FI69467B

FI69467B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2',:1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin s och sv-derivat

Info

Publication number: FI69467B
Application number: FI811565A
Authority: FI
Inventors: Egidio Marchi; Lauretta Montecchi
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1981-05-21
Publication date: 1985-10-31
Also published as: CA1142518A; GB2079270A; DE3120460C2; IE811139L; AU7065581A; US4341785A; FI811565L; DK157876B; SE453089B; JPS6123192B2; PT73064B; SE8103216L; AU537093B2; LU83376A1; ATA222781A; NO155622C; DE3120460A1; EG14891A; NL187022B; DK224781A

Description

69467

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido-ja isokinoliini(1',2':1,2)imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistamiseksi 5 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaa vojen Ia ja Ib mukaisten pyrido- ja isokinoliini (l1,2':1,2)-imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistamiseksi,

10 CH-. CH_ CH

T 1 ' i h3co J. oh oi '1 1 013 n OH OH J- CH3 Ia

H3C X

Ύ n j H

“ ·4ΧΚ2τ' a,3 R1

0¾ <*3 CH

00

i 1 II

HoC A. OH OH L

30 OH O O qj <*3 y' R1 2 69467 joissa kaavoissa R on vety tai asetyyli, on vety, C. .- 2 12 alkyyli tai bentsyylioksi ja R on vety tai R ja R muodostavat yhdessä pyridyylirenkaan kanssa isokinoliinirengas-rakenteen.

5 Alan kirjallisuudesta tunnetaan rifamysiinijohdannai sia, joissa on 3,4-asemissa kondensoitu heterosyklinen rengas. Esimerkiksi ZA-patenttijulkaisussa 68/0903 kuvataan pyrroloZ.5,4-c7rifamysiini SV-johdannaisia ja DE-patentti julkaisuissa 2 739 671 ja 2 739 623 kuvataan imidatso/_5,4-c7- 10 rifamysiini SV-yhdisteitä, joiden 1- ja 2-asemassa on subs-tituentti. DE-patenttijulkaisusta 2 741 066 tunnetaan tiat-solo/5,4-c7rifamysiini SV-(rifamysiini P)-johdannaisia.

Nyt on havaittu, että kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerinvastaisina aineina.

15 Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteryhmien määrit telyssä käytetty termi C^_^-alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaa-leja, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek,-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä.

20 Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan val mistaa siten, että 3-halogeenirifamysiini, jonka kaava on ch3 ch3 ch3 RO L ( 25 ! I j

H-.CO OH OH I

r ch3 v - i

OH O C Oi3 IT

vyVV'· O-------L o ” k ^ 69467 3 jossa hai on halogeeni ja R on vety tai asetyyli, saatetaan reagoimaan mooliylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on η ?

R1 R

5 111

Si- nh2 . 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin or-10 gaanisen liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa noin 1-4 tuntia, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, minkä jälkeen haluttaessa a) saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä 15 pelkistimellä, kuten L-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, b) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä hapettimella, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-asetaat- 20 tiliä, dikloori-disyano-bentsokinonilla, 2,3,4,5-tetrakloo-ri-bentsokinonilla, tai 2,3,5,6-tetrakloori-bentsokinonil-la, tai c) kaavan Ia ja Ib mukainen yhdiste,jossa R on asetyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan Ia tai Ib mukaiseksi 25 yhdisteeksi jossa R on vety, heikosti alkalisella hydro-lyysillä.

Pääreaktio suoritetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste kosketukseen mooliylimäärän kanssa kaavan III mukaista yhdistettä. Käytetään noin 2-9 mooliekvivalenttia 30 kaavan III mukaista yhdistettä mooliekvivalenttia kohti kaavan II mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävässä alifaattisessa alkanolissa, 1-2 hiiliatomia sisältävässä halogenoidussa alemmassa hiilivedyssä, dioksaanissa, 35 tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa. Saatu kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan pelkistää vastaavaksi kaavan Ia mu- 4 69467 kaiseksi yhdisteeksi sopivalla pelkistimellä kuten 1-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Pelkistys, joka voidaan toteuttaa eristämättä kaavan Ib mukaista yhdistettä, suoritetaan lähinnä huoneenlämpöti-5 lassa, joskin lievä lämmitys saattaa joskus edistää reaktiota. Reaktio, jonka kesto vaihtelee n. 10 minuutista n. yhteen tuntiin, tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa, jona voidaan käyttää esim. 1-4 hiiliatomia sisältävää ali-faattista alkanolia, 1-2 hiiliatomia sisältävää halogenoitua 10 hiilivetyä, dioksaania, tetrahydrofuraania tai niiden seosta. Saadut kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan vuorostaan muuttaa vastaaviksi kaavan Ib mukaisiksi yhdisteiksi sopivalla hapettamalla, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-asetaa-tilla, diklooridisyanobentsokinonilla, 2,3,4,5-tetrakloori-15 bentsokinonilla tai 2,3,5,6-tetraklooribentsokinonilla ja niiden analogeilla. Tämä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. edellä kuvatuissa, ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välillä. Reaktio on täydellinen n. 10 minuutissa -20 1 tunnissa.

Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, valmistetaan vastaavista yhdisteistä, joissa R on ase-tyyli, hydrolysoimalla emäksisissä olosuhteissa. Tämä hyd-rolyysi suoritetaan liuottimen, tavallisesti 1-4 hiiliato-25 mia sisältävän alifaattisen alkanolin läsnäollessa käsittelemällä kaavan Ia tai Ib mukaista yhdistettä mooliylimääräl-lä emästä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia tai -karbonaattia huoneenlämpötilassa n. 1-5 tuntia.

Yhdisteet eristetään reaktioväliaineesta menetelmin, 30 jotka alan ammattimiehelle ovat hyvin tunnettuja. Voidaan esimerkiksi uuttaa sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, kloroformilla, metyleenikloridillä ja vastaavilla tai niiden seoksilla, orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen, 35 josta lopputuote eristetään. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan suoraan haihduttaa kuiviin ja saatu jäännös vuoros- 5 69467 taan liuottaa sopivaan liuottiraeen, josta lopputuote eristetään. Suositeltavia kiteytysliuottimia ovat vesi, meta-noli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-heksaani, etyyliasetaatti, metyleenikloridi, kloroformi, etyleeniglykoli-5 monometyylieetteri tai niiden seokset.

Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 179 438 kuvatulla menetelmällä. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisia tuotteita.

10 Kuten edellä mainittiin ovat kaavojen Ia ja Ib mukai set yhdisteet käyttökelpoisia bakteerinvastaisina aineina. Tarkemmin sanoen niillä on huomattava teho in vitro sekä gram-positiivisiin (esim. erilaiset Staph, aureus-kannat) että gram-negatiivisiin bakteereihin, joista osa on eristet-15 ty kliinisesti, joita patologisissa tiloissa esiintyy suoliston bakteerifloorassa.

Edustavilla kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa . Ne edustavat tehoaineen minimiestokonsentraatiota 20 (MEK), joka in vitro pystyy estämään patogeenisten bakteerien kasvun ja ne ilmaistaan mikrogrammoina ainetta per millilitra viljelyliuosta (YVml).

6 69467 »N.

2 2 ' 0 ^ I ·—t ·—» ·—I » Ir-t « I

ΰ °°ni|CO | | I f rt I rH (O

o" O °7 ® O 10 10 io ^ VV o i£»inc\jn<\i<£>ioc\jiocOco(\iinio -1 ooioicnenicn^CjrHcn O Q 10 Ό <£) (> v v m

S5 ί " IM IM ΙΛ IM · n (M · C\J CSI

o 8 7^77^ '••r'VOrC\J(OC <n e <d 10 e

OO·» rH

- v 0 _ s 8 ; ; S 5 5 J S ΐ 5 s S 1

® 0 0 · I I t I I- I (0 I I I CO

^''Cf-^njiDCMMOiO MO C\J MO

OO « rH rH fH

V v O

}£? JÖ * ^ oj esi «> oj «o to · m c\j e- 88^o777' 7^/^77 0- o* C v M) ιό 10 (O C Di *

V V

^^ •“^^tiomrjiDcvin · im im O 88 r7'77<77^77

* o O C - iJ a OCViCMOO

-p V v O

2 V ί |!>ji|inNNl()(MU(0(M .i|(v .

rS 2 S _T ^ ^ 00 ^ · 1 h ^ H h u W M “* 00'_,/T/>ceni · i 1 5 i o o 1 * e <o < e -5 v * Ή to u-1 0) 2 2 -inininc\injioin . cm <o 5 φ" 88^7777^^7^7^ * ® ^jc^cvrjcvj cm e <£>

3 ® VV O

π Ή 55 Ό «β <3 . m cm E« 5 N 88^0-777^7^^77 0- Q- c 10 ® a e dj vv G >1

•H -P

G il 22^^2^2^1^^1° · cm cg v m 88^0-7777777^77 s

^ orTC IM (O CM (M ID 1 IM GO* G-H

S O P rH rH rH Λ M

---S-*--------------f aa s m 5 e s o ΧΉ 2 > ml ΟΉ 2 „ „ « ^ > e ©

S ·Η *T —< rH

o C <D υ en null rv ro ti en en f» nnn

S r , HO) rH 'TO

P«.H >sc o d> · i*-roo ro o o en dj Ό

α < £ p h ·>? h o ^ ( H

_ 'l _ ε o < rv < u o ^ c 2? rj ro ro o ho m o o eo u in o) en E <h 3 cmo o *j cj> en ro h aa § <-h rH C -H - \ H U C fli e.

