FI69467B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2',:1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin s och sv-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2',:1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin s och sv-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69467B FI69467B FI811565A FI811565A FI69467B FI 69467 B FI69467 B FI 69467B FI 811565 A FI811565 A FI 811565A FI 811565 A FI811565 A FI 811565A FI 69467 B FI69467 B FI 69467B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- acetyl
- imidazo
- Prior art date
Links
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 5
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 5
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- -1 sec Chemical group 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N rifamycin p Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=CSC4=C1NC(=O)\C(C)=C\C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O XTPGUQSTSWYULT-TXXBDZDDSA-N 0.000 description 1
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
69467
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido-ja isokinoliini(1',2':1,2)imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistamiseksi 5 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaa vojen Ia ja Ib mukaisten pyrido- ja isokinoliini (l1,2':1,2)-imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistamiseksi,
10 CH-. CH_ CH
T 1 ' i h3co J. oh oi '1 1 013 n OH OH J- CH3 Ia
H3C X
Ύ n j H
“ ·4ΧΚ2τ' a,3 R1
0¾ <*3 CH
00
i 1 II
HoC A. OH OH L
30 OH O O qj <*3 y' R1 2 69467 joissa kaavoissa R on vety tai asetyyli, on vety, C. .- 2 12 alkyyli tai bentsyylioksi ja R on vety tai R ja R muodostavat yhdessä pyridyylirenkaan kanssa isokinoliinirengas-rakenteen.
5 Alan kirjallisuudesta tunnetaan rifamysiinijohdannai sia, joissa on 3,4-asemissa kondensoitu heterosyklinen rengas. Esimerkiksi ZA-patenttijulkaisussa 68/0903 kuvataan pyrroloZ.5,4-c7rifamysiini SV-johdannaisia ja DE-patentti julkaisuissa 2 739 671 ja 2 739 623 kuvataan imidatso/_5,4-c7- 10 rifamysiini SV-yhdisteitä, joiden 1- ja 2-asemassa on subs-tituentti. DE-patenttijulkaisusta 2 741 066 tunnetaan tiat-solo/5,4-c7rifamysiini SV-(rifamysiini P)-johdannaisia.
Nyt on havaittu, että kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerinvastaisina aineina.
15 Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteryhmien määrit telyssä käytetty termi C^_^-alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaa-leja, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek,-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä.
20 Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan val mistaa siten, että 3-halogeenirifamysiini, jonka kaava on ch3 ch3 ch3 RO L ( 25 ! I j
H-.CO OH OH I
r ch3 v - i
OH O C Oi3 IT
vyVV'· O-------L o ” k ^ 69467 3 jossa hai on halogeeni ja R on vety tai asetyyli, saatetaan reagoimaan mooliylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on η ?
R1 R
5 111
Si- nh2 . 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin or-10 gaanisen liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa noin 1-4 tuntia, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, minkä jälkeen haluttaessa a) saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä 15 pelkistimellä, kuten L-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, b) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä hapettimella, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-asetaat- 20 tiliä, dikloori-disyano-bentsokinonilla, 2,3,4,5-tetrakloo-ri-bentsokinonilla, tai 2,3,5,6-tetrakloori-bentsokinonil-la, tai c) kaavan Ia ja Ib mukainen yhdiste,jossa R on asetyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan Ia tai Ib mukaiseksi 25 yhdisteeksi jossa R on vety, heikosti alkalisella hydro-lyysillä.
Pääreaktio suoritetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste kosketukseen mooliylimäärän kanssa kaavan III mukaista yhdistettä. Käytetään noin 2-9 mooliekvivalenttia 30 kaavan III mukaista yhdistettä mooliekvivalenttia kohti kaavan II mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävässä alifaattisessa alkanolissa, 1-2 hiiliatomia sisältävässä halogenoidussa alemmassa hiilivedyssä, dioksaanissa, 35 tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa. Saatu kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan pelkistää vastaavaksi kaavan Ia mu- 4 69467 kaiseksi yhdisteeksi sopivalla pelkistimellä kuten 1-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.
Pelkistys, joka voidaan toteuttaa eristämättä kaavan Ib mukaista yhdistettä, suoritetaan lähinnä huoneenlämpöti-5 lassa, joskin lievä lämmitys saattaa joskus edistää reaktiota. Reaktio, jonka kesto vaihtelee n. 10 minuutista n. yhteen tuntiin, tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa, jona voidaan käyttää esim. 1-4 hiiliatomia sisältävää ali-faattista alkanolia, 1-2 hiiliatomia sisältävää halogenoitua 10 hiilivetyä, dioksaania, tetrahydrofuraania tai niiden seosta. Saadut kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan vuorostaan muuttaa vastaaviksi kaavan Ib mukaisiksi yhdisteiksi sopivalla hapettamalla, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-asetaa-tilla, diklooridisyanobentsokinonilla, 2,3,4,5-tetrakloori-15 bentsokinonilla tai 2,3,5,6-tetraklooribentsokinonilla ja niiden analogeilla. Tämä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. edellä kuvatuissa, ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välillä. Reaktio on täydellinen n. 10 minuutissa -20 1 tunnissa.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, valmistetaan vastaavista yhdisteistä, joissa R on ase-tyyli, hydrolysoimalla emäksisissä olosuhteissa. Tämä hyd-rolyysi suoritetaan liuottimen, tavallisesti 1-4 hiiliato-25 mia sisältävän alifaattisen alkanolin läsnäollessa käsittelemällä kaavan Ia tai Ib mukaista yhdistettä mooliylimääräl-lä emästä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia tai -karbonaattia huoneenlämpötilassa n. 1-5 tuntia.
Yhdisteet eristetään reaktioväliaineesta menetelmin, 30 jotka alan ammattimiehelle ovat hyvin tunnettuja. Voidaan esimerkiksi uuttaa sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, kloroformilla, metyleenikloridillä ja vastaavilla tai niiden seoksilla, orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen, 35 josta lopputuote eristetään. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan suoraan haihduttaa kuiviin ja saatu jäännös vuoros- 5 69467 taan liuottaa sopivaan liuottiraeen, josta lopputuote eristetään. Suositeltavia kiteytysliuottimia ovat vesi, meta-noli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-heksaani, etyyliasetaatti, metyleenikloridi, kloroformi, etyleeniglykoli-5 monometyylieetteri tai niiden seokset.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 179 438 kuvatulla menetelmällä. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisia tuotteita.
