JPH1179975A - マイクロカプセルの調製法 - Google Patents
マイクロカプセルの調製法Info
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- JPH1179975A JPH1179975A JP25786597A JP25786597A JPH1179975A JP H1179975 A JPH1179975 A JP H1179975A JP 25786597 A JP25786597 A JP 25786597A JP 25786597 A JP25786597 A JP 25786597A JP H1179975 A JPH1179975 A JP H1179975A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は生理活性物質特に生理活性ペプチド
を、約５μｍ以下の粒子径のマイクロカプセル中に内封
し、且つ薬物回収率に優れ、経口や経肺投与等の経粘膜
投与においても薬理効果を長期間持続させるマイクロカ
プセル製剤の調製法を提供するものである。 【構成】 油中相分離法による水溶性薬物を内封したマ
イクロカプセルの調製において、水溶性薬物を含むｐＨ
６以上の水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒
に高分子重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳
化物を形成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させたものを用い
て、油中相分離法によりマイクロカプセルを製すること
を特徴とする水溶性薬物を内封したマイクロカプセルの
調製法。 【効果】 本発明の調製法によれば、薬物回収率に優
れ、粒子径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズで
あり、長期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与
においても薬理効果を長期間持続させる製剤が提供され
る。
を、約５μｍ以下の粒子径のマイクロカプセル中に内封
し、且つ薬物回収率に優れ、経口や経肺投与等の経粘膜
投与においても薬理効果を長期間持続させるマイクロカ
プセル製剤の調製法を提供するものである。 【構成】 油中相分離法による水溶性薬物を内封したマ
イクロカプセルの調製において、水溶性薬物を含むｐＨ
６以上の水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒
に高分子重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳
化物を形成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させたものを用い
て、油中相分離法によりマイクロカプセルを製すること
を特徴とする水溶性薬物を内封したマイクロカプセルの
調製法。 【効果】 本発明の調製法によれば、薬物回収率に優
れ、粒子径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズで
あり、長期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与
においても薬理効果を長期間持続させる製剤が提供され
る。
Description
【産業上の利用分野】本発明は、水溶性薬物のマイクロ
カプセルの調製法に関する。
カプセルの調製法に関する。
【従来の技術】最近、生理活性物質特に生理活性ペプチ
ドの経口や経肺投与等の経粘膜適用製剤化の研究が数多
く行われている。その内経口投与剤としては投与製剤の
粒子径が約１μｍ以下の微小粒子であれば経口吸収可能
であることが、InternationalJournal of Pharmaceutic
s，８６，２４５−２５２（１９９２）に報告され、経
肺投与剤としては投与製剤の粒子径が約０．５〜８μｍ
の粒子であれば吸入時、気管支及び肺胞部に到達できる
ことがInternational Journal of Pharmaceutics，１０
１，１−１３（１９９４）に報告されている。この際、
製剤の基剤としては生体内分解性ポリマーが注目されて
おり、生理活性物質の薬理効果を長期間持続させる手法
として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロカプセ
ル中に生理活性物質を含有した製剤の様々な調製法が提
唱されている。例えば特開昭５７−１１８５１号公報で
は、コアセルベーション剤を用いた相分離法による調製
法が開示され、特開平４−４６１１６号公報では、Ｏ／
Ｗ型液中乾燥法による調製法が開示されている。しか
し、これらのマイクロカプセルの粒子径は数１０μｍ〜
数１００μｍと大きく、経粘膜製剤として薬理効果の持
続はあまり期待できない。製剤の粒子径を１μｍ以下に
する手法としては、特開平５−５８８８２号公報では、
水中溶媒拡散法による調製法が開示され、Internationa
l Journal of Pharmaceutics，１２１，４５−５４（１
９９５）では油中相分離法による調製法が報告されてい
る。これら水中溶媒拡散法や油中相分離法は、粒子径を
１μｍ以下の微小粒子を効率よく調製できる優れた調製
法であるが、薬物の回収率が低いという問題をもってい
る。
ドの経口や経肺投与等の経粘膜適用製剤化の研究が数多
く行われている。その内経口投与剤としては投与製剤の
粒子径が約１μｍ以下の微小粒子であれば経口吸収可能
であることが、InternationalJournal of Pharmaceutic
s，８６，２４５−２５２（１９９２）に報告され、経
肺投与剤としては投与製剤の粒子径が約０．５〜８μｍ
の粒子であれば吸入時、気管支及び肺胞部に到達できる
ことがInternational Journal of Pharmaceutics，１０
１，１−１３（１９９４）に報告されている。この際、
製剤の基剤としては生体内分解性ポリマーが注目されて
おり、生理活性物質の薬理効果を長期間持続させる手法
として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロカプセ
ル中に生理活性物質を含有した製剤の様々な調製法が提
唱されている。例えば特開昭５７−１１８５１号公報で
は、コアセルベーション剤を用いた相分離法による調製
法が開示され、特開平４−４６１１６号公報では、Ｏ／
Ｗ型液中乾燥法による調製法が開示されている。しか
し、これらのマイクロカプセルの粒子径は数１０μｍ〜
数１００μｍと大きく、経粘膜製剤として薬理効果の持
続はあまり期待できない。製剤の粒子径を１μｍ以下に
する手法としては、特開平５−５８８８２号公報では、
水中溶媒拡散法による調製法が開示され、Internationa
l Journal of Pharmaceutics，１２１，４５−５４（１
９９５）では油中相分離法による調製法が報告されてい
る。これら水中溶媒拡散法や油中相分離法は、粒子径を
１μｍ以下の微小粒子を効率よく調製できる優れた調製
法であるが、薬物の回収率が低いという問題をもってい
る。
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生理
活性物質特に生理活性ペプチドを、約５μｍ以下の粒子
径のマイクロカプセル中に内封し、薬物回収率に優れ、
薬物の放出特性は長期徐放性を示し、且つ経口や経肺投
与等の経粘膜投与においても薬理効果を長期間持続させ
る製剤の調製法に関する。
活性物質特に生理活性ペプチドを、約５μｍ以下の粒子
径のマイクロカプセル中に内封し、薬物回収率に優れ、
薬物の放出特性は長期徐放性を示し、且つ経口や経肺投
与等の経粘膜投与においても薬理効果を長期間持続させ
る製剤の調製法に関する。
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな従来技術における問題点を解決すべく、鋭意研究を
重ねた結果、水溶性薬物を含む水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、激し
く攪拌することによりＯ／Ｗ型乳化物を形成する際、外
水相のｐＨを６以上としたときに薬物と高分子重合物の
電気的相互作用が促進されることを見い出した。さらに
水と混和しない有機溶媒または高分子重合物を水と混和
しない有機溶媒に溶解した溶液を添加し、激しく攪拌す
ることにより、Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転
相後、このＷ／Ｏ型乳化物を用いて油中相分離法により
調製されたマイクロカプセルは薬物を効率よく内封する
ことを見い出した。この方法にて調製されたマイクロカ
プセルはその粒子径は約５μｍ以下であり、各種分解酵
素を添加した溶液中で顕著な薬物の酵素分解抑制効果を
示し、薬物回収率に優れ、溶出試験において長期徐放性
を示し、且つ経口投与においても薬理効果を長期間持続
させることがわかった。本発明のマイクロカプセル製剤
は製剤構成物質として高分子重合物と薬物以外の第３の
添加物を使用せず、その内部構造は中空化したマイクロ
カプセル製剤である。本発明において製剤中に内封され
る薬物は特に限定されず、例えば生理活性ペプチド、抗
生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血小板剤、抗鬱
剤、抗炎症剤、強心剤、筋弛緩剤、抗不整脈剤、抗てん
かん剤、糖尿病治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、抗アレ
ルギー剤、抗炎症剤、麻薬拮抗剤、気管支拡張剤、ホル
モン剤などが挙げられるが、このうち生理活性ペプチド
及びホルモン剤が好ましい。マイクロカプセルの基剤と
して使用する高分子重合物としては水に難溶または不溶
であり、生体適合性を持った高分子重合物を示す。この
場合水に難溶とは、該高分子重合物の水に対する溶解度
が０より大きく約１％（Ｗ／Ｗ）以下であること意味す
る。特に生理活性を持たず、生体内で分解・消失される
生体内分解性ポリマーは好ましく、例えばヒドロキシカ
ルボン酸のホモポリマーまたはこれらのコポリマーある
いはこれらの混合物が挙げられる。ヒドロキシカルボン
酸の好ましい具体例としては、乳酸、グリコール酸、く
えん酸、ヒドロキシカプロン酸などが挙げられる。特に
平均分子量が約１０００〜約５００，０００のポリ乳酸
並びに乳酸−グリコール酸コポリマーが好ましい。高分
子重合物に対する薬物の含量は、薬物の種類、目的とす
る薬理効果及び放出制御時間によって任意に選択するこ
とができるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）が好ま
しく、さらに約０．０１〜約２０％（Ｗ／Ｗ）がより好
ましい。本発明のマイクロカプセルは水溶性薬物を含む
ｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、この外水相よりも少
ない容量の水と混和しない有機溶媒に高分子重合物を溶
解した溶液を油相として添加し、激しく攪拌することに
よりＯ／Ｗ型乳化物を形成後、さらに水と混和しない有
機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶媒に
溶解した溶液を添加し、激しく攪拌することにより、Ｏ
／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／
Ｏ型乳化物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を
形成後、油中相分離法により調製するものである。Ｏ／
Ｗ型乳化物は、常法により調製することができ、例えば
水溶性薬物を含むｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、通常
の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、タービン型乳化
機、超音波分散装置または高圧乳化機などを用いて乳化
することにより容易に実施できる。ここで用いる水溶液
の溶媒はｐＨ６以上のものであれば特に限定されず、例
えば水酸化ナトリウム溶液、りん酸ナトリウム溶液、Cl
ark-Lubs緩衝液、Sφrensen緩衝液、Kolthoff緩衝液、M
ichaelis緩衝液、Macllvaine緩衝液及びトリス−トリス
塩酸塩緩衝液あるいはこれらの溶液と塩酸、くえん酸及
び酢酸等との混合物が挙げられるが、特にりん酸ナトリ
ウムを含んだ溶媒が好ましい。Ｏ／Ｗ型乳化物を形成さ
せる際の、外水相と内油相の容量比は油相の容量が水相
の容量より小さければ特に限定されないが、油相と水相
の容量比が０．１：０．２〜１００、特に０．１：０．
２〜２０が好ましい。有機溶媒はＯ／Ｗ型乳化物の油相
となる溶媒であり、揮発性で水への溶解度が低く、且つ
ポリマーの良溶媒であれば特に限定されない。例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などが挙げら
れるが、特に高分子重合物としてポリ乳酸あるいは乳酸
−グリコール酸コポリマーを用いる場合は、塩化メチレ
ンが好ましい。有機溶媒に溶解する高分子重合物の濃度
は、使用する高分子重合物や有機溶媒の種類によって異
なるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）、より好まし
くは約０．０１〜約３０％（Ｗ／Ｗ）である。Ｏ／Ｗ型
乳化物からＷ／Ｏ型乳化物への転相は、常法により調製
することができ、例えばＯ／Ｗ型乳化物に水と混和しな
い有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶
媒に溶解した溶液を添加するか、あるいはＯ／Ｗ型乳化
物を遠心分離した後、上相の水溶液を除去し、水と混和
しない有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有
機溶媒に溶解した溶液を添加し、通常の乳化機、例えば
プロペラ式攪拌機、タービン型乳化機、超音波分散装置
または高圧乳化機などを用いて乳化することにより容易
に実施できる。ここで用いる有機溶媒はＷ／Ｏ型乳化物
の油相となる溶媒であり、揮発性で水への溶解度が低
く、且つポリマーの良溶媒であれば特に限定されない。
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
が挙げられるが、特に高分子重合物としてポリ乳酸ある
いは乳酸−グリコール酸コポリマーを用いる場合は、塩
化メチレンが好ましい。またこの有機溶媒中にＷ／Ｏ型
乳化物の安定化、水滴の微小化などの目的で、界面活性
剤を添加することができる。界面活性剤は一般的に使用
されるものであれば特に限定されない。例えばショ糖脂
肪酸エステル、スパン８０、ツゥイーン８０及び硬化ヒ
マシ油などかあるいはそれらの混合物が挙げられるが、
特にＨＬＢ値が２〜５のものが好ましい。Ｏ／Ｗ型乳化
物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相後の油相と水相の容量比は
水相の容量が油相の容量より小さければ特に限定されな
いが、油相と水相の容量比が０．１：０．２〜３００、
特に０．１：１〜３００が好ましい。このＷ／Ｏ型乳化
物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成後、
油中相分離法によりマイクロカプセルが調製される。こ
の油中相分離法は、Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混和せ
ず、外油相の溶媒と混和し、且つ高分子重合物の貧溶媒
である油相中にＷ／Ｏ型乳化物を攪拌下添加することに
より、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成した後、界面化学的に
