CN103547258B - 局部一氧化氮系统及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明大体涉及用于透皮药物递送的组合物和方法。所述组合物可用于多种应用中，包括治疗勃起功能障碍或性功能障碍、治疗创伤，或者引起或促进毛发生长。例如，在一个方面中，本发明大体涉及用于透皮递送一氧化氮和/或将一氧化氮递送至粘膜表面的组合物。所述组合物可包含一氧化氮。所述一氧化氮可存在于包含卵磷脂(如磷脂酰胆碱)的第一相中。在某些实施方案中，所述卵磷脂存在于含一氧化氮的脂质体、胶束或其它囊泡中。所述组合物可呈凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、溶液剂、固体“棒”等形成，其可被擦涂或喷洒至皮肤上，例如至阴茎、外阴或其它适宜的皮肤部分上。在一些情况中，所述组合物还可施用至粘膜表面。在一些实施方案中，含一氧化氮的组合物出乎意料的稳定并可长期贮存。因此，例如，本发明的组合物可显示长保质期且几乎无一氧化氮损失或反应。这可特别用于某些应用中，如消费产品(包括本文所述的那些)。本发明的其它方面大体涉及制备或使用该组合物的方法、促进该组合物的方法、包含该组合物的试剂盒等。

Description

局部一氧化氮系统及其使用方法
相关申请
本申请要求享有由Nicholas V.Perricone于2011年3月17日提交的、名为“局部一氧化氮系统”的美国临时专利申请序列号61/453,836的优先权，其在此引入作为参考。
发明领域
本申请大体涉及用于透皮药物递送的组合物和方法。
发明背景
局部药物递送系统是已知的。该系统透皮递送药物或其他治疗剂，或其他所需的物质；且可经设计以局部作用于施用位点，或一旦进入身体血液循环就作用于全身。在该系统中，递送可通过如以软膏剂形式等直接局部施用物质或药物的技术，或通过具有储库等(其保存药物(或其他物质)并以时间控制的方式将其释放到皮肤)的贴剂的粘附来实现。
用于物质如药物、疼痛缓解化合物、维生素和皮肤改善化合物的局部递送系统已经使用多年。已研发使用乳膏的透皮递送系统以与镇痛药和皮肤净化化合物(skinrefining compound)合用。然而，该递送系统并非对所有化合物均有效。
发明内容
本发明大体涉及用于透皮药物递送的组合物和方法。这些组合物可用于多种应用中。例如，在一些实施方案中，提供了透皮系统和方法以用于治疗勃起功能障碍或性功能障碍。在其他实施方案中，提供了透皮系统和方法以用于治疗创伤。在其他实施方案中，提供了透皮系统和方法以用于引起或促进毛发生长。在一些情况中本发明的主题涉及具体问题的相关产品，替代解决方案，和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同用途。
在一些实施方案中，本发明的方面涉及用于透皮递送一氧化氮的方法和组合物。在一方面中，本发明大体涉及用于透皮递送的组合物，其包括可含有或截留(“trap”)一氧化氮的卵磷脂如磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱或卵磷脂可包含在第二相中，所述第二相使得磷脂酰胆碱或卵磷脂形成囊泡(vesicle)，例如胶束或脂质体。这些组合物可用于多种应用中，例如治疗性功能障碍。例如，在一项实施方案中，组合物可施用至生殖器区，例如患者的会阴区和/或其它生殖器区。
在另一方面中，本发明涉及用于一氧化氮透皮递送的组合物，其包含截留(“entrapping”)一氧化氮的卵磷脂(例如磷脂酰胆碱)组分，其中所述卵磷脂组分在室温、冷藏温度(例如4℃)或等于或小于80℃下使一氧化氮稳定从而使贮存期延长。该组合物可进一步包含一种或多种辅助成分。
在另一方面中，本发明涉及治疗多种疾病的方法，其包括将组合物施用于皮肤，其中所述组合物包含有效量的一氧化氮和具有截留一氧化氮的卵磷脂(例如，磷脂酰胆碱)组分的相。
在一些实施方案中，本发明的方面涉及治疗性功能障碍或异常的方法，其通过使组合物与患者的生殖器区接触，其中所述组合物包括乳剂，其具有包含一氧化氮和卵磷脂的第一相和包含乳化剂的第二相，其中所述卵磷脂以组合物的至少约0.25重量%存在，且其中所述第一相包含不超过所述组合物重量的约250ppm的水。
在一些实施方案中，所述生殖器区为会阴区。在一些实施方案中，所述生殖器区为阴茎表面区。在一些实施方案中，所述生殖器区为阴道表面区。
在一些实施方案中，所述第一相形成包含于所述第二相中的分离的囊泡。例如，所述第一相可形成包含于所述第二相中的脂质体。在一些实施方案中，所述第一相形成包含于所述第二相中的多层脂质体。在一些实施方案中，所述第一相形成液晶(liquidcrystal)。
在一些实施方案中，所述第一相包含不超过所述组合物重量的约100ppm的水。
在一些实施方案中，所述一氧化氮以组合物的至少约0.5重量%存在。在其它情况中，所述一氧化氮可以约400mg/kg至约1000mg/kg的浓度存在，而在一些情况中，以约500mg/kg至约800mg/kg的浓度存在。
在一些实施方案中，至少一些一氧化氮以气体形式存在于所述第一相中。在一些实施方案中，至少一些一氧化氮以与卵磷脂结合的形式存在于所述第一相中。在一些实施方案中，至少一些一氧化氮以与磷脂酰胆碱结合的形式存在于所述第一相中。
在一些实施方案中，所述卵磷脂以至少约0.5重量%存在。在一些实施方案中，所述卵磷脂以至少约1重量%存在。在一些实施方案中，所述卵磷脂以至少约30重量%存在。在一些实施方案中，所述卵磷脂以至少约60重量%存在。
在一些实施方案中，所述卵磷脂包括磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，至少一些磷脂酰胆碱包括含有与磷酸的胆碱酯连接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，至少一些磷脂酰胆碱包括含有与磷酸的胆碱酯连接的棕榈酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，至少一些磷脂酰胆碱包括含有与磷酸的胆碱酯连接的油酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，至少一些磷脂酰胆碱包括多烯磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱包含亚油酸。在一些实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱包括二亚油酰磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，至少约30重量%的磷脂酰胆碱为多烯磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，所述第一相进一步包含透皮渗透促进剂。在一些实施方案中，所述透皮渗透促进剂以组合物的至少约5重量%存在。
在一些实施方案中，所述第一相包含脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述第一相包含棕榈酸抗坏血酸酯。在一些实施方案中，所述第一相包含棕榈酸异丙酯。在一些实施方案中，所述第一相进一步包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)。
在一些实施方案中，所述第二相进一步包含1,2-丙二醇。在一些实施方案中，所述第二相进一步包含聚二醇。在一些实施方案中，所述聚二醇包括聚乙二醇。
在一些实施方案中，所述组合物为凝胶剂。在一些实施方案中，所述组合物为乳膏剂。在一些实施方案中，所述组合物基本上为透明的。
在一些实施方案中，所述组合物具有至少约20,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有至少约50,000cP的粘度。
在另一方面中，本发明涵盖制备一项或多项本文所述实施方案的方法。
在一些实施方案中，在脂质为流体状态的条件下，可通过使一氧化氮气体穿过脂质组合物而使脂质组合物装载一氧化氮。在一些实施方案中，鼓泡一氧化氮气体穿过流体状态的脂质。在一些实施方案中，鼓泡一氧化氮气体约5小时或更少，例如约4-5小时、约3-4小时、约2-3小时、约1-2小时、约30-60分钟、约15-30分钟，或约5-15分钟。
在另一方面中，本发明大体涉及治疗疾病的方法，例如通过将组合物施用至皮肤，所述组合物包含有效量的一氧化氮和具有截留一氧化氮的磷脂酰胆碱组分的载体。
在再一方面中，本发明大体涉及包括将组合物接触受试者生殖器区的方法，所述组合物包括含有第一相和第二相的乳剂，其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂，所述第二相包含乳化剂。在一些情况中，所述卵磷脂以组合物的0.25重量%存在。在某些实施方案中，所述第一相包含不超过组合物的约250ppm重量的水。
根据再另一方面，本发明大体涉及包括将组合物与受试者皮肤上的创伤接触的方法，所述组合物包括含有第一相和第二相的乳剂，其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂，所述第二相包含乳化剂。在一些情况中，所述卵磷脂以组合物的约0.25重量%存在。在某些实施方案中，所述第一相包含不超过组合物的约250ppm重量的水。
根据再另一方面，本发明大体涉及包括将组合物与患者的皮肤在希望毛发生长的部位接触的方法，所述组合物包括含有第一相和第二相的乳剂，其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂，所述第二相包括乳化剂。根据某些实施方案，所述卵磷脂以组合物的约0.25重量%存在。在一些情况中，所述第一相包含不超过组合物的约250ppm重量的水。
本发明的再另一方面大体涉及调配局部一氧化氮组合物的方法。例如，在一些实施方案中，所述方法包括混合聚二醇和磷脂酰胆碱以形成磷脂酰胆碱溶液并递送一氧化氮至该磷脂酰胆碱溶液中的步骤。
本发明的另一方面大体涉及用于一氧化氮透皮递送的组合物。在一组实施方案中，所述组合物包含截留一氧化氮的磷脂酰胆碱载体。在一些情况中，所述磷脂酰胆碱载体在温度等于或低于80℃下使一氧化氮稳定。
在另一组实施方案中，所述组合物包括含有第一相和第二相的乳剂，其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂，所述第二相包含乳化剂。在一些情况中，所述卵磷脂以组合物的至少约0.25重量%存在。在某些实施方案中，所述第一相包含不超过组合物的约250ppm重量的水。
根据另一组实施方案，所述组合物包括含有第一相和第二相的乳剂，其中所述第一相包含气体和卵磷脂，所述第二相包含乳化剂。在一些情况中，所述卵磷脂可以组合物的约0.25重量%存在。在不同的实施方案中，所述气体以组合物的至少约0.5重量%存在。此外，在一些情况中，所述第一相包含不超过组合物的约250ppm重量的水。
在再另一组实施方案中，所述组合物包括包含于第二相的第一相，其中所述第二相包含脂肪酸酯。在某些情况中，所述第一相包含一氧化氮和占组合物的至少约0.25重量%的磷脂酰胆碱。
另一组实施方案大体涉及包含第一相和第二相组合物，其中所述第二相基本上在第一相中不混溶。在某些实施方案中，所述第一相可包含一氧化氮和磷脂酰胆碱。
在另一组实施方案中，所述组合物大体涉及包含一氧化氮的凝胶剂或乳膏剂。在一些情况中，所述凝胶剂包含不超过约250ppm的水。在一些实施方案中，所述组合物的第一相和第二相各自包含不超过约250ppm的水。在在一些实施方案中，用于制备含有一氧化氮的组合物的一种或多种物料各自包含不超过约250ppm的水。在一些实施方案中，如本文所述制备的含有一氧化氮的组合物包含不超过250ppm的水。
在再另一方面中，本发明涵盖使用一种或多种本文所述的实施方案的方法。
