JPH0632732A - 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 - Google Patents

徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法

Info

Publication number
JPH0632732A
JPH0632732A JP4189181A JP18918192A JPH0632732A JP H0632732 A JPH0632732 A JP H0632732A JP 4189181 A JP4189181 A JP 4189181A JP 18918192 A JP18918192 A JP 18918192A JP H0632732 A JPH0632732 A JP H0632732A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
water
solid solution
dissolved
drug
microspheres
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4189181A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2651320B2 (ja
Inventor
Yukio Kobayashi
征雄 小林
Yukiko Nishioka
由紀子 西岡
Takehiko Suzuki
健彦 鈴木
Yasuhisa Matsukawa
泰久 松川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP4189181A priority Critical patent/JP2651320B2/ja
Priority to CA002099941A priority patent/CA2099941C/en
Priority to US08/089,194 priority patent/US5556642A/en
Priority to TW082105608A priority patent/TW227988B/zh
Priority to KR1019930013341A priority patent/KR100211435B1/ko
Priority to EP93111455A priority patent/EP0586838B1/en
Priority to DE69315026T priority patent/DE69315026T2/de
Priority to DK93111455T priority patent/DK0586838T3/da
Priority to AT93111455T priority patent/ATE159854T1/de
Priority to ES93111455T priority patent/ES2110544T3/es
Publication of JPH0632732A publication Critical patent/JPH0632732A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2651320B2 publication Critical patent/JP2651320B2/ja
Priority to GR970402609T priority patent/GR3025297T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、薬物包含率が高く、初期バースト
の小さい水溶性薬物の徐放性マイクロスフェア製剤の製
造方法およびそれに用いる固溶体、ならびにその製造法
を提供するものである。 【構成】 水溶性薬物と水不溶性の生体内分解性ポリマ
ーとをそれらが共に溶解する１種または２種以上の溶媒
に溶解し、ついで溶媒を留去して、水溶性薬物が該生体
内分解性ポリマー中に分子状に分散されてなる固溶体と
し、これを、水に溶解せずかつ沸点が１００℃以下の有
機溶媒に溶解し、得られる油相を、乳化補助剤を含む水
相に加えて撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを調製し、つ
いで液中乾燥してマイクロスフェア製剤を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内分解性ポリマーに
水溶性薬物を分子レベルで分散させた固溶体およびその
製法、ならびにこの固溶体を用いる徐放性マイクロスフ
ェア製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生理活性物質の効力を長期間持続させる
剤形として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロス
フェアが極めて有効であり、その製造方法が種々提唱さ
れている。例えば特開昭５７−１１８５１号公報には、
コアセルベーション剤を用いた相分離法によるカプセル
型のマイクロスフェアが開示されている。しかし、この
製造方法には、製造の過程で粒子同士の凝集が起こり易
い、分散媒として鉱物油や植物油を使用するため取出し
および洗浄において困難が伴う、しばしば内部に中空を
有する構造になってしまうため一定品質のものが得られ
ない等の問題点がある。これらを克服する方法として、
エマルションを液中乾燥してマイクロスフェアを得る技
術が知られており、特開昭６０−１００５１６、特開昭
６２−２０１８１６にＷ／Ｏ／Ｗ型、特開平１−２１６
９１８にＯ／Ｏ型、特開昭６３−９１３２５および特開
平４−４６１１５にＯ／Ｗ型の技術が開示されている。
【０００３】一般に、長期持続性を必要とする生理活性
物質は、水溶性の性質を有する薬物である場合が圧倒的
に多い。そのためＷ／Ｏ型やＯ／Ｏ型より液中乾燥する