ポテンシャルの高い水相と油相の界面にてポリマー相の
相分離が誘発され、水滴を覆う形でコアセルベート滴が
生成する。その後減圧下で高分子重合物の良溶媒である
有機溶媒を留去することにより、高分子重合物が固化
し、マイクロカプセルを調製する方法である。Ｗ／Ｏ型
乳化物を添加する油相は、Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混
和せず、外油相の溶媒と混和し、且つ高分子重合物の貧
溶媒であり、その粘度が２００ｃｐｓ以下のものが好ま
しく、特に１００ｃｐｓ以下のものが好ましい。好まし
い具体例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド類や植物
油類あるいはこれらの溶液と混和するノルマルヘキサン
等の溶液との混合物が挙げられ、中でも中鎖脂肪酸トリ
グリセリド類が好ましく、特にカプリル酸・カプリン酸
トリグリセリドが好ましい。この油相にはコアセルベー
ト滴の合一や生成したマイクロカプセルの凝集を防ぐた
めに凝集防止剤を加えることができる。凝集防止剤とし
てはヘキサグセリン縮合リシノレイン酸エステルが好ま
しく、油相中の濃度としては１〜１０％が好ましい。減
圧下で高分子重合物の良溶媒である有機溶媒を留去する
方法は常法によって実施することができ、例えばプロペ
ラ型またはタービン型攪拌機でＷ／Ｏ／Ｏ型乳化物を一
定温度あるいは昇温しながら攪拌し、アスピレーター等
で減圧下、有機溶媒を留去する。この攪拌速度は仕込量
及び攪拌装置によって異なるが、約５０〜２０，０００
ｒｐｍ、特に好ましくは１００〜１０，０００ｒｐｍで
ある。温度は２５〜５０℃の範囲から選択される一定温
度あるいは０．５〜４時間かけて昇温する。昇温する際
の最初の温度は０〜２０℃、昇温後の最高温度は２５〜
５０℃が好ましい。油中相分離法により得られたマイク
ロカプセルは遠心分離または濾過などの方法によって分
取し、ノルマルヘキサン、ポリビニルアルコール水溶液
及び水にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などによ
り、溶媒を完全に留去させることにより、本発明のマイ
クロカプセルが得られる。また洗浄後のマイクロカプセ
ルを適当な溶液に懸濁し、凍結乾燥することにより、最
終製剤の剤形に調製することができる。このようにして
得られたマイクロカプセルは実施例にも示すように、薬
物回収率が高く、薬物の放出特性は長期徐放性を示し、
経口投与において薬理効果の長期持続性を示した。粒子
径も目的とした５μｍ以下であり、ほとんどが１μｍ以
下のナノサイズであった。本発明のマイクロカプセルは
実施例に示した経口投与剤の他に、皮下注射剤、筋肉内
注射剤、経鼻投与剤、経肺投与剤及び眼内投与剤などで
も薬理効果の長期持続化が期待できる。
うな従来技術における問題点を解決すべく、鋭意研究を
重ねた結果、水溶性薬物を含む水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、激し
く攪拌することによりＯ／Ｗ型乳化物を形成する際、外
水相のｐＨを６以上としたときに薬物と高分子重合物の
電気的相互作用が促進されることを見い出した。さらに
水と混和しない有機溶媒または高分子重合物を水と混和
しない有機溶媒に溶解した溶液を添加し、激しく攪拌す
ることにより、Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転
相後、このＷ／Ｏ型乳化物を用いて油中相分離法により
調製されたマイクロカプセルは薬物を効率よく内封する
ことを見い出した。この方法にて調製されたマイクロカ
プセルはその粒子径は約５μｍ以下であり、各種分解酵
素を添加した溶液中で顕著な薬物の酵素分解抑制効果を
示し、薬物回収率に優れ、溶出試験において長期徐放性
を示し、且つ経口投与においても薬理効果を長期間持続
させることがわかった。本発明のマイクロカプセル製剤
は製剤構成物質として高分子重合物と薬物以外の第３の
添加物を使用せず、その内部構造は中空化したマイクロ
カプセル製剤である。本発明において製剤中に内封され
る薬物は特に限定されず、例えば生理活性ペプチド、抗
生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血小板剤、抗鬱
剤、抗炎症剤、強心剤、筋弛緩剤、抗不整脈剤、抗てん
かん剤、糖尿病治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、抗アレ
ルギー剤、抗炎症剤、麻薬拮抗剤、気管支拡張剤、ホル
モン剤などが挙げられるが、このうち生理活性ペプチド
及びホルモン剤が好ましい。マイクロカプセルの基剤と
して使用する高分子重合物としては水に難溶または不溶
であり、生体適合性を持った高分子重合物を示す。この
場合水に難溶とは、該高分子重合物の水に対する溶解度
が０より大きく約１％（Ｗ／Ｗ）以下であること意味す
る。特に生理活性を持たず、生体内で分解・消失される
生体内分解性ポリマーは好ましく、例えばヒドロキシカ
ルボン酸のホモポリマーまたはこれらのコポリマーある
いはこれらの混合物が挙げられる。ヒドロキシカルボン
酸の好ましい具体例としては、乳酸、グリコール酸、く
えん酸、ヒドロキシカプロン酸などが挙げられる。特に
平均分子量が約１０００〜約５００，０００のポリ乳酸
並びに乳酸−グリコール酸コポリマーが好ましい。高分
子重合物に対する薬物の含量は、薬物の種類、目的とす
る薬理効果及び放出制御時間によって任意に選択するこ
とができるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）が好ま
しく、さらに約０．０１〜約２０％（Ｗ／Ｗ）がより好
ましい。本発明のマイクロカプセルは水溶性薬物を含む
ｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、この外水相よりも少
ない容量の水と混和しない有機溶媒に高分子重合物を溶
解した溶液を油相として添加し、激しく攪拌することに
よりＯ／Ｗ型乳化物を形成後、さらに水と混和しない有
機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶媒に
溶解した溶液を添加し、激しく攪拌することにより、Ｏ
／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／
Ｏ型乳化物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を
形成後、油中相分離法により調製するものである。Ｏ／
Ｗ型乳化物は、常法により調製することができ、例えば
水溶性薬物を含むｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、通常
の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、タービン型乳化
機、超音波分散装置または高圧乳化機などを用いて乳化
することにより容易に実施できる。ここで用いる水溶液
の溶媒はｐＨ６以上のものであれば特に限定されず、例
えば水酸化ナトリウム溶液、りん酸ナトリウム溶液、Cl
ark-Lubs緩衝液、Sφrensen緩衝液、Kolthoff緩衝液、M
ichaelis緩衝液、Macllvaine緩衝液及びトリス−トリス
塩酸塩緩衝液あるいはこれらの溶液と塩酸、くえん酸及
び酢酸等との混合物が挙げられるが、特にりん酸ナトリ
ウムを含んだ溶媒が好ましい。Ｏ／Ｗ型乳化物を形成さ
せる際の、外水相と内油相の容量比は油相の容量が水相
の容量より小さければ特に限定されないが、油相と水相
の容量比が０．１：０．２〜１００、特に０．１：０．
２〜２０が好ましい。有機溶媒はＯ／Ｗ型乳化物の油相
となる溶媒であり、揮発性で水への溶解度が低く、且つ
ポリマーの良溶媒であれば特に限定されない。例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などが挙げら
れるが、特に高分子重合物としてポリ乳酸あるいは乳酸
−グリコール酸コポリマーを用いる場合は、塩化メチレ
ンが好ましい。有機溶媒に溶解する高分子重合物の濃度
は、使用する高分子重合物や有機溶媒の種類によって異
なるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）、より好まし
くは約０．０１〜約３０％（Ｗ／Ｗ）である。Ｏ／Ｗ型
乳化物からＷ／Ｏ型乳化物への転相は、常法により調製
することができ、例えばＯ／Ｗ型乳化物に水と混和しな
い有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶
媒に溶解した溶液を添加するか、あるいはＯ／Ｗ型乳化
物を遠心分離した後、上相の水溶液を除去し、水と混和
しない有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有
機溶媒に溶解した溶液を添加し、通常の乳化機、例えば
プロペラ式攪拌機、タービン型乳化機、超音波分散装置
または高圧乳化機などを用いて乳化することにより容易
に実施できる。ここで用いる有機溶媒はＷ／Ｏ型乳化物
の油相となる溶媒であり、揮発性で水への溶解度が低
く、且つポリマーの良溶媒であれば特に限定されない。
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
が挙げられるが、特に高分子重合物としてポリ乳酸ある
いは乳酸−グリコール酸コポリマーを用いる場合は、塩
化メチレンが好ましい。またこの有機溶媒中にＷ／Ｏ型
乳化物の安定化、水滴の微小化などの目的で、界面活性
剤を添加することができる。界面活性剤は一般的に使用
されるものであれば特に限定されない。例えばショ糖脂
肪酸エステル、スパン８０、ツゥイーン８０及び硬化ヒ
マシ油などかあるいはそれらの混合物が挙げられるが、
特にＨＬＢ値が２〜５のものが好ましい。Ｏ／Ｗ型乳化
物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相後の油相と水相の容量比は
水相の容量が油相の容量より小さければ特に限定されな
いが、油相と水相の容量比が０．１：０．２〜３００、
特に０．１：１〜３００が好ましい。このＷ／Ｏ型乳化
物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成後、
油中相分離法によりマイクロカプセルが調製される。こ
の油中相分離法は、Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混和せ
ず、外油相の溶媒と混和し、且つ高分子重合物の貧溶媒
である油相中にＷ／Ｏ型乳化物を攪拌下添加することに
より、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成した後、界面化学的に
ポテンシャルの高い水相と油相の界面にてポリマー相の
相分離が誘発され、水滴を覆う形でコアセルベート滴が
生成する。その後減圧下で高分子重合物の良溶媒である
有機溶媒を留去することにより、高分子重合物が固化
し、マイクロカプセルを調製する方法である。Ｗ／Ｏ型
乳化物を添加する油相は、Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混
和せず、外油相の溶媒と混和し、且つ高分子重合物の貧
溶媒であり、その粘度が２００ｃｐｓ以下のものが好ま
しく、特に１００ｃｐｓ以下のものが好ましい。好まし
い具体例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド類や植物
油類あるいはこれらの溶液と混和するノルマルヘキサン
等の溶液との混合物が挙げられ、中でも中鎖脂肪酸トリ
グリセリド類が好ましく、特にカプリル酸・カプリン酸
トリグリセリドが好ましい。この油相にはコアセルベー
ト滴の合一や生成したマイクロカプセルの凝集を防ぐた
めに凝集防止剤を加えることができる。凝集防止剤とし
てはヘキサグセリン縮合リシノレイン酸エステルが好ま
しく、油相中の濃度としては１〜１０％が好ましい。減
圧下で高分子重合物の良溶媒である有機溶媒を留去する
方法は常法によって実施することができ、例えばプロペ
ラ型またはタービン型攪拌機でＷ／Ｏ／Ｏ型乳化物を一
定温度あるいは昇温しながら攪拌し、アスピレーター等
で減圧下、有機溶媒を留去する。この攪拌速度は仕込量
及び攪拌装置によって異なるが、約５０〜２０，０００
ｒｐｍ、特に好ましくは１００〜１０，０００ｒｐｍで
ある。温度は２５〜５０℃の範囲から選択される一定温
度あるいは０．５〜４時間かけて昇温する。昇温する際
の最初の温度は０〜２０℃、昇温後の最高温度は２５〜
５０℃が好ましい。油中相分離法により得られたマイク
ロカプセルは遠心分離または濾過などの方法によって分
取し、ノルマルヘキサン、ポリビニルアルコール水溶液
及び水にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などによ
り、溶媒を完全に留去させることにより、本発明のマイ
クロカプセルが得られる。また洗浄後のマイクロカプセ
ルを適当な溶液に懸濁し、凍結乾燥することにより、最
終製剤の剤形に調製することができる。このようにして
得られたマイクロカプセルは実施例にも示すように、薬
物回収率が高く、薬物の放出特性は長期徐放性を示し、
経口投与において薬理効果の長期持続性を示した。粒子
径も目的とした５μｍ以下であり、ほとんどが１μｍ以
下のナノサイズであった。本発明のマイクロカプセルは
実施例に示した経口投与剤の他に、皮下注射剤、筋肉内
注射剤、経鼻投与剤、経肺投与剤及び眼内投与剤などで
も薬理効果の長期持続化が期待できる。
【実施例】以下、本発明を実施例、比較例および試験例
により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。 実施例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１０，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−４と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、乳化機（ヒストコロ
ン，日温医理科器械製作所）にて、回転数２０，０００
ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを
遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用い
て除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー（Ｍ
Ｔ−３１，ヤマト科学）にて混合した。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去す
ることにより残存する塩酸を除去した。これに塩化メチ
レン１０ｍｌを加えてヒスコトロンにて、回転数２０，
０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。
これを恒温槽（ＣＴ４２Ｗ，ヤマト科学）内で３５℃に
加温し、四枚羽根のパドルにて回転数４００ｒｐｍで攪
拌しているヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ルを２％（Ｗ／Ｗ）含んだカプリル酸・カプリン酸トリ
グリセリド７０ｍｌ中にペリスターポンプ（ＡＣ−２１
１０，ＡＴＴＯ）を用いて添加し、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物
とした。その後、減圧下３時間攪拌して塩化メチレンを
留去し、マイクロカプセルを得た。このマイクロカプセ
ルを遠心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）にて分取
し、ノルマルヘキサン２０ｍｌを加えて超音波バス型洗
浄機（ＵＳＣ−１５０，木村製作所）にて再分散し、遠
