CN1316954C - 一种植入式局部给药装置及其三维打印制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种植入式局部给药装置及其三维打印制备方法。该给药装置为双层圆盘状结构，其上层为储库层，储库层的中部为含药区，其外围为载体区，下层为骨架层；储库层含药区由药物成分、载体材料组成，储库层载体区由载体材料组成，骨架层由药物成分、载体材料成分组成。该给药装置采用先进的三维打印快速成形技术制备。本发明可以实现有间隔的药物高浓度脉冲释放，满足合理用药方案的需要。本发明尤其适用于以局部治疗为目的，采取植入形式的药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物控制释放技术领域，具体涉及一种利用先进的三维打印(3DP)快速成形技术制备用于治疗作用的植入式控制给药装置。这种给药装置优先用于以局部治疗为目的的药物制剂，并且优先采取植入的形式。
背景技术
植入式给药装置(implantable drug delivery device-IDDD)是一种将无菌固体控制释放制剂，经手术植入或者经针头导入体内的控制释药系统。无菌固体控制释放制剂由药物或药物与赋形剂经一定的工艺制备，供腔道、组织或皮下植入使用。
植入式药物制剂可避免注射时带来的一些问题，如针孔处容易发生感染，给病人造成不便，动物用药时会引起紧张，导致内分泌紊乱等。它具有长效、控缓释、生物相容性良好等优点。一些疾病如骨髓炎因周围组织感染常导致感染部位血液灌注不良，口服或静脉注射抗菌剂到达感染部位的数量有限，往往导致治疗结果不佳。通过植入给药装置将药剂直接植入病变部位，局部药物浓度高，而且药物极少进入全身循环，从而提高治疗效果的同时，避免口服或注射给药的副作用。
1867年Lafarge首先提出皮下植入药丸而获得长期持续释药的设想，1937年Deansley和Parkes第一次进行动物体内研究，将药丸(片)植入皮下组织，药物在较长时间内以一定速度释放，维持有效血药浓度。郑启新等用可降解人工骨移植材料磷酸三钙承载第三代喹诺酮类广谱抗生素环丙沙星制成磷酸三钙/环丙沙星缓释药丸(TCDC)并检测其体外抑菌能力及植入兔股骨大转子后释药行为，结果TCDC对金葡菌，大肠杆菌，绿脓杆菌等骨科感染常见致病菌有强大且持久的抑菌能力。英国Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物将LHRH类似物、高舍瑞林共熔，经挤出-剪切法制成微小圆柱体，含药量为3.6毫克，直接装入一种特殊的针筒中，使用时经针筒活塞可直接将该含药圆锥体推注入患者腹部皮下埋植。药物在体内可缓释28日，用于前列腺癌及某些妇科疾病的治疗。有报道将卡氮芥与聚酸酐作成直径为14毫米、厚度为1毫米的卡氮芥-聚酸酐埋植控释片(Gliedel，含卡氮芥3.85％)，治疗复发性脑胶质瘤有较好的疗效。患者切除脑部肿瘤后，在手术部位植入6～8片控释片，可在颅内持续释药3周，植入部位周围药物浓度为静脉给药的4～2000倍。
传统的植入式给药装置依赖于被动扩散机制达到控制释放的目的。近年来随着不同制备工艺的大量研究，已经发展到利用各种外部因素实现在体内较长时间精确释放治疗剂量药物，或根据治疗需要，定时释放治疗剂量药物。已有众多植入式药物释放系统问世，如甾体抗炎药物植入系统、镇痛药物植入系统、骨科疾患药物植入系统等，用于如骨感染、骨肿瘤以及骨缺损等疾患的治疗。