方法は生理活性物質を効率よくマイクロスフェア中に取
り込むには有利な方法であるが、マイクロスフェアから
溶媒を完全に取り除くことが困難であり、また作業の安
全性や環境上、多くの問題を残している。またＷ／Ｏ型
やＯ／Ｏ型では外側のＯ相として鉱物油、植物油を使用
するため取出しおよび洗浄において困難が伴い、作業性
に欠けるうえ、残存油が大きな問題となる。
【０００４】Ｗ／Ｏ／Ｗ法およびＯ／Ｗ法は外相が水相
であるため、Ｗ／Ｏ型やＯ／Ｏ法に付随する問題はない
が、しばしば油相の薬物が水相中に溶出し、マイクロス
フェアの薬物の取り込み率が著しく小さくなるといった
問題があった。この欠点を克服する方法として特開昭６
０−１００５１６、特開昭６２−２０１８１６には内水
相中にゼラチンを溶解せしめたＷ／Ｏ／Ｗ法が開示され
ている。しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型では乳化を２回に
わたって実施する必要があり、操作が繁雑であり、かつ
一定品質の製剤を得るためには製造条件を多岐にわたり
厳密にコントロールする必要がある。加えてこの方法で
は、有効に適用できる薬物には限りがある。また、この
方法では通常薬物保持相の添加物としてゼラチン、アル
ギニン、アラビアゴム等を添加するので、これら添加物
の無菌性および脱パイロジェン化等が問題となる。従っ
て、作業性および安全性の観点からは、Ｏ／Ｗ型のエマ
ルション系で乳化し、水溶性薬物の取り込み率を低下さ
せない工夫が望まれる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、公知の
Ｏ／Ｗ型エマルションよりマイクロスフェアを製造する
方法、すなわち医薬品粉末を油相に分散させてＯ／Ｗエ
マルションとし液中乾燥を行う方法または油相に一部親
水性有機溶媒を加えて水溶性薬物を溶解してＯ／Ｗエマ
ルションとし液中乾燥を行う方法は、溶出試験の初期に
多くの薬物が漏出するバースト現象が生じることや、適
用できる医薬品および生体内分解性ポリマーの種類が限
られる等の欠点があった。油相に薬物結晶を分散させて
製する前者の方法においては、水溶性薬物がポリマー溶
液相であるＯ相に溶解せず、薬物の結晶粒子として不均
一にＯ相に存在しているため、乳化時に外水相に漏出し
て取り込み率は低下し、かつその際固化しつつあるマイ
クロスフェア表面に小孔をあけるので初期バーストを起
こし易いものと推定される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、マイクロスフ
ェアを製するための乳化に先立ち、先ず生体内分解性ポ
リマーおよび水溶性薬物を共に溶解する溶媒に両者を溶
解した後、溶媒を留去すると水溶性薬物が生体内分解性
ポリマー中に分子状態で分散する固溶体が出来ることを
見い出し、さらに得られた固溶体を塩化メチレン等の本
来該医薬品が溶解しない有機溶媒に溶解させると澄明に
溶解するので、これを水相に添加し、乳化せしめてＯ／
Ｗ型のエマルションを調製し、ついで液中乾燥させるこ
とにより、薬物の取り込み率が高く、かつ初期バースト
を伴わない、長期徐放性マイクロスフェアを効率よく得
られることを見い出した。
【０００７】本方法は、薬物が甲状腺刺激ホルモン放出
ホルモン(ＴＲＨ)、黄体ホルモン放出ホルモン(ＬＨ−
ＲＨ)、カルシトニン、１−メチル−４,５−ジヒドロオ
ロチル−ヒスチジル−プロリンアミド、ニコチン酸アミ
ド等の塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタンなどの難水溶性の有機溶媒群に溶解しない水
溶性薬物に対して適用可能である。これらの薬物は水以
外にも、アセトニトリル、エタノール、メタノール、１
−または２−プロパノール、１−またはt−ブタノール
などに溶解する性質を持つことが多い。従って、これら
溶媒のうち生体内分解性ポリマーを溶解する性質のもの
はそのまま本法を適用して固溶体を製造することがで
き、また生体内分解性ポリマーがこれら単一の溶媒に溶
解しない場合には、これらの溶媒と難水溶性有機溶媒を
混和して、薬物と生体内分解性ポリマーを溶解して用い
ても有効に固溶体を生成できる。
【０００８】上記のとおり、本発明のマイクロスフェア
製剤に含有される薬物としては、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどの難水溶性の
有機溶媒群に溶解しない水溶性薬物であればいずれも使
用できる。かかる薬物としては、例えば、抗癌剤、抗生
物質、解熱剤、鎮痛剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗炎
症剤、抗癲癇剤、脳機能改善剤、抗ヒスタミン剤、降圧
利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗うつ
剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張
剤、抗凝血剤、麻薬拮抗剤、止血剤、抗結核剤、ホルモ
ン剤等が挙げられる。
【０００９】マイクロスフェアの基剤として使用される
生体内分解性ポリマーとしては生理活性を有さない、生
体内で分解、消失するポリマーであれば何でもよいが、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど難水溶性の有機溶媒群と、アセトニトリル、ア
セトンなどの易水溶性の有機溶媒群いずれにも溶解する
ポリマーを使用することが有効である。例えば、乳酸、
グリコール酸およびヒドロキシ酪酸などの重合体並びに
これらの共重合体であるいはその混合物が挙げられる。
特に分子量５,０００〜５００,０００の乳酸ならびに乳
酸−グリコール酸共重合体が好ましい。これらのポリマ
ーは１種類だけではなく、２種類以上を適宜組み合わせ
て用いることもできる。
【００１０】生体内分解性ポリマーに対する水溶性薬物
の含有量は本発明の製造法では任意に選択でき、薬物の
種類、目的とする薬理効果および放出時間によって異な
るが、約０.１〜３０％(Ｗ／Ｗ)、特に約１〜２０％(Ｗ
／Ｗ)が好ましい。
【００１１】本発明の固溶体を製造する際に用いる溶媒
としては水およびあらゆる有機溶媒のうちの１種または
２種以上が用いられ、最適の溶媒は生体内分解性ポリマ
ーの種類および水溶性薬物の種類によって異なるが、生
体内分解性ポリマーおよび水溶性薬物を同時に溶解せし
め且つ乾燥時に固溶体を形成させることが必要である。
生体内分解性ポリマーとしてポリ乳酸ならびに乳酸−グ
リコール酸共重合体を用いる場合、ポリマーの溶解に用
いる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタンなどの難水溶性の有機溶媒群あ
るいはアセトニトリル、アセトンなどの易水溶性の有機
溶媒群がいずれも有効である。しかしながら、上述した
ように、所望の固溶体を得るには水溶性医薬品および生
体内分解性ポリマーが共にかかる溶媒に溶解する必要が
ある。したがって、両者が共に溶解する溶媒を使用する
場合は、これらの溶媒を単独で用いることによって容易
に固溶体をつくることができるが、生体内分解性ポリマ
ーの溶解に上記難水溶性の有機溶媒群を用いた場合、し
ばしば水溶性薬物の溶解が困難となる。かかる場合に
は、アセトニトリル、エタノール、メタノール、１−ま
たは２−プロパノール、１−またはt−ブタノールなど
の易水溶性でありかつ難水溶性の有機溶媒に相溶する性
質を持つ有機溶媒群を添加することが、水溶性薬物およ
び生体内分解性ポリマーを溶解させて溶媒を留去し固溶
体を作る上で有効である。このように２種類以上の溶媒
を組み合わせて使用する場合には、沸点が近いものを組
み合わせて用いることが好ましい。またそれらの混合割
合は溶解すべき水溶性薬物および生体内分解性ポリマー
の種類および量によって左右されるが、いずれにしても
両者が共に溶解するように適宜調節される。
【００１２】なお固溶体を製するに当たり、水溶性医薬
品と生体内分解性ポリマーに加えて、合成高分子、界面
活性剤、糖、アミノ酸、ペプチド、油脂等の添加は、水
溶性医薬品と生体内分解性ポリマーの溶解性の向上やマ
イクロスフェアの製造性および溶出調整を図るために有
効な手段である。
【００１３】これらの溶媒を留去することにより固溶体
が得られるが、溶媒留去の方法としては密閉系中で減圧
下に加温する方法および気中乾燥法などが適用される。
この場合、地球環境保全のために全有機溶媒を回収する
装置を付属させることが好ましい。製造された固溶体を
Ｏ／Ｗ型エマルションの油相とするために使用する有機
溶媒は、難水溶性かつ１００℃以下の沸点の有機溶媒で
あればなんでもよく、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどが挙げられる。
特に、生体内分解性ポリマーとしてポリ乳酸ならびに乳
酸−グリコール酸共重合体を用いる場合には、塩化メチ
レンが望ましい。
【００１４】このようにして得られた油相を水相中に加
え、乳化操作を行い、Ｏ／Ｗ型のエマルションとする。
ここで用いられる水相には乳化の効率を上げるために凝
集防止剤を添加する。凝集防止剤としては一般に用いら
れているものであれば何でも良いが、例えば、ポリビニ
ールアルコール、ポリエチレングリコールなどの多価ア
ルコール類、界面活性剤、キトサンなどの多糖類、ゼラ
チン、アラビアゴム等が挙げられる。この凝集防止剤の
濃度は０.０１〜１０％(Ｗ／Ｖ)、特に０.１〜２％(Ｗ
／Ｖ)が好ましい。乳化操作は、プロペラ式撹拌機、タ
ービン型の乳化機、超音波分散装置または高圧乳化機な
どにより常法にしたがって行う。
【００１５】こうして得られたエマルションを液中乾燥
し、マイクロスフェアを製する。液中乾燥は加熱法、減
圧法のどちらで行ってもよいが、いずれの場合でも密閉
系中で行い、更には有機溶媒を回収することが好まし
い。加熱法における昇温速度および撹拌速度と強度、な
らびに減圧法における減圧速度はマイクロスフェアの収
率および品質に影響するので、適切な条件設定を行う必
要がある。得られたマイクロスフェアは遠心分離あるい
はろ過等の操作により分取し、蒸留水により洗浄した
後、風乾あるいは凍結乾燥等により水を除去することに
よって、本発明のマイクロスフェアが得られる。以上の
方法で得られるマイクロスフェアの平均粒子径は約１〜
１００μmである。
【００１６】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はもとよりこれらの実施例のみに限定
されるものではない。 実施例１ 共重合体比５０:５０で分子量約２０,０００の乳酸−グ
リコール酸共重合体(以下ＰＬＧＡ５０２０と略す)９０
０mgと薬物としてＴＲＨ誘導体である１−メチル−４,
５−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロリンアミド１
００mgをエタノール１mlと塩化メチレン２mlの混液に溶
解せしめた後、スピードバックコンセントレーター（サ
バト製）により有機溶媒を留去して固溶体を形成させた
(固溶体１)。これを１.５mlの塩化メチレンに溶解し、
１５℃において、０.５％ポリビニルアルコール水溶液
４００mlに添加し、ポリトロンホモジナイザー(キネマ
チカ製)にて回転数１０,０００rpmで２分間乳化し、Ｏ
／Ｗ型エマルションとした。その後、四枚羽付きパドル
にて４００rpmで撹拌しながら、３時間かけて１５℃か
ら３０℃まで昇温する事により液中乾燥を行い、マイク
ロスフェアを得た。マイクロスフェアは遠心分離により
集め、蒸留水で３回洗浄した後、凍結乾燥を行って水分
を除去した。得られたマイクロスフェアの平均粒子径は
約５０μmでそのほとんどは１００μm以下であった(製
剤１)。