当与附图结合考虑时，根据以下详述的本发明的各种非限制性实施方案，本发明的其他优势和新特征将变得清楚。如果本发明的说明书和引入作为参考的文件包括相矛盾和/或不一致的内容，以本发明的说明书为准。如果引入作为参考的两篇或多篇文件彼此包括相矛盾和/或不一致的内容，则以具有较近生效期的文件为准。
发明详述
本发明大体涉及用于透皮药物递送的组合物和方法。所述组合物可用于多种应用中，包括治疗勃起功能障碍或性功能障碍，治疗创伤，或引起或促进毛发生长。例如，在一方面中，本发明大体涉及用于一氧化氮递送(透皮和/或至粘膜表面)的组合物。所述组合物可包含一氧化氮。所述一氧化氮可存在于包含卵磷脂(如磷脂酰胆碱)的第一相内。在某些实施方案中，所述卵磷脂以包含一氧化氮的脂质体、胶束或其它囊泡存在。所述组合物可呈凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、溶液、固体“棒(stick)”等可被涂抹或喷洒至皮肤上(例如阴茎、外阴、或皮肤的其它适宜部位上)的形式。在一些情况中，所述组合物还可施用至粘膜表面。在一些实施方案中，包含一氧化氮的组合物出乎意料的稳定且可长期保存。因此，例如，本发明的组合物可表现出长保质期且一氧化氮几乎不损失或反应。这可特别用于某些应用中，如消费产品(包括本文所述的那些)。本发明的其它方面大体涉及制备或使用该组合物的方法、促进该组合物的方法、包含该组合物的试剂盒等。
不同于现有技术仅采用一氧化氮供体作为一氧化氮来源，本发明的一些实施方案中，一氧化氮气体本身被截留或包含于本文所述的各种组合物中，例如，在液晶多层磷脂酰胆碱中。此外，在以下讨论的某些实施方案中，所述组合物可以是稳定的且可保存长周期而包含其中的一氧化氮很少或无损失或反应。
在一方面中，本发明用于治疗勃起功能障碍或性功能障碍。例如，所述组合物可施用至受试者的雄性或雌性生殖器区的皮肤上或附近以治疗性功能障碍和/或增强性行为或体验。在一些实施方案中，将组合物施用至会阴区(例如，阴茎)、至外阴等，以在将所述组合物经局部应用至受试者后直接释放一氧化氮至皮肤和下面的组织。例如，本发明的组合物可施用至雄性患者生殖器会阴区或阴茎或其部分以治疗勃起功能障碍，施用至雌性受试者的外阴以治疗性功能障碍(或施用至雄性或雌性受试者生殖器会阴区上或附近的其它任何部分)。
在再另一方面中，所述组合物可施用至受试者的皮肤，例如，施用至创伤以促进创伤愈合。在一些实施方案中，通过将所述组合物施用至已有的创伤，本发明的组合物可用于促进任何创伤愈合。应当理解，本发明的组合物可用于治疗或促进任何类型的创伤愈合，包括割伤、擦伤、其它外伤性创伤、烧伤或其它意外创伤。创伤的非限制性实施例包括肛裂、手术部位、外伤部位、烧伤、擦伤、晒伤、皮肤上的割伤或裂伤，或皮肤的任何其它损伤区。在一些实施方案中，将所述组合物施用至患者的粘膜表面，例如施用至鼻。因此，本发明的组合物也可用于治疗由外科手术引起的创伤(例如,需要创伤愈合作为恢复过程的一部分的任何医疗干预或手术)。应理解本发明的组合物可预防地用于预期有创伤的部位(例如手术部位)。因此，在一些实施方案中，本发明的组合物可用于在创伤前(例如手术前)和/或创伤后(例如和/或手术后)预备组织位点以用于创伤愈合。在一些实施方案中，本发明的组合物可施用至创伤表面或在创伤前施用至皮肤。
在一些实施方案中，本发明的组合物可施用至外科手术设备、工具或其它底物(substrate)。例如，本发明的组合物可施用至缝合线、移植物、外科手术工具、或在手术中可与创伤组织(例如切口组织)接触的其它底物。在一些实施方案中，可以以本文更详述的乳膏剂或软膏剂提供本发明的组合物。还应当理解本发明的组合物可提供至外科敷料、绷带或其它将与手术创伤接触的物料上。在一些实施方案中，可在用于受试者前将组合物立即施用至物料或底物。然而，在一些实施方案中，可在使用前制备(例如，包装、储存或其它方式制备)物料或底物以使其含有本发明的组合物。例如，预包装的绷带或手术设备、缝合线或移植物可使用本发明的组合物的涂覆制备或包装。本发明的组合物可用于人类或其它动物受试者(雄性或雌性)。
在再另一方面，本发明的组合物可施用于受试者以促进毛发生长，例如在希望毛发生长的区域。在一些实施方案中，组合物可施用于受试者的皮肤，例如，以预防或减少毛发脱落，例如在不希望毛发脱落的区域。在一些实施方案中，毛发生长和/或减少毛发脱落的靶区可以是头皮的皮肤表面。在一些实施方案中，受试者可为人。该患者可为雄性或雌性。在一些实施方案中，受试者可以是已经脱发的(例如，已秃、正在变秃或头发稀疏)和/或可以是有脱发风险的(例如，由于年龄、遗传风险和/或毛发脱落家族史)。在一些实施方案中，该患者可由于损伤(例如，创伤或烧伤)或由于疾病和/或治疗(例如化疗)已脱发或有脱发危险。
根据本发明的一些方面，一氧化氮作为用于促进健康细胞和组织的治疗剂是有用的，因为一氧化氮能够作用以增加局部血流。通常认为一氧化氮的治疗效应大部分归功于其细胞信号传导功能，尽管也可能有其它作用方式。因为一氧化氮是高反应性的(其寿命仅为几秒钟)，但可自由扩散穿过细胞膜，所以一氧化氮经常充当暂时的旁分泌(在相邻细胞之间)或自分泌(在单个细胞内)信号传导分子。一个细胞产生的一氧化氮能够穿透细胞膜调节其它细胞的功能，这可导致生物系统中的级联效应。这也被称为所谓的一氧化氮通路。例如，血管内皮(衬里)可使用一氧化氮向周围平滑肌发出放松的信号，从而导致血管扩张和血流增加。一氧化氮也可通过抑制血管平滑肌收缩和生长、血小板聚集和白细胞粘附至内皮而促成脉管稳态。
人体按需要自然产生一氧化氮。一氧化氮可由L-精氨酸、氧和/或NADPH通过各种一氧化氮合成酶内源性生物合成。一氧化氮也可作为人免疫应答的部分通过吞噬细胞(单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)产生。然而，经常存在需要提供额外量的一氧化氮用于治疗原因或饮食补充。例如，可引入一氧化氮至受试者以刺激或支持血管扩张、抗炎、抗菌、神经传递、毛发周期调节、肛门病症和阴茎勃起的治疗(通过一氧化氮扩张血管的能力)等。作为饮食补充，一氧化氮训练凝胶(training gels)，如General Nutrition Centers(GNC)所销售的被运动员和其他相信一氧化氮能增加肌肉强度和耐力、减少热身相关的损伤或减少恢复时间的人所服用。
因为一氧化氮是一种不稳定且反应性的气体，治疗性递送一氧化氮通常是通过服用一氧化氮前药(也称为一氧化氮供体)来完成的，尽管在一些情况中，一氧化氮本身可通过吸入给予。该一氧化氮供体通常调配于用于口服、局部或其它给药途径的可药用载体中，而且该一氧化氮供体在给药之后随后释放一氧化氮。这种一氧化氮供体的实例包括L-精氨酸、硝酸甘油和亚硝酸戊酯。对于患有表现在皮肤(例如，肛裂)或头皮(例如，秃头)上的症状的患者而言，直接递送一氧化氮至受累的皮肤或头皮能更有效且方便，尤其是如果需要长期治疗。局部应用一氧化氮也可减少或消除与人体内持续升高的一氧化氮水平相关的副作用。例如，已经发现高水平的一氧化氮可导致直接组织损伤和/或造成与感染性休克相关的血管崩溃。
迄今，本领域在局部一氧化氮治疗上尚有不足。本发明的一些方面通过提供各种局部递送一氧化氮的组合物和方法解决了本领域的缺陷和治疗需求。在一些情况中，这些组合物和方法刺激一氧化氮吸收进入细胞和组织，和/或促进皮肤组织扩张。因此，本发明的某些方面容许各种症状如勃起功能障碍、毛发脱落或创伤愈合的治疗或预防。
因为一氧化氮是一种不稳定且反应性的气体，在本发明的一些实施方案中，一氧化氮的截留、保存和释放需要谨慎的配制。例如，一氧化氮易与水反应生成亚硝酸(HNO2)，因此本发明的某些实施方案包括基本上无水的组合物或相。作为另一个例子，在一组实施方案中，一氧化氮可包含于含有卵磷脂如磷脂酰胆碱的第一相内，该第一相可存在于含有乳化剂的第二相内，如本文所讨论的。其它组分，例如，透皮渗透促进剂、佐剂、表面活性剂、润滑剂等也可存在于某些情况中。
因此，在某些方面中，本发明的组合物包括含有磷脂酰胆碱和/或其它卵磷脂的相，其中一氧化氮包含于或“截留”于该相中。所述磷脂酰胆碱或卵磷脂可包含于第二相(例如，包含乳化剂)中，这可促使磷脂酰胆碱或卵磷脂形成囊泡，例如，胶束或脂质体。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱或卵磷脂组合物可为单层的或多层的。在一些情况中，第二相的存在促使所述磷脂酰胆碱或卵磷脂形成液晶排列。
所述一氧化氮通常是气态的，且可作为小气泡存在于组合物内和/或与组合物内的卵磷脂或磷脂酰胆碱结合。例如，所述一氧化氮可与卵磷脂或磷脂酰胆碱中存在的双键结合。据信磷脂酰胆碱可稳定和/或包含一氧化氮。在一些情况中，所述组合物的稳定性可在室温(约25℃)、和/或如本文所述的其它温度实现。不希望受限于任何理论，据信在该条件下所述磷脂酰胆碱呈液晶结构，其因此可包含一氧化氮，例如作为小气泡，和/或通过与卵磷脂或磷脂酰胆碱结合。
一氧化氮通常与水反应(例如，形成亚硝酸)，这导致一氧化氮在身体或其它水性环境内相对短的寿命。因此，在本发明的某些实施方案中，包含一氧化氮的组合物或组合物的至少一相(和/或第二相，和/或一种或多种用于制备一氧化氮组合物的物料、和/或如本文所述制备的一氧化氮组合物)基本上无水，例如，包含不超过约10重量%、不超过约3重量%、不超过约1重量%、不超过约0.3重量%，或不超过约0.1重量%的水(即，相对于总组合物的重量)。组合物也可具有不超过约1000ppm、不超过约750ppm、不超过约500ppm、不超过约400ppm、不超过约300ppm、不超过约250ppm、不超过约200ppm、不超过约150ppm、不超过约100ppm、不超过约50ppm、不超过约25ppm，或不超过约10ppm的水。在某些实施方案中，无法检测的水可能存在于组合物中，或至少存在于包含一氧化氮的组合物的一相内。任何适宜的技术可用于测定组合物中存在的水的量，例如，卡尔-费休滴定法(Karl-Fishertitration)。在一些情况中，组合物也可无任何通常含有水的液体，例如生理缓冲液、体液、盐水等。
任何适宜量的一氧化氮可存在于如本文所述制备的组合物中。例如，组合物的至少约0.3重量%、至少约0.5重量%、至少约0.7重量%、至少约1重量%、至少约1.5重量%、至少约2重量%、至少约2.5重量%、至少约3重量%、至少约5重量%、至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%、至少约100重量%、至少约110重量%，或至少约120重量%可为一氧化氮，其中重量百分数的基础是添加一氧化氮前所述组合物的重量。例如，所述一氧化氮可以组合物的70重量%至约120重量%存在。在一些实施方案中，所述一氧化氮可存在的浓度为至少约400mg/kg、至少约450mg/kg、至少约500mg/kg、至少约550mg/kg、至少约570mg/kg、至少约600mg/kg、至少约650mg/kg、至少约700mg/kg、至少约750mg/kg、至少约800mg/kg、至少约850mg/kg、至少约950mg/kg，或至少约1000mg/kg的组合物。在一些情况中，所述一氧化氮可存在的浓度不超过约2000mg/kg、不超过约1500mg/kg、不超过约1000mg/kg、不超过约960mg/kg、不超过约900mg/kg、不超过约800mg/kg、不超过约700mg/kg、或不超过约600mg/kg。例如，所述一氧化氮可存在的浓度为约570mg/kg至约960mg/kg。
在一些实施方案中，一氧化氮存在于包含卵磷脂(如磷脂酰胆碱)的第一相内。磷脂酰胆碱(本文简称为“PC”)是细胞膜双分子层的基本组分和血浆中循环的主要磷脂。磷脂酰胆碱通常具有磷脂结构，其具有胆碱头基和甘油磷酸尾基。所述尾基可为饱和或不饱和的。在一些情况中，在所述磷脂酰胆碱中可存在不止一个尾基，且所述尾基可为相同或不同的。可使用的磷脂酰胆碱的具体的非限制性实例包括与胆碱酯头基连接的硬脂酸的、棕榈酸的、十七烷酸的、和/或油酸的甘油二酯中的一个或混合物。