S ro -rl V

<® ^sopcQ'fsooojca^oajc

Ϊ4 2£?_. ErHaE£(0CX

S 2 ~ H ,H --T 3 3 -H >, Q. O C »)

m 2 «J rH -H rH ® > H-> -C -rl rH O —I

romroppoc . a. -p u en h υ cj o a w a -π (··!_! 3 ^ Q, · · · C £ T3 ♦ » » »flJ i , »f. f» f* S'S'^'^^-^'-^PEEEroejOQfi «ηΐϋϋϋϋίΙΟ-Ι^^ΗΪ .Η .Η r7m2WWt0rHt,nl(0eCj:j5 7 69467

Kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä on myös huomattava teho in vivo kokeelliseen infektioon, jonka Staphylococcus aureus aiheuttaa ihonalaisen ruiskutuksen jälkeen. Tämä teho in vivo ilmaistuna ED^-arvona on n. 0,1-n. 0,5 5 mg/kg.

On myös havaittu, että suun kautta annon jälkeen uudet yhdisteet, päinvastoin kuin muut lääkinnässä yleisesti käytetyt rifamysiinijohdannaiset, eivät juuri lainkaan imeydy eläinten elimiin ja kudoksiin ja löytyvät muuttumattomi-10 na ulosteista määränä, joka prosentuaalisesti on huomattavan suuri antomäärään verrattuna. Niinpä esim. havaittiin edustavassa kokeessa, joka suoritettiin neljän normaalisti paastonneen ja ruokitun rotan muodostamilla ryhmillä, että annettaessa suun kautta 100 mg/kg esimerkin 6 yhdistettä 15 oli neljä tuntia annon jälkeen vain 0,2 ^ug/ml ja vastaavasti 6,5 yug/ml imeytynyt ruokittujen rottien seerumiin ja maksaan ja vain 0,1 ^ug/ml ja vastaavasti 0,7 yug/ml imeytynyt paastoavien rottien seerumiin ja maksaan.

Lisäksi suoritettiin edustava koe virtsan ja ulos-20 teiden mukana poistuvien kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden määrän arvioimiseksi, jossa kuuden rotan muodostaville ryhmille annettiin 25 mg/kg esimerkin 6 yhdistettä. Ulosteita ja virtsaa kerättiin 72 tuntia ja sitten yhdisteen pitoisuus määritettiin mikrobiologisesti.

25 Tämän ajanjakson jälkeen ulosteista todettiin lähes 60 % yhdisteestä muuttumattomana. Virtsasta tämä yhdiste ei voitu määrittää erittäin vähäisen pitoisuuden vuoksi.

Nämä arvot sekä keksinnön mukaisten yhdisteiden huomattava teho in vitro suoliston bakteerifloorassa patologisissa 30 tiloissa esiintyviin gram-negatiivisiin bakteereihin osoittavat, että uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia suoliston bakteerinvastaisina aineina. Nämä tulokset saivat vahvistuksen rottakokeessa, jossa määritettiin bakteerien kokonaismäärä (bakteerien kokonaisesiintyminen) ulostenäytteissä,jot-35 ka saatiin sekä eläimistä,joille ei annettu yhdisteitä, että 8 69467 eläimistä, joille päivittäin annettiin suun kautta ennalta määrättyjä määriä keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Kokeiden kesto oli seitsemän päivää ja ne suoritettiin kuuden eläimen muodostamilla ryhmillä. Eläinla-5 jin (rotta) valinta on täysin perusteltu, koska rotan ja ihmisen suoliston bakteerifloorat muistuttavat toisiaan.

Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa kokonaisbakteerimäärä on ilmaistu 1 g:ssa kerättyjä tuoreita ulosteita olevien bakteerien lukumäärän kymmen-10 logaritmina. Edustavina yhdisteinä pidetään esimerkkien 6 ja 11 yhdisteitä.

Taulukko 2

Annostus

Yhdiste 1 mg/kg/päivä 10 mg/kg päivä 30 mg/kg/päivä 15 esi- suun kautta suun kautta suun kautta merkistä - kokonais- kokonais- kokonaisbakteerimäärä bakteerimäärä bakteerimäärä _aerobi anaerobi aerobi anaerobi aerobi anaerobi 6 4,50 6,00 4,50 3,60 4,50 3,30 20 11 3,50 4,83 5,00 2,83 8,20 3,75 kontrollit 6,00 9,83 5,40 7,33 9,67 6,50

Tulokset osoittavat selvästi, että uudet yhdisteet 25 aiheuttavat laboratorioeläinten suoliston bakteeriflooran huomattavan vähenemisen. Havaittiin myös, että uusien yhdisteiden aikaansaama vaikutus on jopa suurempi kuin neomysii-nillä, joka on suoliston bakteerinvastaisena aineena käytetty aminoglykosidiantibiootti (ks. esim. Remington's 30 Pharmaceutical Sciences, s. 1126, 16. painos, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980), johon kuitenkin liittyy useita vaarallisia sivuvaikutuksia (ks. jälleen Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1274).

