CN101594885B - 利福昔明抗直肠功能障碍制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗直肠病症的组合物和方法。

Description

利福昔明抗直肠功能障碍制剂
相关申请
本申请要求2006年3月9日提交的序列号为60/781,144、标题为“利福昔明抗直肠功能障碍制剂”的美国临时专利申请和2006年4月11日提交的序列号为60/791,236、标题为“利福昔明抗直肠功能障碍制剂”的美国临时专利申请的权益，通过援引将它们都整体并入本文。
背景技术
通常，包括肛裂、肛门溃疡和急性痔病的肛门病症为常见的肛管良性状况，其影响到所有年龄、种族和性别的个体。但是，这些状况可能给治疗带来问题，并且是不方便的，即使不需要忍受疼痛。患有肛裂或肛门溃疡的个体经常出现肛门疼痛和出血，这种疼痛在大肠运动期间和之后更加明显。
痔疮为特化的血管区，紧邻肛门粘膜下面。有症状的痔疮疾病通过痔疮组织的出血、血栓形成和/或脱垂表现出来。通常，在排便期间内部的痔疮组织膨胀进肛管，导致出血和疼痛。由于组织的增大，继而可出现进一步的出血和疼痛、脱垂和血栓形成。痔疮的血栓形成是导致出血和疼痛的另一个原因。
对这些肛门病症背后的原因了解甚少，但是这些状况可能与传染源和周围组织的感染有关，其中该组织已被污染。对于肛裂/肛门溃疡病例，促成该疾病的异常似乎为肛门内括约肌的迄今还未明确的问题。内括约肌为从直肠的内环肌层产生的特化不随意肌。从患有典型肛裂/肛门溃疡疾病的人群获得的肛内压测量结果表明了对各种刺激的过度压力反应。异常的肛内高压由内括约肌产生，导致肛裂或溃疡的不愈和相关疼痛。
已经设计了多种疗法来治疗这些肛门病症。典型的非手术疗法包括容积性轻泻剂和坐浴疗法。坐浴疗法是有帮助的，因为它们诱导了肛门括约肌机构的放松。参见，例如Shafik，“Role of warm-water bath inanorectal conditions：The thermosphinctericreflex，”J.Clin.Gastroenterol.，16：304-308，1993。
局部肛门疗法也被用在促进治愈、减轻疼痛和减小肿胀和炎症方面 的努力中。已尝试过许多制剂，包括含有局部麻醉剂、皮质类固醇、收敛剂和其它药物的那些。但是，这些制剂中没有一种最终显示缩短了治愈时间或可靠地减轻了相关疼痛，并且其中一些疗法如Neosporin软膏是非常增敏的。另外，未发现抗生素在治疗这些疾病中有用。现有技术中亟需可用于缩短治愈时间、减轻疼痛和促进受累直肠和肛门组织愈合的组合物。
发明概述
本发明涉及治疗诸如肛裂、肛门溃疡、痔病、提肌痉挛、克罗恩病、peri和皮炎(peri and dermatitis)、直肠或肛裂、以及皮肤炎症的病症和疾病的组合物和方法，通过向受累区域或其附近局部应用该组合物进行。
本发明所描述的为新的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂及其用途。
一方面，本发明提供了包含抗直肠功能紊乱剂和利福昔明的药物制剂。
在一个实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂为一氧化氮调节剂。
在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂为b-阻断剂、硝酸酯、硬化剂、醋丁洛尔、阿普洛尔、氨氯地平、阿罗洛尔、阿替洛尔、巴尼地平、比帕里定、贝凡洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、卡诺左洛、卡替洛尔、塞利洛尔、马来酸桂哌酯、地尔硫卓、依高地平、依泮洛尔、非洛地平、加洛帕米、伊莫拉明、茚诺洛尔、二硝酸异山梨酯、伊拉地平、利马前列素、甲吲洛尔、美托洛尔、吗多明、纳多洛尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、硝苯洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、硝酸甘油、氧烯洛尔、安心酮、奥扎格雷、喷布洛尔、季戊四醇四硝酸酯、吲哚洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、雷诺嗪、司莫地尔、索他洛尔、特罗地林、噻吗洛尔、托利洛尔、磷酸三乙硝胺、维拉帕米、扎替雷定、nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、5-羟色氨(HT或血清素)受体拮抗剂、阿洛司琼、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、赤藓醇四硝酸酯、二硝酸异山梨酯、或季戊四醇四硝酸酯中的一种或多种。
在一个实施方案中，该一氧化氮调节剂在肛门疾病治疗条件下释放一氧化氮。
在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂占制剂重量的约0.1％至 约10％。
在一个实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂占制剂重量的约10％至约50％。
在一个实施方案中，利福昔明占制剂重量的约10％至约99％。
在一个实施方案中，利福昔明为约25mg至约800mg。
在另一实施方案中，利福昔明为约100mg至约200mg。
在一个实施方案中，该组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，该另外的治疗剂包括抗炎剂、botox、抗生素、抗病毒化合物、抗瘤化合物、麻醉剂或抗真菌剂。
在一方面，本发明提供了包含约100至约200mg利福昔明和约0.1％至约2％氢化可的松的药物制剂。
在一个实施方案中，该组合物还包含约0.01％至约1％硝酸甘油。
在一个实施方案中，该制剂包括灌肠剂、泡沫、软膏、贴剂或栓剂。
在一方面，本发明提供了治疗患有肛门病症的个体的方法，包括以有效量的抗直肠功能紊乱制剂向该个体的受累部位附近或受累部位给药。
在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱制剂包含利福昔明和抗直肠功能紊乱剂。
在一个实施方案中，该受累部位包括该个体的外部肛门或远端肛管(externalanus or distal anal canal)的一个或多个。
在一个实施方案中，该肛门病症选自肛裂、肛门溃疡、急性痔病、克罗恩病、肠易激综合征、痔病、肠易激综合征、炎性肠病、旅行者腹泻、大肠肛门疾病、慢性胰腺炎、胰功能不全或手术后疾病的一种或多种。
在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂是一氧化氮调节剂。
在另一实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂为b-阻断剂、硝酸酯、硬化剂、醋丁洛尔、阿普洛尔、氨氯地平、阿罗洛尔、阿替洛尔、巴尼地平、比帕里定、贝凡洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、卡诺左洛、卡替洛尔、塞利洛尔、马来酸桂哌酯、地尔硫卓、依高地平、依泮洛尔、非洛地平、加洛帕米、伊莫拉明、茚诺洛尔、二硝酸异山梨酯、伊拉地平、利马前列素、甲吲洛尔、美托洛尔、吗多明、纳多洛尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、硝苯洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、硝酸甘油、氧烯洛尔、安心酮、奥扎格雷、喷布洛尔、季戊四醇四硝酸酯、吲哚洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、雷诺嗪、司莫地尔、索他洛尔、特罗地林、噻吗洛尔、托利洛尔、磷酸三乙硝胺、维拉帕米、扎替雷定、nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、5-羟色氨(HT或血清素)受体拮抗剂、阿洛司琼、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、赤藓醇四硝酸酯、二硝酸异山梨酯、或季戊四醇四硝酸酯中的一种或多种。
在一个实施方案中，该一氧化氮调节剂能够在生理条件下释放一氧化氮。
在另一实施方案中，该一氧化氮调节剂能够在肛门疾病治疗条件下释放一氧化氮。
在一个实施方案中，该给药是局部的。
在一个实施方案中，该给药是通过栓剂进行。
在另一实施方案中，该制剂被应用至个体的外部肛门或远端肛管的受累部位附近或受累部位。
在一个实施方案中，该抗直肠功能紊乱剂占制剂重量的约0.01％至10％。
在一个实施方案中，利福昔明占制剂重量的约0.01％至10％。
在一个实施方案中，该制剂还包含载体。
在另一实施方案中，该载体选自白凡士林、矿物油、羊毛脂、蒸馏水、丙酮和可可油。
在一个实施方案中，该方法还包括皮质类固醇。
在一个实施方案中，该方法还包括局部麻醉。
在一个实施方案中，该组合物被配制为软膏、乳膏、凝胶或洗剂。
在一个实施方案中，该组合物被配制为液体或半固体。
在另一实施方案中，该组合物被配制为栓剂。
在一方面，本发明提供了评估个体中肛门病症治疗的有效性、监测肛门病症正被治疗的个体的进展的方法，或者选择用来治疗肛门病症的个体的方法，包括：
测定肛门疾病的治疗前水平；
以治疗上有效量的一个或多个权利要求中所述的一种或多种制剂向该个体给药；以及
