DE2433105C2 - - Google Patents

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DE2433105C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamycin-SV, die als Antibiotika geeignet sind.
In der französischen Patentschrift 14 57 435 sind 3-Iminomethylderivate von Rifamycin-SV der allgemeinen Formel
worin R für Sauerstoff,
2 Alkoxygruppen, eine, gegebenenfalls substituierte, Iminogruppe oder eine, gegebenenfalls substituierte, Hydrazonogruppe steht, welche gegen pathogene Bakterien sehr wirksame Antibiotica sind, beschrieben. Eine typische Verbindung dieser Reihe ist das 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-iminomethylrifamycin-SV, ein substituiertes Hydrazonderivat von 3-Formylrifamycin-SV, welches auch unter der freien internationalen Kurzbezeichnung "Rifampicin" bekannt ist.
Nach der obigen Patentschrift werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, daß eine Mannich- Base von Rifamycin-SV einer Oxidationsreaktion unterworfen und die so erhaltene Schiffsche Base zu 3-Formylrifamycin-SV (Formel I mit R = Sauerstoff) hydrolysiert wird. Das letztere kann zu seinen Acetalen (Formel I mit R = 2 Alkoxyreste) überführt, zum entsprechenden Alkohol
reduziert oder mit primären Aminen (zu Verbindungen der Formel I mit R = substituierte Iminogruppe) oder, gegebenenfalls substituierten, Hydrazinen (zu Verbindungen der Formel I mit R = gegebenenfalls substituierte Hydrazonogruppe) umgesetzt werden.
In der französischen Patentschrift 15 85 041 ist ein besseres Verfahren zur Herstellung der 3-Hydrazonomethylderivate von Rifamycin-SV der Formel I, nach welchem Rifamycin-S der Formel
mit Formaldehyd und einem passenden primären Amin, vorzugsweise tert.-Butylamin, oder mit einem aus äquimolaren Mengen des genannten primären Amins und von Formaldehyd erhaltenen Aldiminoderivat in Gegenwart eines Oxydationsmittels, vorzugsweise von Mangandioxyd, behandelt wird, dann das so erhaltene Zwischenprodukt mit etwa 2 Moläquivalenten des gewünschten Hydrazins behandelt wird, um sowohl die Reduktion als auch die Umiminierung zu bewerkstelligen, und schließlich die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R für eine Hydrazonogruppe steht, durch Abtrennen des Endproduktes von seinem Salz mit dem primären Amin, vorzugsweise tert.-Butylamin, isoliert wird, beschrieben. Die Herstellung der Hydrazonomethylderivate ausgehend von Rifamycin-S nach der französischen Patentschrift 15 85 041 ist somit ein bis zu 5 Stufen, nämlich eine Kondensation zu einer Mannich-Base, eine Oxydation zu einer Schiffschen Base, eine Reduktion der Verbindung des Hydrochinontyps, eine Umiminierung und eine Hydrolyse, umfassendes Verfahren.
Im einzelnen ist zu bemerken, daß das aus Rifamycin-S erhaltene Zwischenprodukt vor der Umiminierung einer Reduktion mit Ascorbinsäure unterworfen werden muß, um die chinonähnliche Verbindung in die entsprechende hydrochinonähnliche Verbindung zu überführen. Die Verwendung der Ascorbinsäure kann durch Durchführung der Umiminierung mit mindestens etwa 2 Moläquivalenten des Hydrazines vermieden werden, wobei das zweite Moläquivalent als Reduktionsmittel wirkt. In jedem Falle wird ein Salz der Endverbindung mit dem verwendeten Amin erhalten, welches ausfällt und aus welchem die gewünschte Endverbindung durch Hydrolyse isoliert werden muß.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines besseren Verfahrens, durch welches es möglich ist, 3-Iminomethylderivate von Rifamycin-SV in quantitativer Ausbeute zu erhalten, wobei es in nur 2 Stufen und in sehr kurzer Zeit durchzuführen ist und die Verwendung nur von mit geringem Aufwand verbundenen Reaktionsteilnehmern erforderlich ist.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren des Patentanspruchs 1 gelöst.
Als Verbindung der allgemeinen Formel II wird vorteilhafterweise eine solche eingesetzt, bei welcher R₁ für einen tert.-Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht.