磷脂酰胆碱是一类称为卵磷脂的化合物的成员。通常，卵磷脂由磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和/或磷脂组成。在一些情况中，除磷脂酰胆碱外或代替磷脂酰胆碱，可使用其它卵磷脂。其它卵磷脂的非限制性实例包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或磷脂酸。很多市售卵磷脂产品可用，例如和卵磷脂广泛地用于食品行业。在一些实施方案中，本发明的某些组合物可包含合成的或天然的卵磷脂，或其混合物。在一些情况中，使用天然的制剂，因为它们显示出理想的物理特征，和/或可以是经济的或无毒的。然而，在其它实施方案中，使用非天然的制剂，或该组合物可包括天然的或非天然的制剂两者。
任何适宜量的磷脂酰胆碱或卵磷脂可存在于组合物内。例如，全部组合物的至少约0.25重量%、至少约0.5重量%、至少约1重量%、至少约2重量%、至少约3重量%、至少约5重量%、至少约8重量%、至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%可为磷脂酰胆碱或卵磷脂。在一些情况中，所述磷脂酰胆碱或卵磷脂可存在的浓度不超过约95重量%、不超过约90重量%、不超过约80重量%、不超过约70重量%、不超过约65重量%、不超过约60重量%、不超过约50重量%、不超过约40重量%、不超过约30重量%、不超过约20或不超过约10重量%。例如，所述磷脂酰胆碱或卵磷脂可以约8重量%至约65重量%、或0重量%至约10重量%等存在。可存在一种或多于一种类型的磷脂酰胆碱或卵磷脂。
本发明的一些递送组合物可包含多烯磷脂酰胆碱(本文简称为“PPC”)。在一些情况中，PPC可用于增强表皮穿透。本文所用的术语“多烯磷脂酰胆碱”是指任何具有两个脂肪酸部分的磷脂酰胆碱，其中所述两个脂肪酸的至少一个为结构中具有至少两个双键的不饱和脂肪酸，如亚油酸。
某些类型的大豆卵磷脂和大豆级分，例如，可包含比传统的食品级卵磷脂更高水平的多烯磷脂酰胆碱，其中以二亚油酰磷脂酰胆碱(18:2-18:2磷脂酰胆碱)作为最丰富磷脂酰胆碱种类。这样的卵磷脂可用于调配某些递送组合物。在一些实施方案中，传统大豆卵磷脂可富含多烯磷脂酰胆碱，例如，通过添加含有高水平多烯磷脂酰胆碱的大豆提取物。如本文所使用的，这种类型的磷脂酰胆碱被称为“富含多烯磷脂酰胆碱的”磷脂酰胆碱(下文称为富含PPC的磷脂酰胆碱)，甚至该术语涵盖由天然来源获得的卵磷脂，所述卵磷脂表现出多烯磷脂酰胆碱水平高于普通大豆种类。这些产品可从例如美国卵磷脂公司(AmericanLecithin Company)、Rhone-Poulenc和其它卵磷脂卖主购得。美国卵磷脂公司出售的产品带有字母“U”标识，指示高水平的不饱和度；Rhone-Poulenc的产品为包含约42%二亚油酰磷脂酰胆碱和约24%棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱(16:0至18:2的PC)作为主要磷脂酰胆碱组分的大豆提取物。适宜的多烯磷脂酰胆碱的另一实例为NAT8729(也可从卖主如Rhone-Poulenc和美国卵磷脂公司购得)。
任何适宜量的多烯磷脂酰胆碱可存在于所述组合物内。例如，组合物的至少约0.25重量%、至少约0.5重量%、至少约1重量%、至少约2重量%、至少约3重量%、至少约5重量%、至少约8重量%、至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%或至少约90重量%可为多烯磷脂酰胆碱。在一些情况中，所述多烯磷脂酰胆碱可以以不超过约95重量%、不超过约90重量%、不超过约80重量%、不超过约70重量%、不超过约65重量%、不超过约60重量%、不超过约50重量%、不超过约40重量%、不超过约30重量%、不超过约20重量%或不超过约10重量%的浓度存在。例如，所述多烯磷脂酰胆碱可以以约8重量%至约65重量%存在。在一些实施方案中，在组合物中全部的磷脂酰胆碱或卵磷脂的至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%或约100重量%为多烯磷脂酰胆碱。
尽管不希望受限于任何理论，据信所述富含PPC的磷脂酰胆碱形成封装一氧化氮(在一些实施方案中，和其它添加成分，如果存在的话)的双层以产生药物递送组合物。所述富含PPC的磷脂酰胆碱被认为例如通过使一氧化氮与水隔离、和/或通过增强其对皮肤或其它区域(例如粘膜表面)的穿透性，促进了一氧化氮的稳定性。
在本发明的一些实施方案中，第一相还包含脂肪酸酯。非限制性实例包括棕榈酸抗坏血酸酯或棕榈酸异丙酯。在一些情况中，所述脂肪酸酯用作防腐剂或抗氧化剂。所述组合物可包含任何适宜量的脂肪酸酯，例如，至少约1重量%、至少约3重量%、至少约5重量%、至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%等。在一些情况中，不超过约60重量%、不超过约50重量%、不超过约40重量%、不超过约30重量%、不超过约20重量%、不超过约18重量%、不超过约15重量%、不超过约12重量%、不超过约10重量%的组合物为脂肪酸酯。例如，所述组合物可含有约0重量%至约10重量%脂肪酸酯。所述组合物可包含一种或多于一种脂肪酸酯。
在某些实施方案中，可将如本文所述的药物递送组合物调配成包括第二相。通常，所述第二相与包含磷脂酰胆碱或卵磷脂的第一相基本上不混溶。当在环境条件(例如，25℃和1atm)下两相暴露于彼此较长时间(例如，至少约一天)时，基本上不混溶的两相能够形成离散的相。这些相可以是单独的可辨认的相(例如，一相可漂浮在另一相上)，或在一些情况中，这些相是混合的，例如在乳剂中。在不同的实施方案中，所述离散的相的稳定性本质上可以是动力学稳定性和/或热力学稳定性。
在一组实施方案中，所述第二相可包含乳化剂，该乳化剂促使包含磷脂酰胆碱或卵磷脂的第一相形成液晶和/或囊泡如胶束或脂质体。通常，在液晶相中，可形成囊泡结构如胶束、脂质体、六角相或脂质双层。在一些情况中，多层结构可存在于所述液晶相中，尽管在其它情况中，可能只有单层结构存在。例如，在某些情况中，所述富含PPC的磷脂酰胆碱可以多层方式疏松排列，且一氧化氮和任选的辅助成分与其结合或截留或包含于其中所形成的脂质双层中。在一些情况中，所述第一相(例如，包含富含PPC的磷脂酰胆碱)和所述第二相可形成如Perricone等人的美国专利7,182,956中所公开的结构。这被认为(不希望受限于任何理论)形成了疏松排列但稳定的富含PPC的磷脂酰胆碱-药物复合物，其可允许一氧化氮和任选的辅助成分渗透和递送至皮肤，例如至真皮脉管系统，或至粘膜表面。
在一组实施方案中，所述第二相包含乳化剂。在一项实施方案中，所述乳化剂为能够通过增强乳剂动力学稳定性使乳剂稳定的物质。在一些情况中，还可选择相对于皮肤或粘膜表面相对惰性或无毒性的乳化剂。
在一些实施方案中，所述第二相可包含聚二醇。所述聚二醇可包括单体二醇的多元醇，如聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)。例如，所述PEG或PPG可为PEG或PPG200、300、400、600、1,000、1,450、3,350、4,000、6,000、8,000、和20,000，其中数字指示所述PEG或PPG的近似平均分子量。如本领域的技术人员所理解的，聚二醇组合物常包含一个分子量范围，尽管近似分子量用于鉴别聚二醇的类型。在某些情况中，还可存在多于一种PEG和/或PPG。
在一些实施方案中，所述第二相可包含表面活性剂。表面活性剂的非限制性实例包括硅氧烷化的聚醚，其包括从卖主如Dow Corning购得的二甲基,甲基(丙基聚氧乙烯氧丙烯,乙酸酯)硅氧烷(dimethyl,methyl(propylpolyethylene oxide propylene oxide,acetate)siloxane)(Dow Corning190表面活性剂)。可用作第二相(或用于第二相中)的物料的其它实例包括但不限于1,2-丙二醇或包含低粘度聚二甲基硅氧烷聚合物、尼泊金甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)的聚硅氧烷流体，该聚硅氧烷流体可从卖主如Dow Corning购得(DowCorning200聚硅氧烷流体)。其它实例包括各种硅氧烷(siloxane)或聚硅氧烷(silicone)化合物，例如六甲基二硅氧烷、氨端聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷(phenyltrimethicone)等。
此外，在一些实施方案中，可添加纯化水至第二相中，尽管在其它情况中，很少或无水存在于第二相中。例如，相对于各相或全部组合物的重量，第一相、第二相可包含少于10%、少于5%、少于2%、少于1%或少于0.05%(例如，重量%)的水。在一些情况中，第二相还可包含辅助成分，如本文所述的那些。
第二相可包含上述物料中的任何一种或多于一种。此外，可根据本发明的不同实施方案使用任何适宜量的第二相。例如，所述第二相可以以组合物的至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%或至少约90重量%存在。在一些情况中，所述第一相(例如，包含磷脂酰胆碱或卵磷脂)与所述第二相的比例可为至少约1:3、至少约1:2、至少约1:1、至少约2:1、至少约3:1或至少约4:1等。
在另一组实施方案中，所述组合物还可包含一种或多种透皮渗透促进剂。透皮渗透促进剂的实例包括但不限于1,3-二甲基-2-咪唑烷酮或1,2-丙二醇。其它实例包括阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等)；脂肪酸和醇(例如，乙醇、油酸、月桂酸、脂质体等)；抗胆碱能药(例如，苯咯溴铵、奥芬溴铵)；烷酮(例如，正庚烷)；酰胺(例如，脲、N,N-二甲基-间甲苯酰胺)；有机酸(例如，柠檬酸)；亚砜(例如，二甲亚砜)；萜(例如，环己烯)；脲；糖；碳水化合物或其它试剂。组合物内可存在任何适宜量的透皮渗透促进剂。例如，组合物的至少约10重量%、至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%或至少约50重量%可包括一种或多种透皮渗透促进剂。在一些情况中，组合物的不超过约60重量%、不超过约50重量%、不超过约40重量%、不超过约30重量%、不超过约20重量%、不超过约10重量%、不超过约9重量%或不超过约5重量%包括透皮渗透促进剂。例如，所述组合物可含有约0重量%至约5重量%的一种或多种透皮渗透促进剂。
作为一组实施方案的一个具体的非限制性实例，多烯磷脂酰胆碱包含商标名为NAT8729的某种物质和任选的至少一种聚二醇(单体二醇的多元醇如聚乙二醇200、300、400、600、1,000、1,450、3,350、4,000、6,000、8,000和20,000)。所述组合物还可包含存在于第一或第二相中的富含PPC的磷脂酰胆碱物料，例如包含一氧化氮。第二相还可包含表面活性剂例如从卖主如Dow Corning购得的二甲基,甲基(丙基聚氧乙烯氧丙烯,乙酸酯)硅氧烷(Dow Corning190表面活性剂)和润滑剂如包含低粘度聚二甲基硅氧烷聚合物、尼泊金甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)的聚硅氧烷流体，该聚硅氧烷流体可从卖主如Dow Corning购得(DowCorning200聚硅氧烷流体)。