9 69467 Näihin edullisiin biologisiin ominaisuuksiin liittyy hyvin vähäinen myrkyllisyys, joka LD,-Q-arvona ilmaistuna on suun kautta annon jälkeen yli 200 mg/kg sekä rotalla että hiirellä.

5 Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan an nostaa monella tavalla esim. suun kautta, paikallisesti tai lihakseen. Tällaisia annostustapoja varten aineet yhdistetään tavanomaisiin farmaseuttisiin annostusformulaat-teihin. Nämä formulaatit sisältävät seoksena tehoaineen 10 kanssa tavanomaisia lisäaineita kuten makeuttamisainei-ta, makuaineita, väriaineita, päällystys- ja säilöntäaineita, tehottomia laimentimia, esim. kalsium- tai natriumkarbonaattia, laktoosia ja talkkia, sideaineita, esim. tärkkelystä, gelatiinia ja polyvinyylipyrrolidonia, 15 suspendoimisaineita, esim. metyyliselluloosaa tai hyd-roksietyyliselluloosaa ja kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaattia ja polyoksimetylee-nisorbitaani-mono-oleaattia. Paikallisesti ja lihakseen käytettävä valmiste voi sisältää tehoainetta liuotettuna 20 tai suspendoituna tislattuun ja pyrogeenittömään veteen seoksena tavallisesti käytettyjen farmaseuttisten kantajien kanssa.

Seuraavat esimerkit valaiset tarkemmin keksintöä.

UV-spektrit ajettiin absoluuttisessa metanolissa 25 Perkin-Elmer 552 spektrofotometrillä.

IR-spektrit ajettiin KBr-tablettina Perkin-Elmer 281-B spektrofotometrillä.

Jollei muuta nimenomaan mainita ^H-NMR ja C-NMR ajettiin CDCl^sssa Varian XL 100 spektrofoto-metrillä 30 käyttäen tetrametyylisilaania vertailuaineena. Ilmoitetut arvot vastaavat oletettuja rakenteita.

69467 10

Esimerkki 1

N-dehydro-4-deoksl-2-imlno-4'-metyylipyrido-/Ϊ1,21:1,27imldatso-/5,4-c7rifamysiinl S

Liuokseen, jossa oli 1,54 g (0,002 moolia) 5 3-bromirifamysiini S:ää liuotettuna 10 ml:aan etanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,430 g ((0,004 moolia) 2-amino-4-metyylipyridiiniä. Reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa n. kaksi tuntia eli niin kauan, että 3-bromirifamysiini S oli täysin hävinnyt 10 /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHC13-CH30H = 40:1 (t/t)/, jonka jälkeen lisättiin 250 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi eristettiin; pestiin ensin 5 %:isella sitruuna-hapon vesiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 7 ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Kuiviin haihduttamisen 15 jälleen saatu jäännös liuotettiin etanoliin, josta otsikko-yhdiste saostui, saanto 1,35 g (86 % teoreettisesta), sp. 228-232°C (hajoaa).

UV-spektri: λ maks (m μ) EiCm 242 544 20 u 272 391 320 204 342 190 375 76 415 116 25 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2860 (w), 2800 (w), 1728 (s), 1708 (s), 1635 (w), 1590 (s), 1500 (w).

b - leveä, s = voimakas, w = heikko.

30 ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <£-arvoilla (ppm): 0,02 (d, 3H), 0,04 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,75-3,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), il n 69467 4,82 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,5-6,8 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 13,4 (s, 1H), s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, dd = suble- 5 tin dubletti.

13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <f-arvoilla (ppm): 7,35, 8,18, 9,55, 10,61, 14,18, 20,69, 21,44, 21,80, 22,26, 34,23, 36,45, 37,05, 39,80, 57,30, 73,98, 76,18, 77,06, 78,47, 108,20, 10 109,82, 110,45, 111,22, 117,63, 118,31, 118,89, 120,90, 125,13, 127 09, 128,44, 132,83, 138,61, 139,71, 142,03, 142,44, 146,45, 146,52, 150,01, 170,98, 172,57, 180,62, 181,92.

Eslmerkl 2-5 15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin pääasiassa yllä olevan esimerkin menetelmän mukaan käyttäen lähtöaineina sopivaa kaavan II 3-halogeenirifamysiini S:ää ja määrättyä kaavan III yhdistettä.

Esimerkki 2 20 N-dehydro-4-deoksi-2-imino-51-metyylipyrido-

/11,21:1,2/imidatso-/5,4-c7rifamysiini S

Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia) 3-bromirifamysiini S:ää ja 0,432 g:sta (0,004 moolia) 2-amino-3-metyylipyridiiniä, saanto 1,2 g (78 % 25 teoreettisesta), sp. 208-212°C (hajoaa).

UV-spektri: λ maks (m μ) Eicm 238 574 270 370 310 298 30 370 103 422 131 440 122 12 69467 IR**spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3450 (b) , 2980 (s) , 2920 (s), 2870 (s), 2820 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1660 (sj, 1630 (s), 1600 (s), 1555 (s).