目前，植入式药物制剂的成形工艺主要有：高温煅烧制备法和通过特定形状模具制备法。专利CN107845A公开的植入式陶瓷抗痨抗癌抗炎缓释体的制备方法，是以羟基磷灰石等陶瓷为药物载体，加入适量的熔剂氧化物，在一定的高温煅烧下，制成多孔的腔体，其腔内药物通过陶瓷的微孔缓慢释放。专利CN2416900Y和CN1208611A等所公开的以模具和挤出设备制备治疗妇科、癌症等疾病用局部给药缓释装置，通过特定形状模具制备法通常是用聚合物为载体，包括将载体、药分和其他成分按配比混合后，加入模具中直接成形；或加热后，再冷却成形；或加入溶剂后，再除去成形；或通过挤出设备成形。药物通过聚合物扩散出来或随着聚合物的分解缓慢释放出来。
受制备工艺局限，已有植入式药物制剂主要是结构简单的球形或固体棒状，难以满足更加合理的用药方案的需要。然而，合理的用药方案必须是能提高疗效、降低毒性、延缓耐药性等作用的药物制剂，而这些药物制剂往往需要复杂的空间结构、内部微结构，是传统工艺难以或不能达到的。
快速成形技术(Rapid Prototyping，以下简称RP)是一种基于离散堆积成形思想的新型成形技术，是集成计算机、数控、激光和新材料等最新技术而发展起来的先进的产品研究与开发技术。目前快速成形工艺国内外已经成功开发的有10多种，美国麻省理工学院(MIT)最早开发的三维打印(Three Dimensional Printing-3DP)快速成形技术是目前快速成形行业中最有生命力的技术。该技术依据计算机内的三维数据模型进行分层切片得到各层截面的轮廓数据，计算机据此信息控制三维打印机上的打印头，有选择性地喷涂一层液体粘合剂在预先铺好的一层粉末上，使部分粉末粘结起来，形成具有一个微小厚度的片状实体轮廓，一层粉末成形完成后，进行下一层粉末的粘结，如此循环，再采用粘结手段使其逐层堆积成一体，便可以制造出所设计的新产品样件、模型或模具，最终得到样件。由于3DP技术采用“分层制造”的思想，成形过程中不产生热，对生成具有复杂型腔的药物多孔结构具有独特的优势。具有药物精确可控、制备工艺自动化高的特点，而且设备简单、材料便宜、成本低、体积小、工作过程中无污染、成形速度快。
Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-88]首先引入3DP工艺对给药装置的制备进行了初步的探索性研究。Katstra等[J.control.Release，2000(66)：1-9]采用3DP工艺，用乳糖作粉末，用PVP和Tween20水溶液作粘结剂，以荧光素钠作为模型药物，制备了用于口服的药物控缓释给药系统。
目前的植入式给药装置，通过一次植入实现在一段时间内缓慢释放药物的目的。但是，这种给药方式中长时间维持一定药物浓度将导致药效降低、耐药性等问题的产生。因此，如何根据病理特点，结合化疗药物的作用特点，避免产生耐药性，提高药物治疗效果，是植入式给药系统所面临的新问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种植入式局部给药装置，该给药装置可以实现间歇性、高浓度药物脉冲释放，这种大剂量间隙用药可以在实现长效给药的同时避免耐药性的产生；本发明提供了该植入式给药装置的三维打印制备方法。
本发明提供了一种植入式局部给药装置，其特征在于：该给药装置为双层圆盘状结构，其上层为储库层，储库层的中部为含药区，其外围为载体区，下层为骨架层；储库层含药区为药物成分和载体材料，储库层载体区为载体材料，骨架层为药物成分和载体材料；上述载体材料为下述材料中的一种或几种的混合物：聚ε-己内酯、聚乳酸、聚乙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚-β-羟基丁酯和羟基磷灰石。
上述载体材料中加有致孔剂。所述致孔剂为氯化钠、氯化钾、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明胶或羟丙基甲基纤维素。
