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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen.
In der BE-PS Nr. 829. 304 werden unter anderem 3-Acylamino-2ss-thiohydrazoazetidinone der allgemeinen Formel
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beschrieben, worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl- -4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl ist, R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichlor- äthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, Z Wasserstoff, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Br, -J, -N3,
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den entsprechenden 3-Amino-2ss -thiohydrazetidinonen der allgemeinen Formel
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durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem Halogenierungsmittel,
einem niederen aliphatischen Alkohol und einem Hydrolysiermittel entsprechend der Gleichung :
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worin R, R2, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, deacyliert werden können.
In der DE-OS 2352198 wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin beschrieben, wobei als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel
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verwendet wird, worin Y den Rest eines primären aliphatischen oder aromatischen Amins oder den Rest eines sekundären aliphatischen oder aromatischen Amins darstellt. Es handelt sich also um ein 2-Sulfenyl- aminoderivat eines Azeitidinons. Die Cyclisierung erfolgt in Anwesenheit einer Säure, so dass eine teilweise Verschiebung der Doppelbindung der Seitenkette von
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erfolgt. Dabei werden jedoch Nebenprodukte erhalten, die nicht zur Herstellung von Cephalosporin verwendet werden können. Erfindungsgemäss erfolgt der Ringschluss zur Bildung von Cephalosporin unter schwachen alkalischen Bedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von der obgenannten DE-OS somit zunächst in zweierlei Hinsicht :
1. wird ein anderes Ausgangsmaterial verwendet und
2. erfolgt die Cyclisierung unter verschiedenen Bedingungen.
Der weitaus wichtigste Unterschied besteht jedoch darin, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren Cephalexin, ein starkes bekanntes Antibiotikum, direkt erhalten werden kann, während dies nach dem Verfahren der oberwähnten DE-OS nicht möglich ist. Tatsächlich würde man die am Aminorest in Stellung 7 hängende Gruppe entfernen und dann Phenylglycin zusetzen. Dieses Verfahren ist jedoch bereits bekannt.
Erfindungsgemäss kann von einem neuen Derivat (7-Aminogruppe frei) ausgehen, Phenylglycin zusetzen und cyclisieren. Ein derartiges Verfahren ist neu.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird das 3-Acylamino-2ss -thiohydrazoazetidinon durch Umsetzen mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von-10 bis +100 C in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, in ein Iminohalogenid übergeführt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Iminohalogenid beiO C in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol, wieder gelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wird der entsprechende Iminoäther gebildet. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen zur Trockne entfernt und der Rückstand in einem wässerigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran/Wasser, wieder gelöst, um den Iminoäther zum Amin der Formel (IV) zu hydrolysieren.
Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird ; dann werden Wasser, Natriumchlorid und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung geschüttelt.
Das gewünschte Produkt der Formel (IV) geht völlig in die wässerige Schicht über, von welcher es durch schwache Alkalisierung und gründliches Extrahieren mit dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird.
Das 3-Amino-2ss -thiohydrazoazetidinon der Formel (IV') wird nun erfindungsgemäss an der Aminogruppe in Stellung 3 durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R-CO-X'acyliert, wobei 3-Acylamino-2ss- - thiohydrazoazetidinone der Formel (III) erhalten werden. Diese, in der BE-PS Nr. 829. 304 beschriebenen und beanspruchten Zwischenprodukte, werden schliesslich nach dem gleichen Verfahren durch Behandlung mit anorganischen Oxyden oder Basen zu den Cephalosporinen der allgemeinen Formel (III), worin R, Rl und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X'Chlor, Brom, Hydroxyl, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
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bedeutet, cyclisiert.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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3 ml wasserfreies Pyridin und 2,5 g PCl5 werden zu einer Lösung von 6, 55 g 2', 2', 2' -Trichloräthyl- -2ss-thiohydrazodicarboxyläthyl-α-isopropenyl-4-oxo-3ss-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und die Mischung 90 min lang auf 500C erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird unter Kühlen zugesetzt, worauf die Mischung 60 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird wieder abgedampft und der Rückstand durch Kühlen in einer Mischung aus Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) gelöst.
Es wird weitere 30 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran wird abgedampft und Salzwasser und Äthylacetat werden zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und dann mit BAHCO alkalisch gemacht und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, wobei 3,7 g des gewünschten Produktes erhalten werden.
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IR <SEP> (CH2Cl2): <SEP> 3400 <SEP> cm' <SEP> (NH <SEP> und <SEP> NH2)
<tb> 1760 <SEP> cm-1 <SEP> (C=O <SEP> ss-Lactam)
<tb> 1735 <SEP> cm <SEP> (C <SEP> =0 <SEP> Ester <SEP> und <SEP> Carbamate)
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Eine Lösung von 1, 1 g Carbo-tert. butoxyphenylglycin und 0, 62 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei-15 C zu 0, 4 ml Äthylehloroformiat, gelöst in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid, zugesetzt, Die Mischung wird 30 min lang unter diesen Bedingungen stehengelassen. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Lösung von 1, 7 g 2',2',2'-Trichloräthyl-2ss-thiohydrazodicarboxyäthyl-α-isopropenyl-
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trennt, die wässerige Schicht wieder mit CH.
CL extrahiert und die organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der überSiliciumdioxyd mit Benzol-Äthylacetat (80 : 20,
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- [N-(tert.butoxycarbonyl)-D-α-phenylglycinamid]-1-azetidinacetat in 100 ml Benzol wird in Anwesenheit eines Überschusses von A1203 gerührt Das Ganze wird 2 h lang in diesem Zustand belassen, worauf das A1203 abfiltriert und der Rückstand über Siliciumdioxyd chromatographiert wird, wobei mit Benzo1 ! Äthyl- acetat (90/10, V/V) eluiert wird ; es werden 200 mg Cephalosporanprodukt erhalten. Dieses Produkt hat die in der Literatur (J. Org.
Chem. [1971], 36,1259) angegebenen Eigenschaften und ergibt bei Behandlung mit bekannten Methoden 7-(D-Amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit den inder Li- teratur (J. Org. Chem. [1971], 36,1259) angegebenen Eigenschaften.