在以该制剂治疗的初始期后测定肛门疾病的治疗后水平。
在另一实施方案中，对该肛门疾病水平的调节表明了治疗的效力。
在另一实施方案中，肛门疾病的减少表明该治疗是有效的。
在一个实施方案中，对肛门疾病的调节表明该个体很可能对该治疗有有利的临床反应。
在一个实施方案中，该组合物被配制用于局部使用。
根据一方面，本发明提供了治疗、防止或减轻肛门病症的方法，包括向有需要的个体给予治疗上有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂。
根据另一实施方案，该肛门病症为肛裂、肛门溃疡、急性痔病、肠易激综合征、炎性肠病(例如克罗恩病和大肠炎)、旅行者腹泻、大肠肛门疾病、慢性胰腺炎、胰功能不全或手术后疾病(例如脱垂(pouchtis))的一种或多种或由其引起。
根据另一方面，本发明提供了评估个体中肛门病症治疗的有效性、监测肛门病症正被治疗的个体的进展的方法，或者选择用来治疗肛门病症的个体的方法，包括：
测定肛门疾病的治疗前水平；
以治疗上有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向该个体给药；以及
在以该利福昔明抗直肠功能紊乱制剂治疗的初始期后测定肛门疾病的治疗后水平。
在一个实施方案中，对肛门疾病水平的调节表明了治疗的有效性。在一个实施方案中，症状改善是对治疗有效性的衡量，例如疼痛减弱、刺激减弱、身体检查时的症状减轻，例如肿胀减轻和组织颜色改变。
在另一实施方案中，肛裂的尺寸和/或数量的减小表明该治疗是有效的。
在另一实施方案中，对肛门疾病症状的调节表明该个体很可能对该治疗有有利的临床反应。
根据一方面，本发明提供了治疗个体肛门疾病的试剂盒，包括利福昔明抗直肠功能紊乱制剂和使用说明书。
根据一方面，本发明还提供了包装的组合物，包括治疗上有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂和包装的使用说明书，用于治疗患有或易感于肛门病症的个体，其中该制剂被配制为治疗患有或易感于肛门病症的个体。
其它实施方案在下文中公开。
详细说明
本发明涉及利福昔明软膏制剂及其在制备用于局部治疗皮肤病症的药物制剂中的用途。
用在本文时，术语“肛门”包括肛门和/或下部肠段处的或与其邻近的粘膜、肌肉和脉管组织。术语“肛门疾病”或“肛门病症”指组织疾病或病症，该组织可以包括肛门和/或下部肠段处的或与其邻近的粘膜、肌肉和/或脉管。
用在本文时，“抗直肠功能紊乱剂”包括“一氧化氮供体”，例如，可在生理或肛门疾病治疗条件下释放一氧化氮的化合物或具有至少一种此类化合物的化合物混合物。
用在本文时，“利福昔明抗直肠功能紊乱制剂”包括软膏、凝胶、洗剂、凝胶、溶胶、混悬剂、喷雾剂、泡沫乳胶、洗剂、乳膏、软膏、贴剂、浆状物、颗粒、微粒、微球、薄膜、板、包裹物、屏障、植入物、直肠栓剂、直肠乳膏、直肠软膏、直肠凝胶或灌肠剂。该药物组合物可配制在溶液、凝胶、泡沫、软膏、乳膏、贴剂、喷雾剂等中；或者可配制为栓剂、薄膜、海绵、避孕套、生物粘合聚合物、隔膜等的组分。对于直肠给药，该药物组合物可被包括在栓剂、软膏、灌肠剂、片剂或乳膏中，用于向肠、乙状结肠和/或直肠中释放治疗化合物。
利福昔明(INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304)为抗生素，属于利福霉素类抗生素，例如吡啶-咪唑利福霉素。利福昔明具有广泛的抗菌活性，例如在胃肠道中针对引起传染性腹泻、肠易激综合征、小肠肛门疾病、克罗恩病、和/或胰功能不全的局部胃肠道细菌。有报道称，由于其化学和物理特点，利福昔明的特征在于很少被系统吸收(DescombeJ.J.et al.Pharmacokinetic study of rifaximin after oraladministration inhealthy volunteers.Intj Clin Pharmacol Res，l4(2)，51-56，(1994))。
利福昔明在意大利专利IT1154655、EP0161534、U.S.S.N.11/135,651和EP15227中有描述，出于各种目的通过援引将它们都整体并入本文。在治疗实践中，抗生素可以引起细菌对相同或其它类似抗生素的抗性。这与利福昔明尤其有关，因为其属于利福霉素家族，还有利福平，其为治疗结核病的标准护理。目前对于结核病的短期治疗为涉及 四种活性药物成分的联合治疗：利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，其中利福平起关键作用。因此，任何通过对利福平进行抗性选择而危害治疗效果的药物都将是有害的。(Kremer L.et al.“Re-emergence oftuberculosis：strategies and treatment，”Expert OpinInvestig.Drugs，11(2)，153-157，(2002))。
利福昔明具有式I的结构：
用在本文时，用于制备制剂或用在制剂中的可以为多晶型形式或者无定形形式。利福昔明的多晶型形式的实例包括例如利福昔明的多晶型α(polymorph α)、多晶型β、多晶型γ、多晶型δ、和多晶型ε，如美国专利申请Ser.No.10/728,090、美国专利申请Ser.No.11/135,651、欧洲专利申请No.04005541、意大利专利申请No.和欧洲专利申请No.15227中所描述的。
用在本文时，当涉及制剂量、pH、剂量时的用语“约”指测量和设计临床制剂和剂量的固有可变性。本领域技术人员根据本公开内容会理解“约”在上下文中的用法。
用在本文时，术语“多晶型”指单一化合物在不同水合状态下出现的不同晶体形式，例如一些化合物和复合物的性质。因此，多晶型物为共有相同分子式的不同固体，但每种多晶型物(polymorph)可以具有独特的物理性质。因此，单一化合物可以产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同和独特的物理性质，例如溶解度曲线、熔点温度、吸湿性、 颗粒形状、密度、流动性、压缩性和/或x-射线衍射峰。每种多晶型物的溶解性可变，因此，鉴定药物多晶型物的存在对于提供具有可预测溶解度曲线的药物来说是必要的。最好是研究药物的所有固体状态形式(包括所有的多晶型形式)，并确定每种多晶型形式的稳定性、溶解性和流动性质。化合物的多晶型形式可在实验室中通过X-射线衍射光谱和通过诸如红外光谱法的其它方法进行区分。关于多晶型物和多晶型物的药物应用的综述，参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian andW.McCrone，J Pharm.Sci.，58，911(1969)；以及J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，通过援引将它们都并入本文。
用在本文时，“个体”包括能够患有肛门病症或可通过利福昔明治疗的其它病症的生物体，或者可从本发明的多晶型化合物的给药中获益的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类动物包括人类患者。本发明的术语“非人类动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，如啮齿动物，如小鼠，和非哺乳动物，例如非人灵长类，如绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易感于肛门病症意图包括有出现肛门病症感染风险的个体，即患有免疫抑制的个体、已与另一患有细菌感染的个体接触的个体、医生、护士、旅行到已知具有引起旅行者腹泻的细菌的偏远地区的个体，等等。
化合物的用语“预防有效量”指以单剂或多剂向患者给药时，本发明式(I)或以其它方式在本文描述的化合物的量在防止或治疗肛门疾病方面有效。
本发明化合物的用语“治疗有效量”指以单剂或多剂向患者给药时，药物量在抑制病毒或在延长患有这种肛门疾病的患者的存活时间(长于没有这种治疗时所预期的存活时间)方面有效。
用在本文时，“感染”包括所有皮肤病变以及真皮和粘膜感染。
利福昔明具有在局部以及在胃肠道中针对局部的胃肠道细菌(例如引起传染性腹泻的细菌，包括厌氧株)的广泛抗菌活性。有报道称，由于其化学和物理特点，利福昔明的特征在于很少被系统吸收(Descombe J.J.et al.Pharmacokinetic study of rifaximinafter oral administration inhealthy volunteers.Int j Clin Pharmacol Res，l4(2)，51-56，(1994))。
用在本文时，抗直肠功能紊乱剂(例如一氧化氮调节剂)包括例如b-阻断剂、硝酸酯、硬化剂，包括，醋丁洛尔、阿普洛尔、氨氯地平、阿罗洛尔、阿替洛尔、巴尼地平、比帕里定、贝凡洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、卡诺左洛、卡替洛尔、塞利洛尔、马来酸桂哌酯、地尔硫卓、依高地平、依泮洛尔、非洛地平、加洛帕米、伊莫拉明、茚诺洛尔、二硝酸异山梨酯、伊拉地平、利马前列素、甲吲洛尔、美托洛尔、吗多明、纳多洛尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、硝苯洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、硝酸甘油、氧烯洛尔、安心酮、奥扎格雷、喷布洛尔、季戊四醇四硝酸酯、吲哚洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、雷诺嗪、司莫地尔、索他洛尔、特罗地林、噻吗洛尔、托利洛尔、磷酸三乙硝胺、维拉帕米、扎替雷定、nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、或5-羟色氨(HT或血清素)受体拮抗剂，例如恩丹西酮(24mg，多至每4-8小时I.V.注射；儿童0.1mg/kg/天)或阿洛司琼、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、赤藓醇四硝酸酯、二硝酸异山梨酯、或季戊四醇四硝酸酯。
