DK157876B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK157876B
DK157876B DK224781A DK224781A DK157876B DK 157876 B DK157876 B DK 157876B DK 224781 A DK224781 A DK 224781A DK 224781 A DK224781 A DK 224781A DK 157876 B DK157876 B DK 157876B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
nothing
compound
compounds
rifamycin
Prior art date
Application number
DK224781A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157876C (da
DK224781A (da
Inventor
Egidio Marchi
Lauretta Montecchi
Original Assignee
Alfa Farmaceutici Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici Spa filed Critical Alfa Farmaceutici Spa
Publication of DK224781A publication Critical patent/DK224781A/da
Publication of DK157876B publication Critical patent/DK157876B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157876C publication Critical patent/DK157876C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i
DK 157876 B
Rifamycin-derivater, der bærer en heterocyklisk ring, som er kondenseret i 3, 4-still i ngerne, kendes fra litteraturen, inkl. patent-litteraturen. Eksempelvis beskrives i sydafrikansk patentskrift nr.
68/0903 pyrrolo[5,4-c]rifamycin-SV-derivat, medens tyske patentskrifter 5 nr. 2 739 671 og nr. 2 739 623 beskriver nogle imidazo[5,4-c]rifamycin SV-forbindel ser, der bærer en substituent i stillingerne 1 og 2. Tiazolo[5,4-c]rifamycin $V-(rifamycin P)-derivater omtales i tysk patentskrift nr. 2 741 066.
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til 10 fremstilling af nye imidazo-rifamycin-derivater med følgende almene formel CH, CH, CH.
15 OCH, f 0H 0H \
CH3 I
J 0„ J“F ^ ?γΛ
0——k V XI
CH3 1 * 25 ' R1 30 hvori A kan have strukturen
OH O
Aj: j ''j eller strukturen A2: -x- er en kemisk binding eller ingenting, R er hydrogen eller acetyl,
2 DK 157876 B
1 2 R og R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, methyl eller benzyl -oxy, eller Rj og Rg danner tilsammen med to konsekutive carbonatomer i pyridinkernen en benzenring,
Rg er et hydrogenatom eller ingenting, 5 under forudsætning af, at når A er Aj, er -x- ingenting, og Rg er et hydrogenatom, og under den yderligere forudsætning at når A er Ag, er -x- en kemisk binding, og Rg er ingenting.
Forbindelserne besidder antibakterielle egenskaber.
Anal ogi fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de 10 omhandlede forbindelser er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Således fremstilles passende forbindelserne med formel (I), hvori A betegner strukturen Ag, R, Rj og Rg har den ovenfor angivne betydning, -x- er en yderligere binding, og Rg er ingenting, ved omsætning af en 3-halorifamycin S med formel (II) 15 ΟΓΗ OH OH l|
γΛ» N
/ 1 - x. "
OH O O-C
25 °-f-^ 0 hal CH3 ° hvori hal- betegner et halogenatom, fortrinsvis brom eller iod, og R har den oven for angivne betydning, med en forbindelse med formlen (III) 30 R.
Ro , 1 tt.
hvori Rj og Rg har den samme betydning som ovenfor.
I praksis gennemføres omsætningen ved at bringe en molær mængde af 35
DK 157876B
3 forbindelsen med formel (II) i kontakt med et molært overskud af forbindelsen med formel (III). Dette molære overskud varierer fra ca. 2 til ca. 8 eller flere ækvivalenter, beregnet på forbindelsen med formel (II). Omsætningen gennemføres i nærværelse af et inert organisk opløs-5 ningsmiddel, som f.eks. en alifatisk alkanol indeholdende 1-4 carbon-atomer, et lavere halogeneret carbonhydrid med 1-2 carbonatomer, dioxan, tetrahydrofuran eller blandinger deraf, ved en temperatur som kan variere inden for vide grænser, idet dog stuetemperatur foretrækkes. Omsætningen er fuldstændig inden for et tidsrum på mellem ca. 1 og ca. 4 10 timer.
De således opnåede forbindelser kan undergå yderligere kemiske reaktioner, som har til formål at fremstille andre stoffer, der er omfattet af ovennævnte formel (I). Således kan der f.eks. opnås forbindelser med formel (I), hvori A er strukturen Aj, R, Rj og Rg har samme 15 betydning som ovenfor, -x- betegner ingenting, og Rg betegner et hydrogenatom, ved behandling af et tilsvarende stof, hvori A betegner strukturen Ag, med et egnet reduktionsmiddel, som f.eks. L(-)-ascorbinsyre.
Dette trin, som endog kan gennemføres uden at isolere den forbindelse, der stammer fra kondensation af udgangsmaterialerne med 20 formel (II) og (III), forløber i det væsentlige ved stuetemperatur, selv om en mild opvarmning undertiden kan være fordelagtig for reaktionsforløbet, i et tidsrum som varierer fra ca. 10 min. til ca. 1 t me, i et inert organisk opløsningsmiddel, som igen udvælges blandt f.eks. alifatiske al kanoler med 1-4 carbonatomer, et lavere halogeneret carbonhydrid 25 med 1-2 carbonatomer, dioxan, tetrahydrofuran eller blandinger deraf. De således opnåede forbindelser med formel (I), hvori A betegner strukturen Aj, R, Rj og Rg har ovennævnte betydning, -x- betegner ingenting, og Rg betegner et hydrogenatom, kan igen overføres til tilsvarende produkter, hvori A betegner strukturen Ag, gennem behandling med et egnet oxida-30 tionsmiddel, som f.eks. mangandioxid, blytetraacetat, dichlor-dicyano-benzoquinon, 2, 3, 4, 5-tetrachlor-benzoquinon, 2, 3, 5, 6-tetrachlor-benzoquinon og analoge produkter. Denne omsætning gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel som de ovenfor angivne, ved en temperatur på mellem stuetemperatur og reaktionssblandingens kogepunkt. Et tidsrum 35 varierende fra ca. 10 min. til ca. 1 time er tilstrækkelig til, at omsætningen skal blive fuldstændig.
Endelig fremstilles forbindelserne med formel (I), hvor R betegner hydrogen, fordelagtigt ved hydrolysering, under alkaliske betingelser,
DK 157876 B
4 af tilsvarende forbindelser, hvori R er acetyl. Denne hydrolyse gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, i almindelighed en al i fatisk al kano! med 1-4 carbonatomer, under behandling af en molær mængde af den udvalgte forbindelse med et molært overskud af et alkalisk middel, 5 f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, ved stuetemperatur, i løbet af et tidsrum varierende fra ca. 1 til ca. 5 timer. De således opnåede forbindelser med formel (I), hvori R betegner hydrogen, kan derefter undergå de ovenfor illustrerede reduktions- eller oxidationsreaktioner, afhængig af den struktur, som A repræsenterer.