心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）後、溶媒を除去
することにより、残存するキサグセリン縮合リシノレイ
ン酸エステル及びカプリル酸・カプリン酸トリグリセリ
ドを除去した。さらに分取したマイクロカプセルに１％
（Ｗ／Ｗ）ポリビニルアルコール水溶液２０ｍｌを加え
て超音波バス型洗浄機にて再分散し、遠心分離（２０，
０００ｒｐｍ，１０分）後、マイクロカプセルを分取し
た。これに蒸留水１０ｍｌを加えて、超音波バス型洗浄
機にて再分散後、凍結乾燥機（ネオクール，ヤマト科
学）で凍結乾燥することにより、目的のマイクロカプセ
ル製剤を得た（製剤１）。 実施例２ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が７
５：２５であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ７５−３と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて回転
数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物
を得た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツール
ピペットを用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッ
チミキサーにて混合した。これを遠心分離後、上相の水
溶液をパスツールピペットを用いて除去することにより
残存する塩酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌ
を加えてヒスコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１
と同様の操作でマイクロカプセル製剤を得た（製剤
２）。 実施例３ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−３と略
す）５０ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−３に塩化メチレン１
０ｍｌを加えて溶解した（Ｃ液）。Ｂ液をＡ液に加え
て、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２
分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これにＣ液を加えてヒスコトロンにて、回転数２
０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得
た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製剤
を得た（製剤３）。 実施例４ 薬物としてカルシトニン４ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．
５ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加え
て混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化
メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液
に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐ
ｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心
分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除
去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合
した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピ
ペットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去
した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロ
ンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ
／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイ
クロカプセル製剤を得た（製剤４）。 実施例５ 薬物としてヒト成長ホルモン３ｍｇに０．０１Ｎの塩酸
７．５ｍｌ及びリン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化メ
チレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に
加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分
離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロン
にて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／
Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロカプセル製剤を得た（製剤５）。 比較例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１２．
５ｍｌに溶解した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−
３に塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ
液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０
００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。こ
れを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを
用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー
にて混合した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパス
ツールピペットを用いて除去することにより残存する塩
酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒ
スコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳
化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操
作でマイクロカプセル製剤を得た（比較製剤１）。 比較例２ 薬物としてインスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．３
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを加
えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３に
塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．５
ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤２）。 比較例３ 薬物としてカルシトニン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．
３ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを
加えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３
に塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．
５ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤３）。 試験例１ 上記の方法で得られた製剤１〜５及び比較製剤１〜３の
粒子径及び薬物回収率（処方量に対して実際に回収でき
た薬物量の％）の測定結果を表１に示した。粒子径の測
定は散乱光度計（ＬＰ−３１００＋ＬＰＡ−３００，大
塚電子）で行い、薬物の定量は全てＨＰＬＣ（８０７−
ＩＴ＋ＣＯ−９６０＋ＵＶ−９７０＋ＰＵ−９８０，日
本分光）にて行った。本発明による調製法で製したマイ
クロカプセルの粒径は１μｍ以下のナノサイズであり、
薬物回収率は比較製剤よりも高いことが確認された。 表１ 粒子径と薬物回収率 薬物 粒子径（μｍ） 薬物回収率（％） 製剤１ インスリン ０．４４±０．０７ ６４．１ 製剤２ インスリン ０．９３±０．１２ ７５．８ 製剤３ インスリン ０．７７±０．０５ ７０．５ 製剤４ カルシトニン ０．２７±０．１２ ６６．７ 製剤５ ヒト成長ホルモン ０．８７±０．１０ ８０．４ 比較製剤１ インスリン １．１２±０．３９ ０．５ 比較製剤２ インスリン ０．６４±０．１２ ４３．５ 比較製剤３ カルシトニン ０．４５±０．０８ ４．９ 試験例２ 製剤１、製剤２及び比較製剤２の溶出特性を図１に示し
た。溶出試験は各々の製剤２０ｍｇを５０ｍｌ容量の遠
沈管に入れ、これに生理食塩水４０ｍｌを添加し、タッ
チミキサーで混合した後、振とう恒温槽（ＰＥＲＳＯＮ
ＡＬ−１１，タイテック）内で、３７℃，７０ストロー
ク／ｍｉｎの条件で行った。薬物の定量は全てＨＰＬＣ
法で行った。図１中の縦軸は溶出した薬物の試験液中の
長期安定性が保持できないことから、マイクロカプセル
中残っている薬物の残存率で表した。比較製剤１は試験
開始３日後にはほぼ全量の薬物が放出したにも関わら
ず、本発明による調製法で製したマイクロカプセルの溶
出特性は試験開始後３週間以上にわたって長期徐放性を
示した。 試験例３ 製剤１、インスリン溶液あるいはび生理食塩水を糖尿病
ラットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験
動物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雄，５週令，９匹（１
群３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）
を使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩ
ＧＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０
ｍｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として
６５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週
間後、頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離
（３０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、
血糖値測定キット（グルコースＣ〓−テストワコー，和
光純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となっ
ていることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これ
ら糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁
したもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍ
ｌに溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように経口投与を行った。またコントロール群
は生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病
ラットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。 実施例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１０，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−４と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、乳化機（ヒストコロ
ン，日温医理科器械製作所）にて、回転数２０，０００
ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを
遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用い
て除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー（Ｍ
Ｔ−３１，ヤマト科学）にて混合した。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去す
ることにより残存する塩酸を除去した。これに塩化メチ
レン１０ｍｌを加えてヒスコトロンにて、回転数２０，
０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。
これを恒温槽（ＣＴ４２Ｗ，ヤマト科学）内で３５℃に
加温し、四枚羽根のパドルにて回転数４００ｒｐｍで攪
拌しているヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ルを２％（Ｗ／Ｗ）含んだカプリル酸・カプリン酸トリ
グリセリド７０ｍｌ中にペリスターポンプ（ＡＣ−２１
１０，ＡＴＴＯ）を用いて添加し、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物
とした。その後、減圧下３時間攪拌して塩化メチレンを
留去し、マイクロカプセルを得た。このマイクロカプセ
ルを遠心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）にて分取
し、ノルマルヘキサン２０ｍｌを加えて超音波バス型洗
浄機（ＵＳＣ−１５０，木村製作所）にて再分散し、遠
心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）後、溶媒を除去
することにより、残存するキサグセリン縮合リシノレイ
ン酸エステル及びカプリル酸・カプリン酸トリグリセリ
ドを除去した。さらに分取したマイクロカプセルに１％
（Ｗ／Ｗ）ポリビニルアルコール水溶液２０ｍｌを加え
て超音波バス型洗浄機にて再分散し、遠心分離（２０，
０００ｒｐｍ，１０分）後、マイクロカプセルを分取し
た。これに蒸留水１０ｍｌを加えて、超音波バス型洗浄
機にて再分散後、凍結乾燥機（ネオクール，ヤマト科
学）で凍結乾燥することにより、目的のマイクロカプセ
ル製剤を得た（製剤１）。 実施例２ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が７
５：２５であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ７５−３と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて回転
数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物
を得た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツール
ピペットを用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッ
チミキサーにて混合した。これを遠心分離後、上相の水
溶液をパスツールピペットを用いて除去することにより
残存する塩酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌ
を加えてヒスコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１
と同様の操作でマイクロカプセル製剤を得た（製剤
２）。 実施例３ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−３と略
す）５０ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−３に塩化メチレン１
０ｍｌを加えて溶解した（Ｃ液）。Ｂ液をＡ液に加え
て、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２
分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これにＣ液を加えてヒスコトロンにて、回転数２
０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得
た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製剤
を得た（製剤３）。 実施例４ 薬物としてカルシトニン４ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．
５ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加え
て混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化
メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液
に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐ
ｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心
分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除
去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合
した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピ
ペットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去
した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロ
ンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ
／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイ
クロカプセル製剤を得た（製剤４）。 実施例５ 薬物としてヒト成長ホルモン３ｍｇに０．０１Ｎの塩酸
７．５ｍｌ及びリン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化メ
チレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に
加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分
離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロン
にて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／
Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロカプセル製剤を得た（製剤５）。 比較例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１２．
５ｍｌに溶解した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−
３に塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ
液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０
００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。こ
れを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを
用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー
にて混合した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパス
ツールピペットを用いて除去することにより残存する塩
酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒ
スコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳
化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操
作でマイクロカプセル製剤を得た（比較製剤１）。 比較例２ 薬物としてインスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．３
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを加
えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３に
塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．５
ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤２）。 比較例３ 薬物としてカルシトニン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．
３ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを
加えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３
に塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．
５ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤３）。 試験例１ 上記の方法で得られた製剤１〜５及び比較製剤１〜３の
粒子径及び薬物回収率（処方量に対して実際に回収でき
た薬物量の％）の測定結果を表１に示した。粒子径の測
定は散乱光度計（ＬＰ−３１００＋ＬＰＡ−３００，大
塚電子）で行い、薬物の定量は全てＨＰＬＣ（８０７−
ＩＴ＋ＣＯ−９６０＋ＵＶ−９７０＋ＰＵ−９８０，日
本分光）にて行った。本発明による調製法で製したマイ
クロカプセルの粒径は１μｍ以下のナノサイズであり、
薬物回収率は比較製剤よりも高いことが確認された。 表１ 粒子径と薬物回収率 薬物 粒子径（μｍ） 薬物回収率（％） 製剤１ インスリン ０．４４±０．０７ ６４．１ 製剤２ インスリン ０．９３±０．１２ ７５．８ 製剤３ インスリン ０．７７±０．０５ ７０．５ 製剤４ カルシトニン ０．２７±０．１２ ６６．７ 製剤５ ヒト成長ホルモン ０．８７±０．１０ ８０．４ 比較製剤１ インスリン １．１２±０．３９ ０．５ 比較製剤２ インスリン ０．６４±０．１２ ４３．５ 比較製剤３ カルシトニン ０．４５±０．０８ ４．９ 試験例２ 製剤１、製剤２及び比較製剤２の溶出特性を図１に示し
た。溶出試験は各々の製剤２０ｍｇを５０ｍｌ容量の遠
沈管に入れ、これに生理食塩水４０ｍｌを添加し、タッ
チミキサーで混合した後、振とう恒温槽（ＰＥＲＳＯＮ
ＡＬ−１１，タイテック）内で、３７℃，７０ストロー
ク／ｍｉｎの条件で行った。薬物の定量は全てＨＰＬＣ
法で行った。図１中の縦軸は溶出した薬物の試験液中の
長期安定性が保持できないことから、マイクロカプセル
中残っている薬物の残存率で表した。比較製剤１は試験
開始３日後にはほぼ全量の薬物が放出したにも関わら
ず、本発明による調製法で製したマイクロカプセルの溶
出特性は試験開始後３週間以上にわたって長期徐放性を
示した。 試験例３ 製剤１、インスリン溶液あるいはび生理食塩水を糖尿病
ラットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験
動物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雄，５週令，９匹（１
群３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）
を使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩ
ＧＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０
ｍｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として
６５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週
間後、頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離
（３０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、
血糖値測定キット（グルコースＣ〓−テストワコー，和
光純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となっ
ていることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これ
ら糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁
したもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍ
ｌに溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように経口投与を行った。またコントロール群
は生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病
ラットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
【発明の効果】本発明の水溶性薬物を含むｐＨ６以上の
水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒に高分子
重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳化物を形
成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／Ｏ型乳化物
を油相中に分散して、油中相分離法により目的のマイク
ロカプセルを製する調製法は、薬物回収率に優れ、粒子
径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズであり、長
期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与において
も薬理効果を長期間持続させる製剤を提供するものであ
る。
水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒に高分子
重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳化物を形
成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／Ｏ型乳化物
を油相中に分散して、油中相分離法により目的のマイク
ロカプセルを製する調製法は、薬物回収率に優れ、粒子
径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズであり、長
期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与において
も薬理効果を長期間持続させる製剤を提供するものであ
る。
【図１】：製剤１（●）、製剤２（▲）及び比較製剤２
（○）の溶出特性
（○）の溶出特性
【図２】：製剤１（●）、インスリン溶液（▲）及び生
理食塩水（○）を糖尿病ラットに経口投与したときの血
糖値推移
理食塩水（○）を糖尿病ラットに経口投与したときの血
糖値推移
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年１１月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 薬物を封入した微小カプセルの調製
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水溶性薬物のマイ
クロカプセルの調製法に関する。
クロカプセルの調製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、生理活性物質特に生理活性ペプチ
ドの経口や経肺投与等の経粘膜適用製剤化の研究が数多
く行われている。その内経口投与剤としては投与製剤の
粒子径が約１μｍ以下の微小粒子であれば経口吸収可能
であることが、InternationalJournal of Pharmaceutic
s，８６，２４５−２５２（１９９２）に報告され、経
肺投与剤としては投与製剤の粒子径が約０．５〜８μｍ
の粒子であれば吸入時、気管支及び肺胞部に到達できる
ことがInternational Journal of Pharmaceutics，１０
１，１−１３（１９９４）に報告されている。
ドの経口や経肺投与等の経粘膜適用製剤化の研究が数多
く行われている。その内経口投与剤としては投与製剤の
粒子径が約１μｍ以下の微小粒子であれば経口吸収可能
であることが、InternationalJournal of Pharmaceutic
s，８６，２４５−２５２（１９９２）に報告され、経
肺投与剤としては投与製剤の粒子径が約０．５〜８μｍ
の粒子であれば吸入時、気管支及び肺胞部に到達できる
ことがInternational Journal of Pharmaceutics，１０
１，１−１３（１９９４）に報告されている。
【０００３】この際、製剤の基剤としては生体内分解性
ポリマーが注目されており、生理活性物質の薬理効果を
長期間持続させる手法として、生体内分解性ポリマーを
用いたマイクロカプセル中に生理活性物質を含有した製
剤の様々な調製法が提唱されている。例えば特開昭５７
−１１８５１号公報では、コアセルベーション剤を用い
た相分離法による調製法が開示され、特開平４−４６１
１６号公報では、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法による調製法が開
示されている。しかし、これらのマイクロカプセルの粒
子径は数１０μｍ〜数１００μｍと大きく、経粘膜製剤
として薬理効果の持続はあまり期待できない。
ポリマーが注目されており、生理活性物質の薬理効果を
長期間持続させる手法として、生体内分解性ポリマーを
用いたマイクロカプセル中に生理活性物質を含有した製
剤の様々な調製法が提唱されている。例えば特開昭５７
−１１８５１号公報では、コアセルベーション剤を用い
た相分離法による調製法が開示され、特開平４−４６１
