JP5569398B2 - 止血および/または創傷治癒を促進するための装置 - Google Patents

止血および/または創傷治癒を促進するための装置 Download PDF

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Description

本出願は、全体として本明細書に参照として組み入れられる、2008年2月29日に出願された、米国仮出願第61/032,495号;2008年4月16日に出願された、第61/045,416号および2009年1月6日に出願された、第61/142,678号の非仮出願である。米国仮出願第61/032,495号、第61/045,416号または第61/142,678号、または本出願に引用された全ての特許および非特許文献も、全体として本明細書に参照として組み入れられる。
本発明は、止血および/または創傷治癒を促進するための装置、ならびにこのような装置の製造方法または使用に関する。本発明の装置は、止血および/または創傷治癒を促進するための1種以上の生物活性化合物を含む。前記生物活性化合物は、好ましくは装置の表面に印刷されている。装置の表面は、スポンジの表面のような、装置のマトリクス表面であり得る。本発明は、更に、止血および/または創傷治癒を促進するための前記装置、ならびに前記装置の保存および/または製造のための容器を含む部品のキットに関する。
本発明は、止血およびまたは創傷治癒を促進するための改良された装置、ならびに前記装置を製造するための改良された方法に関する。
WO2003/004072は、バブルジェットプリントヘッドを備えた、ステントのような医療器具のコーティング法を開示している。コーティングは、薬学的に活性な化合物を含み、例えば、懸濁薬剤または非血栓形成剤を含むポリマーの形態であり得る。
Xuら(Biomaterials Vol.27,2006,p.3580−3588)は、神経性細胞の層からなる3D細胞構造を形成するための、NT2細胞およびフィブリンゲル(フィブリノーゲンおよびトロンビンの代わりのプリントにより形成される)の代わりのインクジェットプリントの使用を開示している。
米国特許第6,361,551号および米国特許第6,454,787号は、いずれも、コラーゲンを含むスポンジのような止血装置に溶液または粉末中のトロンビンを沈着させる方法に関する。
トロンビンの沈着方法は、粉末形態のトロンビンを止血装置に噴霧するか、トロンビン溶液を装置に塗布し、次いで凍結乾燥または従来の手段により発明の装置を乾燥することを含む。
米国特許第4,752,466号は、トロンビンエアゾールに関する。トロンビンは、弁を作動して加圧された、噴霧剤を含むエアゾール容器から乾燥粉末形態で送達される。トロンビンは、トロンビンと混合可能な合成ポリマーをも含む水溶液から凍結乾燥される。
米国特許第6,472,162号および米国特許第7,056,722号は、いずれも、粒子を含まないトロンビン溶液に関する。トロンビン溶液をスプレーとして用いることを可能にするために、粒子はろ過により除去されている。
米国特許第6.461,325号は、フィブリンの表面への送達および形成のための装置に関する。この装置は、第一および第二の生化学的反応性の液体を別々にエアゾールに噴霧するための噴霧ユニットを含む、容積測定量の第一および第二の生化学的反応性の液体を送達する。第一または第二の生化学的反応性の液体はトロンビンを含んでいてもよい。
米国特許第6,113,948号は、フリーフロー形態の、トロンビンまたはフィブリノーゲンを含む可溶性微小粒子に関する。この微小粒子は混合され、創傷部位でのみ活性化するフィブリンシーラントとして用いられる乾燥粉末が得られる。微小粒子は噴霧乾燥により製造される。
米国特許出願公開第2003/0175419号は、少なくとも2種のバイオインク溶液を用いることによる、生体模倣足場の製造方法に関する。バイオインク溶液は、個々に、または同時に沈着させることができる。構造的である1種のバイオインクはトロンビンを含んでいてもよく、生体模倣足場のバイオインクを沈着するためにインクジェット技術を使用することができる。バイオインクの他の形態はゼラチンを含んでいてもよい。
米国特許第6,416,739号は治療用のトロンビンを含むマイクロカプセルを開示している。
米国特許第6,649,162号は、コラーゲンおよびトロンビンをベースとする止血スポンジ、ならびにこのようなスポンジの製造方法、ならびに前記スポンジを含む創傷被覆材を開示している。トロンビンは、スポンジ内に均一に分配されている。
先行技術は、トロンビンのような1種以上の薬剤または生物活性薬剤を含む医薬組成物を含む、スポンジのような、改良されたマトリクス材料の提供の問題点に十分に取り組んでいない;ここで、前記組成物は最初は流体または液状であり、流体または液状組成物を印刷することにより前記マトリクス材料の表面に、マトリクス材料の表面に個別かつ不連続の位置に塗布し、その結果、前記流体または液体組成物の基本的に均一な分配が得られる。
WO2003/004072 米国特許第6,361,551号 米国特許第6,454,787号 米国特許第4,752,466号 米国特許第6,472,162号 米国特許第7,056,722号 米国特許第6.461,325号 米国特許第6,113,948号 米国特許出願公開第2003/0175419号 米国特許第6,416,739号 米国特許第6,649,162号
Biomaterials Vol.27,2006,p.3580−3588
本発明の印刷技術は、好ましくはマトリクス材料の膨潤を防止する量の流体または液状組成物を塗布することにより、マトリクス材料表面上の組成物のより正確な分配を可能にした。本発明は、マトリクス材料への流体または液状組成物をより正確に配分する印刷技術を利用することにより、流体または液状組成物の無駄を回避する。噴霧のような、先行技術における従来技術と比較し、組成物のより均一な配分も達成される。
本発明に一態様においては、表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、前記マトリクス表面が、前記表面上の個別かつ不連続の位置に印刷された、トロンビンのような1種以上の生物活性剤を含む医薬組成物を含む、マトリクス材料に関する。
本発明は、更に、トロンビンのような医薬組成物を含み、前記生物活性剤が前記マトリクス材料の表面に印刷されているマトリクス材料に関する。
本発明は、更に、前記マトリクス材料と医薬組成物とを含む装置に関する。
本発明は、前記装置と、少なくとも1種の追加成分とを含む部品のキットにも関する。一実施態様においては、例えば、前記装置の無菌的保存および/または製造のための容器を含む。容器は、使用前にマトリクス材料に液体を加えるために用いることができる。
他の態様においては、本発明は、1)マトリクス材料を供給する工程、および2)1種以上の生物活性剤を含む、流体または液状形態の医薬組成物を、前記マトリクス材料の表面に、例えば、個別かつ不連続の位置に印刷する工程を含む、前記装置の製造方法に関する。
更に他の態様においては、本発明は、治癒または止血を必要とする個体における、創傷治癒および/または止血を促進するための装置または前記部品のキットの使用に関する。
他の態様においては、本発明は、下記工程を含む、前記マトリクス材料のアクセス可能な外部表面において、不連続の位置に沈着した、1種以上の薬剤または生物活性剤を含む医薬組成物を含むマトリクス材料の製造方法に関する。
i)マトリクス材料を供給する工程、
ii)a)それぞれ1個以上のノズルを含む1個以上のプリントヘッド、ならびにb)可溶化形態または懸濁液の形態で1種以上の薬剤または生物活性剤を含む医薬組成物をそれぞれ含む1個以上の容器を含み、医薬組成物が流体または液状である印刷装置を供給する工程(1種以上の薬剤または生物活性剤を含む流体または液状組成物が、前記容器から前記1個以上のプリントヘッドに転送されるように、前記溶液が脱気装置に接続され、1個以上のプリントヘッドに操作可能に接続され)、
iii)1個以上のプリントヘッドを作動させ、各プリントヘッドの各ノズルから、1種以上の薬剤または生物活性剤を含む流体または液状組成物の1滴以上の液滴を、前記マトリスク材料のアクセス可能な外部表面の、予め決められた不連続の位置に転送する工程(好ましくは、流体または液状組成物の各1滴が、約100ナノリットル未満、例えば約80ナノリットル未満、例えば約60ナノリットル未満、例えば約40ナノリットル未満、例えば約20ナノリットル未満、例えば約10ナノリットル未満、例えば約1ナノリットル未満、例えば約0.8ナノリットル未満、例えば約0.6ナノリットル未満、例えば約0.4ナノリットル未満、例えば約0.2ナノリットル未満、例えば約0.1ナノリットル未満、例えば約0.08ナノリットル未満、例えば約0.06ナノリットル未満、例えば約0.04ナノリットル未満、例えば約0.02ナノリットル未満、例えば約0.015ナノリットル未満、例えば約0.010ナノリットル未満、例えば約0.005ナノリットル未満、例えば約0.004ナノリットル未満、例えば約0002ナノリットル未満、例えば約0.001ナノリットル未満の容量を有し、
各プリントヘッドの各ノズルの脱離ポイントから予め決められた不連続の位置におけるマトリクス材料のアクセス可能な外部表面の衝突ポイントまでの、1種以上の薬剤または生物活性剤を含む流体または液状組成物の各1滴により覆われる距離は、基本的に可能な限り短い距離であり、例えば、各ノズルからの液滴の転送により定義される最も短い距離であり、所定の液滴がマトリクス材料に衝突する表面の予め決められた不連続のにおける、マトリクスのアクセス可能な外部表面に対して基本的に垂直である距離であり、
好ましくは、ノズルヘッドを作動させ、ノズルヘッドから、所定の予め決められた不連続の位置の1種以上の可溶性生物活性剤を含む液状組成物の前記液滴の転送を開始する時の、各ノズルヘッドから、衝突が起こる、予め決められた不連続の位置への距離は、流体または液状組成物の各液滴についての距離と基本的に同じであり、約4ミリメートル未満、例えば約3.5ミリメートル未満、例えば約3ミリメートル未満、例えば約2.5ミリメートル未満、例えば約2ミリメートル未満、例えば約1.5ミリメートル未満、例えば約1.2ミリメートル未満、例えば約1.0ミリメートル未満、例えば約0.8ミリメートル未満、例えば約0.6ミリメートル未満、例えば約0.4ミリメートル未満、例えば約0.2ミリメートル未満、例えば約0.1ミリメートル未満であり、
好ましくは、1種以上の可溶性薬剤または生物活性剤を含む組成物の各液滴の液状部分は、基本的に、マトリクス材料のアクセス可能な外部表面に衝突して蒸発し、前記蒸発は、少なくとも、液滴の液体温度、マトリクス材料の温度および液滴とマトリクス材料との衝突が起こる環境の温度を含む、液滴の液体の運動エネルギーにより検出され、
好ましくは、1種以上の可溶性薬剤または生物活性剤を含む組成物の前記液滴の液状部分の蒸発は、基本的に、1種以上の可溶性生物活性剤を含む組成物の液滴が衝突する、マトリクスのアクセス可能な外部表面の予め決められた不連続の位置においてマトリクス材料の膨張をもたらさず、
好ましくは、マトリクス材料の前記蒸発および/または基本的に非膨張性は、マトリクス材料の不連続の位置における、前記マトリクス材料のアクセス可能な外部表面において固形状に沈着する、1種以上の薬剤または生物活性剤を含む前記組成物を含むマトリクス材料の供給をもたらし、
好ましくは、前記マトリクス材料のアクセス可能な外部表面は、1種以上の可溶性薬剤または生物活性剤を含む組成物の液滴と衝突する前および衝突する後で、基本的に同一の物理化学的性質を有している。)
1種以上の生物活性剤は、トロンビンまたはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子であり得る。
1種以上の薬剤または生物活性剤は、同じ容器に含まれる同じ流体または液状組成物中に含まれ、1個以上のノズルを含む同じプリントヘッドから放出されてもよく、1種以上の薬剤または生物活性剤は、別個の容器中に含まれる別個の流体または液状組成物中に含まれ、1個以上のノズルをそれぞれ含む別個のプリントヘッドから放出されるか、または同じプリントヘッドの異なるチャンネルから放出されてもよい。
a)それぞれ1個以上のノズルを含む1個以上のプリントヘッドと、b)可溶化形態で、本明細書で直前に記載した生物活性剤およびその組み合わせのような、1種以上の生物活性剤を含む流体または液状組成物をそれぞれ含む1個以上の容器とを含む印刷装置も提供され、ここで、1種以上の可溶性生物活性剤を含む液状組成物が、前記容器から1個以上のプリントヘッドに転送され、前記プリントヘッドのノズルの作動により所定の容量の液滴として前記プリントヘッドから放出されるように、前記容器は脱気装置に接続され、1個以上のプリントヘッドに操作可能に接続されている。
一実施態様においては、それぞれ1種以上の薬剤または生物活性剤を含む2種以上の流体または液状組成物は、前記マトリクス材料の表面における、同一または異なる、不連続の位置で印刷される。
最初に流体または液状の2種以上の医薬組成物は、それぞれ、トロンビンまたはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子である、1種以上の生物活性剤を含んでいてもよい。
マトリクス材料の表面上の印刷は、マトリクスの任意の側面上の印刷を含んでいてもよいことが理解される。従って、マトリクス材料の全てまたはいくつかの面が印刷され得る。一実施態様においては、マトリクス材料は、6個の平面を含む立方体であり、1個以上の平面に印刷され、例えば1個の平面、例えば2個の平面、例えば3個の平面、例えば4個の平面、例えば5個の平面、例えば6個の平面に印刷される。
更なる態様においては、トロンビンまたはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子のいずれかを含む組成物が提供され、前記組成物は、更に粘度調整剤、および場合により界面活性剤を含み、前記組成物は、好ましくは少なくとも4cps(センチポイズ)、例えば少なくとも6cps、例えば少なくとも8cps、例えば少なくとも10cps、例えば少なくとも12cps、好ましくは100cps未満、例えば80cps未満、例えば60cps未満、例えば40cps未満、例えば20cps未満、例えば15cps未満の粘度を有する。
更なる態様においては、トロンビンまたはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子のいずれかを含む組成物が提供され前記組成物は、好ましくは更に粘度調整剤、および場合により界面活性剤を含み、前記組成物は、好ましくは、0.020〜0.050N/m;例えば0.020〜0.022N/m、例えば0.022〜0.024N/m、例えば0.024〜0.026N/m、例えば0.026〜0.028N/m、例えば0.028〜0.030N/m、例えば0.030〜0.032N/m、例えば0.032〜0.034N/m、例えば0.034〜0.036N/m、例えば0.036〜0.038N/m、例えば0.038〜0.040N/m、例えば0.040〜0.042N/m、例えば0.042〜0.044N/m、例えば0.044〜0.046N/m、例えば0.046〜0.048N/m、例えば0.048〜0.050N/mの表面張力を有する。
他の態様においては、本発明は、表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、前記マトリクス材料の表面が、個別かつ不連続の位置にトロンビンが印刷されているマトリクス材料に関する。トロンビンで印刷されたマトリクスが、例えば1種以上の乾燥用途に用いる場合、意外に粘着性であることがわかった。伝統的に、止血組成物は、フィブリンの生成および粘着効果を誘発するトロンビンおよびフィブリノーゲンの混合物を含む。一実施態様において、本発明は、医薬組成物がフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含まない、マトリクス上に印刷された、粘着性の医薬組成物に関する。
マトリクス上の医薬組成物の粘着性効果は、0.5IU/cm〜50IU/cm、例えば0.5IU/cm〜1IU/cm、例えば1IU/cm〜2IU/cm、例えば2IU/cm〜3IU/cm、例えば3IU/cm〜4IU/cm、例えば4IU/cm〜5IU/cm、例えば5IU/cm〜6IU/cm、例えば6IU/cm〜7IU/cm、例えば7IU/cm〜8IU/cm、例えば8IU/cm〜9IU/cm、例えば9IU/cm〜10IU/cm、例えば10IU/cm〜11IU/cm、例えば11IU/cm〜12IU/cm、例えば12IU/cm〜13IU/cm、例えば13IU/cm〜14IU/cm、例えば14IU/cm〜15IU/cm、例えば15IU/cm〜16IU/cm、例えば16IU/cm〜17IU/cm、例えば17IU/cm〜18IU/cm、例えば18IU/cm〜19IU/cm、例えば19IU/cm〜20IU/cm、例えば20IU/cm〜21IU/cm、例えば21IU/cm〜22IU/cm、例えば22IU/cm〜23IU/cm、例えば23IU/cm〜24IU/cm、例えば24IU/cm〜25IU/cm、例えば25IU/cm〜26IU/cm、例えば26IU/cm〜27IU/cm、例えば27IU/cm〜28IU/cm、例えば28IU/cm〜30IU/cm、例えば30IU/cm〜32IU/cm、例えば32IU/cm〜34IU/cm、例えば34IU/cm〜36IU/cm、例えば36IU/cm〜38IU/cm、例えば38IU/cm〜40IU/cm、例えば40IU/cm〜42IU/cm、例えば42IU/cm〜44IU/cm、例えば44IU/cm〜46IU/cm、例えば46IU/cm〜48IU/cm、例えば48IU/cm〜50IU/cmの範囲でトロンビンを印刷することにより観察される。
好ましい一実施態様においては、マトリクス上に印刷されるトロンビンの量は、例えば、1種以上の乾燥用途について粘着性を得るために0.5IU/cm〜50IU/cm、例えば1IU/cm、例えば2IU/cm、例えば3IU/cm、例えば4IU/cm、例えば5IU/cm、例えば6IU/cm、例えば7IU/cm、例えば8IU/cm、例えば9IU/cm、例えば10IU/cm、例えば12IU/cm、例えば14IU/cm、例えば16IU/cm、例えば18IU/cm、例えば20IU/cm、例えば22IU/cm、例えば24IU/cm、例えば26IU/cm、例えば28IU/cm、例えば30IU/cm、例えば32IU/cm、例えば34IU/cm、例えば36IU/cm、例えば38IU/cm、例えば40IU/cm、例えば42IU/cm、例えば44IU/cm、例えば46IU/cm、例えば48IU/cm、例えば50IU/cmの範囲である。
意外にも、トロンビンを本発明の方法によって前記マトリクス材料に印刷した場合にのみ、マトリクス材料上のトロンビンの粘着性効果が観察されることが証明された。マトリクス材料上へのトロンビンの噴霧は粘着性効果をもたらさない。
一実施態様においては、マトリクス材料上のトロンビンの印刷は、乾燥用途後に、ピコニュートンの範囲、ナノニュートンの範囲、マイクロニュートンの範囲またはミリニュートンの範囲である、2cmのマトリクスを皮膚から引っ張るのに必要なニュートン(1gの質量が9.81Nを発揮する)による張力の必要量により示される粘性をもたらす。
他の実施態様においては、マトリクス材料上のトロンビンの印刷は、乾燥用途後に、0.001ニュートンを超え、例えば0.01ニュートンを超え、例えば0.1ニュートンを超え、例えば0.5ニュートンを超え、例えば1ニュートンを超え、例えば10ニュートンを超え、例えば50ニュートンを超え、例えば100ニュートンを超え、例えば250ニュートンを超え、例えば500ニュートンを超え、例えば1,000ニュートンの、2cmのマトリクスを皮膚から引っ張るのに必要なニュートン(1gの質量が9.81Nを発揮する)による張力の必要量により示される粘性をもたらす。
相対的に低濃度のトロンビンにより印刷されたマトリクスにおいて、1種以上の乾燥用途における使用のための意外な止血効果が証明された。
他の実施態様において、1種以上の生物活性剤、例えばトロンビンを含む医薬組成物で印刷されるか、そうでなければコーティングされた、外部環境から密封された前記マトリクスの保存および製造に適した容器中の任意のマトリクス材料が提供される
本発明の容器中のマトリクス材料の保存は無菌環境を提供し、容器中でのマトリクスの製造は、マトリクスを十分に湿らせるために、任意の薬学的に許容される液体の適切量を容器に添加することを含む。
前記容器は、適切かつ所定量の液体をマトリクスに簡単に加えるための手段を提供し、医薬組成物の分離の潜在的な不都合を減少するためにマトリクスから過剰量の液状を排出せず、更に湿ったマトリクス材料は過剰に湿っていない場合に、取り扱い、傷または出血部位に塗布することが容易であろう。容器は非常に安定であり、その結果、製造された製品を平坦でない表面であっても保存が容易である。
定義
IU:薬学において、国際的な単位またはIUは、測定した生物活性または効果をベースとした、物質の量についての測定単位である。1つのIUの正確な定義は物質から物質で異なっており、各物質についての国際的合意により規定される。種々の物質の間で等価性はなく;例えばビタミンEの1IUはビタミンAの1IUと同じミリグラム数を含んでいない。物質のIUを定義するために、世界保健機関の生物学的検定委員会は基準の準備を提供し、調製品中に含まれるIUの数を任意に設定し、基準調整品に対する物質の他の調整品と比較するための生物学的方法を指定する。標準の設定における目的は、同一の生物学的効果を有する異なる調整品が同じIU数を含んでいることである。
ヒトトロンビン活性は、物質としてフィブリノーゲンを用い、最新のWHO国際標準に対する比較により国際単位(IU)で表現される。最新のWHO国際標準は、トロンビン01/580についてのWHO第2版(米国において:US FDA/CBERトロンビンスタンダードLot K)と命名され、定義により110IUを含む。
脱気装置は、容器内に含まれる液体中にガス状の蓄積物の軽減のために用いられる、あらゆる装置または構造である。
本明細書で用いられる場合、「粘性」なる用語は、物質が表面に対して接着または粘着特性を有することを意味する。粘性は、接着力として測定することができる。なぜ、1つの材料が他に結合するかを説明するための5つのメカニズムが提案されている:1)機械的接着:接着材料が表面の空隙または穴を満たし、連結により表面を一緒に維持する。膨張は大規模の機械的結合を形成し、ベルクロは中規模で機械的結合を形成し、いくつかの織物接着剤は小規模で機械的結合を形成する。これは表面張力と同じである。2)化学的接着:2つの材料は継ぎ目で化合物を形成する。最も強い継ぎ目は、2つの材料が外殻電子と交換され(イオン結合)、または共有する(共有結合)部位である。2つの材料の酸素、窒素またはフッ素原子が水素原子核と共有する場合に(水素結合)、より弱い結合が形成される。3)分散接着:吸着としても知られる分散的接着においては、2つの材料がファンデルワールス力により一緒に維持され;2個の分子の間の引力の各々が正および負の電荷の領域を有する。従って、簡単なケースにおいては、このような分子は、平均電荷密度に対する極性であるが、大きいかまたは複雑な分子の場合には、複数の「極」、もしくは大きい正または負の電荷の領域があるかもしれない。これらの陽極および陰極は分子の永久的な性質(ケーソム力)であるか、あらゆる分子で起こり得る一時的な効果であり、分子内の電子のランダムな移動は、1つの領域における電子の一時的な濃縮(ロンドン力)をもたらし得る。4)静電気的接着:ある種の導電性材料は電子を通過し、継ぎ目における電気料において差異を形成する。これはコンデンサと同じ構造であり、材料間に魅力的な静電気力を形成する。5)拡散接着:ある種の材料は拡散によって継ぎ目で結合し得る。両方の材料の分子がお互いに可動性かつ可溶性である場合にこれは起こり得る。これは、分子の一方の末端が他の材料中に拡散するポリマー鎖を用いる時に特に効果的である。これは焼結のメカニズムをも必要とする。金属またはセラミック粉末が一緒にプレスされ、加熱される時に、原子が1個の粒子から次の粒子に拡散する。これは、粒子を粒子と結合させる。2つの材料間の接着力は、2つの材料間に起こる前記メカニズムと、2つの材料が接触する表面積に依存する。お互いに湿った材料は、湿っていないものと比べ、大きい接触面積を有する。湿潤は、材料の表面エネルギーに依存する。
「粘性」または「接着力」は米国特許第4,194,392号、米国特許第20060282138号または米国特許第6,584,858号に開示された方法の1つにより測定することができる。科学的用語において粘性は接着と呼ばれる。接着は、ニュートン(N)を単位として測定される。接着力が高くなると、1つの物体を他の物体からはがすのに必要なニュートン数が高くなるであろう。
「止血」は、それによって出血が止まる生理学的過程を意味する用語である。それは、1)血管腔の直径を最小化し出血を遅くするための血管収縮、2)血小板凝集、3)血液凝固、および4)血の塊が分解する線維素溶解を含む。
止血剤は、本明細書において、血栓形成剤、血栓剤および凝血促進剤は交換可能に用いられる用語である。止血剤は、凝血または止血を誘導する薬剤である。
「血液凝固カスケード」または「血液凝固カスケード」は、二次止血の一部であり、血液および血管成分が凝固因子の酵素活性化により経時的に反応して刺激され、最終的にフィブリンゲルおよび血小板を含む、個体の凝血塊を形成する多段階工程を意味する。
血管収縮は、血管の筋肉壁の収縮に起因する血管の狭窄である。血管は収縮すると、血流は制限されるか、遅くなる。血管収縮を引き起こす因子は血管収縮剤、昇圧剤または単に昇圧薬とも呼ばれる。血管収縮は、大部分は、細胞内カルシウム(Ca2+)濃度の上昇の結果である。しかし、細胞内カルシウム濃度の上昇を起こす特定のメカニズムは血管収縮剤に依存する。あらゆるケースにおいて、このカルシウムは、血管の収縮をもたらす平滑筋の収縮をもたらす。
「血栓症」は血栓の形成を意味し、「血栓」は血液の塊、すなわち止血の血液凝固カスケード中の最終工程である。血栓は、障害の場合における生理的なものであるが、その結果、血栓の場合における病理は無傷の血管内で起こる。
「塞栓症」は、対象(塞栓、複数の塞栓)が身体の一部から移動(循環を通じ)した場合に起こり、身体の他の部分で血管の閉鎖(閉塞)を起こす。
「生物活性剤」は、インビボまたはインビトロで証明し得る、ある種の薬理学的な、しばしば有益な効果を提供する、物質または混合物のあらゆる物質、薬剤、化合物、組成物である。本明細書で用いられる場合、この用語は、個体において局所的また全身的効果を起こす、任意の生理学的または薬理学的活性物質を更に含む。生物活性剤の更なる具体例には、オリゴ糖を含むか、またはからなる薬剤、多糖類を含むか、またはからなる薬剤、場合によりグリコシル化ペプチドを含むか、またはからなる薬剤、オリゴヌクレオチドを含むか、またはからなる薬剤、ポリヌクレオチドを含むか、またはからなる薬剤、脂質を含むか、またはからなる薬剤、脂肪酸を含むか、またはからなる薬剤、脂肪酸エステルを含むか、またはからなる薬剤、ならびに二次代謝産物を含むか、またはからなる薬剤が含まれるが、それらに限定されない。ヒトまたは他の任意の動物のような個体の治療に関連し、予防的、治療的のいずれかで用いることができる。
本明細書で用いられる場合、「薬物」、「薬剤」または「生物活性物質/薬剤」(すなわち生物学的に活性な物質/薬剤)なる用語には、ヒトまたは動物の身体内で局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的または薬理学的活性物質が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「治療する」、「治療」および「療法」なる用語は、同等に治癒的療法、予防的療法および改善療法を意味する。この用語には、臨床的に証明される、有益または所望の生理学的結果をえるためのアプローチが含まれる。本発明の目的のため、臨床的結果には、検出し得るか検出できないかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、安定化した(すなわち、悪化していない)病状、病状/症状の進行または悪化の遅延または原則、病状または症状の改善または緩和、寛解(部分的または全体のいずれか)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、「寛解」なる用語、およびその変形は、本発明の組成物を投与しない場合と比較し、生理的状態または症状の範囲および/または所望でない発現が減少し、および/または進行の時間的経過が遅くなるか長くなることを意味する。
「治療する」および「治療」なる用語の定義を構成する判定基準により測定し、治療している病状の変化がある場合、「治療効果」または「治療上の効果」は明らかである。少なくとも5%の改善、好ましくは10%の改善、更に好ましくは少なくとも25%、更に好ましくは少なくとも50%、例えば少なくとも75%、最も好ましくは少なくとも100%の改善がある場合に、治療している病状に「変化」がある。変化は、個体における治療している病状の重症度の改善、または生物活性剤による治療のありもしくはなしで、または本発明の医薬組成物と組み合わせた生物活性剤による治療による、個体の集団における改善された病状の頻度をベースとすることができる。
本明細書に記載されるように、「生物活性剤」の「薬理学的有効量」、「薬学的有効量」または「生理学的有効量」は、このような組成物を投与した場合に、予想される生理的反応を与えるために治療される個体(例えば、肺、胃腸システム、結腸直腸システム、前立腺等)における血流または作用部位における活性剤の所望のレベルを提供するのに必要である、医薬組成物中に存在する活性剤の量である。正確な量は、多くの因子、例えば、活性剤、組成物の活性、使用される送達システム、組成物の物理的性質、意図される患者の使用(すなわち、1日あたりの投与回数)、患者の判断等に依存し、本明細書に与えられる情報をベースとして当業者により容易に決定することができる。生物活性剤の「有効量」は、1回の投与において、または好ましくは24時間以内の有効量の総量の複数回の投与により投与することができる。それは、適切な量および投与のタイミングを決定するための標準的臨床手段を用いて決定することができる。「有効量」は、ヘルスケアの専門家および/または個人の役割における、経験的および/または個別化された(ケースバイケース)の決定の結果であり得ことが理解される。
本明細書において用いられる場合、有益な効果の「増強」および「向上」なる用語、またはそれらの変形は、プラセボに対する生物活性剤の治療効果、または本発明の生物活性剤なしで医薬組成物を投与する場合に通常に得られる、前記最先端の治療の治療上の効果における向上を意味する。生物活性剤を投与することによる結果として得られる治療上の効果の強度および/または範囲の加速および/または増強がある場合、「治療上の効果における向上」が明らかである。それには、治療上の利点の寿命の伸長も含まれる。生物活性剤の非存在下における大量の医薬組成物の投与と比較し、本発明により提供される生物活性剤を一緒に投与した場合に、同じ利点および/または効果を得るために少量の医薬組成物を必要とする場合にも明らかである。増強効果は、好ましくは、医薬組成物単独が有効でないか、治療的に効果が低い場合に対して急性症状の治療をもたらすが、これは必須ではない。医薬組成物単独の投与と比較し、本発明の生物活性剤を医薬組成物と組み合わせて投与した場合に、治療上の効果において少なくとも5%の増強、例えば利用上の効果において少なくとも10%の増強がある場合に増強は証明される。好ましくは、増強は少なくとも25%、更に好ましくは少なくとも50%、更に好ましくは少なくとも75%、最も好ましくは少なくとも100%である。
本明細書で用いられる場合、生物活性剤および最先端に薬剤を「一緒に投与する」または「共投与」は、本発明の1種以上の生物活性剤の投与、または特定の時間内での本発明の1種以上の生物活性剤および最先端の医薬組成物の投与を意味する。時間は、好ましくは72時間未満、例えば48時間、例えば24時間未満、例えば12時間未満、例えば6時間未満、例えば3時間未満である。しかし、これらの用語は、生物活性剤および治療用組成物を一緒に投与し得ることをも意味する。
「個体」なる用語は、脊椎動物、哺乳動物種の特定のメンバーを意味し、家畜、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ミンク、イヌ、ネコ、マウス、モルモット、ウサギ、ラット;スポーツアニマル、例えば、ウマ、ポリポニー(poly ponies)、イヌ、ラクダ、ヒトを含む霊長類であるが、これらに限定されない。
本発明で用いられるような「部品のキット」なる用語は、トロンビンで印刷されたマトリクス材料のようなマトリクス材料および少なくとも1種の追加成分を提供する。一実施態様においては、追加成分は本明細書で特定されるような容器であってもよい。従って、一実施態様においては、キットは、マトリクス材料の使用のための使用説明書を含む。
創傷:この用語は、切断、切開、擦り傷、裂傷、切断、熱、イオン化放射、日光を含む紫外線放射、電気、化学物質による熱傷、ならびに潰瘍、床ずれおよび褥瘡のような他の形態の障害を含む。
「部分層創傷」は、グレードI〜IIIを含む創傷を意味し;部分的厚みの創傷の例には、火傷、床ずれ、静脈鬱滞潰瘍および糖尿病性潰瘍が含まれる。
「深い創傷」は、グレードIIIおよびグレードIVの創傷が含まれることを意味する。本発明は、深い創傷および慢性的創傷を含む全てのタイプの創傷を治療することを意図する。
「慢性的創傷」は、30日以内に治癒しない創傷を意味する。「アルギン酸塩」は、種々の配列またはブロックにおいて一緒に共有結合した、(1−4)−結合β−D−マンヌロン酸(M)のホモポリマーブロックおよびC−5エピマーα−L−グルロン酸(G)残基を、それぞれ有する直鎖状コポリマーを意味する。
「親水コロイド」は、コロイド形成成分が水中に分散しているが架橋していないコロイド系を意味する。コロイド系は、2種の物質がお互いに散在している系または混合物である。親水コロイドは、水全体に広がる粒子を有し、利用できる水の量に依存し、種々の状態、例えば、ゲル様またはゾル(液体)をとり得る。親水コロイドは、不可逆性(単一状態)または可逆性であり得る。具体例には、カラギーナン、ゼラチンおよびペクチンが含まれる。
「創傷治癒促進剤」は、創傷治癒過程を速めることのできる任意の薬剤である。
「創傷治癒の促進」および「創傷治癒の加速」ならびに同様の語句は、創傷縮小のための肉芽組織の形成の誘導および/または上皮形成の誘導(すなわち、上皮組織中における新規細胞の生成)のいずれかを意味する。創傷治癒は、便利なことに創傷面積の減少により測定される。
「ヒドロゲル」は、水溶性であり、水が分散媒であるコロイド性ゲルとして見られる場合がある、ポリマー鎖のネットワークである。ヒドロゲルは、超吸収性(99%を超える水を含み得る)の天然または合成ポリマーである。ヒドロゲルは、重要な水含有量のために、天然の組織と非常に類似程度の柔軟性をも有する。
「ポリマー」は、共有化学結合により結合した、繰り返し構造単位またはモノマーからなる、高分子量の分子からなる物質である。この用語は、ギリシャ語のpolu「多くの」およびmeros「部分」に由来する。ポリマーの周知の具体例には、プラスチック、DNAおよびタンパク質が含まれる。簡単な例はポリプロピレンである。よく知られた使用における「ポリマー」なる用語は「プラスチック」を示唆するが、ポリマーには、種々の特性および目的を有する、多くのクラスの天然および合成の材料が含まれる。単純な例としてはポリプロピレンがある。天然のポリマー材料には、木材および紙の主要成分である、セラック、こはくおよびセルロースが含まれる。3つの主要なクラスの「バイオポリマー」、すなわち、多糖類、ポリペプチド(タンパク質)およびポリヌクレオチドがある。1種類のモノマーのみが用いられているホモポリマーとは対照的に、ヘテロポリマーまたはコポリマーは、2種(またはそれ以上)のモノマー種に由来するポリマーである。
「多糖類」は、相対的に複合糖質である。それらは、グリコシド結合により一緒に結合した多くの単糖類から製造されたポリマーである。従って、それらは非常に大きく、分岐している場合がある高分子である。それらは水中で非晶質かつ不溶性であり、甘味を有しない。多糖類中の全ての単糖類が同じタイプである場合、多糖類はホモ多糖類と呼ばれるが、1種以上の単糖類が存在する場合、それらはヘテロ多糖類と呼ばれる。
具体例には、デンプンおよびグリコーゲンのような貯蔵多糖類、ならびにセルロースおよびキチンのような構造多糖類が含まれる。多糖類は一般式C(HO)n−1(nは通常、200〜2500の大きな数である)を有する。ポリマー骨格中の繰り返し単位が6個の炭素の単糖類である場合があることを考慮し、一般式は、(C10(n={40...3000})として表すこともできる。
「ペプチド」は、確定した順番におけるα−アミノ酸の結合から形成される短いポリマーである。1個のアミノ酸残基と次のアミノ酸残基との間の結合はアミド結合またはポリペプチド結合として知られている。タンパク質は「ポリペプチド」分子である(または複数のポリペプチドサブユニットからなる)。違いは、ペプチドが短く、ポリペプチド/タンパク質が長いことである。
「架橋」は、1個のポリマー鎖が他のポリマーに結合している結合である。「ポリマー鎖」は合成ポリマーまたは天然のポリマー(タンパク質等)を意味し得る。合成ポリマー科学の分野において、「架橋」なる用語を用いる場合、通常、ポリマーの物理的性質における相違を促進するための架橋の使用を意味する。「架橋」が生物学的環境において用いられる場合、他の創造的架橋法と同様に、タンパク質−タンパク質相互作用を調査するためのタンパク質を結合するためのプローブとしての使用に関する。
「一滴」または「液滴」は、フリーの表面により完全またはほとんど完全に結合する、液体または流体の小容量である。一滴の容量は十分に定義されず、液滴を生成するために用いられる装置および技術、ならびに流体の物理的性質に依存する。本発明における液滴は、他の場所でサイズに関して定義される(ピコ〜ナノリットルの範囲)。
本発明による「表面」は、マトリクス材料の外層または外側の部分を意味し、印刷にアクセス可能な部分であり、そのため材料の内部およびアクセス不可能な部分を含まない。アクセス可能は、本発明の印刷技術にアクセス可能なことを意味する。このような設定の表面は、材料の外側の数ミリメートルであるかもしれず、平らでないか、または多孔性であってもよい。1つの設定における表面は一次元であってもよい。
本発明の「印刷」は、液滴の形態の流体または液状組成物が、興味のあるマトリクス材料の表面と接触し、次いで、印刷されたマトリクス材料の表面上の固体または乾燥組成物を残すために蒸発させる、マトリクス材料表面上への溶媒または液体組成物の沈着を意味する。少量の流体および液状組成物、ならびに溶媒または液状成分の急速な蒸発は、基本的にマトリクス材料の膨張が起こらないであろうことを意味する。印刷技術はより正確で、より費用効果的であり、マトリクス表面の不連続の位置で組成物(従って、組成物の薬剤または生物活性剤)のより均一な分配をもたらすように、印刷技術は、「噴霧」、「ディッピング」または「コーティング」のような技術とは区別されるべきである。更に、印刷は基板表面に対して垂直に生じ、プリントヘッドのノズルと基板表面との距離を、流体または液状組成物の全ての液滴について基本的に同一とする。更に、組成物の各液滴により横断される距離は、噴霧についてのものよりも印刷についてのもの方が一般的に短い。印刷と噴霧はここでは同じものとして用いる。印刷の1つの手段は、「インクジェット」印刷技術を含む。
「表面に対して垂直」は、ノズルから放出される液滴が、マトリクス材料の表面と、基点的にノズルの真下で接触するであろうことと理解される。従って、液滴がノズルから放出される距離の直線と、プリントヘッドとの角度は基本的に90°であろう。90°から約5%以下の逸脱が許容される。
「無菌の保存」は、マトリクス材料の保存に用いられる部分、容器または箱が、少なくともマトリクス材料の意図する用途を満足させる程度に、感染性微生物が基本的にない、ミクロ環境を促進すべきあることを意味する。無菌を得るために、無菌のマトリクス材料を無菌条件下に充填するか、またはマトリクス材料をパッケージ内に密封し、次いで当該技術分野で公知の方法、例えば放射線により滅菌する。
本明細書で用いられる場合、医薬組成物は、1種以上の薬剤または生物活性剤を、固体もしくは乾燥形態(印刷および蒸発後)または流体または液状形態(印刷前または印刷の間)中に含む組成物である。
流体または液状組成物は、マトリクス材料表面に印刷するために用いられる、流体または液状の医薬組成物である。
固体組成物は、最初に流体または液状であり、マトリクス材料表面に印刷され、基本的にマトリクス表面に衝突することにより1種以上の可溶性薬剤または生物活性剤を含む流体または液状組成物の各液滴の液体部分または溶媒成分が蒸発する、医薬組成物である。
図1は、1種以上の生物活性剤を含む流体または液状組成物をマトリクス材料の表面に沈着するためのそれぞれの方法の特徴を示す、A)噴霧およびB)印刷の方法を示す。従って、2種の塗布方法の相違が示される。 図1Aにおいては、噴霧は、ノズルからマトリクス材料表面までの距離が、個々のノズルからの液滴について変化する様式の角度で起こる。従って、組成物はスプレーの中央では高い密度で、スプレーの端では低い密度で沈着し、濃度勾配を構成する。図2Bに示すように、印刷はマトリクス材料表面に対して垂直に起こり、ノズルからマトリクス表面までの距離は、ノズルから放出される各液滴に対して同一である。従って、沈着した材料は均一に分布されているであろう。ノズルからマトリクス材料までの距離は、一般的に印刷技術のものより噴霧技術についての方が大きい。プリントヘッドのノズルとマトリクス材料表面との間の距離は、テキストにおいて定義される。これらの特徴は印刷をより正確にし、噴霧よりも効率的であり、マトリクス材料において個別かつ不連続な印刷を可能にし、噴霧のような従来技術により必要とされるよりも、印刷組成物においてより少量の均一な分布を提供する(この主題についてより詳細についてはテキストを参照)。 図2Aおよび2Bは、マトリクス材料を有しない容器および有する容器を示す。内部トレイの底面は、(1)を付し、側壁は(2)を付し、側壁上のマークは(3)を付し、内部トレイのノッチは(4)を付し、支持体は(5)を付し、把手は(6)を付し、蓋のシール面は(7)を付し、蓋は(8)を付す。 図3Aおよび3Bは、マトリクス材料を含む容器を示す。内部トレイの底面は(1)を付し、側壁は(2)を付し、側壁上のマークは(3)を付し、支持体は(5)を付し、把手は(6)を付し、蓋のシール面は(7)を付し、蓋は(8)を付す。 図4は、ティーカップ100と名付けたマトリクス材料の好ましい容器を示す。内部トレイの底面は(1)を付し、側壁は(2)を付し、側壁上のマークは(3)を付し、内部トレイのノッチは(4)を付し、支持体は(5)を付し、把手は(6)を付す。支持体の長さ(200.4mm)および幅(130.35mm)を示す。 図5は、ティーカップ50と名付けたマトリクス材料の好ましい容器を示す。内部トレイの底面は(1)を付し、側壁は(2)を付し、側壁上のマークは(3)を付し、内部トレイのノッチは(4)を付し、支持体は(5)を付し、把手は(6)を付す。支持体の長さ(137.3mm)および幅(130.35mm)を示す。 図6は、ティーカップ12−7と名付けたマトリクス材料の好ましい容器を示す。内部トレイの底面は(1)を付し、側壁は(2)を付し、側壁上のマークは(3)を付し、内部トレイのノッチは(4)を付し、支持体は(5)を付し、把手は(6)を付す。支持体の長さ(97.4mm)および幅(130.35mm)を示す。 図7は、それぞれ少なくとも1種の薬剤または生物活性剤を含む、2種の異なる流体または液状組成物(組成物Aおよび組成物B)の印刷を示し、印刷は、マトリクス材料表面における、各組成物の異なり不連続の位置において起こる。流体または液状組成物AおよびBは、同じ流体または液状組成物に含ませた場合に相溶性でない薬剤または生物活性剤を含み、前記非相溶性の薬剤または生物活性剤についての印刷技術は、別個であるが、お互いに接近させて、例えば、マトリクス材料表面の他の位置に印刷することを可能にする。図7Aは、横から見た、2種の異なる流体または液状組成物の印刷を示し、図7Bは、マトリクス材料表面の他の不連続位置における組成物AおよびBで印刷されるマトリクス材料の上から見た図を示す。
本発明の実施態様を、開示の図面を用いて本明細書に以下に開示し、本発明およびその等価物は、いずれも、本出願を読んだ当業者の届く範囲内である。
印刷による、医薬組成物の表面への沈着
一実施態様における本発明は、装置のマトリクス材料表面のような、装置の表面の不連続かつ個別の位置に沈着される、医薬組成物のような組成物を含む医療装置に関する。組成物の沈着は、好ましくは、インクジェット印刷または印刷技術の任意の同様の形態により達成されるように装置の表面に流体または液状組成物を印刷することにより達成される。
本発明の流体または液状組成物は、あらゆる液状またはガス状組成物であってもよく、溶液、懸濁液またはエマルションをカバーする。一実施態様においては、流体または液状組成物は粒子状組成物であり、液状、ガス状、固体または乾燥状であってもよい。粒子サイズが、組成物がプリントヘッドから排出するノズルの直径を超えない場合、粒子状組成物を用いてもよい。(以下参照)
例えば、インクジェット印刷技術を用いることによる、装置の表面への組成物の印刷は、
装置のプリントヘッドおよび表面の間の直接的接触を含まない。印刷により液滴を適当な位置に置くことはより正確であり、例えば装置上への組成物の噴霧またはコーティング、そうでなければ、例えば、装置を、任意の適切な流体または液状の組成物と接触させることによる装置の組成物との接触(装置を液状の組成物に浸すことを含む)から区別されるべきである。
印刷は、組成物のより均一な分布を可能にする。更に、組成物は、印刷技術を用いる場合に、マトリクス表面の個別かつ不連続の場所または位置に配置することができ、その結果、沈着組成物の正確さが増大する。実際、印刷は、少量の液状組成物のより均一な分布を可能にし、その結果、組成物が印刷されたマトリクス材料の膨張を減少し、組成物中に含まれる生物活性剤の少量かつ正確な量を塗布し、噴霧のような従来技術よりも前記液状組成物の廃棄物を減少する。
更に、印刷技術を用いて、別個のタンクに含まれ、別個のプリントヘッドから印刷され、同じプリントヘッドの異なるチャンネルから排出される2種以上の別個の組成物は、それぞれ、同じマトリクス材料の、不連続かつ重複しない部位に印刷することができる。これは、同じ液状組成物に含ませた場合に非相溶性である1種以上の薬剤または生物活性剤をそれぞれ含む2種以上の組成物の同じマトリクス材料への、不連続および/または他の部位への印刷を可能にする。
種々の適切な印刷技術を、以下に詳細に説明する。
印刷技術
印刷技術は、種々のサイズ(ほとんどは小さい)流体、液体または溶解した材料の液滴を媒体上に噴霧することにより操作される。「インクジェットプリンター」または「バブルジェットプリンター」は、その低コスト、出力の高品質、鮮明な色彩の印刷の可能性および使用の容易性のため、一般的な消費者のための最も一般的なタイプのコンピュータプリンターである。印刷技術は、基板またはマトリクスに材料を直接沈着させるために用いることができる。圧電プリンターは、基板に材料を沈着することができる印刷技術の例である。材料沈着技術または印刷技術の利点は、ある種の工業用途に必要とされ得るこの技術を用いた利用される正確さである。更に、少量の材料を用いることができ、その結果、高価な材料をより効率的に用い、材料を必要な部位にのみ置くことにより費用を減らすことができる。これにより、医薬組成物のマトリクス表面へのより均一な分布が得られる。印刷される(噴出する)流体または液状組成物は、用いるプリントヘッドと相溶性でなければならず、操作温度において特定の範囲内の粘度ならびに表面張力を有しなければならない。印刷される流体は、例えばバイオインクであってもよく、医薬組成物のような流体または液状組成物、ガス状組成物、ならびに流体または液状組成物は1種以上の薬剤または生物活性剤を含んでいてもよい。
本発明の一実施態様においては、組成物材料の基板またはマトリクス材料表面への沈着方法が開示される。好ましい実施態様においては、沈着される材料はマトリクス材料の表面に印刷される。印刷は、「インクジェット」印刷技術または他の印刷技術を含み得る。一実施態様においては、印刷される材料は、1種以上の薬剤または生物活性剤を含む医薬組成物であってもよい。一実施態様においては、生物活性剤はトロンビンである。更なる実施態様においては、マトリクス材料はゼラチンをベースとするスポンジである。
インクジェット印刷
最新のインクジェット印刷において用いられる3種の主要な技術、熱、圧電および連続印刷がある。
熱インクジェット:ほとんどの消費者のインクジェットプリンター(Lexmark、Hewlett−Packard、Canon)は、フォトリソグラフィーにより構成される、一連の小さな電気的に加熱されたチャンバーを有するプリントカートリッジを用いる。画像を作成するために、プリンターは、気泡を形成するチャンバー内で蒸気爆発を起こす加熱素子を通して電流パルスを流し、インクまたは液体の液滴を基板に噴射する(したがって、Canonの商標Bubblejetがインクジェットに対応)。インクまたは流体の表面張力ならびに凝縮、およびその結果得られる蒸気の気泡は、インクまたは流体容器と接続した、狭いチャンネルを通してチャンバーにインクまたは流体の更なる帯電を引き寄せる。バブルジェット技術は、例えば、WO2003/004072のステントのような医療器具に薬学的に活性な化合物を均一にコーティングするために用いられてきた。
圧電インクジェット:ほとんどの市販されている、工業用インクジェットプリンターは、加熱素子に変え、各ノズルの後ろ側の流体を満たしたチャンバー内の圧電材料を用いる。電圧を加えると、圧電材料は形状またはサイズが変化し、ノズルから押し出される流体中に脈圧を生成する。これは、基本的に熱インクジェットと同じメカニズムであるが、異なる物理的原理を用いて脈圧を生成する。圧電インクジェットは、熱または連続インクジェットプリンターよりも幅広い範囲の流体を可能にする。
圧電は、加えられた機械的応力に応じて電位を生成する、ある種の材料(特に、結晶および特定のセラミクス)の性質である。これは、結晶格子を横切る電荷の分離の形態を取り得る。材料が短絡していないなら、加えられた電荷は材料を横切る電圧を誘発する。この用語は、絞る、または圧迫するを意味するギリシャ語のpiezeinに由来する。圧電効果は、逆の圧電効果(電場が適用される場合の応力および/または歪みの生成)をも示す直接的圧電効果(応力が適用される場合の電気の生成)を示す材料において可逆的である。例えば、ジルコン酸チタン酸鉛の結晶は、原寸の最大約0.1%の形態変化を示すであろう。この効果は、音の生成および検出、高電圧の生成、電気周波数の生成、微量天秤、および光学組み立て品の微細な焦点調節のような有用な用途を見い出す。それは、原子分解、走査型プローブ顕微鏡を用いる多くの科学機器技術の基礎でもある。
