KR100211435B1 - 서방성 미소구 제제의 제조방법 - Google Patents

서방성 미소구 제제의 제조방법 Download PDF

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찌바따 이찌로, 다나까 도시오
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Abstract

수용성 약학적 활성 성분 및 수-불용성 생체내 분해성 중합체를 이들이 모두 용해될 수 있는 1종 이상의 용매에 용해시키고, 용매를 제거하여 수용성 약학적 활성 성분이 상기 생체내 분해성 중합체내에 분자상태로 분산된 고체 분산체를 수득하고, 상기 고체 분산체를 수-불혼화성이고 비점이 100℃미만인 유기 용매에 용해시키고, 생성된 오일상을 유화제를 함유하는 수성상에 첨가하여 O/W에멀션을 수득한 다음, 생성된 에멀션의 오일상으로 부터 유기 용매를 제거함을 특징으로 하는, 약제의 포함율이 높고 초기 급속 방출이 낮은 수용성 약제의 서방성 미소구 제제의 제조 방법.

Description

서방성 미소구 제제의 제조방법
제1도는 실시예 1에서 제조된 고체분산체 및 기타 출발 물질의 X-선 분말 회절 패턴이다.
제2도는 실시예 2에서 제조된 제제2로부터의 유효 성분의 용출율을 나타내는 그래프이다.
제3도는 실시예 3에서 제조된 제제3으로부터의 유효성분의 용출율을 나타내는 그래프이다.
제4도는 실시예 4에서 제조된 제제 4로 부터의 유효 성분의 용출율을 나타내는 그래프이다.
본 발명은, 생체내분해성 중합체 내에 수용성의 약제학적 유효 성분이 분자 상태로 분산되어 있는 고체 분산체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 서방성 미소구 제제의 제조방법에 관한 것이다.
종래, 생리활성 물질의 약리학적 활성을 장기간에 걸쳐 효과적으로 지속시킬 수 있는, 생체내 분해성 중합체를 이용한 일부 미소구가 공지되어 있으며, 또한 이를 제조하기 위한 여러가지 방법도 알려져 있었다. 예를 들면, 일본국 특허 공개 공보 제11851/1982호에는, 퇴과현상-유발제를 사용한 상 분리 기술에 의해 제조되는 미소캡슐형 미소구 제제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 일본국 특허 공개 공보에 개시된 방법의 수행시에는, 입자의 응집이 쉽게 발생되고, 광물유 또는 식물성유가 분산 용매로서 사용되기 때문에, 생성된 미소구를 분리 및 세척함에 있어서 일부 어려움이 존재한다. 또한, 생성된 미소구는 종종 속이 비어 있기 때문에, 특정하고 일정한 품질을 가진 미소구를 수득하는 것이 곤란하다.
상기 언급된 결점을 극복하기 위하여, 용매 증발법에 의한 미소구의 제조방법이 몇가지 개시되어 있으며, 예를들어, 일본국 특허 공개 공보 제100516/1985호 및 일본국 특허 공개 공보 제201816/1987호에는 물/오일/물(W/O/W)에멀션을 사용한 기술이 개시되어 있고, 일본국 특허 공개 공보 제216918/1989호에는 오일/오일(O/O)에멀션을 사용한 기술이 개시되어 있으며, 일본국 특허 공개 공보 제91325/1988호 및 일본국 특허 공개공보 제 46115/1992호에는 오일/물(O/W)에멀션을 사용한 기술이 개시되어 있다.
일반적으로, 서방성이 요구되는 대부분의 생리활성 물질은 수용성이기 때문에, 용매 증발법을 사용하여 W/O에멀션 또는 O/O에멀션으로부터 미소구를 제조하는 방법이 생리활성 물질을 미소구내로 혼합시키기에 최상으로 수행된다. 그러나, 미소구로부터 용매를 완전히 제거하는 것은 어렵고, 예를들면 공정의 안전성 또는 환경 문제와 같은 많은 기타 문제점이 존재한다. 게다가, W/O 에멀션 또는 O/O에멀션 중의 외부 오일상으로서 광물유 또는 식물성유가 사용되기 때문에, 생성된 미소구를 수집하거나 세척하는 것이 곤란하고, 미소구에 남아 있는 잔류 오일도 심각한 문제가 된다.