5 ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <£-arvoilla (ppm): 0,0 (d, 3H), 0,54 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 10 4,74 (d, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).

s * signletti, d * dubletti, q = kvartetti, m = multipletti. Esimerkki 3 N-dehydro-4-deoksi-2-imino-3'-metyylipyrido-

/11,21 *' 1,2/imidatso-/5,4-c/rifamysiini S

Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia 3-bromirifamysiini S:ää ja 0,432 g:sta (0,004 moolia) 2-amino-5-metyylipyridiiniä, saanto 1,05 g (67 % teoreettisesta) .

Ί ft 20 UV-spektri: Xmaks (mj») 242 459 274 362 322 260 345 155 25 384 79 418 99 510 36 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 30 seuraavilla taajuuksilla (cm“^): 3410 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2880 (w), 2840 (w), 1735 (s), 1710 (w), 1655 (s), 1620 (vw), 1598 (s), 1505 (s).

S = voimakas, b * leveä, w = heikko, vw = hyvin heikko. H*-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 35 seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): 0,04 (d, 3H), 0,55 (d, 3H), 13 69467 0,93 (d, 3H), 1,1-1,5 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,7-3,3 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 5,45 (q, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,6-6,9 (m, 3H) , 5 7,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 13,35 (s, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q = kvartetti .

Esimerkki 4

51-bentsyylioksi-N-dehydro-4-deoksi-2-iminopyrido-10 /11,21:1,2/imldatso-/5,4-c7rlfamysiinl S

Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia) 3-bromirifamysiini S:ää ja 1,6 g:sta (0,008 moolia) 2-amino-3-bentsyylioksipyridiiniä, saanto 0,840 g (46 % teoreettisesta), sp. 198-203°C (hajoaa).

15 UV-spektri: maks (mp) ®icm 245 536 275 349 320 238 20 420 95 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3450 (b), 2980 (w), 2970 (s), 2930 (s), 2920 (vw), 1730 (s), 1710 (s), 1655 (s), 1625 (vw), 1595 (s), 1545 (s), 1505 (s).

25 b - leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.

^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuravilla «f-arvoilla (ppm): 0,08 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 1,82 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 1,3 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,7-3,2 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 30 3,3-3,8 (m, 2H), 4,10 (d, lH), 4,88 (d, 1H),5,42 (q, 1H), 5.9 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,5-6,8 (m, 3H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,3-7,8 (m, 5H), 9,14 (q, 1H), 13,39 (s, 1H). s * singletti, d s dubletti, m multipletti, q = kvartetti.

14 69467

Esimerkki 5 N-dehydro-4-deoksi-2-iminoisokinoliini-

/21 f 11:112/imidatso/5,4-c/-rifamysiini S

Tämä yhdiste valmistettiin 0,820 g:sta (0,001 5 moolia) 3-jodirifamysiini S:ää ja 0,288 g:sta (0,002 moolia) 1-aminoisokinoliinia, saanto 0,510 g (62 % teoreettisesta), sp. 198-203°C (hajoaa).

1% UV-spektri: maks (mp) Eicm 256 765 10 322 264 338 260 413 107 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3460, 3120 (w), 3060 15 (w), 2980 (s), 2930 (s), 2880, 2820, 1735 (s), 1715 (s), 1660, 1625 (vw), 1600, 1525. s = voimakas, w = heikko, vw * hyvin heikko.

^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): 0,06 (d, 3H), 0,22 20 (d, 3H), 0,5 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,00 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,39 (q, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,6-7,9 (m, 3H), 9,00 (m, 1H), 9,20 (d, 1H)* 25 s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti, m = multiplet-ti.

Esimerkki 6

4-deoksi-4-metyylipyrido/l',2':1,27imidatso-/5,4-c7rifamysilnl SV

30 Liuotettiin 1 g (0,00127 moolia) esimerkin 1 mukaista yhdistettä 50 ml:aan absoluuttista etanolia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 20 ml 5 %:ista L(-)-askor-biinihappovesiliuosta. Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa n. tunti eli niin kauan, että esimerkin 1 yhdiste 35 oli hävinnyt /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHCl^ “ CH^OH = 23:2 (t/t)/ ja sitten uutettiin 50 ml:11a etyy- is 694 6 7 liasetaattia. Kun oli pesty vedellä pH-arvoon 7 ja kuivattu natriumsulfaatin päällä liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös liuotettiin glykolimonometyylieetterin ja veden seokseen tilavuussuhteessa 70:30. Saostunut 5 otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 0,840 g (85 % teoreettisesta), sp. 200-205°C (hajoaa).

UV-spektri: \ maks (myi) Elcm 232 489 260 339 10 292 295 320 216 370 119 450 159 15 IR-spektri: tunnusomaiset abosptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s).

b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.

20 H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla £-arvoilla (ppm):-0,56 (d, 3H), 0,14 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,94 (d, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 3H), 4,15-5,20 (m, 2H), 5,9-6,9 (m, 4H), 7,06 25 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 11,0 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).

s - singletti, d = dubletti, m * multipletti, dd = duble- tin dubletti.