上述药物为骨科疾患中抗感染药物、抗肿瘤药物或抗结核类药物，如：左旋氧氟沙星、环丙沙星、头孢哌酮、头孢夫辛酯、庆大霉素、万古霉素、多柔比星、洛莫司汀、甲氨蝶呤、顺铂、氟尿嘧啶、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺、阿米卡星。
上述植入式局部给药装置的三维打印制备方法，其步骤包括：
(1)利用计算机获得需制备的给药装置的三维数据模型，并进行二维分层切片，得到给药装置各层截面的轮廓数据；
(2)制备骨架层：
(2.1)先在工作平台上铺一层载体粉末，三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，并喷涂药物成分和打印液的混合物，将载体粉末粘结起来形成二维片状实体；
(2.2)工作平台下降一层厚度的距离，重复上述步骤(2.1)，直至完成骨架层；
(3)制备储库层：
(3.1)工作平台下降一层厚度的距离，并在储库层上铺一层载体粉末，对于包括含药区的截面层，按步骤(3.2)进行处理，其它截面层按步骤(3.3)进行处理；
(3.2)三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，在载体区喷涂打印液，粘结载体区的载体粉末；之后，采用另外一个打印头喷涂药物成分和打印液的混合物，粘结含药区的载体粉末；
(3.3)三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，喷涂打印液，将载体粉末粘结起来形成二维片状实体；
(3.4)重复步骤(3.1)至(3.3)，直至储库层完成；
(4)干燥，去掉多余的支撑粉末即可。
上述打印液由粘结剂与改性剂组成，其中粘结剂为氯仿或丙酮；改性剂的成分和含量为：以粘结剂100ml计，聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸钠0.5～2g、甘油0.5～2ml、蒸馏水5～15ml、乙醇10～20ml。
本发明结合三维打印技术的优势，通过优化的三维打印快速成形工艺，制备一种用于植入的给药装置，该给药装置具有复杂的空间、内部微结构和可控的薄壁部分。在具体实施方式部分将对其技术效果作论证支持。
本发明采用三维打印(3DP)快速成形工艺，以聚合物聚乳酸PLA、PLGA、PCL和羟基磷灰石等为载体材料，加入氯化钠、聚乙二醇等致孔剂成分，然后三维打印机计算机终端依据预先设计的制剂结构信息控制三维打印机上的打印头，有选择性地喷涂氯仿、丙酮等的液体粘合剂在预先铺好的聚合物粉末上，如此重复，直到得到三维实体产品-给药装置。
附图说明
图1为植入式给药装置的设计结构示意图；
图2为植入式给药装置外观图
图3为植入式给药装置微观显微电镜视图；
图4为含左旋氧氟沙星药分植入式给药装置的体外释放曲线图；
具体实施方式
下面结合附图和实例对本发明作进一步详细的说明。
如图1所示，该给药装置为双层圆盘状结构，具体来说，该装置上层为储库层，储库层的中部为含药区1，其外围为载体区2，下层为骨架层3；储库层含药区1由药物成分和载体材料成分组成，储库层载体区2由载体材料成分组成，骨架层3由药物成分和载体材料成分组成。该给药装置的药物成分的释放机制是这样的，首先骨架层3中的药物成分形成一次高浓度脉冲释放；此时储库层中的药物成分由于位于不含药物成分的载体材料内部，所以滞后释放。随着骨架层药分释放速度降低，储库层含药区1中的药物成分不断透过载体区2扩散开始释放出来，加上储库层载体区2材料本身降解形成更多的微孔结构，最终储库层含药区1中的药物成分释放和骨架层的药物成分释放共同形成第二次的高浓度脉冲释放，并维持一段时间，直至释放完毕。本发明中的给药装置就是根据以上原理达到的。