用在本文时，“一氧化氮调节剂”指，例如在肛门疾病治疗条件下，能够或适于引起或导致一氧化氮释放的化合物和/或组合物。
其它的治疗剂可以被包括在利福昔明抗直肠功能紊乱剂中。例如，抗炎剂、类固醇、其它的抗生素、抗真菌剂、止痛剂或抗瘤剂。
其它的抗生素也可用在该制剂中，例如，氨苯砜、氯霉素、新霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、红霉素、克林霉索、林可霉素、阿莫西林、氨苄西林、巴卡西林、羧苄青霉素、双氯西林、环青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素、四环素、两性霉素-b、杀假丝菌素、制皮菌素(dermostatin)、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、培里霉素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、pyrroinitrin、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素或四环素。
有机一氧化氮供体包括例如至少一种有机硝酸酯，其包括硝酸的酯，并且可以为非环状化合物或环状化合物，例如以下通式表示的化合物：
R(-CR′R″-O-NO2)x
其中，R为有机或H(氢)部分或共价键，优选地2至约12个碳的烃 或氧取代烃，尤其是具有2至6个碳和0-2个氧的烃；
R′为有机或氢部分或共价键，并优选甲基；低级烷基，包括乙基、丙基、丁基、戊基和己基；甲氧基；低级烷氧基；或氢；
R″为有机或氢部分或共价键，优选甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧基、或氢，尤其是氢；和
X为1至约12的整数，优选2-6。
例如，有机硝酸酯可以为乙二醇二硝酸酯；硝酸异丙酯；甘油基-1-单硝酸酯；甘油基-1，2-二硝酸酯；甘油基-1，3-二硝酸酯；硝酸甘油(GTN)；丁烷-1，2，4-三醇-三硝酸酯；赤藓醇四硝酸酯(ETN)；新戊四醇四硝酸酯(PETN)；异山梨醇一硝酸酯(ISMN)，其可以包括异山梨醇-2-一硝酸酯(IS2N)和/或异山梨醇-5-一硝酸酯(IS5N)；和/或异山梨醇二硝酸酯(ISDN)，等等。一种有利的有机硝酸酯为GTN，有利的其它有机硝酸酯包括ISDN、ETN、PETN等，它们可能已经获得行政许可，用于人类个体在其它医药领域的治疗。通常，包括有机硝酸酯在内的有机一氧化氮供体以在治疗肛门疾病的实践中有效的任何量存在。在本发明的一般实践中，有机一氧化氮供体可以以约0.01至约10％重量比的浓度存在。本文所有的重量百分比都基于组合物的总重量。如果GTN为该有机硝酸酯，则优选的浓度处于约0.01至约5％重量比的范围。下表列出了其它的有机硝酸酯在本发明组合物中的一些更具体的大致范围：化合物大概重量百分比ISDN0.01至7.5，包括0.3-3ETN0.01至4，包括0.1至1.5PETN0.01至4，包括0.1至1.5。
任选地，皮质类固醇可以存在于本发明的组合物中。例如，皮质类固醇可以包括氢化可的松，即11-17-21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮或Cortisol，Cortisol醋酸酯、氢化可的松磷酸酯、氢化可的松21-琥珀酸钠酯、氢化可的松叔丁乙酸酯、皮质酮、皮质酮醋酸酯、可的松、可的松醋酸酯、可的松21B-环戊烷丙酸酯、可的松磷酸酯、己曲安奈德、地塞米松磷酸酯、地奈德、倍他米松二丙酸酯、莫美他松糠酸酯、等等。通常，皮质类固醇可以以在治疗肛门疾病实践中有效的任何量存在。在本发明的典型实践中，皮质类固醇(corticosteroid)可以以约0.001至约10％重量比的浓度存在，优选约0.1至约5％重量比。如果Cortisol为该皮质类固醇，则优选的浓度处于约0.5至约2.5％重量比的范围。如果氢化可的松为该皮质类固醇，则优选的浓度处于约0.5至约5％重量比的范围。 如果地塞米松磷酸酯为该皮质类固醇，则优选的浓度处于约0.005至约0.03％重量比的范围。
皮质类固醇和局部麻醉剂可以与利福昔明和抗直肠功能紊乱剂一起用在该制剂中。
其它的治疗剂还可以包括抗真菌剂，例如丙烯胺类如布替萘芬、萘替芬，咪唑类如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、抑霉唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑类如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑，以及其它，例如吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、chlophenesin、环吡酮胺、cloxyquin、科帕腊芬内特(coparaffinate)、地马唑、二盐酸化物、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸盐、丙酸、吡啶硫酮、水杨酸苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、醋精、苄硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸。
抗真菌剂还可以包括，例如，多烯类如两性霉素-b、杀假丝菌素、制皮霉素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、培里霉素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、一烯酸新霉素、pyrroinitrin、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素，丙烯胺类，如布替萘芬、萘替芬，咪唑类，如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、抑霉唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑类如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、chlophenesin、环吡酮胺、cloxyquin、科帕腊芬内特、地马唑、二盐酸化物、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸盐、丙酸、吡啶硫酮、水杨酸苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、醋精、苄硫噻二嗪乙酸、或十一碳烯酸。
其它的治疗剂可包括类固醇或非类固醇抗炎剂。可用的非类固醇抗炎剂包括，但不限于，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、 硫平酸、叠氮吲酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托灭酸、diflurisal、氟苯沙酸、吡罗昔康、sudoxicarn、伊索昔康；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和olsalazin；对氨基酚衍生物，包括醋氨酚和非那西汀；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托麦汀、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(芬那酸类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮类(苯丁唑酮、oxyphenthartazone)；以及烷酮类，包括萘丁美酮和其药物可接受的盐，以及它们的混合物。关于NSAID的更详细的说明，参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAntiinflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，Goodman&Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics617-57(Perry B.MolinhoffandRaymond W.Ruddon eds.，9thed1996)以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science andPractice of Pharmacy VolII1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，通过援引将它们都整体并入本文。