10 Kuten edellä mainittiin ovat kaavojen Ia ja Ib mukai set yhdisteet käyttökelpoisia bakteerinvastaisina aineina. Tarkemmin sanoen niillä on huomattava teho in vitro sekä gram-positiivisiin (esim. erilaiset Staph, aureus-kannat) että gram-negatiivisiin bakteereihin, joista osa on eristet-15 ty kliinisesti, joita patologisissa tiloissa esiintyy suoliston bakteerifloorassa.
Edustavilla kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa . Ne edustavat tehoaineen minimiestokonsentraatiota 20 (MEK), joka in vitro pystyy estämään patogeenisten bakteerien kasvun ja ne ilmaistaan mikrogrammoina ainetta per millilitra viljelyliuosta (YVml).
6 69467 »N.
2 2 ' 0 ^ I ·—t ·—» ·—I » Ir-t « I
ΰ °°ni|CO | | I f rt I rH (O
o" O °7 ® O 10 10 io ^ VV o i£»inc\jn<\i<£>ioc\jiocOco(\iinio -1 ooioicnenicn^CjrHcn O Q 10 Ό <£) (> v v m
S5 ί " IM IM ΙΛ IM · n (M · C\J CSI
o 8 7^77^ '••r'VOrC\J(OC <n e <d 10 e
OO·» rH
- v 0 _ s 8 ; ; S 5 5 J S ΐ 5 s S 1
® 0 0 · I I t I I- I (0 I I I CO
^''Cf-^njiDCMMOiO MO C\J MO
OO « rH rH fH
V v O
}£? JÖ * ^ oj esi «> oj «o to · m c\j e- 88^o777' 7^/^77 0- o* C v M) ιό 10 (O C Di *
V V
^^ •“^^tiomrjiDcvin · im im O 88 r7'77<77^77
* o O C - iJ a OCViCMOO
-p V v O
2 V ί |!>ji|inNNl()(MU(0(M .i|(v .
rS 2 S _T ^ ^ 00 ^ · 1 h ^ H h u W M “* 00'_,/T/>ceni · i 1 5 i o o 1 * e <o < e -5 v * Ή to u-1 0) 2 2 -inininc\injioin . cm <o 5 φ" 88^7777^^7^7^ * ® ^jc^cvrjcvj cm e <£>
3 ® VV O
π Ή 55 Ό «β <3 . m cm E« 5 N 88^0-777^7^^77 0- Q- c 10 ® a e dj vv G >1
•H -P
G il 22^^2^2^1^^1° · cm cg v m 88^0-7777777^77 s
^ orTC IM (O CM (M ID 1 IM GO* G-H
S O P rH rH rH Λ M
---S-*--------------f aa s m 5 e s o ΧΉ 2 > ml ΟΉ 2 „ „ « ^ > e ©
S ·Η *T —< rH
o C <D υ en null rv ro ti en en f» nnn
S r , HO) rH 'TO
P«.H >sc o d> · i*-roo ro o o en dj Ό
α < £ p h ·>? h o ^ ( H
_ 'l _ ε o < rv < u o ^ c 2? rj ro ro o ho m o o eo u in o) en E <h 3 cmo o *j cj> en ro h aa § <-h rH C -H - \ H U C fli e.
S ro -rl V
<® ^sopcQ'fsooojca^oajc
Ϊ4 2£?_. ErHaE£(0CX
S 2 ~ H ,H --T 3 3 -H >, Q. O C »)
m 2 «J rH -H rH ® > H-> -C -rl rH O —I
romroppoc . a. -p u en h υ cj o a w a -π (··!_! 3 ^ Q, · · · C £ T3 ♦ » » »flJ i , »f. f» f* S'S'^'^^-^'-^PEEEroejOQfi «ηΐϋϋϋϋίΙΟ-Ι^^ΗΪ .Η .Η r7m2WWt0rHt,nl(0eCj:j5 7 69467
Kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä on myös huomattava teho in vivo kokeelliseen infektioon, jonka Staphylococcus aureus aiheuttaa ihonalaisen ruiskutuksen jälkeen. Tämä teho in vivo ilmaistuna ED^-arvona on n. 0,1-n. 0,5 5 mg/kg.
On myös havaittu, että suun kautta annon jälkeen uudet yhdisteet, päinvastoin kuin muut lääkinnässä yleisesti käytetyt rifamysiinijohdannaiset, eivät juuri lainkaan imeydy eläinten elimiin ja kudoksiin ja löytyvät muuttumattomi-10 na ulosteista määränä, joka prosentuaalisesti on huomattavan suuri antomäärään verrattuna. Niinpä esim. havaittiin edustavassa kokeessa, joka suoritettiin neljän normaalisti paastonneen ja ruokitun rotan muodostamilla ryhmillä, että annettaessa suun kautta 100 mg/kg esimerkin 6 yhdistettä 15 oli neljä tuntia annon jälkeen vain 0,2 ^ug/ml ja vastaavasti 6,5 yug/ml imeytynyt ruokittujen rottien seerumiin ja maksaan ja vain 0,1 ^ug/ml ja vastaavasti 0,7 yug/ml imeytynyt paastoavien rottien seerumiin ja maksaan.
Lisäksi suoritettiin edustava koe virtsan ja ulos-20 teiden mukana poistuvien kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden määrän arvioimiseksi, jossa kuuden rotan muodostaville ryhmille annettiin 25 mg/kg esimerkin 6 yhdistettä. Ulosteita ja virtsaa kerättiin 72 tuntia ja sitten yhdisteen pitoisuus määritettiin mikrobiologisesti.
25 Tämän ajanjakson jälkeen ulosteista todettiin lähes 60 % yhdisteestä muuttumattomana. Virtsasta tämä yhdiste ei voitu määrittää erittäin vähäisen pitoisuuden vuoksi.
Nämä arvot sekä keksinnön mukaisten yhdisteiden huomattava teho in vitro suoliston bakteerifloorassa patologisissa 30 tiloissa esiintyviin gram-negatiivisiin bakteereihin osoittavat, että uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia suoliston bakteerinvastaisina aineina. Nämä tulokset saivat vahvistuksen rottakokeessa, jossa määritettiin bakteerien kokonaismäärä (bakteerien kokonaisesiintyminen) ulostenäytteissä,jot-35 ka saatiin sekä eläimistä,joille ei annettu yhdisteitä, että 8 69467 eläimistä, joille päivittäin annettiin suun kautta ennalta määrättyjä määriä keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Kokeiden kesto oli seitsemän päivää ja ne suoritettiin kuuden eläimen muodostamilla ryhmillä. Eläinla-5 jin (rotta) valinta on täysin perusteltu, koska rotan ja ihmisen suoliston bakteerifloorat muistuttavat toisiaan.
Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa kokonaisbakteerimäärä on ilmaistu 1 g:ssa kerättyjä tuoreita ulosteita olevien bakteerien lukumäärän kymmen-10 logaritmina. Edustavina yhdisteinä pidetään esimerkkien 6 ja 11 yhdisteitä.
Taulukko 2
Annostus
Yhdiste 1 mg/kg/päivä 10 mg/kg päivä 30 mg/kg/päivä 15 esi- suun kautta suun kautta suun kautta merkistä - kokonais- kokonais- kokonaisbakteerimäärä bakteerimäärä bakteerimäärä _aerobi anaerobi aerobi anaerobi aerobi anaerobi 6 4,50 6,00 4,50 3,60 4,50 3,30 20 11 3,50 4,83 5,00 2,83 8,20 3,75 kontrollit 6,00 9,83 5,40 7,33 9,67 6,50
Tulokset osoittavat selvästi, että uudet yhdisteet 25 aiheuttavat laboratorioeläinten suoliston bakteeriflooran huomattavan vähenemisen. Havaittiin myös, että uusien yhdisteiden aikaansaama vaikutus on jopa suurempi kuin neomysii-nillä, joka on suoliston bakteerinvastaisena aineena käytetty aminoglykosidiantibiootti (ks. esim. Remington's 30 Pharmaceutical Sciences, s. 1126, 16. painos, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980), johon kuitenkin liittyy useita vaarallisia sivuvaikutuksia (ks. jälleen Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1274).
9 69467 Näihin edullisiin biologisiin ominaisuuksiin liittyy hyvin vähäinen myrkyllisyys, joka LD,-Q-arvona ilmaistuna on suun kautta annon jälkeen yli 200 mg/kg sekä rotalla että hiirellä.
5 Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan an nostaa monella tavalla esim. suun kautta, paikallisesti tai lihakseen. Tällaisia annostustapoja varten aineet yhdistetään tavanomaisiin farmaseuttisiin annostusformulaat-teihin. Nämä formulaatit sisältävät seoksena tehoaineen 10 kanssa tavanomaisia lisäaineita kuten makeuttamisainei-ta, makuaineita, väriaineita, päällystys- ja säilöntäaineita, tehottomia laimentimia, esim. kalsium- tai natriumkarbonaattia, laktoosia ja talkkia, sideaineita, esim. tärkkelystä, gelatiinia ja polyvinyylipyrrolidonia, 15 suspendoimisaineita, esim. metyyliselluloosaa tai hyd-roksietyyliselluloosaa ja kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaattia ja polyoksimetylee-nisorbitaani-mono-oleaattia. Paikallisesti ja lihakseen käytettävä valmiste voi sisältää tehoainetta liuotettuna 20 tai suspendoituna tislattuun ja pyrogeenittömään veteen seoksena tavallisesti käytettyjen farmaseuttisten kantajien kanssa.
Seuraavat esimerkit valaiset tarkemmin keksintöä.
UV-spektrit ajettiin absoluuttisessa metanolissa 25 Perkin-Elmer 552 spektrofotometrillä.
IR-spektrit ajettiin KBr-tablettina Perkin-Elmer 281-B spektrofotometrillä.
Jollei muuta nimenomaan mainita ^H-NMR ja C-NMR ajettiin CDCl^sssa Varian XL 100 spektrofoto-metrillä 30 käyttäen tetrametyylisilaania vertailuaineena. Ilmoitetut arvot vastaavat oletettuja rakenteita.
69467 10
Esimerkki 1
N-dehydro-4-deoksl-2-imlno-4'-metyylipyrido-/Ϊ1,21:1,27imldatso-/5,4-c7rifamysiinl S
Liuokseen, jossa oli 1,54 g (0,002 moolia) 5 3-bromirifamysiini S:ää liuotettuna 10 ml:aan etanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,430 g ((0,004 moolia) 2-amino-4-metyylipyridiiniä. Reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa n. kaksi tuntia eli niin kauan, että 3-bromirifamysiini S oli täysin hävinnyt 10 /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHC13-CH30H = 40:1 (t/t)/, jonka jälkeen lisättiin 250 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi eristettiin; pestiin ensin 5 %:isella sitruuna-hapon vesiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 7 ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Kuiviin haihduttamisen 15 jälleen saatu jäännös liuotettiin etanoliin, josta otsikko-yhdiste saostui, saanto 1,35 g (86 % teoreettisesta), sp. 228-232°C (hajoaa).
UV-spektri: λ maks (m μ) EiCm 242 544 20 u 272 391 320 204 342 190 375 76 415 116 25 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2860 (w), 2800 (w), 1728 (s), 1708 (s), 1635 (w), 1590 (s), 1500 (w).
b - leveä, s = voimakas, w = heikko.
30 ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <£-arvoilla (ppm): 0,02 (d, 3H), 0,04 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,75-3,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), il n 69467 4,82 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,5-6,8 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 13,4 (s, 1H), s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, dd = suble- 5 tin dubletti.
13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <f-arvoilla (ppm): 7,35, 8,18, 9,55, 10,61, 14,18, 20,69, 21,44, 21,80, 22,26, 34,23, 36,45, 37,05, 39,80, 57,30, 73,98, 76,18, 77,06, 78,47, 108,20, 10 109,82, 110,45, 111,22, 117,63, 118,31, 118,89, 120,90, 125,13, 127 09, 128,44, 132,83, 138,61, 139,71, 142,03, 142,44, 146,45, 146,52, 150,01, 170,98, 172,57, 180,62, 181,92.
Eslmerkl 2-5 15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin pääasiassa yllä olevan esimerkin menetelmän mukaan käyttäen lähtöaineina sopivaa kaavan II 3-halogeenirifamysiini S:ää ja määrättyä kaavan III yhdistettä.
Esimerkki 2 20 N-dehydro-4-deoksi-2-imino-51-metyylipyrido-
/11,21:1,2/imidatso-/5,4-c7rifamysiini S
Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia) 3-bromirifamysiini S:ää ja 0,432 g:sta (0,004 moolia) 2-amino-3-metyylipyridiiniä, saanto 1,2 g (78 % 25 teoreettisesta), sp. 208-212°C (hajoaa).