Als inertes organisches chlorhaltiges Lösungsmittel werden vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid eingesetzt. Als aromatisches Lösungsmittel kommt vorzugsweise Toluol zum Einsatz. Als tertiäres Amin wird vorzugsweise Triethylamin verwendet. Weitere vorteilhafte verwendbare tertiäre Amine sind Pyrrolidin und N-Methylpyrrolidin.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, daß die Umsetzung des Rifamycins-S mit der Verbindung der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur von 15 bis 100°C durchgeführt wird, aus der erhaltenen Lösung des betreffenden Zwischenproduktes durch Behandeln derselben mit auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuertem Wasser das Zwischenprodukt gefällt wird, dieses gelöst und die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III durch Behandeln der erhaltenen Lösung mit einer derartigen Verbindung durchgeführt wird.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" ist als geradkettige und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, n-Hexyl- und 2-Methylpentylreste, umfassend zu verstehen.
Die Bezeichnung "niederer Alkenylrest" ist als ethylenisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl-, Crotyl-, Methacryl-, 3-Pentenyl- und 3-Hexenylreste, umfassend zu verstehen.
Die Reaktionstemperatur in der Stufe b kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel schwanken. Wird ein inertes organisches chlorhaltiges Lösungsmittel oder Tetrahydrofuran verwendet, dann erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur (20 bis 50°C), während beim Einsatz eines aromatischen Lösungsmittels vorzugsweise bei einer höheren Temperatur gearbeitet wird.
Die Reaktionsdauer hängt von der Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer und von der Temperatur ab. Wenn auch die Reaktionsdauer bei 40°C auf bis zu 25 Stunden verlängert und die Reaktionsmischung bei etwa 0°C weitere 24 Stunden ohne irgendeinen Abbau des Rifamycinmoleküls zu beobachten, ist die Umsetzung des Zwischenprodukts zum 3-Iminomethylderivat der allgemeinen Formel I in dem angegebenen Temperaturbereich von 20 bis 80°C praktisch unmittelbar. Im allgemeinen variiert die Reaktionsdauer unter diesen Bedingungen von wenigen Minuten bis höchstens 30 Stunden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in Mengen von etwa der stöchiometrischen Menge bis zu einem Überschuß von 4 bis 5 Mol der Verbindung der Formel III verwendet.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Benzylamin, α- bzw. β-Phenylethylamin, Anilin, o-Toluidin, m- Toluidin, p-Toluidin, p-Chloranilin, 2-Naphthylamin, 2- Aminopyridin, 4-Aminopyridin, Hydrazin, Benzylhydrazin, Phenylhydrazin, 1-Aminopyrrolidin, 1-Aminopiperidin, 4- Aminomorpholin und 1-Amino-4-methylpiperazin, wobei unter Einsatz der letzteren Verbindung Rifampicin erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel II können nach der in J. Chem. Soc., 123 (1923), 532, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung von 6,5 g N,N-[Di-(hydroxymethyl)]- tert.-butylamin (Formel II mit R₁ = tert.-Butylrest und R₂ = Hydroxygruppe), 13,9 g Rifamycin-S und 40 cm³ Dimethylformamid 60 Minuten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 33°C erhitzt. Die so erhaltene blaue Lösung wurde in 300 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 3 cm³ Essigsäure eingegossen und mit 200 cm³ Chloroform extrahiert. Zur organischen Phase wurden 5,5 g Pyrrolidin und 3 g 1-Amino-4-methylpiperazin zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei 30°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuertem Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch 15,4 g eines Rohproduktes, welches durch Umkristallisieren aus Aceton 13,2 g chromatographisch reines Rifampicin ergab, erhalten wurden.
Beispiel 2
Es wurden zu einer Lösung von 18 g Rifamycin-S in 65 cm³ Dimethylsulfoxyd in einem 250-cm³-Vierhalskolben 10 cm³ N,N-[Di-(isobutoxymethyl)]-methylamin (Formel II mit R₁ = Methylrest und R₂ = Isobutylrest) zugegeben und die Lösung wurde 5 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Die so erhaltene blaue Lösung wurde mit einer Mischung von 375 cm³ Wasser und 6 cm³ einer 96%igen Essigsäure verdünnt und mit 250 cm³ Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und es wurden 5,5 g Pyrrolidin und 4 g 1-Amino-4-methylpiperazin zugesetzt. Die Lösung wurde 60 Minuten lang auf 40°C erhitzt, dann mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergab reines Rifampicin in praktisch quantitativer Ausbeute.
Beispiel 3
Es wurden zu einer Lösung von 18 g Rifamycin-S in 65 cm³ Dimethylsulfoxyd 10 cm³ N,N-[Di-(isobutoxymethyl)]- methylamin (Formel II mit R₁ = Methylrest und R₂ = Isobutylrest) zugegeben und die Mischung wurde 5 Minuten lang auf 50°C erhitzt, dann in 375 cm³ destilliertes Wasser mit einem Zusatz von 6 cm³ einer 96%igen Essigsäure eingegossen und mit 250 cm³ Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 11 g Triäthylamin und 4 g 1-Amino-4-methylpiperazin behandelt und daraufhin 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Durch wie im Beispiel 8d) beschriebenes Arbeiten wurden 19,2 g Rifampicin mit einer Aktivität von 98,7% erhalten.