한편, 상기 언급된 W/O/W방법 또는 O/W방법에 있어서는, 외부 상이 수성 용액이기 때문에, W/O 방법 또는 O/O방법에서 언급된 것과 같은 문제점은 존재하지 않는다. 그러나, 오일상 중의 약학적 유효 성분이 종종 외부 수성 용액으로 용출되어 나오기 때문에, 그 결과 미소구 내로 유효 성분의 포함율이 낮아진다.
상기 언급된 결점을 극복하기 위하여, 일본국 특허 공개 공보 제100516/1985호 및 일본국 특허 공개 공보 제 201816/1987호에는, 젤라틴을 내부 수성 상으로 용해시킴을 특징으로 하는 W/O/W방법이 개시되어 있다. 그러나, W/O/W방법에서는 에멀션화 공정이 2회 반복되어야 하므로, 그 결과 특정하고 일정한 특성을 가진 미소구를 수득하기 위해서는 각 단계의 조건은 엄격히 규정해야할 필요가 있게 되어 공정이 복합해진다. 또한, 이 방법은 모든 약제에 대해 효율적으로 적용할 수 없고, 이 방법에서는 약제를 상내에 지속시키기 위하여 젤라틴, 아르기닌, 아라비아고무 등과 같은 첨가제를 사용해야 하므로, 이들 첨가제를 살균하고 이들 첨가제의 발열화를 피하는 것이 중요하고, 심각한 문제이다.
상기 언급된 상황하에서, 공정 효율 및 안전성의 측면에서, 수용성의 약제학적 유효 성분을 높은 비율로 혼입시킬 수 있는, O/W에멀션으로부터 미소구를 제조하는 것이 바람직하다.
그러나, O/W에멀션으로부터 미소구를 제조하기 위한 통상의 방법, 즉 약제 분말을 오일상 내로 분산시켜 O/W에멀션을 수득한 다음, 용매 증발법에 의해 용매를 제거시키는 방법, 또는 수-혼화성 유기 용매를 함유하는 오일상 내에 수용성 약제를 용해시켜 O/W에멀션은 수득한 다음 용매 증발법에 의해 용매를 제거하는 방법은 일부 결점을 가지고 있다. 예를 들면, 급속 방출 효과 (burst-effect)(즉, 짧은 시간 내에 약제가 급속히 방출됨)가 일어나거나, 약제 및 생체내 분해성 중합체의 적절한 종류가 제한된다. 약제 결정을 오일상 내에 분산시키는 O/W방법에서는, 수용성 약제가 오일상(즉, 중합체 상)에 용해되지 않기 때문에, 약제가 결정 입자의 형태로 오일상 내에 불균일하게 존재한다. 그 결과, 약제가 에멀션화 단계에서 외부 수용액으로 누출되어서, 미소구내로의 약제의 포함율이 급격히 낮아진다, 게다가, 약제의 결정은 미소구 표면상에 공극을 만들고, 이것은 에멀션화 도중에 고형화되며, 종종 상술된 바와 같이 초기 급속 방출을 유발한다.
본 발명의 목적은, 수용성의 약제학적 유효 성분이 생체내 분해성 중합체 내에 분자 상태로 균일하게 이루어진 고체 분산체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고체 분산체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고체 분산체를 사용한 서방성 미소구 제제의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 집중적으로 연구하였으며, 그 결과, 미소구를 제조하기 위한 에멀션화 공정 이전에, 생체내 분해성 중합체 및 수용성 약제학적 유효 성분을 이들이 모두 용해되는 1종 이상의 용매내에 용해시킨 다음 이로부터 용매를 제거함으로써, 생체내 분해성 중합체 내에 분자 상태로 균일하게 분산된 수용성 약제학적 유효 성분을 함유하는 고체 분산체를 수득할 수 있음을 알아내었으며, 또한, 상기 고체 분산체를 이용함으로써, 다시 말해서 상기 수득된 고체 분산체를 유기 용매(이 용매는 수-불혼화성이고 100℃미만의 비점을 갖는다)에 용해시키고, 얻어진 용액(오일상)을 수성상 내로 유화시켜 오일/물(O/W)에멀션을 수득하고, 생성된 에멀션의 오일상으로부터 유기 용매를 제거함으로써, 초기 급속 방출이 낮고 약제의 포함율이 높은 서방성 미소구 제제를 수득할 수 있음을 알아내었다.
