent 30%. På' grunn av de biokjemiske in vivo undersøkelser i rotter, over Serotonin- og Noradrenalin-stoffski ftet og resultatene ved Ungerstedt-modellen kan de nye substanser finne anvendelse som anti-depressiva fremfor alt ved eldre mennesker.
På grunn av de biokjemiske in vivo undersøkelser i rotter over Serotonin-, Dopamin- og Noradrenalin-stoffskiftet og resultatene ved Ungerstedtmodellen og ved søvn-våken-syklusen i katter, er de nye substanser egnet for behandling av senil demens, spesielt i tidlig stadium.
På grunn av resultatene ved søvn-våkensyklusen i katter
kan substansene også finne anvendelse for vigilansforhøyelse.
På grunn av de biokjemiske in, vivo undersøkelser i rotter over Dopamin-stoffskiftet er forbindelsene utover dette egnet for neuroleptika.
De nye forbindelser kan overføres i preparatform og for deres fremstilling kan de innenfor farmasien vanlige hjelpe- og bærerstoffer anvendes.
I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen, er alle temperaturangivelser i °C og er ukorri-gert .
EKSEMPEL 1: 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l- fenyl- 9, 10-didehydro- ergolin ( 1- fenyl- lyserqol)
5,7 g kobberpulver og 3,3 g kaliumkarbonat anordnes i en sulfideringskolbe og tilsettes så med en løsning av 5,1 g lysergol i 60 ml dimetylformamid og 4,5 ml jodbenzen.
Den kobberbrune suspensjon omrøres i 5 timer ved 170°C under nitrogen. Etter avkjøling fortynnes den brune blanding med metylenklorid og filtreres over "Hyflo". Filtratet ekstraheres 3 ganger med 2N-sodaløsning. De forente organiske faser vaskes med vann, behandles med aktiv kull, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Man erholder 5,5 g råprodukt som krystalliseres fra eter/ petroleter. Etter 2 gangers omkrystallisering fra metylenklorid/heksan erholdes hvite krystaller med smp: 133-136°C; £"a_7<20>= + 19 ,1° (c = 0, 74 i kloroform)
D
Hydrogenmaleinat: Smp.: 199 - 201°C (spaltning);
/~ a_ 7<20>= +88,0° (c = 0,7 i dimetyl-
D
formamid) .
De følgende forbindelser fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne metode.
EKSEMPEL 2: 8B- hvdroksvmetyl- 6- metyl- l- fenyl- erqolin ( l- fenyl- 9, 10- dihydrolyserqol)
20
Smp.: 200 - 202°C ; /~a_7 = -93,5° (c = 0,73 i kloroform)
D
EKSEMPEL 3: 8B- cyanometyl- 6- metyl- l- fenyl- 9, 10- didehydro-erqolin
20
Smp.: 164 - 167°C ; J = +41,7° (c =0,63 i kloroform)
D
EKSEMPEL 4: 1- fenyl- 6- metyl- 9, 10- didehydro- erqolin-8B- eddiksyre ( 1- fenyl- homo- lyserqsyre)
Smp: 270°C (spaltning).
EKSEMPEL 5:8- hydroksymetyl- 6- metyl- l- fenyl- 8, 9- didehydro-erqolin ( 1- fenyl- elymoclavin)
20
Smp: 140 - 143°C; /"a J = -118,0 (c = 0,58 i kloroform)
D
EKSEMPEL 6: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-( 4- klorfenyl)- erqolin
Smp: 201 - 202°C (spaltning); /~ct_7<20>= + 12,8° (c = 0,5 i
kloroform). D
I
EKSEMPEL 7: 9, 10- didehvdro- 88- hvdroksvmetyl- 6- metvl- l-( 3, 4- diklorfenyl)- ergolin
Smp: 107°C (spaltning) ;£~aJ<20>=-10,3° (c=0,5i
dimetylformamid) D
EKSEMPEL 8: 9, 10- didehvdro- 8B- hydroksymetvl- 6- metyl- l-( 4- metoksyfenyl)- ergolin
Smp: 160 - 161°C (spaltning); /~ a_ J<20>= +41,5°. (c = 0,7
i kloroform) D
EKSEMPEL 9: 9, 10- didehvdro- 8B- hvdroksymetvl- 6- metvl- l-( 4- fluorofenvl) - ergolin
20
Smp: 200 - 201°o C (spaltning): / _ a_7 = -5,5° (c = 0,5 i
dimetylformamid) D
EKSEMPEL 10: 9, 10- didehvdro- 88- hvdroksvmetvl- 6- metvl- l-( 2- metoksyfenyl) - ergolin
Smp: 155 - 157°C (spaltning):<20>=+18,2° (c
D
0,5 i dimetylformamid)
EKSEMPEL 11: 9, lO- didehvdro- 8B- hydroksvmetvl- 6- metvl- l-( 2- fluorofenyl) ergolin
Smp: 141 - 144°C (spaltning): /~a J<20>= +13° (c =0,5
i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 12: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-( 4- metvlfenvl) ergolin)
Smp: 202 - 203°C (spaltning) ; Z~ <x_ 7<2>° = -1,2° (c=
• 0,5 i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 13: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-( 4- trifluormetylfenyl) - ergolin'
Smp: 151 - 152°C (spaltning); /"a_</><20>= -7,3° (c = 0,5
i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 14: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-_
( 3- klorfenyl) ergolin
20
Smp: 170 - 172°C; Z~ct J = -6,0° (c = 0,45 i dimetylformamid)
D
EKSEMPEL 15: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-( 3- metoksyfenyl) ergolin
Smp: 160 - 16 2°C ; C^- J<20>= 2,8° (c = 0,5 i dimetylf ormamid)
D
EKSEMPEL 16: 8B- acetoksymetyl- 9, 10- didehydro- 6- metyl- l-fenyl- ergolin- hydrogenfumarat
i- - 20 Q
Smp: 190 - 194UC (spaltning); [_ aj = +9,0U (c = 0,5
i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 17: 9, 10- didehydro- 6- metyl- 8B- nikotinoyloksymetyl-1- fenyl- ergolin
Smp: 135 - 138°C (spaltning); Z"V_7<2>° = +20,0° (c = 0,5
i dimetylformamid) D
E KSEMPEL 18: 9, 10- didehvdro- 6- metyl- l- fenyl- 8B- trimetyl-acetoksymetyl- ergolin
Smp: 130 - 133°C : £~ aJ<20>= +14,0° (c = 0,7 i dimetylformamid)
D
EKSEMPEL 19: 9, 10- didehydro- 6- 8B- dimetyl- l- fenyl- ergolin-hydroklorid
Smp: 282 - 285°C (spaltning): /f~a J<20>= +109° (c = 0,5
. i dimetylformamid). D
EKSEMPEL 20: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- propyl-1- fenyl- ergolin- hydroklorid
Smp: 270 - 273°C (spaltning); /~ a_ f<20>= + 68° (c = 0,1
i dimetylformamid) ^
EKSEMPEL 21: 9, 10- dihydro- l- fenyl- lysergsyre- metylester
Smp: 155 - 157°C : _f~ct J<20>= -91,8° (c = 0,55 i kloroform)
D
EKSEMPEL 22: 1- fenyl- 6- metyl- ergolin
Smp: 242 - 243°C; faj<2>°= -46,8° (c = 0,77 i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 23: 9, 10- didehydro- 6- metyl- l- fenyl- 86- 2- pyridvl-tiometyl- ergolin
Smp: 107 - 109°C ; _f~c_7<20>= -20,0° (c = 0,4 i kloroform)
D
EKSEMPEL 24: 9, 10- didehydro- 8B- hydroksymetyl- 6- metyl- l-( 3- hydroksyfenyl) ergolin
Smp: 201 - 203°C (spaltning); /~a_7<20>= +1,0° ( c = 0,5
i dimetylformamid) D
EKSEMPEL 25: 9, 10- didehydro- 8g- hydroksymetv1- 6- metyl-1-( 4- hydroksyfenyl) ergolin
20
Smp: 186 - 190°C (spaltning); _Ta_7 = +5,0° (c = 0,55 i
dimetylformamid) D
EKSEMPEL 26: 8a- cyanonrety1- 6- mety1- 1- fenyl- ergolin
Smp: 147 - 149°C; /~ a_/<20>= -99,0° (c = 0,94 i kloroform)
D
i