【００１７】実施例２ ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgと１−メチル−４,５−ジ
ヒドロオロチル−ヒスチジル−プロリンアミド１００mg
をアセトニトリル５mlとエタノール１mlの混液に溶解せ
しめた後、スピードバックコンセントレーターにより有
機溶媒を留去して固溶体を形成させた(固溶体２)。これ
を１.５mlのクロロホルムに溶解し、１５℃において、
０.５％ポリビニルアルコール水溶液４００mlに添加
し、以下実施例１と同様の操作でマイクロスフェアを得
た(製剤２)。
【００１８】実施例３ ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgとＴＲＨ１００mgをアセト
ニトリル５mlとエタノール１mlの混液に溶解せしめた
後、スピードバックコンセントレーターにより有機溶媒
を留去して固溶体を形成させた(固溶体３)。これを１.
５mlの塩化メチレンに溶解し、１５℃において、０.５
％ポリビニルアルコール水溶液４００mlに添加し、以下
実施例１と同様の操作でマイクロスフェアを得た(製剤
３)。
【００１９】実施例４ ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgとＬＨ−ＲＨ５０mgをアセ
トニトリル５mlとエタノール３mlの混液に加温をしなが
ら溶解せしめた後、スピードバックコンセントレーター
により有機溶媒を留去して固溶体を形成させた(固溶体
４)。これを１.５mlの塩化メチレンに溶解し、以下実施
例１と同様の操作でマイクロスフェアを得た(製剤４)。
【００２０】実施例５ ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgと８−ヒドロキシ−５−
[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[Ｎ−((１Ｒ)−２−(p
−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ]エチ
ル］カルボスチリル・塩酸塩１００mgをアセトニトリル
５ml、エタノール１mlおよび水０.５mlの混液に溶解せ
しめた後、スピードバックコンセントレーターにより有
機溶媒を留去して固溶体を形成させた(固溶体５)。これ
を１.５mlの塩化メチレンに溶解し、以下実施例１と同
様の操作でマイクロスフェアを得た(製剤５)。
【００２１】実施例６ ＰＬＧＡ５０２０ ７００mg、ＴＲＨ１００mgおよびポ
リビニルピロリドン２００mgをアセトニトリル１００ml
に溶解した後、気中懸濁法によりアセトニトリルを留去
し固溶体を得た(固溶体６)。これを１.５mlのクロロホ
ルムに溶解し、以下実施例１と同様の操作でマイクロス
フェアを得た(製剤６)。
【００２２】実施例７ ＰＬＧＡ５０２０ ７００mg、ＴＲＨ１００mgおよびゼ
ラチン２００mgをアセトニトリル１００mlに溶解し、こ
れにゼラチン２００ｍｇを水１ｍｌに溶解したものを加
えよく混和した後、気中懸濁法によりアセトニトリルを
留去し固溶体を得た(固溶体７)。これを１.５mlのクロ
ロホルムに溶解し、以下実施例１と同様の操作でマイク
ロスフェアを得た(製剤７)。
【００２３】実施例８ ＰＬＧＡ５０２０ ７００mg、ＴＲＨ１００mgおよびポ
リエチレングリコール２００mgをアセトニトリル１００
mlに溶解した後、気中懸濁法によりアセトニトリルを留
去し固溶体を得た(固溶体８)。これを１.５mlのクロロ
ホルムに溶解し、以下実施例１と同様の操作でマイクロ
スフェアを得た(製剤８)。
【００２４】実施例９ ＰＬＧＡ５０２０ ７００mg、ＴＲＨ１００mgおよびポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ製 Ｈ
ＣＯ−６０）２００mgをアセトニトリル１００mlに溶解
した後、気中懸濁法によりアセトニトリルを留去し固溶
体を得た(固溶体９)。これを１.５mlのクロロホルムに
溶解し、以下実施例１と同様の操作でマイクロスフェア
を得た(製剤９)。
【００２５】実施例１０ ＰＬＧＡ５０２０ ８００mgと１−メチル−４,５−ジ
ヒドロオロチル−ヒスチジル−プロリンアミド２００mg
を塩化メチレン２mlとエタノール１mlの混液に溶解せし
めた後、スピードバックコンセントレーターにより有機
溶媒を留去して固溶体を形成させた(固溶体１０)。これ
を１.５mlの塩化メチレンに溶解し、１５℃において、
０.５％ポリビニルアルコール水溶液４００mlに添加
し、以下実施例１と同様の操作でマイクロスフェアを得
た(製剤１０)。
【００２６】対照例１ めのう乳鉢で粉砕した１−メチル−４,５−ジヒドロオ
ロチル−ヒスチジル−プロリンアミド粉末１００mgを、
ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgを１.５mlの塩化メチレン
に溶解したポリマー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁
させるために超音波を照射して分散させた。これを１５
℃において、０.５％ポリビニルアルコール水溶液４０
０mlに添加し、以下実施例１と同様な操作を行ってマイ
クロスフェアを得た(製剤１の対照製剤)。
【００２７】対照例２ めのう乳鉢で粉砕した１−メチル−４,５−ジヒドロオ
ロチル−ヒスチジル−プロリンアミド粉末１００mgを、
ＰＬＧＡ５０２０ ９００mgを１.５mlのクロロホルム
に溶解したポリマー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁
させるために超音波を照射して分散させた。以下対照例
１と同様な操作を行ってマイクロスフェアを得た(製剤
２の対照製剤)。
【００２８】対照例３ めのう乳鉢で粉砕したＴＲＨの粉末１００mgを、ＰＬＧ
Ａ５０２０ ９００mgを１.５mlの塩化メチレンに溶解