連続インクジェット:連続インクジェット法は、製品およびパッケージの標識および符号化のために商業的に用いられている。連続インクジェット技術においては、高圧ポンプが、ガンボディーおよび顕微鏡的ノズルを通して容器から液体を移動し、液滴の連続的流れを形成する。圧電結晶は、ガンボディー内で振動しながら音波を形成し、液体の流れを、規則正しい間隔で液滴にし、−64,000〜165,000滴/秒が達成される。液滴は、それらが形成されるにつれ、電極を帯電させることにより形成される静電界に供され、静電界は所望される液滴の偏向の度合いによって変化する。これは、各液滴において、制御された可変の帯電をもたらす。帯電した液滴は、1個以上の帯電してない「保護液滴」により分離され、隣接する液滴との間の静電反発力を最小にする。帯電した液滴は静電界を通過し、受容体材料(基板)上に印刷するための静電偏向板に移動(偏向)し、または再利用するための収集溝(collection gutter)を偏向しないようにし続けることを可能にする。より高く帯電した液滴は、より大きい程度に偏向される。実際、たった数パーセントの液滴が印刷するために用いられ、ほとんどは再利用される。利点の1つは、液滴の非常に速い速度(〜50m/s)であり、これは、プリントヘッドと基板との間を相対的に長い距離とする。他の利点は、ジェットが常に使用中であるように、ノズルの目詰まりから解放されていることであり、その結果、ケトンおよびアルコールのような揮発性溶媒を使用することを可能にし、液体が基板内に「入り」こみ、急速に乾燥する能力を液体に付与する。飛行時間(ノズル排出と水の再利用との間)の間および通気工程からの溶媒蒸発に適合するために活性溶媒の制御を必要とし、それによって、空気は、容器から排出される未使用の液滴と一緒に溝に引き込まれる。
印刷装置のプリントヘッドおよびノズル
一実施態様における本発明の印刷技術は、1個以上のプリントヘッドを使用し、各プリントヘッドは1個以上のノズルを含む。
ノズルは、開口部を通って閉鎖チャンバーまたはパイプに存在する(または侵入する)時に、流量の特性を調節するように設計された機械的装置である。プリントヘッドは、流体または液状組成物を基板またはマトリクス材料に塗布する、プリンターの要素であり;その結果、流体または液状組成物を含む1個以上の容器と接続されている。
一実施態様においては、1個のノズルを有する1個のプリントヘッドが用いられる。他の実施態様においては、複数の個々の印刷ノズルを有する1個のプリントヘッドが用いられる。他の実施態様においては、それぞれ1個のノズルを有する2個以上のプリントヘッドが用いられる。更に他の実施態様においては、それぞれ複数の個々の印刷ノズルを有する2個以上のプリントヘッドが用いられる。
各プリントヘッドは、流体または液状組成物を含む1個以上の容器と接続されていてもよい。従って、任意の1個のプリントヘッドのノズルは同じチャンネルを通して同じ容器と接続しており、その結果、同じ流体または液状組成物を排出し、または任意の1個のプリントヘッドのノズルは別々のチャンネルを通して別々の容器と接続しており、その結果、別々の流体または液状組成物を排出するということになる。一実施態様においては、プリントヘッドは256個のノズルを有し、4個の別々の容器と接続し得る、4X64個のアドレス可能なチャンネルを有し、これは4個の別々の容器と接続している。
流体または液状組成物は、プリントヘッドのノズルから、液滴または粒子の形態で放出するであろう。
ノズルは、あらゆるタイプのノズルであってもよく、プリントヘッドは、あらゆるタイプのプリントヘッドであってもよい。一実施態様においては、ノズルはピストンでホースに穴を開けることにより液滴を排出することを強いる変形可能なホースである。このようなノズルを含むプリントシステムの例は、BioSpot(登録商標)システム(BioFluidix GmbH)のPipeJet(登録商標)分配技術である。
一実施態様においては、ノズルは高圧ファイヤーパルスにより作動する。一実施態様においては、プリントヘッドは、0.1〜100m/秒;例えば0.1〜1m/秒、例えば1〜2m/秒、例えば2〜3m/秒、例えば3〜4m/秒、例えば4〜5m/秒、例えば5〜6m/秒、例えば6〜7m/秒、例えば7〜8m/秒、例えば8〜9m/秒、例えば9〜10m/秒、例えば10〜15m/秒、例えば15〜20m/秒、例えば20〜30m/秒、例えば30〜40m/秒、例えば40〜50m/秒、例えば50〜60m/秒、例えば60〜70m/秒、例えば70〜80m/秒、例えば80〜90m/秒、例えば90〜100m/秒の範囲の速度で液滴を排出する。
ノズルの直径は、1〜1000ミクロン;例えば1〜5ミクロン、例えば5〜10ミクロン、例えば10〜20ミクロン、例えば20〜30ミクロン、例えば30〜40ミクロン、例えば40〜50ミクロン、例えば50〜60ミクロン、例えば60〜70ミクロン、例えば70〜80ミクロン、例えば80〜90ミクロン、例えば90〜100ミクロン、例えば100〜200ミクロン、例えば200〜300ミクロン、例えば300〜400ミクロン、例えば400〜500ミクロン、例えば500〜600ミクロン、例えば600〜700ミクロン、例えば700〜800ミクロン、例えば800〜900ミクロン例えば900〜1000ミクロンの範囲であり得る。
プリントヘッドは、任意の数のノズルまたはアドレス可能なジェットを含む。一実施態様においては、1個のプリントヘッドは、1個のプリントヘッド上に合計256個のノズルを形成する4〜256個のノズルを含んでいる。プリントあたりの任意の数、例えば、4、16、32、64、128、256、512、1024、2048;または1〜50、50〜100、100〜150、150〜200、200〜250、250〜300、300〜350、350〜400、400〜450、450〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、900〜1000、1000〜1100、1100〜1200、1200〜1300、1300〜1400、1400〜1500、1500〜1600、1600〜1700、1700〜1800、1800〜1900、1900〜2000、2000〜2500、2500〜3000、3000〜4000、4000〜5000、4000〜5000、5000〜10000個のノズルを使用し得る。
一実施態様においては、1個のプリントヘッドは、それぞれ多数のアドレス可能なチャンネルを有する、1個以上の独立した圧電スライスを含んでいてもよい。ノズルは、任意のパターンでプリントヘッド上に例えば一本の線または多数の線の上に配置されている
一実施態様においては、プリントヘッドは、直並列変換器のように、いつの時点でどのノズルを発火させるかを選択するための手段を含み得る。
プリントシステムのプリントヘッドは、組成物が沈着されるであろうマトリクス材料の表面に対して移動し得る。
ノズルと表面との間の距離
本発明の好ましい実施態様においては、プリントヘッドのノズルと、基板表面またはマトリクス材料とは、直接液体と接触していないが、ノズル表面の間の距離は最小に維持されている。
特に印刷技術を用いる場合、それぞれの液滴の非常に正確な位置をもたらす表面に組成物を噴霧するよりも、ノズルと表面との間の距離は短い。
流体または液状組成物を沈着または印刷するために用いられる印刷装置のプリントヘッドは、マトリクス材料の表面に垂直になる方法で流体または液状組成物を沈着する。従って、液滴の形態の流体または液状組成物は、マトリクス材料または基板の表面に対して垂直に移動する。従って、流体または液状組成物の各液滴は、プリントヘッドのノズルからマトリクス材料の表面まで基本的に同一の速度で、基本的に同一の距離だけ横断する。これは、沈着の正確さを大いに上昇させ、その結果、均一な分配を達成し、廃棄物を減少させる。
一実施態様においては、プリントヘッドまたはノズルからマトリクス材料の表面に横断する任意の液滴の距離は10mm未満である。マトリクス材料の表面とプリントヘッドまたはノズルとの間の距離は、0.01mm未満、例えば0.02mm未満、例えば0.03mm未満、例えば0.04mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.06mm未満、例えば0.07mm未満、例えば0.08mm未満、例えば0.09mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.9mm未満、例えば1.0mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.9mm未満、例えば2.0mm未満、例えば2.1mm未満、例えば2.2mm未満、例えば2.3mm未満、例えば2.4mm未満、例えば2.5mm未満、例えば2.6mm未満、例えば2.7mm未満、例えば2.8mm未満、例えば2.8mm未満、例えば3.0mm未満、例えば3.5mm未満、例えば4.0mm未満、例えば4.5mm未満、例えば5.0mm未満、例えば6.0mm未満、例えば7.0mm未満、例えば8.0mm未満、例えば9.0mm未満、例えば10.0mm未満であり得る。これを図1に示す。
本発明の他の実施態様においては、マトリクス材料の表面とプリントヘッドまたはノズルとの間の距離は、0.01〜10.0mm、例えば0.01〜0.02mm、例えば0.02〜0.03、例えば0.03〜0.04、例えば0.04〜0.05、例えば0.05〜0.06、例えば0.06〜0.07、例えば0.07〜0.08、例えば0.08〜0.09、例えば0.1〜0.2、例えば0.2〜0.3、例えば0.3〜0.4、例えば0.4〜0.5、例えば0.5〜0.6、例えば0.6〜0.7、例えば0.7〜0.8、例えば0.8〜0.9、例えば0.9〜1.0、例えば1.0〜1.1、例えば1.1〜1.2、例えば1.2〜1.3、例えば1.3〜1.4、例えば1.4〜1.5、例えば1.5〜1.6、例えば1.6〜1.7、例えば1.7〜1.8、例えば1.8〜1.9、例えば1.9〜2.0、例えば2.0〜2.1、例えば2.1〜2.2、例えば2.2〜2.3、例えば2.3〜2.4、例えば2.4〜2.5、例えば2.5〜2.6、例えば2.6〜2.7、例えば2.7〜2.8、例えば2.8〜2.9、例えば2.9〜3.0、例えば3.0〜3.5、例えば3.5〜4.0、例えば4.0〜4.5、例えば4.5〜5.0、例えば5.0〜6.0、例えば6.0〜7.0、例えば7.0〜8.0、例えば8.0〜9.0、例えば9.0〜10.0mmの範囲である。
他の実施態様においては、マトリクス材料の表面とプリントヘッドまたはノズルとの間の距離は、0.01〜10.0mm、例えば0.02〜10.0、例えば0.03〜10.0、例えば0.04〜10.0、例えば0.05〜10.0、例えば0.06〜10.0、例えば0.07〜10.0、例えば0.08〜10.0、例えば0.1〜10.0、例えば0.2〜10.0、例えば0.3〜10.0、例えば0.4〜10.0、例えば0.5〜10.0、例えば0.6〜10.0、例えば0.7〜10.0、例えば0.8〜10.0、例えば0.9〜10.0、例えば1.0〜10.0、例えば1.1〜10.0、例えば1.2〜10.0、例えば1.3〜10.0、例えば1.4〜10.0、例えば1.5〜10.0、例えば1.6〜10.0、例えば1.7〜10.0、、例えば1.8〜10.0、例えば1.9〜10.0、例えば2.0〜10.0、例えば2.1〜10.0、例えば2.2〜10.0、例えば2.3〜10.0、例えば2.4〜10.0、例えば2.5〜10.0、例えば2.6〜10.0、例えば2.7〜10.0、例えば2.8〜10.0、例えば2.9〜10.0、例えば3.0〜10.0、例えば3.5〜10.0、例えば4.0〜10.0、例えば4.5〜10.0、例えば5.0〜10.0、例えば6.0〜10.0、例えば7.0〜10.0、例えば8.0〜10.0、例えば9.0〜10.0mmの範囲である。
他の実施態様においては、マトリクス材料の表面とプリントヘッドまたはノズルとの間の距離は、0.01〜0.02mm、例えば0.01〜0.03、例えば0.01〜0.04、例えば0.01〜0.05、例えば0.01〜0.06、例えば0.01〜0.07、例えば0.01〜0.08、例えば0.01〜0.09、例えば0.01〜0.2、例えば0.01〜0.3、例えば0.01〜0.4、例えば0.01〜0.5、例えば0.01〜0.6、例えば0.01〜0.7、例えば0.01〜0.8、例えば0.01〜0.9、例えば0.01〜1.0、例えば0.01〜1.1、例えば0.01〜1.2、例えば0.01〜1.3、例えば0.01〜1.4、例えば0.01〜1.5、例えば0.01〜1.6、例えば0.01〜1.7、例えば0.01〜1.8、例えば0.01〜1.9、例えば0.01〜2.0、例えば0.01〜2.1、例えば0.01〜2.2、例えば0.01〜2.3、例えば0.01〜2.4、例えば0.01〜2.5、例えば0.01〜2.6、例えば0.01〜2.7、例えば0.01〜2.8、例えば0.01〜2.9、例えば0.01〜3.0、例えば0.01〜3.5、例えば0.01〜4.0、例えば0.01〜4.5、例えば0.01〜5.0、例えば0.01〜6.0、例えば0.01〜7.0、例えば0.01〜8.0、例えば0.01〜9.0、例えば0.01〜10.0mmの範囲である。
一実施態様においては、印刷される流体または液状組成物の各液滴は、ノズルから基板またはマトリクスの表面まで、各液滴の間で0.01%〜最大10%、例えば0.01〜0.1%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化する距離を横断する。
一実施態様においては、印刷される流体または液状組成物は、ノズルから基板またはマトリクスの表面まで、各液滴の間で0.01%〜最大10%、例えば0.01〜0.1%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化する速度で横断する。
液滴の沈着の垂直様式、およびノズルとマトリクス表面との間の短い距離は、噴霧よりも印刷をより効率的にする。印刷により、マトリクス材料の表面の縁の全てに印刷することができるが、噴霧技術は角度をつけた(angled)状況で組成物を沈着し、それによって「塗りすぎ」となり、表面の縁に達する。これは、噴霧する場合に、角度をつけた噴霧は、エアロゾルの生成およびノズルから表面への長い距離の両方を実施しなければならない。噴霧による、流体または液状組成物の角度をつけた沈着は、各液滴の距離を大きく変化させる。従って、組成物は、噴霧の中央では高密度で、噴霧の縁では低密度で沈着され、均一性の低い分布をもたらし、濃度勾配を促進する。従って、印刷は、基本的にエアロゾルの生成なしで実施することができる。
噴霧および印刷の相違を図1に示す。
マトリクス材料の表面に沈着される組成物の材料は不連続に、すなわちマトリクス材料上の個別の位置または部位に沈着される。
一実施態様においては、本発明は、個別に沈着される材料を含むマトリクス材料を含む装置に関する。個別に沈着する材料は「島」と表示される。従って、これらの島は、装置のマトリクス材料の表面上の個別の位置を含む。島は、医薬組成物を含んでいてもよい。
流体または液状組成物の液滴の直径
マトリクス材料の表面に流体または液状組成物を印刷する場合、マトリクス表面上の位置あたりに沈着させる液体の量、すなわち、各液滴の容量は、ピコリットル(pL)〜ナノリットル(nL)の範囲である。一実施態様においては、マトリクス表面上の位置あたりに沈着させる液体の量、各液滴の容量は、100nL未満、例えば90nL未満、例えば80nL未満、例えば70nL未満、例えば60nL未満、例えば50nL未満、例えば40nL未満、例えば30nL未満、例えば20nL未満、例えば10nL未満、例えば1nLまたは1000pL未満、例えば900pL未満、例えば800pL未満、例えば700pL未満、例えば600pL未満、例えば500pL未満、例えば400pL未満、例えば300pL未満、例えば250pL未満、例えば200pL未満、例えば150pL未満、例えば100pL未満、例えば90pL未満、例えば80pL未満、例えば70pL未満、例えば60pL未満、例えば50pL未満、例えば40pL未満、例えば30pL未満、例えば20pL未満、例えば10pL未満、例えば9pL未満、例えば8pL未満、例えば7pL未満、例えば6pL未満、例えば5pL未満、例えば4pL未満、例えば3pL未満、例えば2pL未満、例えば1pL未満である。
他の実施態様においては、マトリクス表面上の位置あたりに沈着される液体の量、すなわち各液滴の容量は、0.1pL〜100nL、例えば0.1〜1pL、例えば1〜5pL、例えば5〜10pL、例えば10〜20pL、例えば20〜30pL、例えば30〜40pL、例えば40〜50pL、例えば50〜60pL、例えば60〜70pL、例えば70〜80pL、例えば80〜90pL、例えば90〜100pL、例えば100〜110pL、例えば110〜120pL、例えば120〜130pL、例えば130〜140pL、例えば140〜150pL、例えば150〜160pL、例えば160〜170pL、例えば170〜180pL、例えば180〜190pL、例えば190〜200pL、例えば200〜250pL、例えば250〜300pL、例えば300〜350pL、例えば350〜400pL、例えば400〜450pL、例えば450〜500pL、例えば500〜550pL、例えば550〜600pL、例えば600〜650pL、例えば650〜700pL、例えば700〜750pL、例えば750〜800pL、例えば800〜850pL、例えば850〜900pL、例えば900〜950pL、例えば950〜1000pLまたは1nL、例えば1〜2nL、例えば2〜3nL、例えば3〜4nL、例えば4〜5nL、例えば5〜6nL、例えば6〜7nL、例えば7〜8nL、例えば8〜9nL、例えば9〜10nL、例えば10〜15nL、例えば15〜20nL、例えば20〜25nL、例えば25〜30nL、例えば30〜35nL、例えば35〜40nL、例えば40〜45nL、例えば45〜50nL、例えば50〜60nL、例えば60〜70nL、例えば70〜80nL、例えば80〜90nL、例えば90〜100nLの範囲である。
他の実施態様においては、マトリクス表面上の位置あたりに沈着される液体の量、すなわち各液滴の容量は、0.1pL〜100nL、例えば1pL〜100nL、例えば5pL〜100nL、例えば10pL〜100nL、例えば20pL〜100nL、例えば30pL〜100nL、例えば40pL〜100nL、例えば50pL〜100nL、例えば60pL〜100nL、例えば70pL〜100nL、例えば80pL〜100nL、例えば90pL〜100nL、例えば100pL〜100nL、例えば110pL〜100nL、例えば120pL〜100nL、例えば130pL〜100nL、例えば140pL〜100nL、例えば150pL〜100nL、例えば160pL〜100nL、例えば170pL〜100nL、例えば180pL〜100nL、例えば190pL〜100nL、例えば200pL〜100nL、例えば250pL〜100nL、例えば300pL〜100nL、例えば350pL〜100nL、例えば400pL〜100nL、例えば450pL〜100nL、例えば500pL〜100nL、例えば550pL〜100nL、例えば600pL〜100nL、例えば650pL〜100nL、例えば700pL〜100nL、例えば750pL〜100nL例えば800pL〜100nL、例えば850pL〜100nL、例えば900pL〜100nL、例えば950pL〜100nL、例えば1〜100nL、例えば2〜100nL、例えば3〜100nL、例えば4〜100nL、例えば5〜100nL、例えば6〜100nL、例えば7〜100nL、例えば8〜100nL、例えば9〜100nL、例えば10〜100nL、例えば15〜100nL、例えば20〜100nL、例えば25〜100nL、例えば30〜100nL、例えば35〜100nL、例えば40〜100nL、例えば45〜100nL、例えば50〜100nL、例えば60〜100nL、例えば70〜100nL、例えば80〜100nL、例えば90〜100nLの範囲である。
更に他の実施態様においては、マトリクス表面上の位置あたりに沈着される液体の量、すなわち各液滴の容量は、0.1〜1pL、例えば0.1〜5pL、例えば0.1〜10pL、例えば0.1〜20pL、例えば0.1〜30pL、例えば0.1〜40pL、例えば0.1〜50pL、例えば0.1〜60pL、例えば0.1〜70pL、例えば0.1〜80pL、例えば0.1〜90pL、例えば0.1〜100pL、例えば0.1〜110pL、例えば0.1〜120pL、例えば0.1〜130pL、例えば0.1〜140pL、例えば0.1〜150pL、例えば0.1〜160pL、例えば0.1〜170pL、例えば0.1〜180pL、例えば0.1〜190pL、例えば0.1〜200pL、例えば0.1〜250pL、例えば0.1〜300pL、例えば0.1〜350pL、例えば0.1〜400pL、例えば0.1〜450pL、例えば0.1〜500pL、例えば0.1〜550pL、例えば0.1〜600pL、例えば0.1〜650pL、例えば0.1〜700pL、例えば0.1〜750pL、例えば0.1〜800pL、例えば0.1〜850pL、例えば0.1〜900pL、例えば0.1〜950pL、例えば0.1〜1000pLまたは1nL、例えば0.1pL〜2nL、例えば0.1pL〜3nL、例えば0.1pL〜4nL、例えば0.1pL〜5nL、例えば0.1pL〜6nL、例えば0.1pL〜7nL、例えば0.1pL〜8nL、例えば0.1pL〜9nL、例えば0.1pL〜10nL、例えば0.1pL〜15nL、例えば0.1pL〜20nL、例えば0.1pL〜25nL、例えば0.1pL〜30nL、例えば0.1pL〜35nL、例えば0.1pL〜40nL、例えば0.1pL〜45nL、例えば0.1pL〜50nL、例えば0.1pL〜60nL、例えば0.1pL〜70nL、例えば0.1pL〜80nL、例えば0.1pL〜90nL、例えば0.1pL〜100nLの範囲である。
各液滴の液滴直径は好ましくは基本的に同一であり、本発明のプリンターから放出する任意の2個の液滴の液滴直径は、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満で変化し得る。本発明のプリンターから放出する任意の2個の液滴直径は、0.1〜10%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化し得る。
好ましい実施態様において液滴の形態で印刷することにより沈着される流体または液状組成物の全容量は、マトリクス材料の膨張をもたらさない。
印刷により表面に沈着された液滴間の距離
マトリクス材料の表面に流体または液状組成物を印刷する場合、プリントヘッドのノズルから放出される液滴は、好ましくは、各液滴間の距離は特定の所定の距離になるように前記表面上に沈着される。
一実施態様においては、マトリクス表面に印刷により沈着される、各液滴間の距離は、2mm未満、例えば1.9mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.0mm未満、例えば0.9mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.09mm未満、例えば0.08mm未満、例えば0.07mm未満、例えば0.06mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.04mm未満、例えば0.03mm未満、例えば0.02mm未満、例えば0.01mm未満である。
他の実施態様においては、マトリクス表面に印刷することにより沈着する各液滴間の距離は、0.01〜2mm;例えば0.01〜0.02mm、例えば0.02〜0.03mm、例えば0.03〜0.04mm、例えば0.04〜0.05mm、例えば0.05〜0.06mm、例えば0.06〜0.07mm、例えば0.07〜0.08mm、例えば0.08〜0.09mm、例えば0.09〜0.1mm、例えば0.1〜0.2mm、例えば0.2〜0.3mm、例えば0.3〜0.4mm、例えば0.4〜0.5mm、例えば0.5〜0.6mm、例えば0.6〜0.7mm、例えば0.7〜0.8mm、例えば0.8〜0.9mm、例えば0.9〜1.0mm、例えば1.0〜1.1mm、例えば1.1〜1.2mm、例えば1.2〜1.3mm、例えば1.3〜1.4mm、例えば1.4〜1.5mm、例えば1.5〜1.6mm、例えば1.6〜1.7mm、例えば1.7〜1.8mm、例えば1.8〜1.9mm、例えば1.9〜2.0mmの範囲である。
他の実施態様においては、マトリクス表面に印刷することにより沈着する各液滴間の距離は、0.01〜2.0mm、例えば0.02〜2.0mm、例えば0.03〜2.0mm、例えば0.04〜2.0mm、例えば0.05〜2.0mm、例えば0.06〜2.0mm、例えば0.07〜2.0mm、例えば0.08〜2.0mm、例えば0.09〜2.0mm、例えば0.1〜2.0mm、例えば0.2〜2.0mm、例えば0.3〜2.0mm、例えば0.4〜2.0mm、例えば0.5〜2.0mm、例えば0.6〜2.0mm、例えば0.7〜2.0mm、例えば0.8〜2.0mm、例えば0.9〜2.0mm、例えば1.0〜2.0mm、例えば1.1〜2.0mm、例えば1.2〜2.0mm、例えば1.3〜2.0mm、例えば1.4〜2.0mm、例えば1.5〜2.0mm、例えば1.6〜2.0mm、例えば1.7〜2.0mm、例えば1.8〜2.0mm、例えば1.9〜2.0mmの範囲である。
更に他の実施態様においては、マトリクス表面に印刷することにより沈着する各液滴間の距離は、0.01〜0.02mm、例えば0.01〜0.03mm、例えば0.01〜0.04mm、例えば0.01〜0.05mm、例えば0.01〜0.06mm、例えば0.01〜0.07mm、例えば0.01〜0.08mm、例えば0.01〜0.09mm、例えば0.01〜0.1mm、例えば0.01〜0.2mm、例えば0.01〜0.3mm、例えば0.01〜0.4mm、例えば0.01〜0.5mm、例えば0.01〜0.6mm、例えば0.01〜0.7mm、例えば0.01〜0.8mm、例えば0.01〜0.9mm、例えば0.01〜1.0mm、例えば0.01〜1.1mm、例えば0.01〜1.2mm、例えば0.01〜1.3mm、例えば0.01〜1.4mm、例えば0.01〜1.5mm、例えば0.01〜1.6mm、例えば0.01〜1.7mm、例えば0.01〜1.8mm、例えば0.01〜1.9mm、例えば0.01〜2.0mmの範囲である。
マトリクス表面に印刷することにより沈着する各液滴間の距離は好ましくは基本的に同一であり、距離は、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満で変化し得る。本発明のプリンターから放出する任意の2個の液滴の液滴直径は、0.1〜10%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化し得る。
液滴の蒸発
1種以上の生物活性剤を含む液状医薬組成物の小液滴をマトリクスまたは装置の表面に印刷する場合、それに続く、マトリクスまたは装置の凍結乾燥工程を含む乾燥工程を必要とせず、この理由はマトリクスまたは装置の表面の個別の位置に印刷された小液滴が容易に蒸発するであろうからである。これは、マトリクス材料のあらゆる所望でない膨張(全部ではないが、ほとんどの最先端の噴霧技術が伴う)を回避するという更なる利点である
従って、一実施態様においては、本発明のマトリクス表面または装置の表面に印刷される1種以上の生物活性剤を含む液状液滴は、液滴が、マトリクス表面または装置の表面への印刷後、最大30秒、例えば25秒未満、例えば20秒未満、例えば15秒未満、例えば10秒未満、例えば5秒未満、例えば1秒未満に蒸発することを可能にするように直径が超えないであろう。
一実施態様においては、本発明のマトリクス表面または装置の表面に印刷される1種以上の生物活性剤を含む液状液滴は、液滴が、マトリクス表面または装置の表面への印刷後、0.1〜1秒以内、例えば1〜2、例えば2〜3、例えば3〜4、例えば4〜5、例えば5〜6、例えば6〜7、例えば7〜8、例えば8〜9、例えば9〜10、例えば11〜12、例えば12〜13、例えば13〜14、例えば14〜15、例えば15〜16、例えば16〜17、例えば17〜18、例えば18〜19、例えば19〜20、例えば20〜25、例えば25〜30秒以内に蒸発することを可能にするように直径が超えないであろう。
蒸発のための前記時間は、液滴直径、液滴の温度、ならびに液滴が印刷されるマトリクスまたは装置表面の温度を調節することにより達成することができる。更に、下層のマトリクス材料の表面特性(疎水性、化学的不均質性、粗さ)を調節することにより、蒸発時間を変えることができる。
基板の表面上の液状液滴の蒸発は、原則として種々の方法において役に立つ。原則として、液滴は表面の分離なしで表面で蒸発することができ、流体は表面のための溶媒であり得、その結果、表面に吸収され、その結果、蒸発工程を効率的に促進する。
液滴は、マトリクス材料または前記マトリクス材料を含む装置の表面を溶解しないか、相互作用しないで蒸発することが好ましい。従って、マトリクス表面に印刷された液滴の流体部分の急速な蒸発の結果として、マトリクスは、基本的に膨張せずにおよび/または基本的にマトリクス材料または装置の表面構造の他のあらゆる物理的変化をもたらさずに、液滴の部分を形成する医薬組成物で印刷される。
表面材料を溶解せずにマトリクス材料または装置の表面で液滴が蒸発する場合、種々の蒸発様式を観察することができる。液滴は、接触半径が小さくなる間に、基本的に一定である接触角を有して蒸発し得る(一定角様式)。また、接触半径は接触角が小さくなる間、一定であり、このケースにおいては、液滴は時間と共に、より平面になる(一定半径様式またはピンニング)。また、前記モードのいずれもが起こり得、このケースにおいては、接触角および接触半径は蒸発の間に変化するであろう(非接触様式)。
通常、液滴は種々の様式で蒸発する。従って、マトリクス材料または装置の表面と接触し急速に蒸発する、小さく均一なサイズの液滴の使用は、マトリクス材料または装置の表面の組成物の印刷に均一性を与える。
操作温度
一実施態様においては、流体または液状組成物の温度、または流体もしくは液状組成物が印刷される環境の温度は室温である。他の実施態様においては、温度は、氷点下の摂氏温度〜摂氏150度、例えば−100℃〜−50℃、例えば、−50℃〜0℃、例えば0〜10℃、例えば10〜20℃、例えば20〜30℃、例えば30〜40℃、例えば40〜50℃、例えば50〜60℃、例えば60〜70℃、例えば70〜80℃、例えば80〜90℃、例えば90〜100℃、例えば100〜125℃、例えば125〜150℃の範囲である。
印刷以外の他の方法による1種以上の医薬組成物の沈着
一実施態様において、本発明は、マトリクス材料、例えばマトリクス材料の表面に沈着される医薬組成物のような組成物を含む医療装置であって、医薬組成物を含む前記マトリクス材料が、本発明の容器に含まれている医療装置に関する。一実施態様においては、マトリクスへの組成物の沈着は、医薬組成物を予め調製したマトリクスに印刷、噴霧、浸漬、ディッピング、塗布、飽和(saturating)、圧搾(pressuring)、スプリンクリング(sprinkling)、鋳込み、展着、グリーシング(greasing)、塗布(smearing)、ダビング(dabbing)、摩擦または塗装するか、または予め調製したマトリクスの医薬組成物への浸漬のような、当該技術分野において公知の任意の方法により実施される。また、医薬組成物は、例えば、1種以上のマトリクス材料成分中に混合することにより、前記マトリクスの調製の間にマトリクスに沈着され得る。
医薬組成物の生物活性剤
好ましい実施態様においては、本発明は、場合により更なる活性剤または活性物質と組み合わせて1種以上の生物活性剤を含む、最初に流体または液状形態の医薬組成物に関し、その結果、薬学的に許容される担体、ならびに1種以上の生物活性剤、例えば、トロンビンまたはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子を含む医薬組成物を含む。
一実施態様においては、医薬組成物は装置のマトリクス表面に印刷され、その結果、組成物の薬剤が、マトリクス表面に制御された様式で沈着される。1種以上の前記組成物は、それぞれ、マトリクス材料の表面の1以上の個別の位置に印刷され得る。
単独で、またはトロンビンもしくはフィブリノーゲンと組み合わせたトロンビン、もしくは第XIII因子と組み合わせたトロンビンおよびフィブリノーゲン、もしくはトラネキサム酸と組み合わせたトロンビン、フィブリノーゲンおよび第XIII因子からなる群から選択される前記生物活性剤と組み合わせて存在し得る、有用な生物活性剤の非限定的な例には、以下の広範なカテゴリー:すなわち、止血剤および抗線維素溶解薬、創傷治癒または促進剤、接着剤および界面活性同化剤、制酸剤、抗ぜん息剤、抗コレステロールおよび抗脂質剤、抗凝固剤、抗けいれん薬、下痢止め剤、鎮吐薬、抗感染薬、抗炎症剤、抗躁薬、制吐剤、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痙薬、抗血栓剤、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳血管拡張薬、冠状動脈拡張薬、消炎剤、利尿薬、診断薬、 赤血球生成剤、去痰薬、消化管鎮痛剤、高血糖剤、睡眠薬、低血糖剤、イオン交換樹脂、緩下薬、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、鎮痛剤、興奮剤、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、子宮弛緩剤、ビタミン類、抗原性物質、鎮痛剤およびプロドラッグが含まれる。
前記カテゴリーに由来する有用な生物活性剤の特定の例には:(a)抗悪性腫瘍薬、例えば、アンドロゲン阻害剤、代謝拮抗剤、細胞毒性薬、免疫調製剤;(b)鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタンおよびクロフェジアノール塩酸塩;(c)抗ヒスタミン剤、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ジリラミン、コハク酸ドキシラミンおよびクエン酸フェニルトクロキサミン;(d)消炎剤、例えば、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸シュードエフェドリンおよびエフェドリン;(e)種々のアルカロイド、例えば、リン酸コデイン、硫酸コデインおよびモルフィネ;(ミネラルサプリメント、例えば、塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ならびに他のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩;(g)イオン交換樹脂、例えばコレスチラミン;(h)抗不整脈薬、例えば、N−アセチルプロカインアミド;(i)解熱剤および鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリンおよびイブプロフェン;(j)食欲抑制剤、例えば、フェニル−プロパノールアミン塩酸塩またはカフェイン;(k)去咳薬、例えば、グアイフェネシン;(l)制酸薬、例えば、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム;(m)生物学的製剤、例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびアミノ酸、ホルモン、インターフェロンまたはサイトカイン、ならびにhGH、tPA、カルシトニン、ANF、EPOおよびインシュリンのような他の生物活性ペプチド性化合物;(n)抗感染薬、例えば、抗真菌剤、RTI抗ウイルス薬、殺菌剤および抗生物質;ならびに(o)抗原性物質、特にワクチン用途において有用なものが含まれる。
薬学的に許容される担体は広範囲の材料から調製し得る。限定されないが、このような材料には、希釈剤、バインダーおよび接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、充填剤(物質の容積を増加させる添加剤)、調味料、甘味料、ならびに特定の薬用座薬を調製するためのバッファーおよび吸収剤のような種々雑多な物質が含まれる。
流体または液状組成物の生物活性剤の濃度
本発明の流体または液状組成物の生物活性剤は、適切な濃度、すなわち、生物学的効果を達成するための薬学的に関連のある濃度で用いることができる。
一実施態様においては、生物活性剤は酵素であり、この酵素は、流体または液状組成物中に1,000,000IU/mL未満、例えば950,000IU/mL未満、例えば900,000IU/mL未満、例えば850,000IU/mL未満、例えば800,000IU/mL未満、例えば750,000IU/mL未満、例えば700,000IU/mL未満、例えば650,000IU/mL未満、例えば600,000IU/mL未満、例えば550,000IU/mL未満、例えば500,000IU/mL未満、例えば450,000IU/mL未満、例えば400,000IU/mL未満、例えば350,000IU/mL未満、例えば300,000IU/mL未満、例えば250,000IU/mL未満、例えば200,000IU/mL未満、例えば150,000IU/mL未満、例えば100,000IU/mL未満、例えば95,000IU/mL未満、例えば90,000IU/mL未満、例えば85,000IU/mL未満、例えば80,000IU/mL未満、例えば75,000IU/mL未満、例えば70,000IU/mL未満、例えば65,000IU/mL未満、例えば60,000IU/mL未満、例えば55,000IU/mL未満、例えば50,000IU/mL未満、例えば45,000IU/mL未満、例えば40,000IU/mL未満、例えば35,000IU/mL未満、例えば30,000IU/mL未満、例えば25,000IU/mL未満、例えば20,000IU/mL未満、例えば15,000IU/mL未満、例えば10,000IU/mL未満、例えば9,500IU/mL未満、例えば9,000IU/mL未満、例えば8,500IU/mL未満、例えば8,000IU/mL未満、例えば7,500IU/mL未満、例えば7,000IU/mL未満、例えば6,500IU/mL未満、例えば6,000IU/mL未満、例えば5,500IU/mL未満、例えば5,000IU/mL未満、例えば4,500IU/mL未満、例えば4,000IU/mL未満、例えば3,500IU/mL未満、例えば3,000IU/mL未満、例えば2,500IU/mL未満、例えば2,000IU/mL未満、例えば1,500IU/mL未満、例えば1,000IU/mL未満、例えば750IU/mL未満、例えば500IU/mL未満、例えば450IU/mL未満、例えば400IU/mL未満、例えば350IU/mL未満、例えば300IU/mL未満、例えば250IU/mL未満、例えば200IU/mL未満、例えば150IU/mL未満、例えば100IU/mL未満、例えば50IU/mL未満、例えば10IU/mL未満、例えば1IU/mL未満の濃度で存在する。
一実施態様においては、生物活性剤は酵素であり、この酵素は、流体または液状組成物中に、1IU/mL〜1,000,000IU/mL;例えば1〜10IU/mL、例えば10〜50IU/mL、例えば50〜100IU/mL、例えば100〜150IU/mL、例えば150〜200IU/mL、例えば200〜250IU/mL、例えば250〜300IU/mL、例えば300〜350IU/mL、例えば350〜400IU/mL、例えば400〜450IU/mL、例えば450〜500IU/mL、例えば500〜750IU/mL、例えば750〜1000IU/mL、例えば1000〜1500IU/mL、例えば1500〜2000IU/mL、例えば2000〜2500IU/mL、例えば2500〜3000IU/mL、例えば3000〜3500IU/mL、例えば3500〜4000IU/mL、例えば4000〜4500IU/mL、例えば4500〜5000IU/mL、例えば5000〜5500IU/mL、例えば5500〜6000IU/mL、例えば6000〜6500IU/mL、例えば6500〜7000IU/mL、例えば7000〜7500IU/mL、例えば7500〜8000IU/mL、例えば8000〜8500IU/mL、例えば8500〜9000IU/mL、例えば9000〜9500IU/mL、例えば9500〜10,000IU/mL、例えば10,000〜11,000IU/mL、例えば11,000〜12,000IU/mL、例えば12,000〜13,000IU/mL、例えば13,000〜14,000IU/mL、例えば14,000〜15,000IU/mL、例えば15,000〜16,000IU/mL、例えば16,000〜17,000IU/mL、例えば17,000〜18,000IU/mL、例えば18,000〜19,000IU/mL、例えば19,000〜20,000IU/mL、例えば20,000〜25,000IU/mL、例えば25,000〜30,000IU/mL、例えば30,000〜35,000IU/mL、例えば35,000〜40,000IU/mL、例えば40,000〜45,000IU/mL、例えば45,000〜50,000IU/mL、例えば50,000〜55,000IU/mL、例えば55,000〜60,000IU/mL、例えば60,000〜65,000IU/mL、例えば65,000〜70,000IU/mL、例えば70,000〜75,000IU/mL、例えば75,000〜80,000IU/mL、例えば80,000〜85,000IU/mL、例えば85,000〜90,000IU/mL、例えば90,000〜95,000IU/mL、例えば95,000〜100,000IU/mL、例えば100,000〜150,000IU/mL、例えば150,000〜200,000IU/mL、例えば200,000〜250,000IU/mL、例えば250,000〜300,000IU/mL、例えば300,000〜350,000IU/mL、例えば350,000〜400,000IU/mL、例えば400,000〜450,000IU/mL、例えば450,000〜500,000IU/mL、例えば500,000〜550,000IU/mL、例えば550,000〜600,000IU/mL、例えば600,000〜650,000IU/mL、例えば650,000〜700,000IU/mL、例えば700,000〜750,000IU/mL、例えば750,000〜800,000IU/mL、例えば800,000〜850,000IU/mL、例えば850,000〜900,000IU/mL、例えば900,000〜950,000IU/mL、例えば950,000〜1,000,000IU/mLの範囲の濃度で存在する。
一実施態様においては、生物活性剤は酵素であり、この酵素は、流体または液状組成物中に、1〜1,000,000IU/mL、例えば10〜1,000,000IU/mL、例えば50〜1,000,000IU/mL、例えば100〜1,000,000IU/mL、例えば150〜1,000,000IU/mL、例えば200〜1,000,000IU/mL、例えば250〜1,000,000IU/mL、例えば300〜1,000,000IU/mL、例えば350〜1,000,000IU/mL、例えば400〜1,000,000IU/mL、例えば450〜1,000,000IU/mL、例えば500〜1,000,000IU/mL、例えば750〜1,000,000IU/mL、例えば1000〜1,000,000IU/mL、例えば1500〜1,000,000IU/mL、例えば2000〜1,000,000IU/mL、例えば2500〜1,000,000IU/mL、例えば3000〜1,000,000IU/mL、例えば3500〜1,000,000IU/mL、例えば4000〜1,000,000IU/mL、例えば4500〜1,000,000IU/mL、例えば5000〜1,000,000IU/mL、例えば5500〜1,000,000IU/mL、例えば6000〜1,000,000IU/mL、例えば6500〜1,000,000IU/mL、例えば7000〜1,000,000IU/mL、例えば7500〜1,000,000IU/mL、例えば8000〜1,000,000IU/mL、例えば8500〜1,000,000IU/mL、例えば9000〜1,000,000IU/mL、例えば9500〜1,000,000IU/mL、例えば10,000〜1,000,000IU/mL、例えば11,000〜1,000,000IU/mL、例えば12,000〜1,000,000IU/mL、例えば13,00〜1,000,000IU/mL、例えば14,000〜1,000,000IU/mL、例えば15,000〜1,000,000IU/mL、例えば16,000〜1,000,000IU/mL、例えば17,000〜1,000,000IU/mL、例えば18,000〜1,000,000IU/mL、例えば19,000〜1,000,000IU/mL、例えば20,000〜1,000,000IU/mL、例えば25,000〜1,000,000IU/mL、例えば30,000〜1,000,000IU/mL、例えば35,000〜1,000,000IU/mL、例えば40,000〜1,000,000IU/mL、例えば45,000〜1,000,000IU/mL、例えば50,000〜1,000,000IU/mL、例えば55,000〜1,000,000IU/mL、例えば60,000〜1,000,000IU/mL、例えば65,000〜1,000,000IU/mL、例えば70,000〜1,000,000IU/mL、例えば75,000〜1,000,000IU/mL、例えば80,000〜1,000,000IU/mL、例えば85,000〜1,000,000IU/mL、例えば90,000〜1,000,000IU/mL、例えば95,000〜1,000,000IU/mL、例えば100,000〜1,000,000IU/mL、例えば150,000〜1,000,000IU/mL、例えば200,000〜1,000,000IU/mL、例えば250,000〜1,000,000IU/mL、例えば300,000〜1,000,000IU/mL、例えば350,000〜1,000,000IU/mL、例えば400,000〜1,000,000IU/mL、例えば450,000〜1,000,000IU/mL、例えば500,000〜1,000,000IU/mL、例えば550,000〜1,000,000IU/mL、例えば600,000〜1,000,000IU/mL、例えば650,000〜1,000,000IU/mL、例えば700,000〜1,000,000IU/mL、例えば750,000〜1,000,000IU/mL、例えば800,000〜1,000,000IU/mL、例えば850,000〜1,000,000IU/mL、例えば900,000〜1,000,000IU/mL、例えば950,000〜1,000,000IU/mLの範囲の濃度で存在する。
更に他の実施態様においては、生物活性剤は酵素であり、この酵素は、流体または液状組成物中に、1〜10IU/mL、例えば1〜50IU/mL、例えば1〜100IU/mL、例えば1〜150IU/mL、例えば1〜200IU/mL、例えば1〜250IU/mL、例えば1〜300IU/mL、例えば1〜350IU/mL、例えば1〜400IU/mL、例えば1〜450IU/mL、例えば1〜500IU/mL、例えば1〜750IU/mL、例えば1〜1000IU/mL、例えば1〜1500IU/mL、例えば1〜2000IU/mL、例えば1〜2500IU/mL、例えば1〜3000IU/mL、例えば1〜3500IU/mL、例えば1〜4000IU/mL、例えば1〜4500IU/mL、例えば1〜5000IU/mL、例えば1〜5500IU/mL、例えば1〜6000IU/mL、例えば1〜6500IU/mL、例えば1〜7000IU/mL、例えば1〜7500IU/mL、例えば1〜8000IU/mL、例えば1〜8500IU/mL、例えば1〜9000IU/mL、例えば1〜9500IU/mL、例えば1〜10,000IU/mL、例えば1〜11,000IU/mL、例えば1〜12,000IU/mL、例えば1〜13,000IU/mL、例えば1〜14,000IU/mL、例えば1〜15,000IU/mL、例えば1〜16,000IU/mL、例えば1〜17,000IU/mL、例えば1〜18,000IU/mL、例えば1〜19,000IU/mL、例えば1〜20,000IU/mL、例えば1〜25,000IU/mL、例えば1〜30,000IU/mL、例えば1〜35,000IU/mL、例えば1〜40,000IU/mL、例えば1〜45,000IU/mL、例えば1〜50,000IU/mL、例えば1〜55,000IU/mL、例えば1〜60,000IU/mL、例えば1〜65,000IU/mL、例えば1〜70,000IU/mL、例えば1〜75,000IU/mL、例えば1〜80,000IU/mL、例えば1〜85,000IU/mL、例えば1〜90,000IU/mL、例えば1〜95,000IU/mL、例えば1〜100,000IU/mL、例えば1〜150,000IU/mL、例えば1〜200,000IU/mL、例えば1〜250,000IU/mL、例えば1〜300,000IU/mL、例えば1〜350,000IU/mL、例えば1〜400,000IU/mL、例えば1〜450,000IU/mL、例えば1〜500,000IU/mL、例えば1〜550,000IU/mL、例えば1〜600,000IU/mL、例えば1 〜650,000IU/mL、例えば1〜700,000IU/mL、例えば1〜750,000IU/mL、例えば1〜800,000IU/mL、例えば1〜850,000IU/mL、例えば1〜900,000IU/mL、例えば1〜950,000IU/mL、例えば1〜1,000,000IU/mLの範囲の濃度で存在する。
一実施態様においては、生物活性剤は、流体または液状組成物中に、1,000,000mg/mL未満、例えば900,000mg/mL未満、例えば800,000mg/mL未満、例えば700,000mg/mL未満、例えば600,000mg/mL未満、例えば500,000mg/mL未満、例えば400,000mg/mL未満、例えば300,000mg/mL未満、例えば200,000mg/mL未満、例えば100,000mg/mL未満、例えば90,000mg/mL未満、例えば80,000mg/mL未満、例えば70,000mg/mL未満、例えば60,000mg/mL未満、例えば50,000mg/mL未満、例えば40,000mg/mL未満、例えば30,000mg/mL未満、例えば20,000mg/mL未満、例えば10,000mg/mL未満、例えば9000mg/mL未満、例えば8000mg/mL未満、例えば7000mg/mL未満、例えば6000mg/mL未満、例えば5000mg/mL未満、例えば4000mg/mL未満、例えば3000mg/mL未満、例えば2000mg/mL未満、例えば1000mg/mL未満、例えば900mg/mL未満、例えば800mg/mL未満、例えば700mg/mL未満、例えば600mg/mL未満、例えば500mg/mL未満、例えば400mg/mL未満、例えば300mg/mL未満、例えば200mg/mL未満、例えば100mg/mL未満、例えば10mg/mL未満、例えば1mg/mL未満、例えば1000μg/mL未満、例えば900μg/mL未満、例えば800μg/mL未満、例えば700μg/mL未満、例えば600μg/mL未満、例えば500μg/mL未満、例えば400μg/mL未満、例えば300μg/mL未満、例えば200μg/mL未満、例えば100μg/mL未満、例えば10μg/mL未満、例えば1μg/mL未満、例えば1000ng/mL未満、例えば900ng/mL未満、例えば800ng/mL未満、例えば700ng/mL未満、例えば600ng/mL未満、例えば500ng/mL未満、例えば400ng/mL未満、例えば300ng/mL未満、例えば200ng/mL未満、例えば100ng/mL未満、例えば10ng/mL未満、例えば1ng/mL未満未満の濃度で存在する。