13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 30 seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43, 20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93, 37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91, 76,75, 77,86, 97,83, 103,86, 104,09, 108,97, 109,99, 112,03, 114,96, 115,52, 117,61, 119,26, 122,99, 125,35, 128,44, 128,96, 136,21, 138,87, 35 141,75, 142,10, 147,74, 155,10, 170,63, 171,89, 182,19, 188,84.

69467 16

Esimerkit 7-10

Seuraavat yhdisteet valmistettiin pääasiassa esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 7 5 4-deoksi-5 *-metyylipyrido/l1,21:1,2/imldatso-

/If,4-c7rifamysilni SV

Tämä yhdiste valmistettiin 1 g:sta (0,00127 moolia) esimerkin 2 yhdistettä, saanto 0,940 g (95 % teoreettisesta) , sp. 185-190°C (hajoaa).

1% 10 UV-spektri: Λ maks. (myi) Eicm 217 470 235 544 262 333 273 303 15 292 295 320 205 356 99 373 122 440 164 20 454 166 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595 (s), 1580 (b), 1555 (w).

25 b = leveä, s = voimakas, w * heikko, vw = hyvin heikko.

^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla (^-arvoilla (ppm):-0,64, (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,45 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 30 2,6-5,8 (m, 5H), 4,5-5,25 (m, 2H), 5,5-7,0 (m, 4H), 7,25- 7,75 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,47 (s, 1H9, 14,86 (s, 1H), 16,77 (s, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.

Esimerkki 8 35 4-deoksi-3 *-metyylipyrido/l1,21:1,Z7imldatso-

/5,4-c/rifamyslini SV

Tämä yhdiste valmistettiin 1,5 g:sta (0,00191 il 17 69467 moolia) esimerkin 1 yhdistettä, saanto 1,46 g (96,3 % teoreettisesta), sp. 193-198°C (hajoaa).

1% UV-spektri: λ maks (myi) Elcm 216 493 5 244 433 258 338 274 301 294 315 304 207 10 360 104 373 123 448 166 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm"1): 3340 (b), 3300 (b), 15 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw), 1650 (vw), 1640 (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (w), 1525 (vw), 1505 (s).

b « leveä, s - voimakas, w « heikko, vw » hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havait-20 tiin seuraavilla £-arvoilla (ppm):-0,7 (d, 3H), 0,05 (d, 3H), 0,68 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,25-4,00 (m, 5H), 4,6-5,10 (m, 2H), 5,9-6,8 (ra, 4H), 7,13 (q, 1H), 7,6 (q, 1H), 8,48 (q, 1H), 14,14 25 (s, 1H), 16,65 (s, 1H).

s * singletti, d * dubletti, m «* multipletti, q = kvartetti .

Esimerkki 9

5'-bentsvvlioksi-4-deoksipyrido/ll,2';l,27imidat-30 soZ5,4-c7-rifamysiini SV

Tämä yhdiste valmistettiin 1,5 g:sta (0,00167 moolia) esimerkin 4 yhdistettä, saanto 1,6 g (96,4 % teoreettisesta), sp. 175-180°C (hajoaa).

18 69467 UV-spektri: Λ maks (mp) Elcm 238 561 260 339 282 311 5 324 194 355 100 370 129 432 153 452 167 ^ IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *). 3520 (w), 3410 (w), 3310 (w), 3210 (w), 3140 (w), 3060 (vw), 2960 (s), 2920 (s), 1750 (vw), 1730 (vw), 1710 (w), 1650 (s), 1600 (w), 1575 15 (s), 1505 (s).

s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.

^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm, spektri ajettiin CDCl^ + CD30D:ssa):-0,65 (d, 3H),-0,25 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 20 0,90 (d, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,1-4,0 (m,lH), 4,5-5,2 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,8-6,95 (m, 4H), 7,0-7,75 (m, 7H), 8,21 (d, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.

25 Esimerkki 10

4-deoksi-lsokinoliinl/2 *,1':l,27imidatso/5,4-c7-rifamysiinl SV

Tämä yhdiste valmistettiin 0,410 g:sta (0,0005 moolia) esimerkin 5 yhdistettä, saanto 0,400 g (97,5 % 30 teoreettisesta), sp. 181-186°C (hajoaa).

69467 19 1 ft UV-spektri: X maks (mji) Elcm 253 532 288 363 300 346 320 290 382 120 430 120 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 10 seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).

b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 15 seuraavilla cJ-arvoilla (ppm): -0,65 (d, 3H), 0,04 (d, 3H), 0,7 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (S, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 4H), 4,78 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 5,75-7,00 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 16,6 20 (m, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m * multipletti, q = kvartetti.