对于炎症，与本发明的组合物一起用在联合治疗中的优选治疗剂包括(不限于)萘普生钠(和DS，Roche)、氟比洛芬(；Pharmacia)、双氯芬酸钠+米索前列醇(，Searle)、伐地考昔(，Pharmacia)、双氯芬酸钾(和Novartis)、塞来昔布(Pfizer)、舒林酸(Merck)、奥沙普秦(Pharmacia)、双水杨酯(3M)、二氟尼柳(Merck)、萘普生钠(ECRoche)、吡罗昔康(Pfizer)、吲哚美辛(和IndocinMerck)、依托度酸(和LodineWyeth)、美洛昔康(BoehringerIngelheim)、布洛芬(Pharmacia)、萘普生(Elan)、萘普生(Roche)、酮洛芬(和Wyeth)、萘美酮(SmithKline)、托美丁钠(，McNeil)、三水杨酸胆碱镁(Purdue Fredrick)、以及罗非昔布(Merck)。
抗瘤剂也可以包括在抗直肠功能紊乱剂中，包括例如长春新碱、长春碱长春地辛、白消安、苯丁酸氮芥、螺铂、顺铂、卡铂、氨甲喋呤、 阿霉素、丝裂霉素、博来霉素、阿糖胞苷、阿糖腺苷、巯基嘌呤、米托担、甲基苄肼、放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、盐酸多柔比星、紫杉醇、普卡霉素、氨鲁米特、雌二醇氮芥、亮丙瑞林、乙酸甲地孕酮、它莫西芬、睾内酯、曲洛司坦、安吖啶(m-AMSA)、天门冬醯胺酶(L-天门冬醯胺酶)、依托铂甙和干扰素a-2a和2b。
抗病毒剂也可以包括在抗直肠功能紊乱剂中，并包括例如阿昔洛韦、金刚烷胺、叠氮胸苷、利巴韦林或阿糖腺苷。在疼痛为靶病症的一部分的任何情况下，该其它的治疗剂可为止痛剂。
有用的止痛剂包括但不限于非那西汀、布他西丁、扑热息痛、奈福泮、acetoamidoquinone，及其混合物。
任选地，局部止痛剂可以存在于本发明的组合物中。例如，局部止痛剂可以包括狄布卡因、利多卡因、普莫卡因、苯坐卡因、丁卡因等。通常，局部止痛剂可以以在治疗肛门疾病中有效的任何量存在。在本发明的一般实践中，基于组合物的总重量，局部止痛剂可以以约0.1至约5％重量比的浓度存在，优选约0.5至约4％重量比。如果狄布卡因为局部止痛剂，则优选的浓度处于约0.25至约2％重量比的范围。如果苯坐卡因为局部止痛剂，则优选的浓度处于约10至约20％重量比的范围。如果丁卡因为局部止痛剂，则优选的浓度处于约1至约2％重量比的范围。
药物组合物可以包括例如Botox或“肉毒毒素”。用在本文时，Botox指肉毒杆菌产生的神经毒素以及非梭菌重组产生的肉毒毒素(或其轻链或重链)。用在本文时，短语“肉毒毒素”包括肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。用在本文时，肉毒毒素还包括肉毒毒素复合物(即300、600和900kDa复合物)以及纯化的肉毒毒素(即约150kDa)。“纯化的肉毒毒素”定义为与其它蛋白(包括形成肉毒毒素复合物的蛋白)分离的或基本上分离的肉毒毒素。纯化的肉毒毒素可以大于95％纯度，并优选大于99％纯度。用在本文时，肉毒毒素A指肉毒毒素A型，如在本文中进一步描述的和本领域已知的。用在本文时，肉毒毒素B指肉毒毒素B型，如在本文中进一步描述的和本领域已知的。肉毒毒素A在以前已有描述，例如Thompson，D.E.et al.(1990)EUT.J.Biochem.189：73-81和Binz，T.，et al.(1990)J.Biol.Chem.265：9153-9158。例如，肉毒毒素A的序列可作为Genbank登记号Q45894找到。肉毒毒素B在以前已有描述， 例如，Whelan，S.M.et al.(1992)Appl.Environ.Microbiol.58：2345-2354。例如，肉毒毒素B的序列可作为Genbank登记号P10844找到。
治疗方法
本发明提供了治疗、防止或减轻肛门病症的方法，包括向有需要的个体给予有效量的利福昔明。肛门病症包括肛裂、肛门溃疡、提肌痉挛、炎性肠病、涉及肛门的炎性肠病、肠易激综合征、腹泻、微生物相关腹泻、艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻、旅行者腹泻、小肠肛门疾病、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、肝性脑病、或结肠袋炎的一种或多种。
在本发明的治疗中，让一定量的活性成分(例如，利福昔明和抗直肠功能紊乱剂)或本发明组合物接触或应用至受累肛门区域或与其邻近的区域，以便以有效量的活性成分给药。所用的活性成分或组合物的量应对于减轻、控制和/或治愈肛门疾病以及快速和显著控制或减轻疾病导致的或与其相关的疼痛有效。例如，本发明的软膏组合物可在每次使用时以手指或涂药器应用到外部肛门和远端肛管。或者，作为实例，药物可作为栓剂被递送至直肠内。药物可以这种方式使用，例如对于软膏来说，每天三次或更多次，对于栓剂来说每天一次或多次。
为了实现利福昔明抗直肠功能紊乱组合物向皮肤的有效递送，本发明的一个实施方案包括脂质体(基于磷脂的囊泡、阳离子脂质体、非离子脂质体、非离子/阳离子脂质体、PEG化脂质体、PINC聚合物以及丙二醇和乙醇混合物(敏乐定给药的常用载体)，以及非离子脂质体/丙二醇和乙醇混合物。反应性脂质体可能对于本发明的其它实施方案是优选的。将阳离子两性分子作为小量组分包括进脂质体中有利于与带负电荷溶质的结合、脂质体快速与细胞表明结合以及脂质体的细胞摄取。pH敏感的脂质体已被开发出来用于改善抗肿瘤药物、蛋白和核酸的细胞质递送效率。大多数pH敏感的脂质体是采用磷脂酰乙醇胺(PE)制备。单独的PE不形成脂质体，倾向于形成倒转的六方相(HI)。但是，可通过向PE添加另一双层稳定、两性脂质组分而制备脂质体。具有羧基的可滴定两性分子已被用作制备pH敏感的脂质体的组分。因为在酸性条件下这些可滴定两性分子稳定双层膜的能力减弱，不稳定导致脂质体的融合。pH敏感的脂质体在生理条件下是稳定的，并通过内吞途径由细胞 内化，这使得脂质体暴露于酸性pH。内体(endosome)内的脂质体不稳定并可能与内体膜融合，导致它们的内容物释放进细胞质而不经溶酶体酶降解。
在本发明的其它实施方案中，空间上稳定的惰性脂质体为尤其合适的。在另一些实施方案中，有利的是使用靶向脂质体。
对于很多应用，粘膜递送可被用于递送利福昔明和抗直肠功能紊乱剂。这里定义的粘膜递送为局部递送多胺效应子至口腔、GI和泌尿生殖道的粘膜。采用上述成分，粘膜活性药物可被配制为溶液、乳剂或乳膏、软膏、凝胶或脂质体。此外，还有一些专门为粘膜递送设计的专门赋形剂。以下给出这些主要类型的粘膜递送形式的说明、组成和适用性。每一种都被认为是适合于本发明不同实施方案的实施。
通常，粘膜表面的结构由分层的扁平上皮的最外层构成，在其之下为基膜，鼓膜中层，接着是作为最内层的粘膜下层。经受机械压力的粘膜如齿龈或硬腭也是角质化的，类似于表皮。取决于角质化，粘膜在一定程度上是可通透的。口腔粘膜的通透性比皮肤通透性大4-4000倍，小肠粘膜通透性更大。上皮细胞由细胞间基质包围，其主要组分为蛋白、碳氢化合物、脂质和神经酰胺的复合物。主要由专门分泌粘液的细胞(称为杯状细胞)分泌粘液。但是，在口腔粘膜内，大部分的粘液由大涎腺和小涎腺分泌。粘液形成了有强烈粘性的凝胶结构，其作为胶质层结合至表皮细胞表面。对于有效的粘膜药物递送来说，必须实现这种粘液层的通透性和因为化合物的可渗透性而引起的局部存留。但是，这种给药途径对于递送被设计来保护粘膜表面免于癌症疗法的化合物是非常重要的。因为粘膜表面是常见位点，在其中发生很多不希望的副作用，需要保证使用被设计来防止这些作用的配制的粘膜活性药物。
粘膜递送需要考虑的事项为(1)低流动或经粘膜层的药物运输以及(2)在粘膜位点的生物粘附。粘膜通透性增强剂被设计来改善药物流动或粘膜位点的渗透性。这些增强剂的使用可增强药物通透性100倍或更多。不同的通透性/吸收增强剂在分子量和物理化学性质方面不同。在用于粘膜递送的优选实施方案中，通透性增强剂被包括在制剂中，用于递送利福昔明抗直肠功能紊乱制剂至粘膜表面。大多数类型的增强剂为去垢剂，包括：甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨醇酯80、硫酸月桂酯钠、月桂酸和各种烷基糖苷。增强剂的其它实例包括：糊精(环糊精、硫酸葡 聚糖)、脂肪酸(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸)、杂环化合物(氮酮)、以及小分子(苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵)。每一种都被考虑用于本发明，也考虑了通常用于这种目的的其它未列出的成分，这是本领域技术人员所已知的。
向制剂添加粘膜粘附剂可改善粘膜递送化合物的局部存留。在用于粘膜递送的优选实施方案中，粘膜粘附剂可被包括在本发明的多胺效应子制剂中。粘膜粘附化合物主要是合成的或天然的聚合物，它们可粘附至湿的粘膜表面。其包括合成的聚合物，如单体的α氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、以及聚甲基丙烯酸衍生物。胶水状聚合物包括环氧树脂和聚氨酯。天然产生的粘膜粘附剂包括壳聚糖、透明质酸和黄原胶。每一种都被考虑用于本发明，也考虑了通常用于这种目的的其它未列出的成分，这是本领域技术人员所已知的。