１６号公報では、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法による調製法が開
示されている。しかし、これらのマイクロカプセルの粒
子径は数１０μｍ〜数１００μｍと大きく、経粘膜製剤
として薬理効果の持続はあまり期待できない。
【０００４】製剤の粒子径を１μｍ以下にする手法とし
ては、特開平５−５８８８２号公報では、水中溶媒拡散
法による調製法が開示され、International Journal of
Pharmaceutics，１２１，４５−５４（１９９５）では
油中相分離法による調製法が報告されている。これら水
中溶媒拡散法や油中相分離法は、粒子径を１μｍ以下の
微小粒子を効率よく調製できる優れた調製法であるが、
薬物の回収率が低いという問題をもっている。
ては、特開平５−５８８８２号公報では、水中溶媒拡散
法による調製法が開示され、International Journal of
Pharmaceutics，１２１，４５−５４（１９９５）では
油中相分離法による調製法が報告されている。これら水
中溶媒拡散法や油中相分離法は、粒子径を１μｍ以下の
微小粒子を効率よく調製できる優れた調製法であるが、
薬物の回収率が低いという問題をもっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生理
活性物質特に生理活性ペプチドを、約５μｍ以下の粒子
径のマイクロカプセル中に内封し、薬物回収率に優れ、
薬物の放出特性は長期徐放性を示し、且つ経口や経肺投
与等の経粘膜投与においても薬理効果を長期間持続させ
る製剤の調製法に関する。
活性物質特に生理活性ペプチドを、約５μｍ以下の粒子
径のマイクロカプセル中に内封し、薬物回収率に優れ、
薬物の放出特性は長期徐放性を示し、且つ経口や経肺投
与等の経粘膜投与においても薬理効果を長期間持続させ
る製剤の調製法に関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな従来技術における問題点を解決すべく、鋭意研究を
重ねた結果、水溶性薬物を含む水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、激し
く攪拌することによりＯ／Ｗ型乳化物を形成する際、外
水相のｐＨを６以上としたときに薬物と高分子重合物の
電気的相互作用が促進されることを見い出した。
うな従来技術における問題点を解決すべく、鋭意研究を
重ねた結果、水溶性薬物を含む水溶液を外水相とし、こ
の外水相よりも少ない容量の水と混和しない有機溶媒に
高分子重合物を溶解した溶液を油相として添加し、激し
く攪拌することによりＯ／Ｗ型乳化物を形成する際、外
水相のｐＨを６以上としたときに薬物と高分子重合物の
電気的相互作用が促進されることを見い出した。
【０００７】さらに水と混和しない有機溶媒または高分
子重合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添
加し、激しく攪拌することにより、Ｏ／Ｗ型乳化物から
Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相後、このＷ／Ｏ型乳化物を用いて
油中相分離法により調製されたマイクロカプセルは薬物
を効率よく内封することを見い出した。
子重合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添
加し、激しく攪拌することにより、Ｏ／Ｗ型乳化物から
Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相後、このＷ／Ｏ型乳化物を用いて
油中相分離法により調製されたマイクロカプセルは薬物
を効率よく内封することを見い出した。
【０００８】この方法にて調製されたマイクロカプセル
はその粒子径は約５μｍ以下であり、各種分解酵素を添
加した溶液中で顕著な薬物の酵素分解抑制効果を示し、
薬物回収率に優れ、溶出試験において長期徐放性を示
し、且つ経口投与においても薬理効果を長期間持続させ
ることがわかった。
はその粒子径は約５μｍ以下であり、各種分解酵素を添
加した溶液中で顕著な薬物の酵素分解抑制効果を示し、
薬物回収率に優れ、溶出試験において長期徐放性を示
し、且つ経口投与においても薬理効果を長期間持続させ
ることがわかった。
【０００９】本発明のマイクロカプセル製剤は製剤構成
物質として高分子重合物と薬物以外の第３の添加物を使
用せず、その内部構造は中空化したマイクロカプセル製
剤である。
物質として高分子重合物と薬物以外の第３の添加物を使
用せず、その内部構造は中空化したマイクロカプセル製
剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において製剤中に内封され
る薬物は特に限定されず、例えば生理活性ペプチド、抗
生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血小板剤、抗鬱
剤、抗炎症剤、強心剤、筋弛緩剤、抗不整脈剤、抗てん
かん剤、糖尿病治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、抗アレ
ルギー剤、抗炎症剤、麻薬拮抗剤、気管支拡張剤、ホル
モン剤などが挙げられるが、このうち生理活性ペプチド
及びホルモン剤が好ましい。
る薬物は特に限定されず、例えば生理活性ペプチド、抗
生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血小板剤、抗鬱
剤、抗炎症剤、強心剤、筋弛緩剤、抗不整脈剤、抗てん
かん剤、糖尿病治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、抗アレ
ルギー剤、抗炎症剤、麻薬拮抗剤、気管支拡張剤、ホル
モン剤などが挙げられるが、このうち生理活性ペプチド
及びホルモン剤が好ましい。
【００１１】マイクロカプセルの基剤として使用する高
分子重合物としては水に難溶または不溶であり、生体適
合性を持った高分子重合物を示す。この場合水に難溶と
は、該高分子重合物の水に対する溶解度が０より大きく
約１％（Ｗ／Ｗ）以下であること意味する。特に生理活
性を持たず、生体内で分解・消失される生体内分解性ポ
リマーは好ましく、例えばヒドロキシカルボン酸のホモ
ポリマーまたはこれらのコポリマーあるいはこれらの混
合物が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸の好ましい具
体例としては、乳酸、グリコール酸、くえん酸、ヒドロ
キシカプロン酸などが挙げられる。特に平均分子量が約
１０００〜約５００，０００のポリ乳酸並びに乳酸−グ
リコール酸コポリマーが好ましい。
分子重合物としては水に難溶または不溶であり、生体適
合性を持った高分子重合物を示す。この場合水に難溶と
は、該高分子重合物の水に対する溶解度が０より大きく
約１％（Ｗ／Ｗ）以下であること意味する。特に生理活
性を持たず、生体内で分解・消失される生体内分解性ポ
リマーは好ましく、例えばヒドロキシカルボン酸のホモ
ポリマーまたはこれらのコポリマーあるいはこれらの混
合物が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸の好ましい具
体例としては、乳酸、グリコール酸、くえん酸、ヒドロ
キシカプロン酸などが挙げられる。特に平均分子量が約
１０００〜約５００，０００のポリ乳酸並びに乳酸−グ
リコール酸コポリマーが好ましい。
【００１２】高分子重合物に対する薬物の含量は、薬物
の種類、目的とする薬理効果及び放出制御時間によって
任意に選択することができるが、約０．０１〜約５０％
（Ｗ／Ｗ）が好ましく、さらに約０．０１〜約２０％
（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。
の種類、目的とする薬理効果及び放出制御時間によって
任意に選択することができるが、約０．０１〜約５０％
（Ｗ／Ｗ）が好ましく、さらに約０．０１〜約２０％
（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。
【００１３】本発明のマイクロカプセルは水溶性薬物を
含むｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、この外水相より
も少ない容量の水と混和しない有機溶媒に高分子重合物
を溶解した溶液を油相として添加し、激しく攪拌するこ
とによりＯ／Ｗ型乳化物を形成後、さらに水と混和しな
い有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶
媒に溶解した溶液を添加し、激しく攪拌することによ
り、Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相させ、こ
のＷ／Ｏ型乳化物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳
化物を形成後、油中相分離法により調製するものであ
る。
含むｐＨ６以上の水溶液を外水相とし、この外水相より
も少ない容量の水と混和しない有機溶媒に高分子重合物
を溶解した溶液を油相として添加し、激しく攪拌するこ
とによりＯ／Ｗ型乳化物を形成後、さらに水と混和しな
い有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶
媒に溶解した溶液を添加し、激しく攪拌することによ
り、Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相させ、こ
のＷ／Ｏ型乳化物を油相中に分散して、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳
化物を形成後、油中相分離法により調製するものであ
る。
【００１４】Ｏ／Ｗ型乳化物は、常法により調製するこ
とができ、例えば水溶性薬物を含むｐＨ６以上の水溶液
を外水相とし、この外水相よりも少ない容量の水と混和
しない有機溶媒に高分子重合物を溶解した溶液を油相と
して添加し、通常の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、
タービン型乳化機、超音波分散装置または高圧乳化機な
どを用いて乳化することにより容易に実施できる。ここ
で用いる水溶液の溶媒はｐＨ６以上のものであれば特に
限定されず、例えば水酸化ナトリウム溶液、りん酸ナト
リウム溶液、Clark-Lubs緩衝液、Sφrensen緩衝液、Kol
thoff緩衝液、Michaelis緩衝液、Macllvaine緩衝液及び
トリス−トリス塩酸塩緩衝液あるいはこれらの溶液と塩
酸、くえん酸及び酢酸等との混合物が挙げられるが、特
にりん酸ナトリウムを含んだ溶媒が好ましい。
とができ、例えば水溶性薬物を含むｐＨ６以上の水溶液
を外水相とし、この外水相よりも少ない容量の水と混和
しない有機溶媒に高分子重合物を溶解した溶液を油相と
して添加し、通常の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、
タービン型乳化機、超音波分散装置または高圧乳化機な
どを用いて乳化することにより容易に実施できる。ここ
で用いる水溶液の溶媒はｐＨ６以上のものであれば特に
限定されず、例えば水酸化ナトリウム溶液、りん酸ナト
リウム溶液、Clark-Lubs緩衝液、Sφrensen緩衝液、Kol
thoff緩衝液、Michaelis緩衝液、Macllvaine緩衝液及び
トリス−トリス塩酸塩緩衝液あるいはこれらの溶液と塩
酸、くえん酸及び酢酸等との混合物が挙げられるが、特
にりん酸ナトリウムを含んだ溶媒が好ましい。
【００１５】Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させる際の、外水相
と内油相の容量比は油相の容量が水相の容量より小さけ
れば特に限定されないが、油相と水相の容量比が０．
１：０．２〜１００、特に０．１：０．２〜２０が好ま
しい。
と内油相の容量比は油相の容量が水相の容量より小さけ
れば特に限定されないが、油相と水相の容量比が０．
１：０．２〜１００、特に０．１：０．２〜２０が好ま
しい。
【００１６】有機溶媒はＯ／Ｗ型乳化物の油相となる溶
媒であり、揮発性で水への溶解度が低く、且つポリマー
の良溶媒であれば特に限定されない。例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素などが挙げられるが、
特に高分子重合物としてポリ乳酸あるいは乳酸−グリコ
ール酸コポリマーを用いる場合は、塩化メチレンが好ま
しい。
媒であり、揮発性で水への溶解度が低く、且つポリマー
の良溶媒であれば特に限定されない。例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素などが挙げられるが、
特に高分子重合物としてポリ乳酸あるいは乳酸−グリコ
ール酸コポリマーを用いる場合は、塩化メチレンが好ま
しい。
【００１７】有機溶媒に溶解する高分子重合物の濃度
は、使用する高分子重合物や有機溶媒の種類によって異
なるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）、より好まし
くは約０．０１〜約３０％（Ｗ／Ｗ）である。
は、使用する高分子重合物や有機溶媒の種類によって異
なるが、約０．０１〜約５０％（Ｗ／Ｗ）、より好まし
くは約０．０１〜約３０％（Ｗ／Ｗ）である。
【００１８】Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物への転
相は、常法により調製することができ、例えばＯ／Ｗ型
乳化物に水と混和しない有機溶媒または高分子重合物を
水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添加するか、
あるいはＯ／Ｗ型乳化物を遠心分離した後、上相の水溶
液を除去し、水と混和しない有機溶媒または高分子重合
物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添加し、
通常の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、タービン型乳
化機、超音波分散装置または高圧乳化機などを用いて乳
化することにより容易に実施できる。ここで用いる有機
溶媒はＷ／Ｏ型乳化物の油相となる溶媒であり、揮発性
で水への溶解度が低く、且つポリマーの良溶媒であれば
特に限定されない。例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などが挙げられるが、特に高分子重合物
としてポリ乳酸あるいは乳酸−グリコール酸コポリマー
を用いる場合は、塩化メチレンが好ましい。またこの有
機溶媒中にＷ／Ｏ型乳化物の安定化、水滴の微小化など
の目的で、界面活性剤を添加することができる。界面活
性剤は一般的に使用されるものであれば特に限定されな
い。例えばショ糖脂肪酸エステル、スパン８０、ツゥイ
ーン８０及び硬化ヒマシ油などかあるいはそれらの混合
物が挙げられるが、特にＨＬＢ値が２〜５のものが好ま
しい。
相は、常法により調製することができ、例えばＯ／Ｗ型
乳化物に水と混和しない有機溶媒または高分子重合物を
水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添加するか、
あるいはＯ／Ｗ型乳化物を遠心分離した後、上相の水溶
液を除去し、水と混和しない有機溶媒または高分子重合
物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液を添加し、
通常の乳化機、例えばプロペラ式攪拌機、タービン型乳
化機、超音波分散装置または高圧乳化機などを用いて乳
化することにより容易に実施できる。ここで用いる有機
溶媒はＷ／Ｏ型乳化物の油相となる溶媒であり、揮発性
で水への溶解度が低く、且つポリマーの良溶媒であれば
特に限定されない。例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などが挙げられるが、特に高分子重合物