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et i 1-stillingen ved en arylgruppe substituert meldrøyealkaloid og dets syreaddisj onssalter, karakterisert ved at et tilsvarende i 1-stillingen usubstituert meldrøyealkaloid eller en forløper av en slik forbindelse aryleres i 1-stillingen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reaksjonen gjennom-føres ved omsetning med en forbindelse med formel II
hvori Ar står for en arylgruppe og X1 står for klor, brom eller jod.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I
hvori Ar står for en arylgruppe, R og R-^ står hver for hydrogen og R2 betyr hydrogen eller metoksy eller R står for hydrogen og R^ og R2 danner sammen en enkelt bl inding eller, R og R-^ danner sammen en enkelt binding og R2 står for hydrogen eller metoksy, R-, betyr hydrogen, karboksy eller en gruppe (CF^ ) -X hvori n står for 1 eller 2 og X betyr hydrogen, hydroksy, cyano, karboksy eller Y-R <*> hvori R' står for en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller pyridyl og Y betyr et svovel- eller oksygenatom eller en karbonylgruppe, og R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, idet hvis R-, står for (CH0) -0H, karboksy eller (CH0) -COOH 3 2' n 1 2 n forbindelsen også kan foreligge i form av en fysiologisk tålbar, hydrolyserbar ester, samt forbindelsenes ester og salter, karakterisert ved at forbindelser med formel III eller deres forløpere
hvori R, R^ , R2 , R^ og R 4 har den ovennevnte betydning, eller hvis R^ står for (CH2 )n -OH, karboksy eller (CH2 )n -COOH, også fysiologisk tålbare hydrolyserbare estere av. slike forbindelser, eller deres forløpere i 1-stillingen aryleres:
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at reaksjonen gjennom-føres ved omsetning med forbindelser med formel II Ar-Xx II hvori Ar og X-^ har den ovennevnte betydning.
NO830482A 1982-02-17 1983-02-14 Fremgangsmaate for fremstilling av meldroeyealkaloider NO830482L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98782 1982-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830482L true NO830482L (no) 1983-08-18