一実施態様においては、生物活性剤は、流体または液状組成物中に、1ng/mL〜1,000,000mg/mL;例えば1〜10ng/mL、例えば10〜100ng/mL、例えば100〜200ng/mL、例えば300〜400ng/mL、例えば400〜500ng/mL、例えば500〜600ng/mL、例えば600〜700ng/mL、例えば700〜800ng/mL、例えば800〜900ng/mL、例えば900〜1000ng/mL、例えば1〜10μg/mL、例えば10〜100μg/mL、例えば100〜200μg/mL、例えば200〜300μg/mL、例えば300〜400μg/mL、例えば400〜500μg/mL、例えば500〜600μg/mL、例えば600〜700μg/mL、例えば700〜800μg/mL、例えば800〜900μg/mL、例えば900〜1000μg/mL、例えば1〜10mg/mL、例えば10〜100mg/mL、例えば100〜200mg/mL、例えば200〜300mg/mL、例えば300〜400mg/mL、例えば400〜500mg/mL、例えば500〜600mg/mL、例えば600〜700mg/mL、例えば700〜800mg/mL、例えば800〜900mg/mL、例えば900〜1000mg/mL、例えば1000〜2000mg/mL、例えば2000〜3000mg/mL、例えば3000〜4000mg/mL、例えば4000〜5000mg/mL、例えば5000〜6000mg/mL、例えば6000〜7000mg/mL、例えば7000〜8000mg/mL、例えば8000〜9000mg/mL、例えば9000〜10,000mg/mL、例えば10,000〜20,000mg/mL、例えば20,000〜30,000mg/mL、例えば30,000〜40,000mg/mL、例えば40,000〜50,000mg/mL、例えば50,000〜60,000mg/mL、例えば60,000〜70,000mg/mL、例えば70,000〜80,000mg/mL、例えば80,000〜90,000mg/mL、例えば90,000〜100,000mg/mL、例えば100,000〜200,000mg/mL、例えば200,000〜300,000mg/mL、例えば300,000〜400,000mg/mL、例えば400,000〜500,000mg/mL、例えば500,000〜600,000mg/mL、例えば600,000〜700,000mg/mL、例えば700,000〜800,000mg/mL、例えば800,000〜900,000mg/mL、例えば900,000〜1,000,000mg/mLの範囲の濃度で存在する。
一実施態様においては、生物活性剤は、流体または液状組成物中に、1ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば10ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば100ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば300ng/mL〜mg/mL、例えば400ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば500ng/mL〜1,000,000mL、例えば600ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば700ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば800ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば900ng/mL〜1,000,000mg/mL、例えば1μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば10μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば100μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば200μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば300μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば400μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば500μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば600μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば700μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば800μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば900μg/mL〜1,000,000mg/mL、例えば1〜1,000,000mg/mL、例えば10〜1,000,000mg/mL、例えば100〜1,000,000mg/mL、例えば200〜1,000,000mg/mL、例えば300〜1,000,000mg/mL、例えば400〜1,000,000mg/mL、例えば500〜1,000,000mg/mL、例えば600〜1,000,000mg/mL、例えば700〜1,000,000mg/mL、例えば800〜1,000,000mg/mL、例えば900〜1,000,000mg/mL、例えば1000〜1,000,000mg/mL、例えば2000〜1,000,000mg/mL、例えば3000〜1,000,000mg/mL、例えば4000〜1,000,000mg/mL、例えば5000〜1,000,000mg/mL、例えば6000〜1,000,000mg/mL、例えば7000〜1,000,000mg/mL、例えば8000〜1,000,000mg/mL、例えば9000〜1,000,000mg/mL、例えば10,000〜1,000,000mg/mL、例えば20,000〜1,000,000mg/mL、例えば30,000〜1,000,000mg/mL、例えば40,000〜1,000,000mg/mL、例えば50,000〜1,000,000mg/mL、例えば60,000〜1,000,000mg/mL、例えば70,000〜1,000,000mg/mL、例えば80,000〜1,000,000mg/mL、例えば90,000〜1,000,000mg/mL、例えば100,000〜1,000,000mg/mL、例えば200,000〜1,000,000mg/mL、例えば300,000〜1,000,000mg/mL、例えば400,000〜1,000,000mg/mL、例えば500,000〜1,000,000mg/mL、例えば600,000〜1,000,000mg/mL、例えば700,000〜1,000,000mg/mL、例えば800,000〜1,000,000mg/mL、例えば900,000〜1,000,000mg/mLの範囲の濃度で存在する。
更に他の実施態様においては、生物活性剤は、流体または液状組成物中に、1〜10ng/mL、例えば1〜100ng/mL、例えば1〜200ng/mL、例えば1〜400ng/mL、例えば1〜500ng/mL、例えば1〜600ng/mL、例えば1〜700ng/mL、例えば1〜800ng/mL、例えば1〜900ng/mL、例えば1〜1000ng/mL、例えば1ng/mL〜10μg/mL、例えば1ng/mL〜100μg/mL、例えば1ng/mL〜200μg/mL、例えば1ng/mL〜300μg/mL、例えば1ng/mL〜400μg/mL、例えば1ng/mL〜500μg/mL、例えば1ng/mL〜600μg/mL、例えば1ng/mL〜700μg/mL、例えば1ng/mL〜800μg/mL、例えば1ng/mL〜900μg/mL、例えば1ng/mL〜1000μg/mL、例えば1ng/mL〜10mg/mL、例えば1ng/mL〜100mg/mL、例えば1ng/mL〜200mg/mL、例えば1 ng/mL〜300mg/mL、例えば1ng/mL〜400mg/mL、例えば1ng/mL〜500mg/mL、例えば1ng/mL〜600mg/mL、例えば1ng/mL〜700mg/mL、例えば1ng/mL〜800mg/mL、例えば1ng/mL〜900mg/mL、例えば1ng/mL〜1000mg/mL、例えば1ng/mL〜2000mg/mL、例えば1ng/mL〜3000mg/mL、例えば1ng/mL〜4000mg/mL、例えば1ng/mL〜5000mg/mL、例えば1ng/mL〜6000mg/mL、例えば1ng/mL〜7000mg/mL、例えば1ng/mL〜8000mg/mL、例えば1ng/mL〜9000mg/mL、例えば1ng/mL〜10,000mg/mL、例えば1ng/mL〜20,000mg/mL、例えば1ng/mL〜30,000mg/mL、例えば1ng/mL〜40,000mg/mL、例えば1ng/mL〜50,000mg/mL、例えば1ng/mL〜60,000mg/mL、例えば1ng/mL〜70,000mg/mL、例えば1ng/mL〜80,000mg/mL、例えば1ng/mL〜90,000mg/mL、例えば1ng/mL〜100,000mg/mL、例えば1ng/mL〜200,000mg/mL、例えば1ng/mL〜300,000mg/mL、例えば1ng/mL〜400,000mg/mL、例えば1ng/mL〜500,000mg/mL、例えば1ng/mL〜600,000mg/mL、例えば1ng/mL〜700,000mg/mL、例えば1ng/mL〜800,000mg/mL、例えば1ng/mL〜900,000mg/mL、例えば1ng/mL〜1,000,000mg/mLの範囲の濃度で存在する。
各液滴中の生物活性剤の濃度は基本的に同じであり、本発明のプリンターから放出される任意の2個の液滴の濃度は、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満で変化し得る。任意の2個の液滴の濃度は、0.1〜10%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化し得る。
均一な分布
本発明のマトリクス材料に流体または液状組成物を印刷する場合、組成物はマトリクス材料上に均一な様式で分布されるであろう。すなわち、それらは、マトリクス材料の全体にわたって基本的に組成物の濃度勾配がない。これは、均一な分布に起因する均一なパターンであると考えられる。更に、印刷技術を用いた沈着は、非常に正確でもあり、マトリクス材料の別個の位置への特定の沈着を可能にする。
均一な分布は、予め決められ、かつ基本的に固定されている、液滴容量比、各液滴の間の距離、および液滴の生物活性剤の濃度の使用に起因する。このような比を達成することは印刷技術を用いて可能であり、マトリクス材料の面積単位あたりの流体または液状組成物および/または生物活性剤の基本的に同一の量または容量の沈着を可能にする。このような均一な分布の達成は、噴霧のような従来の技術から得ることは不可能である。
液滴の容量またはサイズについての特定の数値、各液滴間の距離、および組成物の生物活性材料の液滴濃度は上述した。任意の実施態様においては、液滴容量間の比、各液滴間の距離、および液滴の濃度を決定するために用いられる所定の値は、本明細書に開示される任意の値から選択することができる。
最初に流体または液状である医薬組成物の均一な分布は、任意の2個の面積単位が、印刷された組成物の容量または生物活性剤の濃度において、最大で10%、例えば最大で8%、例えば最大で6%、例えば最大で4%、例えば最大で2%、例えば最大で1%変化し得る分布として定義され得る。任意の2個の面積単位は、0.1〜10%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化し得る均一な分布を有する。
均一な分布は、マトリクス材料と接触するプリントヘッドのノズルを残す基本的に全ての流体または液状組成物にも由来するが、基本的に流体または液状組成物は工程中に消費されない。マトリクス材料と接触しない流体または液状組成物の量は、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満である。
止血剤および抗線維素溶解薬
止血剤、または凝結促進剤または血栓剤は、止血を誘発する薬剤である。従って、それらは血液凝固または凝固のためにバランスを移動する。抗線維素溶解薬は止血剤でもあり、それらは形成された血餅の分解を阻止する。
好ましい実施態様においては、本発明の装置は止血装置である。従って、止血装置は止血剤で印刷されていてもよい。
本明細書に開示される止血装置は薬剤として用いることができる。従って、本発明の更なる態様は、本明細書に開示される医薬組成物を装置に印刷し、止血を促進するためにこの装置を用いることを含む、止血を必要とする患者において止血を促進する方法に関する。
以下は、一実施態様において、本発明の装置に印刷される組成物中に含まれ得る止血剤の非限定的な例である。
止血剤の特定の例には、プロトロンビンおよび/またはトロンビン、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリン、第Vおよび/またはVa因子、第VIIおよび/またはVIIa因子、第VIIIおよび/またはVIIIa因子、第IXおよび/またはIXa因子、第Xおよび/またはXa因子、第XIおよび/またはXIa因子、第XIIおよび/またはXIIa因子、第因XIIIおよび/またはXIII因子の群から選択される凝固因子ならびにそれらの組み合わせが含まれる。このような化合物はブタまたはヒトのような任意の哺乳動物起源であってもよく、または当業者に周知の方法により組換え手段により得ることができる。
凝固因子合成を阻害し、または消費が増大した患者において、血友病を治療するため、抗凝固剤の効果を無効にするため、および出血を治療するために凝固因子濃縮物が用いられる。プロトロンビン複合体濃縮物、寒冷沈降物および凍結血漿は、通常に用いられている凝固因子製品である。組換え型活性化ヒト第VII因子が、大量出血の治療においてますます一般的になっている。
フィブロネクチンは、創傷治癒の増殖期において線維芽細胞により排出される。フィブリンおよびフィブロネクチンは一緒に架橋し、タンパク質および粒子を捕捉し、更なる血液損失を阻止する栓を形成する。フィブリン−フィブロネクチン栓はまた、コラーゲンが沈着するまでの創傷の主な構造支柱である。
止血を促進するために組成物中に含まれ得る追加の薬剤には、凝固を補助するカルシウムイオン、およびアルギニンバソプレッシン受容体1Aを活性化することにより血小板機能を向上するデスモプレシンが含まれる。
抗線維素溶解薬は、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、アプロチニン、ペプスタチン、ロイペプチン、アンチパイン、キモスタチン、ガベキサートおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。本発明の好ましい実施態様においては、任意の抗線維素溶解薬が組成物に含まれる場合、トラネキサム酸は組成物の一部を含む。
更に、ゼオライトのような吸収剤および他の止血剤の使用も、重症の傷害を急速に塞ぐために用いるのに模索されている。
QuikClot(登録商標)ブランドの止血剤は、Z−Medica Corporationにより製造されている。元のQuikClot(登録商標)は、出血を止めるために、創傷に直接注ぐことのできる顆粒の製品である。それは、血液から水を吸収することにより出血を止め、それによって凝固因子を濃縮し、血小板を活性化し、凝固カスケード中の工程を促進する。それは、「かご」分子内に分子を捕捉し、水素結合を生成することにより捕捉された分子を維持するゼオライト、モレキュラーシーブからなる。結合の生成は熱を発生し、それは元のQuikClot(登録商標)ブランドの止血剤の欠点である。新型製品は発熱反応を弱め、および取り除いたZ−Medicaを発展させたものである。
止血または創傷治癒の効果さえ有する適切な吸収性材料の他の例には、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびそれらの混合物が含まれる。直鎖または架橋形態、塩、エステル等のそれらの種々の形態も、本発明の止血粉末に含ませる生物学的吸収性材料として用いることができることが理解されるであろう。
本発明の文脈において、「生物学的吸収性」は、製造される前記粉末の材料が、血流内に輸送されることを可能にするサイズを有する低分子に対し、体内で分解され得ることを説明するために用いられる用語である。前記分解および吸収により、材料は、塗布部位から徐々に移動するであろう。例えば、変性ゼラチンは組織のタンパク質分解酵素により吸収可能な低分子に分解され、それによって、組織に塗布された時に変性ゼラチン粉末は、通常約3〜6週間以内に、出血表面および粘膜に塗布された時には通常3〜5日以内に吸収される。
Figure 0005569398

表1:止血剤および抗線維素溶解薬
創傷治癒促進剤
一実施態様においては、本発明の装置は創傷治癒装置である。従って、創傷治癒装置は創傷治癒剤または創傷治癒促進剤で印刷されていてもよい。創傷治癒剤は、創傷治癒過程を促進する薬剤である。
本明細書に開示される創傷治癒装置は薬剤として用いることができる。従って、本発明の更なる態様は、本明細書に開示される医薬組成物を装置に印刷し、この装置を創傷治癒を促進するために用いることを含む、創傷治癒を必要とする患者における創傷治癒を促進する方法に関する。
以下に、一実施態様において、本発明の装置に印刷される組成物中に含まれ得る創傷治癒剤の非限定的例を示す。
創傷治癒剤は装置上に単独で存在してもよく、例えば、根本的な感染の治療を同時または連続的に行う、痛む部位または他の感染により損傷された組織の治癒を促進するための抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤と共に組み合わせるかまたは用いてもよい。
更に、治癒を促進する成長因子を、創傷治癒を促進するための装置に印刷するための組成物中で使用してもよい。
血管を構築し、それによって局部血流量を減少する、アドレナリンまたは他の物質を、創傷治癒を促進するための装置に印刷するための組成物中で使用してもよい。血管収縮を誘発する因子は、身体自体からの反応として、薬物療法のような外因性の起源があり、また内因性である場合がある。薬剤の例には、抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、メクリジンおよびケチアピンを含むH1受容体拮抗薬;ヒスタミン遊離の阻害剤、例えばクロモグリケート(クロモリン)およびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤;カフェイン:充血除去剤、例えば、アドレナリン受容体a1で機能するエフェドリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シュードエフェドリン、トラマゾリン、フェニルプロパノールアミン(PPA)およびキシロメタゾリンが含まれる。
活性創傷治癒化合物は、損傷された組織の急速な治癒を促進するための上皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、形質転換増殖因子アルファ、形質転換増殖因子ベータ、およびインシュリン様増殖因子(Brunt,J.V.,and Tilansner,A.,Biotechnology 6:25−30(1988))等の組織治癒促進剤と組み合わせ、または同時もしくは連続的に用いることができる。
ステロイドは、創傷治癒を遅延することが知られているので、アレルギーまたは炎症過程に苦しんでいる患者において傷害の治癒を促進するために、コルチコステロイドおよび抗炎症剤を本発明の装置に印刷することも有用である。
創傷の治療のための方法において、本発明の装置の表面に以下の化合物を印刷することができる。それらには、アラントイン、レチン酸、アロエベラ、グリシン、ビタミンA、ビタミンB、特にニコチンアミド、ビタミンCおよびE、抗菌剤(例えば4級アンモニウム化合物、バシトラシン、ネオマイシンおよびポリミキシン)、ヒレハリソウの根の製剤、血小板および/または血小板抽出物、リボヌクレオシド、プロリン、リジン、エラスチン、グリコサミノグリカン、スペルミジン、スペルミン、プトレシン、血管新生因子、亜鉛、アルファ−1アンチトリプシン、SLPI(分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤)、およびソマトメジン、ラミン、EGF(上皮細胞増殖因子)、IGF1/2(インシュリン様増殖因子1または2)、PDGF(血小板由来増殖因子)、FGF(線維芽細胞増殖因子)、TGF(形質転換増殖因子)、MDGF(マクロファージ由来増殖因子)NGF(ニューロン成長因子)、PDECGF(血小板由来内皮細胞増殖因子)、KGF(ケラチノサイト増殖因子)およびTNF(腫瘍壊死因子)のような種々のペプチド増殖因子が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に活性な装置は、火傷および他の創傷を治療し、皮膚または角膜移植の治癒を補助するために合成皮膚と一緒に用いてもよい。
抗菌剤は、抗生物質およびスルホンアミド類、抗ウイルス化合物、抗真菌剤および抗感染症薬のような、殺菌剤または静菌剤から選択することができる。抗生物質は、例えば、β−ラクタム、ペニシリン類、セファロスポリン類、モノバクタム類、マクロライド類、ポリミキシン類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、スリメトプリム、アミノグリコシド類、クリンダマイシンおよびメトロニダゾールから選択することができ;スルホンアミド類は、例としてスルファジミジンまたはスルファジメトキシンから選択することができ;抗真菌剤は、アムホテリシンB、ケトコナゾールおよびミコナゾールから選択することができ;抗ウイルス薬はイドクスウリジンおよびアジドチミジンから選択することができる。適切な抗感染症薬は、例としてハロゲン類、クロロヘキシジンおよび4級アンモニウム化合物から選択することができる。抗菌および静菌化合物の他の例には、銀イオン、特に銀イオン錯体の形態が含まれる。
本発明の使用のための医学または獣医学の適応には、以下の状況が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、身体の皮膚または胃腸粘膜に対する機械的損傷にさらされた皮膚または他の組織の機械的損傷または擦過傷の治癒を促進するために用いることができる。本発明は、皮膚に与えられた火傷、およびこのような外傷にさらされ得るあらゆる下層組織の治癒を促進するためにも用いることができる。火傷は、熱、イオン化放射線、日光を含む紫外線照射、電気または化学物質により引き起こされるものであり得る。
一実施態様においては、本発明の薬学的に活性な装置は、正常な創傷治癒が悪化する状況においても有用である。治癒が不十分であるかまたは遅い創傷のタイプの例には、静脈鬱血潰瘍、褥瘡性潰瘍、ならびに皮膚および消化管の創傷、または糖尿病患者の潰瘍、ならびに放射線、癌化学療法(例えばアドリアマイシンまたはシクロホスファミド)、および局所もしくは全身性抗炎症剤グルココルチコステロイドにさらされた患者の潰瘍が含まれる。
更に、本発明の組成物は、本発明の装置を導入し得る、身体の外部または内部のあらゆる部位における切開痕の治癒を促進するために用いることができる。本発明の組成物は、虚血性潰瘍、床ずれ、褥瘡、または糖尿病もしくは他の疾患過程により起こる潰瘍の治癒を促進するためにも用いることができる。
Figure 0005569398

表2:創傷治癒剤
接着剤
組成物の接着力(粘着性)を向上させる適切な薬剤は、当業者に周知である。適切な薬剤の1つのクラスには、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類およびそれらの組み合わせのような糖類が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「糖類」なる用語、ならびに「単糖類」、「二糖類」、「オリゴ糖類」および「多糖類」なる用語は、1個以上のアミノ糖単位を含む糖類のような、それらの誘導体をも包含する。本発明の文脈において、アミノ糖は、糖単位中の利用可能な少なくとも1個のヒドロキシル基が、アミノ基、またはアセチル化アミノ基のようなアルカノイル化アミノ基で置換されている糖単位である。従って、1個以上のグルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミン単位を含む糖類も、前記用語に包含されることが理解されるであろう。アミノ糖単位とは別に、糖類は、置換されていない糖単位、または例えばアルコキシ(例えば2,3−ジメチルグルコース)またはアシルオキシで置換されている糖単位を含んでいてもよい。
単糖類の具体例には、グルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリスロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、アロースおよびそれらの誘導体、例えば、ペントサミン、ヘキソサミン、例えば、グルコサミンまたはN−アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸が含まれる。特に、グルコースが好ましい。
二糖類の具体例には、ショ糖、マルトース、乳糖、セロビオース、ならびにそれらの誘導体が含まれる。特に、ショ糖が好ましい。
多糖類の具体例には、グリコーゲン、キチン、キトサン、ジャガイモデンプンのようなデンプン、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。多糖類誘導体の具体例には、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸およびケラタン硫酸のようなグリコサミノグリカン;DEAE−デキストランを含むアミノ化デキストラン;アミノ化デンプン、アミノ化グリコーゲン、アミノ化セルロース、アミノ化ペクチン、ならびにそれらの塩、錯体、誘導体および混合物が含まれる。
本発明の興味深い実施態様においては、組成物は、更に前記組成物の接着力を向上する薬剤を含み、前記薬剤は、グルコース、ショ糖およびそれらの混合物からなる群から選択される。
組成物の接着力を向上する薬剤の他の例には、炭化水素樹脂、ロジン樹脂およびテルペン樹脂が含まれる。炭化水素樹脂は、ExxonMobilからEscorez(登録商標);EastmanからRegalite(登録商標)、Piccotac(登録商標)およびPicco(登録商標);BPからIndopol(登録商標)、またはArkon(登録商標)の商品名で市販されている。ロジン樹脂の例には、水素化ウッドロジンのエステル、例えば、水素化ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、部分的に水素化されたウッドロジンのエステル、例えば、部分的に水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのエステル、修飾されたウッドロジンのエステル、部分的に二量体化されたウッドロジンのエステル、トールオイルロジンのエステル、二量体化されたロジンのエステル、および類似のロジン、ならびにそれらの混合物が含まれる。このようなロジンエステルは、Foral(登録商標)、Foralyn(登録商標)、Pentalyn(登録商標)、Permalyn(登録商標)およびStaybelite(登録商標)の商品名で市販されている。
組成物の接着力を向上させる薬剤の更なる例には、しばしばスタークリアゴム(Sterculia gum)とし知られているカラヤゴム、アラビアゴム、カラギーナンゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテル、マヌバハニー(Manuba Honey)、カゼイン、アルギン酸塩または脂肪酸エステル、例えばWO95/26715に開示されている脂肪酸エステルのような脂肪酸エステル、ならびにヤモリ様またはヤモリにヒントを得た医療用接着剤が含まれる。
従って、本発明の興味深い実施態様においては、組成物は、組成物の接着力を向上させる少なくとも1種の薬剤を含んでいる。明らかに、薬剤の正確な量は用いられる具体的な薬剤に依存して変化し得るが、組成物は、通常、組成物の全重量を基準として0.1〜50%(w/w)の薬剤を含む。特に、好ましくは、組成物の接着力を向上させる薬剤が糖類である場合は、組成物は、組成物の全重量を基準として1〜25%(w/w)、例えば5〜20%(w/w)、例えば5〜15%(w/w)、5〜10%(w/w)または10〜15%(w/w)を含む。
一実施態様においては、本発明の医薬組成物は、マトリクス材料の接着表面に印刷される。
Figure 0005569398

表3:接着剤
界面活性剤
本発明の他の興味深い実施態様においては、組成物は、更に、前記組成物の界面活性特性を向上させる薬剤を含み、前記薬剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および界面活性生物学的修飾物質からなる群から選択される。
アニオン性界面活性剤の例には、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される界面活性剤を含む。特に、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。
カチオン性界面活性剤の例には、第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群から選択される界面活性剤が含まれる。
非イオン性界面活性剤の例には、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Tween80またはTween20等)、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、Pluronic F68およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される界面活性剤が含まれる。
Figure 0005569398

表4:界面活性剤
他の生物活性剤
一実施態様において、本発明のマトリクス表面に印刷される組成物に含まれ得る生物活性剤の非限定的例を以下に示す。
鎮痛剤は、痛みを軽減するために用いることのできる薬剤である。通常、鎮痛剤は、3グループ、すなわちi)オピオイド鎮痛剤、ii)弱い、非オピオイド鎮痛剤およびiii)精神病薬、リドカイン類似体および抗てんかん薬のうちの1つに属する。本発明の好ましい実施態様においては、鎮痛剤はリドカインである。
更に説明するために、本発明のポリマーに製剤化され得る鎮痛剤には、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド(ara−C)、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニンおよびフルダラビンリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
抗腫瘍抗生物質には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、プリカマイシン、イダルビシンおよびミトキサントロンが含まれるが、これらに限定されない。
ビンカ・アルカロイドおよびエピポドフィイオトキシン(epipodophyiotoxin)には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシドが含んでもよいが、これらに限定されない。
カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを含むニトロソウレアも提供される。
コルチコステロイド類(酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾン)、エストロゲン類(ジエチルスチベステロール、エストラジオール、エステル化エストロゲン、共役エストロゲン、クロロチアスネン)、プロゲスチン類(酢酸メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール)、抗エストロゲン(タモキシフェン)、アロマスターゼ阻害剤(アミノグルテチミド)、アンドロゲン類(プロピオン酸テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン)、抗アンドロゲン類(フルタミド)、LHRH類似体(酢酸ロイプロリド)および前立腺癌のためのエンドクリン(ケトコナゾール)のようなホルモン治療薬も医薬組成物中に含有することができる。
一実施態様において、本発明の組成物に含有することのできる他の化合物には、例えば、治験薬分類されるものが含まれ、アルキル化剤、例えばニムスチンAZQ、BZQ、シクロジソン、DADAG、CB10−227、CY233、DABISマレイン酸塩、EDMN、フォテムスチン、ヘプスルファム、ヘキサメチルメラミン、マフォサミド、MDMS、PCNU、スピロムスチン、TA077、TCNUおよびテモゾロミド;代謝拮抗物質、例えばアシビシン、アザシチジン、5−アザ−デオキシシチジン、A−TDA、ベンジリデングルコース、カルベチマー、CB3717、デアザグアニン、メシレート、DODOX、ドキシフルリジン、DUP−785、10−EDAM、ファザラビン、フルダラビン、MZPES、MMPR、PALA、PLAC、TCAR、TMQ、TNC−Pおよびピリトレキシム;抗腫瘍抗生物質、例えばAMPAS、BWA770U、BWA773U、BWA502U、アモナフィド、m−AMSA、CI−921、ダテリプチウム、ミトナフィド、ピロキサントロン、アクラルビシン、シトルホジン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ヨード−ドキソルビシン、マルセロマイシン、メナリル、モルホリノアントラサイクリン、ピラルビシン、SM−5887;紡錘体微小管阻害剤、例えばアムフェチニル、ナベルビンおよびタキソール;アルキルリゾリン脂質、例えばBM41−440、ET−18−OCH3、およびヘキサシクロホスホコリン;金属化合物、例えば、硝酸ガリウム、CL286558、CL287110、シクロプラタム、DWA2114R、NK121、イプロプラチン、オキサリプラチン、スピロプラチン、スピロゲルマニウムおよびチタン化合物;新規化合物、例えばアフィドイコリングリシン酸塩、アムバゾン、BSO、カラセミド、DSG、ジデムニン、DMFO、エルサマイシン、エスペルタトルシン、フラボン酢酸、HMBA、HHT、ICRF−187、ヨードデオキシウリジン、イポメアノール、リブロマイシン、ロニダミン、LY186641、MAP、MTQ、メラバロンSK、F104864、スラミン、タリソマイシン、テニポシド、THU、2721、トレミフェン、トリロサンおよびジンドキシフェンが含まれるが、これらに限定されない。
放射線増感剤である抗腫瘍剤も、本発明の制御放出製剤中に製剤化することができる。このような薬剤の例には、例えば、化学療法剤、5’−フルオロウラシル、マイトマイシン、シスプラチンおよびそれらの誘導体、タキソール、ブレオマイシン、ダウノマイシンおよびメタマイシンが含まれる。
一実施態様においては、生物活性剤は、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管新生因子、インターフェロンまたはサイトカインおよびプロドラッグからなる群から選択される。特に好ましい実施態様においては、生物活性剤は治療薬またはプロドラッグであり、最も好ましくは、化学療法剤および他の抗腫瘍剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗炎症剤、抗凝血剤、抗原物質からなる群から選択される薬剤である。
本発明の薬剤の更なる例は、抗菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、反対刺激剤、血液凝固修飾剤、利尿薬、交感神経模倣薬、拒食症治療薬、制酸剤および他の胃腸薬、抗寄生虫剤、抗うつ薬、降圧薬、刺激剤、抗ホルモン剤、中枢および呼吸刺激剤、拮抗薬、脂質調節剤、尿酸排泄薬、強心配糖体、電解質、麦角およびその誘導体、去痰薬、睡眠薬および鎮痛剤、抗糖尿病薬、ドーパミン作動薬、鎮吐薬、筋弛緩剤、副交感神経様作用薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン剤(3−ブロッカー、下剤、抗不整脈薬、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギー薬、トランキライザー、血管拡張薬、抗ウイルス薬、ならびに抗新生物薬または細胞増殖抑制剤または抗癌特性を有する他の薬剤、またはそれらの組み合わせである。他の適切な薬剤は、避妊薬およびビタミン類、ならびに微量および主要栄養素から選択され得る。
本発明の組成物に含まれる更なる生物活性剤には、抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス薬;鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ;拒食症治療薬:抗蠕虫薬;抗関節炎薬;抗ぜん息薬;抗けいれん薬:抗うつ薬;抗利尿薬;抗下痢剤;抗ヒスタミン剤;抗炎症剤;抗偏頭痛薬;抗嘔吐薬;抗腫瘍剤;抗パーキンソン病薬;かゆみ止め薬;抗精神病薬;解熱剤;鎮痙剤;抗コリン作用薬;交感神経様作動薬;キサンチン誘導体;ピンドロールのようなカルシウムチャンネルブロッカーおよびベータブロッカー、ならびに抗不整脈薬を含む循環器病製剤;降圧薬;利尿薬;一般的に冠状、末梢および脳血管を含む血管拡張薬;中枢神経系刺激剤;消炎剤を含む、咳および風邪の製剤;コルチコステロイドを含む、エストラジオールおよび他のステロイド類のようなホルモン類;睡眠薬;免疫抑制剤;筋弛緩剤;副交感神経遮断薬;覚醒剤;鎮痛剤;およびトランキライザー;ならびに天然由来または遺伝的に設計されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質またはリポタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
生物活性剤の更なる具体例には、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アシクロビル、アドレノコルチコイド、アロプリノール、アルプラゾラム、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アムベノニウム、アミロリド、アミノ安息香酸カリウム、アモバルビタール、アモキシシリン、アンフェタミン、アンピシリン、アンドロゲン、麻酔薬、抗凝血剤、抗けいれん剤−ジオン型、抗甲状腺薬、食欲抑制剤、アスピリン、アテノロール、アトロピン、アザタジン、バカンピシリン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベラドンナ、ベンドロフルメチアジド、過酸化ベンゾイル、ベンズチアジド、ベンズトロピン、ベタメタゾン、ベタネコール、ビペリデン、ビサコジル、ブロモクリプチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、ブメタニド、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタペラジン、カフェイン、炭酸カルシウム、カプトプリル、カルバマゼピン、カルベニシリン、カルビドパおよびレボドパ、カルビノキサミン阻害剤、カルボニックアンヒドラーゼ、カリソプロドール、カルフェナジン、カスカラ、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、クロフェジアノール、抱水クロラール、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン、シメチジン、シノキサシン、クレマスチン、クリジニウム、クリンダマイシン、クロフィブラート、クロミフェア、クロニジン、クロルアゼペート、クロキサシリン、コルヒチン、コレスチポール、共役エストロゲン、避妊薬、コルチゾン、クロモリン、シクラシリン、シクランデレート、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロホスファミド、シクロチアジド、シクリミン、シプロヘプタジン、ダナゾール、ダントロン、ダントロレン、ダプソン、デキストロアンフェタミン、デキサメタゾン、デキスクロルフェニルアミン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジクロキサシリン、ジサイクロミン、ジエチルスチルベストロール、ジフルニサル、ジギタリス、ジルチアゼン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ジフェノキシレートおよびアトロフィブ、ジフェニロピラリン、ジピラダモール、ジソピラミド、ジスルフィラム、ジバルポレックス、ドキュセートカルシウム、ドキュセートカリウム、ドキュセートナトリウム、ドキシルアミン(doxyloamine)、ドロナビロールエフェドリン、エピネフリン、エルゴロイドメシレート、エルゴノビン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、エストロピピュート、エタリン酸、エトクロルビノール、エチニルエストラジオール、エトプロパジン、エトサキシミド、エトトイン、フェノプロフェン、フマル酸第1鉄、グ ルコン酸第1鉄、硫酸第1鉄、フラボキシエート、フレカイニジン、フルフェナジン、フルプレドニソロン、フルラゼパム、葉酸、フロセミド、ゲムフィブロジル、グロピジド、グリブリド、 グリコピロレート、金化合物、グリセオフィウィン、グアイフェネシン、グアナベンズ、グアナドレル(guanadrel)、グアネチジン、ハラゼパム、ハロペリドール、ヘタシリン、ヘキソバルビタール、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、ヒドロフルネチアジド、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、イブプロフェン、インダパミド、インドメタシン、インシュリン、イオフォキノール、鉄−多糖類、イソエタリン、イソニアジド、イソプロパミド、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、カオリンおよびペクチン、ケトコナゾール、ラクツロース、レボドパ、リンコマイシン・リオチロニン、リオトリックス、リチウム、ロペラミド、ロラゼパム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、マプロチリン、メクリジン、メクロフェナム酸、メドロキシプロゲステロン、メレナミン酸、メルファラン、メフェニトイン、メフォバルビタール、メプロバメート、メルカプトプリン、メソリダジン、メタプロテレノール、<RT1メタキサロン、メタンフェタミン、メタクアロン、メタルビタール、メテナミン、メチシリン、メトカルバモル、メトトレキサート、メトスクシミド、メチクロチンジド(methyclothinzide)、メチルセルロース、メチルドパ、メチルエルゴノビン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチセルジド、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノキシジル、ミトテイン、モナミンオキシダーゼ阻害剤、ナドロール、ナフシリン、ナリジクス酸、ナプロキセン、麻薬性鎮痛剤、ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシン、ニコチン、ニフェジピン、硝酸塩、ニトロフラントイン、ノミフェンシン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ナイリドリン、ナイスタチン、オルフェナドリン、オキサシリン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシメタゾリン、オキシフェンブタゾン、パンクレリパーゼ、パントテン酸、パパベリン、パラ−アミノサリチル酸、パラメタゾン、鎮痛剤、ペモリン、ペニシラミン、ペニシリン、ペニシリン−v、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェノバルビタール、フェノールフタレイン、フェンプロコウモン、フェンスクシミド、フェニルブタゾン、フェニレフリン、 フェニルプロパノールアミン、フェニルトロキサミン、フェニトイン、ピロカルピン、ピンドロール、ピペラセタジン、ピロキシカム、ポロキサマー、ポリカルボフィルカルシウム、ポリチアジド、カリウム補足剤、プルゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プリミドン、プロベネシド、プロブコール、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロシクリジン、プロマジン、プロメタジン、プロパンテリン、プロプラノロール、シュードエフェドリン、ソラレン、シリウム、ピリドスチグミン、ピロドキシン、ピリラミン、ピルビニウム、キネストロール、キ ネタゾン、キニジン、キニーネ、ラニチジン、ラウオルフィアアルカロイド、リボフラビン、リファピン、リトドリン、アリシレート、スコポラミン、セコバルビタール、センナ、サンノシドa&b、シメチコン、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、スピロノラクトン、スクラルファート、スルファシチン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、 スルフィソキサゾール、スリンダク、タルブタール、タマゼパン、テルブタリン、テルフェナジン、テレフィンハイドレート、テラサイクリン、チアベンダゾール、チアミン、チオリダジン、チオチキセン、チロブロブリン、甲状腺製剤、チロキシン、チカルシリン、チモロール、トカイニド、トラザミド、トルブタミド、トルメチン、トロゾドン、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアンテレ ン、トリアゾラム、トリクロルメチアジド、三環式抗うつ薬、トリドヘキシエチル、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、トリメプラジン、トリメトベンズアミン、トリメトプリム、トリプクレンアミン、トリプロリジン、バルプロ酸、ベラパミル、ビタミンA、ビタミンB−12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタ ミンK、キサンチンなどが含まれる。
薬剤の更なる例には、抗ヒスタミン剤(例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デキスクロルフェニラミン)、鎮痛薬(例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等)、抗炎症剤(例えば、ナプロキシン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、スリンダク)、胃腸および抗嘔吐薬(例えば、メトクロプラミド)、抗てんかん薬(例えば、フェニトイン、メプロバメート、およびニトラゼパム)、血管拡張剤(例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、およびニカルジピン)、鎮咳剤および去痰薬(例えば、リン酸コデイン)、抗ぜん息剤(例えば、テオフィリン)、鎮痙薬(例えば、アトロピン、スコポラミン)、ホルモン類(例えば、インシュリン、ヘパリン)、利尿剤(例えば、エタクリン酸、ベンドロフルメチアジド)、抗低血圧薬(例えば、プロプラノロール、クロニジン)、気管支拡張薬(例えば、アルブテロール)、抗炎症性ステロイド(例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン)、抗生物質(例えば、テトラサイクリン)、抗痔核薬、催眠薬、向精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静剤、充血緩和剤、緩下薬、制酸薬、ビタミン類、刺激剤(フェニルプロパノラミンのような食欲抑制剤を含む)が含まれるが、これらに限定されない。上述の一覧に限定されない。
他のタイプの薬剤には、フルラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ペルラピン、エスタゾラム、ハロキサゾラム、ナトリウムバルプロエート、クロモグリク酸ナトリウム、プリミドン、アルクロフェナク、クエン酸ペリソキサール、クリダナク、インドメタシン、スルピリン、フルフェナム 酸、ケトプロフェン、スリンダク、メチアジン酸、トルメチンナトリウム、フェンチアザク、ナプロキセン、フェンブフェン、プロチジン酸、プラノプロフェ ン、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、イブプロフェン、アスピリン、デキストラン硫酸、カリンダシリンナトリウム等が含まれる。