としてポリ乳酸あるいは乳酸−グリコール酸コポリマー
を用いる場合は、塩化メチレンが好ましい。またこの有
機溶媒中にＷ／Ｏ型乳化物の安定化、水滴の微小化など
の目的で、界面活性剤を添加することができる。界面活
性剤は一般的に使用されるものであれば特に限定されな
い。例えばショ糖脂肪酸エステル、スパン８０、ツゥイ
ーン８０及び硬化ヒマシ油などかあるいはそれらの混合
物が挙げられるが、特にＨＬＢ値が２〜５のものが好ま
しい。
【００１９】Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転相
後の油相と水相の容量比は水相の容量が油相の容量より
小さければ特に限定されないが、油相と水相の容量比が
０．１：０．２〜３００、特に０．１：１〜３００が好
ましい。
後の油相と水相の容量比は水相の容量が油相の容量より
小さければ特に限定されないが、油相と水相の容量比が
０．１：０．２〜３００、特に０．１：１〜３００が好
ましい。
【００２０】このＷ／Ｏ型乳化物を油相中に分散して、
Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成後、油中相分離法によりマイ
クロカプセルが調製される。この油中相分離法は、Ｗ／
Ｏ型乳化物の内水相と混和せず、外油相の溶媒と混和
し、且つ高分子重合物の貧溶媒である油相中にＷ／Ｏ型
乳化物を攪拌下添加することにより、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化
物を形成した後、界面化学的にポテンシャルの高い水相
と油相の界面にてポリマー相の相分離が誘発され、水滴
を覆う形でコアセルベート滴が生成する。その後減圧下
で高分子重合物の良溶媒である有機溶媒を留去すること
により、高分子重合物が固化し、マイクロカプセルを調
製する方法である。Ｗ／Ｏ型乳化物を添加する油相は、
Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混和せず、外油相の溶媒と混
和し、且つ高分子重合物の貧溶媒であり、その粘度が２
００ｃｐｓ以下のものが好ましく、特に１００ｃｐｓ以
下のものが好ましい。好ましい具体例としては、中鎖脂
肪酸トリグリセリド類や植物油類あるいはこれらの溶液
と混和するノルマルヘキサン等の溶液との混合物が挙げ
られ、中でも中鎖脂肪酸トリグリセリド類が好ましく、
特にカプリル酸・カプリン酸トリグリセリドが好まし
い。この油相にはコアセルベート滴の合一や生成したマ
イクロカプセルの凝集を防ぐために凝集防止剤を加える
ことができる。凝集防止剤としてはヘキサグセリン縮合
リシノレイン酸エステルが好ましく、油相中の濃度とし
ては１〜１０％が好ましい。
Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物を形成後、油中相分離法によりマイ
クロカプセルが調製される。この油中相分離法は、Ｗ／
Ｏ型乳化物の内水相と混和せず、外油相の溶媒と混和
し、且つ高分子重合物の貧溶媒である油相中にＷ／Ｏ型
乳化物を攪拌下添加することにより、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化
物を形成した後、界面化学的にポテンシャルの高い水相
と油相の界面にてポリマー相の相分離が誘発され、水滴
を覆う形でコアセルベート滴が生成する。その後減圧下
で高分子重合物の良溶媒である有機溶媒を留去すること
により、高分子重合物が固化し、マイクロカプセルを調
製する方法である。Ｗ／Ｏ型乳化物を添加する油相は、
Ｗ／Ｏ型乳化物の内水相と混和せず、外油相の溶媒と混
和し、且つ高分子重合物の貧溶媒であり、その粘度が２
００ｃｐｓ以下のものが好ましく、特に１００ｃｐｓ以
下のものが好ましい。好ましい具体例としては、中鎖脂
肪酸トリグリセリド類や植物油類あるいはこれらの溶液
と混和するノルマルヘキサン等の溶液との混合物が挙げ
られ、中でも中鎖脂肪酸トリグリセリド類が好ましく、
特にカプリル酸・カプリン酸トリグリセリドが好まし
い。この油相にはコアセルベート滴の合一や生成したマ
イクロカプセルの凝集を防ぐために凝集防止剤を加える
ことができる。凝集防止剤としてはヘキサグセリン縮合
リシノレイン酸エステルが好ましく、油相中の濃度とし
ては１〜１０％が好ましい。
【００２１】減圧下で高分子重合物の良溶媒である有機
溶媒を留去する方法は常法によって実施することがで
き、例えばプロペラ型またはタービン型攪拌機でＷ／Ｏ
／Ｏ型乳化物を一定温度あるいは昇温しながら攪拌し、
アスピレーター等で減圧下、有機溶媒を留去する。この
攪拌速度は仕込量及び攪拌装置によって異なるが、約５
０〜２０，０００ｒｐｍ、特に好ましくは１００〜１
０，０００ｒｐｍである。温度は２５〜５０℃の範囲か
ら選択される一定温度あるいは０．５〜４時間かけて昇
温する。昇温する際の最初の温度は０〜２０℃、昇温後
の最高温度は２５〜５０℃が好ましい。
溶媒を留去する方法は常法によって実施することがで
き、例えばプロペラ型またはタービン型攪拌機でＷ／Ｏ
／Ｏ型乳化物を一定温度あるいは昇温しながら攪拌し、
アスピレーター等で減圧下、有機溶媒を留去する。この
攪拌速度は仕込量及び攪拌装置によって異なるが、約５
０〜２０，０００ｒｐｍ、特に好ましくは１００〜１
０，０００ｒｐｍである。温度は２５〜５０℃の範囲か
ら選択される一定温度あるいは０．５〜４時間かけて昇
温する。昇温する際の最初の温度は０〜２０℃、昇温後
の最高温度は２５〜５０℃が好ましい。
【００２２】油中相分離法により得られたマイクロカプ
セルは遠心分離または濾過などの方法によって分取し、
ノルマルヘキサン、ポリビニルアルコール水溶液及び水
にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などにより、溶媒
を完全に留去させることにより、本発明のマイクロカプ
セルが得られる。また洗浄後のマイクロカプセルを適当
な溶液に懸濁し、凍結乾燥することにより、最終製剤の
剤形に調製することができる。
セルは遠心分離または濾過などの方法によって分取し、
ノルマルヘキサン、ポリビニルアルコール水溶液及び水
にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などにより、溶媒
を完全に留去させることにより、本発明のマイクロカプ
セルが得られる。また洗浄後のマイクロカプセルを適当
な溶液に懸濁し、凍結乾燥することにより、最終製剤の
剤形に調製することができる。
【００２３】このようにして得られたマイクロカプセル
は実施例にも示すように、薬物回収率が高く、薬物の放
出特性は長期徐放性を示し、経口投与において薬理効果
の長期持続性を示した。粒子径も目的とした５μｍ以下
であり、ほとんどが１μｍ以下のナノサイズであった。
本発明のマイクロカプセルは実施例に示した経口投与剤
の他に、皮下注射剤、筋肉内注射剤、経鼻投与剤、経肺
投与剤及び眼内投与剤などでも薬理効果の長期持続化が
期待できる。
は実施例にも示すように、薬物回収率が高く、薬物の放
出特性は長期徐放性を示し、経口投与において薬理効果
の長期持続性を示した。粒子径も目的とした５μｍ以下
であり、ほとんどが１μｍ以下のナノサイズであった。
本発明のマイクロカプセルは実施例に示した経口投与剤
の他に、皮下注射剤、筋肉内注射剤、経鼻投与剤、経肺
投与剤及び眼内投与剤などでも薬理効果の長期持続化が
期待できる。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を実施例、比較例および試験例
により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。
により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。
【００２５】実施例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１０，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−４と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、乳化機（ヒストコロ
ン，日温医理科器械製作所）にて、回転数２０，０００
ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを
遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用い
て除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー（Ｍ
Ｔ−３１，ヤマト科学）にて混合した。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去す
ることにより残存する塩酸を除去した。これに塩化メチ
レン１０ｍｌを加えてヒスコトロンにて、回転数２０，
０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。
これを恒温槽（ＣＴ４２Ｗ，ヤマト科学）内で３５℃に
加温し、四枚羽根のパドルにて回転数４００ｒｐｍで攪
拌しているヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ルを２％（Ｗ／Ｗ）含んだカプリル酸・カプリン酸トリ
グリセリド７０ｍｌ中にペリスターポンプ（ＡＣ−２１
１０，ＡＴＴＯ）を用いて添加し、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物
とした。その後、減圧下３時間攪拌して塩化メチレンを
留去し、マイクロカプセルを得た。このマイクロカプセ
ルを遠心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）にて分取
し、ノルマルヘキサン２０ｍｌを加えて超音波バス型洗
浄機（ＵＳＣ−１５０，木村製作所）にて再分散し、遠
心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）後、溶媒を除去
することにより、残存するキサグセリン縮合リシノレイ
ン酸エステル及びカプリル酸・カプリン酸トリグリセリ
ドを除去した。さらに分取したマイクロカプセルに１％
（Ｗ／Ｗ）ポリビニルアルコール水溶液２０ｍｌを加え
て超音波バス型洗浄機にて再分散し、遠心分離（２０，
０００ｒｐｍ，１０分）後、マイクロカプセルを分取し
た。これに蒸留水１０ｍｌを加えて、超音波バス型洗浄
機にて再分散後、凍結乾燥機（ネオクール，ヤマト科
学）で凍結乾燥することにより、目的のマイクロカプセ
ル製剤を得た（製剤１）。
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１０，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−４と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、乳化機（ヒストコロ
ン，日温医理科器械製作所）にて、回転数２０，０００
ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを
遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用い
て除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー（Ｍ
Ｔ−３１，ヤマト科学）にて混合した。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去す
ることにより残存する塩酸を除去した。これに塩化メチ
レン１０ｍｌを加えてヒスコトロンにて、回転数２０，
０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。
これを恒温槽（ＣＴ４２Ｗ，ヤマト科学）内で３５℃に
加温し、四枚羽根のパドルにて回転数４００ｒｐｍで攪
拌しているヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステ
ルを２％（Ｗ／Ｗ）含んだカプリル酸・カプリン酸トリ
グリセリド７０ｍｌ中にペリスターポンプ（ＡＣ−２１
１０，ＡＴＴＯ）を用いて添加し、Ｗ／Ｏ／Ｏ型乳化物
とした。その後、減圧下３時間攪拌して塩化メチレンを
留去し、マイクロカプセルを得た。このマイクロカプセ
ルを遠心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）にて分取
し、ノルマルヘキサン２０ｍｌを加えて超音波バス型洗
浄機（ＵＳＣ−１５０，木村製作所）にて再分散し、遠
心分離（２０，０００ｒｐｍ，１０分）後、溶媒を除去
することにより、残存するキサグセリン縮合リシノレイ
ン酸エステル及びカプリル酸・カプリン酸トリグリセリ
ドを除去した。さらに分取したマイクロカプセルに１％
（Ｗ／Ｗ）ポリビニルアルコール水溶液２０ｍｌを加え
て超音波バス型洗浄機にて再分散し、遠心分離（２０，
０００ｒｐｍ，１０分）後、マイクロカプセルを分取し
た。これに蒸留水１０ｍｌを加えて、超音波バス型洗浄
機にて再分散後、凍結乾燥機（ネオクール，ヤマト科
学）で凍結乾燥することにより、目的のマイクロカプセ
ル製剤を得た（製剤１）。
【００２６】実施例２ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が７
５：２５であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ７５−３と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて回転
数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物
を得た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツール
ピペットを用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッ
チミキサーにて混合した。これを遠心分離後、上相の水
溶液をパスツールピペットを用いて除去することにより
残存する塩酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌ
を加えてヒスコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１
と同様の操作でマイクロカプセル製剤を得た（製剤
２）。
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が７
５：２５であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ７５−３と略
す）１００ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて回転
数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物
を得た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツール
ピペットを用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッ
チミキサーにて混合した。これを遠心分離後、上相の水
溶液をパスツールピペットを用いて除去することにより
残存する塩酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌ
を加えてヒスコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１
と同様の操作でマイクロカプセル製剤を得た（製剤
２）。
【００２７】実施例３ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．５