したポリマー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁させる
ために超音波を照射して分散させた。以下対照例１と同
様な操作を行ってマイクロスフェアを得た(製剤３の対
照製剤)。
【００２９】対照例４ めのう乳鉢で粉砕したＬＨ−ＲＨの粉末５０mgを、ＰＬ
ＧＡ５０２０ ９００mgを１.５mlの塩化メチレンに溶
解したポリマー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁させ
るために超音波を照射して分散させた。以下対照例１と
同様な操作を行ってマイクロスフェアを得た(製剤４の
対照製剤)。
【００３０】対照例５ めのう乳鉢で粉砕した８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−
１−ヒドロキシ−２−[Ｎ−((１Ｒ)−２−(p−メトキシ
フェニル)−１−メチルエチル)アミノ]エチル］カルボ
スチリル・塩酸塩１００mgの粉末を、ＰＬＧＡ５０２０
９００mgを１.５mlの塩化メチレンに溶解したポリマ
ー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁させるために超音
波を照射して分散させた。以下対照例１と同様な操作を
行ってマイクロスフェアを得た(製剤５の対照製剤)。
【００３１】対照例６ めのう乳鉢で粉砕した１−メチル−４,５−ジヒドロオ
ロチル−ヒスチジル−プロリンアミド粉末２００mgを、
ＰＬＧＡ５０２０ ８００mgを１.５mlの塩化メチレン
に溶解したポリマー溶液に添加し、なるべく均一に懸濁
させるために超音波を照射して分散させた。これを１５
℃において、０.５％ポリビニルアルコール水溶液４０
０mlに添加し、以下実施例１と同様な操作を行ってマイ
クロスフェアを得た(製剤１０の対照製剤)。
【００３２】対照例７〜９ ＰＬＧＡ５０２０ ８００mgと１−メチル−４,５−ジ
ヒドロオロチル−ヒスチジル−プロリンアミド粉末２０
０mgを塩化メチレンとエタノールの混液(混合比:１.３
５ml／０.１５ml、１.２ml／０.３ml、１.０５ml／０.
４５ml)に溶解し、１５℃において、０.５％ポリビニル
アルコール水溶液４００mlに添加し、以下実施例１と同
様な操作を行ってマイクロスフェアを得た(製剤１０の
対照製剤)。
【００３３】実験例１ 実施例１において作製した固溶体について、粉末Ｘ線回
析の測定およびＤＳＣ分析を行った。図１に粉末Ｘ線回
析パターン図を示す。図１中、Ａは本発明の固溶体のパ
ターン、Ｂは乳酸−グリコール酸コポリマーおよび１−
メチル−４,５−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロ
リンアミドの物理混合物のパターン、Ｃは乳酸−グリコ
ール酸コポリマー粉末のパターン、Ｄは１−メチル−
４,５−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロリンアミ
ド原末のパターンを示す。図１より、固溶体１の薬物由
来のピークが消失していた。また、ＤＳＣより薬物融点
付近のピークが消失しており、固溶体１は無晶化してい
ることが示された。また、実施例１〜４において作製し
た固溶体１〜４を、塩化メチレン(実施例２はクロロホ
ルム)に溶解すると、いずれも澄明となり、少なくとも
１時間以内では薬物は析出してこなかった。これらにつ
いては薬物と生体内分解性ポリマーが固溶体を形成した
ことによる効果と考えられる。実施例５において、作製
した固溶体を、油相とするために塩化メチレンに溶解す
ると澄明にはならなかったが、液は淡青色を呈し、サブ
ミクロンの薬物粒子が生成していることが考えられた。
これは明らかに元の薬物粒子の大きさに比べ、小さい物
であった。製剤１〜５およびそれらの対照製剤の薬物包
含率を高速液体クロマトグラフ法あるいはＵＶスペクト
ル法にて測定した。結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】 いずれの製剤も、対照製剤に比べ薬物包含率は高かっ
た。特に、固溶体が形成されたと考えられる製剤１〜４
において顕著な差が認められた。
【００３５】次に溶出試験として、製剤２〜４の各マイ
クロスフェア１０mgを試験管に取り、等張でpＨ７.４の
りん酸緩衝液１０mlを加え６０time／minの振盪をか
け、任意の時間をおいて取出し、活性成分の溶出率を測
定した。結果を図２〜４に示す。いずれの製剤も、対照
製剤に比べ、初期バースト(初期における急激な薬物の
放出)が小さかった。
【００３６】実験例２ 実施例１０と対照例６〜９におけるマイクロスフェアの
薬物包含率と、溶出試験における１日後の溶出率(初期
バースト)を表２に示した。
【表２】 表２ 薬物包含率と初期バースト 薬物包含率 初期バースト 製 法 Ｏ相の外観 実施例１０ ７８.０％ ８.２％ 本法(固溶体法) 澄明 対照例 ６ ５７.１％ １０.４％ 懸濁法 懸濁 対照例 ７ ６７.７％ １３.７％ エタノール添加法(10％) 懸濁 対照例 ８ ５７.９％ １０.１％ 〃 (20％) 澄明 対照例 ９ ５０.８％ ２５.９％ 〃 (30％) 澄明 これにより、Ｏ相にエタノール等を適当量添加する方法
でも薬物取り込み率を上げることが認められるが、本法
がそれ以上に優れた方法であることが実証された。
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によれば徐放性マイクロス
フェア製剤は、水溶性薬物を分子レベルで均質に生体内
分解性ポリマー中に分散させた固溶体を形成した後、こ
の固溶体を油相に溶解し、この油相を水相に分散してＯ
／Ｗ型エマルションを調製し、ついで液中乾燥を行って
得られるものであって、このような水溶性薬物を予めポ
リマー中に分散させた固溶体とし、これをＯ／Ｗ型エマ