10 De omhandlede forbindelser udvindes fra reaktionsmediet ved hjælp af fremgangsmåder, som er fuldt ud kendte af fagmanden på området. Disse fremgangsmåder omfatter ekstraktion med et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, chloroform, methylenchlorid og analoge eller blandinger deraf, inddampning til tørhed af den organiske ekstrakt og 15 optagelse af remanensen ved hjælp af et egnet opløsningsmiddel, hvorfra slutproduktet udskilles. Alternativt kan reaktionsblandingen direkte inddampes til tørhed, og den opnåede remanens igen optages med et egnet opløsningsmiddel, fra hvilket slutproduktet separeres. Krystallisations-opløsningsmidler, som fortrinsvis kan anvendes, vælges blandt vand, 20 methanol, 'ethanol', n-propanol, isopropanol, n-hexan, ethylacetat, methylenchlorid, chloroform, ethylenglycolmonomethylether eller blandinger deraf.
Som ovenfor angivet er de omhandlede forbindelser nyttige anti-bakterielle midler. Nærmere bestemt udviser de en bemærkelsesværdig in 25 vitro-aktivitet både over for Gram-positive (eksempelvis forskellige Staph.aureus-stammer) og Gram-negative bakterier, hvoraf en del fra klinisk isolering, som kan forefindes i den intestinale bakterieflora ved patologiske tilstande.
De resultater, som opnås med representative forbindelser fremstil-30 let ifølge opfindelsen, er opstillet i efterfølgende tabel. De repræsenterer minimumkoncentrationen af aktivt stof, som kan inhibere væksten in vitro af den patogene bakterie (M.I.C.) og udtrykkes som mikrogram stof pr. ml kulturmedium (γ/ml).
35 5
DK 157876B
in — o *.ruorui\irucoioruinio
O C I O *—I I *—4 H H i ( H *· I
ru o o co i ι η ι ι ι ' co i -i co —c - ro io to co c£> id ) O o f V V °
LnincucoruiDacuiococoojmo O O Ή *- r-4 | I Ή | . I ι—I · i *—i o o ι o i co co i co f v i *-4 co r-4 - 10 CO 10 10 -> o o '
V V
m in in ~ cu ru in ru · co ru · ni i\i OO'-i'-i'-irU^'D > r-ι ό r-i r-ι *o O O O I » J (. I · c I · I I ·
-4 --r^iO ruiOC (O C CO CO C
O O Ή v V ° o in · un ru u> ru ru iø cu m cu to r-l OOT3_lC\lt-4{\)r-l-H|rHt\)*-4|
moo o o · ι ι ι ι i i <r> i i i co Π, --CrLtMiOCMiOO <D cu (O
e4 , O O „ ,-4 . T-l r-4
g v V O
0) min « c·- cu cu cu to cu id o in ni ri o O TJ r\ r—4 i—I »-4 1 T-H ( \ Ό C\! Ή UJr'00*oiti'iro<*ij - - c . ιο id to id c ru ' (U O O ^ »-4 (J> v y r~1 ,-®· m iD · m co m cu io oj m w n ^ O O Ό —I CU i OJ ·—I j r-4 CU Ό i-4 c-4
•η 10 0 0*1 I · I i < II »II
- - C r-^ CU ru lørUClDtO
d) O O r r-4 f-4 r-4
tfl v V O
r-l · —. Q) inintncucuincuOtocu*curu* . T3 O O ~ r-4 r-l CU r-t · I r-4 Ό IH 1-1 Ό m cinoo^-i>j/>ccni·!) • .h < to c to ‘ c o £ o ° ( 2 ti * v '--O m , n. mm'^inininruru'-oin.ruio ^ Οθ·α^ιθΜουΓυ-·-4^ΐΓυ·ο·Ηΐ 0000·|ΙΙΙ co i · i co .
4 - c r- <M cu cu rucco -p ” Ο O » r-4 ,H rH r-4 g o - v o ·α ®
ί inin*cvcucucuiomioiO*incu ω S
^ Ο O Ό *- r-4 r-4 i—4 i OJ I / Ό OJ r4 ω CU O O · O <> I I ‘ I Λ ' · I / <U Λ ►.►c ιο id ru C ru >-i O O i-l »-4 ιφ d)
'C Ί G · M
•ri (O ^ mm *n-mruinmcMruin *ruou βΟ·Η
o o Ό *'rurHC\jrui-4r-ic\JO>HH
O O · O I I I I I /, I · I /1 ι-c - - c cu <0 cu cu to oucio O O 1—4 1-4 r-4 r-4
S/ v____________________ II II
---- II
v i .
o Ό in > CO r-4 c r—4 -Ή ·“< rH Λ o c co υ co r-4 IL V ΙΛ O C*
*3! -r4 (J) r4 O
Q O > O o it- ιο o ra o o co ru
> t-l »J O ro O rH (TI
o. -4 < ·η η h v f * u
ri E O < ru < O O
m -4 οι λ o i* o
OOinr, iD (D w L: < H
ruoo-nocora-Hcan < —t c r-< \ 'v. -ι ς, -4 c ni L.
wm-itt)NJcco>»ti co *r4 dj
DrjmcQOSOMxrD^DlUC <ua)D e*-in.sx: m c x U U L· r4 n ·.·. D D -r4 >> Q. O C <1) " 3 3«rH-4r-((U>»Jj;.HrHOr-4 β COCOCOOOOC -O, O O 10 Ch _ οουαιηα—ι- Ε ... 3 -> α (0 £jCTi****aj***t.ÆJc uj ααπχ:χ:χ:χΐ4->ΕΕε<υ^)ϋΐι frt COCOOjOUOdlO—4—|_|+J rl-r4
Ui -rirJMwwn-iL.cocococx: — tn tna,t»]tdCi3tn:Q.tncn(nbJcncn 6
DK 157876B
De omhandlede forbindelser besidder også en bemærkelsesværdig in-vivo-aktivitet over for den eksperimentelle infektion, der fremkaldes af Staphylococcus-aureus, når den administereres subkutant. Denne in-vivo-aktivitet, udtrykt som en EDgQ-værdi, kan variere mellem ca. 0,1 og ca.
5 0,5 mg/kg.
Det har også vist sig, at de omhandlede forbindelser i modsætning til andre rifamycin-derivater, som i vid udstrækning anvendes i thera-pien, næsten ikke absorberes fra dyreorganer eller -væv, når de administreres oralt og genfindes uændrede i afføringen med en bemærke!ses-10 værdig procentsats med hensyn til den administrerede dosis. Således fandt man f.eks. i et repræsentativt forsøg, som gennemførtes på grupper på fire rotter, som havde fastet og var fodret normalt, og som oralt fik 100 mg/kg af forbindelsen i eksempel 6, at der 4 timer efter administrationen kun var absorberet 0,2 μ/ml og 6,5 /ig/g af henholdsvis serum og 15 lever i de fodrede rotter og kun 0,1 øg/ml og 0,7 øg/g af henholdsvis serum og lever i de rotter, der havde fastet.
I endnu et repræsentativt eksempel, der skulle vurdere graden af urinær og føkal eliminering af de omhandlede forbindelser, fik grupper på seks rotter 25mg/kg af forbindelsen i eksempel 6. Afføring og urin 20 opsamledes i 72 timer, hvorefter indholdet af forbindelsen bestemtes ad mi krobiologisk vej.