薬剤は、インシュリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、その塩またはその誘導体、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、濾胞刺激ホルモン、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンギオテンシン、ヒト胎盤性乳汁分泌促進因子、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、インターフェロン(アルファ、ベータ、およびガンマ形態の1種以上)、ウロキナーゼ、カリクレイン、サイモポエチン、サイモシン、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、サブスタンスP、キョートロピン、神経成長因子、ポリミキシンB、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、ブレオマイシン、およびネオカルチノスタチンからなる群から選択される、生理学的に活性なポリペプチドの形態であり得る。
更に、前記生物活性剤は、多糖類、例えばヘパリン、抗腫瘍剤、例えばレンチナン、ザイモサンおよびPS−K(クレスチン)、アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカシン、パロモマイシン、カネンドマイシン、リピドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシンおよびシソマイシン、ベータ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン、例えばスルベニシリン、メシリナム、カルベニシリン、ピペラシリンおよびチカルシリン、チエナマイシン、ならびにセファロスポリン、例えばセフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、およびモキサラクタム、または核酸製剤、例えばシチコリン、および類似の抗腫瘍剤、例えばシタラビンおよび5−FU(5−フルオロウラシル)であり得る。
本発明の特定の単量体サブユニットが、特定の幾何学または立体異性の形で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス異性体、R−およびS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、ならびに本発明の範囲内にある、それらの他の混合物を含む全ての前述の化合物を意図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在するかもしれない。全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物が、本願発明に含まれることが意図される。
この用途の目的のために、はっきりと反対と言及されない限りは、指定されたアミノ酸は、DまたはL立体異性体の両方、好ましくはL立体異性体を含むものと解釈される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、非対称合成か、または純粋な所望のエナンチオマーを提供するために得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂する、キラル補助基を用いた誘導により調製することができる。または、分子が塩基性の官能基、例えばアミノ、または酸性の官能基、例えばカルボキシルを含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性な酸または塩基により形成され、次いで、このジアステレオマーの分解により、当該技術分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段、それに続く純粋なエナンチオマーの回収により結果的に生成される。
抗生物質
抗生物質は、細菌、真菌または原生動物の増殖を阻害または無効にする化学療法剤である。以下は、一実施態様において、マトリクス材料の表面に印刷するための医薬組成物中に含有させることのできる抗生物質の一覧である。
抗生物質は当業者に周知であり、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、アンピシリン、オーレオシシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、シクロセリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、グラマシジン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンが含まれる、更なる抗生物質を下記表5に示す。
(表5)
アミカシン、アニソマイシン、アプラマイシン、アジスロマイシン、ブラスチシジン、ブレフェルジンA、ブチロシン、ブチロシンA、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン塩酸塩、クリンダマイシン2−リン酸、クリンダマイシン塩酸塩、クロトリマゾール、シクロヘキシミド、デメクロサイクリン塩酸塩、ジベカシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシンセスキ硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン溶液、ドキシサイクリン水和物、デュラマイシン、エメチン二塩酸塩水和物、エリスロアミシン、テメフォスPESTANAL(登録商標)、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンエチルコハク酸、ステアリン酸エリスロマイシン、フシジン酸ナトリウム塩、フシジン酸ナトリウム塩、G418二硫酸塩、ゲンタマイシン溶液、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンタマイシン−グルタミン溶液、ヘルボリン酸、ハイグロマイシンB、ハイグロマイシンB溶液、ジョサマイシン、ジョサマイシン溶液、カナマイシンB硫酸塩、カナマイシン二硫酸塩、カナマイシン一硫酸塩、カナマイシン溶液、キロマイシン、リンコマイシン塩酸塩、リンコマイシン標準溶液、メクロシクリンスルホサリチル酸塩、メパルトリシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン塩酸塩、ネオマイシン溶液、ネオマイシン三硫酸塩水和物、ネオマイシンB、ネチルマイシン硫酸塩、ニトロフラントイン結晶、ノルセオトリシン硫酸塩、オレアンドマイシン硫酸塩、オレアンドマイシン三酢酸塩、オキシテトラサイクリン無水物、オキシテトラサイクリンヘミカルシウム塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、パロモマイシン硫酸塩、ピューロマイシン二塩酸塩、ラパマイシン、リボスタマイシン硫酸塩、リファンピシン、リファマイシンSVナトリウム塩、ロサマイシン、シソマイシン硫酸塩、スペクチノマイシンに塩酸塩水和物、スペクチノマイシン二塩酸塩五水和物、スペクチノマイシン標準溶液、スピラマイシン、スピラマイシン溶液(スピラマイシンI、IIおよびIIIの混合物)ストレプトマイシン溶液、ストレプトマイシン硫酸塩、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、チアムフェニコール、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、ツニカマイシンA、ツニカマイシンC、ツニカマイシン、チロシン溶液、チロシン酒石酸塩、ビオマイシン硫酸塩、ビルジニアマイシンM、(S)−(+)−カンプトテシン、10−デアセチルバッカチンIII、5−アザシチジン、7−アミノアクチノマイシンD,8−キノリノール結晶、8−キノリノールヘミ硫酸塩結晶、9−ジヒドロ−13−アセチルバッカチンIII、アクラルビシン、アクラルビシン塩酸塩、アクチノマイシンD、アクチノマイシンDマンニトール、アクチノマイシンI、アクチノマイシンV、アフィジコリン、バフィロマイシンA1、ブレオマイシン硫酸塩、カプレオマイシン硫酸塩、クロモマイシンA、シノキサシン、シプロフロキサシン、シス−ジアンミン白金(II)ジクロライド、クーママイシンA1、シトチャラシンB、シトチャラシン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、ジスタマイシンA塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、エチノマイシン、エンロフロキサシン、エトポシド、フルメキン、フォルマイシンA、フマギリン、ガンシクロビル、グリオトキシン、ロメフロキサシン塩酸塩、メトロニダゾール、ミトラマイシンA、マイトマイシンC、ナリジキシン酸、ナリジキシン酸ナトリウム塩、ネトロプシン二塩酸塩水和物、ニトロフラントイン、ノガラマイシン、ノナクチン、ノボビオシンナトリウム塩、オフロキサシン、オキソリン酸、パクリタクセル、フェナジンメトサルフェート、フレオマイシン、ピペミド酸、レベッカマイシン、シネフンギン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スクシニルスルファチアゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニルアミド、スルファキノキサリンナトリウム塩、スルファサラジン、スルファチアゾールナトリウム塩、トリメトプリム、トリメトプリム乳酸塩、ツベルシジン、5−アザシチジン、コルジセピン、フォルマイシンA、ツベルシジン、(+)−6−アミノペニシラン酸、7−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸、アモキシシリン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム塩、アンピシリン三水和物、アズロシリンナトリウム塩、バシトラシン、バシトラシン亜鉛塩、カルベニシリン二ナトリウム塩、セファクロル、セファマンドールリチウム塩、セファマンドールナフェート、セファマンドールナトリウム塩、セフメタゾールナトリウム塩、セフォペラゾンナトリウム塩、セフォタキシムナトリウム塩、セフスロジンナトリウム塩、セフスロジンナトリウム塩水和物、セフトリアキソンナトリウム塩、セファレキシン水和物、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチンナトリウム塩、セファピリンナトリウム塩、セフラジン、クロキサシリンナトリウム塩、クロキサシリンナトリウム塩一水和物、D−~()−ペニシラミン塩酸塩、D−シクロセリン、ジクロキサシリンナトリウム塩一水和物、D−ペニシラミン、エコナゾール硝酸塩、エタンブトール二塩酸塩、リソスタフィン、モキサラクタムナトリウム塩、ナフシリンナトリウム塩一水和物、ニコマイシン、ニコマイシンZ、ニトロフラントイン、オキサシリンナトリウム塩、ペニシリン酸、ペニシリンGカリウム塩、ペニシリンGナトリウム塩水和物、ペニシリンGナトリウム塩、フェネチシリンカリウム塩、フェノキシメチルペニシリン酸カリウム塩、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ピペミド酸、ピペラシリンナトリウム塩、ピペラシリンナトリウム塩、リストマイシン一硫酸塩、リストセチンA、リストセチンB、リストマイシン一硫酸塩、バンコマイシン塩酸塩、2−メルカプトピリジン、N−オキシドナトリウム塩、4−ブロモカルシマイシン A23187、アラメチシン、アムホテリシンB、カルシマイシンA23187、カルシマイシンA23187ヘミ(カルシウム−マグネシウム)塩、カルシマイシンA23187ヘミカルシウム塩、カルシマイシンA23187ヘミマグネシウム塩、クロルヘキシジン二酢酸塩一水和物、クロルヘキシジン二酢酸塩水和物、クロルヘキシジ二グルコン酸塩、クロトリマゾール、コリスチンナトリウムメタンスルホン酸塩、コリスチン硫酸塩、エコナゾール硝酸塩、ヒドロコルチゾン21−酢酸塩VETRANAL(登録商標)、フィリピンの複合体、グリオトキシン、グラミシジンA、グラミシジン、グラミシジン、グラミシジンA、B、CおよびDの混合物、ロノマイシンカルシウム塩、ラサロシドAナトリウム塩、ロノマイシンAナトリウム塩、モネンシンナトリウム塩、N−(6−アミノヘキシル)−5−クロロ−1−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩、ナラシン、ニゲリシンナトリウム塩、ノナクチン、ニスタチン、フェナジンメトサルフェート、ピマリシン、ポリミキシンB、ポリミキシンB硫酸塩、DL−ペニシラミンアセトン付加物塩酸塩一水和物、プラジカンテル、サリノマイシン、サーファクチン、バリノマイシン、(+)−ウスニン酸、(±)−ミコナゾール硝酸塩、(S)−(+)−カンプトテシン、1−デオキシマンノジリマイシン塩酸塩、1−デオキシマンノジリマイシン塩酸塩、1−デオキシマンノジリマイシン塩酸塩、2−ヘプチル−4−ヒドロキシキノリンN−オキシド、コルジセピン、1,10−フェナントロリン塩酸塩一水和物、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、8−キノリノール、8−キノリノールヘミ硫酸塩、アンチマイシンA、アンチマイシンA、アンチマイシンA、アンチマイシンA、アンチパイン、アスコマイシン、アザセリン、バフィロマイシンA1、バフィロマイシンB1、セルレニン、クロロキン二リン酸塩、シノキサシン、シプロフロキサシン、メバスタチン、コンカナマイシンA、コンカナマイシンC、クーママイシンA1、L(+)−乳酸、シクロスポリンA、エコナゾール硝酸塩、エンロフロキサシン、エトポシド、フルメキン、フォルマイシンA、フラゾリドン、フザリン酸、ゲルダナマイシン、グリオトキシン、グラミシジンA、グラミシジンC、グラミシジン、グラミシジンA、B、CおよびDの混合物、ヘルビマイシンA、インドメタシン、イルガサンロメフロキサシン塩酸塩、ミコフェノール酸、ミキソチアゾール、N−(6−アミノヘキシル)−5−クロロ−1−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩、ナリジキシン酸、ナリジキシン酸ナトリウム塩、ネトロプシン二塩酸塩水和物、ニクロサミド、ニコマイシン、N−メチル−1−デオキシノジリマイシン、ノガラマイシン、ノナクチン、ノボビオシンナトリウム塩、オフロキサシン、オレアンドマイシン三酢酸塩、オリゴマイシン、オリゴマイシンA、オリゴマイシンB、オリゴマイシンC、オキソリン酸、ピエリシジンA、ピペミド酸、ラジシコール、ラパマイシン、レベッカマイシン、シネフンジン、スタウロスポリン、スティグマテリン、スクシニルスルファチアゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニルアミド、スルファキノキサリンナトリウム塩、スルファサラジン、スルファチアゾールナトリウム塩、スルファチアゾールナトリウム塩、トリアクシンC、トリメトプリム、トリメトプリム、トリメトプリム乳酸塩、ビネオマイシンA、テクトリゲニン、パラセルシン
医薬組成物中に含まれる指示薬
一実施態様において、本発明のマトリクス材料に印刷される流体または液状組成物は1種以上の指示薬を含む。本明細書で用いられる場合、指示薬は、疾患の存在または他の化学物質を検出し得る化学物質指示薬を意味する。
スポンジ上に印刷した場合の指示薬による疾患の検出は、例えば、1つの疾患が、特定の色の変化をもたらすための指示薬を含む組成物をもたらし、他の疾患が、他の特定の色の変化をもたらすかまたは色変化をもたらさない維持薬を含む組成物を提供することによる呈色反応により発生し得る。従って、色の変化または色の変化のないことは、特定の疾患の指標となる。呈色反応は視覚によるタイプの指示薬である。
従って、一実施態様において、指標は、変色指示薬のような視覚による指示薬である。
一実施態様においては、指示薬は、本発明のマトリクス材料の皮膚または創傷接触領域におけるpH状態を示し得るpH指示薬であり、炭酸水素塩指示薬、ゲンチアナバイオレット(メチルバイオレット)、白色マラカイト緑、チモールブルー、メチルイエロー、ブロモフェノールブルー、コンゴーレッド、メチルオレンジ、ブロモクレゾールグリーン、メチルレッド、メチルレッド/ブロモクレゾールグリーン、アゾリトミン、ブロモクレゾールパープル、ブロモチモールブルー、フェノールレッド、ニュートラルデッド、ナフトールフタレイン、クレゾールレッド、フェノールフタレイン、チモールフタレイン、アリザリンイエローRおよびユニバーサル指示薬の非限定的な群から選択される。ユニバーサル指示薬は、pHチャートにおける3〜12を変化するpH指示薬である。ユニバーサル指示薬は、通常、水、メタノール、プロパン−1−オール、フェノールフタレインナトリウム塩、メチルレッドナトリウム塩、ブロモチモールブルー一ナトリウム塩およびチモールブルー一ナトリウム塩からなる。
本発明の組成物中では、任意のpH指示薬を単独でまたは組み合わせて用いることができるということになる。
血液型(血液型群とも呼ばれる)は、赤血球(RBCs)の表面上の遺伝性抗原性物質の存在または非存在に基づく血液の分類である。これらの抗原は、血液型群システムに依存し、タンパク質、炭水化物、糖タンパク質または糖脂質であり得、これらの抗原のいくつかは種々の組織の他の型の細胞表面上にも存在している。1個の対立遺伝子(または非常に密接に連結した遺伝子)に起因する赤血球細胞表面抗原のいくつかは、集合的に血液型群システムを形成する。血液型は遺伝的であり、両親からの寄与を示す。現在、国際輸血学会(ISBT)により合計30種類のヒトの血液型群システムが認識されている。
指示薬は、ABO型の血液型を検出し得る、個人の血液型の指示薬であってもよい。このシステムによれば、人は、A型(AOまたはAA)、B(BOまたはBB)、ABまたはO(OO)のいずれかの血液型を有している。A型は、A抗原および抗B抗体を有し;B型はB抗原および抗A抗体を有し;AB型はAおよびB抗原を有するが抗体を有せず;O型は抗原を有していないが、抗Aおよび抗B抗体を有している。
指示薬は、RH式の血液型を検出し得る、個人の血液型の指示薬であってもよい。このシステムによれば、人はRHマイナスまたはRHプラスのいずれかの血液型を有している。
一実施態様においては、凝集タイプの反応のような本発明のマトリクス材料を創傷部位と接触させることにより、個人の血液型を示し得る、血液型の指示薬であってもよい。凝集タイプの反応は、例えば、クームス試験から公知である。
指示薬は、以下の非限定的例:すなわちアレルギー、自己免疫疾患、血液疾患、癌、血液コレステロール、糖尿病、遺伝子検査、薬剤スクリーニング、環境毒物、栄養、胃腸疾患、心臓疾患、ホルモン類、代謝(ナトリウム、カリウム、塩素、炭酸水素塩、血液尿素窒素(BUN)、マグネシウム、クレアチニン、グルコースおよび/またはカルシウム)、感染症、腎臓疾患、肝臓疾患、性感染症(STD’s)および甲状腺疾患のような疾患または病状の任意の型を検出し得るものであってもよい。
本明細書において前述された1種以上の生物活性剤は、同じ容器に含まれ、1個以上のノズルを含む同じプリントヘッドから排出される、同じ流体または液状組成物内に含まれていてもよく、または1種以上の生物活性剤は、別個の容器に含まれ、1個以上のノズルをそれぞれ含む別個のプリントヘッドから排出されるか、同じプリントヘッドの異なるチャンネルから排出される、別個の流体または液状組成物内に含まれていてもよい。
一実施態様においては、1種以上の生物活性剤をそれぞれ含む2種以上の流体または液状組成物は、前記マトリクス材料の表面上の同一または異なる別個の位置に印刷され得る。
別個の組成物中の非相溶性薬剤または生物活性剤
一実施態様においては、本発明は表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、前記マトリクス表面が2種の異なる医薬組成物を含み、2種の医薬組成物が、非相溶性である異なる薬剤または生物活性剤を含み、前記2種の医薬組成物が、前記表面に個別かつ重複していない位置に印刷されているマトリクス材料に関する。
従って、それぞれ少なくとも1種の薬剤または生物活性剤を含む、2種以上の異なる流体または液状組成物は、マトリクス材料の表面の、異なる個別の位置に印刷され得る。これは、種々の理由で同じ流体または液状組成物中に含まれる場合に前記薬剤または生物活性剤が相溶性でない場合、前記非相溶性薬剤または生物活性剤が別個に印刷されているが、お互いに接近しており、例えばマトリクス材料の表面で位置を変える時に特に明らかである。非常に正確に個別かつ不連続に流体または液状組成物を印刷することは、印刷技術を用いた場合にのみ可能であり;例えば噴霧技術、または現在知られている他のあらゆる従来技術を用いたのでは不可能である。
非相溶性は、2種の薬剤または生物活性剤が、流体または液状組成物またはマトリクス材料の表面のいずれかで、同じ位置で接触した場合に不適切に相互作用することに起因する。従って、印刷技術が要求されるまで、薬剤または生物活性剤の間の相互作用は制御され、延期される。
一実施態様においては、本発明のマトリクス材料の表面に、お互いに非常に密接して印刷される、お互いに相互作用し得る2種の薬剤または生物活性剤の間の相互作用は、マトリクス材料を湿潤させることにより、マトリクス材料を圧縮することにより、他の表面に対し、または任意の他の手段によりマトリクス材料の表面を接触または摩擦させることにより開始する。
2種以上の流体または液状組成物は、それぞれ、酵素およびその基質;酵素、それぞれ、その基質および触媒;2成分接着剤の一方の成分および前記2成分接着剤の他方の成分;またはトロンビンおよびフィブリノーゲンである1種の薬剤または生物活性剤を含んでいてもよく;
特定の実施態様においては、2種の個々の組成物は、マトリクス材料の表面の個別かつ不連続の一に印刷される、2種の流体または液状組成物を構成する、外科用接着剤のような2成分接着剤の1種の成分を含む。
装置のマトリクス材料
好ましい実施態様においては、本発明の装置は、マトリクス材料からなるマトリクスを含み、マトリクス材料の表面に組成物が印刷される。
一実施態様においては、マトリクス材料は、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタン、ポリシロキサン(シリコーン)、ヒドロゲル、ポリアクリルアミド、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、アガーガム、ローカストビーンガム、カラギーナンゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガッティゴム、フルセレランゴム、キチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、ペクチン、デンプン、グリコーゲン、ペントサン、ポリオキシエチレン、ポリAMPS(ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、アクリレートポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、メタクリレート、ポリビニルラクタム、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸塩、合成親水コロイド、例えば、N−ビニル−2−ピロリドン、5−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、5−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3,3−ジメチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、N−ビニル−2−バレロラクタム、N−ビニル−2−カプロラクタム、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、(例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート)、アクリル酸、メタクリル酸、第3級アミノメタクリルイミド(例えば、トリメチルアミノメタクリルイミド)、クロトン酸、ピリジン、水溶性アミド(例えば、N−(ヒドロキシメチル)アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−(3−ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミド、N−(1,1−ジメチル−3−オキサブチル)アクリルアミド、N−[2−(ジメチルアミン)エチル]アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシルプロピル]メタクリルアミド、およびN−[1,1−ジメチル−2−(ヒドロキシメチル)−3−オキサブチル]アクリルアミド);水溶性ヒドラジン誘導体(例えば、トリアルキルアミンメタクリルイミド、およびジメチル−(2−ヒドロキシプロピル)アミンメタクリルイミド);モノオレフィンスルホン酸およびその塩(例えば、エチレンスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸)、1−ビニル−イミダゾール、1−ビニルインドール、2−ビニルイミダゾール、4(5)−ビニル−イミダゾール、2−ビニル−1−メチルイミダゾール、5−ビニル−ピラゾリン、3−メチル−5−イソプロペニル−ピラゾール、5−メチレン−ヒダントイン、3−ビニル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−5−メチル−2−オキサゾリドン、3−ビニル−5−メチル−2−オキサゾリドン、2−および4−ビニル−ピリジン、5−ビニル−2−メチル−ピリジン、2−ビニル−ピリジン−1−オキシド、3−イソプロペニル−ピリジン、2−および4−ビニル−ピペリジン、2−および4−ビニル−キノリン、2,4−ジメチル−6−ビニル−s−トリアジン、4−アクリリル−モルホリン、酸化再生セルロース(Oxidized Regenerated Cellulose(ORC))、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、細胞外マトリクス(ECM)およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上のポリマーを含む。
本発明の好ましい実施態様においては、装置のマトリクスはスポンジである。更に他の好ましい実施態様においては、スポンジは、ゼラチンスポンジまたはコラーゲンスポンジ、またはゼラチンまたはコラーゲンを含むスポンジである。
ゼラチンは、通常はブタ起源に由来するが、ウシまたは魚起源のような他の動物起源由来であってもよい。ゼラチンは合成的に、すなわち組換え手段によって製造してもよい。
コラーゲンは、通常はウシ起源に由来するが、他の動物起源由来であってもよい。コラーゲンは合成的に、すなわち組換え手段によって製造してもよい。
ゼラチンまたはコラーゲンマトリクスは市販のものであってもよい、市販のゼラチンまたはコラーゲンマトリクスの非限定的な例には、Spongostan、Surgifoam、Surgiflo(全てFerrosan A/S)、Collastat(Kendall Co.)、Avitene(Avicon Inc.)、Surgicel(Johnson & Johnson)およびGelfoam(Pfizer)が含まれる。
本発明の一実施態様においては、マトリクスを含む材料は、再構成に関連する、ある確定した物理的特性を有している。マトリクス材料の再構成速度はマトリクス材料の弾性を意味し、通常、実施例1に示すように、スポンジが、その元のサイズおよび形態を回復する速度に基づく方法により測定される。本発明の一実施態様においては、マトリクス材料は、10秒未満、例えば9秒未満、例えば8秒未満、例えば7秒未満、例えば6秒未満、例えば5秒未満、例えば4秒未満、例えば3秒未満、例えば3秒未満、例えば1秒未満の再構成速度を有する。
マトリクス材料を定義する物理的特性は、圧縮弾性率(またはヤング率)にも関連する。弾性率は、材料の硬度および軟度の測定値であり、歪みで割った応力に等しい。応力は圧力に等しい。応力または偏差は、材料の元の厚みに対する厚みの変化の比率に等しい。弾性率が低いと、材料は軟らかい。要するに、圧縮状態にある歪みに対する応力の比。この特性を試験するためには、ASTM D695がUSAにおける標準試験法であり、ISOシステムにおける圧縮強度を測定するための類似の試験はISO604である。
本発明のマトリクス材料の弾性率は、0.1〜50GPa、例えば0.1〜1、例えば1〜2、例えば2〜3、例えば3〜4、例えば4〜5、例えば5〜6、例えば6〜7、例えば7〜8、例えば8〜9、例えば9〜10、例えば10〜20、例えば20〜30、例えば30〜40、例えば40〜50GPaの範囲である。
本発明の一実施態様においては、マトリクス材料の細孔径は約0.1〜1.0mmの正規分布を有する。細孔径は、10mm未満、例えば9mm未満、例えば8mm未満、例えば7mm未満、例えば6mm未満、例えば5mm未満、例えば4mm未満、例えば3mm未満、例えば2.9mm未満、例えば2.8mm未満、例えば2.7mm未満、例えば2.6mm未満、例えば2.5mm未満、例えば2.4mm未満、例えば2.3mm未満、例えば2.2mm未満、例えば2.1mm未満、例えば2mm未満、例えば1.9mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.0mm未満、例えば0.9mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.01mm未満であり得る。
更なる実施態様においては、マトリクス材料の細孔径は、0.01〜0.1mm、例えば0.1〜0.2mm、例えば0.2〜0.3mm、例えば0.3〜0.4mm、例えば0.4〜0.5mm、例えば0.5〜0.6mm、例えば0.6〜0.7mm、例えば0.7〜0.8mm、例えば0.8〜0.9mm、例えば0.9〜1mm、例えば1〜1.1mm、例えば1.1〜1.2mm、例えば1.2〜1.3mm、例えば1.3〜1.4mm、例えば1.4〜1.5mm、例えば1.5〜1.6mm、例えば1.6〜1.7mm、例えば1.7〜1.8mm、例えば1.8〜1.9mm、例えば2〜2.1mm、例えば2.1〜2.2mm、例えば2.2〜2.3mm、例えば2.3〜2.4mm、例えば2.4〜2.5mm、例えば2.5〜2.6mm、例えば2.6〜2.7mm、例えば2.7〜2.8mm、例えば2.8〜2.9mm、例えば2.9〜3mm、例えば3〜4mm、例えば4〜5mm、例えば5〜6mm、例えば6〜7mm、例えば7〜8mm、例えば8〜9mm、例えば9〜10mmの範囲である。
本発明の他の実施態様においては、マトリクス材料の表面は、浸透性またはマトリクス材料の不均一な表面に関連する、ある確定した特性を有する。多孔率は、材料の隙間の測定値であり、0〜1の比率または0〜100%の割合として測定される。従って、表面の多孔率は、マトリクス材料の細孔径に依存する。
下層のマトリクス材料の表面特性(疎水性、化学的不均質性、粗さ)を修飾することにより、限定的な状況で小さい液滴の蒸発過程を調整し得る。
一実施態様においては、マトリクス材料の表面の疎水性は、蒸発を増大させるように調節することができる。化学において、疎水性は、水の塊と混合しない分子の物理的特性(疎水性物質として知られている)を意味する。疎水性分子は非極性である傾向があり、従って、他の中性分子および非極性を好む。水中の疎水性分子は、しばしば形成されたミセルとクラスターを形成する。疎水面上の水は高い接触角を示すであろう(これは、液滴が表面可能な限り小さい接触面積を形成することを示す)。
他の実施態様においては、マトリクス材料の表面の粗さは、蒸発を増大させるように調整することができる。これは、細孔径に依存する。
一実施態様においては、本発明の医薬組成物は、下記に詳述するように、生物活性剤であるトロンビンを含む。組成物はマトリクス表面に印刷される。好ましい実施態様においては、マトリクス表面は、300IU/cm(平方センチメートルあたりの国際単位)未満、例えば290未満、例えば280未満、例えば270、例えば260未満、例えば250未満、例えば240未満、例えば230、例えば220未満、例えば210未満、例えば200未満、例えば190、例えば180未満、例えば170未満、例えば160未満、例えば150、例えば140未満、例えば130未満、例えば120未満、例えば110、例えば100IU/cm未満、例えば95未満、例えば90未満、例えば85未満、例えば80未満、例えば75未満、例えば70未満、例えば65未満、例えば60未満、例えば55未満、例えば50未満、例えば45未満、例えば40未満、例えば35未満、例えば30未満、例えば25未満、例えば20未満、例えば15未満、例えば10未満、例えば5未満、例えば1IU/cm未満を含む。
他の好ましい実施態様においては、マトリクス表面は、1〜5IU/cm、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜35、例えば35〜40、例えば40〜45、例えば45〜50、例えば50〜55、例えば55〜60、例えば60〜65、例えば65〜70、例えば70〜75、例えば75〜80、例えば80〜85、例えば85〜90、例えば90〜95、例えば95〜100、例えば100〜110、例えば110〜120、例えば120〜130、例えば130〜140、例えば140〜150、例えば150〜160、例えば160〜170、例えば170〜180、例えば180〜190、例えば190〜200、例えば200〜210、例えば210〜220、例えば220〜230、例えば230〜240、例えば240〜250、例えば250〜260、例えば260〜270、例えば270〜280、例えば280〜290、例えば290〜300IU/cmを含む。
本発明の一実施態様においては、マトリクス材料を含む装置の種々の寸法が使用され得る。従ってマトリクス材料の寸法(長さ、幅および高さ)は15cm長未満、10cm幅未満、および2cm高未満である。
更に、マトリクス材料を含む装置の種々の形状が使用され得る。非限定的例には、四角形、円形、長方形、立方型、球形およびピラミッド型の形状が含まれる。
マトリクス材料を含む装置の種々の色が使用され得る。非限定的例には、赤、ピンク、黄、青、緑、白、黒、茶、紫、橙、灰色および青緑色が含まれる。
一実施態様においては、これらの色は、装置のマトリクス材料の表面に印刷される組成物による装置を識別するのに役立つ。従って、例えば紫色の装置は、前記装置のマトリクス材料のゼラチンをベースとするスポンジにトロンビンが印刷されている合図であり得る。
マトリクス材料を含む種々のタイプの装置が使用され得る。従って、装置は、スポンジ、ゲル、救急絆、綿棒、包帯およびパッチを含み得る。
本発明において使用されるマトリクス材料の温度は、5〜70℃、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜40、例えば40〜50、例えば50〜60、例えば60〜70℃の範囲に調整される。
マトリクスまたは装置の殺菌
本発明の一実施態様においては、本発明の装置は、マトリクスおよびマトリクスまたは装置の表面上に好適な最新の印刷技術による印刷のような印刷法により印刷された医薬組成物を有する。マトリクスまたは装置は、好ましくは滅菌されており、殺菌、包装済みの、すぐに使用可能な容器に入れられている。
殺菌は、包装後に行うことが好ましい。殺菌とは、例えば、表面または器具から伝染性物質(例えば、真菌類、細菌類、ウイルス、プリオン、胞子等)を効果的に死滅させ、または除去する工程を言う。殺菌は、加熱、化学物質、放射線照射、高圧またはろ過処理により行うことができる。例えば、加熱殺菌には(高温の蒸気を使用する)オートクレーブが含まれ、放射線照射殺菌にはX線、γ線、紫外線および素粒子照射が含まれ、化学殺菌にはエチレンオキサイドガス、オゾン、塩素系漂白剤、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、過酸化水素、過酢酸の使用が含まれる。
装置のマトリクス上に印刷される組成物
後述するように、少なくとも1種の薬剤または生物活性剤を有することを除けば、好適な実施態様では、インクジェット印刷に使用される組成物は、インクジェット印刷等の印刷に適合する一定の特性を有する。
組成物は、印刷媒体とも称される。組成物は、一実施態様において、溶媒と少なくとも1種の薬剤または生物活性剤を有してもよい。
組成物の溶媒または液体成分は、水性媒体であってもよい。水性媒体は、塩化ナトリウム等の塩を溶解して含有していてもよく、生理的食塩水であってもよい。
他の実施態様においては、組成物の溶媒または液体成分は、揮発性液体である。揮発性液体は、高蒸気圧または低沸点を有する液体である。すなわち、揮発性液体は、室温で蒸発するか、容易に揮発する。
一実施態様においては、ソルビトール、多糖、多価アルコール等の含水量安定剤を組成物に加えてもよい。
粘度
液体の粘度は、液体の粘度を上昇させる物質を添加することによって上昇させてもよい。そのような物質としては、上記液体に可溶性の長鎖分子(ポリマー)であってもよく、例えば、ゼラチン、澱粉、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール(マクロゴール)が挙げられる。
他の実施態様においては、液体の粘度を上昇させる物質を組成物に添加してもよく、そのような物質としては、非限定的な例として、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、コロイド状二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセロース、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、ショ糖、トラガカント、ゼラチン、澱粉、アルブミン、カゼイン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、グリセリン(1,2,3−プロパントリオール)、グリコール(1,2−プロパンジオール)が挙げられる。
マトリクスの表面に印刷される組成物の粘度は、印刷技術に適合するものでなければならず、従って、特定の範囲内に粘度を有する必要がある。
粘度とは、せん断応力または伸長応力によって変形される液体の抵抗の大きさである。通常、「濃さ」または流れに対する抵抗として理解される。粘度は、流れに対する液体の内部抵抗を表すものであり、流体摩擦の大きさとして考えてよい。従って、水は「薄く」低い粘度を有しているが、植物油は「濃く」高い粘度を有している。実際の流体は全て(超流動体を除いて)応力に対する抵抗を有するが、せん断応力に対して抵抗を有さない液体は理想流体または非粘性流体として知られている。
動的粘度のSI物理単位は、1kg・m−1・s−1と同一であるパスカル秒(Pa・s)である。1Pa・sの粘度を有する液体を2つの板の間に置き、一方の板を1パスカルのせん断応力で横方向に動かした場合、1秒間に両板の間の層の厚さと同等の距離を移動する。
動的粘度のcgs物理単位は、ジャン・ルイ・マリー・ポアズイユにちなんで名づけられた、ポアズ(P)である。特にASTM標準では、センチポアズ(cps)として表現するのがより一般的である。水の粘度は1.0020cps(20℃、1に近似していることは便利な一致である)であるので、センチポアズが通常使用される。ポアズとパスカル秒との関係は、
1P=1g・cm−1・s−1
10P=1kg・m−1・s−1=1Pa・s
1cps=0.001Pa・s=1mPa・s
である。
本発明の一実施態様においては、マトリクスの表面上に沈着または印刷される組成物の粘度は1cpsを超え、例えば5cpsを超え、例えば10cpsを超え、例えば20cpsを超え、例えば30cpsを超え、例えば40cpsを超え、例えば50cpsを超え、例えば60cpsを超え、例えば70cpsを超え、例えば80cpsを超え、例えば90cpsを超え、例えば100cpsを超え、例えば150cpsを超え、例えば200cpsを超え、例えば250cpsを超え、例えば300cpsを超え、例えば350cpsを超え、例えば400cpsを超え、例えば500cpsを超え、例えば550cpsを超え、例えば600cpsを超え、例えば650cpsを超え、例えば700cpsを超え、例えば750cpsを超え、例えば800cpsを超え、例えば850cpsを超え、例えば900cpsを超え、例えば950cpsを超え、例えば1000cpsを超え、例えば1100cpsを超え、例えば1200cpsを超え、例えば1300cpsを超え、例えば1400cpsを超え、例えば1500cpsを超え、例えば1600cpsを超え、例えば1700cpsを超え、例えば1800cpsを超え、例えば1900cpsを超え、例えば2000cpsを超え、例えば2250cpsを超え、例えば2500cpsを超え、例えば2750cpsを超え、例えば3000cpsを超える。
本発明の他の実施態様においては、マトリクスの表面上に沈着または印刷される組成物の粘度は、1〜5cps、例えば5〜10cps、例えば10〜15cps、例えば15〜20cps、例えば20〜30cps、例えば30〜40cps、例えば40〜50cps、例えば50〜60cps、例えば60〜70cps、例えば70〜80cps、例えば80〜90cps、例えば90〜100cps、例えば100〜例えば150cps、例えば150〜200cps、例えば200〜250cps、例えば250〜300cps、例えば300〜350cps、例えば350〜400cps、例えば400〜450cps、例えば450〜500cps、例えば500〜550cps、例えば550〜600cps、例えば600〜650cps、例えば700〜750cps、例えば750〜800cps、例えば800〜850cps、例えば850〜900cps、例えば900〜950cps、例えば950〜1000cps、例えば1000〜1100cps、例えば1100〜1200cps、例えば1200〜1300cps、例えば1300〜1400cps、例えば1400〜1500cps、例えば1500〜1600cps、例えば1600〜1700cps、例えば1700〜1800cps、例えば1800〜1900cps、例えば1900〜2000cps、例えば2000〜2250cps、例えば2250〜2500cps、例えば2500〜2750cps、例えば2750〜3000cpsの範囲である。
本発明の好ましい実施態様においては、組成物の粘度は、0.1〜20cps、例えば0.1〜1cps、例えば1〜2cps、例えば2〜3cps、例えば3〜4cps、例えば4〜5cps、例えば5〜6cps、例えば6〜7cps、例えば7〜8cps、例えば8〜9cps、例えば9〜10cps、例えば10〜11cps、例えば11〜12cps、例えば12〜13cps、例えば13〜14cps、例えば14〜15cps、例えば15〜16cps、例えば16〜17cps、例えば17〜18cps、例えば18〜19cps、例えば19〜20cpsである。
表面張力
表面張力は、液体表面の引力特性である。液体の表面部位が他の表面、例えば、液体の他の部位の表面に引き寄せられるように働くものである。ニュートン物理学を表面張力により起こる力に適用することにより、ほとんどの人が当然のことと思っている多くの液体挙動を正確に予想することができる。同様に、熱力学を適用することにより、他の微妙な液体挙動をさらに予想することができる。表面張力は、単位長さ当たりの力の大きさ(N/m、または1メートル当たりのニュートン)または単位面積当たりのエネルギー(dyn/cm、または1平方センチメートル当たりのダイン)の大きさを有する。
物理学においては、(エネルギー源や力を意味する)ダインは、現在のSI単位系の前に使用されていたセンチメートル・グラム・秒(CGS)単位系に規定されていた力の単位である。1ダインは、ちょうど10マイクロニュートンに等しい。すなわち、ダインは、「1グラムのものを1センチメートル毎秒毎秒で加速するのに必要な力」として定義され、1ダイン=1g・cm/s=10−5kg・m/s=10μNである。
本発明の好ましい実施態様においては、組成物の表面張力は0.020〜0.050N/m、例えば0.020〜0.022N/m、例えば0.022〜0.024N/m、例えば0.024〜0.026N/m、例えば0.026〜0.028N/m、例えば0.028〜0.030N/m、例えば0.030〜0.032N/m、例えば0.032〜0.034N/m、例えば0.034〜0.036N/m、例えば0.036〜0.038N/m、例えば0.038〜0.040N/m、例えば0.040〜0.042N/m、例えば0.042〜0.044N/m、例えば0.044〜0.046N/m、例えば0.046〜0.048N/m、例えば0.048〜0.050N/mの範囲である。
pH
pHは、溶液の酸性またはアルカリ性の単位である。25℃における水溶液のpHが7より小さい場合、酸性であり、pHが7より大きい場合、塩基性(アルカリ性)である。pHが7.0の場合、このpHで純水中のHの濃度がOHの濃度に等しいので、25℃で「中性」と定義される。血液の正常なpHは、7.35〜7.45の範囲であり、pHは、ヒドロニウムイオン(H)の活性に外見上依存する。すなわち、pH=−log10(aH)である。
本発明において使用される組成物のpHは、有機または無機酸または塩基を添加することにより調整してもよい。有用な組成物のpHは、使用される組成物の種類に応じて、約2〜10が好ましい。代表的な無機酸には、塩酸、リン酸、硫酸が含まれる。代表的な有機酸には、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸が含まれる。代表的な無機塩基には、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩が含まれる。代表的な有機塩基には、アンモニア、トリエタノールアミン、テトラメチルエチレンジアミンが含まれる。
組成物の生物活性剤の剤形
マトリクス材料の表面上に印刷される組成物は、マイクロスフェアおよび/またはエアロゲル等に取り込ませた、放出制御製剤を有するように更に適合させてもよい。
放出制御
持続放出技術は、持続放出(Sustained−release(SR))、持続放出(extended−release(ER、XRまたはXL))、持続放出(time−releaseまたはtimed−release)、放出制御(controlled−release(CR))または連続的放出(continuous−release(CR))としても知られており、ゆっくりと溶解し、薬品または薬剤が徐々に放出されるように製剤された組成物に言及する。持続放出組成物は、同じ薬品または薬剤の瞬間放出製剤に比較して投与回数が少なくてよく、血流中の薬品濃度をより一定に保つことができるという利点を有する。持続放出組成物は、活性成分を不溶性物質のマトリクス内に埋め込み、溶出する薬品または薬剤は該マトリクスの穴を通らなければならないように製剤されている。CR製剤には、マトリクスが物理的に膨潤してゲルを形成し、薬品はまずマトリクスに溶解し、その後外表面を通って出ていくものもある。
一実施態様においては、本発明の組成物は、組成物の生物活性剤が時間を掛けて該組成物から放出される、放出制御組成物である。生物活性剤は、マトリクスの表面に印刷された組成物から1分〜14日間、例えば1〜5分、例えば5〜15分、例えば15〜30分、例えば30〜45分、例えば45〜60分、例えば60〜75分、例えば75〜90分、例えば90〜120分、例えば120〜150分、例えば150〜180分、例えば180〜210分、例えば210〜240分、例えば4〜5時間、例えば5〜6時間、例えば6〜7時間、例えば7〜8時間、例えば8〜9時間、例えば9〜10時間、例えば10〜11時間、例えば11〜12時間、例えば12〜13時間、例えば13〜14時間、例えば14〜15時間、例えば15〜16時間、例えば16〜17時間、例えば17〜18時間、例えば18〜19時間、例えば19〜20時間、例えば20〜21時間、例えば21〜22時間、例えば22〜23時間、例えば23〜24時間、例えば24〜30時間、例えば30〜36時間、例えば36〜42時間、例えば42〜48時間、例えば48〜54時間、例えば54〜60時間、例えば60〜66時間、例えば66〜72時間、例えば3〜3.5日、例えば3.5〜4日、例えば4〜4.5日、例えば4.5〜5日、例えば5〜5.5日、例えば5.5〜6日、例えば6〜6.5日、例えば6.5〜7日、例えば7〜8日、例えば8〜9日、例えば8〜10日、例えば10〜11日、例えば11〜12日、例えば12〜13日、例えば13〜14日かけて放出される。
放出制御製剤は、WO99/051208、WO04/084869、WO06/128471、WO03/024429、WO05/107713およびWO03/024426(出願人:Egalet)の開示のように、当業者に公知の放出制御製剤であってもよい。
エアロゲル
エアロゲルは、ゲルの液体成分が気体で置換されたゲル由来の低密度固体状の物質である。極めて低密度の固体であるために、優れた特質、特に断熱材としての効果を有している。エアロゲルは、超臨界乾燥されたゲルの液体成分を抽出することにより作成される。そうすることにより、従来の蒸発脱水法のようにゲル内の固体マトリクスを毛管現象によって崩壊することなく、液体を徐々に取り除くことができる。エアロゲルは、シリカゲル(Silaca aerosols)、アルミナ(Alumina aerogels)、クロミア、酸化スズ、寒天(SEAgel)、硫黄、カルコゲン(Chalcogel)、金属、セレン化カドミウム、炭素(Carbon aerogels)から製造してもよい。
一実施態様においては、本発明の組成物は、組成物の生物活性剤がマトリクス材料の表面上のエアロゲル組成物に保持または封入されている、エアロゲルを形成することができる。一つまたは複数の封入生物活性剤は、好ましい実施形態において、徐々にエアロゲルから放出される。一実施態様においては、封入された生物活性剤は酵素を有する。
マイクロスフェア
マイクロスフェアは、種々の天然または合成物質からなるマイクロメートル範囲の直径を有する球状の粒子である。
一実施態様においては、本発明の生物活性剤を有する組成物は、マトリクス材料の表面上のマイクロスフェアに保持または封入されている。一種以上の封入された生物活性剤は、好ましい実施形態において、徐々にマイクロスフェアから放出される。
一実施態様においては、マイクロスフェアは生分解性である。生分解性とは、有機物質が生物により作製される酵素により分解される工程である。
トロンビンを含むマトリクス
他の実施態様においては、本発明はトロンビンを含むマトリクスを含む部品のキットに関する。トロンビンを含むマトリクスは、更にトロンビン安定化剤を含んでいてもよい。
トロンビンを含むマトリクスは、一実施態様においては、以下に挙げる1種以上の組成物を含む。
−トロンビンおよび/または他の医薬活性化合物がマトリクス上に印刷されている、本発明のマトリクス
−Thrombi−Gel、Thrombi−PadまたはThrombiGel止血フォーム(Vascular Solutions,Inc.)
−D−StatDry製品(D−StatDry、D−Stat2Dry)(Vascular Solutions,Inc.)