在一些实施方案中，本发明的各种组合物被调配成基本上澄清或基本上透明的。透明度是可用的，例如，对于市场上产品验收，例如，当施用至患者皮肤时。然而，在一些实施方案中，所述组合物不必是透明的。对于提供基本上透明的组合物，一些物质是可用的，例如脂肪酸酯如棕榈酸抗坏血酸酯或棕榈酸异丙酯。在一组实施方案中，所述组合物可以是基本上透明的从而使入射的可见光(例如波长为约400nm至约700nm)可透过1cm的组合物且相对于入射光强度损失不超过约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。在一些实施方案中，组合物所吸收的波长可能无实质上的不同(即，通过组合物的白光显示白色)，尽管在其它情况中，在不同的波长下可有更多得吸收(例如，从而使通过组合物的白光可能显示颜色)。
根据本发明的一些实施方案，组合物内还可存在其它组分。例如，所述组合物可包含挥发性有机流体、脂肪酸、挥发性芳族环状化合物、高分子量烃等。
根据本发明的某些方面，所述组合物可通过将第一相和第二相混合在一起，然后将一氧化氮通过该混合物来制备。如上所讨论的，所述第二相可包含乳化剂，或本文所讨论的任何其它组分。所述第一相可包含卵磷脂如磷脂酰胆碱和/或多烯磷脂酰胆碱，例如本文所述的富含PPC的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，在加入一氧化氮之前或之后(或同时)还将其它组分混合入组合物中，例如本文所述的透皮渗透促进剂、佐剂、聚二醇(例如，PEG和/或PPG)、表面活性剂、润滑剂等。然而，在一些实施方案中，可在将第一相与第二相混合前，将一氧化氮通过第一相。
在一组实施方案中，在形成混合物后，一氧化氮可穿进或穿过该混合物，例如经鼓泡一氧化氮穿过该混合物。一氧化氮可在以下压力和/或温度下递送至该混合物：如约3,000Pa至约15,000Pa、约5,000Pa至约10,000Pa或约6,000Pa至约8,000Pa，如约0℃至约50℃、约20℃至约35℃或约25℃至约30℃。然而，由于本发明的方面不限于这一点，更高或更低的压力也可用于一些实施方案中。
在一些实施方案中，鼓泡一氧化氮穿过混合物直至所述混合物开始至少部分凝固。作为实例，所述混合物的粘度可升高到至少约1,000cP、至少约2,000cP、至少约3,000cP、至少约5,000cP、至少约7,000cP、至少约10,000cP、至少约12,000cP、至少约15,000cP、至少约20,000cP、至少约30,000cP、至少约40,000cP、至少约50,000cP、至少约60,000cP、至少约70,000cP、或至少约80,000cP。所述一氧化氮可作为纯一氧化氮和/或与其它气体(例如，惰性气体，例如氩气)一起通过混合物。在一些情况中，可将一氧化氮供体通入混合物中，且其中所述一氧化氮供体至少一些可转化成一氧化氮。然而，在其它实施方案中，最终组合物可具有较低粘度，例如，从而使组合物为液体，或可以喷洒到皮肤上或粘膜表面上。
在一组实施方案中，可鼓泡所述一氧化氮通过混合物以促使混合物的粘度增加。例如，粘度可增加直至混合物开始形成凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、固体“棒”等。乳膏剂可以是，例如半固体乳剂，例如包含第一相和第二相。第一相可以是不连续的(例如，包含小液滴或囊泡，如本文所述)且第二相可以是连续的，或相反。然而，在一些情况中，第一相和第二相在混合物内是双连续的(co-continuous)。
在本发明的一些实施方案中，可如上所讨论的制备组合物，然后例如用稀释剂稀释，以产生最终组合物。例如，可首先制备“储备”组合物，例如具有相对高一氧化氮浓度，然后将储备组合物稀释以产生最终组合物，例如在使用前、在贮藏前、在包装前等。在一些实施方案中，所使用的稀释剂可以是本文所讨论的组分(例如，形成第二相的至少一部分)，而且可使用初始组合物中可能存在的相同或不同物料。稀释比例(相对于初始组合物所添加的稀释剂的量)可以为至少约2、至少约3、至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约50或至少约100或任何其它适合的数值。
组合物可在任何适宜的温度和任何适宜的条件下制备和/或贮藏。在一些实施方案中，例如，组合物可在有限的氧或无氧条件下制备和/或贮藏，因为氧气可不利地与一氧化氮反应。组合物还可在有限的或无氮气和/或二氧化碳下制备和/或贮藏，因为这两者也可不利地与一氧化氮反应。例如，组合物可在密封环境中制备和/或贮藏(例如，贮藏在密封容器中)。所述密封环境(例如，容器)可至少基本上没有气体，和/或含有除去或至少耗尽氧气的气态混合物。在一些实施方案中，耗尽氧气的环境可含有少于约20%、少于约15%、少于约10%、少于约5%、约1%或更少、约0.1%或更少、约0.01%或更少、约0.001%或更少的氧气(例如，以每体积的重量%或摩尔%计)。例如，所述气态组合物可包含惰性气体，如氩气、氦气、氖气等。在一组实施方案中，所述容器可包含多层金属的和/或聚合物的屏障，例如由(American Can Company)形成的。例如，所述容器可具有管状形状。因此，在某些实施方案中，所述容器基本上抵抗氧气渗透、氮气渗透和/或二氧化碳渗透。在某些实施方案中，所述容器基本上是不透水的，例如，从而基本上没有水被容器吸收，或从而没有水能通过所述容器即使所述容器装满了水。
如前所讨论的，一氧化氮可与水反应，因此本文所述的组合物可在基本上无水存在的条件下制备和/或贮藏。例如，一氧化氮和/或本文所述的含一氧化氮的制剂可在相对低的相对湿度(例如，低于约50%RH、低于约40%RH、低于约30%RH、低于约20%RH或低于约10%RH)，和/或在适宜的干燥剂(如五氧化二磷或硅胶)存在下制备和/或贮藏。
在某些实施方案中，如果需要，混合物可与辅助成分混合或包含辅助成分，而且可将一氧化氮引入到该混合物中，例如可将一氧化氮气泡吹入混合物中直至混合物变硬以获得所需的最终组合物。作为具体的非限制性实例，可通过制备非脂质体多层液晶磷脂酰胆碱相(例如，通过提供聚二醇，然后在室温下将磷脂酰胆碱引入至二醇中形成磷脂酰胆碱溶液)形成一氧化氮组合物。磷脂酰胆碱常以固体(例如，作为物料“块”)出现，且磷脂酰胆碱可分解成更小的碎片以有助于混合，例如，通过“刮削”或研磨磷脂酰胆碱固体。混合磷脂酰胆碱溶液直至磷脂酰胆碱溶液基本上澄清，然后可将磷脂酰胆碱溶液温热至40℃，搅拌温热的溶液(即，在最初混合后缓慢搅拌)，将硅氧烷化的聚醚和聚二甲基硅氧烷混合以形成流体，将该流体添加至温热的溶液中并搅拌至该溶液澄清，向该溶液中添加对羟基苯甲酸甲酯或其它适宜的润滑剂并搅拌至对羟基苯甲酸甲酯在溶液中溶解，将水温热至40℃并将该温热的水慢慢添加至溶液中，然后停止搅拌该溶液并“吹扫”(sweeping)该溶液(例如，使用吹扫混合器(sweep mixer))以使其冷却到室温。然后可将一氧化氮鼓泡或以其他方式引入到该溶液中，同时冷却该溶液至该溶液开始变硬或变得稠厚，例如具有凝胶或乳膏的稠度，如前所述。在一些情况中，所述生成的组合物被密封在容器中，例如，如本文所讨论的。可使用任何适宜的容器，例如管或瓶。此外，可将所述组合物(例如，在容器内)保存在室温，或任何其它适宜的温度。例如，可将本发明的组合物贮藏于80℃或低于80℃，例如于室温或低于室温(约25℃)或在冰箱中(例如，于4℃)以延长贮存期，例如，以预防一氧化氮泄露或变性。
出乎意料的是，根据一些实施方案，一氧化氮不仅能够被截留在磷脂酰胆碱或卵磷脂组合物(如本文所述的那些)中，而且这样的截留组合物可具有长保质期，尤其是在冷藏时。预期在延长冷藏贮藏过程中无一氧化氮损失或反应，至少在某些条件下如此。例如，在某些实施方案中，可将组合物保存于低于约80℃、低于约70℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约40℃、低于约30℃、低于约25℃、低于约20℃、低于约15℃、低于约10℃、低于约5℃、低于约0℃的温度等，达延长的期限，例如至少约一天、至少约一周、至少约4周、至少约6个月等。
不希望受限于任何理论，据信一氧化氮与磷脂酰胆碱或其它卵磷脂分子(例如，包含一个或多个双键)形成可逆的物理结合，类似于氢键或范德华力，这可以允许一氧化氮截留在其中从而使其在持续的一段时间中(例如，在贮存过程中)保持完整。然而，这些物理结合被认为不是非常稳定的，且在一些情况中可容易地断裂，例如，在各种物理搅拌如将组合物擦涂于皮肤或粘膜表面时，从而释放出截留的一氧化氮。尽管其他人已在磷脂酰胆碱或卵磷脂组合物或囊泡内稳定了其它物质或药物，例如蛋白质药物如胰岛素，但出乎意料的是，高反应性的小分子如NO也可类似地被稳定，尤其是原先预期如NO一样小的分子会容易地从这类组合物中扩散出去和/或会与通常存在于这类组合物内的水反应。
在一些实施方案中，据信其它与水反应的物质也可类似地被稳定，例如在本文所述的组合物内。在这类组合物内，任何通常与水反应的物质可被稳定。这类物质的实例包括但不限于，锂或具有易于水解的不稳定键的药物或聚合物，例如某些肽、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸等。
在本发明的某些方面中，可通过将组合物擦涂至患者的皮肤或粘膜表面(例如在位于或至少在所需靶区附近的区域)上将组合物(如本文所述的那些)给予患者(如人类患者)。不希望受限于任何理论，据信磷脂酰胆碱提供或促进一氧化氮递送至皮肤或粘膜表面，和/或至皮肤或粘膜表面下的组织，从而允许将一氧化氮递送至靶区。在一些实施方案中，可通过将组合物局部擦涂于皮肤或粘膜表面来施用组合物，这允许组合物(或至少，一氧化氮)被皮肤或粘膜表面吸收。所述组合物可被施用一次或多于一次。例如，可在预定的间隔给予所述组合物。在一些实施方案中，例如，可每天一次、每天两次、每天3次、每天4次、隔天一次、三天一次、四天一次等施用所述组合物。产生治疗性疗效所需的一氧化氮的量本身并不是固定，而是可取决于以下因素：如所需的效果、疾病或病症的类型或严重程度、一氧化氮的形式、存在于组合物内的一氧化氮的浓度等。
因此，本发明的另一方面提供向患者给予任何如本文所讨论的组合物的方法。当给予组合物时，以治疗有效的、药学可接受的量以药学可接受的制剂施用本发明的组合物。可将任何本发明的组合物以治疗有效量给予患者。当将组合物给予患者时，其有效量取决于所治疗的具体病症和所需的效果。治疗有效量可由本领域的普通技术人员例如利用本文所述的那些因素和使用不超过常规实验的方法来确定。
在本发明的某些实施方案中，可设计本发明组合物的给药方法从而导致在某一时期连续暴露于所述组合物，例如数小时、数天、数周、数月或数年。这可例如通过一种或多种本文所述的方法重复给予本发明的组合物，或通过缓释或控释递送系统(其中可在很长时期内递送所述组合物而无需重复给予)来完成。使用这类递送系统的组合物的给予可以是，例如，通过透皮贴剂。在一些情况中，可优选维持基本上恒定的组合物的浓度。
对于某些慢性处理或治疗，期望本文所讨论的组合物可用于在初次治疗过程中递送相对高浓度的一氧化氮至皮肤或粘膜表面，而一氧化氮的量可被降低或“滴定”至相对较低浓度的维持剂量或量。本文所述的含一氧化氮的组合物可用于促进皮肤内和/或皮肤下的血管扩张。作为具体事例，本文所述的组合物可用于头发脱落或创伤(例如，肛裂)的某些治疗。在一些情况中，连续施用可观测到逐步改善。
在一组实施方案中，可将如本文所讨论的组合物施用至患者的皮肤或粘膜表面，例如，在任何适宜的位置。可使用任何适宜的方法接触组合物。例如，可将组合物擦涂、倾倒、用涂布器(例如，纱布垫、药签、绷带等)施用等。在一些情况中，所述组合物可为液体、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、固体“棒”等，其可用手施用至皮肤或粘膜表面上，例如通过擦涂或喷洒。
在某些实施方案中，将所述组合物施用至患者的粘膜表面。例如，可将所述组合物施用至鼻或鼻孔、口、唇、眼睑、耳朵、(雄性患者或雌性患者的)生殖器区或肛门。