UV-spektri: λ maks (m μ) Eicm 238 574 270 370 310 298 30 370 103 422 131 440 122 12 69467 IR**spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3450 (b) , 2980 (s) , 2920 (s), 2870 (s), 2820 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1660 (sj, 1630 (s), 1600 (s), 1555 (s).
5 ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <£-arvoilla (ppm): 0,0 (d, 3H), 0,54 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 10 4,74 (d, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).
s * signletti, d * dubletti, q = kvartetti, m = multipletti. Esimerkki 3 N-dehydro-4-deoksi-2-imino-3'-metyylipyrido-
/11,21 *' 1,2/imidatso-/5,4-c/rifamysiini S
Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia 3-bromirifamysiini S:ää ja 0,432 g:sta (0,004 moolia) 2-amino-5-metyylipyridiiniä, saanto 1,05 g (67 % teoreettisesta) .
Ί ft 20 UV-spektri: Xmaks (mj») 242 459 274 362 322 260 345 155 25 384 79 418 99 510 36 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 30 seuraavilla taajuuksilla (cm“^): 3410 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2880 (w), 2840 (w), 1735 (s), 1710 (w), 1655 (s), 1620 (vw), 1598 (s), 1505 (s).
S = voimakas, b * leveä, w = heikko, vw = hyvin heikko. H*-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 35 seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): 0,04 (d, 3H), 0,55 (d, 3H), 13 69467 0,93 (d, 3H), 1,1-1,5 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,7-3,3 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 5,45 (q, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,6-6,9 (m, 3H) , 5 7,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 13,35 (s, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q = kvartetti .
Esimerkki 4
51-bentsyylioksi-N-dehydro-4-deoksi-2-iminopyrido-10 /11,21:1,2/imldatso-/5,4-c7rlfamysiinl S
Tämä yhdiste valmistettiin 1,54 g:sta (0,002 moolia) 3-bromirifamysiini S:ää ja 1,6 g:sta (0,008 moolia) 2-amino-3-bentsyylioksipyridiiniä, saanto 0,840 g (46 % teoreettisesta), sp. 198-203°C (hajoaa).
15 UV-spektri: maks (mp) ®icm 245 536 275 349 320 238 20 420 95 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3450 (b), 2980 (w), 2970 (s), 2930 (s), 2920 (vw), 1730 (s), 1710 (s), 1655 (s), 1625 (vw), 1595 (s), 1545 (s), 1505 (s).
25 b - leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuravilla «f-arvoilla (ppm): 0,08 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 1,82 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 1,3 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,7-3,2 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 30 3,3-3,8 (m, 2H), 4,10 (d, lH), 4,88 (d, 1H),5,42 (q, 1H), 5.9 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,5-6,8 (m, 3H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,3-7,8 (m, 5H), 9,14 (q, 1H), 13,39 (s, 1H). s * singletti, d s dubletti, m multipletti, q = kvartetti.
14 69467
Esimerkki 5 N-dehydro-4-deoksi-2-iminoisokinoliini-
/21 f 11:112/imidatso/5,4-c/-rifamysiini S
Tämä yhdiste valmistettiin 0,820 g:sta (0,001 5 moolia) 3-jodirifamysiini S:ää ja 0,288 g:sta (0,002 moolia) 1-aminoisokinoliinia, saanto 0,510 g (62 % teoreettisesta), sp. 198-203°C (hajoaa).
1% UV-spektri: maks (mp) Eicm 256 765 10 322 264 338 260 413 107 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3460, 3120 (w), 3060 15 (w), 2980 (s), 2930 (s), 2880, 2820, 1735 (s), 1715 (s), 1660, 1625 (vw), 1600, 1525. s = voimakas, w = heikko, vw * hyvin heikko.
^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): 0,06 (d, 3H), 0,22 20 (d, 3H), 0,5 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,00 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,39 (q, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,6-7,9 (m, 3H), 9,00 (m, 1H), 9,20 (d, 1H)* 25 s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti, m = multiplet-ti.
Esimerkki 6
4-deoksi-4-metyylipyrido/l',2':1,27imidatso-/5,4-c7rifamysilnl SV
30 Liuotettiin 1 g (0,00127 moolia) esimerkin 1 mukaista yhdistettä 50 ml:aan absoluuttista etanolia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 20 ml 5 %:ista L(-)-askor-biinihappovesiliuosta. Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa n. tunti eli niin kauan, että esimerkin 1 yhdiste 35 oli hävinnyt /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHCl^ “ CH^OH = 23:2 (t/t)/ ja sitten uutettiin 50 ml:11a etyy- is 694 6 7 liasetaattia. Kun oli pesty vedellä pH-arvoon 7 ja kuivattu natriumsulfaatin päällä liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös liuotettiin glykolimonometyylieetterin ja veden seokseen tilavuussuhteessa 70:30. Saostunut 5 otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 0,840 g (85 % teoreettisesta), sp. 200-205°C (hajoaa).
UV-spektri: \ maks (myi) Elcm 232 489 260 339 10 292 295 320 216 370 119 450 159 15 IR-spektri: tunnusomaiset abosptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s).
b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
20 H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla £-arvoilla (ppm):-0,56 (d, 3H), 0,14 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,94 (d, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 3H), 4,15-5,20 (m, 2H), 5,9-6,9 (m, 4H), 7,06 25 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 11,0 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
s - singletti, d = dubletti, m * multipletti, dd = duble- tin dubletti.
13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 30 seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43, 20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93, 37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91, 76,75, 77,86, 97,83, 103,86, 104,09, 108,97, 109,99, 112,03, 114,96, 115,52, 117,61, 119,26, 122,99, 125,35, 128,44, 128,96, 136,21, 138,87, 35 141,75, 142,10, 147,74, 155,10, 170,63, 171,89, 182,19, 188,84.
69467 16
Esimerkit 7-10
Seuraavat yhdisteet valmistettiin pääasiassa esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 7 5 4-deoksi-5 *-metyylipyrido/l1,21:1,2/imldatso-
/If,4-c7rifamysilni SV
Tämä yhdiste valmistettiin 1 g:sta (0,00127 moolia) esimerkin 2 yhdistettä, saanto 0,940 g (95 % teoreettisesta) , sp. 185-190°C (hajoaa).
1% 10 UV-spektri: Λ maks. (myi) Eicm 217 470 235 544 262 333 273 303 15 292 295 320 205 356 99 373 122 440 164 20 454 166 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595 (s), 1580 (b), 1555 (w).