−特有の、予備混合された、無菌ゼラチン/トロンビン止血薬を備えるゼラチンフォームパッドおよび/またはガーゼ
−予備混合されたトロンビン/ゼラチンパッド
−ゼラチンフォーム内に凍結乾燥されたトロンビン
−トロンビンを含む標準ゼラチンパッド
−好ましくは、トロンビンの水性溶液とポリエチレングリコールを混合し、混合物を凍結乾燥して実質的に全ての水分を除去し、トロンビンの微粒子がポリエチレングリコール基剤全体に均一に分散されている粘性水溶性ペーストを産生して調製される、ポリエチレングリコール基剤中に止血に有効な量のトロンビンを有する止血ペースト組成物(米国特許第5595735号参照)
−トロンビンを含むコラーゲンペースト止血剤(例えば、米国特許第4891359号参照)
−トロンビンを含む安定コラーゲンスポンジ(米国特許第4515637号参照)
−トロンビンを含むコラーゲンスポンジ(米国特許第6649162号参照)
−フロシールマトリクス止血シール(FloSeal Matrix Hemostatic Sealang)
−トロンビンを含むゲルフォーム(Gelfoam)
−トロンビンを含むサージフォーム(Surgifoam)
−トロンビンを含むサージフロ(Surgiflo)
−トロンビンを含むスポンジ
−トロンビンを含む生物学的に吸収可能な物質
−フィブリノーゲンおよび/またはトロンビンでコートされたコラーゲンスポンジなどからなるフィブリンペースト
−タチョシル(TachoSil)(ナイコムド:Nycomed)
−トロンビンを有するコラーゲン物質(Avitene、Actifoam、Helistat、Inistatなど)
−コスタシス(CoStasis)止血装置
−トロンビンを有するセルロース物質(サージセル(Surgicel)、オキシセル(Oxycel)またはタボタンプ(Tabotamp))
トロンビンは、トロンボスタット(Thrombostat)、トロンビン−JMI(Thrombin−JMI)(キングファーマスーティカル:King Pharmaceuticals)、レコトロン(Recothrom)(バイエル/ザイモジェネティクス:Bayer/Zymogenetics)、エビトロン(Evithrom)(オムリックスバイオファーマシューティカルズ/エチコン:OMRIX Biopharmaceuticals/Ethicon)、エビセル(Evicel)または他の市販のトロンビン等、いずれのトロンビンであってもよい。トロンビンは、トロンビン活性化装置(Thrombin Activation Device:TAD)(サーモジェネシス:Thermogenesis)を使用して、プラズマから作製してもよい。
止血
本発明は、一態様において、止血を制御、調整または促進することに関する。
凝固は、複雑な過程により血液が凝血塊を形成することであり、止血(損傷を受けた血管からの血液の損失停止)の重要な部分であって、損傷を受けた血管壁を血小板およびフィブリンを含有する凝血塊で覆って出血を止め、損傷した血管の修復を開始する。凝固に障害があると、出血および/または凝固および塞栓症のリスクが上昇する。
凝固は、生物学上、全ての哺乳動物において、高度に保存されている。凝固は、細胞(血小板)およびタンパク質(凝固因子)成分の両者を伴う。
凝固は、血管への損傷により内皮(血管の内側)が傷つけられると、それとほぼ同時に開始される。血小板は損傷箇所に速やかに止血血栓を形成する。これは一次止血と呼ばれる。二次止血は、凝固因子と呼ばれる血漿中のタンパク質が複雑なカスケードで反応し、血小板血栓を強化するフィブリン鎖を形成するのと同時に起こる。その後、創傷治癒が起こるにつれて、血小板とフィブリン塊は分解される。
血管壁への損傷は、内皮の下に通常存在するコラーゲンを露出させる。循環血小板は表面のコラーゲン特異的糖タンパク質Ia/IIa受容体によりコラーゲンに結合する。この接着は、血小板糖タンパク質Ib/IX/Vとコラーゲン線維との間に結合を形成する、大きな多重結合循環タンパク質フォン・ヴィレブランド因子(vWF)によりさらに強化される。
その後、血小板が活性化され、血漿中にその顆粒に含まれる物質を放出し、他の血小板を活性化する。血小板は変形して、リン脂質表面を必要とする凝固因子に該表面を露出する。フィブリノーゲンは、糖タンパク質IIb/IIIを介して結合を形成し、隣接する血小板に結合する。さらに、トロンビンが血小板を活性化する。
二次止血の凝固カスケードは、フィブリン形成につながる(以前は内因性経路として知られていた)接触活性化経路と(以前は外因性経路として知られていた)組織因子経路との2つの経路を有する。凝固カスケードは、共通の経路に接続される等しく重要な2つの経路からなると、以前は考えられていた。現在は、血液凝固を開始する一次経路は組織因子経路であることが知られている。経路は、セリンプロテアーゼのチモーゲン(不活性酵素前駆体)とその糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分となり、カスケードの次の反応を触媒し、最終的に架橋フィブリンを形成する、一連の反応である。通常、凝固因子は活性型を示す小文字のaが添付されたローマ数字で示される。
凝固因子は通常セリンプロテアーゼ(酵素)であるが、多少の例外が存在する。例えば、第VIII因子および第V因子は糖タンパク質であり、第XIII因子はトランスグルタミナーゼである。セリンプロテアーゼは他のタンパク質を特定部位で切断して作用する。凝固因子は不活性チモーゲンとして循環する。
凝固カスケードは、古典的に3つの経路に分けられる。組織因子および接触活性化経路の両者が、第X因子の「最終共通経路」、トロンビンおよびフィブリンを活性化する。
組織因子経路の主な役割は、フィードバック活性化の役割の観点から凝固カスケードの最も重要な要素である、トロンビンが瞬時に放出される過程である「トロンビンバースト」を発生させることである。第VIIa因子は、他の活性化凝固因子よりも高い濃度で循環する。
血管の損傷に続き、内皮組織因子(TF)が放出され、第VII因子と複合体を形成し、その際、第VII因子を活性化する(TF−FVIIa)。次いで、TF−FVIIaが第IX因子および第X因子を活性化する。第VII因子自身は、トロンビン、第XIa因子、プラスミン、第XII因子、第Xa因子により活性化される。TF−FVIIaによる第Xa因子の活性化は、組織因子経路阻害剤(TFPI)によりほとんど直ちに阻害される。第Xa因子およびその補因子である第Va因子は、プロトロンビンをトロンビンに活性化するプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、トロンビンは第V因子および第VII因子(これにより第XI因子が活性化され、その結果、第IX因子が活性化される)を有する凝固カスケードの他の成分を活性化し、vWFに結合している第VIII因子を活性化し放出する。第VIIIa因子は第IXa因子の補因子であり、一緒に第X因子を活性化するテナーゼ複合体を形成し、サイクルが継続する。
本発明の一実施態様においては、トロンビンは本発明の医薬組成物に含まれる生物活性剤であってもよい。
接触活性化経路は、高分子量キニノーゲン(HMWK)、プレカリクレイン、第XII因子(ハーゲマン因子)によるコラーゲン上での一次複合体の形成により開始する。プレカリクレインは、カリクレインに変換され、第XII因子は第XIIa因子になる。第XIIa因子は第XI因子を第XIa因子に変換する。第XIa因子は、その補因子である第VIIIa因子と一緒にテナーゼ複合体を形成する第IX因子を活性化し、第X因子を第Xa因子に活性化する。凝固形成の開始における接触活性化経路の役割が小さいことは、第XII因子、HMWK、プレカリクレインの深刻な欠陥を有する患者が、出血性疾患を有さないという事実により説明される。
最終共通経路。トロンビンは多数の機能を有している。第一の役割はフィブリノーゲンを、止血血栓の構成要素である、フィブリンに変換することである。また、(トロンボモジュリンの存在下に)第VIIIおよび第V因子およびそれらの阻害剤タンパク質Cを活性化し、また、第XIII因子(活性化体はXIIIaで表される)を活性化して、活性化されたモノマーから形成されるフィブリンポリマーを架橋する共有結合を形成する。接触因子または組織因子経路による活性化に続いて、凝固カスケードは、抗凝固経路による下方制御を受けるまで、テナーゼ複合体を形成する第VIIIおよび第IX因子の活性化が継続して血栓形成促進状態が保持される。
本発明の一実施態様においては、トロンビンが本発明の医薬組成物に含まれる生物活性剤であってもよい。さらに他の実施形態において、フィブリノーゲンが本発明の医薬組成物に含まれる生物活性剤であってもよい。さらに他の実施形態において、第XIIIおよび/またはXIIIa因子が本発明の医薬組成物に含まれる生物活性剤であってもよい。
3つのメカニズムが凝固カスケードを抑制する。異常は血栓症傾向を高める。1)タンパク質Cは、主要な生理的抗凝固剤である。これは、トロンビンにより活性化されて活性化タンパク質C(APC)になる、ビタミンK依存性セリンプロテアーゼ酵素である。活性化体は、(タンパク質Sと補因子としてのリン脂質とともに)第Va因子と第VIIIa因子を低下させる。これらの定量的または定性的欠乏は、血栓性素因(血栓症を発現する傾向)を誘発する。タンパク質Cの損傷作用(活性化タンパク質C抵抗)はまた、例えば、第V因子の「ライデン」変異または第VIII因子の高レベルを有することにより、血栓傾向に向かう。2)抗トロンビンは、セリンプロテアーゼ、すなわち、トロンビンおよび第Xa因子、第XIIa因子および第IXa因子、を劣化させるセリンプロテアーゼ阻害剤(セルピン)である。抗トロンビンは常に活性であるが、これらの因子への接着はヘパラン硫酸(グリコサミノグリカン)の存在またはヘパリンの投与(異なるヘパリン類似物質は第Xa因子、トロンビンまたは両者への親和性を上昇させる)により増強される。抗トロンビンの定量的または定性的欠乏(先天的又後天的、例えばタンパク尿)は、血栓性素因を導く。3)組織因子経路阻害剤(TFPI)は、その最初の開始後、第IX因子および第X因子の第VIIa因子関連活性化を阻害する。
凝固カスケードが適切に機能するためには様々な物質が必要である。カルシウムおよびリン脂質(血小板膜成分)は、テナーゼおよびプロトロンビナーゼの複合体が機能するために必要である。カルシウムは、該複合体が第Xa因子および第IXa因子上の末端γ−カルボキシ残基を介して血小板により発現されるリン脂質表面に結合するのを、血小板から放出される凝固促進微小粒子または微小胞と共に仲介する。カルシウムはまた、凝固カスケードの他の点においても必要である。ビタミンKは、タンパク質S、タンパク質C、タンパク質Zと同様、カルボキシル基を第II、VII、IX、X因子上のグルタミン酸残基に付加する肝γ−グルタミルカルボキシラーゼにとって必須の因子である。ビタミンKの欠乏(例えば、吸収不良)、抗凝固剤(ワーファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン)を阻害する物質の使用や疾患(肝細胞癌)は、酵素の機能を低下させ、PIVKA(ビタミンKの不足によって形成されるタンパク質)の形成を導く。これは、部分または非γ−カルボキシル化を起こし、発現されたリン脂質への凝固因子の結合力に影響する。
創傷治癒
本発明は、一態様において、創傷治癒を制御、調整または促進することに関する。
身体を覆う皮膚の外層は、感染に対するバリアとして重要な保護機能を果たし、身体と外部環境との間の熱、液体、気体の交換を制御する手段として作用する。
動物の皮膚およびその下層の組織の創傷は、例えば、摩擦、剥離、裂傷、火傷、化学刺激により引き起こされる。組織損傷は、これらに限定されないが、骨隆起、糖尿病、循環不全、炎症過程などの内部代謝や身体的機能障害から起こることもある。
皮膚の創傷およびその下層組織の損傷は、皮膚の保護機能を著しく低下させる。従って、損傷された皮膚は、細菌類やウイルスなどの感染性因子による下層組織の感染のリスクを上昇させることになる。
損傷した皮膚領域は、従来は創傷治癒を促進する創傷または組織被覆材を適用して保護される。創傷または組織被覆材は通常創傷治癒に好適な環境を提供し、排液を吸収し、創傷を固定し、止血を促し、創傷と新しい組織の成長を細菌汚染から保護する。
創傷または組織損傷の関連形状の治癒は、通常、後述するように細胞増殖および新たな結合、内皮および上皮組織の形成に依存する。
創傷治癒に関与する細胞過程に有利に作用する薬剤、例えば、ポリペプチド成長因子、アラントイン、ビタミンA(およびその誘導体)、亜鉛、外来性DNA、ベラ製剤などの例が報告されている。これらの化合物は、様々なきちんと定義されていないメカニズムを介して作用し、特定の適用において様々な程度の効果を示す。
損傷が起こると、細胞損傷は切り傷等の引き金となる事象によりもたらされ、細胞の破断や切断または毛細血管や他の血管の破砕を引き起こす。血流障害は酸素欠乏症を起こし、他の細胞の死を引き起こす。損傷の15分以内に、創傷部は死んだおよび死につつある細胞、細胞外物質コラーゲン、弾性線維、脂肪および細胞内物質、浸出血液、場合により障害性物質により誘導された細菌類やウイルスで満たされる。組織損傷は最初の損傷領域に限定されず、損傷細胞からのリソソーム酵素の放出の結果としてまたは腫れや感染の結果として、数時間から数日に亘ることがある(Reese et al., Role of Fibronectin in Wound Healing参照。その主題は参照により本明細書に組み入れられる)。
凝固は、治癒過程の第一段階であり、損傷と創傷治癒の第二段階である炎症反応の間を橋渡しする。血液の損失を止め、損傷組織が機械的および物理的に元の状態に戻される。凝固カスケードは、本明細書の他の箇所で詳細に説明する。
創傷修復の第二段階は、治癒の後続段階として必要な炎症反応である。炎症反応は、血小板および肥満細胞からのヒスタミンとセロトニンの放出およびキニン類により開始される。ヒスタミンとキニン類は毛細血管拡張を増大するように作用し、損傷領域の閉ざされてしまった毛細血管を広げる。毛細血管床を通して増加した血流により、炎症反応の特徴の2つ、すなわち、赤みおよび熱が現れる。損傷の数時間以内におけるプロスタグランジンの放出は、損傷の程度に依存して3〜5日継続する炎症反応を完全な状態にする。上記の因子による極度の血管拡張は、毛細血管の内側の内皮細胞間結合を拡大する。血液の水分と巨大分子成分は、間隙を通って組織内に入り、炎症反応の第3の特徴である腫れを引き起こす。腫れが広い範囲に及ぶと、血流が妨げられ、酸素欠乏症の結果として損傷の程度が大きくなる。炎症の最後の特徴である痛みは、リソソーム酵素の直接の効果の他に、キニンと神経末端上の腫れによる圧力との組み合わせによる。
創傷部位における感染の制御が、創傷修復を成し遂げる上で非常に重要である。感染は治癒を遅らせ、損傷を大きくし、全身性感染を引き起こすことがあり、外観を損ね、肉体的に衰弱する瘢痕を残す可能性を非常に増大する。毛細血管床の血管拡張は、毛細血管内の血液の流速を下げる。これにより、補体結合からの重要な走化因子の産生と損傷組織からの走化性物質の放出と共に、毛細血管の壁に沿って感染に対する宿主の主たる細胞防御である多形核白血球(PMN)が蓄積される。PMNは続いて毛細血管壁の内皮結合を通過し、損傷部位に入る。創傷に細菌類が存在すると、溶解性走化性因子が放出され、および/または、走化性フラグメントの産生を伴う補体が活性化されることがある。感染または損傷の部位のPMNは、PMNの運動性に影響する物質を放出し、その部位に留める方に働く。フィブロネクチンは、細菌が食細胞の膜へ接着することを促進する。
死細胞、細胞破片、細胞外タンパク質を排除または再吸着して血管再生し、修復を継続する必要がある。マクロファージは主として創傷破片の除去に関与している。創傷マクロファージは、創傷PMNと同様に、食作用活性を有する。マクロファージは、足場としてフィブリン塊の線維を使用して創傷内に移動し、フィブリン塊内を動き、フィブロネクチンを介して線維に付着する。マクロファージは、創傷周辺の損傷細胞と同様に、フィブリン塊マトリクスに捕捉された死細胞に対して、死細胞を包み込み、破壊する。フィブリン塊自身は、主として、その形成時に線維に組み込まれたプラスミノーゲンの活性化により分解される。フィブリンフラグメントには同領域のマクロファージに包み込まれるものもある。フィブリン塊フラグメントの多くは最も強いマクロファージ活性を示す領域から放出されるので、そのフラグメントの多くはリンパ排液により排除され、血液循環に入る。これらの溶解性複合体は、主として脾臓および肝臓のRESの定着細胞により排除される。また、フィブリン塊に捕捉されたPMNは酸素欠乏症の結果として死滅し、リソソーム内容物を放出する。これらの酵素は周囲のフィブリン塊を攻撃し、該塊を溶解する。PMNによるリソソーム酵素の放出は多くの場合宿主にとって有益であると思われるが、組織の破壊も増大し治癒を遅らす。創傷内でのPMNの蓄積が迅速で(感染におけるように)創傷に留まるのであれば、そのリソソーム酵素がフィブリン塊のかなりの部分を溶解して、マクロファージおよび線維芽細胞により使用された構成物を除去し、創傷内に移動してコロニーを再形成する。これらの破壊領域は、最終的に排液されるか、マクロファージによりゆっくりと排除されなければならない。フィブリン塊の溶解部は慢性炎症反応の一端として取って代わる。
損傷組織の修復または線維増殖は、上記の段階中に起こる。損傷の12〜24時間以内に、創傷周辺から多少離れているものも含め、線維芽細胞は損傷領域に向かって動き、増殖を開始する。この反応は、損傷組織および血小板により放出された因子によるものであるらしく、キニン、補体または凝固カスケードにより放出された因子によるものであると考えられる。増殖線維芽細胞は、組織破片の成分およびマクロファージにより放出された細胞の栄養分の一部を引き出す。線維芽細胞の状態が、胃や腸の損傷では数ヶ月続くのに対して、皮膚創傷では2〜4週間持続する。線維芽細胞も、マクロファージと同様に、足場としてフィブリン塊の線維を使用して創傷領域内に移動し、領域内を移動する。線維芽細胞は、大量のフィブロネクチンを合成、分泌し、自身のフィブロネクチン欠損基質への接着を促進する。
血管形成または血管再生は、線維芽細胞の直後に該領域への毛細血管床の成長とともに開始する。創傷治癒の初期には、毛細血管の数が正常組織よりもずっと多い。これは、迅速な組織再生に必要な酸素と栄養を反映しているものと思われる。毛細血管は漏出性が非常に高く、細胞や高分子の創傷部位への動きを促進する。最終的に、創傷の片側から始まる毛細血管は、反対側から始まる毛細血管に接触、融合して、創傷内に完全な血液循環を再構築する。
損傷から5日目の終わりまでには、線維芽細胞は多量のコラーゲンを蓄え始める。コラーゲン分子は小胞体の膜上に合成される。コラーゲン分子は、広範囲の翻訳後修飾、水酸化、グリコシル化およびさらに他の工程を受けてプロコラーゲン分子を形成する。プロコラーゲン分子は分泌されてさらに修飾され、特異的血清ペプチダーゼによりトロポコラーゲンになる。これらの活性トロポコラーゲン分子は速やかに重合し、次第に大きくなるコラーゲン線維を形成する。その後、コラーゲン線維の間に架橋が起こる。コラーゲン線維網が実質的に創傷の主な構成成分としてのフィブリン塊に置き換わる。これは創傷治癒の再形成段階において特に重要である。
再上皮形成が、損傷の数時間以内に、創傷の周辺のまばらな真皮への上皮細胞の接着として起こり始め、細胞は傷上を間葉組織に常に接触している状態で移動し始める。損傷から48時間までには、細胞も増殖し始め、失われた細胞に置き換わる。上皮細胞は、架橋が完成した後も分裂を続け、より厚い上皮を形成する。創傷拘縮は、傷を小さくし50%まで上皮が再形成される限りにおいて再上皮形成の助けとなる。拘縮は、創傷での肉芽組織(線維芽細胞および筋線維芽細胞)の細胞要素の結果として起こると考えられる。
再形成は、創傷治癒の最後の段階である。瘢痕組織は、コラーゲン量が安定した後も数ヶ月引っ張り力を引き起こし続ける。この引っ張り力は創傷におけるコラーゲンの再配列によるものであり、コラーゲンの架橋の増加によると思われる。コラーゲン蓄積は合成と破壊が合わさったものであり、両者は創傷治癒過程で同時に起こる。約14日後に、コラーゲンの合成および破壊が均衡に達する。再形成に関与するコラゲナーゼは上皮細胞、新しい上皮と接触する線維芽細胞およびリソソームにコラゲナーゼを含有するマクロファージに由来する。
典型的な創傷治癒には5〜21日程度を要する。この期間は、免疫力が低下した患者では当然長くなる。そのような患者では、創傷を十分に安定化し感染を阻止することができないことが多いので、創傷の部位に満足な速度でフィブリン、フィブロネクチンまたはコラーゲンが適切に付着できないからである。例えば、血管炎または他のリウマチ性または糖尿病性疾患を患っている場合、創傷治癒に数週間以上かかることは頻繁に経験することである。糖尿病患者は、治癒に何週間もかかる外傷を頻繁に発現する。
その他、義肢を使用しているような場合では、義肢を体に取り付け、接触する手足の箇所に継続的な損傷が起こる。火傷も、焼けた組織がフィブリンを適時に形成できない限りにおいて治癒上の問題を有する。従って、創傷や火傷の治癒が起こるのに必要な時間を短縮する必要が大いにある。
創傷または組織被覆材
創傷または組織被覆材に言及する場合、該創傷または組織被覆材は、該創傷または組織被覆材の創傷または組織に接触している領域に主として本発明に係る液体または液状組成物が刷り込まれていてもよいと理解される。
創傷の種類および組織被覆材
「創傷」は、異なる経緯(例えば、長期のベッド休養による褥瘡や外傷による創傷)で始まり様々な特徴を有する皮膚および下層(皮下)組織の損傷を広く指す。創傷は創傷の深さに従い、4つの段階のいずれかに分類される。すなわち、i)段階I:創傷が上皮に限定される、ii)段階II:創傷が真皮まで広がっている、iii)段階III:創傷が皮下組織まで広がっている、iv)段階IV(または全層創傷):骨が露出している創傷(例えば、大転子や仙骨のような骨圧痛点)。本発明は、後述する1種以上の創傷および/または組織被覆材を使用する、上述のいずれかの種類の創傷の治療に関連する。
数種類の創傷または組織被覆材が存在する。ほとんどの創傷または組織被覆材は、湿った創傷床を保持するように設計されている。最も普通に使用される創傷または組織被覆材を以下に簡単に紹介する。本発明は、後述する1つ以上の医薬組成物が印刷された、1種以上の種類の創傷および/または組織被覆材に関連する。
合成創傷被覆材は、本来は2種類、ガーゼをベースとした被覆材と亜鉛ペースト包帯などのペースト包帯とからなる。1980年代半ばには、理想的な創傷被覆材の重要な特徴、すなわち、水分保持と吸収(例えば、ポリウレタンフォーム、親水コロイド)および水分保持と抗菌性(例えば、ヨウ素含有ゲル)、を提供する初の近代的創傷被覆材が導入された。
1990年代半ばには、合成創傷被覆材が、例えば、次の製品群、すなわち、1)蒸気透過性粘着フィルム、2)ヒドロゲル、3)親水コロイド、4)アルギン酸塩、5)合成フォーム被覆材、6)シリコーンメッシュ、7)組織粘着、8)バリアフィルム、9)銀またはコラーゲン含有被覆材まで拡大された。
合成創傷被覆材は、大まかに、下記表に示される種類に分類される。
Figure 0005569398
アルギン酸塩被覆材は高吸収性であり、海藻由来の生分解可能な被覆材である。中程度から大量の滲出液を伴う創傷や創傷部位を押えておく必要がある場合に使用される。これらの被覆材は、創傷滲出液と一体となって湿潤治癒環境である親水性ゲルを形成するように働く。
親水コロイド被覆材は、最も古くから頻繁に使用されてきた創傷または組織被覆材である。部分層創傷、第III期、肉芽形成第IV期圧迫潰瘍の処置に使用され、静脈うっ血性潰瘍の治療に使用することができる。親水コロイド被覆材は、密封性(すなわち、被覆材を介して空気を逃がさない)であっても、半密封性(すなわち、被覆材を介して多少の空気を逃す)であってもよく、創傷床を密閉して浸出液を保持し相互作用することにより、治癒を促進するように設計されている。親水コロイド被覆材は、滲出液を吸収しながらゲルを形成する。
ヒドロゲル被覆材は、架橋ポリマーのシート、ヒドロゲルを含ませたガーゼまたは不織布スポンジとして創傷を覆うようにして使用する。ヒドロゲル被覆材は、シート状ヒドロゲルシート被覆材または不定形状ヒドロゲル被覆材とすることができる。シート状のヒドロゲル被覆材は、部分層および全層創傷、壊死または壊死塊を有する創傷、火傷に使用される。シート状のヒドロゲル被覆材は硬いシートであるのに対し、不定形のヒドロゲル被覆材は、ポリマーまたはコポリマーと95%以下の水分からなる、柔軟な無定形のゲルである。不定形のヒドロゲルは、ヒドロゲルシートと同様に使用され、全層創傷を軽く覆うように使用することもできる。
フォーム被覆材は、ポリウレタンのようなポリマーの半透過性のシートであり、創傷治癒のための特有の制御された湿度と温度環境を提供する。中程度から大量の浸出液を伴う全層創傷に使用される。フォーム被覆材は、非付着性であり、汚染物質を排除する。
透明なフィルム被覆材は、例えば、ポリウレタン、ポリアミドまたはゼラチンにより作成される。防水性であるが、透明なフィルム被覆材は、酸素および水蒸気がそのバリアを通過できる微孔を有する。非吸収性であるので滲出液を伴う創傷では取り替えなければならないことも多い。一般的には、自己分解性創傷清拭を必要としている壊死組織を有する乾燥創傷に効果的である。透明なフィルム被覆材は、例えば、非接着性ガーゼおよび他の乾燥被覆材を固定するための二次材料としても使用される。
複合被覆材は、物理的に異なる成分を単一の被覆材に一体化し、細菌からの保護、吸収、付着を提供する。
ガーゼ被覆材は、スポンジ、パッド、ロープ、細片、包帯など、種々の形状にすることができ、ガーゼに、石油、抗菌剤、生理食塩水を含浸させることもできる。乾燥させた被覆材を除去すると、創傷の周りの治癒皮膚を損傷させるリスクがある。
下記の表に、種々の創傷被覆材のいくつかとそれらの主な特徴を示す。
Figure 0005569398


Figure 0005569398
1つの被覆材で全ての種類の創傷に好適に対応できるものはない。1つの創傷の治癒過程において、複数の異なる種類の被覆材を使用することも多い。本発明は、一実施態様においては、以下に示す機能の1種以上を有する被覆材に関する。1)創傷/被覆材接触面での湿潤環境を保持する、2)被覆材表面に漏出することなく過剰な滲出液を吸収する、3)断熱および機械的保護を与える、4)細菌から保護する、5)気体および液体交換を許容する、6)創傷臭を吸収する、7)創傷に接着することなく、外傷を残すことなく簡単に除去できる、8)創傷清拭作用(死滅組織および/または異物を排除する)を与える、9)(患者および医療従事者の両者に対して)非毒性、非アレルギー性、非感作性である、10)無菌である。
吸収性成分を有する創傷または組織被覆材
他の態様において、創傷滲出液を吸収する吸収性化合物を有する、1種以上の医薬組成物が印刷されている、創傷または組織被覆材を提供する。非制限的な吸収性化合物例を以下に挙げる。
一実施態様においては、吸収性化合物は、ヒドロゲル形成物質を含有するか、またはヒドロゲル形成物質で構成される。ヒドロゲル形成物質は、不定形のヒドロゲルを形成することができるが、ヒドロゲル形成物質はまた、例えば、被覆材がヒドロゲルシート被覆材である、シート状にも形成できる。
他の実施態様においては、創傷または組織被覆材の吸収性化合物は、親水コロイド形成物質を含有するか、または親水コロイド形成物質で構成される。
吸収性化合物は、創傷滲出液がその中に移動するのに適した多孔性ポリマーを含有するか、または多孔性ポリマーで構成される。すなわち、毛細管力により創傷滲出液を多孔性ポリマーに移動させる。多孔性ポリマーは、多くの場合親水性であるか、創傷滲出液を輸送できるだけの親水性を有する。
更に他の実施態様においては、吸収性化合物は、フォーム形成物質を含有するか、フォーム形成物質からなる。
吸収性化合物が、例えば、足場などのゲルまたはマトリクスを介して創傷と流体接触すること、または吸収性化合物が創傷と直接接触できることが重要である。
生体吸収性および/または吸収性化合物の多孔性物質は、新しい細胞が付着し増殖するための足場として適するものとすることができる。そのような「結合」吸収性化合物は、治癒過程を通して創傷床に残ることができ、後に吸収されて新しい組織に置換される。創傷治癒過程において、結合吸収性化合物は創傷滲出液を創傷床から生体吸収性および/または吸収性化合物の多孔性物質に輸送する。
吸収性化合物は、液体吸収性であるとともに、創傷滲出液中の増殖細胞や大きなタンパク質による細胞接着や侵入に対するバリアとしての機能を果たす物質であることができる。そのような吸収性化合物は、「吸収性バリア物質」と呼ぶことができる。吸収性バリア物質は、例えば、生体吸収性および/または吸収性化合物の多孔性物質に存在する細菌類が創傷自身の中に侵入することを抑制することができる。しかし、細菌類により作成された創傷治癒を促進する生物活性剤は、創傷領域に入ることができる。
創傷滲出液を吸収し、足場物質からの有益な成長因子の損失を抑制することに加え、吸収性化合物は、創傷に潤いを与える液体の貯蔵槽としても働くことができる。非接着および細胞の侵入に対する抵抗性という特質は、吸収性バリア物質(およびその後の結合化合物)が増殖細胞または組織に外傷を引き起こすことなく、容易に除去および/または、必要に応じて、置換されるという重要な利点を与える。
必要であれば、吸収性化合物は、創傷床への汚染物の侵入のバリアとして作用することができる、通気性フィルムなどの化合物と接触することができる。そのようなバリアの一例として、トップフィルムを挙げることができる。
吸収性化合物は、任意の創傷治療に使用される物質であってもよい。吸収性化合物として使用されることができる物質には、織布、例えば、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレンのフォームまたは線維、ポリエステル膜に任意に結合する物質(例えば、Kendall社のNovenette)が含まれる。その他の好適な物質には、天然および合成重合性吸収剤、親水コロイド、超吸収剤、セルロース吸収剤が含まれるが、これらに限定されない。セルロース物質には、綿、レーヨン、木材、セルロースが含まれる。
超吸収性化合物は、いずれの好適な形態であってもよい。典型的な超吸収体には、アクリル酸塩の澱粉グラフトコポリマー、アクリルアミド塩の澱粉グラフトコポリマー、ポリアクリル酸塩、およびそれらの混合物が含まれる。
超吸収性化合物および複合物は容易に調製でき、また市販されている。そのような製品の1種は、Hanfspinnern Steen & Companyから販売されている複合のエアレイド超吸収体パッド(ドライ形成法および超吸収体繊維フロック、SAFF)である。超吸収体は、遅延放出型ウェブ超吸収体であってもよい。
吸収性化合物として機能する、または吸収性化合物に組み込まれて本発明に使用される超吸収体ウェブは、例えば、綿、レーヨン、ポリエチレン、ポリエステルまたはウールから作られる、梳いたまたはランダムなウェブも包含できる。他の適当なウェブは、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンから作られるスパンレースウェブである。超吸収体ウェブは、単プライまたは多重プライおよびクレープ状または未クレープ状の組織の形状であってもよい。ポリエチレンまたはポリプロピレンから押出エンボスおよび延伸法により作製される様々な物質から成るApplied Extrusion Technologiesの製品のDelnetも、超吸収体ウェブを調製するウェブとして使用できる。
超吸収体ウェブは、いずれかの便利な手段で、例えば、ウェブを微かに加湿することにより形成することができる。加湿後、超吸収体粉末を塗布してから、ウェブを乾燥オーブンに通すか、あるいはロール加熱してよい。加湿ウェブ付近の粉末は粘着性となり、隣接物(繊維、表面)に密着し、次いで密着しない粉末を減圧吸引する。
または、不織ウェブ/紙間に超吸収体粉末をサンドイッチし、次いで超吸収体を粘着性とする水蒸気に付して、超吸収体が隣接面に粘着するようにする。次にサンドイッチ超吸収体とウェブを乾燥して、間に超吸収体を持つ2プライウェブを作成することができる。また超吸収体を、他の層に熱接着することもできる。超吸収体結合化合物は、他の結合化合物に熱結合させることができる。
本発明に係る創傷または組織被覆材は、約5〜約50重量%の水分、例えば約5〜約40重量%の水分、例えば約5〜約30重量%の水分、例えば約5〜約25重量%の水分、例えば約5〜約20重量%の水分、例えば約5〜約15重量%の水分、例えば約5〜約10重量%の水分、例えば約10〜約40重量%の水分、例えば約10〜約30重量%の水分、例えば約10〜約25重量%の水分、例えば約10〜約20重量%の水分、例えば約10〜約15重量%の水分、例えば約15〜約40重量%の水分、例えば約15〜約30重量%の水分、例えば約15〜約25重量%の水分、例えば約15〜約20重量%の水分を含有し得る。
接着表面を有する吸収性化合物
更に他の実施態様においては、本発明は、創傷滲出液を吸収する1種以上の吸収性化合物を有する1種以上の創傷または組織被覆材に関する。該創傷または組織被覆材には、1種以上の医薬組成物が印刷されており、該吸収性化合物は、接着表面を有している。接着表面の非制限的例を以下に示す。
吸収性化合物は、創傷に接する上で好適な少なくとも1種の接着表面を有するか、創傷に接する上で好適な少なくとも1種の接着表面に付着している。吸収性化合物が少なくとも1種の接着表面に付着している場合、吸収性化合物と接着表面は、多くの場合、別々に製造され、本発明に係る創傷または組織被覆材の製造の際に接合されるだけである。接着表面は、創傷表面に合わせて置かれる吸収性化合物表面など、吸収性化合物の対応する表面上に単に配置するか、拡げるだけである。
少なくとも1つの接着表面は、創傷滲出液を創傷から吸収性化合物に向かわせる透過性または半透過性のバリアにより吸収性化合物から分離される。あるいは、少なくとも1つの接着表面自身が創傷滲出液を創傷から吸収性化合物に向かわせる透過性または半透過性のバリアとして作用するバリアを有することもできる。
吸収性化合物を、吸収性化合物を外部環境から少なくとも部分的に切り離すトップフィルムに付着させることもできる。あるいは、吸収性化合物自身が、吸収性化合物を外部環境から少なくとも部分的に切り離すトップフィルムとして作用する機能を有する。
トップフィルムは、通常、多孔性であり、吸収性化合物から液体が蒸発できる酸素および水蒸気透過性層を有することができる。
ゼラチンおよびコラーゲン吸収性化合物
ある実施態様においては、本発明の創傷または組織被覆材が、ゼラチンおよびコラーゲンの組み合わせを含め、ゼラチンおよび/またはコラーゲンを有するまたはゼラチンおよび/またはコラーゲンからなる吸収性化合物を有する。
吸収性化合物がゼラチンを有するまたはゼラチンからなる場合、ゼラチンは架橋し、ヒドロゲルの形などのマトリクスを形成することができる。
または、創傷または組織被覆材は、架橋されていないゼラチンを有するまたは架橋されていないゼラチンからなることができる。ゼラチンは、粒状または微粒子状に成形することができ、被覆材では親水コロイドを利用することが最も多い。
吸収性化合物がコラーゲンを有するまたはコラーゲンからなる場合、コラーゲンは架橋し、ヒドロゲルの形などのマトリクスを形成することができる。
または、創傷または組織被覆材は、架橋されていないコラーゲンを有するまたは架橋されていないコラーゲンからなることができる。コラーゲンは、粒状または微粒子状に成形することができ、被覆材では親水コロイドを利用することが最も多い。
被覆材は、ゼラチンおよびコラーゲンの一方または両者と組み合わせて、止血を促進する量のヒアルロン酸を含有することができる。
アルギン酸塩吸収性化合物
一実施態様においては、吸収性化合物は、アルギン酸エステル、例えば、プロピレングリコールアルギン酸塩を有するアルギン酸エステルのような、架橋していてもよいアルギン酸塩化合物を有する。
アルギン酸エステルのエステル化度は、通常、35%〜95%であり、吸収性化合物は、10重量%〜25重量%のアルギン酸エステルを含有していてもよい。
親水コロイドを有する創傷または組織被覆材
創傷または組織被覆材は親水コロイドを含有することができるが、親水コロイドを含有しない実施形態もある。親水コロイドを使用する実施形態では、親水コロイドの量は、創傷または組織被覆材の全体量の約20〜60重量%である。
親水コロイドは、例えば、約25〜55重量%の組成物、好ましくは約30〜50重量%の組成物を有することができる。一実施形態において、親水コロイドは、約40重量%の組成物を有する。
本発明において使用される親水コロイドは、合成物でも天然素材でもよい。本発明の範囲内の親水コロイドには、単一または複数種のモノマーから調製された合成ポリマー、天然親水性ポリマー、化学修飾天然親水性ポリマーなど様々なものが含まれる。親水コロイドは、皮膚科学的に許容され、患者の皮膚または組成物の他の成分と反応しないことが好ましい。好ましい例は、ゼラチンおよび/またはコラーゲンを有する親水コロイドである。
更に具体的な例には、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、ポリビニルラクタム、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、天然または合成修飾多糖類、アルギン酸塩、ゴム、セルロースおよび修飾セルロースなどの親水コロイドが含まれる。
代表的な多糖類には、例えば、澱粉、グリコーゲン、ヘミセルロース、ペントサン、セルロース、ペクチン、キトサン、キチンが含まれる。
代表的なゴムには、アラビア、ローカストビーン、グアー、寒天、カラギーナン、キサンタン、カラヤ、トラガカント、ガッチおよびファーセレランゴムが含まれる。
代表的な修飾セルロースには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
水溶性または膨潤性である親水コロイドは、例えば、ポリビニルアルコール、粉末ペクチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
好適な親水コロイドの例には、さらに直鎖状または架橋した合成ポリマーが含まれる。合成親水コロイドの非限定的な例には、例えば、N−ビニル−2−ピロリドン、5−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、5−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3,3−ジメチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、N−ビニル−2−バレロラクタムおよびN−ビニル−2−カプロラクタムなどのN−ビニルラクタムから調製されるポリマーが挙げられる。
合成親水コロイドの調製に有用な他のモノマーには、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート(例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート)、アクリル酸、メタクリル酸、第三級アミノメタクリルイミド(例えば、トリメチルアミノ−メタクリルイミド)、クロトン酸、ピリジンが含まれる。合成親水コロイドの調製に有用な追加のモノマーとには、水溶性アミド(例えば、N−(ヒドロキシメチル)アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−(3−ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミド、N−(1,1−ジメチル−3−オキサブチル)アクリルアミド、N−[2−(ジメチルアミン)エチル]アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシルプロピル]メタクリルアミド、N−{1,1−ジメチル−2−(ヒドロキシメチル)−3−オキサブチル]アクリルアミド)、水溶性ヒドラジン誘導体(例えば、トリアルキルアミンメタクリルイミド、ジメチル−(2−ヒドロキシプロピル)アミンメタクリルイミド)、モノオレフィンスルホン酸およびその塩(例えば、エチレンスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸)および以下の非環状または環状骨格モノマー:1−ビニル−イミダゾール、1−ビニル−インドール、2−ビニルイミダゾール、4(5)−ビニル−イミダゾール、2−ビニル−1−メチル−イミダゾール、5−ビニル−ピラゾリン、3−メチル−5−イソプロペニル−ピラゾール、5−メチレン−ヒダントイン、3−ビニル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−5−メチル−2−オキサゾリドン、3−ビニル−5−メチル−2−オキサゾリドン、2−および4−ビニル−ピリジン、5−ビニル−2−メチル−ピリジン、2−ビニル−ピリジン−1−オキシド、3−イソプロペニル−ピリジン、2−および4−ビニル−ピペリジン、2−および4−ビニル−キノリン、2,4−ジメチル−6−ビニル−s−トリアジンまたは4−アクリリル−モルホリン、に窒素を有するモノマーが含まれる。
ヒドロゲル
親水コロイドの直鎖状ポリマー鎖の架橋は、感圧接着剤マトリクスに分散されたゲルの凝集性が改良されることが望ましい。そのような架橋が上述のビニルモノマーから作製されたポリマーに要求される場合、窒素、酸素または炭素原子に結合したビニル、アリルまたはメタリル基であるエチレン基を有する多エチレン性不飽和化合物を使用することができる。
ポリマーを有するビニルのための架橋剤の非限定的な例には、ジビニル、ジアリルおよびジメタリルエステル(例えば、エチレングリコールジメタクリレート、コハク酸ジビニル、アジピン酸ジビニル、マレイン酸ジビニル、シュウ酸ジビニル、マロン酸ジビニル、グルタル酸ジビニル、イタコン酸ジアリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、ジグリコール酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジアリル、コハク酸ジアリル、アゼライン酸ジアリル、マロン酸ジアリル、グルタル酸ジアリル、マレイン酸ジメタリル、シュウ酸ジメタリル、マロン酸ジメタリル、コハク酸ジメタリル、グルタル酸ジメタリル、アジピン酸ジメタリル)、ジビニル、ジアリルおよびジメタリルエーテル(例えば、ジエチレングリコールジビニルエーテル、ブタンジオールジビニルエーテル、エチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールジアリルエーテル、ジエチレングリコールジアリルエーテル、ブタンジオールジアリルエーテル、エチレングリコールジメタリルエーテル、ジエチレングリコールジメタリルエーテル、ブタンジオールジメタリルエーテル)、ビス(N−ビニルラクタム)を有するジビニル、ジアリルおよびジメタリルアミド(例えば、3,3’−エチレンビス(N−ビニル−2−ピロリドン)、メチレン−ビス−アクリルアミド)、ジビニル、ジアリルおよびジメタリルウレアが含まれる。
好ましい架橋剤には、エチレングリコールジメタクリレート、メチレン−ビス−アクリルアミド、ジアリルマレイン酸、3,3’−エチリデンビス(N−ビニル−2−ピロリドン)などが挙げられる。n−ビニルラクタムのための好ましい架橋剤としては、マレイン酸ジアリルおよび3,3’−エチリデンビス(N−ビニル−2−ピロリドン)などが挙げられる。アクリレートおよびメタクリレートのための好ましい架橋剤としては、エチレングリコールジメタクリレートおよびメチレン−ビス−アクリルアミドが含まれる。
保湿剤を含む創傷または組織被覆材
被覆材は、保湿剤を含有することにより、創傷または組織被覆材中の水蒸気分圧または創傷または組織被覆材の乾燥速度を下げることもできる。好適な保湿剤は、水との混和性が非常に高く、通常、皮膚への適用に好適である。
保湿剤は、例えば、グリセロールおよびプロピレングリコールであってもよく、吸収性化合物は通常約10〜90重量%の保湿剤を含有する。
多価アルコールは特に上記目的に好適であり、好適な多価アルコールには、モノプロピレングリコールやグリセリン(グリセロール)が含まれる。多価アルコールの量は、製剤全量の(重量比で)20%〜50%、もしくは30%〜40%の範囲である。多価アルコールの比率をこのように比較的高くすることにより、ペーストをある程度乾燥させる場合に、グリセリンがポリマーの可塑剤として作用するので、柔らかく柔軟なままのペーストを確保することができる。例えば、ペーストを包帯上に適用した場合、ペーストが水分を失っても、包帯を切断せずに皮膚から容易に剥がすことができる。多価アルコールはまた、皮膚または創傷、特に感染創傷と接触したときに、ペースト内における細菌類の増殖を防ぐ機能を有するという利点を有する。
本発明に係る創傷または組織被覆材の製造方法
本方法は、本発明の創傷または組織被覆材を製造する方法にも関し、該方法は、1種以上の医薬組成物を準備し、この1種以上の医薬組成物を創傷または組織被覆材および/または創傷または組織被覆材の吸収化合物上に印刷する工程を有し、それにより本発明に係る創傷または組織被覆材を得る。
本方法は、創傷との接触に好適な少なくとも1の接着表面を有する吸収性化合物を準備する工程、または創傷との接触に好適な少なくとも1つの接着表面を吸収性化合物に付着させる工程をさらに有することができる。
さらに他の工程では、吸収性化合物と該少なくとも1の接着表面との間に透過性または半透過性のバリアを導入し、透過性または半透過性のバリアにより吸収性化合物から少なくとも1の接着表面を分離する。該透過性または半透過性のバリアは、創傷滲出液を創傷から吸収性化合物に移動させる。
更に、本方法は、透過性または半透過性のバリアを接着表面上に導入し、創傷から少なくとも1の接着表面を、使用中に、部分的に分離できる透過性または半透過性のバリアを準備する工程を有する。該透過性または半透過性のバリアは、使用中に、創傷滲出液を創傷から接着表面を介して吸収性化合物に移動させる。
更に、トップフィルムを準備し、吸収性化合物に付着する工程を有することもできる。該トップフィルムは、外的環境から少なくとも部分的に吸収性化合物を封止する。吸収性化合物は、一体化された部分として、外部環境から少なくとも吸収性化合物を少なくとも部分的に封止するトップフィルムを有することもできる。トップフィルムは、多孔性でも無孔性でもよい。一実施形態において、トップフィルムは、吸収性化合物から液体を発散させる、酸素および蒸気透過性膜を有する。
創傷治療方法
本発明の創傷または組織被覆材の様々な使用が想定される。一実施態様においては、創傷を本発明に係る創傷または組織被覆材に接触させる工程と、創傷を治療する工程とを有する、個々の創傷を治療する方法が提供される。
治療は、原理的に、創傷の治癒に終わるか、創傷の治癒を促進することができる。治癒の促進は、例えば、創傷治癒を増進する物質を投与することによる。あるいは、創傷治癒は、細菌またはウイルス感染を防ぐことによって、または創傷治療過程を引き伸ばす他の感染のリスクを下げることによって促進することができる。
他の実施態様においては、個体における損傷した組織を治療する方法を提供する。該方法は、損傷した組織に本発明に係る創傷または組織被覆材を接触させる工程と、該損傷組織を治療する工程とを有する。
同様に、治療は、原理的に、損傷組織の治癒に終わるか、損傷組織の治癒を促進することができる。治癒の促進は、例えば、組織の治癒を増進する物質を投与することによる。または、損傷組織の治癒は、細菌またはウイルス感染を防ぐことによって、または損傷組織の治療過程を引き伸ばす他の感染のリスクを下げることによって促進することができる。
組織損傷は、例えば、骨隆起、糖尿病、循環不全または個々の好ましくない炎症過程などにより引き起こされる。
また、創傷または損傷組織を有する個体の創傷または組織感染のリスクを防止または低下させる方法が提供される。該方法は、本発明に係る創傷または組織被覆材を創傷または損傷した組織に接触させる工程と、感染する危険性がある創傷または組織を治療する工程とを有する。創傷または組織に感染する危険性のある感染性因子は、細菌類またはウイルスである。
例えば、ゼラチンおよびヒアルロン酸は、個々にまたは組み合わせて、止血効果を有するので、個々の創傷における止血を促進する方法が提供される。該方法は、本発明の1種以上の医薬組成物が印刷された創傷または組織被覆材を創傷に接触させる工程と、創傷の止血を促進する工程とを有する。
創傷または損傷した組織に本発明の創傷または組織被覆材を接触させる工程に加えて、治療される創傷または損傷した組織が本発明の創傷または組織被覆材に接触させられるときに同時に、1種以上の創傷または組織治癒促進物質を同時にまたは任意の順番で連続して投与する、併用方法も提供される。この方法は、治癒が遅い創傷、部分層創傷、深い創傷および慢性創傷を治療する場合に特に重要となる。
創傷および/または組織被覆材の製造方法
更に他の態様において、本発明の1種以上の医薬組成物が印刷された創傷または組織被覆材の製造方法が提供される。この方法は、1種以上の医薬組成物を準備する工程、創傷または組織被覆材および/または創傷または組織被覆材の吸収性化合物上に1種以上の医薬組成物を印刷する工程、およびそれによって本発明の創傷または組織被覆材を得る工程を有する。
更に、個体における創傷の治療または創傷の治癒の促進のための創傷または組織被覆材を製造するための、1種以上の医薬組成物の印刷の使用が提供される。
また、他の態様において、個体における創傷の治療または治癒の促進のための創傷または組織被覆材の使用における吸収性化合物の製造のための、1種以上の医薬組成物の印刷の使用が提供される。
本発明は、個々における創傷または組織の治療または治癒の促進のための創傷または組織被覆材の使用における吸収性化合物の製造のための、1種以上の医薬組成物の印刷の使用にも関する。
他の実施態様においては、本発明は、創傷のある個々における創傷または組織の感染を防止または感染のリスクを下げるための創傷または組織被覆材の製造における、1種以上の医薬組成物の印刷の使用に関する。
本発明は、個体の創傷における止血を促進する創傷または組織被覆材の製造における、1種以上の医薬組成物の印刷の使用にも関する。
マトリクス材料の貯蔵および/または調製用の容器
本発明は、例えば、マトリクス材料の貯蔵および/または調製のための容器、箱または包装手段にも関する。一実施形態において、この容器、箱または包装は、マトリクス材料の貯蔵および/または調製のための無菌環境を提供する。
容器は、マトリクス材料を貯蔵するための内部空洞(空間)を有する。一実施態様においては、容器は、2種以上のマトリクス材料、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100種のマトリクス材料を貯蔵するための、2種以上のマトリクス材料を貯蔵のための2個以上の内部空洞、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100個の内部空洞を有する。
他の実施態様においては、容器は、2種以上のマトリクス材料、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100種のマトリクス材料の貯蔵のための1個の内部空洞を有する。
内部空洞は、定義された寸法を有する底面、および定義された高さを有する1以上の側壁から形成される。一実施態様においては、空洞の1以上の側壁は、マトリクス材料を含む空洞に加えるべき最大容量のための標識を含む。この標識は線、点のようなあらゆるタイプの標識であってもよく、1以上の側面は湾曲、すなわち最大の液体/水分量が1以上のマトリクス材料を含む内部空洞に加えられるための案内手段としての1以上の傾斜した縁を有しており、例えば、底面と側面との間の角度は標識の下および上の間で異なっている。容器の1つの利点は、1以上の側壁上の1個以上の標識が、1種以上のマトリクス材料を含む容器に過剰の液体を加える危険性を減少するということである。
空洞は、通常はマトリクス材料を回避すべきである。従って、空洞の形状は、マトリクス材料の形状に適合するように調節され、または包囲している。
内部空洞の底面のサイズ、内部空洞の底面から最大充填のための標識まで測定した1以上の側壁の高さにより定義される空洞は、マトリクス材料を含む容器に加えられる液体の最大容量と呼ばれる。
一実施態様においては、マトリクス材料を含む容器に加えられる液体の最大容量は、1mL〜60mL、例えば1mL〜2mL、例えば2〜3mL、例えば3mL〜4mL、例えば4〜5mL、例えば5mL〜6mL、例えば6〜7mL、例えば7mL〜8mL、例えば8〜9mL、例えば9mL〜10mL、例えば10〜11mL、例えば11mL〜12mL、例えば12〜13mL、例えば13mL〜14mL、例えば14〜15mL、例えば15mL〜16mL、例えば16〜17mL、例えば17mL〜18mLmL、例えば18〜19mL、例えば19mL〜20mL、例えば20〜21mL、例えば21mL〜22mL、例えば22〜23mL、例えば23mL〜24mL、例えば24〜25mL、例えば25mL〜26mL、例えば26〜27mL、例えば27mL〜28mL、例えば28〜29mL、例えば29mL〜30mL、例えば30〜31mL、例えば31mL〜32mL、例えば32〜33mL、例えば33mL〜34mL、例えば34〜35mL、例えば35mL〜36mL、例えば36〜37mL、例えば37mL〜38mL、例えば38〜39mL、例えば39mL〜40mL、例えば40〜41mL、例えば41mL〜42mL、例えば42〜43mL、例えば43mL〜44mL、例えば44〜45mL、例えば45mL〜46mL、例えば46〜47mL、例えば47mL〜48mL、例えば48〜49mL、例えば49mL〜50mL、例えば50〜51mL、例えば51mL〜52mL、例えば52〜53mL、例えば53mL〜54mL、例えば54〜55mL、例えば55mL〜56mL、例えば56〜57mL、例えば57mL〜58mL、例えば58〜59mL、例えば59mL〜60mLの範囲である。マトリクス材料を含む容器に加えられる液体の最大容量は、容器の空洞の寸法および使用されるマトリクス材料の液体吸収性等の要因に左右される。
一実施態様においては、マトリクス材料を含む容器に加えられる液体の最大容量は、マトリクス材料の容量の5%〜50%、例えば5%〜6%、例えば6%〜7%、例えば7%〜8%、例えば8%〜9%、例えば9%〜10%、例えば10%〜11%、例えば11%〜12%、例えば12%〜13%、例えば13%〜14%、例えば14%〜15%、例えば15%〜16%、例えば16%〜17%、例えば17%〜18%、例えば18%〜19%、例えば19%〜20%、例えば20%〜21%、例えば21%〜22%、例えば22%〜23%、例えば23%〜24%、例えば24%〜25%、例えば25%〜26%、例えば26%〜27%、例えば27%〜28%、例えば28%〜29%、例えば29%〜30%、例えば30%〜31%、例えば31%〜32%、例えば32%〜33%、例えば33%〜34%、例えば34%〜35%、例えば35%〜36%、例えば36%〜37%、例えば37%〜38%、例えば38%〜39%、例えば39%〜40%、例えば40%〜41%、例えば41%〜42%、例えば42%〜43%、例えば43%〜44%、例えば44%〜45%、例えば45%〜46%、例えば46%〜47%、例えば47%〜48%、例えば48%〜49%、または例えば49%〜50%の範囲であるべきである。
一実施態様においては、容器に加える液体の好ましい容量は、内部空洞の容量の5%〜50%、例えば5%〜6%、例えば6%〜7%、例えば7%〜8%、例えば8%〜9%、例えば9%〜10%、例えば10%〜11%、例えば11%、例えば12%、例えば12%〜13%、例えば13%〜14%、例えば14%〜15%、例えば15%〜16%、例えば16%〜17%、例えば17%〜18%、例えば18%〜19%、例えば19%〜20%、例えば20%〜21%、例えば21%〜22%、例えば22%〜23%、例えば23%〜24%、例えば24%〜25%、例えば25%〜26%、例えば26%〜27%、例えば27%〜28%、例えば28%〜29%、例えば29%〜30%、例えば30%〜31%、例えば31%〜32%、例えば32%〜33%、例えば33%〜34%、例えば34%〜35%、例えば35%〜36%、例えば36%〜37%、例えば37%〜38%、例えば38%〜39%、例えば39%〜40%、例えば40%〜41%、例えば41%〜42%、例えば42%〜43%、例えば43%〜44%、例えば44%〜45%、例えば45%〜46%、例えば46%〜47%、例えば47%〜48%、例えば48%〜49%、または例えば49%〜50%の範囲であるべきである。
一実施態様においては、容器に加える液体の好ましい容量は、1mL〜60mL、例えば1mL〜2mL、例えば2〜3mL、例えば3mL〜4mL、例えば4〜5mL、例えば5mL〜6mL、例えば6〜7mL、例えば7mL〜8mL、例えば8〜9mL、例えば9mL〜10mL、例えば10〜11mL、例えば11mL〜12mL、例えば12〜13mL、例えば13mL〜14mL、例えば14〜15mL、例えば15mL〜16mL、例えば16〜17mL、例えば17mL〜18mL、例えば18〜19mL、例えば19mL〜20mL、例えば20〜21mL、例えば21mL〜22mL、例えば22〜23mL、例えば23mL〜24mL、例えば24〜25mL、例えば25mL〜26mL、例えば26〜27mL、例えば27mL〜28mL、例えば28〜29mL、例えば29mL〜30mL、例えば30〜31mL、例えば31mL〜32mL、例えば32〜33mL、例えば33mL〜34mL、例えば34〜35mL、例えば35mL〜36mL、例えば36〜37mL、例えば37mL〜38mL、例えば38〜39mL、例えば39mL〜40mL、例えば40〜41mL、例えば41mL〜42mL、例えば42〜43mL、例えば43mL〜44mL、例えば44〜45mL、例えば45mL〜46mL、例えば46〜47mL、例えば47mL〜48mL、例えば48〜49mL、例えば49mL〜50mL、例えば50〜51mL、例えば51mL〜52mL、例えば52〜53mL、例えば53mL〜54mL、例えば54〜55mL、例えば55mL〜56mL、例えば56〜57mL、例えば57mL〜58mL、例えば58〜59mL、例えば59mL〜60mLの範囲であるべきである。
一実施態様においては、容器は、プラスチックから製造され、外部、内部および密封された外周、密封された外周を有し、密封された外周は、周囲環境から内部を分離する無菌の内部領域を形成する。マトリクス材料は内部に位置し、最初は、密封された外周によって周囲環境から分離されている。
一実施態様においては、容器は、底面、1以上の側壁、1以上の側壁上野洋樹の最大充填のための標識、蓋のためのシール面および蓋を含む(例えば、図2Aおよび2B、図3Aおよび3B、図4、図5および図6に示すように)。容器は、マトリクス材料の構造を破壊することなくマトリクス材料を取り扱うことを容易にする、1以上の内部トレイノッチを含んでいてもよい(例えば、図2Aおよび2B、図4および図5に示すように)。一実施態様においては、容器は、無菌の領域、マヨスタンド、機器のトレイを含む平らであるかまたは平らでない表面、または患者の胸部のような、可能な全ての表面上に安定な配置を提供するためのベースを有する(例えば、図2Aおよび2B、図3Aおよび3B、図4、図5および図6に示すように)。ベースは、漏れるリスクを最小にするための操作の間、安定性を提供し得る。容器は、場合により、把手を有していてもよい(例えば、図2Aおよび2B、図3Aおよび3B、図5および図6に示すように)。
一実施態様においては、底面、ベース、側壁、および任意の容器の把手は例えばプラスチックの1個の断片内に鋳造または成型される。底面、ベース、側壁および任意の容器の把手は、1個以上、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個以上の例えばプラスチックの断片内で鋳造または成型されていてもよい。好ましい一実施態様においては、容器は、把手および底面を含み、ベース、側壁および把手は1個の断片内で鋳造または成型される。
一実施態様においては、底面と、蓋および/または底面と、ベースおよび/またはベースおよび蓋とは平行である。他の実施態様においては、底面と、蓋および/または底面と、ベースおよび/またはベースおよび蓋とは平行でない。一実施態様においては、蓋および/またはベースおよび/または容器の底面は、容器の1以上の側壁に対して垂直である。一実施態様においては、蓋および/またはベースおよび/または容器の底面は、容器の1以上の側面に対して垂直でない。蓋および/またはベースおよび/または容器の底面と、1以上の側壁との間の角度は、20度〜160度、例えば20度〜25度、例えば25度〜30度、例えば30度〜35度、例えば35度〜40度、例えば40度〜45度、例えば45度〜50度、例えば50度〜55度、例えば55度〜60度、例えば60度〜65度、例えば65度〜70度、例えば70度〜75度、例えば75度〜80度、例えば80度〜85度、例えば85度〜90度、例えば90度〜95度、例えば95度〜100度、例えば100度〜105度、例えば105度〜110度、例えば110度〜115度、例えば115度〜120度、例えば120度〜125度、例えば125度〜130度、例えば130度〜135度、例えば135度〜度、例えば140度、例えば140度〜145度、例えば145度〜150度、例えば150度〜155度、例えば155度〜160度の範囲であり得る。
容器の空洞の底面は任意の形態、例えば四角形、長方形、三角形、円形または楕円形であり得る。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm、×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmの寸法の四角形として形成される。
