DE3304361A1 - Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
- 6 - 100-5742
Mutterkornalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung sowie
diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mutterkornalka-loide,
Verfahren 7U deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Mutterkornalkaloide enthalten sowie die
Anv/endurig dieser Mutterkornalkaloide bei der therapeutischen
Behandlung.
Die Erfindung betrifft insbesondere in Stellung 1 durch eine
Arylgruppe substituierte Mutterkornalkaloide, in Form der
freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen, im folgenden als erfindungsgemä'sse Verbindungen
bezeichnet, umfassen die 1-Aryl-derivate der sowohl
in der Natur vorkommenden oder fermentativ herstellbaren
wie auch synthetisch zugänglichen Mutterkornalkaloide. Sie können gegebenenfalls die in der Chemie der Mutterkornalkaloide
üblichen Substitucnten tragen. Ferner können sie als Isomere vorliegen, z.B. als 8R- und 8S-Isomere.
Insbesondere v/erden Verbindungen der Formel I umfasst.
Π T IS*
Ar-H
- 7 - 100-5742
worin
Ar für eine Arylgruppe steht,
R und R, je für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff
oder Methoxy bedeutet oder
R für Wasserstoff steht und R, und R2 zusammen eine
R für Wasserstoff steht und R, und R2 zusammen eine
einfache Bindung bilden oder
R und R, zusammen eine einfache Bindung bilden und R2 für
R und R, zusammen eine einfache Bindung bilden und R2 für
Wasserstoff oder Methoxy steht, R3 Wasserstoff, Carboxy oder eine Gruppe (CH2)n-X
bedeutet, worin
η für 1 oder 2 steht und
X Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Y-R' bedeutet, worin
R1 für eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohl enstoffatomen,
Phenyl oder Pyridyl steht und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine
Carbonyl gruppe bedeutet, und
R- eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei, falls R3 für (CH2Jn-OH, Carboxy öder (CH2Jn-COOH
steht, die Verbindung auch in Form eines physiologisch verträglichen, hydrolysierbaren Esters vorliegen kann,
in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
Falls R für Wasserstoff steht, kann R3 die α- oder die" ß-Konfiguration
aufweisen. Die !^-Konfiguration ist bevorzugt.
Als Verbindungen der Formel I können z.B. solche erwähnt v/erden, worin
Ar für eine Arylgruppe steht,
R für Wasserstoff steht,
R-j und R2 zusammen eine einfache Bindung bilden oder
R für Wasserstoff steht,
R-j und R2 zusammen eine einfache Bindung bilden oder
- 8 - 100-5742
R, und R? je für Wasserstoff stehen,
R- für einen Rest -CfL-R'n steht, worin
R1- Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxy3 Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl oder
Alkylthiomethyl mit je 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkylcarbonyloxymethyl oder Alkylcarbonylmethyl
mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Methyl steht.
Der Arylrest Ar ist ein gegebenenfalls mono- oder mehrfach substituierter, ein- oder mehrkerniger, homo- oder heteroaromatischer
Rest, wobei als Substituenten z.B. Halogen, Hydroxy oder Acyl oxy-, Alkyl-, Trifluoromethyl-, Alkoxy-, Aryl-, Nitro-,
Alkoxycarbonyl-, Acylamino- oder Alkylaminoreste in Frage kommen.
Bevorzugt steht Ar für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
insbesondere für eine unsubstituierte Phenylgruppe. Die Phenyl gruppe kann z.B. durch Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy (mit je
1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Trifluoromethyl monosubstituiert
oder durch Fluor, Chlor oder Brom mono- oder disubstituiert sein.
R-j und R,, bilden zweckmässigerweise eine einfache Bindung.
Bevorzugt steht R3 für eine Gruppe CH^-X. X bedeutet beispielsweise
eine Hydroxy-, Cyano- oder Carboxygruppe, insbesondere eine Hydroxygruppe.
Als Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch verträglichen,
hydrolysierbaren Estern können z.B. solche Verbindungen der Formel I erwähnt v/erden, worin R- für einen Rest
(CH2Jn-OCOR1
COOR1 oder
(CH2Jn-COOR1 steht,
COOR1 oder
(CH2Jn-COOR1 steht,
worin R1 Alkyl mit 1 bis 1? Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl bedeutet oder
- 9 - 100-5742
für einen gegebenenfalls im Phenylring durch Alkyl r.nt
1 bis 4 Kohl ens to if atomen ir.onosubstituii.-rlcn oder di;i\:i
Chlor, Brom oder Jod mono- oder disubstituierten oder
durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato:nen mono-, di- oder
trisubstituierten Phenyl- oder Phenyl alkyl(mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen)rest steht.