Efter denne tid blev næsten 60% af forbindelsen fundet uforandret i afføringen, mens mængden i urinen af denne forbindelse ikke kunne fastslås på grund af dens meget lave koncentration. Disse data, sammen-25 holdt med den'bemærkelsesværdige in-vitro-aktivitet i de omhandlede forbindelser mod Gramnegative bakterier, som er til stede i den intestinåle bakterieflora i patologisk tilstand, indicerer, at forbindelserne med formel (I) er nyttige som intestinale antibakterielle midler. Disse egenskaber bekræftes ved forsøg, som gennemførtes på rotter ved bestem-30 mel se af det totale antal (total bakterieforekomst) i afføringsprøver opsamlede både fra dyr, som ikke fik nogen forbindelse, og fra dyr som daglig oralt fik forudbestemte mængder af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Forsøgene varede 7 dage og gennemførtes på grupper på 6 dyr.
35 Valget af dyreart (rotte) er fuldt ud berettiget, eftersom rotter har en intestinal bakterieflora, som ligner menneskers.
De opnåede resultater anføres i efterfølgende tabel, i hvilken den totale bakteriebelastning er udtrykt som decimallogaritmen af antallet
DK 157876 B
7 af bakterier i 1 g opsamlet frisk afføring. Som repræsentative forbindelser blev forbindelserne fra eksemplerne 6 og 11 taget i betragtning.
TABEL 2 5 _Dosis__ delse11 1 mg/kg/dag per os i 10 mg/kg/dag per os 30 mg/kg/dag per os fra I totai bakterie- i total bakterie- j total bakterieeksempel ! belastning ! belastning i belastning 10 i aerob anaerob jaerob anaerob__aerob anaerob 6 4,50 6,00 j 4,50 3,60 4,50 3,30 11 3,50 4,83 j 5,00 2,83 8,20 3,75 kontroller 6,00 9,83 j 5,40 7,33 9,67 6,50 15 -
De resultater, som er anført i denne tabel, behøver ikke nærmere forklaring. De viser klart, at de omhandlede forbindelser forårsager en markant reduktion af den bakterielle intestinale flora i laboratoriedyr.
20 Det blev også konstateret, at den virkning, der blev opnået med disse forbindelser endog er større end den, som opnås med af neomycin, et aminoglycosid-antibiotikum, der anvendes som intestinalt antibakterielt middel (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1126, 16. opl., Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1980), men som udviser 25 flere farlige bivirkninger (se igen Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1274).
Disse gunstige biologiske egenskaber er forbundet med en meget lav toxicitet, hvilket udtrykt som LD^-værdi pr. os altid er højere end 200 mg/kg både hos rotter og mus.
30 Anvendelsen af de omhandlede forbindelser som antibakterielle midler refererer til alle industrielt anvendelige handlinger og aspekter af denne anvendelse, inkl. inkorporering af forbindelserne i farmaceutiske præparater.
De farmaceutiske præparater, der indeholder den aktive bestanddel, 35 er i sig selv et yderligere specifikt formål med den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen, kan derfor administreres på flere måder, f.eks. oralt, topisk eller intramuskulært.
DK 157876 B
8
Til sådanne administreringer inkorporeres stofferne i konventionelle farmaceutiske dosisformuleringer. Disse formuleringer indeholder, i blanding med.den aktive bestanddel, de sædvanlige tilsætningsstoffer, f.eks. sødemidler, aromastof, farvestof, belægnings-og konserverings-5 stoffer, inerte fortyndingsmidler som f.eks. kalcium- eller natriumcar-bonat, lactose og talkum, bindemidler, f.eks. stivelse, gelatine og polyvinyl pyrrol-i don, suspenderingsmidler, f.eks. methyl cel lul ose eller hydroxyethylcellulose og befugtningsmidler, f.eks. lecithin, polyoxy-ethylenstearat og polyoxymethylensorbitanmonooleat. Det præparat, som 10 anvendes til topisk og intramuskulær administrering, kan indeholde den aktive bestanddel opløst eller suspenderet i destilleret og pyrogenfrit vand, i blanding med sædvanligvis anvendte farmaceutiske bærere.
Opfindelsen kan bedst illustreres ved følgende eksempler.
UV-spektre er optaget i absolut methanol med et "Perkin-Elmer 552" 15 spektrofotometer.
IR-spektre er optaget i KBr med et "Perkin-Elmer 281-B" spektrofotometer.
1 13 H-NMR og _ C-NMR er, når intet andet er udtrykkeligt angivet, optaget i CDCL3 med et "Varian XL 100" spektrofotometer under anvendelse 20 af tetramethylsilan som referencestof.
De angivne data er i overensstemmel se med de foreslåede strukturer.
EKSEMPEL 1
25 M-dehvdro-4-deoxi-2-imino-4/-methvl-ovridon/.2':1.21imidazo-r5.4-cl rifamvcin S
En opløsning af 1,54 g (0,002 mol) 3-brom-rifamycin S opløst i 10 ml ethanol tilsattes under omrøring ved stuetemperatur 0,430 g (0,004 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin. Reaktionsblandingen opbevaredes 30 ved denne temperatur i ca. 2 timer, indtil 3-brom-rifamycin S var fuldstændigt forsvundet [TLC-kontrol, elueringssystem CHCL3/-CH30H = 40/1 (v/v)], hvorefter der tilsattes 250 ml ethyl acetat. Den organiske fase udskiltes, vaskedes først med 5% vandholdig citronsyre, derefter med vand indtil pH 7 og tørredes derefter over natriumsulfat. Efter inddamp-35 ning til tørhed blev den opnåede remanens opsamlet med ethanol, hvorfra titelforbindel sen blev udskilt. Udbytte: 1,35 g (86% af det teoretiske).
Smp.: 228-32°C (med dekomposition).
DK 157876 B
9 Λ0/
UV-spektrum: Amax (m/i) E
lem 242 544 272 391 5 320 204 342 190 375 76 415 116 10 IR-soektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved føl gende frekvenser (i cm"*): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (w), 2860 (w), 2800 (w), 1728 (s), 1708 (s), 1635 (w), 1590 (s), 1500 (w). b = bredt; s = stærkt; w = svagt.
15 *H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm): 0,02 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,91 (d, 3H); 1,77 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,75-3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (s, IH); 3,58 (d, IH); 4,02 (d, IH); 4,82 (d, IH); 5,36 (dd, IH); 6,32 (dd, IH); 6,5-6,8 20 (m, 3H); 7,00 (dd, IH); 7,80 (s, IH); 9,32 (d, IH); 13,4 (s, IH), s - singlet; d = dublet; m = multiplet; dd = dublet af dublet.
13 C-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm); 7,35; 8,18; 9,55; 10,61; 14,18; 20,69; 25 21,44; 21,80; 22,26; 34,23; 36,45; 37,05; 39,80; 57,30; 73,98; 76,18; 77,06; 78,47, 108,20; 109,82; 110,45; 111,22; 117,63; 118,31; 118,89; 120,90; 125,13; 127,09; 128,44; 132,83; 138,61; 139,71; 142,03; 142,44; 146,45; 146,52; 150,01; 170,98; 172,57; 180,62; 181,92.