在某些实施方案中，可将所述组合物施用于雄性或雌性患者生殖器区的皮肤处或附近，例如，以治疗性功能障碍。例如，可将所述组合物施用于雄性患者的阴茎或雌性患者的外阴，或任何其它适宜的生殖器肛周区。在某些实施方案中，例如，可使用所述组合物治疗勃起功能障碍。在一些情况中，可将所述组合物施用至避孕套或其它适宜的性助器。例如，可就在患者从事性活动之前施用所述组合物。
与其它给药手段相比，在本发明的某些实施方案中使用局部(或粘膜)给药具有各种各样的优点，包括以下一点或多点。在一些情况中，如本文所讨论地给药组合物和递送一氧化氮比其它给药途径(例如，经口递送)更简单且更有效。不同于口服给药中大量的一氧化氮可能在消化过程中被破坏，局部递送或递送至粘膜表面的一氧化氮未暴露于消化道。在一些情况中，局部或粘膜施用还可允许相对稳定的递送一氧化氮至所希望的靶区而无需口服或胃肠外给药通常具有的周期性给药。在一些实施方案中，局部或粘膜施用还可允许避免与口服或胃肠外给药通常具有的持续增加一氧化氮水平相关的毒副作用。
与采用一氧化氮供体(能够释放一氧化氮的实体，如L-精氨酸、硝酸甘油或亚硝酸戊酯)作为一氧化氮源的其它局部或粘膜递送系统相比，使用一氧化氮气体的本发明的各方面具有若干优点，包括以下一点或多点。在一些实施方案中，可相对快速的释放一氧化氮，因为该释放不必然涉及一氧化氮供体的化学转化以释放一氧化氮。在本发明的某些实施方案中，一氧化氮的浓度可在局部(或粘膜)给药处快速蓄积，从而导致良好的治疗作用。因此，例如，与口服剂型(如西地那非)可能的作用相比，快速一氧化氮递送在解决勃起功能障碍(或雄性或雌性受试者中的其它性功能障碍)问题上可提供更快的作用。在其它应用中，预期可类似地快速递送一氧化氮。在一些实施方案中，与一氧化氮供体经化学刺激释放一氧化氮相比，一氧化氮的释放速率是可控的，例如，通过物理作用(例如，通过控制施用至皮肤的组合物的多少)。此外，本发明的某些实施方案采用磷脂酰胆碱，细胞膜的一种组分，作为载体，这改善了一氧化氮至细胞和组织的穿透和吸收。因此，本发明的某些实施方案将是无毒或生物相容的。
本发明的组合物可另外包含一种或多种辅助成分，例如药物或护肤剂。例如，本发明的组合物可包括佐剂如盐、缓冲剂、稀释剂、赋形剂、螯合剂、填充剂、干燥剂、抗氧化剂、抗菌剂、防腐剂、粘合剂、膨胀剂、硅酸盐、增溶剂或稳定剂。非限制性实例包括以下物质，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、高岭土、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；延时物料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯；悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；分散剂或润湿剂如卵磷脂或其它天然存在的磷脂；增稠剂如鲸蜡醇或蜂蜡；缓冲剂如乙酸和其盐、柠檬酸和其盐、硼酸和其盐，或磷酸和其盐；或防腐剂如苯扎氯铵、氯丁醇、对羟苯甲酸酯或硫柳汞。适宜的浓度可由本领域的技术人员使用不超过常规实验方法确定。本领域的技术人员将知晓其它适宜的制剂成分，或仅使用常规实验方法能够确定其它适宜的制剂成分。
制剂可包括无菌水性或非水性溶液、混悬剂和乳剂，其在某些实施方案中与患者的血液可以是等渗的。非水性溶剂的实例为聚丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、麻油、椰子油、花生油(arachis oil)、花生油(peanut oil)、矿物油、有机酯如油酸乙酯或不挥发性油(包括合成的单甘油酯或双甘油酯)。水性溶剂包括水、含醇/水性溶液、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。胃肠外载体包括氯化钠溶液、1,3-丁二醇、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏或不挥发性油。静脉载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如那些基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)等。防腐剂和其他添加剂也可存在，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。本领域的技术人员能够容易地确定制备和调配本发明的组合物的各种参数而无需诉诸于过度的实验。
在另一方面中，本发明涉及包含一种或多种本文所讨论的组合物的试剂盒。本文所用的“试剂盒”通常定义为包含例如如本文所述的一种或多种本发明的组合物和/或其它与本发明相关的组合物的包装或组件。所述试剂盒的每一种组合物可以液体形式(例如溶液)或固体形式(干燥粉末)提供。在某些情况中，这些组合物中的一些可通过例如添加适宜的溶剂或其它物质构成或以其它方式加工(例如，加工成活性形式)，其中所述溶剂或其它物质可或可不在所述试剂盒中提供。其它与本发明相关的组合物或组分的实例包括但不限于溶剂、表面活性剂、稀释剂、盐、缓冲剂、螯合剂、填充剂、抗氧化剂、粘合剂、膨胀剂、防腐剂、干燥剂、抗菌剂、注射用针、注射器、包装材料、管、瓶、烧瓶、烧杯、皿、玻璃器具(frits)、滤器、环、夹、外罩(wraps)、片(patches)、容器等，例如，为特殊用途使用、给予、修饰、组装、贮存、包装、制备、混合、稀释和/或保存所述组合物组分，例如至样品和/或患者。
在一些情况中，本发明的试剂盒可包括任何形式的说明书，其以这样的方式连同本发明的组合物一起提供：本领域的普通技术人员能够识别该说明书与本发明的组合物相关。例如，该说明书可包括以下方面的指示：使用、修饰、混合、稀释、保存、给予、组装、贮存、包装和/或制备所述组合物和/或其它与该试剂盒相关的组合物。在一些情况中，该说明书还可包括递送和/或给予所述化合物的指示，例如用于特殊用途，例如至样品和/或患者。该说明书可作为包含上述指示的适宜载体以本领域的普通技术人员可识别的任何形式提供，例如，书面的、出版的、口头的、可听的(电话的)、数字的、光学的、可视的(例如，录像带、DVD等)或电子通信(包括基于因特网或Web的通信)，可以任何方式提供。
由Nicholas V.Perricone于2011年3月17日提交的名为“局部一氧化氮系统”的美国临时专利申请61/453,836，在此整体引入作为参考。
以下实施例意欲解释本发明的某些实施方案，并不例证本发明的全部范围。
实施例1
本实施例阐明制备根据本发明的一项实施方案的组合物的一项技术。将精确量的载体(HNC167-62)(见下文)引入到系统中。在这些实验中所使用的该载体的重量为约250g，且容器大小为500ml。容器配备有机械搅拌器、气体入口和气体出口，并且此前用氩气吹扫约1小时。保持载体的温度于约25-30℃。NO气体调节为5psi(1psi为约6,900Pa)，然后在连续搅拌下以约1气泡/秒的控制速率被引入。如果NO鼓泡30分钟至2小时，所述载体的颜色、稠度和粘度未显现改变。6小时之后，所述载体的重量增加了0.15%，12小时增加0.25%，且24小时增加0.56%。考虑到NO相对于所述载体的相对较小的分子量，这些重量的增加被认为是显著的。尽管在实验过程中有轻微的颜色改变(颜色变成稍微更加橙色)，最终产物的IR光谱分析未显示相对于最初载体有任何改变，指示载体中无显著的化学变化。如果所述载体在较低温度下最初为固体，所述载体也可在冷却时固化。因此，本实施例表明根据本发明的一项实施方案可制备含NO的组合物。
实施例2
在本实施例中，使用与实施例1所述类似的实验条件进行了6项试验以研究一氧化氮与三种载体(HNC157-62、HNC157-65和HNC157-69)以及1,3-丙二醇的相互作用。此外，进行了三项试验以制备含800ppm和500ppm一氧化氮的载体。HNC157-62由65%Phospholipon-90G(美国卵磷脂公司(American Lecithin Company))、18%棕榈酸异丙酯(KraftChemicals)、8%癸酸辛酸甘油三酯(RITA Corp.)和9%丙二醇(Dupont)形成。HNC157-65由65%Phospholipon-90G、13%棕榈酸异丙酯、14%癸酸辛酸甘油三酯、3%丙二醇和5%二甲基异山梨醇酯(Croda)形成。HNC157-69由65%Phospholipon-90G、16%棕榈酸异丙酯和19%癸酸辛酸甘油三酯形成。
一般如下制备所述组合物。将棕榈酸异丙酯、癸酸辛酸甘油三酯、丙二醇(用于HNC157-62和HNC157-65)和二甲基异山梨醇酯(用于HNC157-65)混合在一起并温热至40℃。然后通过混合将Phospholipon-90G逐渐添加至该液体混合物。通常以单个小丸收到Phospholipon-90G，并将其混合入溶液中至全部溶解。随后通过筛网过滤所述混合物以除去任何未溶解的Phospholipon-90G。
因此，所述HNC载体包括1,3-丙二醇、Phospholipon-90G、棕榈酸异丙酯、癸酸和/或辛酸(caporic)甘油三酯，和Arlasolve DMI(ICI America或Croda)。预期棕榈酸异丙酯、癸酸和/或辛酸(caporic)甘油三酯和Arlasolve DMI对一氧化氮是化学惰性的，而文献暗示1,2-丙二醇和甘油可与一氧化氮气体反应以形成单硝酸酯。因此，可以预期1,3-丙二醇也可与NO反应以形成单硝酸酯:
此外，Phospholipon-90G衍生自大豆并含有不饱和脂肪酸(如油酸、亚油酸和亚麻酸)的酯，因此Phospholipon-90G的不饱和脂肪酸部分将与一氧化氮反应以生成多种硝化产物。
将每一种载体倒入配备有机械搅拌器、气体入口和气体出口的三颈烧瓶中。将系统在室温(25℃)用氩气吹扫一个小时。然后将一氧化氮鼓泡入系统。然后将一氧化氮鼓泡穿过载体，持续规定量的时间。记录重量和颜色的变化。各个实验的详情如下所示。
实验1.载体为HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮24小时。载体的初始重量为168.53g，且最终重量为169.48g。增加的净重为0.95g，且增加的重量百分数为0.56%。
实验2.所用载体为HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮气体48小时。载体的初始重量为171.31g，且最终重量为174.21g。增加的净重为2.90g，且增加的重量百分数为1.69%。
实验3.为区分化学反应和物理吸收，上述反应混合物在55-60℃加热4个小时。观察到最小重量损失(～200mg)，指示吸收的一氧化氮气体没有损失。然而，此过程中所形成的更强烈的橙色指示所形成的亚硝酸盐(nitrite)有一部分分解。
实验4.所用载体为HNC157-65。在25℃鼓泡一氧化氮气体24小时。载体的初始重量为171.66g，且最终重量为172.98g。增加的净重为1.32g，且增加的重量百分数为0.77%。
实验5.所用载体为HNC157-69(除了不含1,3-丙二醇外，与HNC157-62相同)。在25℃鼓泡一氧化氮气体40小时。载体的初始重量为171.02g，且最终重量为171.97g。增加的净重为0.95g，且增加的重量百分数为0.56%。
实验6.在25℃鼓泡一氧化氮气体通过1,3-丙二醇(纯的)40小时。1,3-丙二醇的初始重量为178.81g，且最终重量为178.97g。增加的净重为0.16g且增加的重量百分数为0.09%。
实验7.为制备800ppm NO，所用载体为HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮2小时。载体的初始重量为238.16g，且最终重量为238.35g。增加的净重为0.19g且增加的重量百分数为0.0798%(～800ppm)。见表1条目5。
实验8.为制备500ppm NO，所用载体为HNC157-65。在25℃鼓泡一氧化氮气体2小时。载体的初始重量为250.37g，且最终重量为250.50g。增加的净重为0.13g且增加的重量百分数为0.0519%(～500ppm)。见表1条目6。