R^ steht vorzugsweise für Methyl.
Von besonderem Interesse ist die Verbindung des nachstehenden Beispiels 1.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den erfindungsgemässen
Verbindungen, indem man ein entsprechendes, in Stellung 1 unsubstituiertes Mutterkornalkaloid oder ein
Prekursor einer solchen Verbindung in Stellung 1 aryliert. Die Reaktion wird vorzugsweise durch. Umsetzung mit einer
Verbindung der Formel II,
Ar-X1 Il
worin Ar obige Bedeutung besitzt und X, für Chlor, Brom oder
Jod steht, durchgeführt.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren oben definierten Estern und Salzen, indem man Verbindungen
der Formel III oder deren Prekursoren,
III
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worin R, Rp R2. R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder,
falls R- (CH9)n--OH, Carboxy oder (CH9) -COOH steht, auch
physiologisch verträgliche, hydrolysierbare Ester solcher Verbindungen, oder deren Prekursoren in Stellung 1 aryliert.
Die Reaktion wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel II durchgeführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf an sich bekannte
Weise unter den Bedingungen einer Ullmann-Reaktion durchgeführt
werden.
Als Katalysator wird vorzugsweise Kupferpulver verwendet.
Die Reaktion kann entweder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden oder es v/erden z.B. Pyridin, Chinolin, Toluol,
Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid verwendet.
Bei Verwendung von nicht Säure-bindenden Lösungsmitteln kann
z.B. Kaliumcarbonat zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen
8O0C und 200 ° C.
Die Reaktion wird bevorzugt unter Inert-Gas wie Stickstoff
oder Argon durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sowie die hydrolysierbaren
Ester der Verbindungen der Formel III, worin R- für
λ m t* *
* r< «ι
- 11 - 100-5742
Carboxy oder (CH2) -COOH steht, können auch in Form
eines Prekursors verwendet werden, d.h. in Form einer Verbindung, die auf an sich bekannte Weise in die Ausgangsverbindung
überführt werden kann. Nach der Umsetzung mit der Verbindung der Formel II kann das erhaltene Produkt nach an
sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Die freien Basen können in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren
sind z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure und Weinsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind bekannt
oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze
sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften
auf und können daher als Meilmittel verwendet werden.
Insbesondere beeinflussen diese Substanzen den Metabolismus biogener Amine wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin, in
verschiedenen Regionen des Rattenhirns.
Sowohl im Cortex als auch im Hippocampus verursachen die neuen
Substanzen bei 10 mg/kg s.c. eine Verminderung der 5-Hydroxyindolessigsäure
(5-HIAA).
im Striaturc bewirken sie bei 50 mg/kg s.c. eine Erhöhung dar
beiden Dopamin-Metaboliten 3,4-Di hydroxyphenyl es sigsäure
- 12 - 100-5742
und Homovanillinsäure (DOPAC und HVA).
Im Hypothalamus und in der Ragion Pons/Hedulla wird der
Noradrenalin-Metabolit 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl ethyl ertglykol
(MHPG-SO4) bei 50 mg/kg s.c. stark erhöht.
[Für die quantitative Bestimmung der o.e. biochemischen Parameter»
siehe F. Karoum et al., Europ. 0. Pharmacol. 44^311 - 318 (1977);
B.H.C. Westrink et al., Europ. J. Pharmacol. 42^179 - 190 (1977)
und U.R. Bürki et al., Psychopharmacology 57^ 227 - 237 (1978)3.
Ferner bewirken die neuen Substanzen am Schlaf/Wach-Zyklus
bei der Katze, mit 3-10 mg/kg p.o., eine Reduktion der Dauer des paradoxalen Schlafes ohne Beeinflussung des
klassischen Schlafs und eine Verlängerung des Wachzustandes.
Ausserdem verursachen die neuen Substanzen an der Ungerstedt-Ratte
[Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 387Λ 69 - 93 (1971)] Drehungen kontralateral zu den
nigrostriatal gesetzten Läsionen, mit Dosen von 1-3 mg/kg i.p.
In den oben erwähnten Versuchen hat sich das 8ß-Hydroxymethyl-6-methyl-l-phenyl-9,10-didehydro-ergolin
durch einen besonders interessanten Wirkungsprofil ausgezeichnet. Am Schlaf/Wach-Zyklus
bei der Katze, z.B., reduzierte diese Verbindung nach 3 mg/kg p.o. die Dauer des paradoxalen Schlafes um ca. 30 %.