本发明所使用的载体材料采用对人体生物相容好的、药物易于透过、无毒副作用的材料，分为非生物降解型和生物降解型两类。前一类的主要代表为聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)、磷灰石·钙硅石玻璃陶瓷(apatite wollastonite glass ceramic)、羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)等。后一类使用较多的则为胶原、聚ε-己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙烯酰胺以及聚-β-羟基丁酯(PHB)等。PLA、PLGA和PCL这类聚酯类生物降解高分子材料是经美国FDA批准用于给药装置的生物材料，这些降解高分子材料在使用后，由于其能不断水解、破碎成单体小分子，使包藏的药物得以完全释放，最终载体材料降解成二氧化碳和水，不需要进行二次手术取出，从而减轻病人痛苦。非生物降解材料中，羟基磷灰石是人体骨组织中无机盐的主要成份，具有良好的生物活性、生物相容性和骨传导作用，其化学性质稳定，可以引导骨的生长，并与骨组织形成牢固的骨性结合，可以作为骨科植入药物的载体，同时也是公认性能良好的骨修复替代材料。
为了调节给药装置中药物分子的释放速度，在载体材料中可加有致孔剂，该致孔剂为水溶性的小分子或高分子化合物，如：氯化钠、氯化钾、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明胶、羟丙基甲基纤维素。
本发明给药装置的尺寸以及其中载体材料、致孔剂与药物成分的配比与现有的给药装置相同，本发明没有特殊要求。为了便于植入手术时使用和达到更好的释放效果，本发明的给药装置尺寸通常为：直径约为7～10mm、高约为5～8mm。
本发明中的给药装置适于需要植入式给药的疾病治疗，特别是骨科疾患中抗感染药物、抗肿瘤药物、抗结核类药物的植入给药。其中，抗感染药物可以是左旋氧氟沙星，环丙沙星，头孢哌酮，头孢夫辛酯，庆大霉素，万古霉素；抗肿瘤药物可以是多柔比星，洛莫司汀，甲氨蝶呤，顺铂，氟尿嘧啶；抗结核类药物可以是利福平，异烟肼，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺，阿米卡星。
本发明提供植入式给药装置的三维打印制备方法，其步骤为：
(1)依据设计的植入式给药装置结构，利用计算机辅助(CAD)获得给药装置的三维数据模型，并进行二维分层切片，得到给药装置各层截面的轮廓数据，然后再将这些数据输入三维打印机的计算机控制终端；将三维打印机计算机控制终端初始化，使工作台运动到指定位置，为第一层粘结作准备。
(2)将载体和药物成分混合物粉末输送到工作平台上，由铺棒进行滚压铺一层粉末，然后计算机终端根据第一层形状对应的数控代码控制三维打印机上的打印头在X-Y平面上双轨上运行，有选择性地喷涂打印液，将部分粉末粘结起来形成具有一个微小厚度的二维片状实体，第一层形状就确定下来，并粘结在工作平台上。第一层粘结完成之后，工作平台由Z轴上活塞带动拄杆下降一层厚度的距离，将上述混合物进行新的一层铺粉，并用铺棒滚压保证粘结的粉末为一个层厚。接着再读取第二层截面信息按同样打印液、同样方法进行第二层粘结，第二层就被粘结在第一层上。接下来就是第三层、第四层……如此反复，直至完成给药装置骨架层的整个厚度。
(3)在给药装置骨架层的最后一层完成后，同样使工作平台下降一层厚度的距离，改变要粘结的粉末成分，将纯载体材料粉末输送到工作平台，用铺棒使粉末厚度为一个层厚。依据储库层第一层形状信息，按步骤(2)中的打印液、方法进行粘结。储库层结构的第一层就粘结到骨架层上。重复上述过程完成储库层不含药物成分区，接着粘结含药物成分区。