实验9.为制备800ppm NO，所用载体为HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮气体15分钟。载体的初始重量为252.24g，且最终重量为252.45g。增加的净重为0.21g且增加的重量百分数为0.083%(～800ppm)。
使用载体HNC157-62、HNC157-65、HNC157-69和1,3-丙二醇进行这些实验。
如上文和表1中所述，当将一氧化氮气体通过载体时，观测到重量增加的范围为从0.5%至1.7%。为确定一氧化氮和载体相互作用的性质，在一氧化氮吸收后将载体在60℃加热四个小时。基本上未观测到重量损失，这指示一氧化氮气体与这些载体发生化学反应(表1中条目1-4)。
为研究1,3-丙二醇与一氧化氮的反应性，使用(a)HNC157-69，其不含1,3-丙二醇，和(b)1,3-丙二醇本身研究一氧化氮的吸收。HNC157-69增加0.95g或0.56%重量，远低于其含1,3-丙二醇的类似物HNC157-62(其显示1.69%重量增加)(表1中条目2和5)。出乎意料的是，当将一氧化氮通过1,3-丙二醇时，1,3-丙二醇本身仅显示可以忽略的(如果有的话)重量增加(表1中条目6)。因此，在实验条件下，1,3-丙二醇不与一氧化氮反应。
还制备了两种含800ppm NO的样品(来自载体HNC157-62)和一种含500ppm NO的样品(来自载体HNC157-65)(表1中条目7-9)。反应后，载体的IR光谱未显示任何附加谱带，可能因为亚硝酸盐(nitrite)量低和/或与载体的复杂谱带重叠。
载体HNC157-62和含NO的HNC157-62的质谱研究指示与不含NO的载体相比，含NO载体中m/e104处峰强度增加。m/e104处的峰被认为应归于胆碱阳离子(C5H14NO)。Phospholipon-90G可包含一些游离胆碱，因此在载体的质谱中在104处存在峰并不出乎意料。然而，在NO通过后，胆碱的量增加却有点预料不到，尽管据信一氧化氮催化释放胆碱的Phospholipon-90G的类似脱磷酸作用。
总而言之，当一氧化氮气体通过载体时，观测到重量增加(0.56至1.69%)。当一氧化氮通过时，1,3-丙二醇未能得到任何显著的重量增加。与其含1,3-丙二醇的类似物HNC157-62增加1.69%重量相比，HNC157-69(不含1,3-丙二醇)仅增加0.56%重量。通过NO前后的HNC157-62的质谱指示在通过NO后在m/e104处对应于胆碱的峰增加，这暗示phospholipon-90G可能经历了NO催化的脱磷酸作用。
表1
尽管本发明的若干实施方案在本文中有所描述和揭示，本领域的普通技术人员应当容易地想象多种其它手段和/或结构用于完成这些功能和/或获得这些结果和/或一种或多种本文所述的优势，而且每种这样的变化和/或变更均认为是在本发明的范围内。更通常地，本领域的技术人员应当容易地理解本文所述的所有参数、尺寸、材料和构型是为了作为示例，而实际的参数、尺寸、材料和/或构型应当取决于使用了本发明的教导的特定的一个或多个应用。本领域的技术人员在使用不超过常规实验下，应当辨别或有能力确定本文所述的本发明特定实施方案的很多等价物。因此，应当理解前述实施方案的呈现仅作为举例，并且在附后的权利要求及其等价物的范围内，本发明可以与具体描述和权利要求不同的方式实施。本发明涉及本文所述的每一单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法。此外，任何两种或多种这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法的组合，如果这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒，和/或方法不互相矛盾，均包括在本发明的范围内。
本文所限定和使用的所有定义，应当理解为比字典定义、引入作为参考的文献中的定义和/或限定术语的普通含义更有效力。
本说明书和权利要求中使用的不定冠词“一种”和“一个”，除非明确地相反指示，否则应当理解为“至少一个”。
本说明书和权利要求中使用的“和/或”，应当理解为相关联的组分“二者择一或二者都”，即组分在一些情况中联合存在而在另一些情况中分开存在。多个用“和/或”列出的组分应当以同样的方式理解，即“一种或多种”相关联的组分。除了“和/或”从句具体确定的组分，其它组分可任选地存在，无论与那些具体确定的组分相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，提及“A和/或B”，当用于连接开放式结尾的文字如“包括”，在一个实施方案中，可仅指A(任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案，可仅指B(任选地包括除A外的组分)；在再一实施方案中，指A和B(任选的包括其它组分)等。
本说明书和权利要求书中所用的“或”，应当理解为和上述定义的“和/或”具有相同的含义。例如，当在列表中分隔项目时，“或”或“和/或”应当译为包括在内的，即，包括多个或列表组分中的至少一个，但也包括多于一个，和任选的其它未列出的项目。只有术语明确地指向对立面，如“仅一个”或“正好一个”，或在权利要求书中使用的“由…组成”应当指的是包括多个或列表组分中的正好一个。通常，本文所用的术语“或”仅仅当有排他性的先行词如“要么”“之一”“仅一个”或“正好一个”时才被译为指向排他性的选择(即，一个或另一个但不是两者)。“基本上由…组成”，当用于权利要求书时，应当具有其在专利法领域中所用的普通含义。
本说明书和权利要求书中所用，涉及一个或多个组分的列表的短语“至少一个”，应当理解为选自任意一个或多个组分列表中的组分的至少一个组分，但不必然包括组分列表中具体列出的每一个组分中的至少一个，且不排除组分列表中的组分的任意组合。该定义还允许除短语“至少一个”所指的组分列表中具体鉴定的组分外的组分可任选地存在，无论与那些具体鉴定的组分相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B的至少一种”(或，相同的，“A或B的至少一种”，或等价于“A和/或B的至少一种”)，在一个实施方案中，可指至少一个(任选地包括多于一个)A而无B存在(并任选地包括除B外的组分)；在另一实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)B而无A存在(并任选地包括除A外的组分)；而在再一实施方案中，是指至少一个(任选地包括多于一个)A和至少一个(任选地包括多于一个)B(并任选地包括其它组分)等。
应当理解，除非明确地相反指示，否则在本文要求保护的包括多于一步或一个行为的任何方法中，该方法的步骤和行为的顺序不必限制于所叙及的方法的步骤和行为的顺序。在权利要求书中，和上述说明书中，所有过渡短语如“包含”“包括”“带有”“具有”“含有”“涉及”“持有”“含”等，应当理解为开放式结尾，即意味着包括但不限于。只有过渡短语“由…组成”和“基本由…组成”应分别为封闭式或半封闭式过渡短语，如美国专利局专利审查规程手册2111.03部分(United States Patent Office Manual of Patent ExaminingProcedures,Section2111.03)所阐明的。

Claims (191)

1.透皮递送一氧化氮的组合物，其包含：
包含第一相和第二相的乳剂，该第一相包含截留分子一氧化氮的磷脂酰胆碱载体，且第二相包含乳化剂，其中所述磷脂酰胆碱载体使所述分子一氧化氮在等于或低于80℃的温度在环境条件下稳定至少一天，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
2.权利要求1的组合物，其中所述磷脂酰胆碱载体使所述一氧化氮在25℃时稳定。
3.权利要求1或2任一项的组合物，其中所述磷脂酰胆碱载体使所述一氧化氮在4℃时稳定。
4.权利要求1或2任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种辅助成分。
5.权利要求1或2任一项的组合物，其中所述组合物包括含所述磷脂酰胆碱的液晶结构。
6.权利要求5的组合物，其中所述液晶结构的至少一部分是多层的。
7.组合物在制备用于施用至皮肤以治疗疾病的药物中的用途，其中所述组合物包含乳剂，所述乳剂包含：
有效量的分子一氧化氮和载体，所述载体具有截留一氧化氮的磷脂酰胆碱组分；
其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
8.用于透皮递送一氧化氮的组合物，其包含：
包含第一相和第二相的乳剂，该第一相包含分子一氧化氮和卵磷脂，且第二相包含乳化剂，其中所述卵磷脂以组合物的至少0.25重量％存在，其中所述卵磷脂使所述分子一氧化氮在等于或低于80℃的温度在环境条件下稳定至少一天，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
9.权利要求8的组合物，其中所述第一相形成包含于所述第二相中的离散的囊泡。
10.权利要求9的组合物，其中所述第一相形成包含于所述第二相中的脂质体。
11.权利要求10的组合物，其中所述第一相形成包含于所述第二相中的多层脂质体。
12.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相形成液晶。
13.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相包含不超过组合物重量的100ppm的水。
14.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述一氧化氮以组合物的至少0.5重量％存在。
15.权利要求8-11任一项的组合物，其中至少一些一氧化氮以气体存在于所述第一相中。
16.权利要求8-11任一项的组合物，其中至少一些一氧化氮以与卵磷脂结合的形式存在于所述第一相中。
17.权利要求8-11任一项的组合物，其中至少一些一氧化氮以与磷脂酰胆碱结合的形式存在于所述第一相中。
18.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂以至少0.5重量％存在。
19.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂以至少1重量％存在。
20.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂以组合物的0.25重量％至8重量％存在。
21.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂以至少30重量％存在。
22.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂以至少60重量％存在。
23.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述卵磷脂包括磷脂酰胆碱。
24.权利要求23的组合物，其中所述磷脂酰胆碱以组合物的8重量％至65重量％存在。
25.权利要求23的组合物，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
26.权利要求23的组合物，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的棕榈酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