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−３と略
す）５０ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−３に塩化メチレン１
０ｍｌを加えて溶解した（Ｃ液）。Ｂ液をＡ液に加え
て、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２
分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これにＣ液を加えてヒスコトロンにて、回転数２
０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得
た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製剤
を得た（製剤３）。
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。乳酸とグリコール酸とのモル比が５
０：５０であり、平均分子量が１６，０００である乳酸
−グリコール酸コポリマー（以下ＰＬＧＡ５−３と略
す）５０ｍｇに塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した
（Ｂ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−３に塩化メチレン１
０ｍｌを加えて溶解した（Ｃ液）。Ｂ液をＡ液に加え
て、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２
分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分離
後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これにＣ液を加えてヒスコトロンにて、回転数２
０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得
た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製剤
を得た（製剤３）。
【００２８】実施例４ 薬物としてカルシトニン４ｍｇを０．０１Ｎの塩酸７．
５ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加え
て混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化
メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液
に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐ
ｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心
分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除
去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合
した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピ
ペットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去
した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロ
ンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ
／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイ
クロカプセル製剤を得た（製剤４）。
５ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加え
て混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化
メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液
に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐ
ｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心
分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除
去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合
した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピ
ペットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去
した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロ
ンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ
／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイ
クロカプセル製剤を得た（製剤４）。
【００２９】実施例５ 薬物としてヒト成長ホルモン３ｍｇに０．０１Ｎの塩酸
７．５ｍｌ及びリン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化メ
チレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に
加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分
離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロン
にて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／
Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロカプセル製剤を得た（製剤５）。
７．５ｍｌ及びリン酸水素二ナトリウム５ｍｌを加えて
混合した（Ａ液）。５０ｍｇのＰＬＧＡ５−４に塩化メ
チレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に
加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍ
で２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。これを遠心分
離後、上相の水溶液をパスツールピペットを用いて除去
し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサーにて混合し
た。これを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペ
ットを用いて除去することにより残存する塩酸を除去し
た。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒスコトロン
にて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／
Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロカプセル製剤を得た（製剤５）。
【００３０】比較例１ 薬物としてインスリン５ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１２．
５ｍｌに溶解した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−
３に塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ
液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０
００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。こ
れを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを
用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー
にて混合した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパス
ツールピペットを用いて除去することにより残存する塩
酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒ
スコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳
化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操
作でマイクロカプセル製剤を得た（比較製剤１）。 比較例２ 薬物としてインスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．３
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを加
えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３に
塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．５
ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤２）。
５ｍｌに溶解した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−
３に塩化メチレン５ｍｌを加えて溶解した（Ｂ液）。Ｂ
液をＡ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数２０，０
００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｏ／Ｗ型乳化物を得た。こ
れを遠心分離後、上相の水溶液をパスツールピペットを
用いて除去し、蒸留水１０ｍｌを加えてタッチミキサー
にて混合した。これを遠心分離後、上相の水溶液をパス
ツールピペットを用いて除去することにより残存する塩
酸を除去した。これに塩化メチレン１０ｍｌを加えてヒ
スコトロンにて、回転数２０，０００ｒｐｍで２分間乳
化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を得た。以下実施例１と同様の操
作でマイクロカプセル製剤を得た（比較製剤１）。 比較例２ 薬物としてインスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．３
ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを加
えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３に
塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．５
ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤２）。
【００３１】比較例３ 薬物としてカルシトニン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸０．
３ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを
加えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３
に塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．
５ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤３）。
３ｍｌに溶解後、リン酸水素二ナトリウム０．２ｍｌを
加えて混合した（Ａ液）。１００ｍｇのＰＬＧＡ５−３
に塩化メチレン１５ｍｌを加えて溶解し、アセトン０．
５ｍｌ及びスパン８０を３００ｍｇ加えて混合した（Ｂ
液）。Ａ液をＢ液に加えて、ヒストコロンにて、回転数
２０，０００ｒｐｍで２分間乳化し、Ｗ／Ｏ型乳化物を
得た。以下実施例１と同様の操作でマイクロカプセル製
剤を得た（比較製剤３）。
【００３２】試験例１ 上記の方法で得られた製剤１〜５及び比較製剤１〜３の
粒子径及び薬物回収率（処方量に対して実際に回収でき
た薬物量の％）の測定結果を表１に示した。粒子径の測
定は散乱光度計（ＬＰ−３１００＋ＬＰＡ−３００，大
塚電子）で行い、薬物の定量は全てＨＰＬＣ（８０７−
ＩＴ＋ＣＯ−９６０＋ＵＶ−９７０＋ＰＵ−９８０，日
本分光）にて行った。本発明による調製法で製したマイ
クロカプセルの粒径は１μｍ以下のナノサイズであり、
薬物回収率は比較製剤よりも高いことが確認された。 表１ 粒子径と薬物回収率 薬物 粒子径（μｍ） 薬物回収率（％） 製剤１ インスリン ０．４４±０．０７ ６４．１ 製剤２ インスリン ０．９３±０．１２ ７５．８ 製剤３ インスリン ０．７７±０．０５ ７０．５ 製剤４ カルシトニン ０．２７±０．１２ ６６．７ 製剤５ ヒト成長ホルモン ０．８７±０．１０ ８０．４ 比較製剤１ インスリン １．１２±０．３９ ０．５ 比較製剤２ インスリン ０．６４±０．１２ ４３．５ 比較製剤３ カルシトニン ０．４５±０．０８ ４．９ 試験例２ 製剤１、製剤２及び比較製剤２の溶出特性を図１に示し
た。溶出試験は各々の製剤２０ｍｇを５０ｍｌ容量の遠
沈管に入れ、これに生理食塩水４０ｍｌを添加し、タッ
チミキサーで混合した後、振とう恒温槽（ＰＥＲＳＯＮ
ＡＬ−１１，タイテック）内で、３７℃，７０ストロー
ク／ｍｉｎの条件で行った。薬物の定量は全てＨＰＬＣ
法で行った。図１中の縦軸は溶出した薬物の試験液中の
長期安定性が保持できないことから、マイクロカプセル
中残っている薬物の残存率で表した。比較製剤１は試験
開始３日後にはほぼ全量の薬物が放出したにも関わら
ず、本発明による調製法で製したマイクロカプセルの溶
出特性は試験開始後３週間以上にわたって長期徐放性を
示した。
粒子径及び薬物回収率（処方量に対して実際に回収でき
た薬物量の％）の測定結果を表１に示した。粒子径の測
定は散乱光度計（ＬＰ−３１００＋ＬＰＡ−３００，大
塚電子）で行い、薬物の定量は全てＨＰＬＣ（８０７−
ＩＴ＋ＣＯ−９６０＋ＵＶ−９７０＋ＰＵ−９８０，日
本分光）にて行った。本発明による調製法で製したマイ
クロカプセルの粒径は１μｍ以下のナノサイズであり、
薬物回収率は比較製剤よりも高いことが確認された。 表１ 粒子径と薬物回収率 薬物 粒子径（μｍ） 薬物回収率（％） 製剤１ インスリン ０．４４±０．０７ ６４．１ 製剤２ インスリン ０．９３±０．１２ ７５．８ 製剤３ インスリン ０．７７±０．０５ ７０．５ 製剤４ カルシトニン ０．２７±０．１２ ６６．７ 製剤５ ヒト成長ホルモン ０．８７±０．１０ ８０．４ 比較製剤１ インスリン １．１２±０．３９ ０．５ 比較製剤２ インスリン ０．６４±０．１２ ４３．５ 比較製剤３ カルシトニン ０．４５±０．０８ ４．９ 試験例２ 製剤１、製剤２及び比較製剤２の溶出特性を図１に示し
た。溶出試験は各々の製剤２０ｍｇを５０ｍｌ容量の遠
沈管に入れ、これに生理食塩水４０ｍｌを添加し、タッ
チミキサーで混合した後、振とう恒温槽（ＰＥＲＳＯＮ
ＡＬ−１１，タイテック）内で、３７℃，７０ストロー
ク／ｍｉｎの条件で行った。薬物の定量は全てＨＰＬＣ
法で行った。図１中の縦軸は溶出した薬物の試験液中の