(4)将纯载体粉末输送在步骤(3)粘结的最后一层上，用铺棒使粉末厚度为一个层厚。使用与步骤(3)相同的打印液，粘结该层的外围储库层不含药分区，接着用另外一个打印头喷涂药物成分和打印液混合物，粘结该层的中心含药区完成这一层粘结。然后重复本步骤的过程完成储库层含药成分区。
(5)在储库层含药物成分区上继续储库层不含药物成分区的粘结，该过程与步骤(3)完全相同，直至整个给药装置粘结完毕。
(6)给药装置在常温下干燥24小时后，将工作平台升高，去掉没有粘结的支撑粉末，最终得到所设计的具有复杂结构植入式给药装置。取出该装置真空干燥48小时。
本发明中三维打印成形方法所用打印液是给药装置中载体材料的良好粘结剂，不同性能的载体材料使用不同的打印液。氯仿和丙酮是PLA、PCL等载体材料的良好溶剂，而且它们易于挥发，是这类载体材料合适的粘结剂。针对三维打印机中喷墨打印头性能要求，常常使用混合溶剂，并且加入改性剂使打印液易于喷涂。本发明中三维打印方法打印液是丙酮或氯仿、乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和甘油等的混合溶剂。其中，氯仿、丙酮是粘结剂，乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和甘油是为了打印液易于喷涂加入的改性剂。打印液中各成分的含量(以粘结剂100ml计)为：聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸钠0.5～2g、甘油0.5～2ml，蒸馏水5～15ml，乙醇10～20ml。
以下用一些具体的实施例来说明本发明，但本发明不仅仅局限于这些
实施例。
实施例1：
用碾钵先分别将聚乳酸(分子量为100k/GPC)、羟基磷灰石、氯化钠碾碎成粉末过筛，聚乳酸粉末粒径控制在Φ150μm～175μm范围内，羟基磷灰石和氯化钠粉末粒径控制在Φ100μm～150μm范围。投20g聚乳酸到搅拌容器中，再将2g羟基磷灰石和3g氯化钠加入搅拌容器中充分搅拌均匀后，取出15g待用(称之为混合粉末A)。然后向容器中加入10g左旋氧氟沙星粉末并混合均匀(称之为混合粉末B)。另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸馏水和0.5ml甘油于容器中混合后，分别再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸钠充分溶解，量出80ml注入第一打印头。向原容器中再加入10g左旋氧氟沙星，溶解完全后注入第二打印头。
清洗干净三维打印机工作平台，由计算机CAD发出指令开始制备。根据所设计的结构，先铺一层200μm聚乳酸、羟基磷灰石、氯化钠和左旋氧氟沙星混合粉末B，第一打印头喷涂3遍打印液，工作平台下降后接着再铺粉、喷涂，如此重复粘结10层，为植入式给药装置的骨架层。接着储库层结构部分粘结，改铺聚乳酸、羟基磷灰石和氯化钠的混合粉末A，每层厚度亦为200μm，打印头不变，第一打印头喷涂3遍打印液，重复粘结5层。从16层开始，铺粉后先用第一打印头喷涂后，接着第二打印头喷涂，此层第一打印头喷涂3遍，第二打印头喷涂6遍。如此重复粘结10层，即25层粘结完成后的26层恢复到只用第一打印头喷涂，铺粉仍然是聚乳酸、羟基磷灰石、氯化钠的混合粉末A，每一层喷涂3遍。重复粘结5层，直至第30层粘结完成，常温干燥、除粉、真空干燥、灭菌。
实施例2：