Aufgrund der biochemischen in vivo Untersuchungen an der Ratte über den Serotonin- und Noradrenali-n-Stoffwechsel und
der Ergebnisse am Ungerstedt-Modell können die neuen
Substanzen als Antidepressiva vor allem bei älteren Leuten Anwendung finden.
- 13 - 100-5742
Aufgrund der biochemischen in vivo Untersuchungen an
Ratte über den Serotonin-, Dopann'η - und Noradrenalin-·
Stoffwee.hs.el und der Ergebnisse am Ungcrstedt-Modeli und
am Schlaf/Wa-ch-Zyklus bei der Katze sind die neuen Substanzen
für die Behandlung der senilen Demenz» insbesondere im Frühstadium
geeignet.
Aufgrund der Resultate am Schlaf/Wach-Zyklus bei der Katze
können die Substanzen auch zur Vigilanzerhöhung Anwendung
finden.
Aufgrund der biochemischen in vivo Untersuchungen ;<n der
Ratte über den Dopamin-Stoffwechsel sind sie überdies als
Neuroleptica geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die erfindungsgemassen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen
HiIfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Ferner betrifft die Erfindung die Anv/endung der neu^-n
Substanzen als Pharmazeutika, beispielsweise bei der therapeutischen
Behandlung, z.B. zur Behandlung der senilen Demenz
im Frühstadium oder als Antidepressiva oder vigilanzerhöhende Mittel.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
und sind unkorrigiert.
- 14 - 100-5742
Beispiel 1: Bft-Hydroxymethyl -6-methyl -1 -phenyl -9,10-didehydro·
ergolin (1-Phenyl-lysergol)
5,7 Cj Kupfer-Pulver und 3»3 g Kaliumcarbonat werden in einem
SuIfierkolben vorgelegt und dann mit einer Lösung von 5,1 g
Lysrrgol in 60 ml Dimethylformamid und 4,5 ml Jodbenzol
versetzt. Die Kupfer-braune Suspension wird 5 Stunden bei 170 ° unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wird das
braune Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit 2I[-Sodalösung.
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,5 g Rohprodukt,
das aus Aether/Petroläther kristallisiert.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methyl erichlorid/Hexan
20
erhält man weisse Kristalle vom Sinp.: 133 - 136 °; Ca]
'+ 19,1 ° (c = 0,74 in Chloroform).
Kydrogenraalcinat: Snip.: 199 - 201 ° (Zers.)· Wq = + 88>0
(c = 0,7 in Dimethylformamid).
Die folgenden Verbindungen können analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Be i s ρiel _2_: 8ß-Hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-ergo!in
(1-Phenyl-9,10-dihydro!ysergol)
on
Smp.: 200 - 202 °; [a]jju = - 93,5 ° (c = 0,73 in Chloroform).
Beispiel 3: GS-Cyanomethyl -6-rnethyl-l -phenyl -9,10-didehydro-25
Smp.: 164 - 167 °; Γα]^ = + 41 ,7 ° (c = 0,63 in Chloroform)
_ 15 _ 100-5742
Beispiel 4: iji'^JhenYlJ^~ΐ]1£ί!ΐ^1.1ΐΐΗ^JJ9ji^ 11I0^yA1"0' °*'??"'"'M~
8ß~essigsäure (1 -Phenyl -Hoiiio-lysf rgs'aui ej
Smp.: 270 ° (Zers.).
Beispiel 5: 8-Hy d ro xy me thy 1 ~ 6 -nie thy 1-J_-jTheny 1 ^8^-jdi^l\
ergolin (1-Phenyl-elyinoclavin)
on
Smp.: 140 - 143 °; [a]£ = - 118,0 ° (c - 0,58 in Chloroform)
Beispiel 6: 9,1 Q-Didehydro-8G>-hydroxymethyl -6-methyl -1
(4-chlorphenyl)-ergolin
?n
Smp.: 201 - 202 ° (Zers.); Calp = + 12.8 ° (e = 0,5 in Chloroform).
Smp.: 201 - 202 ° (Zers.); Calp = + 12.8 ° (e = 0,5 in Chloroform).
Beispiel 7: 9,1Q-Didehydro-8β-hydroxymethy!-6-methyl-T-(3,4
dichlorphenyl)-ergolin
Smp.: 107 ° (Zers.); Ca][J0 = - 10,3 ° (c = 0,5 in Dimethylformamid).