Beispiel 4
a) Es wurde eine Lösung von 6,5 g N,N-[Di- (hydroxymethyl)]-tert.-butylamin (Formel II mit R₁ = tert.-Butylrest und R₂ = Hydroxygruppe), 40 cm³ Dimethylformamid und 13,9 g Rifamycin-S in einem 100-cm³-Vierhalskolben 60 Minuten lang bei 33°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 2 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,5 g Zwischenprodukt.
b) Es wurde eine Mischung von 2,8 g Pyrrolidin und 1,38 g 1-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 7,9 g des Zwischenprodukts (hergestellt gemäß a)) in 30 cm³ Tetrahydrofuran in einem 100-cm³-Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren bzw. Schütteln bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurden 8,2 g eines Rohprodukts, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 7,2 g Rifampicin als auf Grund der Dünnschichtchromatographie einheitliches Produkt ergab, erhalten.
c) Es wurden 4 g Benzylamin zu einer Lösung von 7,9 g des Zwischenprodukts (hergestellt gemäß a)) in 30 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben und nach 15 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei 30°C war die Reaktion vollständig. Die Lösung wurde mit 100 cm³ Chloroform verdünnt, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt gesammelt. So wurden 7,8 g 3-Benzyliminomethylrifamycin-SV
erhalten. Das UV-Spektrum zeigte ein Absorptionsmaximum bei 555 mµ.
d) Es wurden 1,5 g Hydrazinhydrat zu einer Lösung von 6 g des Zwischenprodukts (hergestellt gemäß a)) in 30 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5 Minuten langem Rühren bzw. Schütteln bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig. Durch wie unter Punkt b) beschriebenes Arbeiten wurden 5,3 g des Hydrazons von 3-Formylrifamycin-SV (Formel I mit X = -N-NH₂) erhalten. Das UV-Spektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 325 und 473 mµ.
Beispiel 5
a) Es wurden 13,9 g Rifamycin-S in 40 cm³ Dimethylacetamid in einem 100-cm³-Vierhalskolben gelöst. Dann wurden 7 g N,N-[Di- (isopropoxymethyl)]-allylamin (Formel II mit R₁ = Allylrest und R₂ = Isopropylrest) zugegeben und die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 2 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,3 g des Zwischenprodukts.
b) Es wurde eine Mischung von 2,9 g 1-Methylpyrrolidin und1,38 g 1-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 7,8 g des gemäß a) erhaltenen Zwischenprodukts in 40 cm³ Methylenchlorid in einem 100-cm³-Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln war die Reaktion beendet und die Mischung wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 7,2 g Rifampicin als reines Produkt erhalten wurden. Bei der Dünnschichtchromatographie zeigte sich nur 1 Fleck.
Beispiel 6
a) Es wurde eine Mischung von 13,9 g Rifamycin-S, 6,5 g N,N-[Di-(methoxymethyl)]-cyclohexylamin (Formel II mit R₁ = Cyclohexylrest und R₂ = Methylrest) und 40 cm³ Dimethylsulfoxyd in einem 100-cm³-Vierhalskolben 45 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 2 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15,3 g des Zwischenprodukts.
b) Es wurde eine Lösung von 3,1 g Pyrrolidin in 5 cm³ Toluol in 10 Minuten zu einer Mischung von 7,1 g des gemäß a) erhaltenen Zwischenprodukts in 45 cm³ Toluol und 1,2 g 1-Amino-4-methylpiperazin bei 75°C zugegeben. Nach 10 Minuten langem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung gekühlt, in 100 cm³ Chloroform aufgenommen und mit Wasser mit einem Zusatz von Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 5,8 g reines Rifampicin erhalten wurden.
Beispiel 7
a) Es wurden 13,9 g Rifamycin-S in 40 cm³ Hexamethylphosphortriamid in einem 100-cm³- Vierhalskolben gelöst. Dann wurden 7,5 g N,N-[Di-(äthoxymethyl)]-benzylamin zugesetzt und die Lösung wurde 20 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 2 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15,8 g des Zwischenprodukts.
b) Es wurde eine Mischung von 2,9 g 1-Methylpyrrolidin und 1,38 g 1-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 8,3 g des gemäß a) erhaltenen Zwischenprodukts in 40 cm³ Methylenchlorid in einem 100-cm³-Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln war die Reaktion beendet und die Mischung wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 7,2 g Rifampicin als reines Produkt erhalten wurden. Bei der Dünnschichtchromatographie wurde nur 1 Fleck erhalten.