Esimerkki 11 4-deokslpyrido/l',2 *:1,27imidatso/5,4-c7rifamysll-

25 ni SV

Liuokseen, jossa oli 2,32 g (0,003 moolia) 3-bro-mirifamysiini S:ää 50 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen 1,41 g (0,015 moolia) 2-aminopy-ridiiniä. Muodostunutta seosta pidettiin samassa lämpö-30 tilassa neljä tuntia eli niin kauan, että 3-bromirifa-mysiini S oli täysin hävinnyt (TLC-kontrolli, eluointi-systeemi etyyliasetaatti), ja sitten lisättiin 300 ml etyyliasetaattia. Orgaanista faasia pestiin 5 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 35 7, liuotin haihdutettiin, saatu jäännös liuotettiin pie neen määrään etanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 20 ml 5 %:ista L(-)askorbiinihappovesiliuosta. Reaktio- 20 69467 seosta pidettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisättiin 50 ml CHCl^ia ja pestiin sitten vedellä pH-arvoon 7. Kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin.

5 Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 1,8 g (77,7 % teoreettisesta), sp. 170-175°C (hajoaa).

1% UV-spektri: λ maks (myi) Elcm 234 521 10 258 329 293 301 373 122 450 160 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 15 seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2970 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2820 (w), 1635 (s), 1605 (w), 1585 (w), 1575 (w), 1605 (s), b = leveä, s = voimakas, w = heikko.

^-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 20 seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): -0,54 (d, 3H), 0,18 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,06 m, 1H), 5,5-5,9 (m, 3H), 6,6-7,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 1H), 25 7,6-8,0 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 13,8 (s, 1H), 15,4 (s, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m multipletti.

13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 6,98, 8,37, 10,84, 30 17,53, 20,41, 20,79, 21,29, 32,96, 36,93, 37,86, 38,56, 57,08, 72,82, 74,00, 76,88, 77,87, 97,93, 104,23, 104,35, 108,94, 111,94, 112,28, 114,96, 115,02, 115,31, 119,69, 123,33, 125,42, 128,31, 129,77, 134,31, 137,06, 138,54, 141,97, 142,27, 155,14, 170,61, 171,86, 171,98, 182,32, 35 188,79.

21 69467

Esimerkki 12

N-dehydro-4-deoksi-2-iminopyrido/i1,21;1,2/-imidatsoZ5,4-c7-rifamysiini S

Lisättiin 1 g mangaanidioksidia liuokseen, jossa 5 oli 1,5 g (0/00194 moolia) esimerkin 11 yhdistettä 30 ml:ssa CHCl^ia. Reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa lähtöyhdisteen häviämiseen saakka (TLC-kontrolli, eluointisysteemi etyyliasetaatti). Hapetin poistettiin suodattamalla/ sakkaa pestiin metanolilla, metanoii-10 ja kloroformi£aasit yhdistettiin ja pestiin 5 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi. Kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös otettiin kloroformiin ja n-heksaaniin. Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suo-15 dattamalla, saanto 1,45 g (97 % teoreettisesta), sp. 207-212°C (hajoaa).

1% UV-spektri: ^rnaks (myi) Elcm 233 429 272 381 20 315 255 342 175 410 116 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3460 (b), 3340 (b), 25 2960 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2850 (w), 1735 (s), 1710 (vw), 1655 (s), 1625 (w), 1600 (s), 1505 (s), b = leveä, s = voimakas, w s heikko, vw * hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonansssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 0,02 (d, 3H), 0,5 (d, 3H), 30 0,9 (d, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,75-3,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,37 (q, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,45-6,8 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,50 (d, 1H), 13,28 (s, 1H).

35 ss singletti, d = dubletti, dd * dubletin dubletti, m s multipletti, q ** kvartetti.

13 22 6 9 4 6 7 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <f-arvoilla (ppm): 7,36, 8,22, 9,58, 10,71, 14,14, 20,70, 21,43, 22,25, 34,24, 36,45, 37,01, 39,75, 57,31, 73,94, 76,2, 76,91, 78,38, 108,19, 109,99, 5 110,36, 111,40, 116,52, 117,79, 119,55, 120,75, 125,01, 128,01, 128,32, 130,09, 132,67, 138,67, 139,99, 142,40, 146,31, 146,64, 149,48, 171,22, 172,46, 172,60, 180,26, 181,82, 192,98.

Esimerkki 13 10 25-deasetyyll-4-deoksi-4’-metyylipyrido-

/1',21;l,2/imidatso/5,4-c7-rlfamysilnl SV

Liuos, jossa oli 1,57 g (0,002 moolia) esimerkin 6 yhdistettä ja 0,240 g natriumhydroksidia 60 ml:ssa metanolia, pidettiin huoneen lämpötilassa n. kolme tun-15 tia eli niin kauan, että lähtöyhdiste oli hävinnyt /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHC13 - ΟΗ,^ΟΗ = 23:2 (t/t)/. Sitten reaktioseosta uutettiin 300 ml:11a CHCl^a ja orgaanista uutetta pestiin ensin 10 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä neutraa-20 liksi. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettu haihduttamalla saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin. Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 1,07 g (72 % teoreettisesta), sp. 199-200°C (hajoaa).

