AT341092B - Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminocephalosporansaure und 7-aminodesacetoxycephalosporansaure - Google Patents

Description

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   In der DE-OS 2352298 wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin beschrieben, wobei als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel 
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 verwendet wird, worin Y den Rest eines primären aliphatischen oder aromatischen Amins oder den Rest eines sekundären aliphatischen oder aromatischen Amins darstellt. Es handelt sich also um ein   2-Sulfenyl-   aminoderivat eines Azetidinons. Die Cyclisierung erfolgt in Anwesenheit einer Säure, so dass eine teilweise Verschiebung der Doppelbindung der Seitenkette von 
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 erfolgt. Dabei werden jedoch Nebenprodukte erhalten, die nicht zur Herstellung von Cephalosporin verwendet werden können. Erfindungsgemäss erfolgt der Ringschluss zur Bildung von Cephalosporin unter schwachen alkalischen Bedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von der obgenannten DE-OS somit zunächst in zweierlei Hinsicht : 
1) wird ein anderes Ausgangsmaterial verwendet und
2) erfolgt die Cyclisierung unter verschiedenen Bedingungen. 



   Der weitaus wichtigste Unterschied besteht jedoch darin, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure direkt erhalten werden kann, während dies nach dem Verfahren der   oberwähntenDE-OS   nicht möglich ist. Tatsächlich sollte die an der Aminogruppe in Stellung 7 hängende Gruppe entfernt werden ; ein derartiges Verfahren ist jedoch bereits bekannt. Man kann somit sagen, dass die nach dem Verfahren der obgenannten DE-OS erhaltenen Cephalosporinderivate keine Bedeutung besitzen. Zur Gewinnung der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure wäre ein weiterer Verfahrens schritt notwendig, wodurch die Ausbeuten gering wären. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminocephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichloräthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder   p-Halogenphenacyloxy   bedeutet, und 
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 oder+120 C mit einer Verbindung aus der Gruppe der anorganischen basischen oder schwach sauren Oxyde, z. B. 



    SiO, und   der anorganischen oder organischen Basen zu der gewünschten Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, die in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Derivate   von 7-Aminocephalosporansäure   (7-ACS) und von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS) sind   Schlüsselzwischenprodukte   bei der Herstellung einer Vielzahl von Cephalosporinen. 



   Zur Herstellung des Ausgangsmaterials des erfindungsgemässen Verfahrens wird das   3-Acylamino-2ss-   thiohydrazoazetidinon durch Umsetzen mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von-10 bis +100 C in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, in ein Iminohalogenid übergeführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das   Iminohalogenid bei 00C in   einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol, wieder gelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wird der entsprechende Iminoäther gebildet.

   Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen zur Trockne entfernt und der Rückstand in einem wässerigen Lösungsmittel, wie   Tetrahydrofuran/Wasser,   wieder gelöst, um den Iminoäther zum Amin der Formel (IV') zu hydrolysieren. 



   Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird ; dann werden Wasser, Natriumchlorid und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung geschüttelt. 



   Das gewünschte Produkt der Formel (IV') geht völlig in die wässerige Schicht über, von welcher es durch schwache Alkalisierung und gründliches Extrahieren mit dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird. 



   Die Ausgangsverbindung der Formel (IV') wird nun erfindungsgemäss in einem geeigneten Lösungsmittel 
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   Auf diese Weise wird das Derivat der Formel (V) erhalten, das in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 

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 auf   00C   gekühlte Rückstand in kaltem Methanol wieder gelöst und 2 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. 



   Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand unter Kühlen in Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) wieder gelöst und dann 30 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgedampft und Salzwasser und Äthylacetat unter Rühren zugesetzt. Das gewünschte Produkt geht   völlig in die wässerige Phase über, von der es durch Alkalisieren mit BAHCO und mehrmaliges Extrahieren mit Äthylacetat extrahiert wird.

   Auf diese Weise werden l. l E des gewünschten Produktes erhalten.   
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<tb> IR <SEP> (CH <SEP> Cl) <SEP> : <SEP> 3400 <SEP> om-1 <SEP> (NH <SEP> und <SEP> NH)
<tb> 1760 <SEP> cm' <SEP> -Lactam)
<tb> 1735 <SEP> cm-1 <SEP> (C=O <SEP> Ester <SEP> und <SEP> Carbamate)
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Eine 30%ige Lösung von KOH in Wasser wird unter Rühren mit einem Magnetrührer zu einer Lösung von 2 g   Methyl-2ss-thiohydrazodicarboxyäthyl-&alpha;-isopropenyl-4-oxo-3ss-amino-1-azetidinacetat   in 100 ml Benzol zugesetzt und das Ganze 60 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird über Siliciumdioxyd mit Benzol/Äthylacetat chromatographiert. Auf diese Weise werden 0, 8 g Produkt erhalten, Fp. 123 bis   1240C   (Äthyläther). 



  Das so erhaltene Produkt hat chemische und physikalische Eigenschaften (Fp., IR, NMR, Masse), welche jenen einer Probe entsprechen, die auf andere Weise hergestellt worden ist. 



    Beispiel 2: a) 2',2',2'-Trichloräthyl-2ss-thiohydrazodicarboxyäthyl-&alpha;-isopropenyl-4-oxo-3ss-amino-  
4-acetidinacetat 

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3 ml wasserfreies Pyridin und 2, 5 g PC15 werden zu einer Lösung von 6, 55 g   2', 2', 2'-Trichloräthyl-     2ss-thiohydrazodicarboxyläthyl-&alpha;-isopropenyl-4-oxo-3ss-phenoxyacetamido-2-azetidinacetat   in 200   m1   wasserfreiem Benzol zugesetzt und die Mischung 90 min lang auf   500C   erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird unter Kühlen zugesetzt, worauf die Mischung 60 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird wieder abgedampft und der Rückstand durch Kühlen in einer Mischung aus Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) gelöst.

   Es wird weitere 30min lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran wird abgedampft und Salzwasser und Äthylacetat werden zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und dann mit NaHCO alkalisch gemacht und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, wobei 3, 7 g des gewünschten Produktes erhalten werden. 
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<tb> 



  IR <SEP> (CHCl) <SEP> : <SEP> 3400 <SEP> cm-1 <SEP> (NH <SEP> und <SEP> NH2)
<tb> 1760 <SEP> cm-1 <SEP> (C=O <SEP> ss-La. <SEP> ctam) <SEP> 
<tb> 1735 <SEP> cm-1 <SEP> (C=O <SEP> Ester <SEP> und <SEP> Carbamate)
<tb> 
 b) 2',2',2'-Trichloräthylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7