其它的递送载体也适用于本发明，尤其是用于多胺效应子向粘膜以及GI和泌尿生殖道腔的给药。非限定性实例包括：(1)油类，例如植物油或鱼油，例如橄榄油(其可被包囊进标准的凝胶胶囊中)；和(2)例如通过将聚氧乙烯醚(例如，10-十八烷基醚(Brij76))分散在水性缓冲液中而制备的乳液。
适合于GI或泌尿生殖道粘膜的递送载体的其它实例包括聚乳酸聚乙醇酸共聚物的生物可降解微粒(优选直径范围0.1-10uM)，其已被用于递送蛋白至Caco-2细胞，作为体内模型系统用于经口腔递送药物的胃肠道摄取(Desai et al.，Pharm.Res.14：1568-1573，1997)。已证实了通过聚苯乙烯颗粒携带的蛋白被显著摄取进位于大鼠小肠下面的细胞内(Hilleryet al.，J.Drug Targeting2：151-156，1994)。事实上，已报道了含蛋白微粒从GI腔至到粘膜下血管的递送(Aphrandan et al.，Biol.Cell61：69-76，1987)。因此，这类聚合微粒相当适合于口服多胺效应子至胃肠道上皮细胞，它们位于GI腔的表面上。
对于特定的肛门病症来说，治疗的长度部分地取决于该病症。例如，肛裂可能仅需4次/天持续至6个月，而痔疾则可能需要2次/天持续约1天至约6个月。利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的剂量也将随疾病状态而变。合适的剂量范围将在下文中提供。
对需要进行肛门病症预防性治疗的患者的鉴定处于本领域技术人员的能力和知识范围内。医学领域中已知某些鉴定有出现肛门病症(可通 过所述方法治疗)风险的患者的方法，例如个人史、家族史、旅行经历和预期的旅行计划、在该个体患者中与该疾病状态的出现有关的风险因子的存在。通过例如使用临床测试、身体检查和药物/家族/旅行经历，本领域临床医生可容易地鉴定这类候选患者。
评估个体中治疗有效性的方法包括以本领域熟知的方法(例如，观察、检查、患者症状等)测定肛门疾病的治疗前水平，并随后以治疗有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向该个体给药。在给予制剂后，在合适的时间段后(例如，治疗的初始期之后)，例如2小时、4小时、8小时、12小时、或72小时，再次测定肛门疾病水平。对细菌水平的调节表明了治疗的有效性。肛门疾病的水平可在治疗期间定期测定。例如，可以每几个小时、几天或几周检查肛门疾病，以评估治疗的进一步有效性。肛门疾病的减弱表明该治疗是有效的。所描述的方法可用于筛选或选择可能从利福昔明抗直肠功能紊乱制剂中获益的患者。
在另一方面，治疗患有或易感于肛门病症的方法包括向有需要的个体给予治疗有效量的本文所述利福昔明抗直肠功能紊乱制剂，由此治疗该个体。在鉴别了患有或易感于肛门病症如肛裂的个体后，给予利福昔明抗直肠功能紊乱制剂。
在一方面，评估个体中利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的治疗有效性的方法包括测定肛门疾病的治疗前水平，以治疗有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向该患者给药，并测定在以该利福昔明抗直肠功能紊乱制剂治疗的初始期后的肛门疾病，其中对肛门疾病的调节表明以该利福昔明抗直肠功能紊乱制剂治疗的有效性。治疗的有效性例如可以作为肛门疾病的减弱来衡量。有效性也可以以与肛门病症有关的症状的减少、症状的稳定或与肛门病症有关的症状的消退来衡量，例如出血减少，肛裂治愈，与肛门疾病有关的疼痛的减弱，肛裂或痔、溃疡、组织感染(皮炎，(皮肤感染))的数量或大小的减小，等等。
在一方面，监测以利福昔明多晶型物治疗的个体的进展的方法包括测定肛门疾病的治疗前水平，以治疗有效量的利福昔明多晶型物向该患者给药，并测定在以该利福昔明多晶型物治疗的初始期后的肛门疾病，其中对肛门疾病的调节表明抗病毒治疗的有效性。
药物制剂和配方
本发明还提供了药物组合物，包含有效量的利福昔明和药物可接受的载体。在另一实施方案中，有效量为有效治疗细菌感染，例如肛门疾病，包括肛裂、肛门溃疡、急性痔病、肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠肛门疾病、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、肝性脑病、抗生素相关结肠炎、和/或憩室病的一种或多种。
在具体的实施方案中，该治疗制剂被配制为用于局部递送至皮肤或毛囊，并且递送载体包括水醇混合物以及任选的丙二醇。这种类型的制剂可以配制为乳膏、洗剂、软膏或凝胶。在另一具体实施方案中，该药物制剂被配制为用于局部递送至口腔或鼻食管通道。在这种实施方案中，递送载体优选包括粘膜粘附剂。其可被配制为气溶胶、含漱剂、软膏或凝胶。在另一具体实施方案中，该药物制剂被配制为用于阴道或直肠递送，并包含粘膜粘附物质。这些制剂可被配制为乳膏、软膏、洗剂、凝胶、泡沫或栓剂。在另一具体实施方案中，药物制剂被配制为用于局部递送至胃肠道，递送载体包括一种或多种非离子脂质体和粘膜粘附物质。优选地，该制剂被配制为液体用于覆盖在胃肠道表面。
当以软膏、凝胶、泡沫、喷雾剂等给药时，约0.1至2g，通常约0.25至约0.75g，当作为栓剂或与固体基质联合时。利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的有效量也可以以重量:重量(w：w)或重量:体积(w:v)量衡量，例如相对于固体基质约0.1％至3％w：w或相对于药物可接受的载体约0.1％to3％w:v。另外，采用常规临床方法，包括I、II和III期临床试验，可确定足以减少、减轻或治愈直肠疾病的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的量。
本发明提供了包含利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的药物组合物。该药物组合物还包含赋形剂，例如稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。组合物可配制为局部使用。
在一个实施方案中，采用药物可接受的配方将利福昔明抗直肠功能紊乱制剂给予个体，例如这样的药物可接受的配方，在该药物可接受的配方给予个体之后提供利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向个体缓释至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。延长释放的设计的实例包括例如贴剂。
在某些实施方案中，这些药物可接受的组合物适合于向个体局部或口服给药，例如作为乳膏、软膏或喷雾剂应用于皮肤；例如作为阴道药 栓、乳膏或泡沫阴道内或直肠内给药；或者气溶胶，例如作为含水气溶胶、脂质体制剂或含有该化合物的固体颗粒。
短语“药物可接受的”指，在合理的医学判断范围内，本发明的那些利福昔明多晶型物、含有这类化合物的组合物、和/或剂型适用于接触人类和动物组织，而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或合并症，与合理的效益/风险比例相称。
短语“药物可接受的载体”包括药物可接受的材料、组合物或介质，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，参与了将主题化学试剂从一个器官或身体的一部分携带或运输至另一器官或身体的另一部分。在与配方的其它成分相容和对患者无害方面，每种载体必须为“可接受的”。可用作药物可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配方中采用的其它无毒的相容物质。
湿润剂，乳化剂和润滑剂，如硫酸月桂酯钠个硬脂酸镁，以及着色剂，隔离剂，包衣剂，增甜、调味和增香剂，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药物可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。该利福昔明抗直肠功能紊乱制剂可以方便地以单位剂型存在，可以由药物领域任何熟知的方法制备。可与载体材料混合产生单一剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主、具体的给药模式而变化。可与载体材料混合产生单一剂型的活性成分的量通常为该化合物产生治疗效果的量。在 100％内，这种量在约1％至约99％活性成分的范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些组合物的方法包括让利福昔明和抗直肠功能紊乱剂与载体以及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细粉末的固体载体或二者均匀和紧密地结合并且(如果需要)随后使产物成形来制备该制剂。
本发明适合于口服给药的组合物可以为胶囊、扁囊剂、片剂、锭剂(采用调味基质，通常蔗糖、阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒，或作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油型或油包水型液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为含药(采用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或漱口剂等，每一种都含有预定量的利福昔明作为活性成分。化合物也可以作为集合药团(bolus)、舐剂或贴剂给药。