25 b = leveä, s = voimakas, w * heikko, vw = hyvin heikko.
^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla (^-arvoilla (ppm):-0,64, (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,45 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 30 2,6-5,8 (m, 5H), 4,5-5,25 (m, 2H), 5,5-7,0 (m, 4H), 7,25- 7,75 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,47 (s, 1H9, 14,86 (s, 1H), 16,77 (s, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.
Esimerkki 8 35 4-deoksi-3 *-metyylipyrido/l1,21:1,Z7imldatso-
/5,4-c/rifamyslini SV
Tämä yhdiste valmistettiin 1,5 g:sta (0,00191 il 17 69467 moolia) esimerkin 1 yhdistettä, saanto 1,46 g (96,3 % teoreettisesta), sp. 193-198°C (hajoaa).
1% UV-spektri: λ maks (myi) Elcm 216 493 5 244 433 258 338 274 301 294 315 304 207 10 360 104 373 123 448 166 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm"1): 3340 (b), 3300 (b), 15 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw), 1650 (vw), 1640 (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (w), 1525 (vw), 1505 (s).
b « leveä, s - voimakas, w « heikko, vw » hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havait-20 tiin seuraavilla £-arvoilla (ppm):-0,7 (d, 3H), 0,05 (d, 3H), 0,68 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,25-4,00 (m, 5H), 4,6-5,10 (m, 2H), 5,9-6,8 (ra, 4H), 7,13 (q, 1H), 7,6 (q, 1H), 8,48 (q, 1H), 14,14 25 (s, 1H), 16,65 (s, 1H).
s * singletti, d * dubletti, m «* multipletti, q = kvartetti .
Esimerkki 9
5'-bentsvvlioksi-4-deoksipyrido/ll,2';l,27imidat-30 soZ5,4-c7-rifamysiini SV
Tämä yhdiste valmistettiin 1,5 g:sta (0,00167 moolia) esimerkin 4 yhdistettä, saanto 1,6 g (96,4 % teoreettisesta), sp. 175-180°C (hajoaa).
18 69467 UV-spektri: Λ maks (mp) Elcm 238 561 260 339 282 311 5 324 194 355 100 370 129 432 153 452 167 ^ IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm *). 3520 (w), 3410 (w), 3310 (w), 3210 (w), 3140 (w), 3060 (vw), 2960 (s), 2920 (s), 1750 (vw), 1730 (vw), 1710 (w), 1650 (s), 1600 (w), 1575 15 (s), 1505 (s).
s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm, spektri ajettiin CDCl^ + CD30D:ssa):-0,65 (d, 3H),-0,25 (d, 3H), 0,73 (d, 3H), 20 0,90 (d, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,1-4,0 (m,lH), 4,5-5,2 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,8-6,95 (m, 4H), 7,0-7,75 (m, 7H), 8,21 (d, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.
25 Esimerkki 10
4-deoksi-lsokinoliinl/2 *,1':l,27imidatso/5,4-c7-rifamysiinl SV
Tämä yhdiste valmistettiin 0,410 g:sta (0,0005 moolia) esimerkin 5 yhdistettä, saanto 0,400 g (97,5 % 30 teoreettisesta), sp. 181-186°C (hajoaa).
69467 19 1 ft UV-spektri: X maks (mji) Elcm 253 532 288 363 300 346 320 290 382 120 430 120 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 10 seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).
b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 15 seuraavilla cJ-arvoilla (ppm): -0,65 (d, 3H), 0,04 (d, 3H), 0,7 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (S, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 4H), 4,78 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 5,75-7,00 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 16,6 20 (m, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m * multipletti, q = kvartetti.
Esimerkki 11 4-deokslpyrido/l',2 *:1,27imidatso/5,4-c7rifamysll-
25 ni SV
Liuokseen, jossa oli 2,32 g (0,003 moolia) 3-bro-mirifamysiini S:ää 50 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen 1,41 g (0,015 moolia) 2-aminopy-ridiiniä. Muodostunutta seosta pidettiin samassa lämpö-30 tilassa neljä tuntia eli niin kauan, että 3-bromirifa-mysiini S oli täysin hävinnyt (TLC-kontrolli, eluointi-systeemi etyyliasetaatti), ja sitten lisättiin 300 ml etyyliasetaattia. Orgaanista faasia pestiin 5 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 35 7, liuotin haihdutettiin, saatu jäännös liuotettiin pie neen määrään etanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 20 ml 5 %:ista L(-)askorbiinihappovesiliuosta. Reaktio- 20 69467 seosta pidettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisättiin 50 ml CHCl^ia ja pestiin sitten vedellä pH-arvoon 7. Kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin.
5 Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 1,8 g (77,7 % teoreettisesta), sp. 170-175°C (hajoaa).
1% UV-spektri: λ maks (myi) Elcm 234 521 10 258 329 293 301 373 122 450 160 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin 15 seuraavilla taajuuksilla (cm *): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2970 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2820 (w), 1635 (s), 1605 (w), 1585 (w), 1575 (w), 1605 (s), b = leveä, s = voimakas, w = heikko.
^-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin 20 seuraavilla 6 -arvoilla (ppm): -0,54 (d, 3H), 0,18 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,06 m, 1H), 5,5-5,9 (m, 3H), 6,6-7,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 1H), 25 7,6-8,0 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 13,8 (s, 1H), 15,4 (s, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m multipletti.
13 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 6,98, 8,37, 10,84, 30 17,53, 20,41, 20,79, 21,29, 32,96, 36,93, 37,86, 38,56, 57,08, 72,82, 74,00, 76,88, 77,87, 97,93, 104,23, 104,35, 108,94, 111,94, 112,28, 114,96, 115,02, 115,31, 119,69, 123,33, 125,42, 128,31, 129,77, 134,31, 137,06, 138,54, 141,97, 142,27, 155,14, 170,61, 171,86, 171,98, 182,32, 35 188,79.
21 69467
Esimerkki 12
N-dehydro-4-deoksi-2-iminopyrido/i1,21;1,2/-imidatsoZ5,4-c7-rifamysiini S
Lisättiin 1 g mangaanidioksidia liuokseen, jossa 5 oli 1,5 g (0/00194 moolia) esimerkin 11 yhdistettä 30 ml:ssa CHCl^ia. Reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa lähtöyhdisteen häviämiseen saakka (TLC-kontrolli, eluointisysteemi etyyliasetaatti). Hapetin poistettiin suodattamalla/ sakkaa pestiin metanolilla, metanoii-10 ja kloroformi£aasit yhdistettiin ja pestiin 5 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi. Kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös otettiin kloroformiin ja n-heksaaniin. Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suo-15 dattamalla, saanto 1,45 g (97 % teoreettisesta), sp. 207-212°C (hajoaa).