30 EKSEMPEL 2-5 Følgende forbindelser fremstilledes i det væsentlige ifølge samme fremgangsmåde som i ovenstående eksempel, ud fra en egnet 3-halogen-rifamycin S med formel (II) og en forudbestemt forbindelse med formel (III).
35
DK 157876 B
10 EKSEMPEL 2 N-dehvdro-4-deoxy-2-imino-5'-methvlpvridorr.2':1.21-imidazor5.4-cl-rifamvcin S. fra 1,54 g (0,002 mol) 3-brom-rifamycin S og 0,432 g (0,004 mol) 2-amino-3-methyl-pyridin. Udbytte: 1,2 g (78% af det teoretiske).
5 Smp.: 208-12°C (med dekomposition).
UV-spektrum: Xmax (m/i) Ely^ lem 238 574 10 270 370 310 298 370 103 422 131 440 122 15 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm”*): 3450 (b), 2980 (s), 2920 (s), 2870 (s), 2820 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1660 (s), 1630 (s), 1600 (s), 1555(s) b = bredt; s = stærkt.
20 *H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm): 0,0 (d, 3H); 0,54 (d, 3H); 0,88 (d,3H); 1,3 (d, 3H); 1,73 (s, 3Ή); 2,02 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,5-3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,42 (s, IH); 3,52 (d, IH); 3,9 25 (d, IH); 4,74 (d, IH); 5,3 (q, IH); 6,3 (d, IH); 6,4-7,0 (m, 3H); 7,35 (d, IH); 7,58 (d, IH); 9,22 (s, IH); 13,25 (s, IH), s = singlet; d = dublet; q = kvartet; m = multiplet.
EKSEMPEL 3 30 N-dehvdro-4-deoxi-2-imino-3'-methvl-pyridoiy .2':1.21imidazo-r5.4-cl-rifamvein S fra 1,54 g (0,002 mol) 3-brom-rifamycin S og 0,432 g (0,004 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin. Udbytte: 1,05 g (67% af det teoretiske).
35
DK 157876B
π UV-spektrum: Amax (m/t) E1^ lem 242 459 274 362 5 322 260 345 155 384 79 418 99 510 36 10 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1): 3410 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2880 (w), 2840 (w), 1735 (s), 1710 (w), 1655 (s), 1620 (vw), 1598 (s), 1505 (s) b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw meget svagt.
15 ^-NMR-spektrum: karakteristiske resonanshøjdepunkter blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm): 0,04 (d, 3H); 0,55 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,1-1,5 (m, 4H); 1,8 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,7-3,3 (m, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,52 (s, IH); 3,62 (d, IH); 4,1 (d, IH); 4,9 (d, IH); 5,45 (q, IH); 6,48 (d, IH); 6,6-6,9 (m, 3H); 20 7,55 (d, IH); 8,08 (d, IH); 9,55 (s, IH); 13,35 (s, IH), s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet.
EKSEMPEL 4 5'-benzyloxv-N-dehydrO“4-deoxv-2-imino-Dvridori'.2':1.21-imidazor5,4-cl-25 rifamvein S. fra 1,54 g (0,002 mol) 3-brom-rifamycin S og 1,6 g (0,008 mol) 2-amino-3-benzyloxy-pyridin. Udbytte: 0.840 g (46% af det teoretiske). Smp.: 198-203eC (med dekomposition).
IV
UV-spektrum: Amax (m/i) E 0 30 lcm 245 536 275 349 320 238 420 95 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1: 3450 (b), 2980 (w), 2970 (s), 2930 (vw), 2920 (vw), 1730 (s), 1710 (s), 1655 (s), 1625 (vw), 1695 (s), 1545 (s),1505 (s).
35 12
DK 157876B
b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
*H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm): 0,08 (d, 3H); 0,53 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 5 1,1-1,6 (m, 4H); 1,82 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 2,7-3,2 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,3-3,8 (m, 2H); 4,10 (d, IH); 4,88 (d, IH); 5,42 (q, IH); 5,9 (s, 2H); 6,42 (d, IH); 6,5-6,8 (m, 3H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,3-7,8 (m, 5H); 9,14 (q, IH); 13,39 (s, IH), singlet; d = dublet; q = kvartet; m = multiplet; q = kvartet.
10 EKSEMPEL 5 N-dehvdro-4-deoxi-2-imino-isoQuinolinr2/.l':1.21imidazor5.4-cl-rifamvcin S fra 0,820 g (0,001 mol) 3-iod-rifamycin S og 0,288 g (0,002 mol) 1-amino-isoquinolin. Udbytte: 0,510 g (62% af det teoretiske). SMP: 198-15 203°C (med dekomposition).
w
UV-spektrum: Amax (mø) E
lem 256 765 20 322 264 338 ' 260 413 107 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende 25 frekvenser (i cm-1): 3460; 3120 (w); 3060 (w); 2980 (s), 2930 (s), 2880; 2820; 1735 (s); 1715 (s); 1660; 1625 (vw); 1600; 1525. s = stærkt; w = svagt; vw » meget svagt.
*H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved føl -30 gende S (udtrykt som ppm): 0,06 (d, 3H); 0,22 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,83 (d, 3H); 1,79 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,26(s,3H); 2,3 (s, 3H); 2,5-3,0 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (s, IH); 3,6 (d, IH); 4,00 (s, IH); 4,76 (d, IH); 5,39 (q, IH); 6,8 (m, 4H); 7,38 (d, IH); 7,6-7,9 (m, 3H); 9,00 (ms IH); 9,20 (d, IH).
35 s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet
DK 157876 B
13 EKSEMPEL 6
4-deoxv-4'-methyl-pvridorr.2' :1.21imidazor5.4-clrifamvcin SV
1 g (0,00127 mol) af forbindelsen fra eksempel 1 opløstes i 50 ml absolut ethanol, og den resulterende opløsning tilsattes 20 ml af en 5% 5 vandopløsning af L(-)-ascorbinsyre. Blandingen blev holdt ved stuetemperatur i ca. 1 time, indtil forbindelsen fra eksempel 1 var forsvundet [TLC-kontrol, elueringssystem CHClg/CHjOH = 23/2 (v/v)], hvorefter den ekstraheredes med 50 ml ethylacetat. Efter udvaskning med vand indtil pH7 og tørring over natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og den 10 opnåede remanens opsamledes med en 70/30 (v/v) blanding af glycolmono-methylether/vand. Titel forbindel sen fraskiltes, blev udvundet ved filtrering. Udbytte: 0,840 g (85% af det teoretiske). Smp.: 200-205eC (med dekomposition).