局部使用的药物制剂可以含有利福昔明和抗直肠功能紊乱剂以及常用的赋形剂，例如白凡士林、白蜡、羊毛脂及其衍生物、硬脂酸醇(stearylic alcohol)、丙二醇、硫酸月桂酯钠、脂肪聚氧乙烯醇的醚、脂肪聚氧乙烯酸的酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶状硅酸铝和镁、藻酸钠。
本发明涉及所有的局部制剂，例如软膏、香膏剂、乳膏、凝胶和洗剂。
当以软膏、凝胶、泡沫、喷雾剂等给药时，约0.1至2g，通常约0.25至约0.75g，当作为栓剂或与固体基质联合时。利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的有效量也可以以重量:重量(w:w)或重量:体积(w:v)量衡量，例如相对于固体基质约0.1％至3％w:w或相对于药物可接受的载体约0.1％to3％w:v。另外，采用常规临床方法，包括I、II和III期临床试验，可确定足以减少、减轻或治愈直肠疾病的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的量。
除了活性利福昔明和抗直肠功能紊乱剂之外，悬浮制剂还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
本发明用于直肠或阴道给药的药物组合物可以作为栓剂存在，其可 以通过将利福昔明和抗直肠功能紊乱剂与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，将在直肠或阴道内融化并释放活性剂，其中所述赋形剂或载体包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯。
适合于阴道给药的本发明组合物还包括阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、贴剂、泡沫或喷雾剂制剂，含有这些载体在本领域已知为适合的。
用于利福昔明抗直肠功能紊乱剂局部或透皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性利福昔明和抗直肠功能紊乱剂可以在无菌条件下与药物可接受的载体，以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的利福昔明和抗直肠功能紊乱剂，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或者它们的混合物。
除了利福昔明和抗直肠功能紊乱剂，粉末和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常用推进剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。
或者，利福昔明抗直肠功能紊乱剂可通过气溶胶给药。这通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒而实现。可使用非水(例如氟烃)悬浮剂。声波雾化器为优选的，因为它们使该药物承受的剪切力最小，而剪切力可导致该化合物的降解。
通常，水性气溶胶是通过将药物的水溶液或悬浮液与常规的药物可接受的载体和稳定剂配制在一起而获得。载体和稳定剂随具体化合物的要求而变化，但是一般包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics、或聚乙二醇)、无害的蛋白如血清白蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常从等渗溶液制备。
透皮贴剂具有另外的优点—向身体可控递送利福昔明抗直肠功能紊乱剂。可通过将该药物溶解或分散在合适的介质中而得到这种剂型。吸附增强剂也可被用来增加活性成分的跨皮肤流动。
这种流动的速率可通过提供速率控制膜或将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中而进行控制。
适合于局部给药的本发明药物组合物包含与可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉末的一种或多种结合的利福昔明和抗直肠功能紊乱剂，所述无菌粉末可以在使用前重建为无菌可注射溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包括进各种其它的抗菌剂和抗真菌剂而保证防止微生物的作用，例如，尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等。还可能希望在组合物中包括进等渗剂，例如蔗糖、氯化钠等。此外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包括进延缓吸收的试剂而实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
在一些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体混悬液而实现。于是，药物的吸收取决于其溶解速率，而这又可能取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载体中而实现胃肠外给药的药物形式的延缓吸收。
可注射的储库形式通过在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成利福昔明多晶型物的微囊基质而实现。根据药物与聚合物的比例，以及所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将药物封装进与身体组织相容的脂质体或微乳中而制备储库可注射制剂。当利福昔明多晶型物作为药物向人和动物给药时，它们可就此使用或者作为药物组合物使用，该药物组合物含有例如与药物可接受的载体结合的0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分。
与所选择的给药途径无关，可以以适合的水合形式使用的利福昔明多晶型物和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法被配制成药物可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时间进程可以变化，以便获得一定量的活性成分，该量对于具体的患者、组合物和给药模式可有效实现期望的治疗反应，而对患者无毒性。示例性剂量范围为100至1800mg/天。
对于本发明，优选的利福昔明多晶型物的剂量为患者可耐受并且不 出现严重副作用的最大值。优选地，本发明的利福昔明多晶型物以约1mg至约200mg/千克体重、约10至约100mg/kg或约40mg至约80mg/kg体重的浓度给药。以上引用值中间的范围也认为是本发明的一部分。
在联合疗法治疗中，本发明的化合物和其它的药物通过常规方法被给予哺乳动物(例如人，男性或女性)。该药物可以在单一剂型中或在分开的剂型中给药。其它治疗剂的有效量为本领域技术人员所熟知。但是，确定其它治疗剂的最佳有效量范围也是在技术人员的能力范围内。在另一治疗剂被给予动物的一个本发明实施方案中，本发明化合物的有效量少于不给予其它治疗剂情况下的其有效量。在另一实施方案中，常用药物的有效量小于在不给予本发明的化合物时的其有效量。这样，与任一药物的高剂量相关的不希望的副反应可以被最小化。其它的潜在优点(包括但不限于改善的给药方案和/或减少的用药成本)对本领域技术人员来着是显而易见的。
在不同的实施方案中，治疗剂(例如预防性或治疗性药物)给药间隔小于5分钟，间隔小于30分钟，间隔1小时，间隔约1小时，间隔约1小时至约2小时，间隔约2小时至约3小时，间隔约3小时至约4小时，间隔约4小时至约5小时，间隔约5小时至约6小时，间隔约6小时至约7小时，间隔约7小时至约8小时，间隔约8小时至约9小时，间隔约9小时至约10小时，间隔约10小时至约11小时，间隔约11小时至约12小时，间隔约12小时至约18小时，间隔约18小时至约24小时，间隔约24小时至约36小时，间隔约36小时至约48小时，间隔约48小时至约52小时，间隔约52小时至约60小时，间隔约60小时至约72小时，间隔约72小时至约84小时，间隔约84小时至约96小时，或间隔约96小时至约120小时。在优选的实施方案中，在同一访视中给予两种或多种治疗剂。
在某些实施方案中，本发明的一种或多种化合物和一种或多种其它治疗剂(例如预防性或治疗性药物)循环给药。循环给药涉及给予第一治疗剂(例如第一预防性或治疗性药物)一段时间，接着给予第二治疗剂(例如第二预防性或治疗性药物)一段时间，任选地，接着给予第三治疗剂(例如第三预防性或治疗性药物)一段时间，等等，并重复这种顺序给药，即该循环，以便减少出现对其中一种治疗剂的抗性、避免或减弱其中一种 治疗剂的副作用，和/或改善治疗的有效性。
在某些实施方案中，本发明相同化合物的给药可以重复，该给药可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它实施方案中，除了利福昔明多晶型物之外的相同治疗剂(例如预防性或治疗性药物)的给药可以重复，该给药可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。