Beispiel 8 1 9,1 Q-Didehydro-8ß-hydroxymethyl-6-methy 1_:-J_-J_4_-
methoxyphenyl)-erqoli η
Smp.: 160 - 161 ° (Zers.); IaT^ = + 41,5 ° (c = 0,7 in
Chloroform).
Beispiel 9: 9,1Q-Didehydro-8ß-hydroxymethyl-6-methyl-1-(4-fluorophenyl)-ergolin
Smp.: 200 - 201 ° (Zers.); [et] J0 = - 5,5 ° (c = 0,5 in
Dimethylfοrmami d).
- 16 - ■ 100-5742
Beispiel 10: 9,1 Q-Di dehydro-8fl-hydroxymethy1 -6-methyl.-}
(2-methoxyphenyl)-ergo!in
Smp.: 155 - 157 ° (Zers.); Ca][J0 = + 18,2 ° (c = 0,5 in
Dimethylformamid).
L 9,1Q-Uidehydro-8fr-hydroxymethyl-6-methyl-!·
(2-fluorophenyl)-ergoliη
Smp.: 141 - 144 ° (Zers.); [a][ju = + 13 ° (c = 0,5 in
Dimethylformamid).
Beispiel 12: 9,10-Üidehydro-8P>-hydroxymethyl-6-methyl -1
(4-methyl phenyl)-ergo!in
Snip.: 202 - 203 ° (Zers.); [a]Ju = - 1,2 ° (c = 0,5 in
Dimethylformami d).
Beispiel 13: gi
(4-trifI uormethyl phenyl)-ergo! in
Smp.: 151 - 152 ° (Zers.); [α]ρυ = - 7,3 ° (c = 0,5 in
Dimethylformamid).
Bei_sp_ie 1__T4: 9 ,1 Q-Di dehydro-Sß-hydroxymethyl -6-methyl -1·
(3-chl or-pheny1)-e rgoli η
Snip.: 170 - 172 °; [α]^° = - 6,0 ° (c = 0,45 in Dimethyl·
formamid).
i ? pj_ej J_5j 9,1 Q-Di dehydro-8ß-hydroxymethyl -6-methyl -1
(3-methoxy-phenyl)-ergo!in
Snip.: 160 - 162 °; [α]^υ = - 2,8 ° (c = 0,5 in Dimethylformamid)
.
- 17 _ 100-5742
Beispiel 16: 8ß-Acetoxymethyl-9,10j-dj^ejTydro_-6^niotl:yJ -1
phenyl -ergo!in-hydrogenfumarat
Smp.: 190 - 194 ° (Zers.); [cup = + 9,0 ° (c = 0,5 in
Dimethylformamid).
Beispiel 17: 9,IQ-Didehydro-6-methyl -86-nicotinoyioxymethyl·
1-phenyl-ergo!in
Smp.: 135 - 138 ° (Zers.); [a] Jj" = + 20,0 ° (c = 0,5 in
Dimethylformamid).
Beispiel 18: 9,IQ-Didehydro-6-methy!-T[-phenyl-Sft-trimethylacetoxymethyl-ergo!in
Smp.: 130 - 133 °; [a]jju = + 14,0 ° (c = 0,7 in Dimethylformamid).
Beispiel 19: 9,1Q-Didehydro-6,Sß-dimethyl-1-phenyl-ergo!inhydrochiorid
Smp.: 282 - 285 ° (Zers.); Ca]^ = + 109 ° (c = 0,5 in
Di methylformami d).
Beispiel 20: 9,10-Didehydro-8B-hydroxymethyl-6-propyl-1 -phenyl -ergo'l i n-hydrochl
ori d
Smp.: 270 - 273 ° (Zers.); [a]p° = + 68 ° (c = 1,0 in
Dimethylformamid).
Beispiel 21: 9,"10-Dihydro-l-phenyl-lysergsäure--methylester
90
Smp.: 155 - 157 °; [a]^ = - 91,8 ° (c = 0,55 in Chloroform),
- 18 - 100-5742
Bej_sjriel_22: Ί-Phenyl-6-methyl -ergolin
Sinp.: 242 - 243 °; [a]*0 = -46,8 ° (c = 0,77 in Dimethyl
formamid).
formamid).
Bei s ρ ie! 23 1 9j]Q-Di dehydro-6-methyl-1-phenyl-8β-(2-pyridyl
thiomethyl)-ergo!in
Snip.: 107 - 109 °; [a]^ = - 20,0 ° (c = 0,4 in Chloroform).