본 발명의 방법은, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디플로로에탄 등과 같은 수-불혼화성 유기 용매에 용해될 수 없는 수용성 약제, 예를 들면 티로트로핀-방출 호르몬(TRH), 황체 호르몬 방출 호르몬(LH-RH), 칼시토닌, 1-메틸-4, 5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드, 니코틴아미드 등에 적용될 수 있다. 이들 약제의 대부분은 물에 용해될 뿐만 아니라 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 1-또는 2-프로판올, 1-또는 t-부탄올 등에도 용해된다. 따라서, 본 발명의 고체 분산체를 제조하기 위해서는, 이들 용매중에서, 또한 생체내 분해성 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 사용한다.
또한, 생체내 분해성 중합체가 이들 용매중의 하나에 용해될 수 없는 경우에는, 생체내 분해성 중합체 및 수용성 약제를 상기 언급된 용매들과 수-불혼화성 유기 용매의 혼합물에 용해시킴으로써, 본 발명의 고체 분산체를 효율적으로 수득할 수 있다.
상술된 바와 같이, 수-불혼화성 유기 용매(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등)에는 불용성이지만 물에는 가용성인 임의의 약제, 예를 들어 항암제, 항생물질, 해열제, 진통제, 면역 자극제, 면역 억제제, 항염증제, 항간질제, 뇌기능 개선제, 항히스타민제, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 근이완제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 부정맥치료제, 혈관확장제, 항응혈제, 마약길항제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬제 등을 본 발명의 미소구 제제에 사용할 수 있다.
본 발명의 미소구를 위한 중합체 마트릭스로서 사용되는 생체내 분해성 중합체는 생체내에서 어떠한 생리활성을 나타내지 않고 쉽게 분해 및 소멸되는 것이면 임의의 중합체일 수도 있지만, 수-불혼화성 유기용매(예.염화메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄 등)와 수-혼화성 유기 용매(예.아세토니트릴 ,아세톤 등)에 모두 용해되는 생체내 분해성 중합체를 사용하는 것이 더욱 효과적이다. 생체내 분해성 중합체의 저절한 예로는 히드록시산 폴리에스테르, 예를 들면 락트산, 글리콜산 및 히드록시부티르산의 중합체, 또는 이들의 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 생체내 분해성 중합체의 적절한 예로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시 부티르산, 폴리γ-카프로락톤, 폴리δ-발레로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체 등을 들 수 있다. 특히, 5,000~500,000의 분자량을 갖는 폴리락트산 및 락트산-글리콜산 공중합체(이하, 공중합(락트/글리콜)산이라 한다)가 더욱 바람직하다. 게다가, 이들 중합체는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
수용성 약제의 함량은 특정되지 않고, 사용하고자 하는 약제의 유형, 원하는 약리 효과, 및 필요한 방출시간에 의존하여 변화되지만, 바람직하게는 생체내 분해성 중합체에 대해 약 0.1~30%w/w, 더욱 바람직하게는 약1~20%w/w의 범위이다.