17 15 UV-spektrum: Amax (m/ι) E 0 lem 232 489 260 339 292 295 20 320 216 370 119 450 159 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende 25 frekvenser (i cm"1}: 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (v/w), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s), b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
*H-NMR-soektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved føl -30 gende 8 (udtrykt som ppm): -0,56 (d, 3H); 0,14 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2;26 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 3H); 4,15-5,20 (m, 2H); 5,9-6,9 (m, 4H); 7,06 (dd, IH); 7,38 (s, IH); 8,39 (s, IH); 8,43 (d, IH); 11,0 (s, IH); 13,12 (s, IH).
35 s = singlet; d = dublet; m = multiplet; dd = dublet af dublet.
13 C-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm); 6,98; 8,06; 8,21; 10,76; 17,56; 20,43; 20,78;
DK 157876 B
14 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75, 77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84.
5 EKSEMPEL 7-10 Følgende forbindelser fremstilledes i det væsentlige som beskrevet i eksempel 6.
10 EKSEMPEL 7 4-deoxv-5/-methv1-Dvridorr.2/:1.21imidazor5.4-c1rifamvcin SV.
fra 1 g (0,00127 mol) af forbindelsen fra eksempel 2. Udbytte: 0,940 g (95% af det teoretiske). Smp.: 185-90°C (med dekomposition).
15 UV-spektrum: \mx (m/i) E1^ lem 217 470 235 544 262 333 20 273 303 292 295 320 205 356 99 373 122 25 440 164 454 166 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1): 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2960 (s), 2920 (w), 30 2850 (vw), 1730 (s), 1710 (w), 1640 (s), 1595 (s), 1580 (b) 1555 (w) b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
^-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm): -0,64 (d, 3H); 0,02 (d, 3H); 0,45 (d, 3H); 35 0,90(d, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,6 5,8 (m, 5H); 4,5-5,25 (m, 2H); 5,5-7,0 (m, 4H); 7,25-7,75 (m, 2H); 8,27 (s, IH); 8,47 (s, IH); 14,86 (s, IH); 16,77 (s, IH).
DK 157876 B
15 s = singlet; d = dublet; m *» multiplet.
EKSEMPEL 8 4-deoxv-3/-methyl-pyridoFl'.2': 1.21imidazor5.4-clrifamvcin SV 5 fra 1,5 g (0,00191 mol) af forbindelsen fra eksempel 1. Udbytte: 1,46 g (96,3% af det teoretiske).Smp.: 193-98°C (med dekomposition).
UV-spektrum: Amax (mø) E^ lem 10 218 493 244 433 258 338 274 301 294 315 15 304 207 360 104 373 123 448 166 20 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm’^): 3340 (b), 3300 (b), 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw), 1650 (vw), 1640 (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (w), 1525 (vw), 1505 (s), b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
25 *H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm): 0,7 (d, 3H); 0,05 (d, 3H); 0,68 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,25-4,00 (m, 5H); 4,6-5,10 (m, 2H); 5,9-6,8 (m, 30 4H); 7,13 (q, IH); 7,6 (q, IH); 8,48 (q, IH); 14,14 (s, IH); 16,65 (s, IH).
s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet.
EKSEMPEL 9 35 5/-benzvloxv-4-deoxv-pvridorr.2/:1.21imidazor5.4-clrifamvcin S.
fra 1,5 g (0,00167 mol) af forbindelsen fra eksempel 4. Udbytte: 1,6 g 96,4% af det teoretiske). Smp.: 175-80°C (med dekomposition).
1 0/
DK 157876 B
16
UV-spektrum: Amax (m/i) E
lem 238 561 260 339 5 282 311 324 194 355 100 370 129 432 153 10 452 167 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1): 3520 (w), 3410 (w), 3310 (w), 3210 (w), 3140 (w), 3060 (w), 2960 (s), 2920 (s), 1750 (vw), 1730 (vw), 1710 (w), 1650 (s), 15 1600 (w), 1575 (s), 1505 (s).
s =-stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
^-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm): spektret blev optaget i CDClg + CDgOD: 20 0,65 (d, 3H); 0,25 (d, 3H); 0,73 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,83 (d, IH); 2,97 (s, 3H); 3,1-4,0 (m, IH); 4,5-5,2 (m, 2H); 5,4 (s, 2H); 5,8-6,95 (m, 4H); 7,0- 7,75 (m, 7H); 8,21 (d, IH), s - singlet; d = dublet; m = multiplet.
25 EKSEMPEL 10 4-deoxv-isoouinn1inr2M/:1.21imidazor5,4-clrifamvcin SV, fra 0,410 g (0,0005 mol) af forbindelsen fra eksempel 5. Udbytte: 0,400 g (97,5% af det teoretiske). Smp.: 181-186eC (med dekomposition).
30
IV
UV-spektrum: Amax (mø) E
lem 253 532 288 363 35 300 346 320 290 382 120 430 120 17
DK 157876B
IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw), b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
5 ^-NMR-soektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende δ (udtrykt som ppm): -0,65 (d, 3H); 0,04 (d, 3H); 0,7 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,77 (d, IH); 2,94 (s, 3H); 3,00-3,90 (m, 4H); 4,78 (d, IH); 4,93 10 (q, IH); 5,75-7,00 (m 4H); 7,34 (d, IH); 7,6-8,0 (m, 6H); 16,6 (m, IH), s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet.
EKSEMPEL 11 4-deoxv-pvridorr.2/:1.21imidazor5.4-clrifamvcin SV 15 En opløsning af 2,32 g (0,003 mol) 3-brom-rifamycin S i 50 ml ethanol tilsattes ved stuetemperatur under omrøring 1,41 g (0,015 mol) 2-amino-pyridin. Den resulterende blanding blev holdt ved samme temperatur i 4 timer, indtil 3-brom-rifamycin S var fuldstændigt forsvundet (TLC-kontrol, elueringssystem: ethylacetat), hvorefter den tilsattes 300 20 ml ethylacetat. Efter vaskning af den organiske fase med en 5% vandig opløsning af citronsyre og derefter med vand indtil pH 7 og tørring over natriumsulfat, afdampedes opløsningsmidlet, den opnåede remanens blev opløst i lidt ethanol, og den resulterende remanens tilsattes 20 ml af en 5% vandig opløsning af L(-)-ascorbinsyre. Reaktionsblandingen blev 25 holdt ved stuetemperatur i 15 minutter, tilsattes 50 ml CHClg og vaskedes derefter med vand indtil pH 7. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning af opløsningsmidlet blev den opnåede remanens opsamlet med ethylacetat. Titel produktet blev udskilt og udvundet ved filtrering.
Udbytte: 1,8 g (77,7% af det teoretiske). Smp.: 170-75'C (med dekompo-30 sition).
UV-spektrum: Amax (m/i) E
lem 234 521 35 258 329 293 301 373 122 450 160
DK 157876 B
18 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm"1); 3440 (b), 3300 (b), 3200 (b), 2970 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2820 (w), 1635 (s), 1605 (w), 1585 (w), 1575 (w), 1605 (s), b » bredt; s = stærkt; w = svagt.