27.权利要求23的组合物，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的油酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
28.权利要求23的组合物，其中至少一些磷脂酰胆碱包括多烯磷脂酰胆碱。
29.权利要求28的组合物，其中所述多烯磷脂酰胆碱以组合物的0重量％至15重量％存在。
30.权利要求28的组合物，其中所述多烯磷脂酰胆碱的脂肪酸基包括亚油酸。
31.权利要求28的组合物，其中所述多烯磷脂酰胆碱包括二亚油酰磷脂酰胆碱。
32.权利要求28的组合物，其中至少30重量％的磷脂酰胆碱为多烯磷脂酰胆碱。
33.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相还包含透皮渗透促进剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述透皮渗透促进剂以组合物的至少5重量％存在。
35.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相包含脂肪酸酯。
36.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相包含棕榈酸抗坏血酸酯。
37.权利要求36的组合物，其中所述棕榈酸抗坏血酸酯以组合物的0重量％至15重量％存在。
38.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相包含棕榈酸异丙酯。
39.权利要求38的组合物，其中所述棕榈酸异丙酯以组合物的0重量％至18重量％存在。
40.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第一相还包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。
41.权利要求40的组合物，其中所述1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以组合物的0重量％至5重量％存在。
42.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述第二相还包含1,2-丙二醇。
43.权利要求42的组合物，其中所述1,2-丙二醇以组合物的0重量％至9重量％存在。
44.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述组合物为凝胶剂。
45.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述组合物为乳膏剂。
46.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述组合物基本上透明。
47.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述组合物具有至少20000cP的粘度。
48.权利要求8-11任一项的组合物，其中所述组合物具有至少50000cP的粘度。
49.权利要求8-11任一项的组合物在制备用于与受试者的皮肤接触的药物中的用途。
50.权利要求49的用途，其中所述受试者的皮肤为受试者的头皮。
51.权利要求8-11任一项的组合物在制备用于与受试者的粘膜表面接触的药物中的用途。
52.权利要求51的用途，其中所述粘膜表面为鼻表面。
53.权利要求51的用途，其中所述粘膜表面为雌性生殖器表面。
54.权利要求8-11任一项的组合物在制备用于与雄性受试者的阴茎接触的药物中的用途。
55.权利要求8-11任一项的组合物在制备用于与雌性受试者的外阴接触的药物中的用途。
56.权利要求8-11任一项的组合物在制备用于与受试者皮肤上的创伤接触的药物中的用途。
57.权利要求56的用途，其中所述创伤为肛裂。
58.权利要求56的用途，其中所述创伤为手术部位。
59.权利要求56的用途，其中所述创伤为外伤部位。
60.权利要求56的用途，其中所述创伤为烧伤。
61.权利要求56的用途，其中所述创伤为擦伤。
62.权利要求56的用途，其中所述创伤为晒伤。
63.权利要求56的用途，其中所述创伤为割伤或裂伤。
64.制品，其包括：
含有权利要求8-11任一项的组合物的容器。
65.权利要求64的制品，其中所述容器为管。
66.权利要求64的制品，其中所述容器为瓶。
67.权利要求64的制品，其中所述容器是密封的。
68.权利要求64的制品，其中所述容器是不透水的。
69.组合物在制备用于与受试者的生殖器区接触的药物中的用途，该组合物包含：
包含第一相和第二相的乳剂，该第一相包含分子一氧化氮和卵磷脂，且第二相包含乳化剂，其中所述卵磷脂以组合物的至少0.25重量％存在，其中所述卵磷脂使所述分子一氧化氮在等于或低于80℃的温度在环境条件下稳定至少一天，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
70.权利要求69的用途，其中所述生殖器区为会阴区。
71.权利要求69的用途，其中所述生殖器区为阴茎表面区。
72.权利要求69的用途，其中所述生殖器区为阴道表面区。
73.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相形成包含于第二相中的离散的囊泡。
74.权利要求73的用途，其中所述第一相形成包含于第二相中的脂质体。
75.权利要求74的用途，其中所述第一相形成包含于第二相中的多层脂质体。
76.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相形成液晶。
77.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相包含不超过组合物重量的100ppm的水。
78.权利要求69-72任一项的用途，其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的组合物的至少0.5重量％存在。
79.权利要求69-72任一项的用途，其中所述一氧化氮以浓度为500mg/kg至800mg/kg存在。
80.权利要求69-72任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以气体形式存在于所述第一相内。
81.权利要求69-72任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与卵磷脂结合的形式存在于所述第一相内。
82.权利要求69-72任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与磷脂酰胆碱结合的形式存在于所述第一相内。
83.权利要求69-72任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少0.5重量％存在。
84.权利要求69-72任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少1重量％存在。
85.权利要求69-72任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少30重量％存在。
86.权利要求69-72任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少60重量％存在。
87.权利要求69-72任一项的用途，其中所述卵磷脂包括磷脂酰胆碱。
88.权利要求87的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
89.权利要求87的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的棕榈酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
90.权利要求87的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的油酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
91.权利要求87的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括多烯磷脂酰胆碱。
92.权利要求91的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱的脂肪酸基包括亚油酸。
93.权利要求91的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱包括二亚油酰磷脂酰胆碱。
94.权利要求91的用途，其中至少30重量％的磷脂酰胆碱为多烯磷脂酰胆碱。
95.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相还包含透皮渗透促进剂。
96.权利要求95的用途，其中所述透皮渗透促进剂以组合物的至少5重量％存在。
97.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相包含脂肪酸酯。
98.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸抗坏血酸酯。
99.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸异丙酯。
100.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第一相还包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。
101.权利要求69-72任一项的用途，其中所述第二相还包含1,2-丙二醇。
102.权利要求69-72任一项的用途，其中所述组合物为凝胶剂。
103.权利要求69-72任一项的用途，其中所述组合物为乳膏剂。
104.权利要求69-72任一项的用途，其中所述组合物基本上是透明的。
105.权利要求69-72任一项的用途，其中所述组合物具有至少20000cP的粘度。
106.权利要求69-72任一项的用途，其中所述组合物具有至少50000cP的粘度。
107.组合物在制备用于与受试者皮肤上的创伤接触的药物中的用途，该组合物包含：
包含第一相和第二相的乳剂，该第一相包含分子一氧化氮和卵磷脂，且第二相包含乳化剂，其中所述卵磷脂以组合物的至少0.25重量％存在，其中所述卵磷脂使所述分子一氧化氮在等于或低于80℃的温度在环境条件下稳定至少一天，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
108.权利要求107的用途，其中所述创伤为肛裂。
109.权利要求107的用途，其中所述创伤为手术部位。
110.权利要求107的用途，其中所述创伤为外伤部位。
111.权利要求107的用途，其中所述创伤为烧伤。
112.权利要求107的用途，其中所述创伤为擦伤。
113.权利要求107的用途，其中所述创伤为晒伤。
114.权利要求107的用途，其中所述创伤为割伤或裂伤。
115.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的离散的囊泡。
116.权利要求115的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的脂质体。
117.权利要求116的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的多层脂质体。
118.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相形成液晶。
