DE3012667A1

DE3012667A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten von 6- beta -amidinopenicillansaeure

Info

Publication number: DE3012667A1
Application number: DE19803012667
Authority: DE
Inventors: Pietro Cesti; Leonardo Marsili; Carmine Pasqualucci
Original assignee: ARCHIFAR LAB CHIM FARM
Current assignee: ARCHIFAR LAB CHIM FARM
Priority date: 1979-04-12
Filing date: 1980-04-01
Publication date: 1980-10-23
Also published as: FR2453864A1; GB2047243A; FR2453864B1; IT1119716B; ES8102575A1; BE882555A; US4278792A; DK154880A; IT7921809A0; NL8002087A; GB2047243B; JPS55139386A; ES490469A0

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidinopenicillansäure mit der Strukturformel :

COOR³

(I)

1 2
in der R und R für eine C. -C. -Alkylgruppe oder eine Cc-Cg-Cycloalkylgruppe stehen oder wobei die Gruppen R und RS zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclisbhe Gruppe bilden, R^ aus der Gruppe Wasserstoff und substituierte oder nicht-substituierte Alkyl- und Aralkylradikale ausgewählt ist und R aus der Gruppe Wasserstoff und C_-. -C^-Alkylradikale ausgewählt ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen die Grup-1 2

pen R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring mit 7 Atomen bilden, von denen 6 Atome Kohlenstoffatome sind, und bei

■χ λ -τ.

denen R"^ und R Wasser stoff atome sind und R^ für -CH₂OOCC(CH₃)₃ und R für ein Wasserstoffatom stehen. Diese Verbindungen haben eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber gram-negativen Mikroorganismen und sie sind als solche gut bekannt. Sie werden z.B. in der GB-PS 1 293 beschrieben.

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— 2> —

Ein erschöpfender Überblick über mehrere Methoden zur Herstellung von 6-ß-Amidinopenicillansäuren und ihren Estern wird in "Recent advances in the chemistry of ß-lactam antibiotics", herausgegeben von J. Elks, The Chemical Society Burlington House, London W1VOBN, gegeben.

In der GB-PS 1 293 590 wird ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidinopenicillansäure vorgeschlagen, das auf der Kondensation von Derivaten von 6-ß-Aminopenicillansäure mit reaktiven Derivaten von disubstituierten Amiden oder disubstituierten Thioamiden von Carbonsäuren aufgebaut ist. In der GB-PS 1 293 590 wird als Beispiel für reaktive Derivate von bisubstituierten Amiden eine Reihe von Verbindungen, wie Säureamidhalogenide, Komplexe von Säureamiden mit Dialkylsulfaten oder Säureamidacetale, genannt.

Die Ausbeuten und die Reinheit der Verbindungen der Formel I, die erhalten werden, wenn man als reaktive Produkte die Säureamidhalogenide oder Komplexe von Dialkylsulfaten und Säureamiden verwendet, sind, wie leicht experimentell nachgeprüft werden kann, verhältnismäßig niedrig.

Wenn die reaktiven Produkte Säureamidacetale sind, dann wird zwar eine vernünftige Reinheit der Endverbindungen erhalten, doch ist die Ausbeute immer noch verhältnismäßig niedrig. Die Säureamidacetale haben jedoch den Nachteil, daß ein aufwendiges zweistufiges Herstellungsverfahren angewendet werden muß, wie es beispielsweise in "Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics", Seiten 25 bis 45, 1977, herausgegeben von J. Elks, Glaxo Research Ltd., London, beschrieben wird.

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Überdies sind die Säureamidhalogenide und Komplexe der Säureamlde mit Dialkylsulfaten nur mit hohen Schwierigkeiten zu reinigen und sie sollten weiterhin in einer wasserfreien Umgebung aufbewahrt werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidinopenicillansäure der Formel I zur Verfügung zu stellen, das einfach und ohne besondere Umstände durchgeführt werden kann, das ein reines Endprodukt mit hohen Ausbeuten liefert und bei dem reaktive Produkte verwendet werden, die leicht hergestellt, gereinigt und gelagert werden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidinopenicillansäure der Formel:

R¹ ' R"

N — C=II

boon³ (I)

bei der R¹ und R² für eine C. -Ci.-Alkylgruppe oder ein© Cc-Cg-Cycloalkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine cyclische Gruppe bilden, R* aus der Gruppe Wasserstoff und substituierte oder nicht-substituierte Alkyl- und Aralkylgruppen ausgewählt ist und R aus der Gruppe Wasserstoff und C₁-Ci-Alkylgruppen ausgewählt ist, bei dem ein Derivat einer 6-Aminopenicillansäure mit der allgemeinen Formel:

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BAD ORIGINAL

COOR³

in der R die obige Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat eines disubstituierten Amids kondensiert wird, wobei die Reaktion in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Methylenchlorid und Chloroform und in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten eines tertiären Amins bei einer Temperatur von weniger als +1O⁰C durchgeführt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als reaktives Derivat eines disubstituierten Amids einen Komplex eines Carbonsäureamide mit der Formel:

Γ = C - OR⁵ FSO, . (IH) R^ R^

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in der R , R und R die obigen Bedeutungen haben und R-^ für Methyl oder Äthyl steht, verwendet.