5 ^-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm): -0,54 (d, 3H); 0,18 (d, 3H); 0,76 (d, 3H); 0,96 (d, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,88 (d, IH); 3,00 (s, 3H); 3,34 (d, IH); 3,66 (d, IH); 4,92 (d, IH); 10 5,06 (m, IH); 5,5-5,9 (m, 3H); 6,6-7,0 (m, IH); 7,1-7,4 (m, IH); 7,6-8,0 (m, 2H); 8,39 (s, IH); 8,66 (d, IH); 13,8 (s, IH); 15,4 (s, IH), s = singlet; d = dublet; m = multiplet.
13 C-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved føl-15 gende 8 (udtrykt som ppm); 6,98; 8,37; 10,84; 17,53; 20,41; 20,79; 21,29; 32,96; 36,93; 37,86; 38,56; 57,08; 72,82; 74,00; 76,88, 77,87; 97,93; 104,23; 104,35; 108,94; 111,49; 112,28; 114,96; 115,02; 115,31; 119,69; 123,33; 125,42; 128,31; 129,77; 134,31; 137,06; 138,54; 141,97; 142,27; 155,14; 170,61; 171,86; 171,98; 182,32; 188,79.
20 EKSEMPEL 12 N-dehvdro-4-deoxv-2-imino-pvridon/.2/:1.21imidazor5.4-c1rifamvcin SV 1 g mangandioxid sattes til en opløsning af 1,5 g (0,00194 mol) af forbindelsen i eksempel 11 i 30 ml CHClg. Reaktionsblandingen blev 25 holdt ved stuetemperatur, indtil udgangsforbindelsen var forsvundet [TLC-kontrol, elueringssystem: ethylacetat]. Oxidationsmidlet blev derefter fjernet ved filtrering, bundfaldet blev vasket med methanol, methanol- og chloroformfaserne blev forenede og vaskedes med en 5% vandig opløsning af citronsyre og derefter med vand indtil neutralitet.
30 Efter tørring over natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og der opnåedes en remanens, der blev opsamlet med chloroform og n-hexan.
Titel forbindel sen blev udskilt og udvundet ved filtrering. Udbytte: 1,45 g (97% af det teoretiske). Smp.: 207-212eC (med dekomposition).
35
19 DK 157876 B
\0/ UV-spektrum: Xmax (m/i) E 0 lem 233 429 272 381 5 315 255 342 175 410 116 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende 10 frekvenser (i cm'1): 3460 (b), 3340 (b), 2960 (s), 2930 (s), 2880 (w), 2850 (w), 1735 (s), 1710 (vw), 1655 (s); 1625 (w); 1600 (s); 1505 (s), b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
^-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved føl -15 gende 8 (udtrykt som ppm): 0,02 (d, 3H); 0,5 (d, 3H); 0,9 (d, 3H); 0,9 (d, 3H); 1,77 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,75- 3,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,42 (s, IH); 3,58 (d, IH); 4,01 (d, IH); 4,82 (d, IH); 5,37 (q, IH); 6,34 (dd, IH), 6,45-6,8 (m, 3H); 7,18 (m, IH); 7,58 (m, IH); 8,04 (d, IH); 9,50 (d, IH); 13,28 (s, IH).
20 s = singlet; d = dublet; m = multiplet; dd = dublet af dublet; q = kvartet.
13 C-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende 8 (udtrykt som ppm); 7,36; 8,22; 9,58; 10,71; 14,14; 20,70; 21,43; 25 22,25; 34,24; 36,45; 37,01; 39,75; 57,31; 73,94; 76,2; 76,91; 78,38; 108,19; 109,99; 110,36; 111,40; 116,52; 117,79; 119,55; 120,75; 125,01; 128,01; 128,32; 130,09; 132,67; 138,67; 139,99; 142,40; 146,31; 146,64; 149,48; 171,22; 172,46; 172,60; 180,26; 181,82; 192,98.
30 EKSEMPEL 13
25-desacetvl-4-deoxv-4'-methvl-pyridorr.2':1.21imidazoF5.4-clrifamvcin SV
En opløsning af 1,57 g (0,002 mol) af forbindelsen fra eksempel 6 og 0,240 g NaOH i 60 ml methanol blev holdt ved stuetemperatur i ca. 3 35 timer, indtil udgangsforbindelsen var forsvundet [TLC-kontrol, elue-ringssystem : CHCI3/CH3OH = 23/2 (v/v)]. Reaktionsblandingen ekstra-heredes derefter med 300 ml CHClg, og den organiske ekstrakt vaskedes først med en 10% vandig opløsning af citronsyre og derefter med vand
20 DK 157876 B
indtil neutralitet. Efter tørring over natriumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning, opsamledes den opnåede remanens med ethyl acetat. Titel forbindel sen blev udskilt og udvundet ved filtrering. Udbytte: 1,07 g (72% af det teoretiske). Smp.: 199-200°C (med dekompo-5 sition).
UV-spektriim: Xmax (m/ι) E 0 lem 234 465 10 260 305 232 274 310 232 372 93 436 138 15 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm-1): 3420 (b), 3330 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2850 (s), 1735 (vw), 17255 (s), 1655 (w); 1650 (w);1630 (vw); 1595 (s); 1585 (vw); 1505 (w).
20 b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
*H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe, optaget i CDCl^ + CDgOD, blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm): -0,68 (d, 3H); -0,20 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,92 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,20 25 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,75-3,95 (m, 4H); 4,75-5,14 (m, IH); 6,00-6,5 (m, 4H); 7,05 (d, IH); 7,48 (d, IH); 8,40 (d, IH), s = single; d - dublet; m = multiplet.
Eksempel 14
30 25-desacetvl-N-dehvdro-4-deoxv-2-imino-4'-methvl-pvrido-Γ1'.V:1.21 -imidazor5.4-c1rifamvcin S
Denne forbindelse blev fremstillet i det væsentlige som beskrevet i eksempel 12 ud fra 0,740 g (0,001 mol) af forbindelsen i eksempel 13. Udbytte: 0,720 g (97% af det teoretiske). Smp: 200-205° (med dekompo-35 sition).
1°/ 21
DK 157876B
UV-spektrum: Xmax (πιμ) E
lem 234 465 260 305 5 292 274 310 232 372 93 436 138 10 IR-spektrum: Karakteristiske absorptionsbånd blev iagttaget ved følgende frekvenser (i cm_1): 3400 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2870 (s), 1725 (s), 1655 (w), 1645 (w), 1630 (vw); 1595 (s); 1585 (vw); 1505 (s), b = bredt; s = stærkt; w = svagt; vw = meget svagt.
15 *H-NMR-spektrum: karakteristiske resonanstoppe blev iagttaget ved følgende S (udtrykt som ppm): 0,25 (d, 3H); 0,42 (d, 3H); 0,65 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,48 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 2,8-4,1 (m, 7H); 5,24 (q, IH); 5,8-6,75 (m, 4H); 6,94 (d, IH); 7,12 (d, IH); 9,25 (d, IH); 13,25 (s, IH).
20
Forbindelserne med formel (II) blev fremstillet i overensstemmelse med den metode, som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.179.438. Forbindelserne med formel (III) er kommercielle produkter.

