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Das Stammpatent Nr. 344. 898 bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamyein-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Y Wasserstoff oder -COCH3 bedeutet und X und Z zusammen mit dem mit ihnen verbundenen C-Atom einen heterozyklischen Ring mit weniger als 7 Gliedern bilden, der ein N-Atom enthält und mit Alkyl mit weniger als 4 C-Atomen, Arylalkyl mit weniger als 9 C-Atomen, Carbalkoxy und Acyl mit weniger als 5 C-Atomen substituiert sein kann, bei welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y obige Bedeutung hat, mit einem Keton der allgemeinen Formel
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umgesetzt wird, worin X und Z zusammen mit dem CO einen heterozyklischen Ring mit weniger als 7 Gliedern bilden, der ein N-Atom enthält, und mit Alkyl mit weniger als 4 C-Atomen, Arylalkyl mit weniger als 9 C-Atomen,
Carbalkoxy oder Acyl mit weniger als 5 C-Atomen substituiert sein kann.
Die Erfindung betrifft eine Weiterbildung dieses Verfahrens und ist dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Rifamycin-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Y obige Bedeutung hat und R für geradkettige Alkylgruppen mit 4 bis 8 C, verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 8 C, Alkenyl mit 3 bis 4 C, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C, Cycloalkylalkyl mit 7 bis 8 C, Alkoxyalkyl mit 3 bis 7 C, Alkylfuryl oder Alkyltetrahydrofuryl mit 5 bis 6 C, Alkanoyl mit 5 bis 6 C oder für Monohaloalkanoyl mit 2 bis 6 C steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Y obige Bedeutung hat, mit einem 4-Piperidon der Formel
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in welcher R obige Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Nach dem Stammpatent Nr. 344898 wird ein 3-Amino-4-desoxo-4-amino-rifamycin S der Formel (II) unter anderem mit einem Keton umgesetzt. Die nach dem Verfahren des Stammpatentes erhaltenen Rifamycin-Verbindungen haben in vitro eine hohe antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Mycobacterium tuberculosis.
Es wurde nun gefunden, dass Rifamycin-Verbindungen der Formel (IV), die erfindungsgemäss durch Umsetzung von 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamicyn S der Formel (II) mit einem 4-Piperidon der Formel (V) hergestellt werden, überraschenderweise eine wesentlich grössere therapeutische Wirkung zeigen, als Verbindungen, die durch Umsetzung mit andern Ketonen erhalten wurden. Dies zeigte sich beispielsweise in einem in vitro-Test der an intravenös mit Mycobacterium tuberculosis infizierten Mäusen durchgeführt wurde.
Bei den nach dem Verfahren des Stammpatentes Nr. 344898 erhaltenen Verbindungen der Formel (I) war der von den Substituenten X und Z gebildete heterocyclische Ring allenfalls mit Alkyl mit höchstens 3 C-Atomen, Aralkyl mit höchstens 8 und Acyl mit höchstens 4 C-Atomen substituiert. Für die Umsetzung nach dem Stammpatent wurden keine andern 4-substituierten Piperidone verwendet.
Unter den nach dem Verfahren des Stammpatentes Nr. 344898 durch Umsetzung mit substituierten 4-Piperidonen erhaltenen Rifamycinverbindungen der Formel (I) hatte das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem N-Äthyl-4-piperidon erhaltene Rifamycinderivat, im folgenden kurz als Äthylderivat bezeichnet, die grösste therapeutische Wirksamkeit.
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4-substituierten Piperidonen. Die erfindungsgemäss erhaltenen, neuen Rifamycinverbindungen der Formel (I) haben eine überraschend höhere therapeutische Wirksamkeit als die nach dem Verfahren des Stammpatentes Nr. 344898 erhaltenen Verbindungen.
Diese Unterschiede der therapeutischen Wirksamkeit in vivo werden durch den folgenden Versuch verdeutlicht. Weisse Mäuse CD1 wurden mit Mycobacterium tuberculosis der Kultur HRV intravenös infiziert. Dabei wurden 0, 2 ml der oben genannten Kultur, die die doppelte LDso enthielt, jeder Maus injiziert.
Drei Tage nach erfolgter Infektion der Mäuse wurden sie oral mit Rifamycinverbindungen in Dosen von 20 bis 1, 25 mg/kg behandelt. Gruppen von jeweils 15 Mäusen wurden mit jeder der Rifamycinverbindungen in einzelnen Tagesdosen, fünf aufeinanderfolgende Tage während sechs Wochen behandelt.
Am Ende der Behandlung wurden die Todesfälle registriert und der PDso berechnet. Die Tiere wurden etwa zwei Monate lang beobachtet. Der PD# des Äthylderivates ergab sich bei 20 mg/kg.
Tabelle
Wirksamkeit
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<tb>
<tb> R <SEP> In <SEP> vitro <SEP> In <SEP> vivo
<tb> MIC <SEP> pg/ml <SEP> PD., <SEP> mg/kg
<tb> n-Butyl <SEP> 0,0005 <SEP> 5
<tb> n-Hexyl <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 10
<tb> Allyl <SEP> 0,0012 <SEP> 5
<tb> i-Butyl <SEP> 0, <SEP> 0012 <SEP> 2,6
<tb> Methyl-allyl <SEP> 0,005 <SEP> 5
<tb> sek.
<SEP> Butyl <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 3, <SEP> 7
<tb> 2-Methyl-furyl <SEP> 0, <SEP> 0012
<tb> 1,2-Dimethyl-propyl <SEP> 0,005 <SEP> 2,5
<tb> n-Pentyl <SEP> 0,0012 <SEP> 5
<tb> 1,3-Dimethyl-butyl <SEP> 0,0012 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> 3-Pentyl <SEP> 0,0012 <SEP> 2,5
<tb> Äthyl <SEP> (Stammpatent) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 20
<tb>
Die in der obigen Tabelle zusammengefassten Versuche mit dem nach dem Stammpatent hergestellten Äthylderivat und mit andern neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen, dass die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Derivate der allgemeinen Formel (I), in welchen R die oben genannten Bedeutungen hat, einen PD., aufweisen, der überraschend niedriger liegt als der des Äthylderivates.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind daher erheblich wirksamer als das Äthylderivat und somit auch wirksamer als alle nach dem Stammpatent Nr. 344898 erhaltenen Verbindungen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen, näher erläutert.
Beispiel 1 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und 48 h bei +5 C mit 2, 6 g 1-n-Hexyl-4-piperidon reagieren gelassen. Die Lösung wurde mit 600 ml Äthyläther verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ligroin extrahiert und die violette Lösung zur Trockne eingedampft.
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Ausbeute : 2, 5 g der Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-COCH und R für n-Hexyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 497,314, 278 und 239 nm.
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Beispiel 2 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 4 g von 1- (1', 3'-Dimethyl)-butyl-4-piperidon, 0, 5 g Zink und 0, 5 g Ammoniumacetat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 3, 5 g eines Produktes der Formel (I) erhalten, in welcher Y für -COCH3 und R für 1, 3-Dimethylbutyl steht. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigte Maxima bei 500,315, 277 und 240 nm. Bei Verwendung von 1-(1-Äthyl)-Propyl-4-piperidon und sonst gleicher Arbeitsweise wurde eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für - COCH 3 und R für 3-Pentyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 500, 315,276 und 240 nm.
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Es wurden 1, 8 g 1-Methallyl-4-piperidon, 0, 2 g Zink und 0, 2 g Ammoniumacetat zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei +5 C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 5, 5 g einer Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für-COCHg und R für Methallyl steht. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 498, 313,275 und 238 nm.
Bei Verwendung von l-Allyl-4-piperidon und gleicher Arbeitsweise wurde eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für-COCHg und für Allyl steht. Das elektronische Absorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt Maxima bei 491,314, 276 und 235 nm.
Beispiel 4 : 8g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorefamycin S wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 3 g 1-Cyclohexyl-4-piperidon, 0, 2 g Zink und 0, 2 g Ammoniumacetat zugesetzt und das
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violette wässerige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde bis zur Trockne abgedampft.
Ausbeute : 3, 8 g einer Verbindung der Formel (I), worin Y für -COCH3 und R für Cyclohexyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 498,312, 273 und 235 nm.
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500 ml Diäthyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde auf 250 ml konzentriert und mit wässeriger, verdünnter Essigsäure extrahiert. Die violette wässerige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde zur Trockne eingedampft.
Ausbeute : 3, 3 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für -COCH5 und R für Methylfuryl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum im Methanol zeigt Maxima bei 497,316, 276 und 240 nm.
Bei Verwendung von 1-n-Butyl-4-piperidon und sonst gleichen Arbeitsbedingungen wird eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für-COCH, und R für n-Butyl steht. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 496,317, 276 und 240 nm.
In ähnlicher Weise wird eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für -COCH3 und R für i-Butyl oder sek. Butyl steht. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt für R = i-Butyl Maxima bei 493,315, 274 und 238 nm, für R = sek. Butyl Maxima bei 500,315, 275 und 240 nm.
Beispiel 6 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 50 C in ein Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Essigsäure, 1 g Zink und 5 g
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1-(Methyltetrahydrofuryl)-4-piperidon getropft. Das Erhitzen wurde 30 min lang fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 aufgearbeitet.
Ausbeute : 2, 1 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-COCHg und R für Methyltetrahydrofuryl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 495,314, 275 und 239 nm.
Bei Verwendung von 1- (1, 2-Dimethyl} -Propyl-4-piperidon und sonst gleicher Arbeitsweise wurde eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in welcher Y für-COCHa und R für 1, 2-Dimethylpropyl steht.
Beispiel 7 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 0, 3 g Zink, 0, 3 g Ammoniumacetat und 2, 5 g 1-Chloracetyl-4-piperidon zugesetzt und die Mischung bei +5 C 48 h reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit 150 ml Dichlormethan und 800 ml Cyclohexan verdünnt. Die Lösung wurde neuerlich filtriert, mit
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mittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan auskristallisiert.
Ausbeute : 3, 2 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-CHCOa und R für Chloracetyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 497,310, 273 und 235 nm.
Beispiel 8 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 0, 5 g Zink, 5 ml Essigsäure und 4, 5 g 1-n-Octyl-4-piperidon zugesetzt und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das nicht umgesetzte Zink wurde abfiltriert und die Lösung mit 400 ml Diisopropyläther verdünnt. Die Lösung wurde erneut filtriert und im Vakuum auf 300 ml
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dampfen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand in 400 ml Methanol gelöst und die Lösung in 400 ml Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 3, 8 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-COCHs und R für n-Octyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Maxima bei 497, 310,274 und 236 nm.
Beispiel 9 : 16 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 1 g Zink, 0, 5 g Ammoniumacetat und 8 g 1-(3'-Methoxy)-propyl-4-piperidon zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 60 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 1500 ml Xylol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Essigsäure extrahiert und dann dekantiert. Die mit einer Natriumphosphatlösung auf PH 7 gepufferte wässerige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nach Verdünnung mit Petroläther wurde die violette Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute : 3, 0 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-COCHs und R für 3-Methoxypropyl steht.
Die Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten, unter Verwendung von Chloroform : Metha- nol 9 : 1 als Laufmittel, zeigt einen violetten Fleck mit Rf = 0, 48.
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setzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 9 aufgearbeitet.
Ausbeute : 5, 0 g einer Verbindung der Formel (I), in welcher Y für-COCHa und R für 1, 4-Dimethylpentyl steht.
Die Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten, unter Verwendung von Chloroform : Methanol 9 : 1 als Laufmittel, zeigt einen violetten Fleck bei Rf = 0, 52.
Beispiel 11 : 8 g 3-Amino-4-deoxo-4-iminorifamycin S wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es wurden 0, 2 g Zink, 0, 2 g Ammoniumacetat und 3 g 1-Pivaloyl-4-piperidon zugesetzt und das Gemisch 3 Tage bei 0 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer auf PH 7, 5 gepufferten Natriumphosphatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Cyclohexan auskristallisiert.
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Ausbeute : 7 g eines Produktes der Formel (I), in welcher Y für-COCHs und R für Pivaloyl steht.
Das elektronische Absorptionsspektrum im Methanol zeigt Maxima bei 497,316, 276 und 238 nm.