본 발명의 고체 분산체의 제조를 위해 사용되는 용매는 물 또는 임의의 유기 용매의 단독 또는 2종 이상의 혼합물일 수도 있고, 사용하고자 하는 생체내 분해성 중합체 및 수용성 약제의 유형에 의존하여 선택되지만, 가장 적절한 용매는 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체를 모두 용해시킬 수 있고, 건조시에 고체 분산체를 생성할 수 있는 것이다. 폴리락트산 또는 공중합(락트/글리콜)산을 생체내 분해성 중합체로 사용할때, 중합체를 용해시키기위한 용매는 수-불혼화성 유기 용매(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 ,디클로로에탄 등)또는 수-혼화성 유기 용매(예. 아세토니트릴, 아세톤 등)일 수도 있다. 그러나, 상술된 바와 같이, 목적하는 고체 분산체를 수득하기 위해서는, 상기 용매가 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체를 둘 다 용해시키는 것이 필요하다. 따라서, 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체가 둘 다 용해될 수 있는 용매를 사용할 때, 상기 용매를 단독으로 사용함으로써 목적하는 고체 분산체를 쉽게 수득할 수 있다. 그러나, 생체내 분해성 중합체를 용해시키기 위해 상기-언급된 수-불혼화성 유기 용매중의 하나를 사용할 때, 수용성 약제는 종종 그 용매에 용해되는데 어려움이 있다. 이러한 경우에는, 수-혼화성이고 또한 상기-언급된 수-불혼화성 유기 용매(예, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 1-또는 2-프로판올, 1-또는 t-부탄올 등)와도 혼화성인 유기 용매를 고체 분산체 제조용 혼합물에 첨가하는 것이 효과적이다. 2종 이상의 유기 용매를 함께 사용할 때는, 용매의 비점이 크게 차이나지 않고 거의 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 용매의 혼합비는 용해시키고자 하는 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체의 유형 및 양에 의존하여 변하지만, 용매내에 모든 성분이 용해될 수 있도록 결정한다.
본 발명의 고체 분산체를 제조할 때, 합성 또는 천연 중합체(예. 폴리비닐 피롤리돈, 젤리탄 등), 계면활성제(예. 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등), 다가 알콜(예. 폴리에틸렌 글리콜 등), 당류, 아미노산, 펩타이드, 지방 및 오일 등을 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체에 첨가하는 것이, 수용성 약제 및 생체내 분해성 중합체의 용해도를 향상시키고, 본 발명의 미소구의 공업적 효율 및 용출 패턴과 그 속도를 조절하는데 효과적이다.
목적하는 고체 분산체는 이들 용매를 증발에 의해, 예를 들면 혼합물을 폐쇄 계내에서 갑압하에 가열하거나 또는 분무-건조 등에 의해 제거함으로써 수득된다, 이 경우에, 지구 환경을 보호하기 위하여, 제거되는 모든 유기용매를 회수하기 위한 장치를 설치하는 것이 제안된다.
고체 분산액을 용해시키기 위해 사용되는 유기 용매는 수-불혼화성이고 비점이 100℃미만인 임의의 유기 용매, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등일 수도 있다. 특히, 폴리락트산 또는 공중합(락트/글리콜)산이 생체내 분해성 중합체로서 사용될 경우에, 염화메틸렌이 바람직하다.
이어서, 이렇게 수득된 오일상을 에멀션화를 위해 수용액에 유화시켜 오일/물(O/W)에멀션을 수득한다. 에멀션의 효율을 증가시키기 위하여, 이 단계에서 사용되는 수용액에 에멀션화제를 첨가하는 것이 바람직하다. 에멀션화제로는 임의의 통상적인 것, 예를 들면 다가 알콜(예. 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 계면활성제, 다당류(예. 키토산, 등)젤라틴, 아라비아 고무, 등을 들 수도 있다. 에멀션화제는 0.01~10%w/v, 바람직하게는 0.1~2%w/v의 양으로 사용된다.
에멀션화 공정은 통상의 방법에 의해, 예를 들면 프로펠러가 장착된 교반기, 터빈 임펠러 유화기, 초음파 분산 믹서, 고압 유화기 등을 사용함으로써 수행된다.
이어서, 이렇게 수득된 에멀션의 오일 상으로부터 유기 용매를 통상의 방법(예. 용매 증발법)에 의해 제거할 수 있다.
예를 들면, 용매의 제거는 가열하거나 또는 진공하에서 에멀션을 교반함으로써 수행될 수 있다. 또한 제거되는 유기 용매를 회수하는 것이 바람직하다. 가열 방법에서의 가열 속도, 교반 속도 및 진탕 정도와 진공 방법에서의 감압 속도는 목적하는 미소구의 수율 및 품질에 영향을 미치기 때문에, 적절한 조건을 한정하고 조절하는 것이 필요하다.