Die Verbindungen der Formel III können leicht und lang aufbewahrt werden. Sie können beispielsweise gemäß "Chem. Comm." 1533 (1968) - M.G. Ahmed & R.W. Aider hergestellt werden. Es handelt sich um feste Verbindungen, die im allgemeinen einen niedrigen Schmelzpunkt haben und die daher leicht durch Kristallisation gereinigt werden können. Sie haben weiterhin eine sehr hohe Reaktivität, was die Herstellung von Verbindungen dör Formel I durch Umsetzung mit den Verbindungen der Formel II innerhalb sehr kurzer Zeiten und mit sehr hohen Ausbeuten ermöglicht,

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wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt werden wird. Zum besseren Verständnis werden auch einige Beispiele bezüglich der Herstellung der reaktiven Produkte der Formel III, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, angegeben.

Beispiel 1 Komplex aus N-Formylhexamethvlenimin mit Methvlfluorsulfonat

1,5 g N-Formy!hexamethylenimin wurden mit 1 ml Methylfluorsulfonat von 20⁰C gemischt und 10 min lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 10⁰C abgekühlt. Es wurde ein festes Produkt erhalten, das abfiltriert und mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen wurde. Das erhaltene Produkt war als Feststoff bei einer Temperatur von nicht mehr als 15°C stabil. Ausbeute: 2,7 g. Das erhaltene Produkt hatte die Formel III,

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wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 7-atomigen Ring bildeten, wobei 6 Atome Kohlenstoffatome waren, und wobei R die Bedeutung Wasserstoff und R^ die Bedeutung Methyl hatten.

Beispiel 2

6-Γ(Hexahydro-IH-aezpin-1-yl)-methylenaimino3-penicillansäure (Mecillinam)

2,16 g 6-Aminopenicillansäure wurden zu 20 ml auf O⁰C abgekühltes Methylenchlorid gegeben. Sodann wurden 2 g Triäthylamin zugegeben und es wurde 2 h lang bei O⁰C weitergerührt. Hierauf wurden 2,5 g Verbindung der Formel III, erhalten im Beispiel 1, in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst

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und die so erhaltene Lösung wurde zu dem Gemisch gegeben, das 6-Aminopenicillansäure enthielt. Das Gemisch wurde 30 min bei +5⁰C gerührt. Das Verschwinden der 6-Aminopenicillansäure wurde durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert.

Die Lösung wurde sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde bei O⁰C in 13 ml Methylätl 1,9 g p-Toluolsulfonsäure, aufgelöst.

stand wurde bei 0°C in 13 ml Methyläthy!keton, enthaltend

Das Produkt wurde 2 h bei +5⁰C gerührt, filtriert, mit Methyläthylketon gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 3,1 g (95% der Theorie).
Schmelzpunkt: 156°C

[a]^°: +285° (C = 1 in 0,In-HCl)

111 IR-Spektrum: max. bei 1770 cm" , 1680 cm und 1615 cm im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur.

Anhand der Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie (n-Butanol/Essigsäpre/Wasser: 4:1 : 1; Merck-Silicalgelplatten) war das Produkt mit einer Probe, hergestellt gemäß der GB-PS 1 293 590, identisch.

Die so erhaltene Verbindung hatte die Formel I, wobei R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 7-atomigen Ring bildeten, von dem 6 Atome Kohlenstoffatome waren, und wobei R^ und R die Bedeutung Wasserstoff hatten.

Beispiel 3

Pivaloxymethylester von 6-f(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure (Pivmecillinam)

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4,4 g Pivaloxymethylester von 6-Aminopenicillansäure wurden in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und die so erhaltene Lösung, die auf O⁰C abgekühlt worden war, wurde mit 1,1 g Triäthylamin und 2,5 g Verbindung der Formel III, erhalten im Beispiel 1, und aufgelöst in 10 ml Methylenchlorid, versetzt. Die Lösung wurde 30 min lang kontinuierlich bei +5⁰C gerührt und sodann im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde aus einem Aceton/Wasser-Gemisch kristallisiert.

Ausbeute: 4,2 g (95,6% der Theorie)

:
+231° (C = 1 in Äthylalkohol).

Schmelzpunkt: 119⁰C

Anhand der Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie (n-Butanol/Essigsäure/Wasser: 4:1 : 1; Merck-Silicagelplatten) war das Produkt mit einer Probe, hergestellt gemäß der GB-PS 1 293 590, identisch.

Die so erhaltene Verbindung hatte die Formel I, wobei R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 7-atomigen Ring bildeten, von dem 6 Atome Kohlenstoffatome waren, wobei R^ die Bedeutung

)₃ und R die Bedeutung Wasserstoff hatten.