Claims (6)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT fra ca. 1 til ca. 8 molækvivalenter af forbindelsen med formel (III) anvendes for hvert molækvivalent rifamycin-derivat med formel (II).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at hal betegner 15 brom eller iod.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det organiske opløsningsmiddel udvælges blandt en al i fati sk alkanol med 1-4 carbon-atomer og et halogeneret carbonhydrid med 1-2 carbonatomer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT der ud fra de 20 tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 4-deoxy-4'-methyl-pyrido- [r,2':l,2]-imidazo[5,4-c]rifamycin SV.
5 CH, CHa CH. I 3 I O JL O JH 0H k CHJ ] 10 ^ 0=0^^3 ,0H J-R, c"3 3 0. i N 15 0--% N-^/ \ “3 R! 20 hvori A kan have strukturen OH 0 25 i^S t^\ U! u 30 -x- er en kemisk binding eller ingenting, R er hydrogen eller acetyl, R og R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, methyl eller benzyloxy, eller Rj og Rg danner tilsammen med to konsekutive carbonatomer i pyridinkernen en benzenring, R^ er et hydrogenatom eller 35 ingenting, under forudsætning af, at når A er Aj, er -x- ingenting, og R3 er et hydrogenatom, og under den yderligere forudsætning at når A er Ag, er -x- en kemisk binding, og R^ er ingenting, KENDETEGNET ved, at man om- DK 157876 B sætter en molær mængde af en 3-halorifamycin S med formlen ch3 ch3 CHj . °™a oh iH I I CH3 JL OH O O—C 3
10 CH3v^’\/JLN^NH o h a 1 f-A 1 O
15 CH3 hvori halogen betegner et halogenatom, og R er hydrogen eller acetyl, med et molært overskud af en forbindelse med formlen 20 o 25 hvori Rj og R2 er som defineret ovenfor, i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, ved stuetemperatur, i løbet af et tidsrum på mellem ca. 1 og ca. 4 timer, hvorved der opnås forbindelser med 30 formel (I), hvori A har strukturen A2, R, Rj og R2 har den ovenfor angivne betydning, -x- er en kemisk forbindelse, og Rg er ingenting, hvilke forbindelser om ønsket overføres i tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori A har strukturen Aj, R, Rj og R2 har den ovenfor angivne betydning, -x- betegner ingenting, og R betegner et hydrogen-35 atom, ved behandling med et egnet reduktionsmiddel, i et inert organisk opløsningsmiddel, hvorefter a) forbindelsen med formel (I), hvori A er identisk med strukturen Aj, R, Rj og R2 er som defineret ovenfor, -x- betegner ingenting, og Rg DK 157876B betegner et hydrogenatom, på sin side om ønsket overføres i tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori A har strukturen Ag, R, Rj og Rg er som defineret ovenfor, x- er en kemisk binding, og R^ betegner ingenting, ved behandling med et egnet oxidationsmiddel, udvalgt blandt 5 mangandioxid, blytetraacetat, dichlor-dicyano-benzoquinon, 2,3,4,5-tetrachlorbénzoquinon, 2,3,5,6,-tetrachlor-benzoquinon og analoge dermed, b) forbindelserne med formel (I), hvori R er acetyl, om ønsket omdannes til tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori R betegner 10 hydrogen, ved mild alkalisk hydrolyse.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 4-deoxy-pyrido[l,,2,:l,2]-imidazo [5,4-c]rifamycin SV. 25 30 35
DK224781A 1980-05-22 1981-05-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater DK157876C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT03429/80A IT1154655B (it) 1980-05-22 1980-05-22 Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT342980 1980-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK224781A DK224781A (da) 1981-11-23
DK157876B true DK157876B (da) 1990-02-26
DK157876C DK157876C (da) 1990-07-30

Family

ID=11107198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK224781A DK157876C (da) 1980-05-22 1981-05-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4341785A (da)
JP (1) JPS5711987A (da)
AR (1) AR226212A1 (da)
AT (1) AT373599B (da)
AU (1) AU537093B2 (da)
BE (1) BE888895A (da)
CA (1) CA1142518A (da)
CH (1) CH648037A5 (da)
DE (1) DE3120460A1 (da)
DK (1) DK157876C (da)
EG (1) EG14891A (da)
ES (1) ES8203388A1 (da)
FI (1) FI69467C (da)
FR (1) FR2482967A1 (da)
GB (1) GB2079270B (da)
GR (1) GR75640B (da)
IE (1) IE51204B1 (da)
IT (1) IT1154655B (da)
LU (1) LU83376A1 (da)
NL (1) NL187022C (da)
NO (1) NO155622C (da)
PH (2) PH17207A (da)
PT (1) PT73064B (da)
SE (1) SE453089B (da)
ZA (1) ZA813430B (da)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
IT1264494B1 (it) * 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US5981522A (en) * 1995-09-01 1999-11-09 Kaneka Corporation Treatment of disease caused by infection of Helicobacter
EP0861660B9 (en) * 1997-02-28 2006-06-28 Kaneka Corporation Curative medicine for disease caused by infection of Helicobacter
WO2003045319A2 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Activbiotics, Inc. Targeted therapeutics and uses thereof
WO2003051299A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Activbiotics, Inc. Sulfhydryl rifamycins and uses thereof
EP1560566B1 (en) * 2002-11-05 2012-04-11 Fadim S.r.l. Controlled and continued delivery of rifaximin
US7820652B2 (en) * 2003-09-24 2010-10-26 Activbiotics Pharma, Llc Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics
US7906542B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7923553B2 (en) * 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7902206B2 (en) * 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US20080262024A1 (en) * 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7265107B2 (en) * 2004-03-10 2007-09-04 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes
US7256187B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-14 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes
US7202246B2 (en) * 2004-06-09 2007-04-10 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase
US20060210492A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
US20060210483A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
US8003118B2 (en) * 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
CN101282981B (zh) 2005-08-11 2012-09-26 塔甘塔治疗公司 膦酸化利福霉素及其在预防和治疗骨和关节感染中的用途
CA2643364C (en) 2006-03-09 2017-06-06 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation
ES2538478T3 (es) 2006-08-02 2015-06-22 Salix Pharmaceuticals, Inc. Métodos para el tratamiento de enteritis por radiación
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
KR101480732B1 (ko) * 2006-09-22 2015-01-21 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
US20080161337A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis
US20080159987A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
EP3714878B1 (en) 2007-07-06 2022-01-19 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US8383151B2 (en) 2007-07-06 2013-02-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
SG10201607926VA (en) * 2008-02-25 2016-11-29 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
ES2727728T3 (es) 2008-02-26 2019-10-18 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
AU2009244190B2 (en) 2008-05-07 2016-02-25 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic
WO2010019511A2 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Targanta Therapeutics Corp. Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