容器底面の寸法は小数、例えば13.035cm×9.74cm(小さい)、例えば13.035cm×13.73cm(中くらい)または例えば13.035cm×20.04cm(大きい)であってもよい。
他の実施態様においては、底面は、例えば1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えばcm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する四角形として形成される。
四角形の底面の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
一実施態様においては、底面は、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm、×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmからなる群から選択される寸法の1種を有する四角形として形成されるマトリクス材料を回避するように形成される。
一実施態様においては、底面は、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する四角形として形成されるマトリクス材料を回避するように形成される。
四角形の底面の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
他の実施態様においては、底面は、例えば、1cm〜40cm、例えば1cm〜2cm、例えば2cm〜4cm、例えば4cm〜6cm、例えば6cm〜8cm、例えば8cm〜10cm、例えば10cm〜12cm、例えば12cm〜14cm、例えば14cm〜16cm、例えば16cm〜18cm、例えば18cm〜20cm、例えば20cm〜22cm、例えば22cm〜24cm、例えば24cm〜26cm、例えば26cm〜28cm、例えば28cm〜30cm、例えば30cm〜32cm、例えば32cm〜34cm、例えば34cm〜36cm、例えば36cm〜38cm、例えば38cm〜40cmの範囲の直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm、1.5cm、2cm、2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、5.5cm、6cm、6.5cm、7cm、7.5cm、8cm、8.5cm、9cm、9.5cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cmまたは40cmの直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する円形として形成される。
円形の底面の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm〜40cm、例えば1cm〜2cm、例えば2cm〜4cm、例えば4cm〜6cm、例えば6cm〜8cm、例えば8cm〜10cm、例えば10cm〜12cm、例えば12cm〜14cm、例えば14cm〜16cm、例えば16cm〜18cm、例えば18cm〜20cm、例えば20cm〜22cm、例えば22cm〜24cm、例えば24cm〜26cm、例えば26cm〜28cm、例えば28cm〜30cm、例えば30cm〜32cm、例えば32cm〜34cm、例えば34cm〜36cm、例えば36cm〜38cm、例えば38cm〜40cmの範囲の直径を有する円形のマトリクス材料のようなマトリクス材料を回避し得る直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cmまたは40cmの範囲の直径を有する円形のマトリクス材料のようなマトリクス材料を回避し得る直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、底面は、例えば、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する円形のマトリクス材料のようなマトリクス材料を回避し得る直径を有する円形として形成される。
円形のマトリクス材料の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
一実施態様においてはは、側壁の高さ(底面から最大容量のための標識まで)は、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mm、20mm〜22mm、22mm〜24mm、24mm〜26mm、26mm〜28mm、28mm〜30mm、30mm〜32mm、32mm〜34mm、34mm〜36mm、36mm〜38mm、38mm〜40mm、40mm〜42mm、42mm〜44mm、44mm〜46mm、46mm〜48mmまたは48mm〜50mmからなる群から選択される。
一実施態様においては、側壁の幅は、0〜20mmの範囲、好ましくは0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20 mmからなる群から選択される。
一実施態様においては、最大容量のための標識から蓋までの高さは、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mm、20mm〜22mm、22mm〜24mm、24mm〜26mm、26mm〜28mm、28mm〜30mm、30mm〜32mm、32mm〜34mm、34mm〜36mm、36mm〜38mm、38mm〜40mm、40mm〜42mm、42mm〜44mm、44mm〜46mm、46mm〜48mm、または48mm〜50mmからなる群から選択することができる。
一実施態様においては、容器の底面から蓋までの高さは、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mm、20mm〜22mm、22mm〜24mm、24mm〜26mm、26mm〜28mm、28mm〜30mm、30mm〜32mm、32mm〜34mm、34mm〜36mm、36mm〜38mm、38mm〜40mm、40mm〜42mm、42mm〜44mm、44mm〜46mm、46mm〜48mm、または48mm〜50mmからなる群から選択される。
一実施態様においては、容器の空洞は、マトリクス材料と接触するためのスペース、例えば、はさみ、ピンセット、鉗子、他の装置または1個以上の細長いもの(内部トレイのノッチ)を含んでいてもよい。容器は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または10個以上の内部トレイノッチを含み得る。これらの内部トレイノッチは、マトリクス材料と容易に接触するための任意のサイズまたは形態を有し得る。1個以上の内部トレイノッチは、容器の1以上の側壁と結合している。
容器のベースは、あらゆる形態、例えば四角形、長方形、三角形、円形または楕円形をとり得る。
一実施態様においては、ベースは、例えば、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10 cm,11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmの寸法を有する四角形として形成される。
一実施態様においては、ベースは、例えば、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する四角形として形成される。
四角形の底面の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
一実施態様においては、容器のベースは、例えば、1cm〜40cm、例えば1cm〜2cm、例えば2cm〜4cm、例えば4cm〜6cm、例えば6cm〜8cm、例えば8cm〜10cm、例えば10cm〜12cm、例えば12cm〜14cm、例えば14cm〜16cm、例えば16cm〜18cm、例えば18cm〜20cm、例えば20cm〜22cm、例えば22cm〜24cm、例えば24cm〜26cm、例えば26cm〜28cm、例えば28cm〜30cm、例えば30cm〜32cm、例えば32cm〜34cm、例えば34cm〜36cm、例えば36cm〜38cm、例えば38cm〜40cmの範囲の直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、容器のベースは、例えば、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cmまたは40cmの直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、ベースは、例えば、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する円形として形成される。
円形のベースの面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
容器のベースは、1以上の側面上に細長いベース部を含んでいてもよい。一実施態様においては、細長いベース部は、容器の取っ手の同じ側に位置している。取っ手および細長いベース部は、1以上の断片内で鋳造または成型することができる。
容器の蓋は、四角形、長方形、三角形、円形または楕円形のような任意の形態を有している。
一実施態様においては、容器の蓋は、例えば、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cmまたは50cm×20cmの寸法を有する四角形として形成される。
一実施態様においては、蓋は、例えば、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する四角形として形成される。
四角形の蓋の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
一実施態様においては、容器の蓋は、例えば、1cm〜40cm、例えば1cm〜2cm、例えば2cm〜4cm、例えば4cm〜6cm、例えば6cm〜8cm、例えば8cm〜10cm、例えば10cm〜12cm、例えば12cm〜14cm、例えば14cm〜16cm、例えば16cm〜18cm、例えば18cm〜20cm、例えば20cm〜22cm、例えば22cm〜24cm、例えば24cm〜26cm、例えば26cm〜28cm、例えば28cm〜30cm、例えば30cm〜32cm、例えば32cm〜34cm、例えば34cm〜36cm、例えば36cm〜38cm、例えば38cm〜40cmの範囲の直径の円形として形成される。
一実施態様においては、容器の蓋は、例えば、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、11cm、12cm、13cm、14cm、15cm、16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、21cm、22cm、23cm、24cm、25cm、26cm、27cm、28cm、29cm、30cm、31cm、32cm、33cm、34cm、35cm、36cm、37cm、38cm、39cmまたは40cmの直径を有する円形として形成される。
一実施態様においては、蓋は、例えば1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの面積を有する円形として形成される。
円形の蓋の面積は整数または自然数でなくてもよいが、任意の小数であってもよい。
容器の蓋は、容器の蓋を開けるのを容易にする、すなわち、蓋を開ける時に蓋の取り扱いを容易にする1個以上のフラップを含んでいてもよい。フラップは、蓋を開けるのを容易にする、任意のサイズおよび形状を有している。
容器は、更に1個以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個または10個以上のハンドルを有していてもよい。容器の1個以上のハンドルは、容器の取り扱いを容易にする任意のサイズおよび形状を有していてもよい。
1個以上のハンドルは、容器の底面、容器の1以上の側壁または容器のベースと結合している。
本発明の容器の1以上のハンドル、1以上の側壁またはベースは、握りを増強させるための1以上の凹部またはへこみを含んでいてもよい。
一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面およびまたは側壁は、医療グレードのプラスチックおよび/または透明および/または非透明プラスチックのような、当該技術分野において公知の任意の適切なプラスチックのようなプラスチックから製造されている。蓋のシール面から蓋を簡単に取ることにより容器を開けることを可能にする、厚みおよび強度特性を有する、柔軟または堅いプラスチック材料であり得る。また、厚いか強固な材料を用いることができ、はさみで切断するか、容器に穴を開けることにより開けることができる。
一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、1種以上の柔軟なタイプのプラスチックおよび/または1種以上の透明のタイプのプラスチックおよび/または非透明なプラスチックおよび/または生分解性プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む。
一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、TECAFORM(登録商標)AH MT、CELCON(登録商標)(アセタールコポリマー)、RADEL(登録商標)、TECASON(登録商標)P XRO(ポリフェニルスルホン、また、放射線乳白剤(opacifer))、UDEL(登録商標)Polysulfone、ULTEM(登録商標)(ポリエーテルイミド)、UHMW Lot Controlled、LENNITE(登録商標)UHME−PE、TECANAT(登録商標)PC(USPクラスVlのポリカーボネートロッド)、ZELUX(登録商標)GS(ガンマ安定化ポリカーボネート)、ACRYLIC(医療グレードのキャストアクリル)、TECAMAX(登録商標)SRP(超高性能熱可塑性)、TECAPRO(登録商標)MT(ポリプロピレン熱安定性)、TECAPEEK(登録商標)MT(USPクラスVlに準拠)、TECAFORM(登録商標)AH SAN、抗菌剤を満たしたプラスチック、TECASON(登録商標)P XRO(生分解性放射線乳白剤(opacifer)PPSU)、TECAPEEK(登録商標)CLASSIX、POLYSULFONE(登録商標)(医療グレード)、TECANYL(登録商標)(医療グレードNoryl(登録商標))、TYGON(登録商標)(医療グレードチューブ)、TEXOLON(登録商標)医療グレードPTFE(USPクラスVl)、PROPYLUX HSおよびHS2、ABS(FDAが承認する医療グレード)、TOPAS(登録商標)(医療グレード)、および他の医療グレード/FDAが承認するプラスチック製品からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む。
一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、プラスチックのような、1種以上のタイプの医療グレードのポリマーから製造されているか、またはそれらを含む。
プラスチックは、工業製品の製造に適した、広範囲の合成または半合成有機固体材料についての一般的な名称である。プラスチックは、通常は高分子量のポリマーであり、性能を向上し、および/または費用を減らすための他の物質を含んでいてもよい。プラスチックのタイプには、ゴム、セルロースをベースとするプラスチック、ベークライト、ポリスチレン、PVC、ナイロン、合成ゴムが含まれる。プラスチックは、化学構造により分類することができる。これらの分類におけるいくつかの重要なグループは、アクリル、ポリエステル、シリコーン、ポリウレタンおよびハロゲン化プラスチックである。プラスチックはまた、合成、例えば縮合、重付加、架橋で用いられる化学的工程によって分類される。他の分類は、製造または製品設計と関連する質をベースとする。このような分類の例は、熱可塑性、熱硬化性、エラストマー性、構造性、生分解性、導電性である。プラスチックは、種々の特性、例えば、密度、引張強度、ガラス転移温度、種々の化学製品に対する抵抗性により順位付けされる。一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースは、本明細書において前述または後述する1種以上のタイプのプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む。
一般的な熱可塑性プラスチックの範囲は分子量20,000〜500,000であるが、
熱硬化性プラスチックは、無限大の分子量を有すると推測される。一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースは、10,000〜1,000,000Da、例えば10,000〜50,000Da、例えば50,000〜100,000Da、例えば100,000〜150,000Da、例えば150,000〜200,000Da、例えば200,000〜250,000Da、例えば250,000〜300,000Da、例えば300,000〜350,000Da、例えば350,000〜400,000Da、例えば400,000〜450,000Da、例えば450,000〜500,000Da、例えば500,000〜550,000Da、例えば550,000〜600,000Da、例えば600,000〜650,000Da、例えば650,000〜700,000Da、例えば700,000〜750,000Da、例えば750,000〜800,000Da、例えば800,000〜850,000Da、例えば850,000〜900,000Da、例えば900,000〜950,000Da、例えば950,000〜1,000,000Daの範囲の分子量を有する、1種以上のタイプのポリマーおよび/またはプラスチックから製造されるか、またはそれらを含む。
これらの鎖は、「モノマー」に由来する「繰り返し単位」として知られる、多くの繰り返し分子単位からなり;各ポリマー鎖は、数千の繰り返し単位を含むであろう。大部分のプラスチックは、骨格に炭素および水素のみまたは酸素、窒素、塩素または硫黄を有するポリマーから構成される。
一実施態様においては、容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、生分解性プラスチック、エンドウデンプンまたはバイオペトロリュームのようなバイオマスから得られるバイオプラスチック、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質PET(APET)、ポリエステル(PES)、線維、織物、ポリアミド(PA)、(ナイロン)、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネート(PC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)(サラン)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリエチレン(PE)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(商標、テフロン)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(ポリエーテルケトン)、ポリエーテルイミド(PEI)(Ultem)、フェノール類(PF)、(フェノールホルムアルデヒド)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、尿素−ホルムアルデヒド(UF)、メラミンホルムアルデヒド(MF)、ポリ乳酸およびプラスターチ材料、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む。
容器および/または蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、プラスチック、ゴムまたはガラスのような任意の適切な材料から製造することができる。
蓋および/またはベースおよび/または底面および/または側壁は、平面、曲面、弓なり、上向きまたは下向きまたはあらゆる他の形状であり得る。
蓋のシール面は、蓋の密封および/または容器からの蓋の除去を容易にする、任意のサイズまたは形状を有していてもい。
一実施態様においては、容器は、例えば、蓋のシール面上の糊または螺、爪、スナップ機構で再び封じることのできる蓋のような、再び密閉できる蓋を含む。他の実施態様においては、容器は、蓋を開けた後に再び封じることのできない蓋を含む。
容器は、任意のタイプの密封ホイル、ねじぶた付き容器、ねじぶた、爪付き蓋、接着剤付きの蓋、容器のシール面を占めるための任意の他の手段を含んでいてもよい。
蓋のシール面は、1以上の側壁の上部またはベースに含まれていてもよい。
特定の一実施態様においては、容器の蓋は、剥離可能な蓋(剥離式の蓋)である。蓋は、ポリエチレン(PE)をベースとする材料、熱可塑性エラストマー、熱硬化性エラストマー、Tyvek、Teslin、紙、ホイル(プラスチックホイルまたはアルミホイルのような金属ホイル)または任意の他の剥離可能な材料のような剥離可能な材料から製造されているか、またはそれらを含んでいてもよい。
蓋は、ペルフルオロオクタン酸(PFOA)、石油化学製品、ゼインおよび他のものからなる群から選択される合成コーティングのようなコーティングにより補強してもよい。
本発明の目的のために、剥離可能性は、2種のいずれかの完全性を傷つけることなく、包装を開ける工程において2種の材料を分離する能力と定義されるであろう。医療用包装においては、剥離可能なシステムは、調節され、確実な衛生的な手段を提供し、包装を開け、装置を提示する。一方または両方の織物の封止層は、2種の材料を一緒に結合ことに関与し、これは、熱、圧力または接着剤の適用により達成される。
シールを離すのに必要な力はシール強度と呼ばれる。剥離可能なシステム中におけるシール強度は、ヒートシールコーティングまたはシーラント層のいずれかの組成によって調整される。典型的な医療用包装は、ASTM F88−94のような標準試験によって測定されるように、1〜3lb/シール幅インチのシール強度を有する。
剥離可能なフィルムは、一般に、1970年代半ばに最初にShellにより開発されたポリブチレン−ポリオレフィン技術をベースとしている。2種のポリマーの非相溶性は、シーラント層が、利用できる結合部位数を減少させることによる完全な結合の形成を阻害する。剥離可能なシステムは、ポリエチレンおよびポリブチレン層の間の内部接着の分裂により、界面接着力が乏しいためにシールの移動をもたらし、内部結合強度を低下させる。これは、熱で密封されたコーティング(HSC)の材料と対照的であり、材料は、接着剤の内部強度が、粘着性であり密封された材料の間の結合強度より小さい場合に起こる凝集破壊を受ける。
剥離可能なフィルムは、通常、主にポリエチレン(PE)をベースとする、同じタイプの材料に限定され、HSC材料と比較し、より狭い密封ウインドウ(sealing window)および/または急な剥離強度勾配を有する傾向にある。しかし、新規な剥離可能技術が導入され、有効範囲にわたる剥離強度における、小さい変化を有する密封ウインドウの増大をもたらし得る。これらの新規な剥離可能な樹脂系は、PETG、HIPSおよびPVCを含むが、これらに限定されない広範囲の材料に対して密封するために開発された。
しばしば熱可塑性ゴムを意味する熱可塑性エラストマー(TPE)は、熱可塑性および熱エラストマー特性の両方を備えた材料からなる、ポリマー(通常はプラスチックおよびゴム)のコポリマーまたは物理的混合物のクラスである。熱硬化性エラストマーおよび熱可塑性エラストマーの間の主要な相違は、それらの構造中の架橋結合のタイプである。それらは、一般に市販されていると考えられるTPEの6種の一般的なクラスである。それらは、
スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィン混合物、エラストマー性合金、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステルおよび熱可塑性ポリアミドである。
紙は、書くこと、印刷または包装のために主に用いられている薄い材料である。それは、湿気のある線維、通常は木材、ぼろ切れまたは草に由来するセルロースパルプを一緒にプレスし、それらの柔軟なシート中に乾燥することにより製造される。合成コーティング(例えばPFOA)、炭化水素をベースとする石油化学製品およびゼイン(トウモロコシタンパク質)を、紙のコーティングとして用いることもできる。また、Tyvek(高密度ポリエチレン/オレフィン線維、フラッシュスパンの商標)のような合成品およびTeslinは、紙よりも耐久力のある材料として医療用包装のために導入された。
本発明に開示される容器は以下の利点を有する:
・−平らな表面、平らでない表面いずれにおいても非常に安定であり(全ての可能な位置:無菌領域、マヨスタンド、器具のトレイ、患者の胸部の上における安定な配置を可能にする)、漏れるリスクを少なくし、
・他の混合ボウル/試料カップの必要性を除去し、
・取り扱いをする優れた人間光学的な取り扱い、全ての方向からより簡単でより速い提示を有し、
・内部トレイノッチはスポンジを把握することを容易にし、その結果、マトリクス材料を破壊せず、
・トレイ中のエンボス加工された商標が、無菌領域の書類作成のための書面ラベルにおける追加の時間を消費する必要性を減少し、
・スポンジの取り扱いを容易にし、
・傾斜した縁は、例えば、食塩水容量がトレイ内部に残り、その結果、無菌領域中にこぼれないことを確実にし、
・加えられる最大量の水分のための誘導手段としての傾斜した縁はまたは他の試料。
一実施態様においては、容器への液体の添加は、液体/水分がマトリクス材料に完全に均一に分布することをもたらす。液体/水分の均一な分布は、マトリクス材料の手動によるマッサージ(例えば、指による)により得ることができる。
一実施態様においては、マトリクス材料内における液体の吸収の前および/または後にマトリクス材料を覆わない容器に液体を加える。一実施態様においては、容器の中のマトリクス材料に加えられた液体は、マトリクス材料内における液体の吸収の前に、トレイの最大容量のための標識に対し、内部トレイの底面から1/2〜2/3の高さに達する。
他の実施態様においては、容器中のマトリクス材料に加えられた液体は、マトリクス材料における液体の吸収前に、最大容量のための標識に対し、内部トレイの底面から、10%〜100%、例えば10%〜12%、例えば12%〜14%、例えば14%〜16%、例えば16%〜18%、例えば18%〜20%、例えば20%〜22%、例えば22%〜24%、例えば24%〜26%、例えば26%〜28%、例えば28%〜30%、例えば30%〜32%、例えば32%〜34%、例えば34%〜36%、例えば36%〜38%、例えば38%〜40%、例えば40%〜42%、例えば42%〜44%、例えば44%〜46%、例えば46%〜48%、例えば48%〜50%、例えば50%〜52%、例えば52%〜54%、例えば54%〜56%、例えば56%〜58%、例えば58%〜60%、例えば60%〜62%、例えば62%〜64%、例えば64%〜66%、例えば66%〜68%、例えば68%〜70%、例えば70%〜72%、例えば72%〜74%、例えば74%〜76%、例えば76%〜78%、例えば78%〜80%、例えば80%〜82%、例えば82%〜84%、例えば84%〜86%、例えば86%〜88%、例えば88%〜90%、例えば90%〜92%、例えば92%〜94%、例えば94%〜96%、例えば96%〜98%、例えば98%〜100%の高さに達する。
他の実施態様においては、容器中のマトリクス材料に加えられた液体は、マトリクス材料における液体の吸収後に、最大容量のための標識に対し、内部トレイの底面から、10%〜100%、例えば10%〜12%、例えば12%〜14%、例えば14%〜16%、例えば16%〜18%、例えば18%〜20%、例えば20%〜22%、例えば22%〜24%、例えば24%〜26%、例えば26%〜28%、例えば28%〜30%、例えば30%〜32%、例えば32%〜34%、例えば34%〜36%、例えば36%〜38%、例えば38%〜40%、例えば40%〜42%、例えば42%〜44%、例えば44%〜46%、例えば46%〜48%、例えば48%〜50%、例えば50%〜52%、例えば52%〜54%、例えば54%〜56%、例えば56%〜58%、例えば58%〜60%、例えば60%〜62%、例えば62%〜64%、例えば64%〜66%、例えば66%〜68%、例えば68%〜70%、例えば70%〜72%、例えば72%〜74%、例えば74%〜76%、例えば76%〜78%、例えば78%〜80%、例えば80%〜82%、例えば82%〜84%、例えば84%〜86%、例えば86%〜88%、例えば88%〜90%、例えば90%〜92%、例えば92%〜94%、例えば94%〜96%、例えば96%〜98%、例えば98%〜100%の高さに達する。
内部トレイの最大容量のための標識は、過剰量の液体が容器中のマトリクス材料に加えられないことを確実にするのに役立つ。容器中のマトリクス材料に過剰量の液体が加えられると、マトリクス材料内における液体吸収後にトレイ中に残存する液体が、マトリクス材料からの医薬組成物(例えばトロンビン)を含むであろう。
加えられた液体と共にマトリクス材料を用いる1つの利点は、マトリクス材料が、より鋳造可能になり、乾燥したマトリクス材料よりも柔軟になることである。
一実施態様においては、トロンビンのような医薬組成物は、例えば、マトリクス材料の1以上の表面に印刷することによってのみ塗布される。他の実施態様においては、トロンビンのような医薬組成物は、マトリクス材料の全体に塗布される。しかし、液体がマトリクス材料に加えられた後、およびマトリクス材料内における液体の吸収後に、トロンビンのような医薬組成物は、マトリクス材料の全体に分布される場合がある。
好ましい一実施態様においては、本発明のマトリクス材料を含む容器は、図4に示す、ティーカップ100と命名された形態およびサイズを有する。ティーカップ100は、最大20mL容量の液体を加えるために製造されている。
好ましい一実施態様においては、本発明のマトリクス材料を含む容器は、図5に示す、ティーカップ50と命名された形態およびサイズを有する。ティーカップ50は、最大10mL容量の液体を加えるために製造されている。
好ましい一実施態様においては、本発明のマトリクス材料を含む容器は、図6に示す、ティーカップ12−7と命名された形態およびサイズを有する。ティーカップ12−7は、最大2mL容量の液体を加えるために製造されている。
マトリクス材料を湿潤するために用いられる容器に加えられる液体は、水溶液;0.9% NaCl(生理食塩水)のような食塩水溶液;医療グレードの水;注射用水;洗浄水;注射用食塩水;洗浄用食塩水;ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、アンピシリン、オーレオシシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、シクロセリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、グラマシジン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンを含む、前記表5に記載されたものから選択される抗生物質を含む抗生物質溶液:リドカイン/プリロカイン(EMLA)、アルティカイン、ブピバカイン、カルティカイン、シンコカイン/ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン/リグノカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチルカイン、ジメトカイン/ラロカイン、プロポキシカイン、プロカイン/ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン/アメトカインから選択される局部麻酔剤を含む麻酔溶液;アドレナリン(エピネフリン)を含む溶液、およびその他からなる群から選択することができる。
部品のキット
本発明は、部品のキットおよび前記部品のキットの使用にも関する。一実施態様においては、部品のキットは、1種以上の医薬組成物で印刷されたマトリクス材料またはトロンビンを含むマトリクス材料のような、本明細書の他の部分に開示されているマトリクス材料を含む。他の実施態様においては、部品のキットは、本明細書において上述したようなマトリクス材料の貯蔵のための容器を含む。
部品のキットは、マトリクス材料、例えば、マトリクス材料の1以上の表面にトロンビンが印刷されたマトリクス材料のような、トロンビンを含むマトリクス材料を、ヒトにおける創傷のような哺乳動物の身体の損傷部位に塗布するために用いることができる。
部品のキットは、必要とする個体において、創傷を治療し、止血を加速または促進し、または創傷治癒を加速または促進するために用いることができる。容器と、トロンビンのような医薬組成物を含むマトリクス材料とを含む部品のキットは、前記マトリクス材料の無菌貯蔵をもたらす。適切な医療関係者は、問題の創傷にどの医薬組成物が適切であるかを決定する。
蓋を完全または部分的に除去することにより、例えば、蓋のシール表面から蓋を除去、例えば、蓋を切断、剥離またはむしり取ることにより容器を開ける。次いで、マトリクス材料を場合により取り除き、適切なサイズの断片に切断し、再度容器内に配置することができる。所定量の液体/水分、例えば水または食塩水を、容器、例えば、1以上の側壁の標識まで加える。マトリクス材料内への液体の吸収後、マトリクス材料を創傷の上に置く。また、液体がマトリクス材料に加えられた後、マトリクス材料を適切なサイズの断片に切断する。
併用療法
本発明の流体または液体組成物は、前述したような、止血剤、抗線維素溶解薬、創傷治癒剤、接着剤および界面活性剤からなる群から選択される物質を含んでいてもよい。
本発明の好ましい実施態様においては、本発明の医薬組成物は、表1〜4から選択される2種以上の薬剤を含んでいてもよい。
従って、組成物は、表1〜4から選択される、2種以上、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含んでいてもよい。表1は、止血剤または抗線維素溶解薬の例を含み;表2は、創傷治癒剤の例を含み;表3は、接着剤の例を含み、表4は界面活性剤の例を含む。
一実施態様においては、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
他の実施態様においては、組成物は、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表3から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
更に他の実施態様においては、組成物は、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表4から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
一実施態様においては、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表3から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
他の実施態様においては、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表4から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
一実施態様においては、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含み、表3から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
他の実施態様においては、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含み、表4から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
更に他の実施態様においては、表1から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を含み、表2から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含み、表3から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含み、表4から選択される、少なくとも1種、例えば2種、例えば3種、例えば4種、例えば5種、例えば6種、例えば7種、例えば8種の異なる薬剤を更に含む。
本明細書において前述した好ましい実施態様によれば、薬剤は、表1〜4に記載したような、1、2、3または4種からの薬剤を含む医薬組成物を印刷することにより、インクジェットプリントにより本発明の装置のマトリクスに吸収される。
本発明を以下の実施例において更に詳細に説明するが、これらは、請求項に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1:ゼラチンをベースとするスポンジの再構成速度の測定
本方法の目的は、ゼラチンをベースとするスポンジの再構成速度を測定することである。この方法は、スポンジを湿らせ、次いでそれを圧迫することを含む。スポンジの自然の形態の外観を時間の関数として観察し、スポンジがその自然の形態に達するまで経過する時間を再構成時間を称する。
方法は以下の工程を含む:
1.吸収性のゼラチンをベースとするスポンジを適切な断片、約1×1cmに切断し、室温で水中に浸漬する。
2.水から試料を取り出し、それが平らになり、これ以上の泡または水滴が押し出されなくなるまで圧迫する。
3.室温で、水を満たしたビーカー中に試料を置き、試料が、以前のサイズおよび形状を得るまでの時間(秒)を測定する。
4.試験を2回繰り返し、3回の測定の平均として結果を報告する。
実施例2
これは、マトリクス表面に印刷するための可能な印刷媒体または組成物の例を与える。本実施例においては、医薬組成物に含まれる生物活性剤はトロンビンであり、マトリクスはコラーゲンをベースとするスポンジである。
印刷媒体:無菌のMQ水、無菌の食塩水または他の適切な無菌の水性溶媒を、ゼラチンのような、適切な生体適合性粘度向上剤により10cpsに調整する。トロンビンを、媒体中に適切な濃度に再構成する。トロンビンの最終濃度が、印刷するマトリクス表面上で30IU/cmになるようにこの濃度を調節すべきである。pHを生理学的範囲内に維持し、温度を室温(約25℃)に維持する。所望であれば、媒体に適切な界面活性剤を加えてもよい。
一実施態様においては、選択されるマトリクスは、市販のSpongostan(登録商標)、Surgifoam(登録商標)またはSurgiflo(登録商標)(Ferrosan A/S)のような、ゼラチンをベースとするスポンジである。このスポンジは、適切な形態および形状に切断してもよい。
プリントヘッドの精度およびプリントヘッドの調節は、これが、印刷される量、それ故製造されるスポンジ上のトロンビンの量を調節するので非常に高い。これは、高速の製造(例えば60個のスポンジ/分)においてさえ重要である。
実施例3:トロンビンにより印刷したマトリクスについての止血効果
マトリクス(Surgifoam(登録商標);Johnson and Jonhson)に印刷される種々の量のトロンビンの止血効果を試験するためにブタモデルを用いた。トロンビンの湿潤および乾燥塗布を比較した。図に示す場合、トロンビンの乾燥塗布については、低濃度(20、10または5IU/cm)のトロンビンをマトリクスに塗布した。乾燥塗布についてトロンビンを用いて印刷したマトリクスは、低濃度のトロンビンにおいて驚くほど有効な止血効果(止血について測定した時間)を有していた(下記図を参照)。
Figure 0005569398
図の説明:インクジェット印刷により塗布されたトロンビンによるSurgifoamの効果を、ブタ脾臓モデルにより試験し、Surgifoam+トロンビンの標準的湿潤使用と比較した。結果は中央値±最大値/最小値である。Surgifoamは、湿潤させ、または乾燥して塗布された。湿潤塗布のために、4cmのSurgifoamを、食塩水800μL、1000IU/mL(〜200IU/cm)の標準的トロンビン溶液800μL、または100IU/mL(〜20IU/cm)の低濃度トロンビン溶液のいずれかに湿潤した。今日におけるゼラチンスポンジと同時のトロンビンの標準的使用は1000IU/mLである。乾燥塗布については、脾臓の創傷の上に、Surgifoam単独または20、10または5IU/cmが塗布される。各製品は3または4回試験を行った。
図は、20IU/cmの印刷されたトロンビンの乾燥塗布が、同じ量のトロンビンの湿潤塗布よりも速い止血をもたらすことを示す。更に、10IU/cmの印刷されたトロンビンの乾燥塗布が、200IU/cmの印刷されたトロンビンの湿潤塗布と同一か速い止血をもたらす。
一実施態様において、本発明は、乾燥塗布後に、200秒未満、例えば190秒未満、例えば180秒未満、例えば170秒未満、例えば160秒未満、例えば150秒未満、例えば140秒未満、例えば130秒未満、例えば120秒未満、例えば110秒未満、例えば100秒未満、例えば90秒未満、例えば80秒未満、例えば70秒未満、例えば60秒未満、例えば50秒未満、例えば48秒未満、例えば46秒未満、例えば44秒未満、例えば42秒未満、例えば40秒未満、例えば38秒未満、例えば36秒未満、例えば34秒未満、例えば32秒未満、例えば30秒未満、例えば28秒未満、例えば26秒未満、例えば24秒未満、例えば22秒未満、例えば20秒未満、例えば18秒未満、例えば16秒未満、例えば14秒未満、例えば12秒未満、例えば10秒未満、例えば8秒未満、例えば6秒未満、例えば4秒未満、例えば2秒未満、例えば1秒未満の止血時間(前述のアッセイにより測定)をもたらす量のトロンビンが印刷された、Surgifoam(登録商標)のようなマトリクスに関する。
実施例4:手術室におけるマトリクスを含む容器の使用
この実施例は、手術室におけるマトリクスを含む容器の使用例を開示する。
無菌領域に容器/トレイを置くスクラブテック(scrub tech)/RNのような人は、蓋、例えばTyvek蓋を除去する間、容器/トレイを維持するために取っ手を用いる。一実施態様においては、無菌領域上のすべてのものが、間違いを最小にするために標識されている。スクラブテック/RNのような人は、その結果、追加の標識が必要ないという信頼を与える容器/トレイに商品名がエンボス加工されていることをチェックする。蓋上での混合調整は、人がどのようにして製品を正確に混合するかを思い出させるための案内として役立つ。スクラブテック/RNは、指、ピンセット、鉗子または他の装置を用いて、容器/トレイからスポンジのようなマトリクス材料を取り外すためのノッチ(内部にある)を用いる。スクラブテック/RNは、ボウルを必要とせずに、容器/トレイ中にスポンジのようなマトリクス材料を切断する。マトリクス材料断片が切断される場合、スクラブテック/RNは、適量の液体、例えば塩化ナトリウム、例えば0.9%塩化ナトリウムを、マトリクス材料/スポンジ片の上部に塗布する。スクラブテックは、液体/塩化ナトリウム/0.9%塩化ナトリウムをマトリクス材料/スポンジ片に詰め込むために、例えば、指または1対のピンセットを用いることができる。これを実施する場合、スクラブテック/RNは、例えば、外科医により必要とされるまで、トレイを置くためにトレイ上で取っ手を用いる場合があり;例えば、トレイは、無菌領域、バックテーブル(無菌)、マヨスタンド、患者の胸部(例えば滅菌カバー上)上に置くことができる。外科医に製品を渡す時、および外科医が、彼がトレイから所望のスポンジを取り上げる間、スクラブテック/RNは取っ手をつかむことができる。また、トレイを例えばマヨスタンドに置くことができ、スクラブテック/RNは、1対のピンセット上の個々のマトリクス材料/スポンジ片を外科医に渡す。外科医が圧縮のために、浸漬された、例えばマトリクス材料/スポンジ片の上部で、例えば、食塩水に浸漬したパティまたはコットノイドを用いることを望む場合、それは、トレイの平らな部分に置くことができる。
実施例5
この実施例は、マトリクス材料に、トロンビンを含む液状の医薬組成物を印刷する一例を開示し、この例は、液滴容量比、マトリクス材料の表面上に沈着される液滴間の距離、およびトロンビン濃度が、均一な分布パターンを達成するように決められている。
この実施例においては、流体または液状組成物に含まれる生物活性剤はトロンビンであり、マトリクスはゼラチンをベースとするスポンジである。
印刷媒体:無菌のMQ−水、無菌食塩水または他の適切な無菌水性溶媒を、適切な生体適合性粘度向上剤、例えばゼラチンを用いて10cpsに調整する。トロンビンを、媒体中、8〜10,000IU/mLの濃度に再構成する。pHを生理学的範囲に維持し、温度を室温(約25℃)に維持する。所望であれば、媒体に適切な界面活性剤を加えてもよい。
8〜10,000IU/mLの濃度でトロンビンを含む流体または液状組成物を、Spectra(登録商標)Galaxy Printhead256/80HM圧電インクジェットプリントヘッドのようなプリントヘッドに接続されたタンク内に満たす。プリントヘッドとゼラチンスポンジとの間の距離を2mmに調整する。
印刷を開始し、サイズが基本的に80pLの液滴を、任意の2個の液滴間の距離が254ミクロンになるように、8m/秒の速度でプリントヘッドの256個のノズルから放出する。真直度は5mradである(0.29°)。
項目
1.表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、前記マトリクス表面が、前記表面上の個別かつ不連続の位置に印刷された少なくとも1種の医薬組成物を含む、マトリクス材料。
2.マトリクスが1種以上のポリマーを含む、項目1記載のマトリクス材料。
3.前記ポリマーが架橋している、項目2記載のマトリクス材料。
4.前記ポリマーが架橋していない、項目2記載のマトリクス材料。
5.前記ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタン、ポリシロキサン(シリコーン)、ヒドロゲル、ポリアクリルアミド、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、アガーゴム、ローカストビーンガム、カラギーナンゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガッティゴム、フルセレランゴム、キチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、ペクチン、デンプン、グリコーゲン、ペントサン、ポリオキシエチレン、ポリAMPS(ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、アクリレートポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、メタクリレート、ポリビニルラクタム、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸塩、合成親水コロイド、例えば、N−ビニル−2−ピロリドン、5−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、5−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3,3−ジメチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、N−ビニル−2−バレロラクタム、N−ビニル−2−カプロラクタム、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、(例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート)、アクリル酸、メタクリル酸、第3級アミノメタクリルイミド(例えば、トリメチルアミノメタクリルイミド)、クロトン酸、ピリジン、水溶性アミド(例えば、N−(ヒドロキシメチル)アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−(3−ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミド、N−(1,1−ジメチル−3−オキサブチル)アクリルアミド、N−[2−(ジメチルアミン)エチル]アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシルプロピル]メタクリルアミド、およびN−[1,1−ジメチル−2−(ヒドロキシメチル)−3−オキサブチル]アクリルアミド);水溶性ヒドラジン誘導体(例えば、トリアルキルアミンメタクリルイミド、およびジメチル−(2−ヒドロキシプロピル)アミンメタクリルイミド);モノオレフィンスルホン酸およびその塩(例えば、エチレンスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸)、1−ビニル−イミダゾール、1−ビニルインドール、2−ビニルイミダゾール、4(5)−ビニル−イミダゾール、2−ビニル−1−メチルイミダゾール、5−ビニル−ピラゾリン、3−メチル−5−イソプロペニル−ピラゾール、5−メチレン−ヒダントイン、3−ビニル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−5−メチル−2−オキサゾリドン、3−ビニル−5−メチル−2−オキサゾリドン、2−および4−ビニル−ピリジン、5−ビニル−2−メチル−ピリジン、2−ビニル−ピリジン−1−オキシド、3−イソプロペニル−ピリジン、2−および4−ビニル−ピペリジン、2−および4−ビニル−キノリン、2,4−ジメチル−6−ビニル−s−トリアジン、4−アクリリル−モルホリン、酸化再生セルロース(ORC)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、細胞外マトリクス(ECM)およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目2記載のマトリクス材料。
6.ポリマーが、ブタ、ウシまたは魚原料に由来する、項目2記載のマトリクス材料。
7.ポリマーが、合成的に、すなわち組換え手段によって製造される、項目2記載のマトリクス材料。
8.ポリマーが、コラーゲンおよびゼラチンから選択される、項目2記載のマトリクス材料。
9.ポリマーがゼラチンを含む、項目2記載のマトリクス材料。
10.ポリマーがコラーゲンを含む、項目2記載のマトリクス材料。
11.相互接続した開口セルが、約0.1mm〜約5.0mmの直径を有する孔を形成する、項目1記載のマトリクス材料。
12.マトリクスが、15cm長未満、10cm幅未満、および2cm高未満の寸法(長さ、幅および高さ)を有する、項目1記載のマトリクス材料。
13.マトリクスが、四角形、円形、長方形、立方体、円柱形、球形またはピラミッド形からなる群から選択される形状である、項目1記載のマトリクス材料。
14.マトリクスが、赤、ピンク、黄色、青、緑、白、黒、茶、紫、橙、灰色および青緑からなる群から選択される色を有する、項目1記載のマトリクス材料。
15.マトリクス材料が、10秒未満、例えば9秒未満、例えば8秒未満、例えば7秒未満、例えば6秒未満、例えば5秒未満、例えば4秒未満、例えば3秒未満、例えば3秒未満、例えば1秒未満の再構成速度を有する、項目1記載のマトリクス材料。
16.マトリクス材料が、約0.1〜1.0mmの正規分布を有する細孔径を有する、項目1記載のマトリクス材料。
17.マトリクス材料が、10mm未満、例えば9mm未満、例えば8mm未満、例えば7mm未満、例えば6mm未満、例えば5mm未満、例えば4mm未満、例えば3mm未満、例えば2.9mm未満、例えば2.8mm未満、例えば2.7mm未満、例えば2.6mm未満、例えば2.5mm未満、例えば2.4mm未満、例えば2.3mm未満、例えば2.2mm未満、例えば2.1mm未満、例えば2mm未満、例えば1.9mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.0mm未満、例えば0.9mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.01mmの細孔径を有する、項目1記載のマトリクス材料。
18.マトリクス材料が、0.01〜0.1mm、例えば0.1〜0.2mm、例えば0.2〜0.3mm、例えば0.3〜0.4mm、例えば0.4〜0.5mm、例えば0.5〜0.6mm、例えば0.6〜0.7mm、例えば0.7〜0.8mm、例えば0.8〜0.9mm、例えば0.9〜1mm、例えば1〜1.1mm、例えば1.1〜1.2mm、例えば1.2〜1.3mm、例えば1.3〜1.4mm、例えば1.4〜1.5mm、例えば1.5〜1.6mm、例えば1.6〜1.7mm、例えば1.〜1.8mm、例えば1.8〜1.9mm、例えば2〜2.1mm、例えば2.1〜2.2mm、例えば2.2〜2.3mm、例えば2.3〜2.4mm、例えば2.4〜2.5mm、例えば2.5〜2.6mm、例えば2.6〜2.7mm、例えば2.7〜2.8mm、例えば2.8〜2.9mm、例えば2.9〜3mm、例えば3〜4mm、例えば4〜5mm、例えば5〜6mm、例えば6〜7mm、例えば7〜8mm、例えば8〜9mm、例えば9〜10mmの範囲の細孔径を有する、項目1記載のマトリクス材料。
19.マトリクス材料が、0.1〜50GPa、例えば0.1〜1、例えば1〜2、例えば2〜3、例えば3〜4、例えば4〜5、例えば5〜6、例えば6〜7、例えば7〜8、例えば8〜9、例えば9〜10、例えば10〜20、例えば20〜30、例えば30〜40、例えば40〜50GPaの範囲の弾性率を有する、項目1記載のマトリクス材料。
20.マトリクス表面が、100IU/cm未満、例えば95未満、例えば90未満、例えば85未満、例えば80未満、例えば75未満、例えば70未満、例えば65未満、例えば60未満、例えば55未満、例えば50未満、例えば45未満、例えば40未満、例えば35未満、例えば30未満、例えば25未満、例えば20未満、例えば15未満、例えば10未満、例えば5未満、例えば1IU/cm未満の医薬組成物を含む、項目1記載のマトリクス材料。
21.マトリクス表面が、1〜5IU/cm、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜35、例えば35〜40、例えば40〜45、例えば45〜50、例えば50〜55、例えば55〜60、例えば60〜65、例えば65〜70、例えば70〜75、例えば75〜80、例えば80〜85、例えば85〜90、例えば90〜95、例えば95〜100IU/cmの医薬組成物を含む、項目1記載のマトリクス材料。
22.マトリクス材料がスポンジである、項目1記載のマトリクス材料。
23.スポンジがゼラチンまたはコラーゲンスポンジである、項目22記載のマトリクス材料。
24.ゼラチンまたはコラーゲンスポンジが、Spongostan、Surgifoam、Surgiflo(全てFerrosan A/S)、Collastat(Kendall Co.)、Avitene(Avicon Inc.)、Surgicel、Surgifoam(両方ともJohnson & Johnson)およびGelfoam(Pfizer)から選択される、項目23記載のマトリクス材料。
25.マトリクス材料がパッチである、項目1記載のマトリクス材料。
26.マトリクス材料が綿棒である、項目1記載のマトリクス材料。
27.マトリクス材料が救急絆である、項目1記載のマトリクス材料。
28.マトリクス材料が創傷被覆材である、項目1記載のマトリクス材料。
29.マトリクス材料が外傷用包帯である、項目1記載のマトリクス材料。
30.マトリクス材料が無菌である、項目1記載のマトリクス材料。
31.マトリクス材料が無菌であり、無菌で予め包装された、すぐに使える容器に含まれている、項目1記載のマトリクス材料。
32.マトリクス材料が殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
33.マトリクス材料が、熱を加えることより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
34.マトリクス材料が、1種以上の化学物質を適用することにより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
35.マトリクス材料が、高圧を適用することにより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
36.マトリクス材料が、ろ過することにより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
37.マトリクス材料が、加圧滅菌処理することにより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
38.マトリクス材料が、X線、ガンマ線、UV光および/または亜原子粒子のような放射線を照射することにより殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
39.マトリクス材料が、エチレンオキシドガス、オゾン、塩素系漂白剤、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、過酸化水素および過酢酸の1種以上を用いることを含む化学的殺菌の適用により殺菌されている、項目1記載のマトリクス材料。
40.マトリクス材料が滅菌容器に含まれ、外部の非滅菌環境から分離されている、項目30記載のマトリクス材料。
41.医薬組成物が1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
42.前記生物活性剤が、1IU/mL〜1,000,000IU/mL;例えば1〜10IU/mL、例えば10〜50IU/mL、例えば50〜100IU/mL、例えば100〜150IU/mL、例えば150〜200IU/mL、例えば200〜250IU/mL、例えば250〜300IU/mL、例えば300〜350IU/mL、例えば350〜400IU/mL、例えば400〜450IU/mL、例えば450〜500IU/mL、例えば500〜750IU/mL、例えば750〜1000IU/mL、例えば1000〜1500IU/mL、例えば1500〜2000IU/mL、例えば2000〜2500IU/mL、例えば2500〜3000IU/mL、例えば3000〜3500IU/mL、例えば3500〜4000IU/mL、例えば4000〜4500IU/mL、例えば4500〜5000IU/mL、例えば5000〜5500IU/mL、例えば5500〜6000IU/mL、例えば6000〜6500IU/mL、例えば6500〜7000IU/mL、例えば7000〜7500IU/mL、例えば7500〜8000IU/mL、例えば8000〜8500IU/mL、例えば8500〜9000IU/mL、例えば9000〜9500IU/mL、例えば9500〜10,000IU/mL、例えば10,000〜11,000IU/mL、例えば11,000〜12,000IU/mL、例えば12,000〜13,000IU/mL、例えば13,000〜14,000IU/mL、例えば14,000〜15,000IU/mL、例えば15,000〜16,000IU/mL、例えば16,000〜17,000IU/mL、例えば17,000〜18,000IU/mL、例えば18,000〜19,000IU/mL、例えば19,000〜20,000IU/mL、例えば20,000〜25,000IU/mL、例えば25,000〜30,000IU/mL、例えば30,000〜35,000IU/mL、例えば35,000〜40,000IU/mL、例えば40,000〜45,000IU/mL、例えば45,000〜50,000IU/mL、例えば50,000〜55,000IU/mL、例えば55,000〜60,000IU/mL、例えば60,000〜65,000IU/mL、例えば65,000〜70,000IU/mL、例えば70,000〜75,000IU/mL、例えば75,000〜80,000IU/mL、例えば80,000〜85,000IU/mL、例えば85,000〜90,000IU/mL、例えば90,000〜95,000IU/mL、例えば95,000〜100,000IU/mL、例えば100,000〜150,000IU/mL、例えば150,000〜200,000IU/mL、例えば200,000〜250,000IU/mL、例えば250,000〜300,000IU/mL、例えば300,000〜350,000IU/mL、例えば350,000〜400,000IU/mL、例えば400,000〜450,000IU/mL、例えば450,000〜500,000IU/mL、例えば500,000〜550,000IU/mL、例えば550,000〜600,000IU/mL、例えば600,000〜650,000IU/mL、例えば650,000〜700,000IU/mL、例えば700,000〜750,000IU/mL、例えば750,000〜800,000IU/mL、例えば800,000〜850,000IU/mL、例えば850,000〜900,000IU/mL、例えば900,000〜950,000IU/mL、例えば950,000〜1,000,000IU/mLの範囲の濃度である、項目41記載の医薬組成物。
43.前記生物活性剤が、1ng/mL〜1,000,000mg/mL;例えば1〜10ng/mL、例えば10〜100ng/mL、例えば100〜200ng/mL、例えば300〜400ng/mL、例えば400〜500ng/mL、例えば500〜600ng/mL、例えば600〜700ng/mL、例えば700〜800ng/mL、例えば800〜900ng/mL、例えば900〜1000ng/mL、例えば1〜10μg/mL、例えば10〜100μg/mL、例えば100〜200μg/mL、例えば200〜300μg/mL、例えば300〜400μg/mL、例えば400〜500μg/mL、例えば500〜600μg/mL、例えば600〜700μg/mL、例えば700〜800μg/mL、例えば800〜900μg/mL、例えば900〜1000μg/mL、例えば1〜10mg/mL、例えば10〜100mg/mL、例えば100〜200mg/mL、例えば200〜300mg/mL、例えば300〜400mg/mL、例えば400〜500mg/mL、例えば500〜600mg/mL、例えば600〜700mg/mL、例えば700〜800mg/mL、例えば800〜900mg/mL、例えば900〜1000mg/mL、例えば1000〜2000mg/mL、例えば2000〜3000mg/mL、例えば3000〜4000mg/mL、例えば4000〜5000mg/mL、例えば5000〜6000mg/mL、例えば6000〜7000mg/mL、例えば7000〜8000mg/mL、例えば8000〜9000mg/mL、例えば9000〜10,000mg/mL、例えば10,000〜20,000mg/mL、例えば20,000〜30,000mg/mL、例えば30,000〜40,000mg/mL、例えば40,000〜50,000mg/mL、例えば50,000〜60,000mg/mL、例えば60,000〜70,000mg/mL、例えば70,000〜80,000mg/mL、例えば80,000〜90,000mg/mL、例えば90,000〜100,000mg/mL、例えば100,000〜200,000mg/mL、例えば200,000〜300,000mg/mL、例えば300,000〜400,000mg/mL、例えば400,000〜500,000mg/mL、例えば500,000〜600,000mg/mL、例えば600,000〜700,000mg/mL、例えば700,000〜800,000mg/mL、例えば800,000〜900,000mg/mL、例えば900,000〜1,000,000mg/mLの範囲の濃度である、項目41記載の医薬組成物。
44.プリントヘッドから放出される任意の2滴の液滴の生物活性剤の濃度が、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満変化する、項目41記載のマトリクス材料。
45.任意の2滴の生物活性剤の濃度が基本的に同一である、項目44記載のマトリクス材料。
46.医薬組成物が、止血を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
47.医薬組成物が、創傷治癒を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
48.医薬組成物が、創傷の1種以上の感染を阻害することにより創傷治癒を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
49.医薬組成物が、1種以上の抗線維素溶解薬を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
50.医薬組成物が、1種以上の凝血促進剤を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
51.医薬組成物が、血小板を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
52.医薬組成物が、止血血栓の形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
53.医薬組成物が、1種以上の凝固因子を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
54.医薬組成物が、内皮細胞組織因子(TF)、第VII因子、TF−因子VIIa、第IX因子、第X因子、トロンビン、第XIa因子、プラスミン、第XII因子、第Xa因子、TFP1、第Va因子、プロトロンビナーゼ複合体、プロトロンビン、第V因子、第XI因子、第VIII因子、vWF、第VIIIa因子、第IX因子およびテナーゼ複合体からなる群から選択される1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
55.医薬組成物が、フィブリン鎖の形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
56.医薬組成物が、血小板凝集を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
57.医薬組成物が、トロンビンを含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
58.医薬組成物が、フィブリノーゲンを含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1および57記載のマトリクス材料。
59.医薬組成物が、第XIIIおよび/または第XIIIa因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1および57記載のマトリクス材料。
60.医薬組成物が、トラネキサム酸を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1および57記載のマトリクス材料。
61.医薬組成物が、ヴィレブランド因子(vWF)を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1および57記載のマトリクス材料。
62.医薬組成物が、接触活性経路を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
63.医薬組成物が、組織因子経路を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
64.医薬組成物が、フィブリン形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
65.医薬組成物が、フィブリン架橋を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
66.医薬組成物が、第VIII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
67.医薬組成物が、第V因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
68.医薬組成物が、第XIII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
69.医薬組成物が、第VII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
70.医薬組成物が、凝固カスケードを刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
71.医薬組成物がトロンビンを含む、項目1記載のマトリクス材料。
72.マトリクスが、表面積1平方cm(cm)あたり300IU未満、例えば290未満、例えば280未満、例えば270未満、例えば260未満、例えば250未満、例えば240未満、例えば230未満、例えば220未満、例えば210未満、例えば200未満、例えば190未満、例えば180未満、例えば170未満、例えば160未満、例えば150未満、例えば140未満、例えば130未満、例えば120未満、例えば110未満、例えば100IU/cm未満、例えば95未満、例えば90未満、例えば85未満、例えば80未満、例えば75未満、例えば70未満、例えば65未満、例えば60未満、例えば55未満、例えば50未満、例えば45未満、例えば40未満、例えば35未満、例えば30未満、例えば25未満、例えば20未満、例えば15未満、例えば10未満、例えば5未満、例えば1IU/cm未満のトロンビンを含む、項目71記載のマトリクス材料。
73.マトリクス表面が、1〜5IU/cm、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜35、例えば35〜40、例えば40〜45、例えば45〜50、例えば50〜55、例えば55〜60、例えば60〜65、例えば65〜70、例えば70〜75、例えば75〜80、例えば80〜85、例えば85〜90、例えば90〜95、例えば95〜100、例えば100〜110、例えば110〜120、例えば120〜130、例えば130〜140、例えば140〜150、例えば150〜160、例えば160〜170、例えば170〜180、例えば180〜190、例えば190〜200、例えば200〜210、例えば210〜220、例えば220〜230、例えば230〜240、例えば240〜250、例えば250〜260、例えば260〜270、例えば270〜280、例えば280〜290、例えば290〜300IU/cmのトロンビンを含む、項目71記載のマトリクス材料。
74.医薬組成物が、100nL未満、例えば90nL未満、例えば80nL未満、例えば70nL未満、例えば60nL未満、例えば50nL未満、例えば40nL未満、例えば30nL未満、例えば20nL未満、例えば10nL未満、例えば1nLまたは1000pL未満、例えば900pL未満、例えば800pL未満、例えば700pL未満、例えば600pL未満、例えば500pL未満、例えば400pL未満、例えば300pL未満、例えば250pL未満、例えば200pL未満、例えば150pL未満、例えば100pL未満、例えば90pL未満、例えば80pL未満、例えば70pL未満、例えば60pL未満、例えば50pL未満、例えば40pL未満、例えば30pL未満、例えば20pL未満、例えば10pL未満、例えば9pL未満、例えば8pL未満、例えば7pL未満、例えば6pL未満、例えば5pL未満、例えば4pL未満、例えば3pL未満、例えば2pL未満、例えば1pL未満の位置あたりの量の液体の沈着によりマトリクス材料の表面に印刷されている、項目1記載のマトリクス材料。
75.医薬組成物が、1〜10pL、例えば10〜20pL、例えば20〜30pL、例えば30〜40pL、例えば40〜50pL、例えば50〜60pL、例えば60〜70pL、例えば70〜80pL、例えば80〜90pL、例えば100〜150pL、例えば150〜200pL、例えば200〜250pL、例えば250〜300pL、例えば300〜400pL、例えば400〜500pL、例えば500〜600pL、例えば600〜700pL、例えば700〜800pL、例えば800〜900pL、例えば900〜1000pL、例えば1nL、例えば1〜10nL、例えば10〜20nL、例えば20〜30nL、例えば30〜40nL、例えば40〜50nL、例えば50〜60nL、例えば60〜70nL、例えば70〜80nL、例えば80〜90nL、例えば90〜100nLの範囲の位置あたりのピコリットル(pL)〜ナノリットル(nL)の量の液体の沈着によりマトリクス材料の表面に印刷されている、項目1記載のマトリクス材料。
76.医薬組成物が1種以上の接着剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
77.1種以上の接着剤が、糖類、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、グルコースマンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリスロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、アロース、ペントサミン、ヘキソサミン、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、グルクロン酸、ショ糖、マルトース、乳糖、セロビオース、グリコーゲン、キチン、キトサン、デンプン、ジャガイモデンプン、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、アミノ化デキストラン、DEAE−デキストラン、アミノ化デンプン、アミノ化グリコーゲン、アミノ化セルロース、アミノ化ペクチン、ならびにそれらの塩、錯体、誘導体および混合物からなる群から選択され得る、項目76記載のマトリクス材料。
78.1種以上の接着剤が、炭化水素樹脂、ロジン樹脂、ExxonMobil由来のEscorez(登録商標)、Eastman由来のRegalite(登録商標)、Piccotac(登録商標)およびPicco(登録商標)、BP由来のIndopol(登録商標)またはArkon(登録商標)、水素化ウッドロジンのエステル、水素化ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、部分的に水素化されたウッドロジンのエステル、部分的に水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのエステル、修飾されたウッドロジンのエステル、部分的に二量体化されたロジンのエステル、トールオイルロジンのエステル、二量体化されたロジンのエステル、Foral(登録商標)、Foralyn(登録商標)、Pentalyn(登録商標)、Permalyn(登録商標)およびStaybelite(登録商標)からなる群から選択され得る、項目76記載のマトリクス材料。
79.1種以上の接着剤が、カラヤゴム、スタークリアゴム、アラビアゴム、カラギーナンゴム、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マヌバハニー、カゼイン、アルギン酸塩または脂肪酸エステルからなる群から選択することができる、項目76記載のマトリクス材料。
80.1種以上の接着剤が、組成物の全重量を基準として医薬組成物の0.1〜50%(w/w)、組成物の全重量を基準として例えば1〜25%(w/w)、例えば5〜20%(w/w)、例えば5〜15%(w/w)、5〜10%(w/w)または10〜15%(w/w)で含まれる、項目76記載のマトリクス材料。
81.医薬組成物が1種以上の界面活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
82.1種以上の界面活性剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および界面活性生物学的修飾剤からなる群から選択され得る、項目81記載のマトリクス材料。
83.1種以上の界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択され得る、項目81記載のマトリクス材料。
84.1種以上の界面活性剤が、第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群から選択される界面活性剤を含むカチオン性界面活性剤の試料からなる群から選択され得る、項目81記載のマトリクス材料。
85.1種以上の界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Tween80またはTween20等)、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、Pluronic F68およびポリビニルピロリドンからなる群から選択され得る、項目81記載のマトリクス材料。
86.医薬組成物が、溶媒成分および/または液体成分を含む、項目1記載のマトリクス材料。
87.溶媒および/または液体成分が水性媒体である、項目86記載のマトリクス材料。
88.水性媒体が、1種以上の塩、例えば塩化ナトリウムを含む、項目87記載のマトリクス材料。
89.溶媒成分および/または液体成分が揮発性の液体である、項目87記載のマトリクス材料。
90.医薬組成物が、水分含有量安定剤(water content stabilizer)、例えばソルビトール、多糖類またはポリオールを含む、項目1記載のマトリクス材料。
91.医薬組成物が、1種以上の長鎖分子(ポリマー)、例えば、ゼラチン、デンプン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール(マクロゴール)を含む、項目1記載のマトリクス材料。
92.医薬組成物が、アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、コロイド性二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、ショ糖、トラガカント、ゼラチン、デンプン、アルブミン、カゼイン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、グリセリン(1,2,3−プロパントリオール)およびグリコール(1,2−プロパンジオール)から選択される、組成物の粘度を増大させる1種以上の物質を含む、項目1記載のマトリクス材料。
93.医薬組成物が、0.1〜20cps;例えば0.1〜1cps、例えば1〜2cps、例えば2〜3cps、例えば3〜4cps、例えば4〜5cps、例えば5〜6cps、例えば6〜7cps、例えば7〜8cps、例えば8〜9cps、例えば9〜10cps、例えば10〜11cps、例えば11〜12cps、例えば12〜13cps、例えば13〜14cps、例えば14〜15cps、例えば15〜16cps、例えば16〜17cps、例えば17〜18cps、例えば18〜19cps、例えば19〜20cpsの範囲の粘度を有する、項目1記載のマトリクス材料。
94.医薬組成物が、0.020〜0.050N/m;例えば0.020〜0.022N/m、例えば0.022〜0.024N/m、例えば0.024〜0.026N/m、例えば0.026〜0.028N/m、例えば0.028〜0.030N/m、例えば0.030〜0.032N/m、例えば0.032〜0.034N/m、例えば0.034〜0.036N/m、例えば0.036〜0.038N/m、例えば0.038〜0.040N/m、例えば0.040〜0.042N/m、例えば0.042〜 0.044N/m、例えば0.044〜0.046N/m、例えば0.046〜0.048N/m、例えば0.048〜0.050N/mの範囲の表面張力を有する、項目1記載のマトリクス材料。
95.医薬組成物が、氷点下の摂氏温度〜摂氏150度、例えば−100℃〜−50℃、例えば、−50℃〜0℃、例えば0〜10℃、例えば10〜20℃、例えば20〜30℃、例えば30〜40℃、例えば40〜50℃、例えば50〜60℃、例えば60〜70℃、例えば70〜80℃、例えば80〜90℃、例えば90〜100℃、例えば100〜125℃、例えば125〜150℃の範囲で温度を有する、項目1記載のマトリクス材料。
96.医薬組成物が1種の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
97.医薬組成物が2種以上の生物活性剤を含む、項目1記載のマトリクス材料。
98.マトリクス材料の表面に、1種以上の生物活性剤を含む1種の医薬組成物が含まれる、項目1記載のマトリクス材料。
99.マトリクス材料の表面が、それぞれ1種以上の薬剤または生物活性剤を含む2種以上の異なる医薬組成物を含む、項目1記載のマトリクス材料。
100.2種以上の異なる医薬組成物が、前記表面の個別かつ重複していない位置に、マトリクス表面上にそれぞれ印刷されている、項目99記載のマトリクス材料。
101.同じ医薬組成物に含まれる場合、2種以上の異なる医薬組成物が非相溶性である、項目100記載のマトリクス材料。
102.2種以上の異なる医薬組成物が2成分接着剤の別個の成分である、項目101記載のマトリクス材料。
103.前記2成分接着剤が外科用接着剤である、項目102記載のマトリクス材料。
104.2種以上の医薬組成物が、それぞれトロンビンおよびフィブリノーゲンを含む、項目100記載のマトリクス材料。
105.前記医薬組成物が均一に分布している、項目1記載のマトリクス材料。
106.所定の、医薬組成物の液滴容量比、マトリクス材料の表面に沈着する任意の2個の液滴間距離、および前記医薬組成物中の生物活性剤濃度が用いられる、項目105記載のマトリクス材料。
107.前記マトリクス材料の任意の2つの領域単位が、医薬組成物の容量または医薬組成物の生物活性剤の濃度において、最大で10%、例えば最大で8%、例えば最大で6%、例えば最大で4%、例えば最大で2%、例えば最大で1%異なる、項目105記載のマトリクス材料。
108.マトリクス材料を提供し、前記マトリクス材料の表面に、個別かつ不連続の位置で前記少なくとも1種の医薬組成物を印刷する工程を含む方法により、前記マトリクスが得られる、項目1〜107のいずれかに記載のマトリクス。
109.前記方法が乾燥工程を用いない、項目108記載のマトリクス。
110.前記方法が、マトリクスの物理的特性および外観を基本的に変化させない、項目108記載のマトリクス。
111.前記方法が、基本的に前記マトリクス表面の物理的特性を変化させない、項目108記載の方法。
112.前記方法が、基本的にマトリクスの膨張を起こさない、項目108記載のマトリクス。
113.前記方法が、基本的にマトリクス表面の膨張を起こさない、項目108記載のマトリクス。
114.前記方法が、基本的にマトリクスの初期吸収速度を変化させない、項目108記載のマトリクス。
115.前記方法が、基本的に前記マトリクス表面の初期吸収速度を低下させない、項目108記載のマトリクス。
116.前記方法が、基本的にエアロゾルを生成しない、項目108記載のマトリクス。
117.マトリクス材料と接触しない流体または液状組成物の量が、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満である、項目108記載のマトリクス。
118.医薬組成物の印刷が、基本的に前記マトリクス材料表面に対し垂直に起こる、項目108記載のマトリクス。
119.前記医薬組成物の前記マトリクス表面への印刷が、マトリクス表面への印刷後、最大30秒以内、例えば25秒未満、例えば20秒未満、例えば15秒未満、例えば10秒未満、例えば5秒未満、例えば1秒未満に蒸発する液滴の生成をもたらす、項目108記載のマトリクス。
120.前記医薬組成物の前記マトリクス表面への印刷が、100nL未満、例えば90nL未満、例えば80nL未満、例えば70nL未満、例えば60nL未満、例えば50nL未満、例えば40nL未満、例えば30nL未満、例えば20nL未満、例えば10nL未満、例えば1nLまたは1000pL未満、例えば900pL未満、例えば800pL未満、例えば700pL未満、例えば600pL未満、例えば500pL未満、例えば400pL未満、例えば300pL未満、例えば250pL未満、例えば200pL未満、例えば150pL未満、例えば100pL未満、例えば90pL未満、例えば80pL未満、例えば70pL未満、例えば60pL未満、例えば50pL未満、例えば40pL未満、例えば30pL未満、例えば20pL未満、例えば10pL未満、例えば9pL未満、例えば8pL未満、例えば7pL未満、例えば6pL未満、例えば5pL未満、例えば4pL未満、例えば3pL未満、例えば2pL未満、例えば1pL未満の容量の各液滴の生成をもたらす、項目108記載のマトリクス。
121.任意の2個の液滴のサイズが10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満で変化する、項目120記載のマトリクス。
122.任意の2個の液滴の液滴サイズが基本的に同一である、項目121記載のマトリクス。
123.マトリクス表面に印刷されることにより沈着した、あらゆる2個の液滴間の距離が、2mm未満、例えば1.9mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.0mm未満、例えば0.9mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.09mm未満、例えば0.08mm未満、例えば0.07mm未満、例えば0.06mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.04mm未満、例えば0.03mm未満、例えば0.02mm未満、例えば0.01mm未満である、項目99記載のマトリクス。
124.マトリクス表面に印刷されることにより沈着した、あらゆる2個の液滴間の距離が、10%未満、例えば8%未満、例えば6%未満、例えば4%未満、例えば2%未満、例えば1%未満、変化する、項目123記載のマトリクス。
125.マトリクス表面に印刷されることにより沈着した、あらゆる2個の液滴間の距離が基本的に同一である、項目124記載のマトリクス。
126.前記医薬組成物の前記マトリクス表面への印刷が、液滴の生成をもたらし、プリントヘッドからマトリクス材料表面へ任意の液滴により移動する距離が、0.01mm未満、例えば0.02mm未満、例えば0.03mm未満、例えば0.04mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.06mm未満、例えば0.07mm未満、例えば0.08mm未満、例えば0.09mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.9mm未満、例えば1.0mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.9mm未満、例えば2.0mm未満、例えば2.1mm未満、例えば2.2mm未満、例えば2.3mm未満、例えば2.4mm未満、例えば2.5mm未満、例えば2.6mm未満、例えば2.7mm未満、例えば2.8mm未満、例えば2.8mm未満、例えば3.0mm未満、例えば3.5mm未満、例えば4.0mm未満、例えば4.5mm未満、例えば5.0mm未満、例えば6.0mm未満、例えば7.0mm未満、例えば8.0mm未満、例えば9.0mm未満、例えば10.0mm未満である、項目108記載のマトリクス。
127.各液滴が、各液滴間で変化する、プリントヘッドからマトリクス材料表面に対し、0.01%〜最大10%;例えば0.01〜0.1%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲の距離移動する、項目126記載のマトリクス。
128.プリントヘッドからマトリクス材料表面に移動する各液滴の距離が基本的に同一である、項目127記載のマトリクス。
129.プリントヘッドが、0.1〜100m/秒;例えば0.1〜1m/秒、例えば1〜2m/秒、例えば2〜3m/秒、例えば3〜4m/秒、例えば4〜5m/秒、例えば5〜6m/秒、例えば6〜7m/秒、例えば7〜8m/秒、例えば8〜9m/秒、例えば9〜10m/秒、例えば10〜15m/秒、例えば15〜20m/秒、例えば20〜30m/秒、例えば30〜40m/秒、例えば40〜50m/秒、例えば50〜60m/秒、例えば60〜70m/秒、例えば70〜80m/秒、例えば80〜90m/秒、例えば90〜100m/秒の範囲の速度で液滴を排出する、項目108記載のマトリクス。
130.各液滴間の速度が、0.01%〜最大10%;0.01〜0.1%、例えば0.1〜1%、例えば1〜2%、例えば2〜3%、例えば3〜4%、例えば4〜5%、例えば5〜6%、例えば6〜7%、例えば7〜8%、例えば8〜9%、例えば9〜10%の範囲で変化する、項目129記載のマトリクス。
131.プリントヘッドからマトリクス材料表面への各液滴の速度が基本的に同一である、項目130記載のマトリクス。
132.前記医薬組成物が、ジェットまたはインクジェット印刷により前記マトリクス表面に印刷されている、項目108記載のマトリクス材料。
133.インクジェット印刷が圧電ジェット印刷を含む、項目132記載のマトリクス材料。
134.ジェット印刷が、熱ジェット印刷を含む、項目132記載のマトリクス材料。
135.インクジェット印刷が連続インクジェット印刷を含む、項目132記載のマトリクス材料。
136.前記インクジェット印刷が、少なくとも1個のノズルを含む少なくとも1個のプリントヘッドを含む、項目132記載のマトリクス材料。
137.ノズルの直径が、1〜1000ミクロン;例えば1〜5ミクロン、例えば5〜10ミクロン、例えば10〜20ミクロン、例えば20〜30ミクロン、例えば30〜40ミクロン、例えば40〜50ミクロン、例えば50〜60ミクロン、例えば60〜70ミクロン、例えば70〜80ミクロン、例えば80〜90ミクロン、例えば90〜100ミクロン、例えば100〜200ミクロン、例えば200〜300ミクロン、例えば300〜400ミクロン、例えば400〜500ミクロン、例えば500〜600ミクロン、例えば600〜700ミクロン、例えば700〜800ミクロン、例えば800〜900ミクロン、例えば900〜1000ミクロンの範囲である、項目136記載のマトリクス材料。
138.少なくとも1個のプリントヘッドが、プリントヘッドあたり、1〜50、50〜100、100〜150、150〜200、200〜250、250〜300、300〜350、350〜400、400〜450、450〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、900〜1000、1000〜1100、1100〜1200、1200〜1300、1300〜1400、1400〜1500、1500〜1600、1600〜1700、1700〜1800、1800〜1900、1900〜2000、2000〜2500、2500〜3000、3000〜4000、4000〜5000、5000〜10,000個のノズルを含む、項目136記載のマトリクス材料。
139.項目1〜138記載の医薬組成物で印刷されたマトリクス材料を含む装置。
140.項目139記載の装置と、少なくとも1個の追加成分とを含む部品のキット。
141.a.マトリクス材料を供給する工程、および
b.医薬組成物を前記マトリクス材料表面に、個別かつ不連続な位置に印刷する工程を含む、項目139記載の装置の製造方法。
142.創傷治癒を必要とする個体における、創傷治癒を促進するための項目139記載の装置の使用。
143.止血を必要とする個体における、止血を促進するための項目139記載の装置の使用。
144.表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、1種以上の医薬組成物が前記マトリクス材料に塗布されている、マトリクス材料。
145.マトリクスが1種以上のポリマーを含む、項目144記載のマトリクス材料。
146.前記ポリマーが架橋されている、項目144記載のマトリクス材料。
147.前記ポリマーが架橋されていない、項目144記載のマトリクス材料。
148.前記ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタン、ポリシロキサン(シリコーン)、ヒドロゲル、ポリアクリルアミド、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、アガーゴム、ローカストビーンガム、カラギーナンゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガッティゴム、フルセレランゴム、キチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、ペクチン、デンプン、グリコーゲン、ペントサン、ポリオキシエチレン、ポリAMPS(ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、アクリレートポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、メタクリレート、ポリビニルラクタム、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸塩、合成親水コロイド、例えば、N−ビニル−2−ピロリドン、5−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、5−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3,3−ジメチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、3−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−メチル−N−ビニル−2−ピロリドン、4−エチル−N−ビニル−2−ピロリドン、N−ビニル−2−バレロラクタム、N−ビニル−2−カプロラクタム、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、(例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート)、アクリル酸、メタクリル酸、第3級アミノメタクリルイミド(例えば、トリメチルアミノメタクリルイミド)、クロトン酸、ピリジン、水溶性アミド(例えば、N−(ヒドロキシメチル)アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−(3−ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミド、N−(1,1−ジメチル−3−オキサブチル)アクリルアミド、N−[2−(ジメチルアミン)エチル]アクリルアミドおよびメタクリルアミド、N−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシルプロピル]メタクリルアミド、およびN−[1,1−ジメチル−2−(ヒドロキシメチル)−3−オキサブチル]アクリルアミド);水溶性ヒドラジン誘導体(例えば、トリアルキルアミンメタクリルイミド、およびジメチル−(2−ヒドロキシプロピル)アミンメタクリルイミド);モノオレフィンスルホン酸およびその塩(例えば、エチレンスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸)、1−ビニル−イミダゾール、1−ビニル−インドール、2−ビニルイミダゾール、4(5)−ビニル−イミダゾール、2−ビニル−1−メチルイミダゾール、5−ビニル−ピラゾリン、3−メチル−5−イソプロペニル−ピラゾール、5−メチレン−ヒダントイン、3−ビニル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−2−オキサゾリドン、3−メタクリリル−5−メチル−2−オキサゾリドン、3−ビニル−5−メチル−2−オキサゾリドン、2−および4−ビニル−ピリジン、5−ビニル−2−メチル−ピリジン、2−ビニル−ピリジン−1−オキシド、3−イソプロペニル−ピリジン、2−および4−ビニル−ピペリジン、2−および4−ビニル−キノリン、2,4−ジメチル−6−ビニル−s−トリアジン、4−アクリリル−モルホリン、酸化再生セルロース(ORC)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、細胞外マトリクス(ECM)およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目146記載のマトリクス材料。
149.ポリマーが、ブタ、ウシ、または魚原料に由来する、項目145記載のマトリクス材料。
150.ポリマーが、合成的に、すなわち組換え手段によって製造される、項目145記載のマトリクス材料。
151.ポリマーが、コラーゲンおよびゼラチンから選択される、項目145記載のマトリクス材料。
152.ポリマーがゼラチンを含む、項目145記載のマトリクス材料。
153.ポリマーがコラーゲンを含む、項目145記載のマトリクス材料。
154.相互接続した開口セルが、約0.1mm〜約5.0mmの直径を有する孔を形成する、項目144記載のマトリクス材料。
155.マトリクスが、15cm長未満、10cm幅未満、および2cm高未満の寸法(長さ、幅および高さ)を有する、項目144記載のマトリクス材料。
156.マトリクスが、四角形、円形、長方形、立方体、円柱形、球形またはピラミッド形からなる群から選択される形状である、項目144記載のマトリクス材料。
157.マトリクスが、赤、ピンク、黄色、青、緑、白、黒、茶、紫、橙、灰色および青緑からなる群から選択される色を有する、項目144記載のマトリクス材料。
158.マトリクス材料が、10秒未満、例えば9秒未満、例えば8秒未満、例えば7秒未満、例えば6秒未満、例えば5秒未満、例えば4秒未満、例えば3秒未満、例えば3秒未満、例えば1秒未満の再構成速度を有する、項目144記載のマトリクス材料。
159.マトリクス材料が、約0.1〜1.0mmの正規分布を有する細孔径を有する、項目144記載のマトリクス材料。
160.マトリクス材料が、10mm未満、例えば9mm未満、例えば8mm未満、例えば7mm未満、例えば6mm未満、例えば5mm未満、例えば4mm未満、例えば3mm未満、例えば2.9mm未満、例えば2.8mm未満、例えば2.7mm未満、例えば2.6mm未満、例えば2.5mm未満、例えば2.4mm未満、例えば2.3mm未満、例えば2.2mm未満、例えば2.1mm未満、例えば2mm未満、例えば1.9mm未満、例えば1.8mm未満、例えば1.7mm未満、例えば1.6mm未満、例えば1.5mm未満、例えば1.4mm未満、例えば1.3mm未満、例えば1.2mm未満、例えば1.1mm未満、例えば1.0mm未満、例えば0.9mm未満、例えば0.8mm未満、例えば0.7mm未満、例えば0.6mm未満、例えば0.5mm未満、例えば0.4mm未満、例えば0.3mm未満、例えば0.2mm未満、例えば0.1mm未満、例えば0.05mm未満、例えば0.01mmの細孔径を有する、項目144記載のマトリクス材料。
161.マトリクス材料が、0.01〜0.1mm、例えば0.1〜0.2mm、例えば0.2〜0.3mm、例えば0.3〜0.4mm、例えば0.4〜0.5mm、例えば0.5〜0.6mm、例えば0.6〜0.7mm、例えば0.7〜0.8mm、例えば0.8〜0.9mm、例えば0.9〜1mm、例えば1〜1.1mm、例えば1.1〜1.2mm、例えば1.2〜1.3mm、例えば1.3〜1.4mm、例えば1.4〜1.5mm、例えば1.5〜1.6mm、例えば1.6〜1.7mm、例えば1.〜1.8mm、例えば1.8〜1.9mm、例えば2〜2.1mm、例えば2.1〜2.2mm、例えば2.2〜2.3mm、例えば2.3〜2.4mm、例えば2.4〜2.5mm、例えば2.5〜2.6mm、例えば2.6〜2.7mm、例えば2.7〜2.8mm、例えば2.8〜2.9mm、例えば2.9〜3mm、例えば3〜4mm、例えば4〜5mm、例えば5〜6mm、例えば6〜7mm、例えば7〜8mm、例えば8〜9mm、例えば9〜10mmの範囲の細孔径を有する、項目144記載のマトリクス材料。
162.マトリクス材料が、0.1〜50GPa、例えば0.1〜1、例えば1〜2、例えば2〜3、例えば3〜4、例えば4〜5、例えば5〜6、例えば6〜7、例えば7〜8、例えば8〜9、例えば9〜10、例えば10〜20、例えば20〜30、例えば30〜40、例えば40〜50GPaの範囲の弾性率を有する、項目144記載のマトリクス材料。
163.マトリクスが、100IU/cm(1平方センチメートルあたりの単位)未満、例えば95未満、例えば90未満、例えば85未満、例えば80未満、例えば75未満、例えば70未満、例えば65未満、例えば60未満、例えば55未満、例えば50未満、例えば45未満、例えば40未満、例えば35未満、例えば30未満、例えば25未満、例えば20未満、例えば15未満、例えば10未満、例えば5未満、例えば1IU/cm未満の医薬組成物を含む、項目144記載のマトリクス材料。
164.マトリクス表面が、1〜5IU/cm、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜35、例えば35〜40、例えば40〜45、例えば45〜50、例えば50〜55、例えば55〜60、例えば60〜65、例えば65〜70、例えば70〜75、例えば75〜80、例えば80〜85、例えば85〜90、例えば90〜95、例えば95〜100IU/cmの医薬組成物を含む、項目144記載のマトリクス材料。
165.マトリクス材料がスポンジである、項目144記載のマトリクス材料。
166.スポンジがゼラチンまたはコラーゲンスポンジである、項目144記載のマトリクス材料。
167.ゼラチンまたはコラーゲンスポンジが、Spongostan、Surgifoam、Surgiflo(全てFerrosan A/S)、Collastat(Kendall Co.)、Avitene(Avicon Inc.)、Surgicel、Surgifoam(両方ともJohnson & Johnson)およびGelfoam(Phizer)から選択される、項目166記載のマトリクス材料。
168.マトリクス材料がパッチである、項目144記載のマトリクス材料。
169.マトリクス材料が綿棒である、項目144記載のマトリクス材料。
170.マトリクス材料が救急絆である、項目144記載のマトリクス材料。
171.マトリクス材料が創傷被覆材である、項目144記載のマトリクス材料。
172.マトリクス材料が外傷用包帯である、項目144記載のマトリクス材料。
173.マトリクス材料が無菌である、項目144記載のマトリクス材料。
174.マトリクス材料が無菌であり、無菌で予め包装された、すぐに使える容器に含まれている、項目144記載のマトリクス材料。
175.マトリクス材料が殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
176.マトリクス材料が、熱を加えることより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
177.マトリクス材料が、1種以上の化学物質を適用することにより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
178.マトリクス材料が、高圧を適用することにより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
179.マトリクス材料が、ろ過することにより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
180.マトリクス材料が、加圧滅菌処理することにより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
181.マトリクス材料が、X線、ガンマ線、UV光および/または亜原子粒子のような放射線を照射することにより殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
182.マトリクス材料が、エチレンオキシドガス、オゾン、塩素系漂白剤、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、過酸化水素および過酢酸の1種以上を用いることを含む化学的殺菌の適用により殺菌されている、項目144記載のマトリクス材料。
183.マトリクス材料が滅菌容器に含まれ、外部の非滅菌環境から分離されている、項目175記載のマトリクス材料。
184.医薬組成物が、止血を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
185.医薬組成物が、創傷治癒を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
186.医薬組成物が、創傷の1種以上の感染を阻害することにより創傷治癒を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
187.医薬組成物が、1種以上の抗線維素溶解薬を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
188.医薬組成物が、1種以上の凝血促進剤を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
189.医薬組成物が、血小板を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
190.医薬組成物が、止血血栓の形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
191.医薬組成物が、1種以上の凝固因子を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
192.医薬組成物が、内皮細胞組織因子(TF)、第VII因子、TF−因子VIIa、第IX因子、第X因子、トロンビン、第XIa因子、プラスミン、第XII因子、第Xa因子、TFPI、第Va因子、プロトロンビナーゼ複合体、プロトロンビン、第V因子、第XI因子、第VIII因子、vWF、第VIIIa因子、第IXa因子およびテナーゼ複合体からなる群から選択される1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
193.医薬組成物が、フィブリン鎖の形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
194.医薬組成物が、血小板凝集を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
195.医薬組成物が、トロンビンを含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
196.医薬組成物が、フィブリノーゲンを含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144および195記載のマトリクス材料。
197.医薬組成物が、第XIIIおよび/または第IIIa因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144および195記載のマトリクス材料。
198.医薬組成物が、トラネキサム酸を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144および195記載のマトリクス材料。
199.医薬組成物が、ヴィレブランド因子(vWF)を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144および195記載のマトリクス材料。
200.医薬組成物が、接触活性経路を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
201.医薬組成物が、組織因子経路を刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
202.医薬組成物が、フィブリン形成を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
203.医薬組成物が、フィブリン架橋を促進する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
204.医薬組成物が、第VIII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
205.医薬組成物が、第V因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
206.医薬組成物が、第XIII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
207.医薬組成物が、第VII因子を含む1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
208.医薬組成物が、凝固カスケードを刺激する1種以上の生物活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
209.医薬組成物がトロンビンを含む、項目144記載のマトリクス材料。
210.マトリクスが、表面積1平方cm(cm)あたり300IU未満、例えば290未満、例えば280未満、例えば270未満、例えば260未満、例えば250未満、例えば240未満、例えば230未満、例えば220未満、例えば210未満、例えば200未満、例えば190未満、例えば180未満、例えば170未満、例えば160未満、例えば150未満、例えば140未満、例えば130未満、例えば120未満、例えば110未満、例えば100IU/cm未満、例えば95未満、例えば90未満、例えば85未満、例えば80未満、例えば75未満、例えば70未満、例えば65未満、例えば60未満、例えば55未満、例えば50未満、例えば45未満、例えば40未満、例えば35未満、例えば30未満、例えば25未満、例えば20未満、例えば15未満、例えば10未満、例えば5未満、例えば1IU/cm未満のトロンビンを含む、項目209記載のマトリクス材料。
211.マトリクス表面が、1〜5IU/cm、例えば5〜10、例えば10〜15、例えば15〜20、例えば20〜25、例えば25〜30、例えば30〜35、例えば35〜40、例えば40〜45、例えば45〜50、例えば50〜55、例えば55〜60、例えば60〜65、例えば65〜70、例えば70〜75、例えば75〜80、例えば80〜85、例えば85〜90、例えば90〜95、例えば95〜100、例えば100〜110、例えば110〜120、例えば120〜130、例えば130〜140、例えば140〜150、例えば150〜160、例えば160〜170、例えば170〜180、例えば180〜190、例えば190〜200、例えば200〜210、例えば210〜220、例えば220〜230、例えば230〜240、例えば240〜250、例えば250〜260、例えば260〜270、例えば270〜280、例えば280〜290、例えば290〜300IU/cmのトロンビンを含む、項目209記載のマトリクス材料。
212.医薬組成物が1種以上の接着剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
213.1種以上の接着剤が、糖類、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、グルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリスロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、アロース、ペントサミン、ヘキソサミン、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、グルクロン酸、ショ糖、マルトース、乳糖、セロビオース、グリコーゲン、キチン、キトサン、デンプン、ジャガイモデンプン、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、アミノ化デキストラン、DEAE−デキストラン、アミノ化デンプン、アミノ化グリコーゲン、アミノ化セルロース、アミノ化ペクチン、ならびにそれらの塩、錯体、誘導体および混合物からなる群から選択だれ得る、項目212記載のマトリクス材料。
214.1種以上の接着剤が、炭化水素樹脂、ロジン樹脂、テルペン樹脂、ExxonMobil由来のEscorez(登録商標)、Eastman由来のRegalite(登録商標)、Piccotac(登録商標)およびPicco(登録商標)、BP由来のIndopol(登録商標)またはArkon(登録商標)、水素化ウッドロジンのエステル、水素化ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、部分的に水素化されたウッドロジンのエステル、部分的に水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのエステル、修飾されたウッドロジンのエステル、部分的に二量体化されたロジンのエステル、トールオイルロジンのエステル、二量体化されたロジンのエステル、Foral(登録商標)、Foralyn(登録商標)、Pentalyn(登録商標)、Permalyn(登録商標)およびStaybelite(登録商標)からなる群から選択され得る、項目212記載のマトリクス材料。
215.1種以上の接着剤が、カラヤゴム、スタークリアゴム、アラビアゴム、カラギーナンゴム、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マヌバハニー、カゼイン、アルギン酸塩または脂肪酸エステルからなる群から選択することができる、項目212記載のマトリクス材料。
216.1種以上の接着剤が、組成物の全重量を基準として医薬組成物の0.1〜50%(w/w)、組成物の全重量を基準として例えば1〜25%(w/w)、例えば5〜20%(w/w)、例えば5〜15%(w/w)、5〜10%(w/w)または10〜15%(w/w)で含まれる、項目212記載のマトリクス材料。
217.医薬組成物が1種以上の界面活性剤を含む、項目144記載のマトリクス材料。
218.1種以上の界面活性剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および界面活性生物学的修飾剤からなる群から選択され得る、項目217記載のマトリクス材料。
219.1種以上の界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択され得る、項目217記載のマトリクス材料。
220.1種以上の界面活性剤が、第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性界面活性剤である、項目217記載のマトリクス材料。
221.1種以上の界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Tween80またはTween20等)、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、Pluronic F68およびポリビニルピロリドンからなる群から選択され得る、項目217記載のマトリクス材料。
222.医薬組成物が、溶媒成分および/または液体成分を含む、項目144記載のマトリクス材料。
223.溶媒および/または液体成分が水性媒体である、項目222記載のマトリクス材料。
224.水性媒体が、1種以上の塩、例えば塩化ナトリウムを含む、項目223記載のマトリクス材料。
225.溶媒成分および/または液体成分が揮発性の液体である、項目222記載のマトリクス材料。
226.医薬組成物が、水分含有量安定剤(water content stabilizer)、例えばソルビトール、多糖類またはポリオールを含む、項目144記載のマトリクス材料。
227.医薬組成物が、アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、コロイド性二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、ショ糖、トラガカント、ゼラチン、デンプン、アルブミン、カゼイン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、グリセリン(1,2,3−プロパントリオール)およびグリコール(1,2−プロパンジオール)から選択される、組成物の粘度を増大させる1種以上の物質を含む、項目144記載のマトリクス材料。
228.医薬組成物が、0.1〜20cps;例えば0.1〜1cps、例えば1〜2cps、例えば2〜3cps、例えば3〜4cps、例えば4〜5cps、例えば5〜6cps、例えば6〜7cps、例えば7〜8cps、例えば8〜9cps、例えば9〜10cps、例えば10〜11cps、例えば11〜12cps、例えば12〜13cps、例えば13〜14cps、例えば14〜15cps、例えば15〜16cps、例えば16〜17cps、例えば17〜18cps、例えば18〜19cps、例えば19〜20cpsの範囲の粘度を有する、項目144記載のマトリクス材料。
229.医薬組成物が、0.020〜0.050N/m;例えば0.020〜0.022N/m、例えば0.022〜0.024N/m、例えば0.024〜0.026N/m、例えば0.026〜0.028N/m、例えば0.028〜0.030N/m、例えば0.030〜0.032N/m、例えば0.032〜0.034N/m、例えば0.034〜0.036N/m、例えば0.036〜0.038N/m、例えば0.038〜0.040N/m、例えば0.040〜0.042N/m、例えば0.042〜 0.044N/m、例えば0.044〜0.046N/m、例えば0.046〜0.048N/m、例えば0.048〜0.050N/mの範囲の表面張力を有する、項目144記載のマトリクス材料。
230.医薬組成物が、氷点下の摂氏温度〜摂氏150度、例えば−100℃〜−50℃、例えば、−50℃〜0℃、例えば0〜10℃、例えば10〜20℃、例えば20〜30℃、例えば30〜40℃、例えば40〜50℃、例えば50〜60℃、例えば60〜70℃、例えば70〜80℃、例えば80〜90℃、例えば90〜100℃、例えば100〜125℃、例えば125〜150℃の範囲で温度を有する、項目144記載のマトリクス材料。
231.1種以上の医薬組成物を前記マトリクスの中および/または上に噴霧することにより、1種以上の医薬組成物が前記マトリクス材料の中および/または上に沈着されている、項目144記載のマトリクス材料。
232.1種以上の医薬組成物を前記マトリクスの中および/または上に振りかけることにより、1種以上の医薬組成物が前記マトリクス材料の中および/または上に沈着されている、項目144記載のマトリクス材料。
233.1種以上の医薬組成物を前記マトリクスの中および/または上に注ぐことにより、1種以上の医薬組成物が前記マトリクス材料の中および/または上に沈着されている、項目144記載のマトリクス材料。
234.1種以上の医薬組成物を前記マトリクスの中および/または上に浸漬することにより、1種以上の医薬組成物が前記マトリクス材料の中および/または上に沈着されている、項目144記載のマトリクス材料。
235.前記マトリクスの調製の間に、マトリクスの中または上に1種以上の医薬組成物が沈着されている、項目144記載のマトリクス材料。
236.項目144〜235に記載のマトリクス材料と医薬組成物とを含む装置。
237.項目236記載の装置と、少なくとも1種の追加成分とを含む部品のキット。
238.a.マトリクス材料を供給する工程、および
b.医薬組成物を前記マトリクス材料表面に、個別かつ不連続な位置に印刷する工程を含む、項目236記載の装置の製造方法。
239.創傷治癒を必要とする個体における、創傷治癒を促進するための項目236記載の装置の使用。
240.止血を必要とする個体における、止血を促進するための項目236記載の装置の使用。
241.表面、複数の開口および相互接続したセルを含むマトリクス材料であって、前記マトリクス材料が、止血に効果的な量のトロンビンまたはその前駆体を含む、マトリクス材料。
242.前記マトリクスが、1種以上のトロンビン安定剤を更に含む、項目241記載のマトリクス材料。
243.前記トロンビンが、印刷、噴霧、浸漬、ディッピング、塗布、飽和(saturating)、圧搾(pressuring)、スプリンクリング(sprinkling)、鋳込み、展着、グリーシング(greasing)、塗布(smearing)、ダビング(dabbing)、摩擦または塗装によりマトリクス材料に塗布されている、項目241記載のマトリクス材料。
244.マトリクス材料が、トロンビンを含む、生物学的吸収性物質を含む、項目241記載のマトリクス材料。
245.マトリクス材料がトロンビンを含むスポンジを含む、項目241記載のマトリクス材料。
246.マトリクス材料が、特有の予め混合された、無菌のゼラチン/トロンビン止血剤を供給するゼラチン気泡パッドおよび/またはガーゼを含む、項目241記載のマトリクス材料。
247.マトリクス材料が、予め混合したトロンビン/ゼラチンパッドを含む、項目241記載のマトリクス材料。
248.マトリクス材料が、ゼラチン発泡体中に凍結乾燥されたトロンビンを含む、項目241記載のマトリクス材料。
249.マトリクス材料が、トロンビンと一緒に任意の標準的なゼラチンパッドを含む、項目241記載のマトリクス材料。
250.マトリクス材料が、例えば、フィブリノーゲンおよび/またはトロンビンでコーティングされたコラーゲンスポンジをベースとするフィブリンペーストを含む、項目241記載のマトリクス材料。
251.マトリクス材料が、Thrombi−Gel(登録商標)(Vascular Solutions,Inc)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
252.マトリクス材料が、Thrombi−Pad(登録商標)(Vascular Solutions,Inc)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
253.マトリクス材料が、D−Stat Dry製品(例えばD−Stat Dry、D−Stat 2 Dry)(Vascular Solutions,Inc)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
254.マトリクス材料が、ThrombiGel止血フォーム(Vascular Solutions,Inc)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
255.マトリクス材料がGelfoam(Pfizer)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
256.マトリクス材料が、Surgifoam(Johnson & Johnson)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
257.マトリクス材料が、Surgiflo(Johnson & Johnson)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
258.マトリクス材料が、FloSeal Matrix Hemostatic Sealant(Baxter International Inc.)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
259.マトリクス材料が、TachoSil(Nycomed)を含む、項目241記載のマトリクス材料。
260.マトリクス材料が、Avitene、Actifoam、Helistat、InistatまたはCoStasis止血装置のようなコラーゲン材料を含む、項目241記載のマトリクス材料。
261.マトリクス材料が、Surgicel(Ethicon/Johnson & Johnson)、OxycelまたはTabotampのようなセルロース材料を含む、項目241記載のマトリクス材料。
262.トロンビンが、Thrombostat、Thrombin−JMI(King Pharmaceuticals)、Recothrom(Bayer/Zymogenetics)、Evithrom(OMRIX Biopharmaceuticals/Ethicon)、または他の市販されているトロンビンである、項目241記載のマトリクス材料。
263.トロンビンが、Thrombin Activation Device(TAD)(Thermogenesis)を用いて血漿から製造されている、項目241記載のマトリクス材料。
264.トロンビンの水溶液とポリエチレングリコールとを混合し、混合物を凍結乾燥して実質的に全ての水を除去し、ポリエチレングリコール基剤中に均一に分散したトロンビンの微粒子の粘性の水溶性ペーストを得ることにより製造される(米国特許第5,595,735号に開示されるように)、ポリエチレングリコール基剤中に止血に効果的な量のトロンビンを含む止血ペースト組成物を含む、項目241記載のマトリクス材料。
265.マトリクス材料が、例えば米国特許第4,891,359号に開示されたような、トロンビンを含むコラーゲンペースト止血剤を含む、項目241記載のマトリクス材料。
266.マトリクス材料が、例えば米国特許第4,515,637号に開示されたような、トロンビンを含む安定なコラーゲンスポンジを含む、項目241記載のマトリクス材料。
267.マトリクス材料が、例えば米国特許第6,649,162号に開示されたような、トロンビンを含むコラーゲンスポンジを含む、項目241記載のマトリクス材料。
268.項目241〜267に記載のマトリクス材料およびトロンビンを含む装置。
269.項目268記載の装置と、少なくとも1個の追加成分とを含む部品のキット。
270.a.マトリクス材料を供給する工程、および
b.トロンビンを前記マトリクス材料表面に、個別かつ不連続な位置に印刷する工程を含む、項目268記載の装置の製造方法。
271.創傷治癒を必要とする個体における、創傷治癒を促進するための項目268記載の装置の使用。
272.止血を必要とする個体における、止血を促進するための項目268記載の装置の使用。
273.i)底面、
ii)前記底面を連続的に包囲する1以上の側壁、
iii)蓋のシール面、および
iv)蓋を含む、マトリクス材料の貯蔵および/または調製のための容器であって、
1以上の側壁および底部が、マトリクス材料の貯蔵および/または調製に適した内部空洞を定義する。
274.1以上の側壁が、液体を有する容器の最大容量のための1以上の標識を含む、項目273記載の容器。
275.最大容量のための標識が、1以上の側壁上のはす縁である、項目274記載の容器。
276.最大容量のための標識が線である、項目274記載の容器。
277.最大容量のための標識が点である、項目274記載の容器。
278.最大容量のための標識が、1以上の側壁内のくぼみである、項目274記載の容器。
279.前記液体が、水溶液、食塩水、医療グレードの水、またはその他である、項目274記載の容器。
280.内部空洞が、1種以上のマトリクス材料を含む、項目273記載の容器。
281.内部空洞が、マトリクス材料を回避し得る、項目273記載の容器。
282.内部空洞が、項目1〜103記載の1種以上のマトリクス材料(医薬組成物で印刷されたマトリクス材料)を含む、項目273記載の容器。
283.内部空洞が、項目109〜201記載の1種以上のマトリクス材料(医薬組成物を含むマトリクス材料)を含む、項目273記載の容器。
284.内部空洞が、項目207〜233記載の1種以上のマトリクス材料(トロンビンを含むマトリクス材料)を含む、項目273記載の容器。
285.容器が1個以上の取っ手を含む、項目273記載の容器。
286.容器が1個の取っ手を含む、項目285記載の容器。
287.容器が2個の取っ手を含む、項目285記載の容器。
288.1個以上の取っ手が、容器の底面と結合している、項目285記載の容器。
289.1個以上の取っ手が、容器の1以上の側壁と結合している、項目285記載の容器。
290.1個以上の取っ手が、握りを増強するための1個以上のくぼみまたはへこみを含む、項目285記載の容器。
291.1以上の側壁が、握りを増強するための1個以上のくぼみまたはへこみを含む、項目273記載の容器。
292.容器が、製品の取り扱いを容易にするための1個以上の内部トレイノッチを含む、項目273記載の容器。
293.容器が、1個の内部トレイノッチを含む、項目292記載の容器。
294.容器が、2個の内部トレイノッチを含む、項目292記載の容器。
295.容器が、3個の内部トレイノッチを含む、項目292記載の容器。
296.容器が、4個の内部トレイノッチを含む、項目292記載の容器。
297.1個以上の内部トレイノッチが、容器の1以上の側壁と結合している、項目292記載の容器。
298.蓋が剥離可能である(剥離式の蓋)、項目273記載の容器。
299.蓋が再度密閉できる、項目273記載の容器。
300.内部空洞が無菌環境である、項目273記載の容器。
301.容器が、乾式加熱を加えることより殺菌されている、項目273記載の容器。
302.容器が、1種以上の化学物質を適用することにより殺菌されている、項目273記載の容器。
303.容器が、エチレンオキシドガス、オゾン、塩素系漂白剤、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、過酸化水素および過酢酸の1種以上を用いることを含む化学的殺菌の適用により殺菌されている、項目302記載の容器。
304.マトリクス材料が、高圧を適用することにより殺菌されている、項目273記載の容器。
305.容器が、X線、ガンマ線、UV光、マイクロ波、電子ビームおよび/または亜原子粒子のような放射線を照射することにより殺菌されている、項目273記載の容器。
306.内部空洞の底面が四角形として形成されている、項目273記載の容器。
307.内部空洞の底面が長方形として形成されている、項目273記載の容器。
308.内部空洞の底面が三角形として形成されている、項目273記載の容器。
309.内部空洞の底面が円形として形成されている、項目273記載の容器。
310.内部空洞の底面が楕円形として形成されている、項目273記載の容器。
311.内部空洞の底面が、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm、×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm、×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm、×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm、×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmからなる群から選択される寸法を有する四角形として形成されている、項目273記載の容器。
312.内部空洞の底面が、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの間の面積を有する四角形として形成されている、項目273記載の容器。
313.底面が、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm、x6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm×9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20 cm,15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm、x7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm×10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm、x15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmからなる群から選択される寸法の1つを有する四角形として形成されているマトリクス材料を回避するように形成されている、項目273記載の容器。
314.底面が、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cmの間の面積を有する四角形として形成されるマトリクス材料を回避するように形成されている、項目273記載の容器。
315.底面が平面である、項目273記載の容器。
316.底面が平面である、項目273記載の容器。
317.底面が曲面である、項目273記載の容器。
318.底面が凹面である、項目273記載の容器。
319.底面が凸面である、項目273記載の容器。
320.底面が平面でない、項目273記載の容器。
321.底面が、規格外および/または不均一である、項目273記載の容器。
322.底面が起伏のあるものである、項目273記載の容器。
323.側壁の高さ(底面から最大容量のための標識までの高さ)が、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mm、20mm〜22mm、22mm〜24mm、24mm〜26mm、26mm〜28mm、28mm〜30mm、30mm〜32mm、32mm〜34mm、34mm〜36mm、36mm〜38mm、38mm〜40mm、40mm〜42mm、42mm〜44mm、44mm〜46mm、46mm〜48mm、または48mm〜50mmからなる群から選択される、項目273記載の容器。
324.側壁の幅が、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mmからなる群から選択される、項目273記載の容器。
325.底面から蓋までの高さが、0mm〜2mm、2mm〜4mm、4mm〜6mm、6mm〜8mm、8mm〜10mm、10mm〜12mm、12mm〜14mm、14mm〜16mm、16mm〜18mm、18mm〜20mm、20mm〜22mm、22mm〜24mm、24mm〜26mm、26mm〜28mm、28mm〜30mm、30mm〜32mm、32mm〜34mm、34mm〜36mm、36mm〜38mm、38mm〜40mm、40mm〜42mm、42mm〜44mm、44mm〜46mm、46mm〜48mm、または48mm〜50mmからなる群から選択される、項目273記載の容器。
326.蓋のシール面が、1以上の側壁の上部に含まれる、項目273記載の容器。
327.容器がベースを含む、項目273記載の容器。
328.容器のベースが四角形として形成されている、項目273記載の容器。
329.容器のベースが長方形として形成されている、項目273記載の容器。
330.容器のベースが三角形として形成されている、項目273記載の容器。
331.容器のベースが円形として形成されている、項目273記載の容器。
332.容器のベースが楕円形として形成されている、項目273記載の容器。
333.容器のベースが、1cm×1cm、1cm×2cm、1cm×3cm、1cm×4cm、1cm×5cm、1cm×6cm、1cm×7cm、1cm×8cm、1cm×9cm、1cm×10cm、1cm×15cm、1cm×20cm、2cm×1cm、2cm×2cm、2cm×3cm、2cm×4cm、2cm×5cm、2cm×6cm、2cm×7cm、2cm×8cm、2cm×9cm、2cm×10cm、2cm×15cm、2cm×20cm、3cm×1cm、3cm×2cm、3cm×3cm、3cm×4cm、3cm×5cm、3cm×6cm、3cm×7cm、3cm×8cm、3cm×9cm、3cm×10cm、3cm×15cm、3cm×20cm、4cm×1cm、4cm×2cm、4cm×3cm、4cm×4cm、4cm×5cm、4cm×6cm、4cm×7cm、4cm×8cm、4cm×9cm、4cm×10cm、4cm×15cm、4cm×20cm、5cm×1cm、5cm×2cm、5cm×3cm、5cm×4cm、5cm×5cm、5cm×6cm、5cm×7cm、5cm×8cm、5cm×9cm、5cm×10cm、5cm×15cm、5cm×20cm、6cm×1cm、6cm×2cm、6cm×3cm、6cm×4cm、6cm×5cm、6cm×6cm、6cm×7cm、6cm×8cm、6cm×9cm、6cm×10cm、6cm×15cm、6cm×20cm、7cm×1cm、7cm×2cm、7cm×3cm、7cm×4cm、7cm×5cm、7cm×6cm、7cm×7cm、7cm×8cm、7cm×9cm、7cm×10cm、7cm×15cm、7cm×20cm、8cm×1cm、8cm×2cm、8cm×3cm、8cm×4cm、8cm×5cm、8cm×6cm、8cm×7cm、8cm×8cm、8cm×9cm、8cm×10cm、8cm×15cm、8cm×20cm、9cm×1cm、9cm×2cm、9cm×3cm、9cm×4cm、9cm×5cm、9cm×6cm、9cm×7cm、9cm×8cm、9cm×9cm、9cm×10cm、9cm×15cm、9cm×20cm、10cm×1cm、10cm×2cm、10cm×3cm、10cm×4cm、10cm×5cm、10cm×6cm、10cm×7cm、10cm×8cm、10cm×9cm、10cm×10cm、10cm×15cm、10cm×20cm、11cm×1cm、11cm×2cm、11cm×3cm、11cm×4cm、11cm×5cm、11cm×6cm、11cm×7cm、11cm×8cm、11cm、x9cm、11cm×10cm、11cm×15cm、11cm×20cm、12cm×1cm、12cm×2cm、12cm×3cm、12cm×4cm、12cm×5cm、12cm×6cm、12cm×7cm、12cm×8cm、12cm×9cm、12cm×10cm、12cm×15cm、12cm×20cm、13cm×1cm、13cm×2cm、13cm×3cm、13cm×4cm、13cm×5cm、13cm×6cm、13cm×7cm、13cm×8cm、13cm×9cm、13cm×10cm、13cm×15cm、13cm×20cm、14cm×1cm、14cm×2cm、14cm×3cm、14cm×4cm、14cm×5cm、14cm×6cm、14cm×7cm、14cm×8cm、14cm×9cm、14cm×10cm、14cm×15cm、14cm×20cm、15cm×1cm、15cm×2cm、15cm×3cm、15cm×4cm、15cm×5cm、15cm×6cm、15cm×7cm、15cm×8cm、15cm×9cm、15cm×10cm、15cm×15cm、15cm×20cm、16cm×1cm、16cm×2cm、16cm×3cm、16cm×4cm、16cm×5cm、16cm×6cm、16cm×7cm、16cm×8cm、16cm×9cm、16cm×10cm、16cm×15cm、16cm×20cm、17cm×1cm、17cm×2cm、17cm×3cm、17cm×4cm、17cm×5cm、17cm×6cm、17cm×7cm、17cm×8cm、17cm×9cm、17cm×10cm、17cm×15cm、17cm×20cm、18cm×1cm、18cm×2cm、18cm×3cm、18cm×4cm、18cm×5cm、18cm×6cm、18cm×7cm、18cm×8cm、18cm×9cm、18cm×10cm、18cm×15cm、18cm×20cm、19cm×1cm、19cm×2cm、19cm×3cm、19cm×4cm、19cm×5cm、19cm×6cm、19cm×7cm、19cm×8cm、19cm×9cm、19cm、x10cm、19cm×15cm、19cm×20cm、20cm×1cm、20cm×2cm、20cm×3cm、20cm×4cm、20cm×5cm、20cm×6cm、20cm×7cm、20cm×8cm、20cm×9cm、20cm×10cm、20cm×15cm、20cm×20cm、25cm×1cm、25cm×2cm、25cm×3cm、25cm×4cm、25cm×5cm、25cm×6cm、25cm×7cm、25cm×8cm、25cm×9cm、25cm×10cm、25cm×15cm、25cm×20cm、30cm×1cm、30cm×2cm、30cm×3cm、30cm×4cm、30cm×5cm、30cm×6cm、30cm×7cm、30cm×8cm、30cm×9cm、30cm×10cm、30cm×15cm、30cm×20cm、40cm×1cm、40cm×2cm、40cm×3cm、40cm×4cm、40cm×5cm、40cm×6cm、40cm×7cm、40cm×8cm、40cm×9cm、40cm×10cm、40cm×15cm、40cm×20cm、50cm×1cm、50cm×2cm、50cm×3cm、50cm×4cm、50cm×5cm、50cm×6cm、50cm×7cm、50cm×8cm、50cm×9cm、50cm×10cm、50cm×15cm、または50cm×20cmからなる群から選択される寸法を有する四角形として形成されている、項目327記載の容器
334.容器のベースが、1cm〜500cm、例えば1cm〜5cm、例えば5cm〜10cm、例えば10cm〜20cm、例えば20cm〜30cm、例えば30cm〜40cm、例えば40cm〜50cm、例えば50cm〜60cm、例えば60cm〜70cm、例えば70cm〜80cm、例えば80cm〜90cm、例えば90cm〜100cm、例えば100cm〜110cm、例えば110cm〜120cm、例えば120cm〜130cm、例えば130cm〜140cm、例えば140cm〜150cm、例えば150cm〜160cm、例えば160cm〜170cm、例えば170cm〜180cm、例えば180cm〜190cm、例えば190cm〜200cm、例えば200cm〜210cm、例えば210cm〜220cm、例えば220cm〜230cm、例えば230cm〜240cm、例えば240cm〜250cm、例えば250cm〜260cm、例えば260cm〜270cm、例えば270cm〜280cm、例えば280cm〜290cm、例えば290cm〜300cm、例えば300cm〜320cm、例えば320cm〜340cm、例えば340cm〜360cm、例えば360cm〜380cm、例えば380cm〜400cm、例えば400cm〜420cm、例えば420cm〜440cm、例えば440cm〜460cm、例えば460cm〜480cm、例えば480cm〜500cm間の面積を有する四角形として形成されている、項目327記載の容器
335.ベースが、1以上の位置、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の位置で1以上の側壁と接触している、項目327記載の容器。
336.ベースが、1以上の位置、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の位置で底面と接触している、項目327記載の容器。
337.ベースが平らな底面を含む、項目327記載の容器。
338.ベースが1以上の取っ手を含む、項目327記載の容器。
339.ベースが1以上のくぼみまたはへこみを含む、項目327記載の容器。
340.ベースが、蓋のシール面を含む、項目327記載の容器。
341.ベースが平面部分を含む、項目327記載の容器。
342.ベースが平面部分を含む、項目327記載の容器。
343.ベースが曲面部分を含む、項目327記載の容器。
344.ベースが凹面部分を含む、項目327記載の容器。
345.ベースが凸面部分を含む、項目327記載の容器。
346.ベースが平面でない、項目327記載の容器。
347.ベースが、規格外および/または不均一である、項目327記載の容器。
348.ベースが起伏のあるものである、項目327記載の容器。
349.ベースが、1以上の細長いベースプレートを含む、項目327記載の容器。
350.ベースが垂直な部分を含む、項目327記載の容器。
351.ベースが水平部分を含む、項目327記載の容器。
352.容器がプラスチックから製造されているか、またはそれを含む、項目273記載の容器。
353.容器が軟質プラスチックから製造されているか、またはそれを含む、項目273記載の容器。
354.容器が硬質プラスチックから製造されているか、またはそれを含む、項目273記載の容器。
355.容器が透明プラスチックから製造されているか、またはそれを含む、項目273記載の容器。
356.容器が、プラスチックのような医療グレードのポリマーから製造されているか、またはそれを含む、項目273記載の容器。
357.容器が、生分解性プラスチック、エンドウデンプンまたはバイオペトロリュームのようなバイオマスから得られるバイオプラスチック、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質PET(APET)、ポリエステル(PES)、線維、織物、ポリアミド(PA)、(ナイロン)、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネート(PC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)(サラン)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリエチレン(PE)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(商標、テフロン)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(ポリエーテルケトン)、ポリエーテルイミド(PEI)(Ultem)、フェノール類(PF)、(フェノールホルムアルデヒド)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、尿素−ホルムアルデヒド(UF)、メラミンホルムアルデヒド(MF)、ポリ乳酸およびプラスターチ材料、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
358.容器が、TECAFORM(登録商標)AH MT、CELCON(登録商標)(アセタールコポリマー)、RADEL(登録商標)、TECASON(登録商標)P XRO(ポリフェニルスルホン、また、放射線乳白剤)、UDEL(登録商標)Polysulfone、ULTEM(登録商標)(ポリエーテルイミド)、UHMW Lot Controlled、LENNITE(登録商標)UHME−PE、TECANAT(登録商標)PC(USPクラスVlのポリカーボネートロッド)、ZELUX(登録商標)GS(ガンマ安定化ポリカーボネート)、ACRYLIC(医療グレードのキャストアクリル)、TECAMAX(登録商標)SRP(超高性能熱可塑性)、TECAPRO(登録商標)MT(ポリプロピレン、熱安定性)、TECAPEEK(登録商標)MT(USPクラスVlに準拠)、TECAFORM(登録商標)AH SAN、抗菌剤を満たしたプラスチック、TECASON(登録商標)P XRO(生分解性放射線乳白剤PPSU)、TECAPEEK(登録商標)CLASSIX、POLYSULFONE(登録商標)(医療グレード)、TECANYL(登録商標)(医療グレードNoryl(登録商標))、TYGON(登録商標)(医療グレードチューブ)、TEXOLON(登録商標)医療グレードPTFE(USPクラスVl)、PROPYLUX HSおよびHS2、ABS(FDAが承認する医療グレード)、TOPAS(登録商標)(医療グレード)、および他の医療グレード/FDAが承認するプラスチック製品からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
359.容器が、1種以上の高分子量ポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
360.容器が、10,000〜1,000,000Da、例えば10,000〜50,000Da、例えば50,000〜100,000Da、例えば100,000〜150,000Da、例えば150,000〜200,000Da、例えば200,000〜250,000Da、例えば250,000〜238,000Da、例えば238,000〜350,000Da、例えば350,000〜400,000Da、例えば400,000〜450,000Da、例えば450,000〜500,000Da、例えば500,000〜550,000Da、例えば550,000〜600,000Da、例えば600,000〜650,000Da、例えば650,000〜700,000Da、例えば700,000〜750,000Da、例えば750,000〜800,000Da、例えば800,000〜850,000Da、例えば850,000〜900,000Da、例えば900,000〜950,000Da、例えば950,000〜1,000,000Daの範囲の分子量を有する1種以上のポリマーおよび/またはプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目359記載の容器。
361.容器が、1種以上のタイプのゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
362.容器が、1種以上のタイプのセルロースをベースとするプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
363.容器が、1種以上のタイプのベークライトから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
364.容器が、1種以上のタイプのポリスチレンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
365.容器が、1種以上のタイプのPVCから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
366.容器が、1種以上のタイプのナイロンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
367.容器が、1種以上のタイプの合成ゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
368.容器が、1種以上のアクリルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
369.容器が1種以上のポリエステルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
370.容器が1種以上のシリコーンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
371.容器が1種以上のポリウレタンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
372.容器が1種以上のハロゲン化プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
373.1以上の側壁および/または底面がプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
374.1以上の側壁および/または底面が軟質プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
375.1以上の側壁および/または底面が硬質プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
376.1以上の側壁および/または底面が透明プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
377.1以上の側壁および/または底面が、プラスチックのような医療グレードのポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
378.1以上の側壁および/または底面が、生分解性プラスチック、エンドウデンプンまたはバイオペトロリュームのようなバイオマスから得られるバイオプラスチック、例えば、エンドウデンプンまたはバイオペトロリューム、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質PET(APET)、ポリエステル(PES)、線維、織物、ポリアミド(PA)、(ナイロン)、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネート(PC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)(サラン)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリエチレン(PE)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(商標、テフロン)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(ポリエーテルケトン)、ポリエーテルイミド(PEI)(Ultem)、フェノール類(PF)、(フェノールホルムアルデヒド)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、尿素−ホルムアルデヒド(UF)、メラミンホルムアルデヒド(MF)、ポリ乳酸およびプラスターチ材料、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
379.1以上の側壁および/または底面が、TECAFORM(登録商標)AH MT、CELCON(登録商標)(アセタールコポリマー)、RADEL(登録商標)、TECASON(登録商標)P XRO(ポリフェニルスルホン、また、放射線乳白剤)、UDEL(登録商標)Polysulfone、ULTEM(登録商標)(ポリエーテルイミド)、UHMW Lot Controlled、LENNITE(登録商標)UHME−PE、TECANAT(登録商標)PC(USPクラスVlのポリカーボネートロッド)、ZELUX(登録商標)GS(ガンマ安定化ポリカーボネート)、ACRYLIC(医療グレードのキャストアクリル)、TECAMAX(登録商標)SRP(超高性能熱可塑性)、TECAPRO(登録商標)MT(ポリプロピレン、熱安定性)、TECAPEEK(登録商標)MT(USPクラスVlに準拠)、TECAFORM(登録商標)AH SAN、抗菌剤を満たしたプラスチック、TECASON(登録商標)P XRO(生分解性放射線乳白剤PPSU)、TECAPEEK(登録商標)CLASSIX、POLYSULFONE(登録商標)(医療グレード)、TECANYL(登録商標)(医療グレードNoryl(登録商標))、TYGON(登録商標)(医療グレードチューブ)、TEXOLON(登録商標)医療グレードPTFE(USPクラスVl)、PROPYLUX HSおよびHS2、ABS(FDAが承認する医療グレード)、TOPAS(登録商標)(医療グレード)、および他の医療グレード/FDAが承認するプラスチック製品からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
380.1以上の側壁および/または底面が、1種以上の高分子量ポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
381.1以上の側壁および/または底面が、10,000〜1,000,000Da、例えば10,000〜50,000Da、例えば50,000〜100,000Da、例えば100,000〜150,000Da、例えば150,000〜200,000Da、例えば200,000〜250,000Da、例えば250,000〜238,000Da、例えば238,000〜350,000Da、例えば350,000〜400,000Da、例えば400,000Da、例えば450,000〜500,000Da、例えば500,000〜550,000Da、例えば550,000〜600,000Da、例えば600,000〜650,000Da、例えば650,000〜700,000Da、例えば700,000〜750,000Da、例えば750,000〜800,000Da、例えば800,000〜850,000Da、例えば850,000〜900,000Da、例えば900,000〜950,000Da、例えば950,000〜1,000,000Daの範囲の分子量を有する1種以上のポリマーおよび/またはプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目380記載の容器。
382.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
383.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのセルロースをベースとするプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
384.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのベークライトから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
385.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのポリスチレンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
386.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのPVCから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
387.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプのナイロンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
388.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のタイプの合成ゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
389.1種以上の側壁および/または底面が、1種以上のアクリルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
390.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のポリエステルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
391.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のシリコーンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
392.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のポリウレタンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
393.1以上の側壁および/または底面が、1種以上のハロゲン化プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
394.蓋が、剥離可能な材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
395.剥離可能な材料が、ポリエチレン(PE)、熱可塑性エラストマー、熱硬化性エラストマー、Tyvek、Teslin、紙、プラスチックホイルまたは金属ホイルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
396.蓋が、合成コーティングのようなコーティングで補強されている、項目394記載の容器。
397.合成コーティングが、ペルフルオロオクタン酸(PFOA)、炭化水素をベースとする石油化学製品、ゼインまたはその他からなる群から選択される、項目396記載の容器。
398.蓋がプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
399.蓋が軟質プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
400.蓋が硬質プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
401.蓋が透明プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
402.蓋が、プラスチックのような医療グレードのポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
403.蓋が、生分解性プラスチック、エンドウデンプンまたはバイオペトロリュームのようなバイオマスから得られるバイオプラスチック、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質PET(APET)、ポリエステル(PES)、線維、織物、ポリアミド(PA)、(ナイロン)、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネート(PC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)(サラン)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリエチレン(PE)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(商標、テフロン)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(ポリエーテルケトン)、ポリエーテルイミド(PEI)(Ultem)、フェノール類(PF)、(フェノールホルムアルデヒド)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、尿素−ホルムアルデヒド(UF)、メラミンホルムアルデヒド(MF)、ポリ乳酸およびプラスターチ材料、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
404.蓋が、TECAFORM(登録商標)AH MT、CELCON(登録商標)(アセタールコポリマー)、RADEL(登録商標)、TECASON(登録商標)P XRO(ポリフェニルスルホン、また、放射線乳白剤)、UDEL(登録商標)Polysulfone、ULTEM(登録商標)(ポリエーテルイミド)、UHMW Lot Controlled、LENNITE(登録商標)UHME−PE、TECANAT(登録商標)PC(USPクラスVlのポリカーボネートロッド)、ZELUX(登録商標)GS(ガンマ安定化ポリカーボネート)、ACRYLIC(医療グレードのキャストアクリル)、TECAMAX(登録商標)SRP(超高性能熱可塑性)、TECAPRO(登録商標)MT(ポリプロピレン、熱安定性)、TECAPEEK(登録商標)MT(USPクラスVlに準拠)、TECAFORM(登録商標)AH SAN、抗菌剤を満たしたプラスチック、TECASON(登録商標)P XRO(生分解性放射線乳白剤PPSU)、TECAPEEK(登録商標)CLASSIX、POLYSULFONE(登録商標)(医療グレード)、TECANYL(登録商標)(医療グレードNoryl(登録商標))、TYGON(登録商標)(医療グレードチューブ)、TEXOLON(登録商標)医療グレードPTFE(USPクラスVl)、PROPYLUX HSおよびHS2、ABS(FDAが承認する医療グレード)、TOPAS(登録商標)(医療グレード)、および他の医療グレード/FDAが承認するプラスチック製品からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
405.蓋が、1種以上の高分子量ポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
406.蓋が、10,000〜1,000,000Da、例えば10,000〜50,000Da、例えば50,000〜100,000Da、例えば100,000〜150,000Da、例えば150,000〜200,000Da、例えば200,000〜250,000Da、例えば250,000〜238,000Da、例えば238,000〜350,000Da、例えば350,000〜400,000Da、例えば400,000〜450,000Da、例えば450,000〜500,000Da、例えば500,000〜550,000Da、例えば550,000〜600,000Da、例えば600,000〜650,000Da、例えば650,000〜700,000Da、例えば700,000〜750,000Da、例えば750,000〜800,000Da、例えば800,000〜850,000Da、例えば850,000〜900,000Da、例えば900,000〜950,000Da、例えば950,000〜1,000,000Daの範囲の分子量を有する1種以上のポリマーおよび/またはプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目405記載の容器。
407.蓋が、1種以上のタイプのゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
408.蓋が、1種以上のタイプのセルロースをベースとするプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
409.蓋が、1種以上のタイプのベークライトから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
410.蓋が、1種以上のタイプのポリスチレンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
411.蓋が、1種以上のタイプのPVCから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
412.蓋が、1種以上のタイプのナイロンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
413.蓋が、1種以上のタイプの合成ゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
414.蓋が、1種以上のアクリルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
415.蓋が、1種以上のタイプのポリエステルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
416.蓋が、1種以上のタイプのシリコーンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
417.蓋が、1種以上のタイプのポリウレタンから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
418.蓋が、1種以上のハロゲン化プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
419.ベースがプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
420.ベースが軟質プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
421.ベースが透明プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
422.ベースが、プラスチックのような医療グレードのポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
423.ベースが、TECAFORM(登録商標)AH MT、CELCON(登録商標)(アセタールコポリマー)、RADEL(登録商標)、TECASON(登録商標)P XRO(ポリフェニルスルホン、また、放射線乳白剤)、UDEL(登録商標)Polysulfone、ULTEM(登録商標)(ポリエーテルイミド)、UHMW Lot Controlled、LENNITE(登録商標)UHME−PE、TECANAT(登録商標)PC(USPクラスVlのポリカーボネートロッド)、ZELUX(登録商標)GS(ガンマ安定化ポリカーボネート)、ACRYLIC(医療グレードのキャストアクリル)、TECAMAX(登録商標)SRP(超高性能熱可塑性)、TECAPRO(登録商標)MT(ポリプロピレン、熱安定性)、TECAPEEK(登録商標)MT(USPクラスVlに準拠)、TECAFORM(登録商標)AH SAN、抗菌剤を満たしたプラスチック、TECASON(登録商標)P XRO(生分解性放射線乳白剤PPSU)、TECAPEEK(登録商標)CLASSIX、POLYSULFONE(登録商標)(医療グレード)、TECANYL(登録商標)(医療グレードNoryl(登録商標))、TYGON(登録商標)(医療グレードチューブ)、TEXOLON(登録商標)医療グレードPTFE(USPクラスVl)、PROPYLUX HSおよびHS2、ABS(FDAが承認する医療グレード)、TOPAS(登録商標)(医療グレード)、および他の医療グレード/FDAが承認するプラスチック製品からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
424.ベースが、生分解性プラスチック、エンドウデンプンまたはバイオペトロリュームのようなバイオマスから得られるバイオプラスチック、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、耐衝撃性ポリスチレン(HIPS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質PET(APET)、ポリエステル(PES)、線維、織物、ポリアミド(PA)、(ナイロン)、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリカーボネート(PC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)(サラン)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリエチレン(PE)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(商標、テフロン)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(ポリエーテルケトン)、ポリエーテルイミド(PEI)(Ultem)、フェノール類(PF)、(フェノールホルムアルデヒド)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、尿素−ホルムアルデヒド(UF)、メラミンホルムアルデヒド(MF)、ポリ乳酸およびプラスターチ材料、およびそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の材料から製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
425.ベースが、1種以上の高分子量ポリマーから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
426.ベースが、10,000〜1,000,000Da、例えば10,000〜50,000Da、例えば50,000〜100,000Da、例えば100,000〜150,000Da、例えば150,000〜200,000Da、例えば200,000〜250,000Da、例えば250,000〜238,000Da、例えば238,000〜350,000Da、例えば350,000〜400,000Da、例えば400,000〜450,000Da、例えば450,000〜500,000Da、例えば500,000〜550,000Da、例えば550,000〜600,000Da、例えば600,000〜650,000Da、例えば650,000〜700,000Da、例えば700,000〜750,000Da、例えば750,000〜800,000Da、例えば800,000〜850,000Da、例えば850,000〜900,000Da、例えば900,000〜950,000Da、例えば950,000〜1,000,000Daの範囲の分子量を有する1種以上のポリマーおよび/またはプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目425記載の容器。
427.ベースが、1種以上のタイプのゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
428.ベースが、1種以上のタイプのセルロースをベースとするプラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
429.ベースが、1種以上のタイプのベークライトから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
430.ベースが、1種以上のタイプのポリスチレンから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
431.ベースが、1種以上のタイプのPVCから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
432.ベースが、1種以上のタイプのナイロンから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
433.ベースが、1種以上のタイプの合成ゴムから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
434.ベースが、1種以上のアクリルから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
435.蓋が、1種以上のタイプのポリエステルから製造されているか、またはそれらを含む、項目273記載の容器。
436.ベースが、1種以上のシリコーンから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
437.ベースが、1種以上のタイプのポリウレタンから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
438.ベースが、1種以上のハロゲン化プラスチックから製造されているか、またはそれらを含む、項目327記載の容器。
439.容器が、マトリクス材料を含む内部空洞に加えることのできる液体の最大容量が、マトリクス材料の容量の5%〜50%、例えば5%〜6%、例えば6%〜7%、例えば7%〜8%、例えば8%〜9%、例えば9%〜10%、例えば10%〜11%、例えば11%〜12%、例えば12%〜13%、例えば13%〜14%、例えば14%〜15%、例えば15%〜16%、例えば16%〜17%、例えば17%〜18%、例えば18%〜19%、例えば19%〜20%、例えば20%〜21%、例えば21%〜22%、例えば22%〜23%、例えば23%〜24%、例えば24%〜25%、例えば25%〜26%、例えば26%〜27%、例えば27%〜28%、例えば28%〜29%、例えば29%〜30%、例えば30%〜31%、例えば31%〜32%、例えば32%〜33%、例えば33%〜34%、例えば34%〜35%、例えば35%〜36%、例えば36%〜37%、例えば37%〜38%、例えば38%〜39%、例えば39%〜40%、例えば40%〜41%、例えば41%〜42%、例えば42%〜43%、例えば43%〜44%、例えば44%〜45%、例えば45%〜46%、例えば46%〜47%、例えば47%〜48%、例えば48%〜49%、または例えば49%〜50%の範囲である、内部空洞を含む、項目273記載の容器。
440.項目1〜138、144〜235および241〜267のいずれかに記載のマトリクス材料と、少なくとも1種の追加成分とを含む部品のキット。
441.追加成分が、項目273〜439記載の容器である、項目440記載の部品のキット。
442.項目1〜138のいずれかに記載のマトリクス材料と、項目273〜439に記載の容器とを含む部品のキット。
443.項目440〜442のいずれかに記載の部品のキットを製造する方法。
444.創傷治癒を必要とする個体における、創傷治癒促進方法における、項目440〜442のいずれかに記載の部品のキットの使用。
445.止血を必要とする個体における、止血促進方法における、項目440〜442のいずれかに記載の部品のキットの使用。
446.下記工程を含む、創傷治癒を必要とする個体において創傷治癒を促進するための、項目440〜442のいずれかに記載の部品のキットの使用方法。
i)容器内にマトリクス材料を格納する工程;
ii)前記容器を開く工程;
iii)場合により、マトリクス材料を含む容器に液体/水分を加える工程:
iv)前記マトリクス材料を、創傷治癒を必要とする個体に移動する工程。
447.下記工程を含む、創傷治癒を必要とする個体において止血を促進するための、項目440〜442のいずれかに記載の部品のキットの使用方法。
i)容器内にマトリクス材料を格納する工程;
ii)前記容器を開く工程;
iii)場合により、マトリクス材料を含む容器に液体/水分を加える工程:
iv)前記マトリクス材料を、止血を必要とする個体に移動する工程。
448.液体/水分の添加が、マトリクス材料の容量の5%〜50%、例えば5%〜6%、例えば6%〜7%、例えば7%〜8%、例えば8%〜9%、例えば9%〜10%、例えば10%〜11%、例えば11%〜12%、例えば12%〜13%、例えば13%〜14%、例えば14%〜15%、例えば15%〜16%、例えば16%〜17%、例えば17%〜18%、例えば18%〜19%、例えば19%〜20%、例えば20%〜21%、例えば21%〜22%、例えば22%〜23%、例えば23%〜24%、例えば24%〜25%、例えば25%〜26%、例えば26%〜27%、例えば27%〜28%、例えば28%〜29%、例えば29%〜30%、例えば30%〜31%、例えば31%〜32%、例えば32%〜33%、例えば33%〜34%、例えば34%〜35%、例えば35%〜36%、例えば36%〜37%、例えば37%〜38%、例えば38%〜39%、例えば39%〜40%、例えば40%〜41%、例えば41%〜42%、例えば42%〜43%、例えば43%〜44%、例えば44%〜45%、例えば45%〜46%、例えば46%〜47%、例えば47%〜48%、例えば48%〜49%、または例えば49%〜50%の範囲の容量の液体/水分を加えることを含む、項目446または447記載の方法。
449.マトリクス材料を含む容器に加えられる液体/水分が無菌食塩溶液である、項目446または447記載の方法。
450.無菌食塩溶液が無菌塩化ナトリウム溶液である、項目449記載の方法。
451.無菌塩化ナトリウム溶液が、0.9%の無菌塩化ナトリウム溶液である、項目450記載の方法。
452.マトリクス材料を含む容器に加えられる液体/水分が無菌水である、項目446または447記載の方法。

Claims (30)

  1. 止血機能のあるマトリクス材料であって、前記マトリクス材料がゼラチン又はコラーゲンスポンジのいずれかであり、前記マトリクス材料の表面が、前記表面上の個別及び分離した位置に印刷された、トロンビンを含む少なくとも1種の医薬組成物を含む、マトリクス材料。
  2. マトリクス表面が、100IU/cm未満の医薬組成物を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  3. マトリクス材料が無菌であり、無菌の、予め包装されたそのままの状態で使える容器に含まれている、請求項1記載のマトリクス材料。
  4. 医薬組成物が、創傷治癒を促進する、さらなる1種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  5. 医薬組成物が、創傷の1種以上の感染を阻害することにより、創傷治癒を促進する、さらなる1種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  6. 医薬組成物が、1種以上の抗線維素溶解剤を含む、さらなる1種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  7. 医薬組成物が、1種以上の凝血促進剤を含む、1種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  8. 医薬組成物が、1種以上の凝固因子を含む、1種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  9. 医薬組成物が、位置あたり100nL未満の量の液体の沈着によりマトリクス材料の表面に印刷されている、請求項1記載のマトリクス材料。
  10. 医薬組成物が1種以上の接着剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  11. 医薬組成物が、溶媒成分及び/又は流体成分を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  12. 溶媒成分及び/又は流体成分が水性媒体である、請求項11記載のマトリクス材料。
  13. 医薬組成物が、0.1〜20cpsの範囲の粘度を有する、請求項1記載のマトリクス材料。
  14. 医薬組成物が、0.020〜0.050N/mの範囲の表面張力を有する、請求項1記載のマトリクス材料。
  15. 医薬組成物が1種の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  16. 医薬組成物が2種以上の生物活性剤を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  17. マトリクス材料の表面が、それぞれ1種以上の薬剤又は生物活性剤を含む、2種以上の異なる医薬組成物を含む、請求項1記載のマトリクス材料。
  18. 前記止血機能のあるマトリクス材料が、ゼラチンまたはコラーゲンスポンジを供給し、前記マトリクスの表面にトロンビンを含む前記少なくとも1種の医薬組成物を個別及び分離した位置に印刷することを含む方法により得られる、請求項1〜17のいずれか1項記載のマトリクス材料。
  19. 前記方法が、基本的に前記マトリクス材料表面の物理的性質を変化させない、請求項18記載のマトリクス材料。
  20. 前記方法が、基本的にマトリクス材料のいかなる膨張をも起こさない、請求項18記載のマトリクス材料。
  21. 前記方法が、基本的に前記マトリクス材料表面のいかなる膨張をも起こさない、請求項18記載のマトリクス材料。
  22. 前記方法が、基本的にマトリクス材料の初期吸収速度を変化させない、請求項18記載のマトリクス材料。
  23. 医薬組成物の印刷が、基本的に前記マトリクス材料の表面に垂直である、請求項18記載のマトリクス材料。
  24. 請求項1〜23のいずれか記載のマトリクス材料を含む止血装置。
  25. 請求項24記載の止血装置と、少なくとも1種の追加成分とを含む部品のキット。
  26. 下記工程を含む、請求項24記載の止血装置の製造方法。
    a.ゼラチン又はコラーゲンスポンジのいずれかであるマトリクス材料を供給する工程、及び
    b.前記マトリクス材料の表面に、トロンビンを含む医薬組成物を個別及び分離した位置に印刷する工程。
  27. 治癒を必要とする個体における、創傷治癒を促進するための方法において用いるための、請求項24記載の装置。
  28. 止血を必要とする個体における、止血を促進するための方法において用いるための、請求項24記載の装置。
  29. i)底面、
    ii)前記底面を連続的に囲む1個以上の側壁、
    iii)蓋のためのシール面、及び
    iv)蓋
    を含む、請求項1〜17のいずれか1項記載のマトリクス材料の保存及び/又は製造のための容器であって、
    1個以上の側壁及び底面が、マトリクス材料の貯蔵及び/又は製造に適した内部空洞を定義し、
    前記内部空洞が、請求項1〜17のいずれか1項記載の1種以上のマトリクス材料を含む容器。
  30. 請求項1〜17のいずれか1項記載のマトリクス材料と、少なくとも1種の追加成分とを含む、部品のキット。
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