JPS60100516A - 徐放型マイクロカプセルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本グｄ明は、水溶性壊物の余放型マイクロカグセμの製
造法に関する。

畏期曲の投与全必要とする薬物については、柿々の側副
が提唱されている。その中でも、特開昭５７−１１８５
１２Ｊ８−公報には、鉱物油、　４ｍ物油などのコアセ
ルベーションＡｌｌを用いた相分離法によるマイクロカ
プセル化が開示されているが、このような方法で得られ
たマイクロカプセルは、製造の過程で粒子同志が粘着し
易いという欠点を有する。

このような事情に鑑み、本発明者らは、水ｉｄ性薬物の
徐放型製剤を開発するため、鋭意研究したところ、三層
エマルションを形成し水中乾ツＬψ法によってマイクロ
カプセル化する過程において、内水層を高粘度ないし固
化することによって、効率よく、後れた性質を有するマ
イクロカプセルを得ることができることを見い出し、こ
れに晶づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

本発明は、水溶性薬物および薬物体持物′Ｒｔ−含む液
を内水層とし、ｉ！を分子重合物を含む溶液を油層とす
るＷ１０型乳化物をつくり、この場合の内水Ｍを約５０
００　ｃｐ以上に増粘ないし固化し、ついで得られた乳
化物を水中乾燥法に付すことを特徴とする水溶性薬物の
徐放型マイクロカプセルの製造法である。

本発明で用いられる水浴性薬物とは、親水性が強く、油
水分配率の小さいものが挙けられる。油水分配率の小さ
いものとは、たとえばオクタノ−ｌｖ／水間の油水分配
率が約０．１以下のものをいう。

該水溶性薬物としては、特に限定されないが、生理活性
を有するポリペプチド、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、
解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛
緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギ
ー剤１強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤
、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモ
ン剤。

麻薬括抗剤などが挙げられる。

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２個以上のペプチドによって構成されるもので、
分子量約２００〜８００００のものが好ましい。

該ポリペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、；Ｃれと同様の作
用を有する誘導体であって、式（１）％式％（） はＴｙｒまたはＰｈｅ、Ｒ３はＧｌｙまたはＤ型のアミ
ノ酸残基、　Ｒ４はＬｅｕ　＋工１ｅまたはＮ、Ｌ：＋
　、　ｒｔ５　＆よＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は１ｉま
たは水酸基金有し捷たは有しない低級アμキ／Ｌ’基）
またｌ１ｌ−Ｒ６（Ｒ６は前記と同意義）を示す。〕で
表わされるポリペプチドまたはその塩が挙げられるし米
国特許第３．８５３，８３７．同第４．００８，２０９
．同第３．９７２，８５９．英国特許第１，４２３，０
８３．プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
　ｏｆｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏ
ｆ　５ｃｉｅｎｃｅｅｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５
ｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）第７８巻第６５０
９〜６５１２頁（１９８１年）亥照〕。

上記式（１）において、Ｒ３でボされるＤ５のアミノ酸
残基としては、たとえば炭素数が９までのａ−Ｄ−アミ
ノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ　、■ＩＣ＋　Ｎ１ｅ＋Ｖａｌ＋
　Ｎｖａｌ＋　Ａｂｕ＋　Ｐｈｅ、　ｐｈｇ、　ＳＯｒ
＋　Ｔｈｒ＋Ｍｅｔ＋Ａ１ａ＋　？ｒｐ＋　ａ−Ａｉｂ
ｕ）２４：どがあけられ、それらは適宜保護基（例、ｔ
−グチμ、ｔ−ブトキシ、を−ブトキシ力μボニＡ／な
ど）を有していてもよい。

勿論ペプチド（１）の０１塩、金鵬ｖ行体化合物もペプ
チド（１）と同様に使用しうる。

式（１）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸、
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、■Ｕ
ＰＡＣ−工Ｕ　Ｂ　ｃｏｍｍｉｅｓｉｏｎｏｎ　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＮｏｍｅｎｃｌＰＬｔｕｒｅによる
略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものと
し、また、アミノ酸に関し光学異性体があシうる場合は
、特に明示巳なけれｌ−１ｊＬ体を示すものとする。

なお、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてＲ１
＝１１１ｓ＋　Ｒ２−Ｔｙｒ＋　Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ＋　
Ｒ４＝Ｌｅｕ＋１５−ＭＨＣＨ２−ＣＨ３であるポリペ
プチドを「ＴＡＰ−１４４」と称する。

また、該ポリペプチドとしては、ＬＨ−ＲＨ拮抗物１！
ｔ（米国特ａ′１゛第４０８６２１９勺・、同第４１２
４５７７号、同第４２５３９９７−Ｗ′、同第４３１７
８１５−号、同第３２９５２６−号、同第３６８７０２
号参照）が挙けられる。

また、さらに該ペプチドとしては、たとえばインスリン
、ソマトヌタチン、ンマトスタチン誘導体（米国特許第
４０８７３９０号、同第４０９３５７４号、同第４１０
０１１７号、同第４２５３９９８−づ−参照）、成長ホ
ルモン、プロラクチン、副゛け皮質刺激ホルモン（ＡＣ
ＴＨ）、メラノサイト１Ｉｉｌｌ　激ホ）ｖモｙ　＜　
Ｍ　８　Ｈ＞　、　甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲ
Ｈ）その塩およびその誘導体（特開昭５０−１２１２７
３号、＃開開５２−１１６４６５−号公報参照）、甲状
腺刺激ホルモン（ＴＳＩＩ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ
）ｌ卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バンプレシン、パッ
プレシン誘導体（デスモグレシン〔日本内分泌学会雑誌
、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１９７８））参
照）。

オキシトシン、力μシトニン、副甲状腺ホルモン。

グｐカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイ
ミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤
ヲクトーゲン、ヒト威毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、
エンケファリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４
２７７３９４号、ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７
号公報疹１１゜エンドμフィン、キョウト／Ｉ／フィン
、インターフヱロン（α型、β型、γ型）、インターロ
イキン（Ｉ、１１，１１１）、タフトシン、サイモポイ
エチン。

サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ
）、血中胸腺因子ＣＦ’ＴＳ）およびその誘導体（米国
特許ｐＩＳ４２２９４３８号参照）、およびその他の胸
腺因子し医学のあゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５
−８４３頁（１９８３年）〕。

腫瘍」綬死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（Ｃ８Ｆ
）、モチリン、デイノ／Ｌ／フィン、ボムベシン。

ニュウロテンシン、セルレイン、グラディキシン。

ウロキナーゼ、アスバヲギナーゼ、カリクレイン。

サブスタンスＰ、神経成長因子、血液ｄＩＩｌ！ｆｌ因
子の第■因子、第■因子、塩化リゾチーム、ボリミキ９
７Ｂ、　コリスチン、クラミシジン、パシドツシンなど
が挙げられる。

上記抗ＩＭＩＭ剤としては、塩酸ブレオマイシン。

メントレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシ
ンＣ１硫酸ビンブラスチン、ｆ随酸ビンクリスチン、塩
酸ダウノμビシン、アドリアマイシン。

ネオカμチノスタチン、シトンンアラビノシド。

７μオロウラシμ、テトヲヒドロ７リル−５−フμオロ
ウラシ／Ｌ’、クレスチン、ピシパニール、レンチナン
、レパミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチμ
リチン、ポリ１：Ｃ，ポリＡ：Ｕ。

ポリエＣＬＣ’＆どが挙げられる。

上記の抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベ
カシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプヲマ
イシン、アミカシン、フラジオマイｖン、シソマイシン
、　Ｊｆｉ酸テトフザイクリン。