Beji_sρiel ]A : £, 1 Q-Didehydro-8Ü>-hydroxymethyl -6-methyl -1 -(3-hydroxyphenyl )-ergol
in_
Snip.: 201 - 203 ° (Zers.); [a]? D° = + 1,0 ° (c = 0,5 in Dimethyl
fornianiid).
Bei;> pJejL·!:': ^.lOrJÜJ^ hydro-SB-hydroxymethyl -6-methyl -1 -(4-hydroxypheriyl)-ergolin
Smp.: 186 - 190 ° (Zers.)i [a]^u = + 5,0 ° (c = 0,55 in
Dimethyl fot mamid).
Dimethyl fot mamid).
Beisp_ie 1_2ί■: 8a-Cyanomethy1 -6-methy 1-1 -phenyl-ergol in
on
Snip.: 147 - 149 °; [α]ρ = - 99,0 ° (c = 0,94 in Chloroform)
Claims (14)
1. Ein in Stellung 1 durch eine Arylgruppe substituiertes
Mutterkornalkaloid, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Eine Verbindung der Formel I,
Ar-N
worin
Ar für eine Arylgruppe steht,
R und R-j je für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff
- 2 - 100-5742
oder Methoxy bedeutet oder
R für Wasserstoff steht und R-j und R2 zusammen eine
R für Wasserstoff steht und R-j und R2 zusammen eine
einfache Bindung bilden oder
R und R, zusammen eine einfache Bindung bilden und R2 für
Wasserstoff oder Methoxy steht,
R- Wasserstoff, Carboxy oder eine Gruppe (CH2Jn-X
bedeutet» worin
η für 1 oder 2 steht und
η für 1 oder 2 steht und
X Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Y-R1
bedeutet, worin
R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder Pyridyl steht und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine
Carbonyl gruppe bedeutet, und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei, falls R3 für (CH2Jn-OH, Carboxy oder (CH2)n-C00H
steht, die Verbindung auch in Form eines physiologisch verträglichen, hydrolysierbaren Esters vorliegen kann,
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin Ar für eine
gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht.
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin Ar für eine Phenylgruppe steht.
5. Eine Verbindung der Formel I gema'ss Anspruch 2, worin
Ar für eine Aryl gruppe, steht,
R für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff steht,
R-j und R2 zusammen eine einfache Bindung bilden oder
R1 und R2 je für Wasserstoff stehen,
- 3 - 100-5742
R3 für einen Rest -CH2-R'3 steht, worin
R'3 Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl oder
Alkylthiomethyl mit je 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkyl carbonyloxymethyl oder Alkyl carbonylmethyl
mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R4 für Methyl steht,
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R3 für einen Rest
(CH2Jn-OCOR1,
COOR1 oder
(CH2Jn-COOR1 steht,
(CH2Jn-COOR1 steht,
worin R1 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl bedeutet oder
für einen gegebenenfalls im Phenyl ring durch Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten oder durch Chlor, Brom oder Jod mono- oder disubstituierten oder
durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl- oder Phenyl alkyl(mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen)rest steht.
7. Das 8ß-Hydroxymethyl-6-methyl-l-phenyl-9,1O-didehydroergolin
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
8. Verfahren zur Herstellung eines in Stellung 1 durch eine Arylgruppe substituierten Mutterkornalkaloids und seiner
Sa'ureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
ein entsprechendes, in Stellung 1 unsubstituiertes Mutterkornalkaloid oder ein Prekursor einer solchen
Verbindung in Stellung 1 aryliert.
100-5742
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Umsetzung mit einer Verbindung der
Formel II,
Ar-X1
II
worin Ar für eine Arylgruppe steht und X, Chlor, Brom
oder Jod bedeutet, durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
ihrer Ester und Salze gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III oder deren
Prekursoren,
III
worin R, R-,, Rp» R3 und R. wie im Anspruch 2 definiert
sind, oder, falls R3 für (CHg)-OH, Carboxy oder (CHg)n
steht, auch physiologisch verträgliche, hydrolysierbare
Ester solcher Verbindungen, oder deren Prekursoren in Stellung 1 aryliert.
Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel II,
Ar-X
II
worin Ar und X1 wie im Anspruch 9 definiert sind, umsetzt.
- 5 - 100-5742
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltet-.1 eitu;
Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 , zusanvnen
mit pharinakologisch indifferenten Stoffen.
13. Eine Verbindung gemä'ss einem der Ansprüche 1 bis 7» zur
Anwendung als Pharmazeutikum.
14. Eine Verbindung gemä'ss einem der Ansprüche 1 bis 7, zur
Anwendung als Psychogeriatrikum.
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