Family

ID=4199836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830482A NO830482L (no) 1982-02-17 1983-02-14 Fremgangsmaate for fremstilling av meldroeyealkaloider

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58152884A (no)
AU (1) AU1142083A (no)
BE (1) BE895898A (no)
CS (1) CS236786B2 (no)
DD (1) DD209458A5 (no)
DE (1) DE3304361A1 (no)
DK (1) DK66483A (no)
ES (1) ES8407060A1 (no)
FI (1) FI830462L (no)
FR (1) FR2521562B1 (no)
GB (1) GB2115811B (no)
GR (1) GR79562B (no)
IT (1) IT1197578B (no)
NL (1) NL8300558A (no)
NO (1) NO830482L (no)
PL (1) PL240608A1 (no)
PT (1) PT76242B (no)
SE (1) SE8300865L (no)
ZA (1) ZA831089B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4734501A (en) * 1985-10-01 1988-03-29 Eli Lilly And Company N-alkylation of dihydrolysergic acid
GB0808326D0 (en) * 2008-05-08 2008-06-18 E Therapeutics Plc Compositions and methods for the treatment of fybromyalgia

Also Published As

Publication number Publication date
GB2115811A (en) 1983-09-14
CS236786B2 (en) 1985-05-15
IT1197578B (it) 1988-12-06
DK66483D0 (da) 1983-02-15
PT76242A (en) 1983-03-01
FI830462A7 (fi) 1983-08-18
DD209458A5 (de) 1984-05-09
NL8300558A (nl) 1983-09-16
PL240608A1 (en) 1984-10-08
GB2115811B (en) 1985-08-14
ZA831089B (en) 1984-09-26
SE8300865D0 (sv) 1983-02-16
FR2521562A1 (fr) 1983-08-19
PT76242B (en) 1986-01-10
SE8300865L (sv) 1983-08-18
ES519811A0 (es) 1984-08-16
IT8347734A0 (it) 1983-02-17
FR2521562B1 (fr) 1985-10-25
DK66483A (da) 1983-08-18
FI830462A0 (fi) 1983-02-10
GB8304011D0 (en) 1983-03-16
DE3304361A1 (de) 1983-08-25
JPS58152884A (ja) 1983-09-10
BE895898A (fr) 1983-08-16
ES8407060A1 (es) 1984-08-16
AU1142083A (en) 1983-08-25
GR79562B (no) 1984-10-30
FI830462L (fi) 1983-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
CA2326804C (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
JPWO2001064670A1 (ja) 新規環状アミド誘導体
EP1448560A1 (en) 3-SUBSTITUTED OXINDOLE $g(b)3 AGONISTS
WO2005033099A2 (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1448561A1 (en) Beta 3 adrenergic agonists
KR100219995B1 (ko) 환-치환된2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만
SK164598A3 (en) 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
NO176603B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner
JPH0825877B2 (ja) 眼科治療用組成物
DE69736890T2 (de) Kondensierte heterozyklische verbindungen und ihre pharmazeutische anwendung
NZ250580A (en) 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments
WO1995000478A1 (en) Aryltriflates and related compounds
JPH0784471B2 (ja) 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物
NO830482L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av meldroeyealkaloider
BE1000039A4 (fr) Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
US12577207B2 (en) Indazole derivatives as cannabinoid receptor partial agonists
DE68906519T2 (de) Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel.
JPH0377866A (ja) 新規４，４‐二置換ピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物およびそれらの調製方法
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
EP1043319B1 (en) Novel alkylamino derivatives
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
NO843203L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater