DE3120460A1

DE3120460A1 - Pyridoimidazolorifamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3120460A1
Application number: DE19813120460
Authority: DE
Inventors: Egidio Marchi; Lauretta 40033 Casalecchio di Reno Bologna Montecchi
Original assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Current assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1981-05-22
Publication date: 1982-03-11
Also published as: FI69467C; IE811139L; PH17207A; NO155622C; ES8203388A1; GB2079270B; FI811565L; ZA813430B; FI69467B; FR2482967B1; IE51204B1; AT373599B; DK157876B; ATA222781A; NL187022C; AR226212A1; IT1154655B; NO155622B; CH648037A5; AU7065581A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

VNR: 101265

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DACHAU BEI MÜNCHEN

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MDNCHENER STRASSE 80 Λ

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(VIA Bayerische Landesbank

Girozentrale. München)

P 1 44-9

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

AISFA FARMACEUTICI S.p.A.

Bologna, Italien

betreffend

Pyridoimidazolorifamycinderrvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

ν ι c \j *t

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Pyridoimidazolorifamycinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit antibakterieller beziehungsweise baktericider Wirkung.

Rifamycinderivate mit einem in den 3ι4—Stellungen ahkondensierten heterocyclischen Ring sind aus dem Schrifttum einschließlich des Patentsehriftturnes bekannt. Beispielsweise sind in der südafrikanischen Patentschrift 68/0903 Pyrrolo[5i4~c]rifamycin-SV-derivate und in den deutschen Offenlegungsschriften 27 39 671 und 27 39 623 einige Imidazolo[5»4~c]rifamycin-SV-verbindungen mit Substituenten in den 1- und 2-Stellungen beschrieben. Derivate von Thiazolo[5»4~c]rifamycin-SV (Rifamycin-P) sind aus der deutschen Offenlegungsschrift 27 41 066 bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende Rifamycinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel

- 13 -

R-O

H,C

H-C

worin

für eine Hydroxygruppe oder ein Sauerstoffatom steht,

Wasserstoff oder einen Acetylrest bedeutet,

<J I C \i H U U

Ryi und Ro unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff-^- atom(en), Benzyloxyreste, Monoalkylaminoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) in jedem Alkylteil, Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom( en) in den erstgenannten Alkylteilen und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) im letztgenannten Alkylteil [Di-(C₁_₅)-alkylamino-(C₁_^)-alkylreste]

Alkoxyalkylreate mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom( en) im Alkoxyteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Nitrogruppen stehen oder

R^ und R₂

zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinringes einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methyl- beziehungsweise Äthylreste substituierten, Benzolring darstellen,

R* Wasserstoff bedeutet oder keine Bedeutung hat,

- y - und

- ζ - gegebenenfalls vorliegende weitere

Bindungen bedeuten,

mit den weiteren Maßgaben, daß, a) im Falle daß

Z für eine Hydroxygruppe steht,

- 15

- y -	eine weitere Bin
	dung bedeutet,
-X-
und
·"■ Z —	keine Bedeutung
	haben und
h	Wasserstoff dar-

' - ■ stellt, und b) im Falle daß

Z fur ein	Sauerstoffatom
steht,
-X-
und
-Z-	je 1 weitere Bin
	dung bedeuten und
- y -
und E,	keine Bedeutung
	haben.

Die Bezeichnung "Alkyl", auch als Teil von Resten, umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen. Die Bezeichnung "Alkoxy", welche in den Alkoxyalkylresten vorkommt, umfaßt geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppen.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorif amycinderivate -"der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei welchen R/i und Rp unabhängig voneinander für

- 16 -

I L. U H- U U

Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxyreste, Hydroxyalkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den erstgenannten Alkylteilen und 1 bis 4- Kohlenstoffatomen) im letztgenannten Alkylteil [Di-(C_1-^)-alkylamino- -(C₁ λ)-alkylreste] beziehungsweise Nitrogruppen stehen oder R,, und Rp zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinringes einen Benzolring darstellen.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei welchen R für einen Acetylrest steht und R/1 und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit Ί bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und Ro zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinringes einen Benzolring darstellen.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, daß der Monoalkylaminoalkylrest beziehungsweise die Monoalkyläminoalkylreste, für den bezieh hungsweise die Ry, und/oder Ro stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom( en) in federn Alkylteil ist beziehungsweise sind. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der erstgenannte Alkylteil ein solcher mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatomen) und der letztgenannte Alkylteil ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Dialkylaminoalkylrest beziehungsweise die Dialkylaminoalkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit Ί bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind.

-V-

-V-

Dabei ist es besonders bevorzugt', daß die erstgenannten Alkylteile solche mit 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) sind und der letztgenannte Alkylteil ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest beziehungsweise die Alkoxyalkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest, für den beziehungsweise die R/i und/oder Ro stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoff atom( en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R/j und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3» insbesondere 2 oder 3i Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel

- 18 -

CH,

R-O.

"C-H

H -· C,

- 0

G-H CH.

C-H

O
C

CH,

OH

^c^ ^c

H I H OH

- H

'C-H

/⁰N

» = C CH,

Il

"HaI

worin Hal für ein Halogenatom steht und R wie oben festgelegt ist, mit Molüberschüssen von Aminopyridinen der allgemeinen Formel

worin R/] und Rp wie oben festgelegt sind·* in inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt werden

und gegebenenfalls

a) die gegebenenfalls erhaltenen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Acetylrest steht, durch milde alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R Wasserstoff bedeutet, überführt werden

und/oder gegebenenfalls

t^\ die erhaltenen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I,

bei welchen
Z. für ein Sauerstoffatom steht,

-x-

und

- ζ - je 1 weitere Bindung bedeuten und

und R, keine Bedeutung haben sowie

R, R₁

und R₂ wie oben festgelegt sind,

durch Behandeln mit Reduktionsmitteln in inerten organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen * Formel I,

- 20 -

*J I £- KJ -t U KJ

bei welchen Z für eine Hydroxygruppe steht,

- y - eine weitere Bindung bedeutet,

und

- ζ - keine Bedeutung haben und

R_x Wasserstoff darstellt sowie ο

R, R₁

und R2 ^wie °ben festgelegt sind,

überführt werden

und gegebenenfalls

die gegebenenfalls erhaltenen Pyridoimidazolo- . rifamycinderivate der allgemeinen Formel I,

bei welchen Z für eine Hydroxygruppe steht,

- y - eine weitere Bindung bedeutet,

-x-

und

- ζ - keine Bedeutung haben und

R_x Wasserstoff darstellt sowie

R, Rx|

und R£- wie oben festgelegt sind,

- 21 -

durch Behandeln mit Oxydationsmitteln in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I₁

bei welchen
Z für ein Sauerstoffatom steht,

-x-

und

- ζ - je 1 weitere Bindung "bedeu

ten und

und R, keine Bedeutung haben sowie

R, R₁

und Ro. wie oben festgelegt sind_r

überführt werden. Dabei kann die gegebenenfalls erfolgende zusätzliche Stufe a) vor oder nach der beziehungsweise den oder zwischen den gegebenenfalls erfolgenden Stufe(n) a) und/oder b) durchgeführt werden, soweit überhaupt eine der letzteren durchgeführt wird.

Je nachdem, welche erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorif amycine der allgemeinen Formel I herzustellen sind, wird nur die Umsetzung der 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II mit den Aminopyridinen der allgemeinen Formel III (Kondensationsreaktion) beziehungsweise wird beziehungsweise werden auch 1 oder mehr der zusätzlichen Stufen a), b^\ und b2\ des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt.

^v Die Umsetzung der 3-Hälogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II mit den Aminopyridinen der allgemeinen Formel III

- 22 -

kann bei Temperaturen innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Bevorzugt ist jedoch die Anwendung der Raumtemperatur. Diese Umsetzung wird vorteilhaft etwa 1 bis 4- Stunden lang durchgeführt, da sie in dieser Zeit vollständig zu Ende geht.

Vorzugsweise werden die Aminopyridine der allgemeinen Formel III in Mengen von 2 bis 8 Moläquivalenten je Moläquivalent der 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II verwendet.

Vorzugsweise werden als 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Hai für Brom oder Jod steht, eingesetzt.

Vorteilhaft werden als inerte organische Lösungsmittel aliphatische Alkanole mit 1 bis ¹V Kohlenstoffatomen, Halogenkohlenwasserstoffe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen von solchen verwendet.

Die gegebenenfalls durchgeführte zusätzliche Stufe a) [Hydrolyse] des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft durch Behandeln der betreffenden erfindungsgemaßen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I mit Molüberschüssen von alkalischen Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und/oder Kaliumcarbonat, in Lösungsmitteln, vorzugsweise aliphatischen Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei Raumtemperatur während etwa 1 bis 5 Stunden durchgeführt werden. Die so erhaltenen erfindungsgemaßen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für Wasserstoff steht, können den genannten Reduktions- beziehungsweise Oxydationsreaktionen [zusätzliche Stufen b^v beziehungsweise bp\] je nach der Bedeutung von Z unterworfen werden, sie können aber als andere Möglichkeit auch der zusätzlichen Stufe a)

- 23 -

[Hydrolyse] vorangeschaltet werden.

Bei der gegebenenfalls durchgeführten zusätzlichen Stufe b/jN [Reduktion] des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reduktionsmittel vorteilhaft L-(-)-Ascorbinsäure verwendet werden. Diese Stufe b,,\ kann auch ohne Isolieren der bei der Kondensation der 3-Halogenrifamyc3ne-S der allgemeinen Formel II mit den Aminopyridinen der allgemeinen Formel III erhaltenen erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I vorgenommen werden. Sie kann im wesentlichen bei Raumtemperatur durchgeführt werden, ein schwaches Erhitzen kann jedoch manchmal den Reaktionsablauf begünstigen. Die Umsetzung dieser gegebenenfalls durchgeführten zusätzlichen Stufe b^ des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkanolen mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Halogenkohlenwasserstoffen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Mischungen von sol·*- chen während etwa 10 Minuten bis 1 Stunde bewerkstelligt werden.

Bei der gegebenenfalls durchgeführten zusätzlichen Stufe b~\ [Oxydation] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden als Oxydationsmittel vorzugsweise Mangandioxyd, Bleitetraacetat, Dichlordicyanbenzochinon, 2,3»4»5-Tetrachlorbenzochinon und/oder 2,3i5i6-Tetrachlorbenzochinon verwendet. Sie kann vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, wie den oben angegebenen, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden, wobei im allgemeinen etwa 10 Minuten bis 1 Stunde zur vollständigen Reaktion ausreichen.

Die erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I können aus den Reaktionsmedien mittels bekannter Verfahrensweisen gewonnen werden. Diese Verfahrensweisen umfassen das Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Mischungen von solchen, das Kindampfen des organischen Auszuges zur Trockne und das Aufnehmen des Rückstandes in ein Lösungsmittel, aus welchem das Endprodukt sich ausscheidet. Als andere Möglichkeit kann die Reaktionsmischung unmittelbar zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in ein Lösungsmittel aufgenommen werden, aus welchem das Endprodukt sich ausscheidet. Vorteilhaft verwendbare Kristallisationslösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, η-Hexan, Äthylacetat, Methylenchlorid, Chloroform und Äthylenglykolmonomethyläther sowie Mischungen von solchen.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Halogenrifamycine-S können nach dem in der US-Patentschrift 4 179 438 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Aminopyridine der allgemeinen Formel III sind Handelsprodukte.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe,.zweckmäßig zusammen-mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen in der Pharmazie üblichen Träger(n) und/oder Hilfsmittel(n), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antibakterielle beziehungsweise baktericide, Wirkungen.

-'■ ■■ ^V' -25-

So haben sie eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro sowohl gegen grampositive Bakterien (beispielsweise verschiedene Stämme von Staph. aureus) als auch gegen gramnegative
Bakterien, von welchen einige von· der klinischen Isolierung herstammen können, wobei alle diese Bakterien in der Darmbakterienflora unter pathologischen Bedingungen zu finden sind.

Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1A und 1B zaisanmengesbeHfc. In diesen sind die Mindesthemmkonzentrationen von erfindungsgemäßen Pyridoimidazolorifamycinderivaten, ausgedrückt als Mikrogramme (J) Substanz je cnr Kulturmedium, welche das Wachstum der jeweiligen pathogenen Bakterien in vitro zu hemmen vermögen, angegeben.

- 26 -

Tabelle IA

Bakterienstamm

Bezeichnung

Bei
spiel

Bezeichnung

Bei
spiel

<0,005

Verbindung

BeL-

<0,005

,15

12 bis 25

Bezeichnung

Bei-
spißl

<o,oo5

Bezeichnung

BeL-

<0,005

K-Dehyctro-4-
—decDQyⁱ~2~'3inino~
—4'—msthy]Liro?i —
dazQlo[5}4—clidr™
famycin-S

1

N-DehydiO-4-

CVJ

<O,OO5

Bezeichnung

3

<0,005

12 bis 25

-isochinoli-
famycin-S

5

<0,0Q5

4-Deaxy-4'-
methylpyri-
ctpT 2;1,2$mi—
dazolc(5,4-clii-
famycin-SV

6

<0,005

< 0,005

famycin-S

-

IHDet|5dro-4-
—iferny—Ρ—τΐττιτγν-

-

Staph.¹ aüreus
209 P FDA

<O,OO5

0,7

(3s33ld5,4-cjEL—
femycin-S

0,7 bis O

12 bis 25

^2

0,7 bis 15

Staph. aureus
Colliva

-

«^ 12

^■12

12 bis 25

Eseud. aeruginosa
ATCC IOI45

0,7

6 bis 12

^sf 6·

Esch. coli
BeItrami

12 bis 25

6 bis 12

12 bis 25

Esch. coli 47/9

6 bis 12

- 27

Esch. coli ML/35

12 bis 25

Kleb, pneumoniae
Ottaviani

Fortsetzung der Tabelle 1A

Bakterienstamm

Bezeichnung

BeL-
spiel

(^ 12

25

Bezeichnung

Bei
spiel

12 bis 25

Verbindung
Be ζ eichnunÄ

φίρΊ

12

Bezeichnung

Bei

-

Bezeichnung

Bei-

& 12

1 k
i *
> i

!££££.

1

12 bis

B-Iehyctoo-4- .

2.

3 bis 6

CyjDetiydrO—*l !!■

3

12

spiel

3 bis 6

mefcfryljjsri—

6

«* 6

1 t t >
t

dazcJß(5,4-c]rär-
famycin-S

famycin-S

£zj 6

femycin—S

3 bis 6

5

6 bis 12

cfcPT ,2"51,2JiDi-
dazdlc{5i4-c]ii-
famycin-SV

6 bis 12

■>' '

Proteus vulgaris
ATCC 9.484

12 bis

25

12 bis 25

-isochinoli-
famycin-S

-

12 bis 25

t * 1
j 1
-.'-■ co
O
CD
O

Salm. p. tiphy
B 0248 K Sclavo

6 bis

12

- 28 -

SaTm. täjiiyraurium
ATCC 13311

SaM. p. tiphy A

- 28 Fortsetzung der Tabelle 1A

5akterienstamm

Bezeichnung

Bei
spiel

-

Bezeichnung

Bei-

-

Verbindung
Bezeichnung

Bei-

-

Bezeichnung

Bei
spiel

6 bis 12

Bezeichnung

Bei-
«ppi

-

> S

Enter, cloacae
ATCC 13047

N-Dehjdro-4-
—deQxjy—S·^imino—
-4'-Tn^) iviiyi'j. —·
fWI^P^I -P πτητ—
dazcQoI5i4~c]ri-
famycin-S

1

6 bis 12

CVi

12 bis 25

-daa^-2-dnnno-

5

6 bis 12

CßQ«-2-iinino-
-isochinali-
TViP' 'TjijPjtmi -»
dszDlßl5 »4-otcL—
famycin-S

5

ä; 12

famycin-SV

6

6 bis 12 ]

Shigh. sonnei
ATCC 9290

dazolcB i4—cjri™
famycin-S

CjCi 1 Jc 5 ι ^ JSEOr*
femycin-S

3 bis 6

-

6 bis 12
l

( * « *
1 ( ν

fchigh. flexneri

- 28 -

/ = geringer als ^ = etwa - = nicht ermittelt

- 29 -

'fs

4:

- 29 Tabelle 1B

Bakterienstamm

Bezeichnung

Bei
spiel

<0,005

-

<o,7

Bezeichnung

Bei
spiel

<0,005

-

Verbindung

Bei-
.«pi pi

<0,005

Bezeichnung

Bei
spiel

<0,005

Bezeichnung

Bei
spiel

<0,005

_

ΐ
Ij i

4-Deoxy-5'-
-methylpyri-
dszdLcj^^-cjri-
famycin-SV

7

<0,005

6 bis 12

4-Deoxy-3'-
-metnylpyri-
dszolcT5»4—cfcL—
famycin-SV

8

<o,oo5

0,7 bis 0,15

Bezeichnung

10

<Γθ,ΟΟ5

4-Deoxypyri-
Cb[I¹^I ,2]±ώ-
famycin-SV

11

<0,005

N-Dehydro-4-
-.decscy-2-
-iminDpyri-
dazcilo{5,4-clri-
femycin-S

12

<0,001

.-'■' 00

6 bis 12

12 bis 25

4-Deoxy-
-isochinoli-
no[2! ,1 *; 1,2]im>-
famycin-SV

0,7 bis 1,5

6 bis 12

3 bis 6

120460

Staph. aureus
2C9 P I¹DA

6 bis 12

0,3

0,3 bis 0,7

Staph. aureus
Colliva

12 bis 25

ft*12

6 bis 12

Fseud. aerugroosa
ATCC 10145

12 bis 25

3 bis 6

^¹SGh. coli
beltrami

6 bis 12

3 bis 6

6 bis'12

Ssen, coli 47/9

- 30

isch. coli ML/35

iKleb. pneumöniae
Ottaviani

- 30 Fortsetzung der Tabelle 1B

Bakterienstamn
* i

Bezeichnung

Bex-
spiel

«6

Bezeichnung

Bsi-

6 bis 12

Verbindung
Bezeichnung

Bei-

-

Bezeichnung

Bei
spiel

6 bis 12

Bezeichnung

Bei-
gpal

O

Proteus vulgaris
ATCC 9484

-nethylpyri-
dcfi',2¹Ji ^JmL-
dazoLc(5i4--<0ri-
famycin-SV

7

6 bis 12

4-Deoxy-3'-
-methylpyri-
famycin-SV

8

6 bis 12

4-Deoxy-
-isochinoli-
famycin-SV

10

«3

4-Deoxypyri-
dazoilo{5|4-c]ri-
famycin-SV

11

3 bis 6

H-Dehydio-4-
-.decscy-2—
-jminopyri-
öbp^l _i2';1 ^Jindr-
dazcQd[5»^—cjjrir-
femycin-S

12

4

Seüau p. tiphy
B 0248 K Sclavo

3 bis 6

6 bis 12

-3

6 bis 12

t f
f
t

P-sIti, tiphyiiiuriuia
ATCC I33II

« 6

6 bis 12

-

^3

6 bis 12

if*
i \ t

Salm. p. tiphy A

■«, .

' ^:

3 bis 6 ^v

( i

- 31 Fortsetzung der Tabelle 1B

Eakterienstaima

Bezeichnung

BeL-
sjjel

-

Bezeichnung

BeL-

12 bis 25

Verbindung
Bezeichnung

Bei-

6 bis 12

Bezeichnung

Bei-
spiel

6 bis 12

Bezeichnung

Bei
spiel

^.

Enter, cloacae
ATCC 13047

^-Deoacy^¹-
-methylpyri-
dcfi',2¹JV]M-
dszol45i4-clri-
famycin-SV

7

12 bis 25

4~Deoxy-3'-
-metbylpyri-
.4(1',2VI^]M-
dazolc[ä^-ö]riL-
famycin-SV

8

6 bis 12

4-Deoxy-
-isochLnoli-
dB2do(5,4-clri-
femycin-SV

10

6 bis 12

4-Deoxypyri-
doCi'^;1,2]M-
dEEcilo|5,4-c]ci-
famycin-SV

11

wf 1,5

N-Dehydro-4-
-decccy-2-
-jminqpyri-
dofr^i ^JiBi.
dazcQo|5,4-c|Q.-
femycin-S

12

> I

Süigh. sonnei
ATCC 929O

<^>12

3 bis 6

-

3 bis 6

6 bis 12

-

thigh, flexneri

«1,5

3 bis 6

geringer als etwa nicht ermittelt

CD

CD O

ItUtUU

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine beträchtliche Wirksamkeit in vivo gegen die durch Staphylococcus aureus hervorgerufene experimentelle Infektion bei subkutaner Verabreichung. Diese Wirksamkeit in vivo, ausgedrückt als· variiert von etwa 0,1 bis 0,5 mg/kg.

Es wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen anderen in der Therapie verbreitet verwendeten Rifamycinderivaten unähnlich von den tierischen und menschlichen Organen und Geweben bei peroraler Verabreichung kaum absorbiert werden und im Stuhl zu einem bemerkenswerten Prozentsatz, bezogen auf die verabreichte Dosis, unverändert vorgefunden werden. So wurde beispielsweise in einem repräsentativen Versuch, welcher an Gruppen von je 4 fasten gelassenen und normal gefütterten Ratten, denen peroral 100 mg/kg 4-Deoxy-V-methylpyrido[1' ,2' ;1,2]imidazolo[5_i ^z*~cJrifamycin-SV (Verbindung des Beispieles 6) verabreicht wurden, durchgeführt wurde, festgestellt, daß 4· Stunden nach der Verabreichung von der genannten Verbindung nur 0,2 jag/cm-⁵ beziehungsweise 6,5JUgZg vom Serum beziehungsweise der Leber der gefütterten Ratten und nur 0,1 jug/cm* beziehungsweise 0,7 ,ug/g vom Serum beziehungsweise der Leber der fasten gelassenen Ratten absorbiert wurden.

In weiteren repräsentativen Versuchen zur Ermittlung der Ausscheidung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Urin und im Kot wurde Gruppen von je 6 Ratten peroral 25 mg/kg 4-Deoxy-V-methylpyrido[1' ,2' ;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV (Verbindung des Beispieles 6) verabreicht. Der Stuhl und Urin wurden während 72 Stunden gesammelt und dann wurde der Gehalt an der genannten Verbindung auf mikrobiologischem Wege bestimmt. Nach diesem Zeitraum wurde festgestellt, daß fast 60 Gew.-% der genannten Verbindung im Stuhl unverändert vorlag, während die Menge dieser Verbindung im Urin wegen ihrer sehr g&ringen Konzentration nicht bestimmt werden konnte.

- 53 -

Diese Daten zusammen mit der beträchtlichen Wirksamkeit in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen in der Darmbakterienflora in pathologischen Zuständen vorliegende gramnegative Bakterien aeigen die vorteilhafte Verwendbarkeit·der erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterieller Mittel für den Darm.

Diese Eigenschaften wurden durch an Ratten durchgeführte Versuche, bei welchen die Gesamtzahl (gesamte Bakterienladung) in Stuhlproben, die sowohl von Tieren, welche keine Verbindung erhielten, als auch von Tieren, welche täglich auf peroralem Wege vorherbestimmte Mengen von erfindungsgemäßen Verbindungen erhielten, gesammelt wurden, bestimmt wurden, bestätigt. Die Versuche dauerten 7 Tage und wurden an Gruppen von je 6 Tieren durchgeführt. Die Wahl der Tierart (Ratte) ist unumschränkt gerechtfertigt, da Ratten eine der Darmbakterienflora von Menschen ähnliche Darmbakterienflora haben.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2, in welcher die jeweilige gesamte Bakterienladung als Dezimallogarithmus der jeweiligen Zahl der Bakterien in 1 g des gesammelten jeweiligen frischen Stuhles ausgedrückt ist, zusammengestellt.

- 34 Tabelle 2

Perorale Dosis in mg/kg/Tag	Bezeichnung	Verbindu	ng Beispiel	Gesamte aerob	Bakt	erienladung anaerob
1	4-Deoxy-4'-methylpyrido[1',2';1, dazolo[5,4-cjrifamycin-SV	₂]i.mi-	6	4,50		6,00
10	4-Deoxypyrido[1',2';1,2]imi- dazolo[5,4-c]rifamycin-SV		. 11	4,50		3,60.
■30		keine	4,50		3,30
1			3,50		4,83
10	5,00		2,83
30	8,20		3,75
Blind versuche	6,00		9,83 *)
	5,40		7,33 °^;
9,67	/V)	6,50 ^δ;

wurden vor der Verabreichung der Dosen von 1 mg/kg/Tag ermittelt
wurden vor der Verabreichung der Dosen von 10 mg/kg/Tag ermittelt
wurden vor der Verabreichung der Dosen von 30 mg/kg/Tag ermittelt

- 35 -

Die in der obigen (Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse sind selbstredend. Sie zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Verminderung der Darmbakterienflora der Laboratoriumstiere herbeiführen. Es wurde auch festgestellt, daß diese Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sogar höher ist als die von Neomycin, einem als antibakterielles Mittel für den Darm verwendeten Aminoglykosidantibioticum (siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980, Seite 1 126), das noch dazu eine Reihe von gefährlichen Nebenwirkungen hat (siehe wiederum Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980, Seite 1 274).

Diese günstigen biologischen Eigenschaften sind mit einer sehr niedrigen Toxizität gepaart, indem die peroralen IDcQ-Werte sowohl an Ratten als auch an Mäusen stets höher als 2 000 mg/kg sind.

Auf Grund des Obigen können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zur Behandlung von Bakterieninfektionen angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Arzneimittelpräparate können auf verschiedenen Wegen, beispielsweise peroral, örtlich oder intramuskulär, verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können den erfindungsgemäßen Wirkstoff beziehungsweise die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Mischung mit 1 oder mehr üblichen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), wie Süßungsmittel(η),

- 36 -

I/LUHUU

Schmackhaftmachtingsmittel(n) beziehungsweise Aromastoff (en) , Farbstoff(en), Überzugsmittel(n), Eonservierungsmittel(n) , inerten Verdünnungsmittel(η), beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker und/oder Talk, Bindemittel(n)/, beispielsweise Stärke, Gelatine und/oder Polyvinylpyrrolidon, Suspendiermittel(n), beispielsweise Methylcellulose und/oder Hydroxyäthylcellulose, und/oder Netzmittel(n), beispielsweise Lecithin, Polyoxyäthylenstearat(en) und/oder Polyoxymethylensorbitanmonooleat(en), enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zur örtlichen und intramuskulären Verabreichung können den erfindungsgemäßen Wirkstoff beziehungsweise die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Lösung oder Suspension in destilliertem und von fiebererzeugenden Stoffen freiem Wasser in Mischung mit 1 oder mehr üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Träger(n) enthalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen angegebenen UV-Spektren wurden in absolutem Methanol mit einem Spektralphotometer vom Typ Perkin-Elmer 552 aufgenommen. Die in ihnen erscheinenden Ultrarotspektren wurden in Kaliumbromid mit einem Spektralphotometer vom Typ Perkin-Elmer 281-B aufgenommen. Die

1 1^5

magnetischen Kernresonanzspektren H-HMR und ^C-HMR wurden, soweit es nicht eigens spezifiziert ist, in CDCl, mit einem Spektralphotometer vom Typ Varian XL 100 unter Verwendung von Tetramethylsilan als Vergleichssubstanz aufgenommen. Die angegebenen Daten sind überall mit den Strukturen in Übereinstimmung.

Beispiel 1

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1',2';1,2

dazolo[5»4-c]rifamycin-S

Es wurde eine Lösung von 1,54- g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-ü in 10 cvP Äthanol unter Rühren beziehungsweise

- 37

Schütteln bei Raumtemperatur mit 0,430 g (0,004 Mol) 2-Amino- -4-methylpyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 2 Stunden lang "bis zum vollständigen Verschwinden des 3-Bromrifamycines-S (Überwachung durch DünnschichtChromatographie; Eluiermittel aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 40 : 1) auf dieser Temperatur gehalten, worauf 250 cnr Ithylacetat zugesetzt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt, zunächst mit einer 5%-igen wäßrigen Citronensäure und dann mit Wasser bis zur Erreichung des pH-Wertes von 7 gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der erhaltene Rückstand in Äthanol aufgenommen, aus welchem sich 1,35 g (86% der Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1*,2';1,2jimidazolo[5,4-cJrifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232°C (unter Zersetzung) ausschieden.

UV-Spektrum:

max

242 mu
272 mu
320 mu
342 mu
375 mu
415 mu

1% 1 cm

544

391 204 190 76 116

Ultrarotspektrum:

Charakteristische Absorptionsbanden wurden bei den folgenden Frequenzen festgestellt:

"¹

3 440 cm (breit), 2 960 cm" (stark),

"¹

2 920 cm (schwäch), 2 860 cm" (schwach),

"¹

'¹

2 800 cm"¹ (schwach, 1 728 cm" (stark), 1 7O8 cm
1" 590 cm'
1 500 cm'

"¹

(stark), 1 635 cm' (stark) und (schwach) .

"¹

(schwach) ,

Magnetisches Kernresonanz Spektrum
¹H-NMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden (/(ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

0,02 (d, 3H), 0,04 (d,

0,53 (d, 3H), 0,91 (d,

1,77 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,54 (s, 3H), 2,75 bis 3,05 (m, 2H),

3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H),

3,58 (d, 1Ξ), 4,02 (d, 1H),

4,82 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H),

6,32 (dd, 1H), 6,5 bis 6,8 (m,

7,00 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H),

9,32 (d, 1H) und ^3,4 (s, 1H)

s = Singulett, d = Dublett,

m = Multiplett und

dd = Dublett von Dublett.

Magnetisches Kernresonanzspektrum
¹⁵C-NMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden ei (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

7,35, 8,18, 9,55, 10,61, 14,18, 20,69, 21,44, 21,80, 22,26, 34,23, 36,45,

37.05, 39,80, 57,30, 73,98, 76,18,

77.06, 78,47, 108,20, 109,82, 110,45, 111,22, 117,63, 118,31, 118,89, 120,90, 125,13, 127,09, 128,44, 132,83, 138,61, 139,71, 142,03, 142,44, 146,45, 146,52, 150,01, 170,98, 172,57, 180,62 und 181,92 .

- 39 -

Beispiele 2 bis 5

Die in den folgenden Beispielen 2 bis 5 gebrachten Verbindungen wurden im wesentlichen nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aus dem jeweils passenden
3-Halogenrifamycin-S der Formel II und dem jeweils passenden Aminopyridin der Formel III hergestellt.

Beispiel 2

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5 *-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5j 4— cJrifamycin-S

Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-S und 0,432 g
(0,004 Mol) 2-Amino-3-methylpyridin wurden 1,2 g (78% der
Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4— cjrifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 212°C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum: _W E*

• cm

238 np 574

270 mii 370

310 mu 298

370 mu 103

422 TOfX 131

440 mu 122

- 40 -

O I

Ultrarot Spektrum:

- 40 -

3 450 cm"¹ (breit), 2 980 cm"¹ (stark),

-1

2 920 cm (stark), 2 870 cm (stark),

-1

2 820 cm" (stark), 1 735 cm" (stark), 1 710 cm"¹ (stark), 1 660 cm"¹ (stark),

-1

1 630 cm (stark), 1 600 cm (stark) und 1 555 cm"" (stark) .

Magnetisches Kernresonanzspektrum ¹H-NMR:

Charakteristische Resonanzspitζen wurden bei den folgenden ö (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

0,0. (d, 3H), 0,54 (d, 3H), 0,88 (d,

1.3 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),

2.4 (s, 3H)_t 2,5 bis 3,0 (m, 2H),

3.05 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,4 bis 7,0 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 9^2 (s, 1H) und 13,25 (s, 1H) .

s = Singulett, d = Dublett, q = Quartett und m = Multiplett.

Beispiel 3

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S

Aus 1,54 g (0,002MoI) 3-Bromr if amycin-S und 0,432 g

- 41 -

(0,004 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin wurden 1,05 δ (67% der Theorie) lT-Dehydro-4-deoxy-2-imino-3^l -methylpyrido[1*,2*;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S erhalten.

UV-Spektrum:	Λ max	E ' 1 c
	242 ηρι	459
	274 mu	362
	322 mju	260
	345 mu	155
	384 mu	79
	418 mu	99
	510 mu	36

UltrarotSpektrum:

Charakterxstische Absorptionsbanden wurden bei den folgenden Frequenzen festgestellt: 3 410 cm"¹ (breit), 3 340 cm"¹ (breit),

-1

2 840 cm'

2 880 cm ' (schwach) ,

1 735 cm"¹ (stark), 1 7™ cm'

1 655 cm~¹ (stark),

SI

-1

2 960 cm"' (stark), 2 920 cm~' (stark),

(schwach) , (schwach) ,

-1

1 620 cm" 1 598 cm" 1 505 cm'

-1

(sehr schwach), (stark) und (stark)

- 42 -

J I ZlMbU

Magnetisches Kernres onanz sp ektrum

H-NMR: Charakteristische Resonanzspitζen wur

den bei den folgenden ti(ausgedrückt als ppm.) "beobachtet:

0,04 (d, 3H), 0,55 (d, 3H),

0,93 (d, 3H), 1,1 bis 1,5 U, 4H),

1.8 (s, 3H), 2,09 (s, 2,25 (s, 3H), 2,32 (s,

2,48 (s, 3H), 2,7 bis 3,3 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,52 (s, 1H)), 3,62 (d, IH), 4,1 (d, 1H),

4.9 (d, 1H), 5,45 (q, 1H),

6,48 (d, 1H), 6,6 bis 6,9 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,55 (s, 1H) und 13,35 (ε, 1H) .

ε = Singulett, d = Dublett,

m = Multiplett und q = Quartett.

Beispiel 4

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5'-benzyloxypyrido[1' ,2' ;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S

Aus 1,54 g (0,002 Mol) 3-Bromrifamycin-S und 1,6 g (0,008 Mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurde 0,840 g (46% der Theorie) N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5'-benzyloxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4-cjrifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 203°C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum: UltrarotSpektrum:

r/o

	inu	1 cm
245	mu	536
275	ι	349
	mu
320	mp	238
420	95

Charakteristische Absorptionsbanden wurden bei den folgenden Fr.equenzen festgestellt:

3 450 cm"¹ (breit) , 2 980 cm"¹ (schwach);

-1

2 970 cm"¹ (stark), 2 930 cm" (stark),

2 920 cm (sehr schwach), -1

-1

1 73Ο cm""' (stark), 1 710 ei" (stark),

655 c*~' (stark),
-1

625 cm ' (sehr schwach), 1 595 cm"¹ (stark), 1 545 cm"¹ (stark) und 1 505 cm~¹ (stark) .

Magnetisches Kernresonanzspektrum

¹H-KMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden 0 (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

0,08 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,1 bis 1,6 (m, 4H), 1,82 (s., 3H), 1,12 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,7 bis 3,2 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,3 bis 3,8 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,42 (q, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,5 bis 6,8 (m, 3H), 6,9 bis 7,2 (m, 2H), 7,3 bis 7,8 (m, 5H), .9,14 (q, 1H) und 13,39 (s, 1H) .

s-"* Singulett, d = Dublett, m = Multiplett und q = Quartett.

O I

Beispiel 5

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2', dazolo[5,4-c]rifamycin-S

Aus 0,820 g (0,001 Mol) 3-Jodrifamycin-S und 0,288 g (0,002 Mol) 1-Aminoisochinolin wurde 0,510 g (62% der Theorie) N-Dehydro~4-deoxy-2-imino-isochinolino[2',1';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 203⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum:

.max

mn mu. mp mu

r/o 1 cm

765 264 260 107

Ultrarotspektrum:

Charakteristische Alisorptionsbanden wurden bei den folgenden Frequenzen festgestellt:

-1

3 460 cm" , 3 120 cm (schwach),

-1

—1

3 060 cm" (schwach) , 2 980 cm" (stark),¹ 2 930 cm"¹ (stark),

2 880 cm' 1 715 cm'

-1 -1

-1

2 820 cm' (stark),

-1

1 735 em

"*¹

-1

1 660 cm" , 1 625 cm (sehr schwach), 1 600 cm"¹ und 1 525 cm"¹

Magnetisches Kernresonanzspektrum

H-NMR: Charakteristische Resonanzspitzen wur

den bei den folgenden ^(ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

0,06 (d, 3H), 0,22 (d, 3H),

0,5 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,79(s, 3H)

2,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),

2,3 (s, 3H), 2,5 bis 3,00 (m, 2H),

3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H),

3,6 (d, 1H), 4,00 (s, 1H),

4,76 (d, 1H), 5,39 (q, 1H),

6,8 (m, 4H), 7,38 (d, 1H),

7,6 bis 7,9 (m, 3H), 9,00 (m, 1H) und

9,20 (d, 1H) .

s = Singulett, d = Dublett,

q = Quartett und m = Multiplett.

Beispiel 6

4-Deoxy-4'-methylpyrido[1·,2';1,2]imidazolo[5,4-c]ri-

famycin-SV

Es wurde 1 g (0,00127 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S in 50 cm⁵ absolutem Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 20 cm* einer 5%-igen wäßrigen Lösung von L-(-)-Ascorbinsäure versetzt. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde lang bis zum Verschwinden des N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycines-S [Überwachen durch DünnschichtChromatographie; Eluiermittel aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 23 : 2] auf Raumtemperatur gehalten, worauf sie mit 50 cnr Äthylacetat extrahiert

- 46 -

IZ-UHUU

wurde. Nach, dem Waschen mit Wasser bis zum Erreichen des pH-Wertes von 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde das· Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde in eine Mischung aus Glykolmonomethylather und Wasser im · Volumverhältnis von 70 : 30 aufgenommen. Es schied sich 4-Deoxy-4^l-methylpyrido[1^l ,2' ;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute: 0,840 g (8596 der Theorie) 4-Deoxy-4'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4-c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 205⁰C (unter Zersetzung).

UV-Spektrum:

Ultrarotspektrum:

JL

max

232 mil 260 mu. 292 mu. 320 mu 370 mu 450 mu

1% 1 cm

489 339 295 216

159

-1

(breit), 2 960 cm" (stark), "¹ (stark), 2 860 cm"¹ (sehr schwach.),

(schwach),

3 440 cm"

2 920 cm"

2 820 cm" ,

1 705 cm"¹ (stark), 1 640 cm"¹ (stark),

1 580 cm (stark) und

Λ 500 cm"¹ (stark)

Magnetisches Kernresonanzspektrum
¹H-KMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden 0(ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

-0,56 (d, 3H), 0,14 (d,

0,74 (d, 3H), 0,94 (d, 3H),

1,94 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),

2,63 (s, 3H), 3,00 (s, 3H),

3,2 bis 3,9 (m, 3H),

4,15 bis 5,20 (m, 2H),

5,9 bis 6,9 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H),

7,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H),

8,43 (d, 1H), 11,0 (s, 1H) und

13,12 (s, 1H).

s = Singulett, d = Dublett,

m = Multiplett und

dd = Dublett von Dublett.

Magnetisches Kern-

resonanzspektrum

¹³C-NMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden ο (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43, 20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93, 37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91, 76,75» 77,86, 97,83, 103,86, 104,09, 108,97, 109,99, 112,03, 114,96, 115,52, 117,61, 119,26, 122,99, 125,35, 128,44, 128,96, 136,21, 138^87, 141,75, 142,10, 147,74, 155,10, 170,63, 171,89, 182,19 und 188,84.

- 48 -

Beispiele 7 bis 10 *

Die in den folgenden Beispielen 7 bis 10 gebrachten Verbindungen wurden im wesentlichen nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise aus dem jeweils passenden Pyridoimidazolorifamycin-S-derivat hergestellt.

Beispiel 7

4-Deoxy-5'-methylpyrido[1' ,2' ;1,2]imidazolo[5,4-c]ri-

famycin-SV

Aus 1 g (0,00127 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltem N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S wurde 0,940 g der Theorie) 4-Deoxy-5'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von "bis 19Q°C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum: /_max E^

ι - cm

217 mp ' 470

235 mu 544

262 mu 333

273 mp 303

292 mu 295

320 mu 205

356 mu 99

373 mu 122

440 mu 164

454 mu 166

- 49 -

Ultrarötspektrum: Charakteristische Absorptionsbanden wurden bei den folgenden Frequenzen festgestellt:

3 440 cm"¹ (breit), 3 300 cm"¹ 3 200 cm"¹ (breit), 2 960 cm"¹ 2 920 cm"¹ (schwach),

(breit), (stark),

-1

2 850 cm" (sehr schwach), 1 730 cm" (stark), 1 710 cm"' (schwach),

.-1

-1

1 640 cm"' (stark), 1 595 cm"' (stark), 1 580 cm"¹ (breit) und 1 555 cm" (schwach) .

Magnetisches Kernresonanzspektrum ¹H-HMR:

Charakteristische Eesonanzspitzen wurden bei den folgenden ό (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

-0,64 (d, 3H), 0,02 (d, 0,45 (d, 3H), 0,90 (d, 1,75 (s, 3H), 1,94 (s, 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,6 bis 5,8 (m, 5H), 4,5 bis 5,25 (m, 2H), 5,5 bis 7,0 (m, 4H), •7,25 bis 7,75 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 14,86 (s, 1H),und 16,77 (s, 1H).

s = Singulett, d = Dublett und m = Multiplett.

J I ZlMbU

Beispiel 8

4-Deoxy-3'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]ri-

famycin-SV

Aus 1,5 g (0,00191 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltem IT-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5^l -methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S wurden 1,46 g (96,3% der Theorie) 4-Deoxy-3'-methylpyrido[1·,2';1,2]imidazolo[5»4-c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 198⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum: / _____ Έ'⁰

^{Λ max} 1 cm

218 mp 493

244 mu 433

258 mp 338

274 mp 301

294 mp 315

304 mp 207

360 mu 104

375 mp 123

448 mp 166

UltrarotSpektrum:

- 51 -

-1

3 340 cm" (breit), 3 300 cm 2 960 cm"¹ (stark), 2 925 cm" 2 870 cm (sehr schwach),

-1

2 850 cm

"¹

1 710 cm

(stark), 1 730 cm' (sehr schwach),

(breit), (stark),

(stark),

640 cm" (stark),

600 cm" (sehr schwach),

585 cm (stark), 1 565 cm (schwach),

525 cm" (sehr schwach) und

505 cm" (stark).

-1

Magnetisches Kernresonanz Spektrum ¹H-NMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden S (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

-0,7 (d, 3H), 0,05 (d, 3H), 0,68 (d, 3H), 0,87 (d, 1,73 Cs, 3H), 1,92 (s, 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (β, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,25 bis 4,00 (m, 5H), 4,6 bis 5,10 (m, 2H), 5,9 bis 6,8 (m, 4H), 7,13 (a, 7,6 (q, 1H), 8,48 (q, 1H), 14,14 (s, 1H) und 16,65 (s, 1H).

s = Singulett, d = Dublett, m = Multiplett und q = Quartett.

Beispiel 9

4.·

4-Deoxy-5'-benzyloxypyrido[1^l ,2* ;1,2]imidazolo[5,4-c]ri-

famycin-SV

Aus 1,5 g (0,00167 Mol) wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-5'-benzyloxypyrido[1',2';1,2jimidazolo[5,4-c]rifamycin-S wurden 1,6 g (96,4% der Theorie) 4-Deoxy-5'-benzyloxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4—c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 180⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum:	Aiax	E ' 1 cm
	238 mp	561
	260 mp	339
	282 mp	311
	324 mu	194
	355 mp	100
	370 mp	129
	432 mp	153
	452 mp	167

Ultrarotspektrum:

-1

3 520 cm (schwach),.3 410 cm"" (scbwach), 3 310 cm 3 140 cm"

-1

(schwach), 3 210 cm' (schwach),

-1

(schwachX

3 060 cm" (sehr schwach),

2 960 cm"¹ (stark), 2 920 cm"¹ (stark), 1 750 cm" (sehr schwach), 1 73.0 cm (sehr schwach),

Λ

(scbwach) , 1 650 cm" (stark) ,

575 cm"¹ (stark)

cm 600 cm

(schwach),

und 1 505 cm"¹ (stark).

Magnetisches Kernres onanz sp ektrum

H-HMR: Charakteristische Resonanzspitzen wur

den bei den folgenden ö (ausgedrückt als ppm.) [das Spektrum wurde in CDCl, + CD,OD aufgenommen] beobachtet:

-0,65 (d, 3H), -0,25 (d,

0,73 (d, 3H), 0,90 (d,

1,92 Cs, 3H), 1,97 (s, 3H),

2,02 Cs, 3H), 2,28 (s, 3H),

2,83 Cd, 1H), 2,97 (s, 3H),

3,1 bis 4,0 (m, 1H),

4,5 bis 5,2 (m, 2H), 5,4 (s, 2H),

5,8 bis 6,95 (m, 4H),

7,0 bis 7,75 (m, 7H) und 8,21 (d, IH).

s = Singulett, d = Dublett und m = Multiplett.

Beispiel 10

4-Deoxy-isochinolino[2',1*;1,2]imidazolo[5,4-c]ri-

famycin-SV

Aus 0,410 g CO,0005 Mol) wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-isochinolino[2' ,1' ; 1, 2jimi, dazolo[5,4-c]rifamycin-S wurde 0,4 g (97,5% der Theorie) 4-Deoxy-isochinolino[2',1';1,2]imidazolo[5,4-cJrifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 186⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum:

TJltrarotspektrum:

Magnetisches Kernresonanzspektrum ¹H-NMR:

/max

253 mju
288 mju
300 mu
320 mu
382 mu

430 mu

₇Λ% 1 cm-·

532 363 346 290 120 120

-1

3 440 cm" (breit), 3 140 cm" (breit),

-1

2 910 cm (stark), 2 850 cm (schwadO ,

"¹

1 700 cm"¹ (stark), 1 630 cm"¹ (breit),

1 610 cm'
1 555 cm
1 535 cm'

"¹

(breit), 1 580 cm"¹ (schwadj) ,

(sehr schwach) und

(sehr schwach).

Charakteristische Resonanzspxtzen wurden bei den folgenden 0 (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

-0,65 (d, 3H), 0,04 (d, 3H), 0,7 (d, 0,88 (d, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,00 bis 3,90 (m, 4H), 4,78 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 5,75 bis 7,00 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,6 bis 8,0 (m, 6H) und 16,6 (m, 1H).

s"= Singulett, d = Dublett, m = Multiplett und q = Quartett.

- 55 -

Beispiel 11 4-Deoxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV

Es wurde eine Lösung von 2,32 g (0,003 Mol) 3-Brom-¹ rifamycin-S in 50 cm* Äthanol "bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 1,41 g (0,015 Mol) 2-Aminopyridin versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4· Stunden lang bis zum vollständigen Verschwinden des 3-Bromrifamycines-S (Überwachen durch DünnschichtChromatographie; Eluiermittel: Ithylacetat) auf derselben Temperatur gehalten, worauf sie mit 300 cm* Äthylacetat versetzt wurde. Nach dem Waschen der organischen Phase mit einer 5%-igen wäßrigen Citronensäurelösung und anschließend mit Wasser bis zum Erreichen des pH-Wertes von 7 und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, der erhaltene Rückstand wurde in etwas Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 20 cm* einer 5^-igen wäßrigen Lösung von L-(-)-Ascorbinsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten, mit 50 cm* Chloroform versetzt und anschließend mit Wasser bis zum Erreichen des pH-Wertes von gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Es-schied sich 4-Deoxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4~c]rifamycin-SV aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute: 1,8 g (77,7% der Theorie) 4-Deoxypyrido[1·,2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von I70 "bis 175⁰C (unter Zersetzung).

- 56 -

UV-Spektrum:

max .

234 mi
258 mu
293
373

450 ma

1% 1 cm

521 329 301 122 160

Ultrarotspektrum:

3 440 cm""¹ (breit), 3 300 cm"¹ (breit), 3 200 cm"¹ (breit), 2 970 cm"¹ (stark),

1 1

2 93O cm (stark), 2 880 cm (schwach),

2 820 cm"¹ (schwach), 1 635 cm"¹ (stark),

1 1

1 6Ο5 cm" (schwach), 1 585 cm" (schwach), 1 575 cm" (schwach) und 1 6Ο5 cm"¹ (stark).

Magnetisches Kern-. resonanzspektrum ¹H-HMH:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden t (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

-0,54 (d, 3H), 0,18 (d,

0,76 (d,	3H), 0,96	(d,	3H),	1,92	(s,	3H),
1,96 (s,	33), 1,98	(s,	3H),	2,27	(s,	3H),
2,88 (d,	1H), 3,00	(s,	3H),	3,34	(d,	1H),
3,66 (d,	1H), 4,92	(d,	1H),	5,06	(m,	1H),
5,5 tos 5.	,9 (m, 3H)	, 6	,6 bis	.7,0	(m,	1H)-,
7,1 bis 7	,4 (m, 1H)	, 7	,6 bis	8,0	(m,	2H),
8,39 (s,	1H), 8,66	(d,	1H),
13,8 (s,	1H) und 15,4	(s,	1H).
s "= Singulett, d =	Dublett	und
m = Multiplett.
		- 57	_

4,-

Magnetisches Kernresonanzspektrum

^C-HMR: Charakteristische Resonanzspitzen wur

den bei den folgenden $ (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

.6,98, 8,37, 10,84, 17,53, 20,41, 20,79, 21,29, 32,96, 36,93, 37,86, 38,56, 57,08, 72,82, 74,00, 76,88, 77,87, 97,93, 104,23, 104,35, 108,94, 111,49, 112,28, 114,96, 115,02, 115,31, 119,69, 123,33, 125,42, 128,31, 129,77, 134,31, 137,06, 138,54, 141,97, 142,27, 155,14, 170,61, 171,86, 171,98, 182,32 und 188,79.

Beispiel 12

N-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1',2';1,2 dazolo[5»4-c]rifamycin-S

Es wurde 1 g Mangandioxyd zu einer Lösung von 1,5 g (0,00194 Mol) wie im Beispiel 11 beschrieben hergestelltem 4-Deoxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SY in 30 cm* Chloroform zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung 4-Deoxypyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV (Überwachen" durch Dünnschichtchromatographie; Eluiermittel: Ithylacetat) auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurden das Oxydationsmittel durch Filtrieren entfernt, der Niederschlag mit Methanol gewaschen, die methanolischen Phasen und die Chloroformphase miteinander vereinigt und deren Gemisch mit einer 5%-igen wäßrigen Citronensäurelösung" und dann mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und ein

- 53 -

O IAUHOU

Rückstand erhalten, welcher in ein Gemisch aus Chloroform und η-Hexan aufgenommen wurde. Es schied sich lT-Dehydro-4- -deoxy-2-imino-pyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4-c]rifamycin-S aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute: 1»4·5 g (97% der Theorie) lⁱr-Dehydro-4-deoxy-2-imino-pyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 212°C (unter Zersetzung).

UV-Spektrum:

Ultrarotspektrum:

max

233
272

315

342 mn

410

mu

1% 1 cm

429 381

255 175

116

3 460 cm"¹ (breit), 3 340 cm"¹ (breit),

-1

2 960 cm (stark), 2 930 cm (stark),

(ischwach) ,

-1

2 880 cm" C=scbw9ch) , 2 850 cm

1 735 cm"¹ (stark),

1 710 cm" (sehr schwach),

1 655 cm"¹ (stark), 1 625 cm"¹ (schwach),

1 600 cm"¹ (stark) und

1 505 cm"¹ (stark).

- 59 -

Magnetisches Kernres onanz sp ektrum
¹H-MMR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden ^(ausgedrückt als ppm.') beobachtet:

0,02 Cd, 3H), 0,5 Cd,-5H)₁ 0,9 (d, JB),

1,77 (s, 5H), 2,04 (s, 3H),

2,26 Cs, 3H), 2,29 Cs, 3H),

2,75 Ms 3,05 Cm, 2H), 3,10 (s, 3H),

3,42 (s, 1H), 3,58 Cd, 1H),

4,01 Cd, 1H), 4,82 Cd, 1H),

5,37 Cq, 1H), 6,34 Cdd, 1H),

6,45 bis 6,8 Cm, 3H), 7,18 Cm, 1H),

7,58 Cm, 1H), 8,04 Cd, 1H),

9,50 Cd, 1H).und 13,28 Cs, 1H).

s » Singulett, d = Dublett,

dd = Dublett von Dublett,

m = Multiplett und q * Quartett.

Magnetisches Kernresonanzspektrum
¹⁵C-MR:

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden υ Causgedrückt als ppm.) beobachtet:

7,36, 8,22, 9,58, 10,71, 14,14, 20,?0, 21,43, 22,25, 3*',24, 36,45, 37,01, 39,75, 57,31, 73,94, 76,2, 76,91, 78,38, 108,19, 109,99, 110,36, 111,40, 116,52, 117,79, 119,55, 120,75, 125,01, 128,01, 128,32, 130,09, 132,67, 138,67, 139,99, 142,40, 146,31, 146,64, 149,48, 171,22, 172,46, 172,60, 180,26, 181,82 und 192,98.

- 60 -

• Beispiel 13

25-Desacetyl-4-deoxy-4'-methylpyrido[1',2';1,2 dazolo[5i4-c]rifamycin-SV

Es wurde eine Lösung von 1,57 g (0,002 Mol) von wie im

Beispiel 6 beschrieben hergestelltem 4-Deoxv-4'-methylpyrido[1· ,2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifaniycia-SV u*d 0,240 g Natriumhydroxyd in 60 cnr Methanol etwa 3 Stunden lang bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung 4-Deoxy-4'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4-c]rifamycin-SV (Überwaschen durch Dünnschichtchromatographie; Eluiermittel aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 23 : 2) auf Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 300 cm* Chloroform extrahiert und der organische Auszug wurde zunächst mit einer 10%-igen wäßrigen Citronensäurelösung und dann mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Es schied sich 25-Desacetyl-4-deoxy-4'- -methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV aus, welches durch Filtrieren gewonnen wurde. Ausbeute: 1,07 g (72% der Theorie) 25-Desacetyl-4-deoxy-4'-methylpyrido[1',2';1,2]imidazolo[5»4-c]rifamycin-SV mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200⁰C (unter Zersetzung).

UV-Spektrum: J Έ^°

^A 1 cm

234 mu 465

260 mu 305

232 mu 274

310 mu 232

372 mu 93

436 mu 138

- 61 -

Ultrarotspektrum:

Magnetisches Kernresonanzspektrum ¹H-NMR:

- 61 -

4.·

-1

3 420 cm"' (breit), 3 330 cm"' (breit), 2 960 cm'
2 850 cm

-1
-1
-1

(stark) , 2 920 cm' (stark),

-1

(stark),

1 735 cm" (sehr schwach),

1 725 cm"¹ (stark), 1 655 cm"¹ (schwach),

1 650 cm (schwach),

1 630 cm" (sehr schwach),

1 595 cm"¹ (stark),

—1

1 585 cm~ (sehr schwach).und

1 505 cm" (schwach).

Charakteristische Resonanzspitzen wurden bei den folgenden cf (ausgedrückt als ppm.) [das Spektrum wurde in CDCl, + CD,0D aufgenommen] beobachtet:

-0,68 (d, 3H), -0,20 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,75 bis 3,95 (m, 4H), 4,75 bis 5,14 (m, 1H), 6,00 bis 6,5 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (d, 1H) und 8,40 (d, 1H).

s = Singulett, d = Dublett und m * Multiplett.

- 62 -

J I ZlMbU

Beispiel 14

25-Desacetyl-N-dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1',2¹;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-S

Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach der Verfahrensweise des Beispieles 12 ausgehend von 0,74-0 S (0,001 Mol) wie im Beispiel 13 "beschrieben hergestelltem 25-Desacetyl-4- -deoxy-4'-methylpyrido[1' ,2' ;1,2]imidazolo[5_i4-c]rifamycin-SV erhalten. Ausbeute: 0,720 g (97% der Theorie) 25-Desacetyl- -N-dehydro-4-deoxy-2-imino-4'-methylpyrido[1 · ,2' ;1,2 dazolo[5,4-c]rifamycin-S mit einem Schmelzpunkt von

200 bis 2O5^WC (unter Z<	jrsetzung;.	1 cm
UV-Spektrum;	^ max	465
	234 mu	305
	260 mu	274
	292 mu	232
	310 mu	93
	372 rau	138
	436 mil

Ultrarotspektrum:

3 400 cm"¹ (breit), 2 960 cm"¹ (stark),

-1

2 920 cm (stark), 2 870 cm (stark), 1 725 cm
1 645 cm"

-1

(stark), 1 655 cm (schwach) ,

-1

(schwach) ,

1 630 cm"" (sehr schwach), 1 595 cm"¹ (stark), 1 585 cm" (sehr schwach) und 1 "505 cm"¹ (stark).

- 63 -

Magnetisches Kernres onan ζ sp ektrum

1
H-MlR: Charakteristische Resonanzspitzen wur

den "bei den folgenden d (ausgedrückt als ppm.) beobachtet:

0,25 (d, 3H), 0,42 (d,

0,65 (d, 3H), 0,90 (d,

1,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H),

2,48 (s, 3H), 3,15 (s, 3H),

2,8 bis 4,1 (m, 7H), 5,24 (q, 1H),

5,8 bis 6,75 (m, 4H), 6,94 (d, 1H),

7,12 (d, 1H), 9,25 (d, 1H) und

13,25 (s, 1H).

s = Singulett, d = Dublett,

m = Multiplett und q = Quartett.

Durch analoges Arbeiten wie in den obigen Beispielen wurden die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.

- 64 -

- 64 Tabelle 5

Verbindung

Bei

- Z

-X-

Bedeutung

-Z-

-

der Symbole

0

der

allgemeinen

•

Formel I

ΛίΤΤ
^ yy XX ~y

- ^R3

Bezeichnung

spiel

- y -

R

Il

-R₁

-R₂

-C- NC^

I I

^H2 ^CH.

4-Deoxy-4'-(ß-

keine

-J^draqsäÜBrO-Eyri-

15

- OH

Bedeu

Bin-

Bedeu

-

0

-C-

- H

do[T ,2' ;1,2]M.-

tung

duner

tung

- H

H₂

C-OH

■

dazolo [ 5,4-c ] r i-

C-CH,

H₂

famycin-SV

keine

4-Deoxy-4' -(Jf-
-hyärajcj^n-prqpyj) -

16

- OH

Bedeu

Bin-

Bedeu

- C

- H

-pjriccp' ,2'; 1,2]imi-

tung

dunc

tung

- H

H₂

-C-C-OH

dazolo[ 514- c ] r i-

0
Il
C -CH,

^H2 ^H2

famycin-SV

4-Deoxy-4'-(ß-

keine

-dimethyIamino-

V

- OH

Bedeu

- C

- H

äthyl)-pyri-

tung

Bin

tung

- H

H₂

dop¹ ,2' ;1,2]dmi-

dung

dazoldji 4-c ] r i-

famycin-SV

_ 4' .

- 4'

-F-CJ C

- 65 Fortsetzung der Tabelle 3

Verbinde Bezeichnung	ing Bei spiel	- Z	-X-	Be	deutunf -Z-	5 der Symbol R	e der £ - R₁	ü-lgemeinen Formel I - R₂	- H
4-Deoxy-4·-(di me thy !amino— methyl)-pyri- dc[T.2';1,2]imi- dazolo[ 5', 4- c ] ri- famycin-SV	18	- OH i	keine Bedeu tung	Bin dung	keine Bedeu tung	0 Il - C - CH , 5	- H	^CH, _ 4' - c - NC^ ^H2 ^^CH, 0	- H
4-D e oxy-4'-(V- -dimethylamino- -n-prqpyl)-pyri- do[1' , 2' ; 1, P]-JTTi-J- dazdLo[ 5»4·- c] ri-. famycin-SV		- OH	keine Bedeu tung	Bin dung	keine Bedeu tung	0 Il -C- CH_x	- H	/CH, U-) Πη üo ^^». /-ITJ c. c. cL L/u,

- 66 -

- 66 Fortsetzung der Tabelle 3

Verbindung	Bei	ty	-X-	Bedeutung der Symbole der allgemeinen Formel I	-Z-	R	0 ι ι	-R₁	• -^R2	_5' -C-C-C-OH TT TJ TV	-^R3
Bezeichnung	spiel			- y -			Il			H₂ H₂ ü₂
							- C - CH₅
-methyl-V-Of-			keine		keine
-dimethylamino-	20	- OH	Bedeu	Bin	Bedeu		- 3 - CH₃	Ji I /1 ^l ΓΙ "M^- *■" T "" W — W ·" O ·" AA TT ti TI ^v^**		- H
-n-propyl)-pyri-			tung	dung	tung			ddc. Ul,
äo[1\2Vn,2]imi-						0 ι ι
dazol ο [ 514- c ] ri-						Il
famycin-SV						- C - CH,		•
-äthyl-5'-Of-			keine		keine
-hydroxy-n-	21	- OH	Bedeu	Bin	Bedeu		- Ψ - C₂H₅	- H
-propyl)-pyri			tung	dung	tung
dyl', 2·;1,2]imi-
dazolo [ 514-c ] ri-
famycin-SV