用碾钵先分别将聚ε-己内酯(分子量为60k/GPC)、氯化钠碾碎成粉末过筛，聚ε-己内酯粉末粒径控制在Φ150μm～175μm范围内，氯化钠粉末粒径控制在Φ100μm～150μm范围。投20g聚ε-己内酯到搅拌容器中，再将3g氯化钠加入搅拌容器中充分搅拌均匀后，取出12g待用(称之为混合粉末C)。然后向容器中加入12g氟尿嘧啶粉末并混合均匀(称之为混合粉末D)。另取100ml氯仿、15ml乙醇、10ml蒸馏水、1ml甘油于容器中混合后，分别再加入2g聚乙烯吡咯烷酮和1g十二烷基硫酸钠充分溶解，量出80ml注入第一打印头。向原容器中再加入12g氟尿嘧啶，溶解后注入第二打印头。
清洗干净三维打印机工作平台，由计算机CAD发出指令开始制备。根据所设计的结构，先铺一层200μm聚ε-己内酯、氯化钠和氟尿嘧啶混合粉末B，第一打印头喷涂3遍打印液，工作平台下降后接着再铺粉、喷涂，如此重复粘结10层，为植入式给药装置的骨架层。接着储库层结构部分粘结，改铺聚ε-己内酯、氯化钠的混合粉末C，每层厚度亦为200μm，打印头不变，第一打印头喷涂3遍打印液，重复粘结5层。从16层开始，铺粉后先用第一打印头喷涂后，接着第二打印头喷涂，此层第一打印头喷涂3遍，第二打印头喷涂6遍。如此重复粘结10层，即25层粘结完成后的26层恢复到只用第一打印头喷涂，铺粉仍然是聚ε-己内酯、氯化钠的混合粉末C，每一层喷涂3遍。重复粘结5层，直至第30层粘结完成，常温干燥、除粉、真空干燥、灭菌。
实施例3：
用碾钵先分别将聚乳酸(分子量为100k/GPC)、聚ε-己内酯(分子量为60k/GPC)、羟基磷灰石、氯化钠碾碎成粉末过筛，聚乳酸粉末粒径控制在Φ150μm～175μm范围内，羟基磷灰石和氯化钠粉末的粒径控制在Φ100μm～150μm范围。投20g聚乳酸到搅拌容器中，再将2g羟基磷灰石和3g氯化钠加入搅拌容器中充分搅拌均匀后，向容器中加入20g利福平并混合均匀(称之为混合粉末F)。取15g聚ε-己内酯和3g聚乙二醇(分子量4000/GPC)混合均匀(称之为混合粉末E)、另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸馏水、0.5ml甘油于容器中混合后，分别再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸钠充分溶解，量出80ml注入第一打印头。向原容器中再加入10g利福平，溶解后注入第二打印头。
清洗干净三维打印机工作平台，由计算机CAD发出指令开始制备。根据所设计的结构，先铺一层200μm聚乳酸、羟基磷灰石、氯化钠和利福平混合粉末F，第一打印头喷涂3遍打印液，工作平台下降后接着再铺粉、喷涂，如此重复粘结10层，为植入式给药装置的骨架层。接着储库层结构部分粘结，改铺聚ε-己内酯和聚乙二醇的混合粉末E，每层厚度亦为200μm，打印头不变，第一打印头喷涂3遍打印液，重复粘结5层。从16层开始，铺粉后先用第一打印头喷涂后，接着第二打印头喷涂，此层第一打印头喷涂3遍，第二打印头喷涂6遍。如此重复粘结10层，即25层粘结完成后的26层恢复到只用第一打印头喷涂，铺粉仍然是聚ε-己内酯和聚乙二醇的混合粉末E，每一层喷涂3遍。重复粘结5层，直至第30层粘结完成，常温干燥、除粉、真空干燥、灭菌。
实施例4～9：其制备过程与实施例1、2、3相同，所使用的材料和药物成分等的不同见下表。
| 载体材料 | 致孔材料 | 粘结剂 | 药物成分 | |
| 实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9 | PGAPLGA、HAPLA、HA聚-β-羟基丁酯PCL聚丙烯酰胺 | 聚乙烯醇氯化钾氯化钠 | 丙酮氯仿氯仿丙酮氯仿氯仿 | 左旋氧氟沙星异烟肼环丙沙星多柔比星头孢哌酮万古霉素 |
实施例10：