一些适应症可以需要更长的治疗时间。例如，旅行者腹泻治疗可能仅持续约12小时至约72小时，而治疗克罗恩病则可能为约1天至约3个月。
基于溶液的递送系统尤其适合于递送小有机分子。在本发明的优选实施方案中，特别是以利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向上皮给药，利用如上所述的醇溶液。基于水醇的递送载体已被证明对于利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的局部给药尤其有效。这种递送系统的优点包括，易于生产、易于使用、快速干燥、皮肤上无残留物，并且在配制后容易分析活性药物化合物。溶液类型的制剂通常采用滴瓶给药或作为气溶胶给药。
乳剂形成了乳膏和洗剂类型的制剂的基础。通常，这些制剂为两种不互溶相构成的胶态分散体；油相和具有乳化剂的水相。通常用在乳剂中的油类包括硬脂醇、羊毛脂酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、鲸蜡醇和维生素E。乳化剂基本上是降低不互溶相表面张力的表面活性剂。大多数的乳化剂趋于脂肪酸酯或甘油的硬脂酸酯、山梨聚糖或聚氧乙烯(POE)。根据油和水的位置，乳剂为水包油型、油包水型或其组合。乳剂的制备通常要求加热下的一些机械剪切力来混合内外相。大部分局部乳剂含有粘性构建者，例如天然树胶(藻酸盐、角叉菜胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶或胶原)以1-5％来增稠制剂。较高百分比的粘性构建者产生乳膏，较低百分比则形成洗剂。乳剂(乳膏和洗剂)的完全配方通常包括水、醇、丙二醇、硫酸月桂酯钠和白蜡。在另一配方中，它们包括水、醇、甘油、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和甘油三酯。对于以利福昔明抗直肠功能紊乱制剂向表皮给药，乳剂是尤其适合的。容易给药、良好的局部存留和药物缓释为用于局部给药系统的乳剂的一些有吸引力的特点。
软膏由结合在较高熔点固体烃类中的液体烃类构成。烃软膏基质通常为凡士林，通过将基质熔融，接着向液体中加入赋形剂如抗氧化剂而 制备白色软膏。接着通过碾磨将药物悬浮在该软膏中。由于高的油含量，软膏通常是油腻的。添加诸如微晶纤维素(其赋予软膏在皮肤上的干燥感觉)的添加组分可减小油腻。以上列出的用于软膏制备的所有成分都适用于本发明，本领域技术人员出于这种目的而通常使用的未列出的成分也适用于本发明。
凝胶为渗透有液体溶剂的凝胶剂。凝胶剂的浓度和分子量影响载体制剂的稠度。凝胶剂为大有机分子或小无机分子的悬浮液。天然或合成聚合物组成的大有机分子作为随机卷曲链存在，它们缠结在一起，形成凝胶结构。这种类型的一些常用聚合物为天然树胶、纤维素衍生物和丙烯酸聚合物。称为热敏凝胶的这些凝胶的另一类别从泊洛沙姆制备。相反，小无机分子通过形成一定程度的有组织的三维网络而形成凝胶结构。常用的小无机聚合物包括在硅石和粘土中发现的胶状固体。溶剂的性质决定了该凝胶是水凝胶(基于水的)还是有机凝胶(基于非水溶剂的)。凝胶为递送利福昔明抗直肠功能紊乱制剂的有吸引力的局部递送载体，因为它们容易制备并在应用位点倾向于具有长留存时间，使得化合物能在期望的位点缓释。以上列出的用于凝胶制备的所有成分都适用于本发明，本领域技术人员出于这种目的而通常使用的未列出的成分也适用于本发明。
脂质体为排列为一个或多个同心双层的两性脂类构成的囊泡。当脂类被置于水性介质中，脂质头部基团与水的亲水相互作用导致形成多层和单层系统或者类似球壳形式的生物膜。脂质体可以为小的(0.025-0.05um)到大的多层囊泡(0.05-10um)。用于制备脂质体的脂类包括磷脂、鞘磷脂、鞘糖脂、饱和甘油、类固醇(如，胆固醇)和合成的磷脂。通常通过将脂质在水溶剂中与乳化剂如POE一起熔融而制备脂质体。接着加入药物，并通过混合或超声而生成脂质体。药物一般是包封在囊泡结构中。这些基础脂质体经常被称为“传统脂质体”。存在的几种其它类型脂质体制剂包括(1)空间稳定脂质体，它们的表面包覆有惰性亲水聚合物，例如聚乙二醇；(2)靶向脂质体，它们结合了靶向配体，例如抗体或其片段、凝集素、寡糖或肽(例如霍乱毒素B(CTB)用于将脂质体靶向胃肠道上皮)；以及(3)反应性或“多态性”脂质体，它们应答特定的相互作用而改变它们的相和结构(这组包括对离子(pH、阳离子)、热和光以及其它刺激敏感的脂质体。
脂质体为皮肤应用的良好载体。脂质体递送提供了一些优于常规制剂的优点，包括：(1)减少的由于不希望的高度系统吸收而导致的严重副作用和不相容性；(2)由于脂质体与角化层的高度相容性，显著增强了所递送物质在给药位点的积累；(3)方便将各种各样的亲水和疏水分子结合进皮肤；(4)保护包封的化合物免于代谢降解；以及(5)与天然膜结构非常相似，以及它们相关的生物相容性和生物降解性。以上列出的用于制备各种类型的脂质体的所有成分都适用于本发明，本领域技术人员出于这种目的而通常使用的未列出的成分也适用于本发明。
因此，利福昔明抗直肠功能紊乱制剂被配制为用于患者局部给药的药物制剂。考虑了这些药物制剂的以下局部给药位点：口腔、鼻腔、眼、胃肠道、泌尿生殖道和皮肤。对适合的药物制剂的选择取决于所选的给药方法，这可根据药剂师公知的方法来判断。
以下的一般组成被用来制备含有利福昔明和抗直肠功能紊乱剂的栓剂剂型。这种剂型用于直肠或阴道给药，用于治疗直肠疾病。以下的成分以所指出的大致量使用。
30g乳膏中100mg或200mg利福昔明
1％hydrocordozone
0.2％硝酸甘油
任选地包括钙通道阻断剂(长效)
灌肠剂形式-4X栓剂800mg。
利福昔明200mg
Cremophor RH 40 222.0 222.0 222.0
Macrogol 1500(PhEur)
Macrogol 4000(PhEur)
软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，例如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、硅酮、膨润土、硅酸和滑石，或它们的混合物。粉末和喷雾剂还和含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝和硅酸钙，或这些物质的混合物。通过任何已知的用于制备气溶胶药物的常规手段，可将纳米晶抗微生物金属的溶液转化为气溶胶或喷雾剂。通常，这类方法包括加压或提供用于使溶液容器增压的装置(通常采用惰性载体气)，并 使加压的其它穿过小孔。喷雾剂还可含有常用推进剂，例如惰性气体如氮气、二氧化碳、氩气或氖气。
在本发明的一个实施方案中，药物制剂是作为软膏提供，含有利福昔明和本文所定义的抗直肠功能紊乱剂。软膏含有大约0.01至10wt.％、优选0.5至8wt.％、更优选4wt.％至8wt.％、最佳4wt.％至6wt.％的活性剂，其可为或可不为晶体形式。该软膏还含有皮肤通透性增强剂或增强剂组合，用于增加活性剂渗透进和/或穿过皮肤或粘膜组织的速率。优选地，该增强剂还稳定该药物，即，使其对热和/或水分较不敏感。该软膏含有少于约5wt.％、优选少于约1wt.％、更优选少于约0.5wt.％的在低于30℃的温度时为液体的质子溶剂，如水、低级烷醇等。
在一个实施方案中，软膏含有增强组合物，该增强组合物含有至少一种饱和的单官能或多官能酯组分，该酯可以为开链的或环状的。这类化合物已经被发现能增强本文活性剂的稳定性。即，这种酯不仅导致制剂是化学和物理上稳定的，还令人惊讶地提供了比单独活性成分所表现的稳定性更强的稳定性。此外，饱和的单官能或多官能酯用于递送助剂，具有增加活性剂进入和/或穿过皮肤或粘膜组织的渗透性的潜力。
适合于并入增强剂组合物的酯组分为无毒性的有机化合物，它们在物理和化学上与活性剂相容，并且在其中活性剂至少具有一些溶解性。优选的酯在室温下为液体并且分子量小于约250。典型的酯含有3-18碳原子和一个至三个酯官能团，通常委低级烷基酯或环状酯。尤其优选的酯为琥珀酸二乙酯、碳酸丙酯(PC)、己二酸二异丙酯(DIA)和醋精(也称为三醋酸甘油酯)。事实上，已发现这后四种酯组合时作用极其出色，提供了最佳的稳定性增强。一般来说，本发明的药物制剂含有0.02wt％至50wt.％水平、优选0.02wt.％至20wt.％水平的增强剂组合物。对于含有约6wt.％活性剂的制剂来说，该活性剂在酯组分中应为至少约15％(w/w)可溶。
在这个实施方案中，活性剂和增强剂组合物存在于软膏基质中。如本领域所已知的，软膏为半固体制剂，其通常是基于凡士林或其它凡士林衍生物。如本领域技术人员已知的，所使用的具体软膏基质将提供最佳药物递送，并优选还提供其它希望的特点，例如润肤剂。如同其它的载体或介质，软膏基质应该为惰性的、稳定的、无刺激性的并且不致敏。如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.(Easton，Pa.： MackPublishing Co.，1995)，第1399-1404页所阐述的，软膏基质可以分为四类：油质基质；可乳化基质；乳剂基质；以及水溶性基质。油质软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪、以及从石油获得的半固体烃类。可乳化软膏基质，也称为吸收剂软膏基质，含有少量或不含水，包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳剂软膏基质为油包水型(W/O)乳剂或水包油型(O/W)乳剂，包括例如鲸蜡醇、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是从不同分子量的聚乙二醇制备的；对于进一步的信息，可以再一次参考Remington：TheScience and Practiceof Pharmacy。任何上述软膏基质都可以用于本文，但白凡士林是优选的。