이렇게 수득된 미소구를 원심분리, 여과 등에 의해 수집하고, 증류수로 세척하고, 습기를 통풍 건조 또는 동결 건조 등에 의해 제거함으로써 본 발명의 미소구 제제를 수득할 수 있다.
본 발명의 미소구 제제의 평균 입자 크기는 약 1내지 100㎛의 범위이다.
본 발명은 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 예증되지만, 본 발명이 이것에 한정되는 것으로 해석하지 말아야 한다.
[실시예 1]
공중합(락트/글리콜)산 (50:50, 분자량 : 약 20,000, PLGA 5020라 명명, 900㎎) 및 TRH유도체인 1-메틸-4,5-디히드로 오로틸-히스티딜-프롤린 아미드(100㎎)를 에탄올(1ml)및 염화메틸렌(2ml)의 혼합물에 용해시키고, 스피드 백(Speed Vac)농축기 (SAVANT Co., LTD 제)를 사용하여 혼합물을 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(이하, 고체 분산체 1 이라한다)을 수득한다.
고체 분산체 1을 염화 메틸렌(1.5ml)에 용해시키고, 이 유기 용액을 15℃에서 폴리트로(Polytron) 균질화기(Kinematica Co., Ltd 제)를 사용하여 10,000rpm으로 2분에 걸쳐 0.5%수성 폴리비닐 알콜 용액(400ml)내로 유화시켜, 오일/물(O/W)에멀션을 수득하고, 혼합물을 4개달린 패들을 사용하여 400rpm으로 교반하면서, 3시간에 걸쳐 15℃에서 30℃로 가온함으로써 용매를 제거하여 미소구를 수득한다. 미소구를 원심분리에 의해 수집하고, 증류수로 3회 세척하고 동결건조시켜 습기를 제거한다. 이렇게 수득된 미소구의 평균 분자 크기는 약 50㎛이고, 그의 대부분은 100㎛미만의 입자 크기를 갖는다(제제1).
[실시예 2]
PLGA 5020(900㎎) 및 1-메틸-4,5-디히드로오로틸 히스티딜-프롤린 아미드(100㎎)를 아세토니트릴(5ml)과 에탄올(1ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 스피드 백(Speed Vac)농축기(SAVANT CO., LTD.제)를 사용하여 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체2)을 수득하고, 이를 클로로포름(1.5ml)에 용해시키고, 유기 용액을 15℃에서 0.5%폴리비닐 알콜 수용액(400ml)으로 유화시킨다. 얻어진 에멀션을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제2).
[실시예 3]
PLGA 5020(900㎎) 및 TRH(100㎎)을 아세토니트릴(5ml)와 에탄올(1ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 스피트 팩 농축기(SAVANT CO., LTD.제)로 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체3)을 수득하고, 이를 염화메틸렌(1.5ml)에 용해시키고, 이 유기 용액을 15℃에서 0.5%폴리비닐알콜 수용액(400ml)에 유화시킨다. 생성된 에멀션을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제3).
[실시예 4]
PLGA 5020(900㎎) 및 LH-RH(50㎎)를 가온하면서 아세토니트릴(5ml)및 에탄올(3ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 스피드 백 농축기(SAVANT CO., LTD.제)로 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체4)을 수득하고, 이를 염화 메틸렌(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제4).
[실시예 5]
PLGA 5020(900㎎)및 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸]카르보스티릴 히드로클로라이드(100㎎)을 아세토니트릴(5ml), 에탄올(1ml)및 물(0.5ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 스피드 백 농축기(SAVANT CO.,LTD.제)로 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체5)을 수득하고, 이를 염화 메틸렌(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제5).
[실시예 6]
PLGA 5020(700㎎), TRH(100㎎) 및 폴리비닐피롤리돈(200㎎)을 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 분무건조시켜 아세토니트릴을 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체6)을 수득하고, 이를 클로로포름(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제6).
[실시예 7]
PLGA 5020(700㎎)및 TRH(100㎎)를 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고, 여기에 젤라틴(200㎎)의 물(1ml)중 용액을 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합한다. 혼합물을 분무-건조시켜 아세토니트릴을 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체7)을 수득하고, 이를 클로로포름(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제7).