塩酸オキシテトフサイクリン、ロリテトラサイクリン、
塩酸ドキシサイクリン、アンピンリン、ビベヲシリン、
チカｐシリン、セファロチン、セフ１０リジン、セ７オ
チアム、セフスロジン、セフメツキシム、セフメタシー
ｉｖｌセファゾリン、セフォタキシム、セフォベフゾン
、セフチゾキシム。

モキンラクタム、チェナマイシン、ヌ１Ｖ７７ゼシン、
アメスレオナムなどが挙げられる。

上記の解熱、鎮痛＋　ｔ＋４炎剤としては、サリチル酸
ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム、
ジクロ７エナツクナトリウム、インドメタシンナトリウ
ム、塩酸モルヒネ、塩酸ベチジン。

酒石酸レボ／ｖ７７ノー〃、オキシモρフォンなどが、
鎮咳去たん剤としては、塩酸エフェドリン。

塩酸メチμエフェドリン、塩酸ノスカビン、リン酸コデ
ィン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸アロクラマイト、
塩酸クロッニジ１ノー１ｖｒｔｊ＝酸ピコベリダミン、
クロベヲヌチン、塩酸グロトキロー／Ｌ／、塩酸イソプ
ロテレノーμ、硫酸′す°μゲタモール、硫酸テルブタ
リンなどが、鎮静剤としては、塩酸クロルゾロマシン、
プロクロルペラジン、トリフロペフジン、硫酸アトロビ
ン、臭化メチルスコホヲミンナトが、筋弛Ｍ　ｊｌｆｌ
Ｊとしては、メタンスルホン酸プリシノーｌｖ＋塩化ツ
ボクヲリン、臭化パンクロニウムなどが、抗てんかん剤
としては、フェニトインナトリウム、エトサクシミド、
アセタゾツミドナトリウム、塩酸りロルジアゼポ’ｆＶ
ドなどが、抗潰瘍剤としては、メトクロゾロミド。

塩酸ヒスチジンなどが、抗うり剤としては、イミプフミ
ン、クロミプラミン、ノキシグチリン、硫酸７エネルジ
ンなどが、抗アレルギー剤としては、塩酸ジアニンヒト
フミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリペレ
ナミン、塩１歳メトシラジン、塩酸クレミゾール、塩酸
ジフェニルビラリン。

塩酸メトキシフェナミンなどが、強心剤としては、トラ
ンスバイオキシカンフ１−、チオフィロ−〜。

アミノフィリン、塩酸エチレ７リンなどが、不整脈治療
剤としては、塩酸グロプヲノール、塩酸ア〃グレノロー
μ、塩酸ブ゛７エトロール、塩１′１ｉ２オキシプレノ
ロ−、／ｌ／などが、血管拡張剤としては、塩酸オキシ
フェトリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ペキ
ンベンジン、硫酸バメタンなどが、降圧利尿剤としては
、ヘキサメトニウムプロミド。

ベントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩（ｔ１２エカ
ツジン、塩酸クロニジンなどが、糖尿病治療剤としては
、グリミジンナトリウム、グリピザイド。

塩酸７エン７オμミン、塩酸プフォμミン、メトフォμ
ミンなどが、抗凝血剤としては、ヘパリンナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが、止血剤としては、トロンボ
プラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリ
ウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トタ
ネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、ア
ドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩
などが、抗結核剤としては、イソニアシト、エタンブド
ーμ、バラアミノサリチ）Ｖ酸ナトリウムなどが、ホル
モン剤としては、コハク酸プレドニゾロン、リン酸ナト
リウムプＶドニゾロン、デキサメタシン硫酸ナトリウム
、ベタメタシンリン酸ナトリウム、リン岐ヘキセストロ
ーｐ、酢酸ヘキセストロール、メチマゾールなどが、麻
薬拮抗剤としては、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロ／
Ｌ／フィン。

塩酸ナロキソンなどが、それぞれ挙けられる。

上記水溶性薬物の使用類は、薬物の種類、ｉ３１丁望０
薬理効果および効果の持続期間などにより異なるが、内
水層中のＯＳ度としては、約０．００１％ないし約９０
％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは０．０１％ないし８０％
（Ｖｔ／Ｗ）から選ばれる。

本発明で用いる薬物保持物質としては、水溶性で、油層
の有機溶媒に溶解し蝿いもので、水に溶解した状態で、
すでに粘性の麓い半固体状となるか、あるいは、何かの
外的因子、たとえ（□−’Ｊ、　ｊＡＡ度。

ｐＨ，金属イオン（Ｃｕ　”＋　Ａｌ＋十十、　Ｚｎ　
”−Ｙｘど）。

有機酸（酒石酸、クエン酸、タンニン酸など）あるいは
その塩（クエン酸カルシウムなど）、化学縮合剤（グル
タルアルデヒド、アセトアルデヒドなど）などの作用を
与えることによって、より斉しく粘度が増大し、半固体
状ないしは固体状のマトリックスとなる性質を有する物
′ｆｉをいう。

該薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成のゴム
質あるいは高分子化合物があげられる。

天然のガム質としては、アカシアガム、アイルランド昌
、カラヤガム、トラガカントガム、グアヤクガム、キサ
ンタンガム、ローカストビーンガムなどが挙げられ、天
然の高分子化合物としては、カゼイン、ゼラチン、コフ
ーゲン、アルブミン（例、ヒト血清アμプミン）、グロ
ブリン、フィブリンなどの蛋白質、セルロース、デキス
トリン。

ペクチン、デンプン、寒天、マンナンなどの灰水化物が
挙げられる。これらは、そのままでもよいし、あるいは
、一部化学的に修飾した合成ガム質たとえば上記の天然
のガム質をエステル、エーテμとしたもの（メチルセル
ロース、メチルセルロース、力μボキシメチルセルロー
ス、コハク酸ゼラチンなど）、加水分解処理したもの（
例、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウムなど
）あるいはこれらの塩などの杉でもよい。

合成の高分子化合物としては、たとえば、ポリビニ−μ
化合物（ポリビニ−ｐピロリドン、ポリビニールアルコ
−μ、ポリビニールメチルエーテル、ポリピニールエー
テ／ｌ／など）、ポリカルボン酸（ポリアクリル酸、ポ
リメタアクリ／ｌｚ＋ｔＬカーポポールＬ　Ｇ、ｏｏｄ
ｒｉｃｈ社〕など）、ポリエチレン化合物（ポリエチレ
ングリコ−１ｖすど）、ポリサッカライド（ポリシュー
クロース、ポリグルコース、ポリラクトースなど）およ
びこれらの塩などが挙けられる。

また、ｍｉ記の外的因子によって縮合、架橋が進行し、
高分子化合物と’４１）うるものも含まれる。

これらの化合物の中で、とシわけ、ゼラチン。

アμグミン、ペクチンあるいは寒天などが特に好ましい
。

これらの化合物は、１種類でもよく、また混合しても使
用され、その使用する盪は化合物の種類によって異なる
が、内水層中での濃度か約０．０５％ないし８０％（Ｗ
／Ｗ）となる量、さらに好ましくは約０．１％ないし５
０％（Ｗ／Ｗ　）となる量から選ばれるが、後述のＷ１
０型乳化物にしたときの内水層の粘度が当初から約５０
００（！Ｐ以上、さらに好ましくは約１００００　ｃｐ
以上となる量、あるいは外的因子により内水層の粘度を
約５０００ｃｐ以上、さらに好ましくは約１００口Ｏｅ
ｐ以上に増大させうるかまたは固化させうる量が必要で
ある。

該高分子重合物としては、水に難溶または冷浴で、生体
適合性のある高分子重合物を小し、その例としてはたと
えば、生体内分解型として７Ｉｒ　！Ｊ　ｌ１ｒｒ肪酸
エステ／Ｌ／（ポリ乳酸、ポリグリコール酸、　７ｊ’
リクエン酸、ポリリンゴ酸など）、ポリ−α−シアノア
クリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ボリア
μキレンオキサレート（ポリトリメチレンオキサレート
、ポリテトラメチレンオキサＶ−）など）、ポリオルジ
エステル、ポリオルソカーボネート、するいはその他の
ポリカーボネート（ポリエチレンカーボネート、ポリエ
チレンプロピレンカーボネートなど）、ポリアミノ酸（
ポリーγ−ベンジルーＬ−グルタミン酸、ポリーＬ−ア
ヲニン、ポリーγ−メチ／Ｌ’−Ｌ−グルタミン酸など
）’＆どが埜げられる。さらに、生体適合性を有するそ
の他の高分子重合物として、ポリスチレン、ポリアクリ
ル酸、ポリメタアクリル酸、アクリ／ｌ／　酸とメタア
クリル酸との共重合物、ナイロン、テトロン、ポリアミ
ノ酸、シリコンポリマー。

デキヌトフンステアレート、エチルセルロース。

アセチμセμロース、ニトロセルロース、ポリウレタン
、無水マレイン酸系共重合物、エチレンビニールアセテ
）　Ａ　共ｎｆ　合物、ポリビニールアセテート、ポリ
ビニールアルコール アミドなどが挙げられる。これらの重合物は一皿でもよ
く、また２Ｍ１以上の共重合物、るるいは単なる混合物
でもよく、またその塩でもよい。

これらの重合物の中で、特に、Ｌｌｉ　弱７＋ｌｊとし
て用いる場合は生体内分解型高分子重合物が好ましく、
最も好ましいものとしては、ポリ乳酸，乳酸とグリコー
ル酸との共重合物、あるいはその混合物が挙げられる。

本発明に使用されるこれらの高分子Ｊ」１，合物の平均
分子量は約２０００ないし８０００００のものが好まし
く、よシ好ましくは約５０００ないし２０００υ０の範
囲から選定される。

上記の高分子重合物として、乳藺ーグリコール酸共重合
物を用いる場合、その組成比は約１００１０ないし５０
１５０が好ましい。

これら高分子重合物の使用する五ｔは、水ｒＢ性薬物の
薬理活性の強さと、薬物放出の速度および期間などによ
って決まり、たとえば水溶性薬物に対して１１５ないし
１００００倍（京Ｊｉ遍比）の１１１で調製されるが、
好ましくは１ないＬ　ｌ　０　０　０　＋ｔ！、重量比
）の量の重合物をマイクロカプセ／Ｌ／基剤として用い
るのがよい。

油層中の高分子重合物の濃度は、約０．５ないし９０％
（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは約２ないし６０％（Ｗ／
Ｗ）から選ばれる。

上記高分子重合物を含む溶液（油層）は、高分子重合物
を溶媒中に溶解したものが用いられる。

該溶媒としては、訓点が約１２０℃以下で、かつ水と混
和しない性質のもので、高分子重合物を溶解するもので
あればよく、たとえばハロゲン化アルカンｌ’ｌ、ジク
ロロメタン、クロロホルム。

クロロエタン、ジクロロメタン、トリクワロエタン，四
塩化炭素など）、耐ゴ俊エチル、エチルエーテμ，シク
ロヘキサン，ベンゼン、ｎ−ヘキサン。

トルエンなどが挙け゛られ、これらは２種以上混合して
用いてもよい。

マイクロカプセルの製造方法は、まず、水に薬物保持物
質を前記の濃度になる拭を用いて溶解し、これに水溶性
薬物全前記の濃度になる量を加えて共に溶解し、内水層
とする。

これらの内水に＝ｉ中には、水溶性薬物の安定性。

溶解性を保つためのｐＨ調整剤として、炭酸，酢酸，シ
ュウ酸，クエン酸，酒石酸，コハク酸，リン酸↓・７ｓ
１２それらのナトリウム塩ちるいはカリウム塩，塩酸，
水酸化ナトリウムなどを添加してもよい。また、さらに
水溶性薬物の安定化剤として、アμグミン，ゼラチン、
クエンＩＭＭ，エチレ゛ンジアミン四酢酸ナトリウム、
デキヌトリン，１屯硫ｒｌＱ水素ナトリウムなどを、あ
るいは床存剤として、バフオキシ安息香酸エヌテ／Ｌ’
類（メチルパラベン９プロピμバヲベンなト）、ベンジ
ルアルコール。

クロロゲタノーμ，チメロサ−μなど全添加してもよい
。

このようにして得られた内水層ヲ、高分子重合物を含む
溶液（油層）中に加え、ついで乳化操作を行ない、Ｗ１
０型乳化物をつくる。′散孔化操作は、公知の分散法が
用いられる。該方法としては、たとえは、遠［枝振と９
法，プロベラ型攪拌機あるいはタービン型ｊＱ拌枦．な
どのミキサーによる方法，コロイドミル法，ホモジナイ
ザー法，超音波照射法などが挙げられる。

このようにして得られたＷ１０型乳化物の内水層の粘度
が当初から約５０００ｃｐ以上、さらに好ましくは約１
０００口ｃｐ　以上ある場合は、そのまま次の油層中の
溶媒の脱着に移るが、そうでない場合は、何らかの外的
因子によシ内水層の粘度を約５０００ｃｐ以上、さらに
好ましくは約１００００ｃｐ以上に増大させるか、ない
しは固化させる。

その方法としては、たとえば、加熱処理や、冷却して低
温にするか、冷凍する方法、　ｐＨを酸性またはアルカ
リ性にする方法、金属イオン（アカシアガムに鉄イオン
、カルボキンメチルセルロースにアルミニウムあるいは
銅イオン、ペクチン酸ソーダに力μシウムあるいはマグ
ネシウムイオンなどン、有機酸あるいはその塩（アルギ
ン酸ソーｆｌｌｃ９エン酸力μシウム、ポリビニ−μア
μコーμにアジピン酸あるいは槽石酸など）などを添加
する方法などがある。また、化学縮合剤（グ〜りｐアル
デヒド、アセトアルデヒドなど）によって内水層中の高
分子化合物を架ｌＩ！′！縮合する方法も挙げられる。

加熱処理する方法としては、油層中溶媒の蒸発を防ぐた
め費閉容器内で行う必要があり、２・、す硬化温度以上
であればよく、たとえば蛋白質の出合、通常、約４０’
Ｃないし１２０°Ｃの温度で、約５分ないし８時間処理
することによって内水層を増粘あるいは固化する。

冷却して低温にする方法としては、約−５℃ないし約３
５℃に冷却し、撹拌下、・約１分ないし６時間冷却を続
ける。たとえば、邦人のゲル化ｌ晶度は約４０℃であり
、乳化時は約５０°Ｃないし８０°Ｃに加熱して行い、
その後、上記条件千゛で固化する。いずれの内水層の場
合も、約−６０°ｃ／Ｙｘいし０℃まで冷却して凍結さ
せてもよいが、その場合は油層の固化温度以上にする。

金属イオン、有機酸あるいはその塩などを添加する方法
としては、その量は内水層の薬物保持物質の添加量に依
存し、約％ないし２０倍の七μ比であればよく、よシ好
ましくは約１ないしＩ（Ｎ７ｊの七〃比であればよい。