長期安定性が保持できないことから、マイクロカプセル
中残っている薬物の残存率で表した。比較製剤１は試験
開始３日後にはほぼ全量の薬物が放出したにも関わら
ず、本発明による調製法で製したマイクロカプセルの溶
出特性は試験開始後３週間以上にわたって長期徐放性を
示した。
【００３３】試験例３ 製剤１、インスリン溶液あるいはび生理食塩水を糖尿病
ラットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験
動物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雄，５週令，９匹（１
群３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）
を使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩ
ＧＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０
ｍｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として
６５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週
間後、頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離
（３０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、
血糖値測定キット（グルコースＣ〓−テストワコー，和
光純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となっ
ていることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これ
ら糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁
したもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍ
ｌに溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように経口投与を行った。またコントロール群
は生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病
ラットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
ラットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験
動物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雄，５週令，９匹（１
群３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）
を使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩ
ＧＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０
ｍｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として
６５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週
間後、頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離
（３０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、
血糖値測定キット（グルコースＣ〓−テストワコー，和
光純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となっ
ていることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これ
ら糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁
したもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍ
ｌに溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋ
ｇとなるように経口投与を行った。またコントロール群
は生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病
ラットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頚静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
【００３４】
【発明の効果】本発明の水溶性薬物を含むｐＨ６以上の
水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒に高分子
重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳化物を形
成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／Ｏ型乳化物
を油相中に分散して、油中相分離法により目的のマイク
ロカプセルを製する調製法は、薬物回収率に優れ、粒子
径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズであり、長
期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与において
も薬理効果を長期間持続させる製剤を提供するものであ
る。
水溶液を外水相とし、水と混和しない有機溶媒に高分子
重合物を溶解した溶液を油相としてＯ／Ｗ型乳化物を形
成後、Ｗ／Ｏ型乳化物へ転相させ、このＷ／Ｏ型乳化物
を油相中に分散して、油中相分離法により目的のマイク
ロカプセルを製する調製法は、薬物回収率に優れ、粒子
径はそのほとんどが１μｍ以下のナノサイズであり、長
期徐放性を示し、且つ経口投与等の経粘膜投与において
も薬理効果を長期間持続させる製剤を提供するものであ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】製剤１（●）、製剤２（▲）及び比較製剤２
（○）の溶出特性を示す図である。
（○）の溶出特性を示す図である。
【図２】製剤１（●）、インスリン溶液（▲）及び生理
食塩水（○）を糖尿病ラットに経口投与したときの血糖
値推移を示す図である。 ─────────────────────────────────────────────────────
食塩水（○）を糖尿病ラットに経口投与したときの血糖
値推移を示す図である。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】試験例３ 製剤１、インスリン溶液あるいは生理食塩水を糖尿病ラ
ットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験動
物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雌、５週令，９匹（１群
３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）を
使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩＧ
ＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０ｍ
ｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として６
５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週間
後、頸静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離（３
０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、血糖
値測定キット（グルコースＣＩＩ−テストワコー，和光
純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となって
いることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これら
糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁し
たもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍｌ
に溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋｇ
となるように経口投与を行った。またコントロール群は
生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病ラ
ットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頸静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
ットに経口投与後の血糖値推移を図２に示した。実験動
物はラット（Ｗｉｓｔａｒ系，雌、５週令，９匹（１群
３匹として３群に分けた），日本エス・エル・シー）を
使用した。これらラットにストレプトゾトシン（ＳＩＧ
ＭＡ）１００ｍｇをｐＨ４．５のくえん酸緩衝液２０ｍ
ｌに溶解した溶液をストレプトゾトシン投与量として６
５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与を行った。１週間
後、頸静脈から血液を０．１ｍｌ採血し、遠心分離（３
０００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、血糖
値測定キット（グルコースＣＩＩ−テストワコー，和光
純薬工業）にて血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上となって
いることを確認して糖尿病の病態モデルとした。これら
糖尿病ラットに７０ｍｇの製剤１を水１０ｍｌに懸濁し
たもの、インスリン３ｍｇを０．０１Ｎの塩酸１０ｍｌ
に溶解したものをインスリンの投与量が５０ＩＵ／ｋｇ
となるように経口投与を行った。またコントロール群は
生理食塩水を約１ｍｌ経口投与した。使用した糖尿病ラ
ットは製剤投与前２４時間〜投与後１２時間まで絶食
し、その前後は自由に餌と水を与えた。採血時間は投与
後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１
日、２日、４日、２日、４日、１週間、２週間であり、
頸静脈から血液を０．１ｍｌ採血した。遠心分離（３０
００Ｇ，１０分）後、２０μｌの血漿を採取し、グルコ
ースＣＩＩ−テストワコーにて血糖値の測定を行った。
インスリン水溶液を経口投与した群の血糖値の推移は、
生理食塩水を経口投与したコントロール群とほとんど同
等であったが、本発明のマイクロカプセル製剤を経口投
与した群は、コントロール群と比較して有意に血糖値の
低下が確認された。また製剤１を投与した群はコントロ
ール群と比較して血糖値低下作用の持続時間は投与後約
２週間であり、長期間にわたって薬理効果が持続するこ
とが確認された。
フロントページの続き (72)発明者 山本 浩充 岐阜県岐阜市八代３丁目19番13号 辻永ビ ル202
Claims (11)
- 【請求項１】 Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転
相した乳化物を用いて、油中相分離法により得られる水
溶性薬物を内封したマイクロカプセルの調製法。 - 【請求項２】 水溶性薬物を含む水溶液を外水相とし、
高分子重合物を水と混和しない有機溶媒に溶解した溶液
を油相としてＯ／Ｗ型乳化物を形成後、水と混和しない
有機溶媒または高分子重合物を水と混和しない有機溶媒
に溶解した溶液を添加することにより、Ｏ／Ｗ型乳化物
からＷ／Ｏ型乳化物へ転相後、油中相分離法によりマイ
クロカプセルを調製することを特徴とする特許請求項第
１項記載の調製法。 - 【請求項３】 水溶性薬物を含む水溶液のｐＨが６以上
であることを特徴とする許請求項第２項記載の調製法。 - 【請求項４】 水溶性薬物を含む水溶液にりん酸ナトリ
ウムを含む特許請求項第２項記載の調製法。 - 【請求項５】 Ｏ／Ｗ型乳化物形成時の油相と水相の容
量比が０．１：０．２〜１００である特許請求項第２項
記載の調製法。 - 【請求項６】 Ｏ／Ｗ型乳化物からＷ／Ｏ型乳化物へ転
相後の油相と水相の容量比が０．１：０．２〜３００で
ある特許請求項第２項記載の調製法。 - 【請求項７】 調製されたマイクロカプセルの粒子径が
５μｍ以下であることを特徴とする特許請求項第２項記
載の調製法。 - 【請求項８】 高分子重合物の平均分子量が約１０００
〜約５００，０００である特許請求項第２項記載の調製
法。 - 【請求項９】 高分子重合物が生体内分解性ポリマーで
ある特許請求項第２項記載の調製法。 - 【請求項１０】 生体内分解性ポリマーがヒドロキシカ
ルボン酸のホモポリマーまたはこれらのコポリマーある
いはこれらの混合物である特許請求項第２項記載の調製
法。 - 【請求項１１】 生体内分解性ポリマーが乳酸、グリコ
ール酸のホモポリマーまたは乳酸−グリコール酸コポリ
マーあるいはこれらの混合物である特許請求項第２項記
載の調製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25786597A JPH1179975A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | マイクロカプセルの調製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25786597A JPH1179975A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | マイクロカプセルの調製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1179975A true JPH1179975A (ja) | 1999-03-23 |
Family
ID=17312255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25786597A Pending JPH1179975A (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | マイクロカプセルの調製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1179975A (ja) |
Cited By (33)
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| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
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| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
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-
1997
- 1997-09-05 JP JP25786597A patent/JPH1179975A/ja active Pending
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