Beispiel 8
a) Es wurden 14 g Rifamycin-S in 40 cm³ Aceton in einem 100-cm³-Vierhalskolben gelöst, 5 g N,N-[Di-(isobutoxymethyl)]-methylamin (Formel II mit R₁ = Methylrest und R₂ = Isobutylrest) zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 3 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 13,8 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde mit 60 cm³ Toluol in einem 100-cm³-Kolben vermischt; die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert. Ausbeute: 12,5 g des Zwischenprodukts.
b) Es wurde eine Mischung von 14 g Rifamycin-S, 50 cm³ n-Propylalkohol und 5,5 g N,N-[Di- (isobutoxymethyl)]-methylamin in einem 100-cm³-Vierhalskolben 60 Minuten lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde in 500 cm³ Wasser mit einem Zusatz von 5 cm³ Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 12,2 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst und es wurde eine Mischung von 250 cm³ Toluol und 750 cm³ Petroläther zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 4,2 g des Zwischenprodukts. Das Produkt war mit dem unter Punkt a) beschriebenen Produkt identisch.
c) Es wurde eine Lösung von 3,1 g Pyrrolidin in 5 cm³ Toluol in 10 Minuten zu einer Mischung von 6,5 g des gemäß a) bzw. b) hergestellten Zwischenprodukts, 45 cm³ Toluol und 1,2 g 1-Amino-4- methylpiperazin bei 75°C zugegeben. Nach 10 Minuten langem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung gekühlt, in 100 cm³ Chloroform aufgenommen und mit mit Essigsäure angesäuertem Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 5,8 g reines Rifampicin erhalten wurden.
d) Es wurde eine Lösung von 7,5 g des gemäß a) beziehungsweise b) hergestellten Zwischenprodukts in 50 cm³ Chloroform mit 4 g Triäthylamin und 1,5 g 1-Amino-4-methylpiperazin behandelt und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 24 Stunden lang stehengelassen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Essigsäure auf 5 eingestellt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 40 cm³ Aceton aufgenommen. Nach dem Stehen über Nacht bei 0°C wurde der so erhaltene Niederschlag filtriert und es wurden 7,2 g reines Rifampicin (Aktivität: 95,5%) isoliert.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamycin-SV der allgemeinen Formel I worin X für einen Benzyliminorest, α- bzw. β-Phenylethyliminorest, Phenyliminorest, o-Methylphenyliminorest, m- Methylphenyliminorest, p-Methylphenyliminorest, p-Chlorphenyliminorest, 2-Naphthyliminorest, 2-Aminopyridyliminorest, Hydrazonorest, Benzylhydrazonorest, Phenylhydrazonorest, Pyrrolidin-1-yliminorest, Piperidin-1-yliminorest, Morpholin-1-yliminorest oder 4-Methylpiperazin-1-yliminorest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin-S mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R₁ für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen α- bzw. β- Phenylethylrest steht und R₂ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Aceton oder n-Propylalkohol bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt, das Reaktionsgemisch mit auf einen pH von 4 bis 6 angesäuertem Wasser behandelt und
  • a) entweder das erhaltene Gemisch mit einem inerten organischen chlorhaltigen Lösungsmittel extrahiert und die wäßrige Phase entfernt oder
  • b) wenn das Zwischenprodukt bei der Behandlung mit dem auf den pH-Wert von 4 bis 6 angesäuerten Wasser ausfällt, den erhaltenen Niederschlag in einem inerten organischen chlorhaltigen Lösungsmittel, einem aromatischen Lösungsmittel oder Tetrahydrofuran löst und die erhaltene organische Lösung des Zwischenprodukts mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin X wie oben festgelegt ist, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80°C nach Zugabe von sekundären beziehungsweise tertiären Aminen, Pyrrolidin oder N-Methylpyrrolidin umsetzt
und das 3-Iminomethylderivat von Rifamycin-SV der Formel I aus der organischen Lösung nach einem Ansäuern auf einen schwach sauren pH-Wert in an sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches chlorhaltiges Lösungsmittel Chloroform oder Methylenchlorid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Lösungsmittel Toluol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triethylamin verwendet.
DE2433105A 1973-07-25 1974-07-10 Verfahren zur herstellung von 3iminomethylderivaten von rifamycin sv Granted DE2433105A1 (de)

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