25 UV-spektri: maks (τψ) Elcm 234 465 260 305 232 274 310 232 30 372 93 436 138 23 6 9 4 6 7 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm-^): 3420 (b), 3330 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2850 (s), 1735 (vw), 1725 (s), 1655 (w), 1650 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 5 1505 (w).

b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput, jotka ajettiin CDCl^ + CD^ODissa, havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): -0,68 (d, 3H), -0,20 (d, 3H), 0,74 10 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 4H), 4,75-5,14 (m, 1H), 6,00-6,5 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.

15 Esimerkki 14

25-desasetyyli-N-dehydro-4-deoksi-2-imino-41-metyylipyrldo/i1,2':1,27-imldatso/5,4-c7rifamysiini S

Tämä yhdiste valmistettiin pääasiassa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla 0,740 g:sta (0,001 moolia) esimerkin 20 13 yhdistettä, saanto 0,720 g (97 % teoreettisesta), sp. 200-205°C (hajoaa).

1 i

UV-spektri: > maks (mu) E

lcm 234 465 25 260 305 292 274 310 232 372 93 436 138 30 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3400 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2870 (s), 1725 (s), 1655 (w), 1645 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (s).

b ** leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.

69467 24 ^H-NMR-spketri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla -arvoilla (ppm): 0,25 (d, 3H), 0,42 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,8-4,1 (m, 7H), 5 5,24 (q, 1H), 5,8-6,75 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 13,25 (s, 1H).

s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q * kvartetti.

Claims

69467 25 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib mukaisten pyrido- ja isokinoliini(1',21:1,2)-5 imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistami seksi , CH3 ch3 ch3 io po Jl X /X. YiT il H3CO oh oh o OH OH CH3 Ia lii H3C ^ H . ' YX k3 ’’ ®3 T CH3 CH3 CH3 25 H-00 / ^ OH OH ^ ^ J CH3 i ΛΓΤ _ C CH~ yU^
30 QH O I 3 Ib yy-y r2 °—r^° N=(öy CH-j R1 26 69467 joissa kaavoissa R on vety tai asetyyli, R1 on vety, C, .- 2 12 alkyyli tai bentsyylioksi ja R on vety tai R ja R muodostavat yhdessä pyridyylirenkaan kanssa isokinoliirengas-rakenteen, tunnettu siitä, että 3-halogeenirifamy-5 siini, jonka kaava on CH3 ch3 CH3 tVyS H300 ' OH OH ti I II ^ OH O 11 15 3 III'tal o---I 11 o 20 ° ®3 jossa hai on halogeeni ja R on vety tai asetyyli, saatetaan 25 reagoimaan mooliylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on R1 R2 Tl 111 2 NH2 30 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa noin 1-4 tuntia, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, minkä jälkeen haluttaessa 35 a) saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan vas taavaksi Ia mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä pelkis- 27 6 9 4 6 7 timellä, kuten L-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, b) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan.vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä 5 hapettimella, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-ase- taatilla, dikloori-disyano-bentsokinonilla, 2,3,4,5-tetra-kloori-bentsokinonilla, tai 2,3,5,6-tetrakloori-bentsoki-nonilla, tai c) kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste, jossa R on 10 asetyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan Ia tai Ib mukai seksi yhdisteeksi, jossa R on vety, heikosti alkalisella hydrolyysillä. 69467 28 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyrido- och isokinolin(1',2':1,2)imidatso(5,4-c)-5 rifamysin S och SV-derivat med formeln Ia och Ib CH_ CH,, CH-, i° I i i II Η3θ°^Αα,3™ 0,1 X J il X OH OH H, I JL I. 13 15 3CYif^T^ ^H [1 ^ °—1—x n=\J 20 «3 T CH3 CH3 CH3 RO 1/ J H,00 X. OH OH II I “3 i « 0 I ®3 Ib 35 ™ ^3 n1 J R 29 69467 i vilka R är väte eller acetyl, R1 är väte, C, .-alkyl 2 1 eller bensyloxi och R är väte eller R och R bildar till-sammans med pyridylringen en isokinolinringstruktur, kännetecknat därav, att 3-halogenrifamycin med 5 formeln CH, CH^ CH. VWS H,03 X OH OH I 'f CH, \ ^ °^C^CH 11 OH O I
15 H3C\^\ N ^ 0 hal 0
20 CH3 där hai är halogen och R är väte eller acetyl, omsätts med ett molöverskott av en förening med formeln
25 R1 R2 XXhk2 1 2 30 där R och R betecknar samma som ovan, i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur under ca 1-4 timmar, varvid en förening med formeln Ib erhälls, varefter, om sS. önskas, a) en erhällen förening med formeln Ib omvandlas 35 tili motsvarande förening med formeln Ia genom behandling med ett reduktionsmedel, säsom L-(-)-askorbinsyra i ett