1% UV-spektri: ^rnaks (myi) Elcm 233 429 272 381 20 315 255 342 175 410 116 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3460 (b), 3340 (b), 25 2960 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2850 (w), 1735 (s), 1710 (vw), 1655 (s), 1625 (w), 1600 (s), 1505 (s), b = leveä, s = voimakas, w s heikko, vw * hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonansssihuiput havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 0,02 (d, 3H), 0,5 (d, 3H), 30 0,9 (d, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,75-3,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,37 (q, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,45-6,8 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,50 (d, 1H), 13,28 (s, 1H).
35 ss singletti, d = dubletti, dd * dubletin dubletti, m s multipletti, q ** kvartetti.
13 22 6 9 4 6 7 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla <f-arvoilla (ppm): 7,36, 8,22, 9,58, 10,71, 14,14, 20,70, 21,43, 22,25, 34,24, 36,45, 37,01, 39,75, 57,31, 73,94, 76,2, 76,91, 78,38, 108,19, 109,99, 5 110,36, 111,40, 116,52, 117,79, 119,55, 120,75, 125,01, 128,01, 128,32, 130,09, 132,67, 138,67, 139,99, 142,40, 146,31, 146,64, 149,48, 171,22, 172,46, 172,60, 180,26, 181,82, 192,98.
Esimerkki 13 10 25-deasetyyll-4-deoksi-4’-metyylipyrido-
/1',21;l,2/imidatso/5,4-c7-rlfamysilnl SV
Liuos, jossa oli 1,57 g (0,002 moolia) esimerkin 6 yhdistettä ja 0,240 g natriumhydroksidia 60 ml:ssa metanolia, pidettiin huoneen lämpötilassa n. kolme tun-15 tia eli niin kauan, että lähtöyhdiste oli hävinnyt /TLC-kontrolli, eluointisysteemi CHC13 - ΟΗ,^ΟΗ = 23:2 (t/t)/. Sitten reaktioseosta uutettiin 300 ml:11a CHCl^a ja orgaanista uutetta pestiin ensin 10 %:isella sitruunahappovesiliuoksella ja sitten vedellä neutraa-20 liksi. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettu haihduttamalla saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin. Saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla, saanto 1,07 g (72 % teoreettisesta), sp. 199-200°C (hajoaa).
25 UV-spektri: maks (τψ) Elcm 234 465 260 305 232 274 310 232 30 372 93 436 138 23 6 9 4 6 7 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm-^): 3420 (b), 3330 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2850 (s), 1735 (vw), 1725 (s), 1655 (w), 1650 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 5 1505 (w).
b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko. ^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssihuiput, jotka ajettiin CDCl^ + CD^ODissa, havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): -0,68 (d, 3H), -0,20 (d, 3H), 0,74 10 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 4H), 4,75-5,14 (m, 1H), 6,00-6,5 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). s = singletti, d = dubletti, m = multipletti.
15 Esimerkki 14
25-desasetyyli-N-dehydro-4-deoksi-2-imino-41-metyylipyrldo/i1,2':1,27-imldatso/5,4-c7rifamysiini S
Tämä yhdiste valmistettiin pääasiassa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla 0,740 g:sta (0,001 moolia) esimerkin 20 13 yhdistettä, saanto 0,720 g (97 % teoreettisesta), sp. 200-205°C (hajoaa).
1 i
UV-spektri: > maks (mu) E
lcm 234 465 25 260 305 292 274 310 232 372 93 436 138 30 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiohuiput havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3400 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2870 (s), 1725 (s), 1655 (w), 1645 (w), 1630 (vw), 1595 (s), 1585 (vw), 1505 (s).
b ** leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
69467 24 ^H-NMR-spketri: tunnusomaiset resonanssihuiput havaittiin seuraavilla -arvoilla (ppm): 0,25 (d, 3H), 0,42 (d, 3H), 0,65 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,8-4,1 (m, 7H), 5 5,24 (q, 1H), 5,8-6,75 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 13,25 (s, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q * kvartetti.
Claims (5)
- 69467 25 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib mukaisten pyrido- ja isokinoliini(1',21:1,2)-5 imidatso(5,4-c)rifamysiini S ja SV-johdannaisten valmistami seksi , CH3 ch3 ch3 io po Jl X /X. YiT il H3CO oh oh o OH OH CH3 Ia lii H3C ^ H . ' YX k3 ’’ ®3 T CH3 CH3 CH3 25 H-00 / ^ OH OH ^ ^ J CH3 i ΛΓΤ _ C CH~ yU^
- 30 QH O I 3 Ib yy-y r2 °—r^° N=(öy CH-j R1 26 69467 joissa kaavoissa R on vety tai asetyyli, R1 on vety, C, .- 2 12 alkyyli tai bentsyylioksi ja R on vety tai R ja R muodostavat yhdessä pyridyylirenkaan kanssa isokinoliirengas-rakenteen, tunnettu siitä, että 3-halogeenirifamy-5 siini, jonka kaava on CH3 ch3 CH3 tVyS H300 ' OH OH ti I II ^ OH O 11 15 3 III'tal o---I 11 o 20 ° ®3 jossa hai on halogeeni ja R on vety tai asetyyli, saatetaan 25 reagoimaan mooliylimäärän kanssa yhdistettä, jonka kaava on R1 R2 Tl 111 2 NH2 30 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa noin 1-4 tuntia, jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, minkä jälkeen haluttaessa 35 a) saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan vas taavaksi Ia mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä pelkis- 27 6 9 4 6 7 timellä, kuten L-(-)-askorbiinihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, b) saatu kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan.vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä 5 hapettimella, kuten mangaanidioksidilla, lyijytetra-ase- taatilla, dikloori-disyano-bentsokinonilla, 2,3,4,5-tetra-kloori-bentsokinonilla, tai 2,3,5,6-tetrakloori-bentsoki-nonilla, tai c) kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste, jossa R on 10 asetyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan Ia tai Ib mukai seksi yhdisteeksi, jossa R on vety, heikosti alkalisella hydrolyysillä. 69467 28 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyrido- och isokinolin(1',2':1,2)imidatso(5,4-c)-5 rifamysin S och SV-derivat med formeln Ia och Ib CH_ CH,, CH-, i° I i i II Η3θ°^Αα,3™ 0,1 X J il X OH OH H, I JL I. 13 15 3CYif^T^ ^H [1 ^ °—1—x n=\J 20 «3 T CH3 CH3 CH3 RO 1/ J H,00 X. OH OH II I “3 i « 0 I ®3 Ib 35 ™ ^3 n1 J R 29 69467 i vilka R är väte eller acetyl, R1 är väte, C, .-alkyl 2 1 eller bensyloxi och R är väte eller R och R bildar till-sammans med pyridylringen en isokinolinringstruktur, kännetecknat därav, att 3-halogenrifamycin med 5 formeln CH, CH^ CH. VWS H,03 X OH OH I 'f CH, \ ^ °^C^CH 11 OH O I
- 15 H3C\^\ N ^ 0 hal 0
- 20 CH3 där hai är halogen och R är väte eller acetyl, omsätts med ett molöverskott av en förening med formeln
- 25 R1 R2 XXhk2 1 2 30 där R och R betecknar samma som ovan, i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur under ca 1-4 timmar, varvid en förening med formeln Ib erhälls, varefter, om sS. önskas, a) en erhällen förening med formeln Ib omvandlas 35 tili motsvarande förening med formeln Ia genom behandling med ett reduktionsmedel, säsom L-(-)-askorbinsyra i ett