増粘および１１Ｍ化に要する時間は約６時間以内が好ま
しい。

化学縮合剤によって内水層中の高分子化合物を架ｍ　４
１Ｍ合する方法としては、化学縮合剤としてはたとえば
グμりρア〃デヒド、アセドア〃デヒドの水溶液←番等
、ハロゲノアルカン（クロロホμム、ジクロロメタンな
ど）、トルエンなどの溶媒に溶解したものが挙げられ、
特に後者の油層中溶媒と混合し得る溶液が、内水層の粒
子径を増大させないのでより好ましい。内水層に添加し
た薬物保持物質の量の約２ないし５倍モル量の化学縮合
剤を添加し、約１ないし１０時間、撹拌上反応はせる。

さらに具体的に例示すれば、薬物保持物質としてゼラチ
ンを用いる場合、所定の粒子径のＷ１０型エマルジョン
を調整した後、約５ないし３０分程、撹拌しながら約０
ないし１０℃に冷却し、内水層をゲル化させ半固体状と
する。また、薬物保持物質として寒天を用いる場合はゼ
ラチンよりも低濃度の使用によって所望の半固型化が得
られ、方法としてはゼラチンの場合とｔｉｌ！Ｉ′同様
に行なえる。さらに、アルブミンを用いる場合は、同側
化のためにグルタルアルデヒドなとの縮合剤ヲ用いて行
なう。それには、たとえは約５ないし５０％のヒト血湾
ア！グミン水溶液に水溶ｔ１＋：第物を浴解し、これを
高分子重合物の有機溶婦中に加え、Ｗ１０Ｆエマルジョ
ンを作る。これに、約１ないし５０％の濃度で抽出溶解
したグルタルアルデヒドの油層と混合しうる有機溶媒溶
液を加え、ｔ’ｔ：を拌下約１ないし１０時間反応させ
、内水層を固化させる。この場合、アルブミンのかわり
に架ｈＩ＋ｉ稲合され増粘あるいは固化する物質であれ
はよく、グロブリン、ゼラチン、カゼイン、コラーゲン
などのポリアミノ酸が挙げられる。また、反応俵はへ存
する縮合剤を不活性化する目的で、−ＮＩ］２基などの
容易に縮合剤と反応し得る化合物、たとえばエタノール
アミン、アミノ酢酸などを加えてもよい。

また、ｐＨを変化させることによって噌４＾注をボすも
の、たとえば、力〃ボキシビニーρポリマー（カーボボ
ー／Ｌ’　＋　Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社、木目−
１など）などを内水層に添加する場合は、別に水酸化ナ
トリウムの約１０００口度のエタノールあるいはメタノ
ール溶液をつくり、その少量を調製したＷ１０型エマル
ジョンに添加し、内水層の粘度を増大する。

ついで、このようにして調製されたＷ１０型エマμジョ
ンを水中乾燥法に付す。すなわち、該Ｗ１０型エマρジ
ョンをさらに第３１１４目の水層中に加え、Ｗ１０／ｗ
型の３層エマ／Ｌ／　Ｖ　、　７を形成させた後、油層
中の溶媒を脱着させ、マイクロカデセｌｖを調製する。

外層の水ｋｄ中に乳化剤を加えてもよく、その例として
は、一般に安定な０／Ｗ型エマルシヨンを形成するもの
であればいずれでもよいが、たとえ汀、アニオン界面活
性剤（オレイン酸ナトリウム。

ステアリン酸ナトリウム、ツウリ／ｌ／硫酸ナトリウム
など）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチＶンソ
μビタン１１１イ肪酸エステル［Ｔｗｅｅｎ　８０＋Ｔ
ｗｅｏｎ　６０＋アトフスバウダ一社］、ポリオキシエ
チレンとマシ油誘導体ＬＨＧＯ−６０，ＨＣＯ−３０、
日光ケミカμズ〕など）、あるいはポリビニールピロリ
ドン、ポリビニ−ｐアルコ−〃、カρボキシメチルセμ
ローヌ、レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらの
中の一種類か、いくつかを組合せて使用してもよい。使
用の際のｔｒ５１’ｉは約０．０１％から２０％の範囲
から１１＆屁、選定でき、より好ましくは約０．０５％
から１０％の範囲で用いられる。

油層の溶媒の脱着は、通常用いられる方法が採用される
。該方法としては、グロベラ型撹拌本゛く、あるいはマ
グネチックスターヲーなどで４Ｎ痒しながら徐々に減圧
して行なうか、ロータリーエバポレーターなどを用いて
、真空度を調節しながら脱着する。この場合、高分子重
合物の同化がある程度進行し、内水層から薬物の放出に
よる損失が減少した時点で、溶媒の脱着をより完全にす
る目的で、Ｗ１０／Ｗ型エマμジョンを徐々に加ｌ益し
て行うと所要時間を短縮することができる。また、温度
以外の方法で増粘化および同化を行う場合は、単にＷ１
０／Ｗ型エマμジ、ンｔ−ｔｔｉ拌Ｆ放置するか、加温
するか、直累ガスなどを吹きつけるかすることなどによ
って脱着してもよい。この／Ｇ　ＩＬ％の脱着過程は８
Ｍ物の放出をコントローμするマイクロカプセμの表面
（１°４造を大きく左右する重要な過程である。たとえ
は、脱着の速度ｔ−速く行うことによって、表面に多く
の細孔を生じ、またより大きな軸孔となり、薬物放出速
度を高める。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいはろ過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している過酷の水溶性薬物。

薬物保持物′Ｒなどを、蒸留水で数Ｌ！！Ｉ繰返し洗滌
し、必要であれば加温し減圧下でマイクロカプセル中の
水分の脱着およびマイクロカプセｌｖ膜中の溶媒の脱着
をより完全に行なう。

上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば軽く
粉砕した後、師過して、大きすぎるマイクロカプセ／Ｌ
’部分をは表する。マイクロカプセ〃の粒子径會ま、余
放注の４ζ４度（ミよソ、１け濁剤として使用する場合
には、その分散性９通針性を舖足させる範囲であればよ
く、たとえば、平均径として約０．５〜４００μｍ　Ｏ
＠囲が挙げられ、より好ましくは約２〜２００μｍの範
囲にあることが望まれる。

このように、本発明の方法によれば、内水層の破壊が少
なく、Ｗ１０／Ｗ型エマμジョン調：ｊ＋ｕ　ｐζ１に
、高い剪断応力を負荷することができ、粒子６１の制御
が容易て、効率良く創いマイクロカプセルを製造するこ
とができる。また、４ｉｔ！！Ｉｊｉ中使用する有機溶
媒の量も油中乾燥法より少量ですむことなどから本発明
方法は工業的生産上有利である。

また、本発明方法によって！Ｉｌ造されたマイクロカブ
セμは、製造工程中でマイクロカプセル同志の凝集が少
なく、球形状のよく整ったマイクロカデセμを得ること
ができること、また、油Ｐｉ中の溶媒の脱着工程の制御
が容易で、それによって、業物放出速度を左右するマイ
クロカプセルの表面構造（たとえば薬物の主な放出経路
となる卸１孔の数および大きさなど）を調節することが
出来ることなど多くの長所を有している。

本発明のマイクロカグセμは、そのま’！　４＋＋Ｉゎ
ｒハ１ｊとして主体に投与することができるが、また、
猟々の製剤に成型して投与することもでき、そのような
製剤を１縛造する際の原料物質としても使用され得る。

上記製剤としては、注射剤、経口投与製剤（例、散剤、
顆粒剤、カプセル剤９錠剤）、経鼻投与製、坐剤（例、
直腸坐剤ｔ　７’Ｆ！ｊＬ坐剤）などが挙げられる。

たとえば、本発明のマイクロカプセ）Ｉ／＜注射剤とす
るには、本究明のマイクロカプセ／１／を分散剤（例、
Ｔｗｅｅｎ　８０’、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ！ｉ
ｕ）、力μボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン。

プロピμパヲペン、ベンジーμアルコ−／Ｌ’、クロロ
ブタノールなと）１等張化剤（例、塩化ナトリウム、グ
リセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水
性懸濁剤に、あるいはオリーブ油。

ゴマ油、フ、カセイ油、綿実油、コーン油などの４１８
物油、プロピレングリコ−／Ｖ　’／ｚどに分散して油
性懸潟剤に成形され、除放性注射剤とする。

さらに、上記のマイクロカプセルの除放性注射剤は、’
Ｗａｒｍ剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たトエ
ば、マンニトール、ソルビトール、ヲクトース、ブドウ
糖など）を加えて、内分散した代、沖結乾燥もしくは噴
霧乾燥して固ノ１す化し、用１時に、注射用蒸留水ある
いは適当な分散にν、を加えると、よシ安定した除放性
注射剤が得られる。

本発明のマイクロカグセＰをたとえばルｒ“剤にするに
は、一般に公知の製法に準じ、たとえば１！ｌ・（杉剤
（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デン
プン、伏酸カルシウムなど）、結・け剤（例、デンプン
、アフビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニ−μピロリドン、ヒドロキシプロビルセルロースなど
）：！Ｌと１１消沢剤（例、りμり、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコ−／Ｉ／６０００など）
などを添加して圧縮成形する。

本発明のマイクロカプセ／Ｉ／′ｆｔたとえば経鼻投与
製剤にするには、固状、半固状またＦｉ、液状のものに
成形され、いずれも一般に用いられる製法で行なうこと
ができる。たとえば、上記固状のものとしては、該マイ
クロカプセｌｖをそのま１、あるいＵｔＵｉ剤Ｃ例、グ
ルコース、マンニド−ρ、テンデン、■故結晶セルロー
スなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルローメ誘導体
、アクリル酸重合物など）などを添加、混合して粉状の
組成物とする。

上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい
。また、これらはいずれも、ｐｊｌ調節剤（例、灰酸、
リン酸、クエン酸、塩酸。

水酸化すＦｌｌラムと）、防腐剤（例、バフオキシ安息
香酸エヌテル類、クロロブタノール、塩化ベンザフレコ
ニウムなど゛）などを加えてもよい。

本発明のマイクロヵ１セル全坐剤とするには、油性また
は水性の固状、半固状あるいは液状のものを自体公知の
方法で製造しうる。上記組成”物に用いる油性基剤とし
ては、マイクロヵプセｌｖ’６溶解しないものであれば
よく、たとえば高級脂肪酸のグリセリドし例、カカオ脂
、ウィテデゾ／Ｌ’類（ダイナマイトノーベル社）など
〕、中ｍ１ｒｙ肪酸（例、ミグリオー／Ｉ／類（ダイナ
マイトノーベ叱）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油
、犬（Ｌ油。

綿実油など）などが挙げられる。また、水廿ノ＋＜；　
ｒ’ｄｌとしては、たとえばポリエチレングリコ−１ｖ
類。

プロピレングリコ−ｐ、水性ゲ／ｌ’基１１１１として
は、たとえば天然ガム類、セルロース調心体、ビニー／
Ｖ重合体、アクリ／Ｉ／ｆ俊重合体などが挙げられる。

本発明の徐放製剤の投与量は、王凋である水ｒｆｔ性薬
物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続期間。

ａ与対瞭動物（例、マウス、ラット、ウマ、ラン。

人等の温血哺乳動物）、投与目的に上り捏々異なるが、
該生薬の有効量であればよい。たとえは、人に１回あた
りの投与量として、マイクロカブ七μの重量が約１〜な
いし１０ｇ、好ましくは約１０１ｖないし２ｇの範囲か
ら、適宜珈択することができる。なお、上記注射剤とし
て投与する場合の懸濁溶液の容量は、約０．１ないし５
ｍ？、好１しくは約０．５ないし３ｍｌの範囲から適宜
献ぶことかできる。

このようにして、通常の一回投与昆よシ多い有効量の水
溶性薬物、薬物保持物質および牛体適合性のある品分子
正会物上シなり、長期間にわたって薬物を持続的に放出
させることができるマイクロカプセルとして調製された
医薬組成物が得られる。

本発明の閉放製剤は、たとえば次の特徴を有する。

（１）　種４の投与剤形で水溶性薬物の除放性が得られ
、特に注射剤においてはＪυ」待される治療を行なうの
に、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに、
−週間に一回、−月間に一回、あるいは一年間に一回の
注射で、所望のり５理効呆が安定して得られ、従来の除
放性製剤に比較して、より長期にわたる徐放性が得られ
る。

（２）生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として投
与する場合は、埋込みなどの外科手何が一切不用で、一
般の１１康濁注射剤とまったく同様に容易に皮下および
筋肉内に投与でき、再び取り出す必要がない。

また、）■賜、炎症部位あるいはレセプターの存在する
局所などにも直接投与でき、全身での副作用を軽減し、
効率よく長期にわたりそのＵ的器自′に薬物を作用させ
ることができ、作用の増強力１す」待される。さらに、
加藤らによって提唱さｊｔている腎臓癌＋　Ｕ＋ｊｉ癌
などの血管栓塞療法しフンセ、１−（Ｌａｎｃｅｔ　）
　＋　第１Ｉ巻、第４７９−４８０頁。

（１９７９年）〕の際の動用（内投与にもＩＩＩいるこ
とが可能である。

（３）生薬の放出が連続的で、幻しモン精抗剤、レセプ
ター拮抗剤の場合などにおいては、毎日の頻回投与よシ
も強い薬理効果が得られる。

（４）薬物保持物質を用いているので、疲来のｉ’＋ｉ
　「１１乾燥法よシも、マイクロカプセル中に水溶注二
ｌｈ物を効率よく取込ませることができ、ｔａＬｒｆｉ
ｌｌ、ｌな、球状の整ったマイクロカプセルを得ること
ができる。

（５）マイクロカプセ／Ｖ　１！Ａｆ形成する高分子１
［祷物から、その溶媒の脱着速度を変化させることによ
り、薬物放出速度を左右するマイクロカフ°セ／Ｉ／シ
（面の側孔の数と大きさを調整することができる。

以下に実験例および実施例を挙げて、本ブｉｊ　１ｉＪ
ｊ金さらに具体的に説明する。

実験例Ｉ ＴＡＰ−１４４は、成熟雌性ラットに高投与量の頻回投
与を行なうと、下垂体−性腺系の脱感受性によって、そ
の発情周期が発情間期（ｄｉｅｓｔｒｕｓ）で停止する
。そして、この発情周期の停止は、ＴＡＰ−１４４の投
与を中止することによって速かに回復することが知られ
ている。そこで、この雌性ラットの発情周期の停止を指
標にして、後述の実施例１で調製した８拙類のマイクロ
カプセル中、それぞれ種類の）′−１なる里金物で調製
した７種類のマイクロカプセルと、内水層中に浴解させ
るＴＡＰ−１４４の：）ｆｆｌをＶ２あるいは２．５倍
に変化させ、他は同様の方法で調−した２ａ類のマイク
ロカグセ／Ｌ／（マイクロカブ七ル気０３９および０３
１０）について、作用の持続性を検討する。

すなわち、少くとも１週間以上の湖垢か（１倹によって
選別した正′ｔδな４日の発情周期をボずＩ　３１１’
　５匹のＳＤ系雌性フット（１４〜１６遍齢）の後顧部
皮下Ｋ、ＴＡＰ−１４４とＬＣ３Ｍｆ１ｋｇの投与量で
、それぞれのマイクロカプセルを注射する。その後、毎
日、ｒｉｎ垢試験を行い、発情周期の変化を観察する。

なお、注射に際しては、＃：’ｉ　”Ｊゴマ油に分散さ
せた油性懸濁液と、０．２％Ｔｗｅｅｎ　８０　＋０．
５％ソジウムカμボキシメチｐセルロース−０，１４％
メチルパフベン、０．０１４％プロピμパラベン、およ
び８％Ｄ−ソルビトールの圧側用蒸留水溶液に分散させ
た水性懸濁剤として行なう。

結果を表１に示す。表１から明らかなように、本発明の
いずれのマイクロカ１セμにおいても、所望する良好な
作用の持続性を有することが分かる。

（以下余ｈ） 実験例２ ＴＡＰ−１４４を雄性ラットに、高投与計で酊１回投与
すると、雌性ラットにおけると同様に、下垂体−性腺系
の脱感受性にもとづく内生殖系臓器の萎縮（臓器重量の
減少）が生じる。この作用を利用して、後述の実施例１
でＮ旧１・２した’ｒ　Ａ　Ｐ　−１４４のマイクロカ
プセルの作用特約性を検討する。すなわち、後述の実施
例１でイ：ＪられるＡ０３２およびＡ０３５のマイクロ
カプセ／Ｌ／を、Ｔ　、Ａ　Ｐ　−１４４として９００
μｆの投与量で、ＳＤ系雄性ラット（６週齢）の後頚部
皮下に注則し、ｔ　ｉｌ、’ａ　。

２週および４過後の内生殖系Ｐｋｃ器をＪはり出し、そ
の重量を測定する。対照群として、同週齢の未処置ラッ
トをとシ、その同じ臓器重量に対する割合（９６）をめ
、表２に示す。マイクロカプセ／Ｌ’　７６０３２投与
群では、油性および水性ｔｒｉ匈ｊ’ｉｌｌの間に大き
な差は見られず、畢九で名門な重１１に低［が４週間に
わたって持続していることが示される。精のりにおいて
も、顕著な重量低下が見られ、２週後まで有意な低下が
みもれる。マイクロカプセル１ｔｈ　Ｏａ　５において
も１週後に著明な畢丸と精のうの重量低下がみられる。

これらの結果から、本発明によるＴｈＰ−１４４の徐放
性注射剤が良好な持続作用を有していることが分かる。

（以下徐°（１） 実施例１ ２００ダのＴＡＰ−１４４を、めらかしめ加温（６０〜
７０℃）して溶液状としておいた２０９６ゼラチン水溶
液２．５ｔｘｌに溶解し、表３に示す７種類のポリ乳酸
、あるいは乳酸−グリコール酸共重合物（分子ｊ＋１５
００００のポリ乳酸については２回縁シ返し）の２０％
濃度のジクロロメタン溶液ＬＯｔｔｔｌに加え、超音波
処理（２０ＫＨｚ、１００Ｗ。

数分間、超音波細胞破砕器、大岳製作ｔ９［）　して、
充分微細なＷ／（）エマルションを調製し、直ちに氷冷
してゼラチン層を固化する。これを、あらかじめ氷冷し
ておいた１　００　Ｍｌの０．５％ポリビニ−ルアμコ
ール（コ゛−セノー／Ｉ／１弓Ｇ−４０．日本合成化学
工朶）−１／３０Ｍ！ｊン酸緩衝液（ｐ）１６．０）中
に注入し、ホモジナイザー（’Ｔ、Ｋ。

ホモミキサー　１シ殊機科工ｇ＜　、　ａ　ｏ　ｖ　）
で１５秒間分散させ、Ｗ　／　０　／　Ｗエマルション
を調製スる。

これを、速かにロータリーエバポレーターに移し、水冷
下、ジクロロメタンを脱離させる。気泡が立たなくなっ
た後、徐々に、恒温水層にて３０°ないし４０℃まで加
温し、有機溶媒の呪ト１ｉＩＪ　ｆ：行なう。

ガラスフィルターでろ過分取した後、蒸留水１０ｍ１で
５回洗滌を行なう。これを、それぞれガラスシャーレに
広げ、減圧下、ｌないし３旧ｉ計ｉ＋２　＋、、”ｊδ
せた後、１００メツシユの篩で１１１０値し、ｉ’　Ａ
　Ｉ）　−１４４のマイクロカプセルを製造する。

これらのマイクロカプセ／Ｌ／１０１１ｙをｌＯｍｔジ
クロロメタンに溶解し、１０胃ｔの蒸留水で１０分間振
とう抽出した後、水層のＴＡＰ−１４４含量を、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量し、マイクロ
カプセル中に取シ込まれたＴ　Ａ　Ｐ　−１４４の最初
に加えた量に対する割合を取込み率として表３に示す。

（以下余白） 表３から明らかなように、第１水八゛すを固化せずに、
同様の条件で水中乾燥した場合（対照）の取込み率は１
．９〜６．７％と低く、木元明においては４４．０ない
し７１．５％の高Ｊトが４＜ｋられることか示される。

また、分子量５００００のポリ乳酸で行なった同じθＭ
製法による繰返し火：漁では、はぼ同じ取込み率が得ら
れる。

実施例２ あらかじめ加温（６０℃ないし７０℃）して溶液状とし
辱−た２０９６ゼラチン水溶液に、２００〜のＴＡＰ−
１４４を加え、よく溶解する。これを暖いうちに２０％
ポリ乳酸（平均分子継５００００）−ジクロロメタン溶
液に加え、実施例１と同様に超音波処理し、微細なＷ　
／　Ｏエマルションを調製する。これとは別に、２５粥
グルグルアルデヒド水溶液５１１１をジクロロメタン５
がｔで抽出（上記超音波発生操ｔｌ菫を用い５０Ｗ、２
分処理）し、その有ａｍを、先のエマルションに加工、
４枚羽根のローターミキサーを用い撹拌しながら、室温
で６時間反応させる。その後、これに４　ｔｇｌ’のエ
タノールアミンを加え、Ｊｓ’を拌しながら、さらに１
時間反応させた後、これを氷冷し、あらかじめ水冷して
おいた１００＊ｔの０．５％ポリビニールアルコ　−ル
−１／　３　０　Ｍ　リ　ン（田緩艮ｉｊ液　（ｐＨ６
・　０　）中に注入する。

以下、実施例１と同様に、Ｗ　／　Ｏ／　Ｗエマルショ
ンを調製し、有機溶媒を脱着させて、ＴＡＰ−１４４の
マイクロカプセル（マイクロカブ七／Ｌ’　ＡＯ，３１
１）を分」■する。また、上記の２０９６ゼラチン水に
り液のかわりに、３０％ヒト血清アμプミン水溶赦を用
いて、上記と同様グルタルアルデヒド処理し、Ｔ　Ａ　
Ｐ　−１４４のマイクロカプセル（マイクロカブ七／’
／１５．０３１２　）をＨする。

これらのマイクロカブ七）ｖ２ｉ１″’＋ｉ′Ｉ甲Ｊゴ
マ油に分散させ、ＴＡＰ−１４４として１２ｉ７；Ｍ／
Ａすの投与８ｔで、夾城例Ｉと同様にして成熟ｉ’ｄＦ
性ラットラットに注射し、その作用の持続性ｔ＠旧する
。

その結呆、表４に示すように、約４ケ月にわたって作用
の持＃；ｅがみられ、これらのマイクロカプセルが良好
な徐放製剤でおることが証明ちれる。

実施例３　ン 乳酸−グリコール酸共車合／Ｖ／Ｊ（組１罠此：８８．
７／１１．３　、平均分子爪１９０００）の３１をＬＯ
ｔｘｔジクロロメタンに溶解し、これに６０℃に　（加
湿した３０％ゼラチン水溶液３ｕｊに落解した。　−２
００岬のＬ　）、１−　Ｒ１１拮抗物ｔ−ｔ（Ｎ−Ａｃ
−〔Ｄ−Ｐ−Ｃ１−Ｐｈｅ’　１２．Ｄ−’Ｊ’ｒｐ　
３．Ｄ−Ａｒｑ’　ｊＤ−Ａｌａｌす）−ＬＨ−ＲＨ）
、（特開昭５８−１２６８５２号公報参照）溶液を加え
、実施例１と同様の操作で超音波処理し、Ｗ　／　Ｏエ
マルションを調製する。これを速かに氷冷した後、必ら
かしめ水冷しておいた、０．５％ポリビニ−１ｖアルコ
−〃水Ｍ液に分散し、以下実施例１と同４ｉＪ＞にして
ジクロロメタンを脱着させ、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質のマイ
クロカプセルを分取す　する。

実施例４ エンケファリン騎尋体（Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｐルｅ　＋
、　（０）　−Ｇｌｙ−ＥｔＰｈｅ−ＮＩＪ−ＮＩｉＣ
ＯＣＨ３・Ａｃ０ｌｌ　（米国特許第４２７７３９４号
、参照）　、　Ｔｌ−１３９９）５００りを、６０℃に
加温した２０％セラチン水ダ液２−５ｍ１に溶解し、こ
れを２０％ボリア１＋ＩＮ″２〔平均分子Ｍ５００００
）ジクロロメタン溶Ｒ・Ｌ０ｍｌ中に注入し、実施例１
と同様の（・むμを行な゛ｑ、Ｗ１０エマルションを調
製する。これを氷冷Ｆ、０．５％ポリビニールアルコー
ル−１７３０Ｍリン酸緩虞液（ｐＨ６，０）中にて、Ｗ
　、／　０　／　Ｗ工７ルションをｉ！！ｉＲＬ、減圧
下、ロータリーエバポ／−ターで有機溶媒を脱着させる
。水冷から３５０まで加温して、気泡が発生しなくなっ
た時点で、１００メツシユのふるいで篩過し、ガヲスフ
イμクーでろ取し、ＴＡｉ−１３９９のマイクロカブヒ
ルを製造する。

このマイクロカプセルを蒸留水１０Ｍｔで４回洗床した
後、０．２％Ｔｗｅｅｎ　８０．０．６５ｔｆソジクム
カρポキシメチルセルロース、１０９６マンニトーρの
水溶液中に再分散し、凍結乾燥し、用時す散型で、約２
週間以上作用が持続するＴＡＩ−１３９９徐放性注射剤
を製造する。

郊施例５ ｒ−インターフェロン２２億単位を、加？、ＩＡ（６０
℃）した２０％０％セラチン液に溶解し、これを２０％
ポリ乳酸（平均分子量７．１１０００）ジクロロメタン
６液Ｌｏｕｔに加え、以下、実施例１と同様の方法で、
氷冷下、Ｗ　／　Ｏ／　Ｗエマ／Ｉ／ジョンｆ：　＃：
Ｊ製し、ロータリーエバポレーターヲ用いて脱溶媒し、
固化したマイクロカプセルをろ取し、γ−インターフェ
ロンのマイクロカプセルヲ製造する。

このマイクロカプセルを１０ｙｌ蒸留水で４回洗滌し１
．ｒｌ）び、０．２％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ　）８０
．０．５％ソジウムカルボキシメチルセｐロ一ヌ、８％
Ｄ−ソルビトール水溶液５Ｏｒｔ中に分散し、その４ｗ
ｔを、それぞれ所定のガラスバイアルに小分は充Ｊａｔ
　Ｌだ後、Ｌ（（結乾燥する。これを用時、０．４％メ
チルパラベン、０．０４％プロビルバソベンを含む注射
用蒸留水Ｌｉｔで分散し、１回投与量約２５００万単位
のｒ−インターフェロン徐放性注！；ＩＪ’　Ａｌｌを
製ｉ１１する。

実施例６ 合成血中ｆｉ１１腺囚子（Ｊｉ’Ｔ’Ｓ　）　（Ｉ（−
Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇ
ｌｙ−８ｅｒ−Ａｅｎ−Ｏｌｌ　）　３００〜とヒト血
清アルブミン７５０１１ｙとを愈菌水２．５ｒｔ中に溶
解し、これを３１乳酸へグリコール「１＜共１１１合物
（組成比ニア８．ｌ／２１．９．平均分子ｌ１１１００
００）のジクロロメタン溶液１０ｗ１中に加え、実施例
１と同様の方法でＷ１０エマルションを調製する。これ
に、２５９６グルタルアルデヒド水溶液３露ｔのジクロ
ロメタン抽出液３Ｍｔ′ｆ：加え、攪拌下、５時間反応
させる。これに、エタノールアミンａｔｘｔを加えて、
さらに１時間ｔ１１拌する。こ（Ｄ　ｗ　／　ｏエマル
ションを０．５［有］ポリビニールアルコール水溶液１
００ａ＋を中に注入し、以下、実施例１と同様の方法で
Ｗ１０／ＷエマルションヲｆＪＭ製し、ロータリーエバ
ポレーターを用いてｒｂｉ溶媒し、固化したマイクロカ
プセルを分取する。

このマイクロカプセル 媒２０ｍ１に再分散して、その２ｗｔづつをガラスバイ
アルに分注した後、凍結乾燥を？］い、１回投与量約１
５りのＦＴＳを含有する徐放性注射ｎ１ｊを製造する。

実施例７ 式 で表わされる甲状腺ホμモンｄ導体のクエン酸塩（、ｏ
ｔｉ−１４１７）５００りを、加温（６０℃）して溶液
状とした２％寒天水溶液２−６＊ｔに溶解し、２０９６
ポリ乳酸（平均分子量５００００　）ジクロロメタン溶
液１０耐中に加え、以下、実施例１と同様の方法でＷ　
／　Ｏエマ／Ｉ／Ｖヨンとした後、水冷下でＷ　／　Ｏ
／　Ｗエマルションを形成し、有根溶謀を脱浦し、ｎ１
ｉ−１４１７のマ、イクロカプセ／Ｉ／ｆｔ！１１！造
する。

このようにして得られたマイクロカプセルをろ取して、
４０℃で２４時同減圧乾蝶した後、１００メツシユのふ
るいで重過し、その５００９をバイアμ充填し、用時分
散して用いるＤＮ−１４１７約７５ダ含有の徐放性注射
剤を装造する。

実施例８ 乳酸−グリコーＩｖ酸共重合物（組成比：５４．５／４
５−５．平均分子Ｗｆ、　：　２００００　）の２ｙを
１０Ｍｔジクロロメタンに溶解し、これに、あらかじめ
加温（約６０℃）して溶液状とした４　００　＃Ｉｙマ
イトマインンＣの２０％ゼラチン水ｆｉＲ＆３だｔを加
えさらにこれを、実施例１と同様の４Ｖ：作を行ないマ
イトマイシンＣのマイクロカプセルをｊｌ、’ｌ　製す
る。