除了活性剂、增强剂组合物以及软膏基质之外，该制剂还可以含有各种添加剂，这是本领域技术人员所已知的。添加剂的实例包括乳化剂、稳定剂、遮光剂、抗氧化剂、抗微生物剂、凝胶剂、增稠剂、稳定剂等。
软膏的制备可采用药物配制技术，尤其是局部药物配制技术，这是本领域技术的范畴。这类技术在文献中有充分阐述。参见上文引用的Remington：The Science andPractice of Pharmacy以及Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th Ed.(New York：McGraw-Hill，1996)。一般而言，加热软膏基质，例如凡士林等，与所有待并入最终制剂中的组分合并，并充分混合。尽管不是必须的，但活性剂通常被溶解在酯渗透增强剂中，并且最后添加。在达到了充分均匀后，冷却软膏。可能希望在惰性气氛中进行该过程，例如在氩气下进行。
试剂盒
本文还提供了试剂盒，例如提供了治疗个体中肛门病症的试剂盒。该试剂盒可以含有例如利福昔明抗直肠功能紊乱制剂和使用说明书。使用说明书可以含有禁忌信息、剂量信息、保存信息等。还提供了包装的组合物，其可以包含治疗有效量的利福昔明抗直肠功能紊乱制剂和药物可接受的载体或稀释剂，其中该组合物被配置为治疗患有或易感于肛门病症的个体，并且与使用说明书一起包装，用于治疗患有或易感于肛门病症的个体。
实施例
实施例1
将利福昔明片剂溶解在丙酮中，直至200mg的利福昔明被添加到30g的软膏中。也将硝酸甘油添加到软膏中。
实施例2
通过在室温下在实验室混合容器中将含2％硝酸甘油的12.5g白凡士林、羊毛脂和蒸馏水(硝酸甘油软膏，USP2％；E.Fougera&Co.，Melville，N.Y.)与37.5g白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-PondsUSA Co.，Greenwich，Conn.)和100mg利福昔明混合而制备软膏。
实施例3
室温下在实验室混合容器中让含2％硝酸甘油的12.5g白凡士林、羊毛脂和蒸馏水(硝酸甘油软膏，USP2％；E.Fougera&Co.，Melville，N.Y.)与20g含2.5％氢化可的松的白凡士林和轻矿物油(氢化可的松软膏，USP2.5％；Clay-Park Labs，Inc.，Bronx，N.Y.)、100mg的利福昔明和17.5g的白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。
实施例4
室温下在实验室混合容器中让含2％硝酸甘油的12.5g白凡士林、羊毛脂和蒸馏水(硝酸甘油软膏，USP2％；E.Fougera&Co.，Melville，N.Y.)与25g的1％二丁卡因，USP和含200mg利福昔明的白凡士林、轻矿物油、丙酮亚硫酸氢钠、羊毛脂和纯化水(NUPERCAINAL；CibaConsumer Pharmaceuticals，Edison，N.J.)以及12.5g的白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。
实施例5
室温下在实验室混合容器中让含2％硝酸甘油的2.5g白凡士林、羊毛脂和蒸馏水(硝酸甘油软膏，USP2％；E.Fougera&Co.，Melville，N.Y.)与20g的2.5％氢化可的松、含200mg利福昔明的白凡士林和轻矿物油(氢化可的松软膏，USP2.5％；Clay-Park Labs，Inc.，Broux，N.Y.)以及含1％二丁卡因，USP的25g白凡士林、轻矿物油、丙酮亚硫酸氢钠、羊毛脂和纯化水(NUPERCAINAL；Ciba Consumer Pharmaceuticals，Edison， NJ.)以及2.5g的白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USACo.，Greenwich，Conn.)混合。
实施例6
通过在室温下在实验室混合容器中将含2％硝酸甘油的8.75g白凡士林、羊毛脂和蒸馏水(硝酸甘油软膏，USP2％；E.Fougera&Co.，Melville，N.Y.)与41.25g白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)和100mg利福昔明混合而制备软膏。
当局部应用到受累部位或其附近时，该软膏在治疗肛门疾病方面有效。于是，镇痛和治愈是显著的，而副作用如头痛则几乎没有和/或轻微。该软膏可用于人类。
实施例7
利福昔明软膏
压碎利福昔明片剂并溶解在0.5mL的橄榄油中。让混合物穿过具有VaselineTM基质的软膏研磨机3次。产生的乳膏为灰白色的。
使用的是30g中含利福昔明200mg或30g中含利福昔明100mg的。或者，可以使用利福昔明粉末。
实施例8
一名77岁的女性表现出反复发作的直肠痛。她被发现具有炎症包围的肛裂。她过去的病史包括反复发作的肛裂、结肠息肉、憩室病、痔切除术和分娩时的深度撕裂。她具有显著的内部肛门括约肌破坏。她被建议外科手术但是没有进行，原因在于增加的大便失禁可能性。她起初用硝酸甘油乳膏0.2％治疗，每天三次，在排便后进行。也建议了粪便软化剂、坐浴和高纤维膳食。由于炎症没有反应，她开始使用利福昔明软膏(30g凡士林基质中含200mg)。她被告知每天三次使用该软膏，并且在每次排便(bowel movement)后与其它治疗剂一起使用。4周后观察患者，所有的疼痛、炎症和不适都解决了。在利福昔明软膏治疗后她不再复发。
实施例9
一名具有正常身高和体重的49岁健康男性表现出严重肛裂。该患者具有反流(reflux)病史。建议了粪便软化剂、坐浴、Tucks垫和高纤维膳食。肛裂用硝酸甘油0.2％、Analpram HC1％和2％、AnaMantle HC、以及新霉素加上氢化可的松栓剂治疗18个月。患者还用Neosporin加上硝酸甘油自己治疗而未经其医生的指导。用Analpram HC、AnaMantleHC、新霉素加氢化可的松栓剂、以及Neosporin加硝酸甘油的治疗是不成功的。该患者继续用硝酸甘油0.2％治疗，因为他具有一定程度的减轻，还有粪便软化剂、坐浴、Tucks垫和高纤维膳食。18个月后，该患者(50岁)被发现具有炎症包围的深度后部肛裂和进入到肌肉的刺激。将每天三次并且在每次排便使用的含100mg利福昔明的30g凡士林基质加入到目前的疗法中。在出现治愈迹象之前他治疗了4个月。该患者随时间经历了三次复发。每次他都用利福昔明治疗。
实施例10
一名患有慢性肛裂4-5年的50岁男性卡车司机表现出不愈的肛裂。他之前经Botox治疗并经历了手术。手术后6个月时，他表现出未治愈的肛裂。他开始硝酸甘油0.2％、每天两次坐浴、Preparation H垫、每天两次Colace、每天两次纤维补充和含100mg利福昔明的30g凡士林基质的治疗。该患者每天使用利福昔明软膏2次。他抱怨使用该利福昔明软膏时的刺痛；但是在2周后解决了。患者在3个月后治愈。对于该患者没有进一步的随访。

Claims (17)

1.一种包含硝酸甘油和利福昔明的药物制剂，其中所述硝酸甘油占所述制剂重量比0.1％至0.5％，且其中所述利福昔明占所述制剂重量比0.2％至0.4％。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述利福昔明占100mg至200mg。
3.权利要求1的药物制剂，还包含一种或多种另外的治疗剂。
4.权利要求3的药物制剂，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗炎剂、botox、抗生素、抗病毒化合物、抗瘤化合物、麻醉剂或抗真菌剂。
5.权利要求1的药物制剂，进一步包含氢化可的松，其中所述氢化可的松占所述制剂重量比1％。
6.权利要求5的药物制剂，其中所述制剂为灌肠剂、泡沫、软膏、糊剂或栓剂。
7.有效量的抗直肠功能紊乱制剂在制备用于治疗肛门病症的药物或试剂盒中的用途；
其中所述抗直肠功能紊乱制剂包含利福昔明和硝酸甘油，
其中所述硝酸甘油占所述制剂重量比0.1％至0.5％，且其中所述利福昔明占所述制剂重量比0.2％至0.4％。
8.权利要求7的用途，其中所述肛门病症选自肛裂、肛门溃疡、急性痔病、克罗恩病、肠易激综合征、痔病、肠易激综合征、炎性肠病、旅行者腹泻、大肠肛门疾病、慢性胰腺炎、胰功能不全或手术后疾病的一种或多种。
9.权利要求7的用途，其中所述药物为局部药物。
10.权利要求7的用途，其中所述药物为栓剂药物。
11.权利要求7的用途，其中所述制剂还包含载体。
12.权利要求11的用途，其中所述载体选自白凡士林、矿物油、羊毛脂、蒸馏水、丙酮和可可油中的一种或多种。
13.权利要求7的用途，还包含皮质类固醇。
14.权利要求7的用途，还包含局部麻醉剂。
15.权利要求7的用途，其中所述组合物被配制为软膏、乳膏、凝胶或洗剂。
16.权利要求7的用途，其中所述组合物被配制为液体或半固体。
17.权利要求7的用途，其中所述组合物被配制为栓剂。
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