ルションとしたのち液中乾燥して調製されたマイクロス
フェア製剤は、薬物包含率が高く、初期バーストが小さ
い特徴を有し、水溶性薬物の持続放出製剤として優れて
いる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られた本発明の固溶体および各
原料の粉末Ｘ線パターンを示す。
【図２】 実施例２で得られた本発明の製剤２について
の活性成分の溶出率を示すグラフである。
【図３】 実施例３で得られた本発明の製剤３について
の活性成分の溶出率を示すグラフである。
【図４】 実施例４で得られた本発明の製剤４について
の活性成分の溶出率を示すグラフである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水溶性薬物を水不溶性の生体内分解性ポ
    リマー中に分子状に分散させてなる固溶体。
  2. 【請求項２】 生体内分解性ポリマーと水溶性薬物を、
    生体内分解性ポリマーおよび水溶性薬物が共に溶解する
    １種または２種以上の溶媒に溶解し、ついで溶媒を留去
    することを特徴とする請求項１に記載の固溶体の製法。
  3. 【請求項３】 さらに溶解補助剤、乳化補助剤および／
    または溶解調節剤を分散させた請求項１に記載の固溶
    体。
  4. 【請求項４】 水溶性薬物と生体内分解性ポリマーを溶
    解せしめた請求項２に記載の溶媒の相に、溶解補助剤、
    乳化補助剤および／または溶解調節剤を溶解または均一
    に分散し、溶媒を留去することを特徴とする請求項３に
    記載の固溶体の製法。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の固溶体
    を、水に溶解せずかつ沸点が１００℃以下の有機溶媒中
    に溶解させ、得られる溶液(油相)を、乳化補助剤を含む
    水相に加え撹拌してＯ／Ｗ型エマルションを調製し、つ
    いで液中乾燥させることを特徴とする徐放性マイクロス
    フェア製剤の製法。
JP4189181A 1992-07-16 1992-07-16 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 Expired - Lifetime JP2651320B2 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4189181A JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1992-07-16 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
CA002099941A CA2099941C (en) 1992-07-16 1993-07-06 Method for producing sustained release microsphere preparation
US08/089,194 US5556642A (en) 1992-07-16 1993-07-12 Method for producing sustained release microsphere preparation
TW082105608A TW227988B (ja) 1992-07-16 1993-07-14
KR1019930013341A KR100211435B1 (ko) 1992-07-16 1993-07-15 서방성 미소구 제제의 제조방법
DE69315026T DE69315026T2 (de) 1992-07-16 1993-07-16 Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung von Mikrosphären mit verzögerter Freigabe
EP93111455A EP0586838B1 (en) 1992-07-16 1993-07-16 Method for producing sustained release microsphere preparation
DK93111455T DK0586838T3 (da) 1992-07-16 1993-07-16 Fremgangsmåde til fremstilling af et mikrosfærepræparat med forsinket frigivelse
AT93111455T ATE159854T1 (de) 1992-07-16 1993-07-16 Verfahren zur herstellung einer zubereitung von mikrosphären mit verzögerter freigabe
ES93111455T ES2110544T3 (es) 1992-07-16 1993-07-16 Procedimiento para la fabricacion de una preparacion a base de microesferas de liberacion sostenida.
GR970402609T GR3025297T3 (en) 1992-07-16 1997-11-06 Method for producing sustained release microsphere preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4189181A JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1992-07-16 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0632732A true JPH0632732A (ja) 1994-02-08
JP2651320B2 JP2651320B2 (ja) 1997-09-10