KR20110071096A (ko) 2008-09-26 2011-06-28 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 기능성 소화관 장해의 예방 및/또는 치료제
US12285414B2 (en) 2008-10-02 2025-04-29 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatic encephalopathy
EP2350096B1 (en) 2008-10-02 2019-12-11 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
CA2745980C (en) 2008-12-10 2017-10-31 Cipla Limited Rifaximin complexes
IT1397617B1 (it) * 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
EP2437603A4 (en) 2009-06-02 2012-12-12 Salix Pharmaceuticals Ltd METHODS OF TREATING HEPATIC ENCEPHALOPATHY
CA2773982C (en) 2009-09-13 2018-12-04 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
PE20121185A1 (es) 2009-10-27 2012-09-15 Lupin Ltd Dispersion solida de rifaximina
CA2781580A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
EP2536282A4 (en) 2010-02-18 2013-07-03 Salix Pharmaceuticals Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
JP6092629B2 (ja) 2010-03-10 2017-03-08 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ リファキシミン使用準備済懸濁液
EP3750526A1 (en) 2010-07-12 2020-12-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations of rifaximin and uses thereof
US8759513B2 (en) 2010-09-13 2014-06-24 Sequent Scientific Limited Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
AU2012214239B2 (en) 2011-02-11 2016-06-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of Rifaximin and uses thereof
EP2705042A1 (en) 2011-05-02 2014-03-12 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
ES2986825T3 (es) 2011-11-02 2024-11-12 Salix Pharmaceuticals Inc Rifaximina para la repetición de tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea
EP2807148A4 (en) * 2012-01-25 2015-04-08 Salix Pharmaceuticals Ltd RIFAXIMIN DERIVATIVE AND USES THEREOF
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014091432A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP2016516988A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 アルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニＡｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ Ｓ．Ｐ．Ａ． 膣感染症を診断するための方法
EA201591267A1 (ru) 2013-03-15 2016-03-31 Альфа Вассерманн С.П.А. Рифаксимин для применения в лечении вагинальных инфекций
CN105324109A (zh) 2013-04-12 2016-02-10 意大利阿尔法韦士曼制药公司 Nsaid施用和相关的组合物、方法和系统
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ES2621557T3 (es) 2014-03-31 2017-07-04 Euticals S.P.A. Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas
WO2015159275A2 (en) * 2014-04-19 2015-10-22 Granules India Limited An improved process for the preparation of rifamycin derivatives
EP3140313B1 (en) 2014-05-04 2020-02-26 Salix Pharmaceuticals, Inc. Ibs microbiota and uses thereof
KR102362719B1 (ko) 2014-05-12 2022-02-14 알파시그마 에스.피.에이. 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도
EP2982764A1 (en) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identification of vaginal bacteria
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
CA3038312A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
CN110770244A (zh) * 2017-06-26 2020-02-07 倍尔福股份公司 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂
IT201700091912A1 (it) * 2017-08-08 2019-02-08 Biofer Spa Nuove pirido-imidazo rifamicine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE273377C (da) *
AT273377B (de) * 1967-03-01 1969-08-11 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von neuen Rifamycinen
AT344898B (de) * 1975-06-13 1978-08-10 Archifar Ind Chim Trentino Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-verbindungen
DK345977A (da) * 1976-09-30 1978-03-31 Archifar Ind Chim Trentino G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin
CH629212A5 (it) * 1976-10-18 1982-04-15 Erba Farmitalia Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina.
CH633014A5 (en) * 1978-06-09 1982-11-15 Erba Farmitalia Rifamycin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH18704A (en) 1985-09-05
NL187022C (nl) 1991-05-01
SE453089B (sv) 1988-01-11
IT1154655B (it) 1987-01-21
ES502906A0 (es) 1982-04-01
JPS5711987A (en) 1982-01-21
GB2079270A (en) 1982-01-20
NO155622B (no) 1987-01-19
IE51204B1 (en) 1986-10-29
ES8203388A1 (es) 1982-04-01
US4341785A (en) 1982-07-27
DE3120460A1 (de) 1982-03-11
IE811139L (en) 1981-11-22
AU7065581A (en) 1981-11-26
NO155622C (no) 1987-04-29
JPS6123192B2 (da) 1986-06-04
BE888895A (fr) 1981-09-16
EG14891A (en) 1985-12-31
CA1142518A (en) 1983-03-08
NL8102290A (nl) 1981-12-16
NL187022B (nl) 1990-12-03
GR75640B (da) 1984-08-02
PT73064B (en) 1982-07-05
SE8103216L (sv) 1981-11-23
FI811565L (fi) 1981-11-23
GB2079270B (en) 1984-01-18
AT373599B (de) 1984-02-10
NO811731L (no) 1981-11-23
DK157876C (da) 1990-07-30
DK224781A (da) 1981-11-23
ATA222781A (de) 1983-06-15
FI69467B (fi) 1985-10-31
CH648037A5 (de) 1985-02-28
AU537093B2 (en) 1984-06-07
FR2482967B1 (da) 1985-03-29
DE3120460C2 (da) 1990-12-13
AR226212A1 (es) 1982-06-15
LU83376A1 (fr) 1981-09-11
FR2482967A1 (fr) 1981-11-27
PT73064A (en) 1981-06-01
IT8003429A0 (it) 1980-05-22
ZA813430B (en) 1982-06-30
PH17207A (en) 1984-06-19
FI69467C (fi) 1986-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157876B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycin-derivater
FI81101C (fi) Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner.
Magri et al. Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol
IE42998B1 (en) Rifamycin compounds
SU1061698A3 (ru) Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида
US4007169A (en) Method of preparing derivatives of rifamycin S
NO166229B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinderivater.
Isogai et al. Chemistry and biological activities of cinnzeylanine and cinnzeylanol, new insecticidal substances from Cinnamonum zeylanicum Nees
Finnegan et al. Constituents of Mammea americana L. VIII: novel structural variations on the mammein theme and antitumor activity of mammein and related coumarin and phloroglucinol derivatives
US4188321A (en) 25-Desacetyl rifamycins
Barton et al. Transformations of penicillin. Part I. Preparation and rearrangements of 6β-phenylacetamidopenicillanic sulphoxides
FI60207C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 3-imidazo-rifamycinderivat
DK161706B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner
Itoh et al. Studies on antibiotics BN-227 and BN-227-F, new antibiotics II. Chemical structure of antibiotics BN-227 and BN-227-F
RU2073674C1 (ru) Производные бензо-/с/-фенантридиния, способ их получения, фармацевтическая композиция
DE1670377C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Rifamycinderivaten
FR2463772A1 (fr) Procede de production de composes intermediaires pour l&#39;obtention de la spectinomycine et de ses analogues
Yamamura et al. Three new Daphniphyllum alkaloids with an αβ, γδ-unsaturated ester group from Daphniphyllum gracile Gage
SU1041036A3 (ru) Способ получени @ -оксадетиацефалоспоринов
IE51144B1 (en) Rifamycin derivatives
KR910002841B1 (ko) 3-아지노메틸 리파마이신의 제조방법
KR810000812B1 (ko) 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법
FR2591598A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide ceph-3-em-4-carboxylique, leur preparation et medicaments les contenant
JPH0152397B2 (da)
FR2492384A1 (fr) Procede de preparation de nouveaux composes cytostatiques et compositions pharmaceutiques les contenant