[실시예 8]
PLGA 5020(700㎎), TRH(100㎎)및 폴리에틸렌 글리콜(200㎎)을 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 분무 건조시켜 아세토니트릴을 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체8)을 수득하고, 이를 클로로포름(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제8).
[실시예 9]
PLGA 5020(700㎎), TRH(100㎎)및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(HCO-60, Nikko Chemicals 제, 200㎎)를 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 분무-건조에 의해 증발시켜 아세토니트릴을 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체9)을 수득하고, 이를 클로로포름(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제9).
[실시예 10]
PLGA 5020(800㎎)및 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드(200㎎)를 염화메틸렌(2ml) 및 에탄올(1ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 스피드백 농축기로 증발시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체(고체 분산체10)을 수득하고, 이를 염화 메틸렌(1.5ml)에 용해시킨다. 이 유기 용액을 15℃에서 0.5%폴리비닐알콜 수용액(400ml)에 유화시키고, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제10).
[참고예 1]
마노막자 사발에서 미리 분쇄시킨 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드 분말(100㎎)을 염화 메틸렌(1.5ml)중의 PLGA 5020(900㎎)의 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5%폴리비닐알콜 수용액 내에 유화시키고, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제1의 대조 제제).
[참고예 2]
마노막자 사발에서 미리 분쇄시킨 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드 분말(100㎎)을 PLGA 5020(900㎎)의 클로로포름(1.5ml)중 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 참고예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제2의 대조 제제).
[참고예 3]
마노 막자사발에서 미리 분쇄시킨 TRH분말(100㎎)을 염화 메틸렌(1.5ml)중의 PLGA 5020(900㎎)의 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 참고예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제3의 대조 제제).
[참고예 4]
마노막자 사발에서 미리 분쇄시킨 LH-RH분말(50㎎)을 PLGA 5020(900㎎)의 염화 메틸렌(1.5ml)중 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 참고예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제4의 대조 제제).
[참고예 5]
마노막자 사발에서 미리 분쇄시킨 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[N-((R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸]카르보스티릴 히드로클로라이드 분말(100㎎)을 염화 메틸렌(1.5ml)중의 PLGA 5020(900㎎)의 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 참고예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제5의 대조 제제).
[참고예 6]
마노막자 사발에서 미리 분쇄시킨 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린 아미드 분말(200㎎)을 PLGA 5020(800㎎)의 염화메틸렌(1.5ml)중 용액에 첨가하고, 초음파를 적용함으로써 혼합물을 가능한한 균일하게 분산시킨다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5%폴리비닐알콜 수용액(400ml)에 유화시키고 참고예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제6의 대조 제제).
[참고예 7 내지 9]
PLGA 5020(800㎎) 및 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드 분말(200㎎)을 염화메틸렌과 에탄올의 혼합물(각각의 비율; 1.35ml : 0.15ml, 1.2ml : 0.3ml, 1.05ml : 0.45ml)에 용해시키고, 혼합물을 15℃에서 0.5%폴리비닐알콜 수용액(400ml)내에 유화시키고, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 미소구를 수득한다(제제10의 대조제제).
[실험예 1]
실시예 1에서 제조된 고체 분산체1을 X-선 분말 회절 및 차동 주차 열량계(DSC)로 분석한다. 제1도는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 제1도에서, A는 본 발명의 고체 분산체의 패턴이고, B는 공중합(락트/글리콜)산 및 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드의 물리적 혼합물의 패턴이고, C는 공중합(락트/글리콜)산 분말의 패턴이고, D는 1-메틸-4,5-디히드로오로틸-히스티딜-프롤린아미드 분말의 패턴이다. 제1도에 나타낸 바와 같이, 약제에서 유래된 피크는 고체 분산액 1의 패턴에서 소실된다. DSC분석의 결과로부터, 약제의 융점 부근의 피크가 소실됨을 알 수 있으며, 이는 고체 분산체 1이 비결정질임을 의미하는 것이다.