Family

ID=16236857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4189181A Expired - Lifetime JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1992-07-16 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5556642A (ja)
EP (1) EP0586838B1 (ja)
JP (1) JP2651320B2 (ja)
KR (1) KR100211435B1 (ja)
AT (1) ATE159854T1 (ja)
CA (1) CA2099941C (ja)
DE (1) DE69315026T2 (ja)
DK (1) DK0586838T3 (ja)
ES (1) ES2110544T3 (ja)
GR (1) GR3025297T3 (ja)
TW (1) TW227988B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024056A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. マイクロスフェアの製法及び製造装置
JP2008513524A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法
US7659273B2 (en) 2001-05-23 2010-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for accelerating bone fracture healing
US8252794B2 (en) 2001-05-23 2012-08-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310030D0 (en) * 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
PT754032E (pt) * 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
EP0800385B1 (en) * 1994-09-30 2000-12-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral sustained-release preparation
US5722950A (en) * 1995-06-07 1998-03-03 Atrix Laboratories, Inc. Method for remote delivery of an aerosolized liquid
US5877224A (en) 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
KR20000022894A (ko) * 1998-09-05 2000-04-25 이승진 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6328990B1 (en) * 1999-11-12 2001-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bioactive, degradable composite for tissue engineering
JP2001303434A (ja) * 2000-04-24 2001-10-31 Lion Corp 光触媒含有スラリー
US7374782B2 (en) 2000-10-27 2008-05-20 Baxter International Inc. Production of microspheres
AU2002232824A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US20050233945A1 (en) * 2003-07-18 2005-10-20 Larry Brown Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
US20050003007A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-06 Michele Boix Method of sterilization of polymeric microparticles
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
US20050048127A1 (en) * 2003-07-22 2005-03-03 Larry Brown Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
US8728525B2 (en) 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
PT1765294E (pt) * 2004-05-12 2008-12-30 Baxter Healthcare Sa Microesferas de ácido nucleico, sua produção e entrega
WO2005112885A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Baxter International Inc. Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1
US8333995B2 (en) 2004-05-12 2012-12-18 Baxter International, Inc. Protein microspheres having injectable properties at high concentrations
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
AU2006241145B2 (en) * 2005-04-27 2011-04-28 Baxter Healthcare S. A. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
MX2009001226A (es) 2006-08-04 2009-03-20 Baxter Int Composicion basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nuevo inicio.
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
MX2009003661A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Baxter Int Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas.
US20080132560A1 (en) * 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
US8323615B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US8367427B2 (en) 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
EP3685837A1 (en) 2008-09-04 2020-07-29 Amylin Pharmaceuticals, LLC Sustained release formulations using non-aqueous carriers
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011163469A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrated form of anti-inflammatory roflumilast-n-oxide
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
CN105878190B (zh) * 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用
CN105878174B (zh) * 2016-04-26 2021-06-29 广州帝奇医药技术有限公司 一种固体分散体及其制备方法与应用
CN105963258B (zh) * 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 一种缓释微粒的制备方法
CN105963257B (zh) * 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 一种缓释微粒的制备方法
CN105878191B (zh) * 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
US20210154147A1 (en) * 2018-10-19 2021-05-27 Ac Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method of sustained-release microparticles
IL293112A (en) 2019-11-25 2022-07-01 Regeneron Pharma Sustained release formulations using non-aqueous emulsions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6391325A (ja) * 1986-10-07 1988-04-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