これを減圧乾燥した後、１００メツシユのふるいで重過
し、その２００ｑをとり、用時分１枚して用いるマイト
マイシンＣ約２０　Ｒｌｇを含有する徐放性注射剤とす
る。

実施例９ ２０９６乳酸−グリコール酸共ホ合物（＃ｌｌ１ｊ１２
．比ニア８．１／２１．９．平均分子量：１００００）
のジクロロメタン溶液に、あらかじめ加温して溶液状と
した硫酸グンタマイシント５ｇ含有の２０％ゼラチン水
溶液３ｇ／を加え、さらにこれを実施例１と同様の操作
に付してマイクロカプセμをｋｌ製する。

これを減圧乾繰した後、重過して、その３６０ｔｉｌｌ
を−とシ、用時分散して用いるゲンタマイシン約１ｏｏ
１ｓｉ／を含有する徐放性製剤を製造する。

実施例１Ｏ ポリ乳酸（平均分子量：１５０００）３Ｎを１０ｍ１ジ
クロロメタンに溶解し、これにあらかじめｌｌ製した４
３０００単位の血液凝固因子の第■因子および１５Ｗｇ
のクエン酸ナトリウムを含有する２０％ゼラチン水溶液
３ｍｌを加え、さらにこれを実施１．８１１４と同様の
操作を行ないマイクロカブ七〜を＃Ｊ製する。

これを、再分散する際に２０μの分散媒を用い、その２
ｄづつをバイアμにブｔｊＨした後、凍結乾煉し、用時
分散型で１バイアμ巾約３０００単位の血液凝１１！Ｊ
　’ＩＪ〜電因子全因子する徐放性注射剤を製造する。

実施例１１ スルピリン２ｆを、あらかじめ加温溶解した２０％０％
ゼラチンａｗｌにだ解し、これを乳酸−グリコール酸共
瓜合物（５４，５／４５．５　、平均分子量２００００
）の２５％ジクロロメタン溶液１０ｍ１に加え、以下、
実施い１１と同４．ｉ；の力１人でマイクロカブ七ｐを
製ぶ１Ｌする。

実施例１２ 塩酸モルヒネ５００りを、あらかじめ加−１Ｌ溶解した
２０％ゼラチン溶液２．５耐に（８１’ｌ’＋“し、こ
れをポリ乳酸（平均分子ｆｊｔ１５０００　）の２０％
ジクロロメタン溶液１０ｍ１に加え、以１・、火施し＋
Ｉ　ｌと同様の方法で調製し、徐放性を４くす注引用マ
イクロカデセμを製造する。

実施例１３ ジクロ７エナツクナトリウム１５０Ｍｙ？ｉ−１あらか
じめ加温溶解した２０％ゼラチン溶液２．５ｘｔｌに分
散溶解し、これをポリ乳酸（乎均分−Ｆ　１ｉｉ１５０
００）の２０％ジクロロメタン溶液ＬＯｗｔに加え、以
下、実施例１と同様の方法でマイクロカブ七μを製造す
る。

実施例１４ 塩酸メチルエフェドリン１ｇを、あらかじめ加温溶解し
た２０％（ラチン射液２−５ｗｔに溶解し、これをポリ
ｙｌＩ酸（平均分子力に５００００）の２０％ジクロロ
メタン溶液１０ｙｔに加え、以下実施例１と同様の方法
で、注射用塩酸メチルエフェドリンのマイクロカブ七Ａ
／を製造する。

実施例１５ 塩酸クロルゾロマシンＩｆを、あらかじめ加温溶解した
２０９６ゼラチン溶液３−０茸ｔに溶解し、これを乳酸
−グリコー／ｌ’酸共ｆｉｔ合物（８Ｂ、７／１１、ａ
、平均分子１１９０００）の２０９７５ジクロロメタン
溶液１０ｇ／に加え、以下、実施例１と同様の方法で、
注射用塩１伎クロルプロマジンのマイクロカプセルをｔ
ＪＨｌｆる。

実施例１６ メタンスルホン醪グリシノ−／１１５０〜を、６らかし
め加温溶解し７こ３（［５セラチン溶液３−Ｏｔｌに溶
解し、これを乳１’ｌＺ−グリスー／Ｌ／ＩＶ共虞合物
（７８，１／２１．９．平均分子ｊｊ、１００００）の
３０９６ジクロメタン溶液１０＊ｔに加え以下、実施例
１と同様の方ｌｉｉで、注射用メタンスルホン酸グリシ
ノ−μのマイクロカプセルを：、ｊ！　造する。

実施例１７ 塩酸クロルジアゼポキシド６００にノ／を用い、実施例
１１と同様の方法で、マイクロカプセルヒルをりＩν造
する。

実施例１８ メトクロプロミド８００りを用い、’）Ｊ　）Ｊｆ’Ｊ
　４！＋１１２と同様の方法で、注射用メトクロプロミ
ドのマイクロカブ七μを製造する。

実施例１９ イミプラミン１Ｆを用、へ、実施例１５と同様の方法で
、注射用イミプラミンのマイクロカプセルを製造する。

実施例２０ 塩酸ジフェンヒドラミン７５０　Ｍ９を用い、）４　ｋ
＜例１４と同様の方法で、注射用塩πシジフエンヒドヲ
ミンのマイクロカプセルを製造する。

実施例２１ 塩酸エチレ７リン７５０Ｆ４を用い、実施例１５と同様
の方法で、注射用塩酸エチレンリンのマイクロカプセル
を調ノａする。

実施例２２ 塩酸プロプラノール３００ｑｅ用い、実施例Ｉ４と同様
の方法で、注射用塩酸プロプラノールのマイクロカブ七
、ｚを製造する。

実施例２３ 塩酸オキシフェトリン２５０１１ｙを用い、実施例１２
と同様の方法で、注射用塩１’？２オキシ７エドリンの
マイクロカプセルを製造する。

実施例２４ ベントリニウム８００ｑを用い、実施例１１と同様の方
法で、ベントリニウムのマイクロカブ七μを製造する。

実施例２５ 塩酸フェンフォルミンＩＦを用い、実施例１３と同様の
方法で、塩Ｍ７エン７オルミンのマイクロカブ七μを製
造する。

実施例２６ ヘパリンナトリウム２００万単位を用い、実施例１５と
同様の方法で、ヘパリンナトリウムのマイクロカプセル
を製造する。

実施例２７ アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸
塩４００　Ｍｉ／を用い、実施例１２と同＋：；、の方
法で、注射用マイクロカプセルをり・２Ｊ１１すイ、〕
。

実施例２８ イソニアシト８００〜を用い、実施例１Ｇと同様の方法
で、注射用イソニアシトのマイクロカブ七μを製造する
。

実施例２９ リン酸ナトリウムプレドニゾロン７５　（１１４を用い
、実施例１５と同様の方法で、リン酸ナトリウムプレド
ニゾロンのマイクロ力グセルヲ乞ｉ・’！　ｊ：：ｆ−
Ｊ−るつ実施例３０ 酒石酸レパロルファン１００　Ｆｉ、＆’ｒ用い、実施
例１６と同様の方法で、注射用ｈ″１石１１タレバロル
７アンのマイクロカプセルを製造する。。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水溶性薬物および薬物保持物質を含む液を内水層とし、
   高分子重合物を含む溶液を油層とするＷ１０型乳化物を
   つくり、この場合内水層を粘度的５０００　ｒｐ以上に
   増粘ないし固化し、ついで、得られた乳化物を水中乾燥
   法に付すことを特徴とする水溶性壊物の徐放型マイクロ
   カプセルの製造法。