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03429/80A IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
| IT342980 | 1980-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811565L FI811565L (fi) | 1981-11-23 |
| FI69467B true FI69467B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69467C FI69467C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=11107198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811565A FI69467C (fi) | 1980-05-22 | 1981-05-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2':1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin soch sv-derivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341785A (fi) |
| JP (1) | JPS5711987A (fi) |
| AR (1) | AR226212A1 (fi) |
| AT (1) | AT373599B (fi) |
| AU (1) | AU537093B2 (fi) |
| BE (1) | BE888895A (fi) |
| CA (1) | CA1142518A (fi) |
| CH (1) | CH648037A5 (fi) |
| DE (1) | DE3120460A1 (fi) |
| DK (1) | DK157876C (fi) |
| EG (1) | EG14891A (fi) |
| ES (1) | ES502906A0 (fi) |
| FI (1) | FI69467C (fi) |
| FR (1) | FR2482967A1 (fi) |
| GB (1) | GB2079270B (fi) |
| GR (1) | GR75640B (fi) |
| IE (1) | IE51204B1 (fi) |
| IT (1) | IT1154655B (fi) |
| LU (1) | LU83376A1 (fi) |
| NL (1) | NL187022C (fi) |
| NO (1) | NO155622C (fi) |
| PH (2) | PH17207A (fi) |
| PT (1) | PT73064B (fi) |
| SE (1) | SE453089B (fi) |
| ZA (1) | ZA813430B (fi) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199374B (it) | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
| IT1264494B1 (it) * | 1993-03-23 | 1996-09-24 | Alfa Wassermann Spa | Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
| EP0861660B9 (en) * | 1997-02-28 | 2006-06-28 | Kaneka Corporation | Curative medicine for disease caused by infection of Helicobacter |
| CA2465846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| AU2002364162A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
| US8758804B2 (en) * | 2002-11-05 | 2014-06-24 | Fadim S.R.L. | Controlled and continued delivery of rifaximin and/or other substances |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
| ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US7902206B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
| US7923553B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
| US7906542B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
| US20080262024A1 (en) * | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
| US7256187B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7265107B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-09-04 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7202246B2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-04-10 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase |
| US20060210492A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions |
| US8003118B2 (en) * | 2005-03-02 | 2011-08-23 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis |
| US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
| DK1698630T3 (da) | 2005-03-03 | 2014-12-08 | Alfa Wassermann Spa | Nye polymorfe former af rifaximin, fremgangsmåde for deres fremstilling og anvendelse deraf i de medicinske præparater |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| BRPI0614758A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Targanta Therapeutics Inc | rifamicinas fosfonadas e usos destas para a prevenção e tratamento de infecções na articulação e osso |
| CN101594885B (zh) | 2006-03-09 | 2017-07-18 | 萨利克斯药品公司 | 利福昔明抗直肠功能障碍制剂 |
| KR20150132214A (ko) | 2006-08-02 | 2015-11-25 | 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 방사선 직장ｓ상결장염의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
| JP2010504314A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | シプラ・リミテッド | リファキシミン |
| US20080159987A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome |
| US20080161337A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis |
| ITMI20071241A1 (it) * | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
| ES2798253T3 (es) | 2007-07-06 | 2020-12-10 | Lupin Ltd | Composiciones farmacéuticas de rifaximina |
| US8383151B2 (en) | 2007-07-06 | 2013-02-26 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| US8486956B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| MY158257A (en) | 2008-02-25 | 2016-09-30 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| US11779571B2 (en) | 2008-02-26 | 2023-10-10 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) |
| RU2519649C2 (ru) | 2008-02-26 | 2014-06-20 | Саликс Фармасьютикалз, Лтд. | Способы лечения заболеваний кишечника |
| ES2509892T3 (es) | 2008-05-07 | 2014-10-20 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Administración de un agente para limpieza del intestino y antibiótico para el tratamiento de enfermedad intestinal |
| WO2010019511A2 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Targanta Therapeutics Corp. | Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
| US8980872B2 (en) | 2008-09-26 | 2015-03-17 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for preventing and/or treating functional gastrointestinal disorder |
| US12285414B2 (en) | 2008-10-02 | 2025-04-29 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
| MX364102B (es) | 2008-10-02 | 2019-04-12 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Medicamentos para usarse en el tratamiento de la encefalopatía hepática. |
| WO2010067072A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cipla Limited | Rifaximin complexes |
| IT1397617B1 (it) * | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
| BRPI1010028A2 (pt) | 2009-06-02 | 2019-02-12 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | métodos de tratamento de encefalopatia hepática |
| WO2011032085A1 (en) | 2009-09-13 | 2011-03-17 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| EP2493456B1 (en) | 2009-10-27 | 2018-11-21 | Lupin Limited | Solid dispersion of rifaximin |
| WO2011061519A2 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cipla Limited | Topical foam composition |
| EP2401282B2 (en) | 2009-12-28 | 2017-01-04 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
| EP3650022A1 (en) | 2010-02-18 | 2020-05-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating rifampin resistant clostridium difficilis infections |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| WO2011110930A2 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Lupin Limited | Rifaximin ready-to-use suspension |
| NZ605232A (en) | 2010-07-12 | 2015-09-25 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Formulations of rifaximin and uses thereof |
| US8759513B2 (en) | 2010-09-13 | 2014-06-24 | Sequent Scientific Limited | Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