Diese Verbindung wurde nach bekannten Methoden in ihr Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 4 Komplex von N.N-Diäthylacetamid mit Methylfluorsulfonat

1,42 g Diäthylacetamid wurden mit 1 ml Methylfluorsulfonat von 20⁰C vermischt. Durch sofortige Reaktion wurde

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ein weißer Feststoff gebildet, der abfiltriert, mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute: 2,7 g
Schmelzpunkt: 65°C.

a Die erhaltene Verbindung hatte die Formel III, wobei R und R^ die Bedeutung Methyl und R und R die Bedeutung Äthyl hatten.

Anstelle der Herstellung eines reaktiven Produkts, bei dem R die Bedeutung Methyl hat, kann nach der gleichen Methode ein ähnliches reaktives Produkt hergestellt werden, bei dem R eine C₂-C^-Alkylgruppe ist.

Beispiel 5

6-fN.N-Diäthvlacetamidin-N^f]-penicillansäure

2,16 g 6-Aminopenicillansäure wurden zu 20 ml Methylenchlorid, das auf O⁰C abgekühlt war, gegeben. Sodann wurden 2 g Triäthylamin zugesetzt und es wurde 2 h bei 0⁰C weitergerührt. Hierauf wurden 2,35 g Verbindung der Formel III, erhalten im Beispiel 4, in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde zu dem Gemisch, das 6-Aminopenicillansäure enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0⁰C gerührt und hierauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in einer Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfonsäure in 13 ml Methyläthylketon aufgelöst. Das Gemisch wurde 30 min bei 5°C gerührt, filtriert, mit Methyläthylketon gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.

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Ausbeute: 3 g (95,8% der Theorie)
Schmelzpunkt: 148 bis 15O⁰C.

Die so erhaltene Verbindung hatte die Formel I, wobei R und R die Bedeutung Äthyl hatten, Rr die Bedeutung Wasserstoff und R die Bedeutung Methyl hatten.

Beispiel 6 Komplex von N-Formylmorpholin mit Methylfluorsulfonat

1,4 g N-Formylmorpholin wurden mit 1 ml Methylfluorsulfonat von 10⁰C gemischt und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt.

Das so gebildete feste Produkt wurde filtriert, mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und im Vakuum bei +15⁰C getrocknet.

Ausbeute: 2,65 g.

Das erhaltene Produkt hatte die Formel III, bei der R und

ρ
R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 6-atomigen Ring bildeten, von dem 4 Atome Kohlenstoffatome waren und 1 Atom ein Sauerstoffatom war.

Beispiel 7

6-(Morpholinmethylenamino)-penicillansäure

2,16 g 6-Aminopenicillansäure wurden zu 20 ml auf +5⁰C abgekühltes Methylenchlorid gegeben. Hierauf wurden 2 g Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei +5⁰C ge-

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rührt. Hierauf wurden bei O⁰C 10 ml Methylenchlorid zugegeben, in dem 2,6 g Verbindung der Formel III, erhalten im Beispiel 6, aufgelöst worden waren. Hierauf wurde das Gemisch 30 min bei +5⁰C gerührt. Da§ Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 10 ml Methylethylketon aufgelöst. Sodann wurden 1,9 g p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 10 ml Methylethylketon, zugegeben. Der so gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus einem Aceton/ Wasser-Gemisch kristallisiert.

Ausbeute: 3 g

Schmelzpunkt: 173 bis 175⁰C
[α]|°ι +275° (C = 1 in Wasser).

Ende der Beschreibung.

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Claims

PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DRING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2503 ARCHIFAR LABORATORI CHIMICO FARMACOLOGICI S.P.A. Rovereto / Italien Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidino- penicillansäure Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-ß-Amidinopenicillansäure der Formel:

-C= N-

COOR-

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bei der R und R für eine C₁-C^-Alkylgruppe oder eine Cc-Cg-Cycloalkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine cyclische Gruppe bilden, Br aus der Gruppe Wasserstoff und substituierte oder nicht-substituierte Alkyl- und Aralkylgruppen ausgewählt ist und R aus der Gruppe Wasserstoff und C₁-C^-Alkylgruppen ausgewählt ist, bei dem ein Derivat einer 6-Aminopenicillansäure mit der allgemeinen Formel:

in der R^ die obige Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat eines disubstituierten Amids kondensiert wird, wobei die Reaktion in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Methylenchlorid und Chloroform und in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten eines tertiären Amins bei einer Temperatur von weniger als +1O⁰C durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat eines disubstituierten Amids einen Komplex eines Carbonsäureamide mit der Formelt

R¹

= C - OR⁵ FSO" (III)

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in der R , R und R die obigen Bedeutungen haben und für Methyl oder Äthyl steht, verwendet.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

1 ?
zeichnet, daß die Gruppen R und R zusammen mit

dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring mit 7 Atomen bilden, wovon 6 Atome Kohlenstoffatome sind, und daß R^ und R beide Vasserstoffatome sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

1 2
zeichnet, daß die Gruppen R und R zusammen mit

dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring mit 7 Atomen bilden, wovon 6 Atome Kohlenstoff atome sind, daß R⁵ für -CH₂OOCC(CH₃)_? und R^ für
Wasserstoff steht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltene Verbindung in ihr Hydrochlorid umwandelt.

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