-W-

- 67 Fortsetzung der Tabelle 3

Verbindung	Bei	- %	-X-	Bedeutung der Symbole der allgemeinen Formel I	-Z-	R	0 ι ι	-R₁	-R₂	./CH₃	- E3
Bezeichnung	spiel			«V TJ M*			Il			_ 3« - c - C - N^
							-C-CH,			^H2 ^H2 CH₃
-methyl-3'-(ß-			keine		keine
-dimethylamino-	22	- OH	Bedeu	Bin	Bedeu		-5· -CH₃		- H
äthyl)-pyri-		ι	tung	dung	tung
dofT^'n^Jimi-		i
daac>lo[5,4—cJri-								/CH₂
famycin-SV						- H		XT XI N.
25-Desacetyl-4-								fln Πλ ^ ΛΙΤ
-deoxy-5'-(ß-			keine		keine
-dimethylamino-	23	- OH	Bedeu	Bin	Bedeu		- H		- H
äthyl)-pyri-			tung	dung	tung
dcfi¹,?; 1,2]imi-
famycin-SV

- 68 -

- 68 Fortsetzung; der Tabelle 3

Verbindung

Bei

-deoxy-4 '-mstbyl-

24

- Z

-X-

Bedeutiing der Symbole der allgemeinen Formel I

-Z-

R

0

-R₁

-R₂

/CH,

_ 3· .C-C- NCT

- H

1

Bezeichnung

spiel

-3'-(ß-dimethyl-

- y -

H₂ H₂ ^CH,

amiroäthyl) -pyri-

I

25-Desacetyl-4-

do[T,2";.1,2]imi-

-C - CH

dazol ο [ 51 ^-c ] ri-

keine

famycin-SV

- OH

Bedeur·

Bin

Bedeu

- H

- 4« - CH,

N-Dehydro-4-

tung

dung

tung

kenne

-deoxy-2-imino-

25

_ 4« -C-C-NCT

Bedeur-

-4'-(ß-cüme1±Eyl-

^Ü2 ^Ü2 ^CH,

tung

aminoäthyO-pyri-

do[1',2'n,2]imi-

dazolo [ 5 * 4-c ] r i-

Bin

famycin-S

= 0

dung

keine

dung

- H

Bada>-

tung

- 69 -

CJ, CZ

.- 69 Fortsetzung der Tabelle 3

Verbindung

Bei

- Z

-X-

Bedeutung

- 2 -

-

der Symbole

O
I ι

der

allgemeinen Formel I

υπ —
3

- R,

Bezeichnung

spiel

- y-

H

Il

-R₁

C - CH,

C - CH₃

N-Dehydro-4-

•

- d e oxy - 2-dmino-

Bin-

Bin

keine

^•-(tf-dimettyl-

26

= 0

dung

keine

dung

-

O
I I

Bedeu

amino-n-propy]Q-

.

O

Bedeu

Il

- H

tung

-i3oidc[T,2yi,2]imi-

tung

C - CH,
O

dazolo[$', 4-c ] r i-

famycin-S

keine

keine

-nitro-pyri-

27

- OH

Bedeu

Bin-

Bedeu

—

- H

dop'^i^] imi

tung

dunK

tung

- H

dazole^, 4-c ] r i-

famycin-SV

N-Dehydro-4-

keine ,

- de oxy-2-imno-

28

= 0

Bin

keine

Bin

Bedeu

^'-nitDo-Ejffi-

dung

Bedeu

dung

- H

tung

dcfT^¹; 1,2] imi

tung

dazole^ ,4-c] τ i-

famycin-S

-R₂

_4«_C-C -C -N^
TT TT TT ^*^

Η« Hp Hp ^

_ 4' _ NO₂

_ 4« _ NOp

Zusammenfassung

■I*·

Claims

Patentansprüche

1.) Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel

CH, CH,

CH-

R - O.

-H

'C-H

H --

I H

OH OH

H,C - 0.
\

C-H CH. 'C-H

-C-H

H-C

OH

I ζ

CH-

=C CH.

worm

und

-Ύ-i,

für eine Hydroxygruppe oder ein Sauerstoffatom steht,

Wasserstoff oder einen Acetylrest bedeutet,

unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Benzyloxyreste, Monoalkylaminoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom( en) in federn Alkylteil, Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) in den erstgenannten Alkylteilen und 1 bis 4 Kohlenstoff atom( en) im letztgenannten Alkylteil, Alkoxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Nitrogruppen stehen oder

R₁ und R zusammen

R.

mit 2 aufeinanderfolgenden Kohlenstoffatomen des Pyridinringes einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methyl- beziehungsweise Äthylreste substituierten, Benzolring darstellen,

Wasserstoff bedeutet oder-keine Bedeutung hat,

- y - und

gegebenenfalls vorliegende weitere Bindungen bedeuten,

mit den weiteren Maßgaben, daß,

a) im Falle daß

Z für eine Hydroxygruppe steht,

- y - eine weitere Bin

dung bedeutet,

- χ und

- ζ - keine Bedeutung

haben und

R-, Wasserstoff dar-

stellt, und,

b) im Falle daß

Z für ein Sauerstoffatom steht,

und

- ζ - je 1 weitere Bin

dung bedeuten und

und R, keine Bedeutung haben.

2.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den bez-iehungsv/ais-e die R^ und/oder Rp

stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

3.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Monoalkylaminoalkylrest beziehungsweise die Monoalkylaminoalkylreste, für den beziehungsweise die ILi und/oder Ep stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) in jedem. Alkylteil ist beziehungsweise sind.

4.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylaminoalkylrest beziehungsweise die Dialkylaminoalkylreste, für den beziehungsweise die R/] und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind.

5.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyalkylrest beziehungsweise die Alkoxyalkylreste, für den beziehungsweise die R^i und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.

6.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyalkylrest, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.

7.) Pyridoimidazolorifamycinderivate nach Anspruch 1 bis 6,

dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R* und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

8.) 4~Deoxy-4'-methylpyrido[1',2*;1,2]imidazolo[5,4-c]rifamycin-SV.

9.) 4~Deoxy-pyrido[1',2*;1,2]imidazolof5,4-c]rifamycin-SV.

10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel

r-c.

CH,

R-O

'C-H

H -

OH

H I H

OH

C-H

- O

C-H CH,

-C-H

- H

H - C-

OH

O=C

CH-

\^ C C"

O ^-C C ^HaI

C^ ·

^ O

CH-

worin Hal für ein Halogenatom steht und R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit Molüberschüssen von Aminopyridinen der allgemeinen Formel

NH,

worin R^ und Rp wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind, in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt

und gegebenenfalls

a) die gegebenenfalls erhaltenen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Acetylrest steht, durch milde alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R Wasserstoff bedeutet, überführt

und/oder gegebenenfalls

"b^A die erhaltenen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I,

bei welchen
Z für ein Sauerstoffatom steht,

-x-
und

- ζ - je 1 weitere Bindung be

deuten und

und R, keine Bedeutung haben sowie

R, R^

und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind,

durch Behandeln mit Reduktionsmitteln in inerten organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I, ·*

—■> -^- J \^ >•

"bei welchen

4.·

Z für eine Hydroxygruppe steht,

- y - eine weitere Bindung "bedeutet,

-x-

und

- ζ - keine Bedeutung haben und

R, Wasserstoff darstellt sowie

R, R^

und E2 wie in den Ansprüchen 1 "bis 7 festgelegt sind,

überführt

und gegebenenfalls

die gegebenenfalls erhaltenen Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I,

bei welchen Z für eine Hydroxygruppe steht,

- y - eine weitere Bindung bedeutet,

-x- und

- ζ - keine Bedeutung haben und

R-j Wasserstoff darstellt sowie

R, R^

und Rp wie. in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind,

- 10 -

durch Behandeln mit Oxydationsmitteln in die entsprechenden Pyridoimidazolorifamycinderivate der allgemeinen Formel I,

bei welchen
Z für ein Sauerstoffatom steht,

und

- ζ - je 1 weitere Bindung "bedeuten und

und R, keine Bedeutung haben sowie

R, R^

und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind,

überführt.

11.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II mit den Aminopyridinen der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur durchführt.

12.) "Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II mit den Aminopyridinen der allgemeinen Formel III etwa 1 bis 4 Stunden lang durchführt.

13.) "Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminopyridine der allgemeinen Formel III in Mengen von 2 bis 8 Moläquivalenten je

- 11 -

- 1/ - tu'

Moläquivalent der 3-Halogenrifamycine-S der allge_rv meinen Formel II verwendet.

14.) Verfahren nach Anspruch 10 bis 13i dadurch gekennzeichnet, daß man als 3-Halogenrifamycine-S der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Hai für Brom oder Jod steht, einsetzt.

15.) Verfahren nach Anspruch 10 bis 14, dadurch, gekennzeichnet, daß man als inerte organische Lösungsmittel aliphatisch^ Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenkohlenwasserstoffe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen von solchen verwendet.

16.) Verfahren nach Anspruch 10 bis I5, dadurch gekennzeichnet, .daß man als Oxydationsmittel Mangandioxyd, Bleitetraacetat, Dichlordicyanbenzochinon, 2,3»4,5-Tetrachlorbenzochinon und/oder 2,3»5,6-Tetrachlorbenzochinon verwendet.

17.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 7 ^als Wirkstoff (en) , zweckmäßig in Mischung mit 1 oder mehr inerten festen oder flüssigen in der Pharmazie üblichen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en).

Beschreibung