119.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相包含不超过组合物重量的100ppm的水。
120.权利要求107-114任一项的用途，其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的组合物的至少0.5重量％存在。
121.权利要求107-114任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以气体形式存在于所述第一相内。
122.权利要求107-114任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与卵磷脂结合的形式存在于所述第一相内。
123.权利要求107-114任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与磷脂酰胆碱结合的形式存在于所述第一相内。
124.权利要求107-114任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少0.5重量％存在。
125.权利要求107-114任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少1重量％存在。
126.权利要求107-114任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少30重量％存在。
127.权利要求107-114任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少60重量％存在。
128.权利要求107-114任一项的用途，其中所述卵磷脂包括磷脂酰胆碱。
129.权利要求128的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
130.权利要求128的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的棕榈酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
131.权利要求128的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的油酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
132.权利要求128的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括多烯磷脂酰胆碱。
133.权利要求132的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱的脂肪酸基包括亚油酸。
134.权利要求132的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱包括二亚油酰磷脂酰胆碱。
135.权利要求132的用途，其中至少30重量％的磷脂酰胆碱为多烯磷脂酰胆碱。
136.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相还包含透皮渗透促进剂。
137.权利要求136的用途，其中所述透皮渗透促进剂以组合物的至少5重量％存在。
138.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相包含脂肪酸酯。
139.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸抗坏血酸酯。
140.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸异丙酯。
141.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第一相还包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。
142.权利要求107-114任一项的用途，其中所述第二相还包含1,2-丙二醇。
143.权利要求107-114任一项的用途，其中所述组合物为凝胶剂。
144.权利要求107-114任一项的用途，其中所述组合物为乳膏剂。
145.权利要求107-114任一项的用途，其中所述组合物基本上是透明的。
146.权利要求107-114任一项的用途，其中所述组合物具有至少20000cP的粘度。
147.权利要求107-114任一项的用途，其中所述组合物具有至少50000cP的粘度。
148.组合物在制备用于与受试者皮肤希望毛发生长的部位接触的药物中的用途，该组合物包含：
包含第一相和第二相的乳剂，该第一相包含分子一氧化氮和卵磷脂，且第二相包含乳化剂，其中所述卵磷脂以组合物的至少0.25重量％存在，其中所述卵磷脂使所述分子一氧化氮在等于或低于80℃的温度在环境条件下稳定至少一天，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
149.权利要求148的用途，其中所述部位为头皮。
150.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的离散的囊泡。
151.权利要求150的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的脂质体。
152.权利要求151的用途，其中所述第一相形成包含于所述第二相内的多层脂质体。
153.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相形成液晶。
154.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相包含不超过组合物重量的100ppm的水。
155.权利要求148或149任一项的用途，其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的组合物的至少0.5重量％存在。
156.权利要求148或149任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以气体形式存在于第一相内。
157.权利要求148或149任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与卵磷脂结合的形式存在于第一相内。
158.权利要求148或149任一项的用途，其中至少一些一氧化氮以与磷脂酰胆碱结合的形式存在于第一相内。
159.权利要求148或149任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少0.5重量％存在。
160.权利要求148或149任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少1重量％存在。
161.权利要求148或149任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少30重量％存在。
162.权利要求148或149任一项的用途，其中所述卵磷脂以至少60重量％存在。
163.权利要求148或149任一项的用途，其中所述卵磷脂包括磷脂酰胆碱。
164.权利要求163的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
165.权利要求163的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的棕榈酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
166.权利要求163的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括含与磷酸的胆碱酯连接的油酸甘油二酯的磷脂酰胆碱。
167.权利要求163的用途，其中至少一些磷脂酰胆碱包括多烯磷脂酰胆碱。
168.权利要求167的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱的脂肪酸基包括亚油酸。
169.权利要求167任一项的用途，其中所述多烯磷脂酰胆碱包括二亚油酰磷脂酰胆碱。
170.权利要求167的用途，其中至少30重量％的磷脂酰胆碱为多烯磷脂酰胆碱。
171.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相还包含透皮渗透促进剂。
172.权利要求171的用途，其中所述透皮渗透促进剂以组合物的至少5重量％存在。
173.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相包含脂肪酸酯。
174.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸抗坏血酸酯。
175.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相包含棕榈酸异丙酯。
176.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第一相还包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。
177.权利要求148或149任一项的用途，其中所述第二相还包含1,2-丙二醇。
178.权利要求148或149任一项的用途，其中所述组合物为凝胶剂。
179.权利要求148或149任一项的用途，其中所述组合物为乳膏剂。
180.权利要求148或149任一项的用途，其中所述组合物基本上是透明的。
181.权利要求148或149任一项的用途，其中所述组合物具有至少20000cP的粘度。
182.权利要求148或149任一项的用途，其中所述组合物具有至少50000cP的粘度。
183.用于透皮递送一氧化氮的组合物，其包含乳剂，所述乳剂包含：
包含于含脂肪酸酯的第二相中的第一相，其中所述第一相包含分子一氧化氮和占组合物至少0.25重量％的磷脂酰胆碱，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
184.用于透皮递送一氧化氮的组合物，其包含乳剂，所述乳剂包含：
第一相和在第一相中不混溶的第二相，其中所述第一相包含分子一氧化氮和磷脂酰胆碱，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气。
185.用于透皮递送一氧化氮的组合物，所述组合物呈包含分子一氧化氮的凝胶剂或乳膏剂的形式，其中所述凝胶剂或乳膏剂包含磷脂酰胆碱和不超过组合物重量的250ppm的水，且包含不超过0.01％w/v的氧气。
186.权利要求185的组合物，其中所述凝胶剂或乳膏剂基本上是透明的。
187.用于配制局部用一氧化氮组合物的方法，其中所述组合物包含不超过组合物重量的250ppm的水，以及其中所述组合物包含不超过0.01％w/v的氧气，所述方法包括：
将聚二醇和磷脂酰胆碱混合以形成磷脂酰胆碱溶液；和
将分子一氧化氮递送至磷脂酰胆碱溶液中。
188.权利要求187的方法，其中所述磷脂酰胆碱溶液还包含硅氧烷化的聚醚。
189.权利要求187或188任一项的方法，其中所述磷脂酰胆碱溶液还包含聚二甲基硅氧烷。
190.权利要求187或188任一项的方法，其还包括将对羟基苯甲酸甲酯添加至所述磷脂酰胆碱溶液。
191.权利要求187或188任一项的方法，其包括将一氧化氮鼓泡入磷脂酰胆碱溶液中。
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