| CN103827122B (zh) | 2011-02-11 | 2016-08-31 | 萨利克斯药品有限公司 | 利福昔明的形式及其用途 |
| AU2012251385A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
| ITMI20110890A1 (it) * | 2011-05-19 | 2012-11-20 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione |
| ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| RU2496475C2 (ru) | 2011-10-26 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций |
| PL2773205T3 (pl) | 2011-11-02 | 2024-09-02 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Ryfaksymina w leczeniu ustępującej biegunki z przewagą zespołu jelita drażliwego |
| HK1204614A1 (en) * | 2012-01-25 | 2015-11-27 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Rifaximin derivative and uses thereof |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| US9849090B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-12-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| WO2014140988A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Rifaximin for use in the treating of vaginal infections. |
| US20160047819A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
| JP6433980B2 (ja) | 2013-04-12 | 2018-12-05 | アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ | Ｎｓａｉｄ投与並びに関連する組成物、方法及びシステム |
| US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
| ES2621557T3 (es) | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas |
| EP3134415A4 (en) * | 2014-04-19 | 2017-10-25 | Granules India Limited | An improved process for the preparation of rifamycin derivatives |
| JP6693946B2 (ja) | 2014-05-04 | 2020-05-13 | サリックス ファーマスーティカルズ，インコーポレーテッド | Ｉｂｓ微生物叢及びその使用 |
| PL3143027T3 (pl) * | 2014-05-12 | 2019-11-29 | Alfasigma Spa | Nowe solwatowane krystaliczne postaci rifaksyminy, ich wytwarzanie, kompozycje i zastosowania |
| EP2982764A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-10 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Identification of vaginal bacteria |
| US9988398B2 (en) | 2016-06-07 | 2018-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline form of rifaximin and process for its preparation |
| CN110072525B (zh) | 2016-09-30 | 2022-12-02 | 萨利克斯药品公司 | 利福昔明的固态分散形式 |
| CN110770244A (zh) * | 2017-06-26 | 2020-02-07 | 倍尔福股份公司 | 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂 |
| IT201700091912A1 (it) * | 2017-08-08 | 2019-02-08 | Biofer Spa | Nuove pirido-imidazo rifamicine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE273377C (fi) * | ||||
| AT273377B (de) * | 1967-03-01 | 1969-08-11 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamycinen |
| AT344898B (de) * | 1975-06-13 | 1978-08-10 | Archifar Ind Chim Trentino | Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-verbindungen |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
| CH629212A5 (it) * | 1976-10-18 | 1982-04-15 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. |
| CH633014A5 (en) * | 1978-06-09 | 1982-11-15 | Erba Farmitalia | Rifamycin compounds |
-
1980
- 1980-05-22 IT IT03429/80A patent/IT1154655B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1981
- 1981-05-11 NL NLAANVRAGE8102290,A patent/NL187022C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-11 US US06/262,123 patent/US4341785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-18 AU AU70655/81A patent/AU537093B2/en not_active Expired
- 1981-05-19 AT AT0222781A patent/AT373599B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 PH PH25656A patent/PH17207A/en unknown
- 1981-05-20 FR FR8110058A patent/FR2482967A1/fr active Granted
- 1981-05-20 LU LU83376A patent/LU83376A1/fr unknown
- 1981-05-20 PT PT73064A patent/PT73064B/pt unknown
- 1981-05-20 EG EG280/81A patent/EG14891A/xx active
- 1981-05-20 GR GR65010A patent/GR75640B/el unknown
- 1981-05-21 IE IE1139/81A patent/IE51204B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 ES ES502906A patent/ES502906A0/es active Granted
- 1981-05-21 CA CA000378015A patent/CA1142518A/en not_active Expired
- 1981-05-21 FI FI811565A patent/FI69467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 ZA ZA00813430A patent/ZA813430B/xx unknown
- 1981-05-21 DK DK224781A patent/DK157876C/da active
- 1981-05-21 SE SE8103216A patent/SE453089B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-21 NO NO811731A patent/NO155622C/no unknown
- 1981-05-21 BE BE2/59169A patent/BE888895A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 GB GB8115790A patent/GB2079270B/en not_active Expired
- 1981-05-22 AR AR285424A patent/AR226212A1/es active
- 1981-05-22 CH CH3381/81A patent/CH648037A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 DE DE19813120460 patent/DE3120460A1/de active Granted
- 1981-05-22 JP JP7787781A patent/JPS5711987A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-09 PH PH26842A patent/PH18704A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2',:1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin s och sv-derivat | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| JP2002528548A (ja) | イミダゾナフチリジン | |
| CA2162530C (en) | Novel crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation | |
| JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
| EP0222186A2 (en) | Erythromycin derivatives /A | |
| EP1284984B1 (fr) | Derives de l'uridine comme antibiotiques | |
| CN1190440C (zh) | 三唑并一依泊昔酮 | |
| PT81198B (pt) | Novo processo para a sintese de pirido-imidazo-rifamicinas | |
| EP0359480B1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| US3629232A (en) | 2'-o-alkanoyl-4'-alkanoyloxy derivatives of erythromycin | |
| US4880825A (en) | Mitomycin derivatives | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| HU195667B (en) | Process for production of derivatives of nitroantracyclin | |
| AU6118599A (en) | Derivatives of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin or azithromycin with antibiotic and mucolytic activity | |
| FI81103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
| EP0273357B1 (en) | Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments | |
| JPS6348877B2 (fi) | ||
| IE43252B1 (en) | Quinoxaline-1,4-dioxides | |
| SHIBATA et al. | CHEMICAL MODIFICATION OF HITACHIMYCIN II. SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITIES OF CARBONATE DERIVATIVES | |
| HK1061560B (en) | Triazolo-epothilones | |
| JPH01132585A (ja) | Ｄｃ−５２誘導体 | |
| EP0005140A2 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| DE2643920A1 (de) | 3,7-disubstituiertes cephalosporin, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese enthaltende arzneimittel | |
| SE456587B (sv) | 3-deaminoanaloger av antracyklinglykosider, forfarande for deras framstellning, samt farmaceutiska kompositioner innehallande dem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA FARMACEUTICI S.P.A. |