또한, 실시예 1~4에서 제조한 고체 분산체1~4를 염화 메틸렌(또는 고체 분산체2에 대해서는 클로로포름)에 용해시킬 경우, 이들 용액은 모두 투명하고, 적어도 1시간 동안 침전이 생기지 않으며, 이는 약제와 생체내 분해성 중합체가 고체 분산체를 형성한 결과라고 추측된다. 오일상을 수득하기 위하여 실시예 5에서 제조된 고체 분산체5를 염화 메틸렌에 용해시킬 경우에, 혼합물은 투명하지 않고 담청색을 띄는데, 이는 미크론 이하 크기의 약제 입자가 생성되었음을 의미하는 것이다. 이 미크론 이하 크기의 입자는 본래의 약제 보다 더욱 작은 입자 크기를 갖는다.
제제1~5및 그의 대조 제제의 약제의 포함율을 고성능 액체 크로마토그래피 또는 UV분광법에 의해 측정한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 각각의 제제는 그의 대조 제제보다 더욱 높은 포함율을 나타낸다. 특히, 고체 분산체가 형성되는 제제1~4는 그의 대조 제제에 비해 극히 높은 포함율을 나타낸다.
용출 시험으로서 하기 실험을 수행한다. 실시예 2~4에서 수득된 미소구(10㎎)를 시험관에 넣고, 여기에 등장 인산염 완축액(pH 7.4, 10ml)을 첨가하고, 혼합물을 60회/분으로 진탕하고 이를 일정 시간 동안 계속한다. 유효 성분의 용출율을 측정한다. 결과를 제2도 내지 제4도에 나타낸다.
제2도 내지 제4도에 나타낸 바와 같이, 제제2~4의 초기 급속 방출(용해 시험의 초기 단계에서 약제의 급속한 방출)은 그의 대조 제제의 경우보다 훨씬 적다.
[실험예 2]
용출 시험의 시작후 첫번째 날에, 실시예 10및 참고예 6~9에서 수득된 미소구에 대하여, 약제의 포함율 및 용출율(초기 급속방출)을 측정한다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에서 명백히 알 수 있듯이, 적정량의 에탄올을 오일상에 첨가하는 방법에서는 약제의 포함율이 증가될 수 있지만, 본 발명의 방법은 이 점에 있어서 상기 방법들보다 훨씬 효율적이고 효과적이다.
본 발명의 방법에 따르면, 수용성 약제가 생체내 분해성 중합체내에 분자 상태로 균일하게 분산된 고체 분산체를 형성시키고, 이 고체 분산체를 오일상으로 용해시키고, 오일 상을 수성상으로 분산시켜 오일/물(O/W)에멀션을 수득한 다음, 얻어진 에멀션의 오일상으로부터 용매를 제거함으로써 서방성 미소구 제제를 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 미소구 제제는 약제의 포함율이 높고 초기 급속방출이 낮으므로 수용성 약제의 서방성 제제로서 우수하고 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 단계로 이루어지는 서방성 미소구의 제조 방법: (1)수-불용성 생체내 분해성 중합체 및 수용성 약제학적 유효성분을 상기 수-불용성 생체내 분해성 중합체 및 수용성 약제학적 유효 성분이 모두 용해될 수 있는 1종 이상의 용매에 용해시키는 단계; (2)용매를 제거하여 수-불용성 생체내 분해성 중합체 내에 수용성 약제학적 유효 성분이 균일하게 분산된 고체 분산체를 형성하는 단계; (3)생성된 고체 분산체를 수-불혼화성이고 비점이 100℃ 미만인 유기 용매에 용해시키는 단계; (4)생성된 용액(오일상)을 수성상으로 유화시켜 수중유형(O/W형)에멀션을 수득하는 단계; 및 (5)생성된 에멀션의 오일상으로부터 수-불혼화성 유기 용매를 제거하여 서방성 미소구제제를 제조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 유기 용매가 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로에탄임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 유기 용매가 염화 메틸렌임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수-불용성 생체내 분해성 중합체가 폴리락트산 및 락트산-글리콜산 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항의 방법에 따라 제조된 서방성 미소구 제제.
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