JPH04208217A (ja) * 1990-11-30 1992-07-29 Earth Chem Corp Ltd 徐放性製剤およびその製造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4933105A (en) * 1980-06-13 1990-06-12 Sandoz Pharm. Corp. Process for preparation of microspheres
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
HUT35524A (en) * 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
DE3738228A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JPH0446115A (ja) * 1990-06-13 1992-02-17 Eisai Co Ltd マイクロスフィアの製造法
JP3116311B2 (ja) * 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
YU48420B (sh) * 1991-03-25 1998-07-10 Hoechst Aktiengesellschaft Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem
GB9113158D0 (en) * 1991-06-18 1991-08-07 H H Robertson Uk Limited Ventilators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6391325A (ja) * 1986-10-07 1988-04-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
JPH04208217A (ja) * 1990-11-30 1992-07-29 Earth Chem Corp Ltd 徐放性製剤およびその製造方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7659273B2 (en) 2001-05-23 2010-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for accelerating bone fracture healing
US8252794B2 (en) 2001-05-23 2012-08-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease
US8399466B2 (en) 2001-05-23 2013-03-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease
WO2004024056A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. マイクロスフェアの製法及び製造装置
JP2008513524A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0586838A1 (en) 1994-03-16
DE69315026D1 (de) 1997-12-11
JP2651320B2 (ja) 1997-09-10
US5556642A (en) 1996-09-17
KR940001882A (ko) 1994-02-16
DK0586838T3 (da) 1998-07-27
KR100211435B1 (ko) 1999-08-02
CA2099941C (en) 1999-12-28
CA2099941A1 (en) 1994-01-17
EP0586838B1 (en) 1997-11-05
TW227988B (ja) 1994-08-11
ES2110544T3 (es) 1998-02-16
GR3025297T3 (en) 1998-02-27
ATE159854T1 (de) 1997-11-15
DE69315026T2 (de) 1998-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0632732A (ja) 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5603961A (en) Sustained release multi-core microsphere preparation and method for producing the same
US6395302B1 (en) Method for the preparation of microspheres which contain colloidal systems
EP1343480B2 (en) Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
JP3523254B2 (ja) マイクロカプセルの製造方法
JP2818704B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造方法
DE69519685T2 (de) Oral anzuwendende arzneizubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe
US20100291200A1 (en) Formulations for poorly soluble drugs
PL212531B1 (pl) Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru
EP0486959A1 (en) Pharmaceutical composition of microparticles with controlled release and process of preparing it
JPH07502990A (ja) 多相マイクロ球の製造と使用
CA2172040A1 (en) Hydrophobic polymeric microparticles
JP4073478B2 (ja) 生物分解性制御放出型微細球およびその製法
KR101738127B1 (ko) 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법
JP2911732B2 (ja) 徐放性多核マイクロスフェア製剤およびその製法
JP3139913B2 (ja) 乾式加工された粒子の製造方法、該方法で製造された乾式加工された粒子及び該粒子を含有する医薬組成物
US20050142207A1 (en) Method for preparing polymeric microsphere by aqueous two phase emulsion process
EP0540813B1 (en) Sustained release formulations of acetazolamide
US20060141021A1 (en) Polymeric microspheres and method for preparing the same
JPH0446115A (ja) マイクロスフィアの製造法
CN111643483B (zh) 一种用于制备加兰他敏缓释微球的方法
JPH04124127A (ja) マイクロカプセル型徐放性製剤及びその製造法
JP2003171264A (ja) マイクロカプセル及びその製造方法
WO2003105905A1 (en) Controlled release composition comprising felodipine and method of preparation thereof
JPH069377A (ja) 徐放型マイクロカプセルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080516

Year of fee payment: 11

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080516

Year of fee payment: 11

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080516

Year of fee payment: 11

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080516

Year of fee payment: 11

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080516

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090516

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090516

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100516

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100516

Year of fee payment: 13

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100516

Year of fee payment: 13

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100516

Year of fee payment: 13

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120516

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130516

Year of fee payment: 16

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130516

Year of fee payment: 16