用碾钵先分别将聚乳酸(分子量为100k/GPC)、丙交酯/乙交酯共聚物PLGA(分子量为70k/GPC)、羟基磷灰石、氯化钠碾碎成粉末过筛，聚乳酸、PLGA粉末粒径控制在Φ150μm～175μm范围内，羟基磷灰石和氯化钠粉末的粒径控制在Φ100μm～150μm范围。投10g聚乳酸和10gPLGA到搅拌容器混合，取出15g待用(称之为混合粉末G)，再将2g羟基磷灰石和3g氯化钠加入搅拌容器中充分搅拌均匀后，向容器中加入20g乙胺丁醇并混合均匀(称之为混合粉末H)。另取100ml丙酮、10ml乙醇、10ml蒸馏水、0.5ml甘油于容器中混合后，分别再加入1g聚乙烯吡咯烷酮和1.5g十二烷基硫酸钠充分溶解，量出80ml注入第一打印头。向原容器中再加入10g乙胺丁醇，溶解后注入第二打印头。
清洗干净三维打印机工作平台，由计算机CAD发出指令开始制备。根据所设计的结构，先铺一层200μm混合粉末H，第一打印头喷涂3遍打印液，工作平台下降后接着再铺粉、喷涂，如此重复粘结10层，为植入式给药装置的骨架层。接着储库层结构部分粘结，改铺混合粉末G，每层厚度亦为200μm，打印头不变，第一打印头喷涂3遍打印液，重复粘结5层。从16层开始，铺粉后先用第一打印头喷涂后，接着第二打印头喷涂，此层第一打印头喷涂3遍，第二打印头喷涂6遍。如此重复粘结10层，即25层粘结完成后的26层恢复到只用第一打印头喷涂，铺粉仍然是混合粉末G，每一层喷涂3遍。重复粘结5层，直至第30层粘结完成，常温干燥、除粉、真空干燥、灭菌。
实施例11：
依照实施例10中所述，改变载体材料聚乳酸和丙交酯/乙交酯共聚物PLGA的比例，即投5g聚乳酸和15gPLGA混合；药物成分改为庆大霉素；粘结剂改为氯仿，其他过程与实施例10相同。
实施例12：
依照实施例10中所述，改变载体材料混合物为聚乳酸和PCL混合物，即投10g聚乳酸和10gPCL混合；药物成分改为洛莫司汀；不加致孔剂氯化钠成分，其他过程与实施例10相同。
实施例13：
依照实施例10中所述，改变载体材料混合物为丙交酯/乙交酯共聚物PLGA和PCL混合物，即投10g丙交酯/乙交酯共聚物PLGA和10gPCL混合；药物成分改为顺铂，粘结剂改为氯仿；其他过程与实施例10相同。
实施例14：
依照实施例10中所述，改变载体材料混合物为PLA和聚-β-羟基丁酯混合物，即投10g PLA和10g聚-β-羟基丁酯混合；药物成分改为甲氨蝶呤；其他过程与实施例10相同。
实施例15：
依照实施例10中所述，改变载体材料混合物为PGA、PLA和羟基磷灰石混合物，即投10g PGA、10g聚-β-羟基丁酯和2g羟基磷灰石混合；药物成分改为甲氨蝶呤；粘结剂改为氯仿，不加致孔剂成分，其他过程与实施例10相同。
下面从几个方面对本发明的技术效果作进一步的论证说明。
(一)、植入式给药装置的结构和常规性能分析
本发明给药装置的宏观外观结构表征方面，如图2所示，是高6mm、直径8mm的圆盘结构，表明得到形状符合设计的要求。
本发明的微观结构表征方法，用到三维体视显微镜，其步骤是，先将制剂于真空干燥器中充分干燥后，在-25℃冷却，然后沿中心切开得到需要的横截面。如图3所示。可以看出药物装置有明显的储库结构层和骨架结构层上下结构。
作为植入用的片剂，其硬度因素直接影响制剂的释放和使用，用硬度计对植入制剂进行测定。脆碎度是反映片剂生产的工艺水平，控制片剂质量的重要指标之一。按照《中国药典》2000版附录对同一批药物装置作片剂的硬度与脆碎度质量标准检查，结果显示符合要求。
(二)、植入式给药装置的体外释药试验
取本发明制备的给药装置，参考2000年版药典释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，得到药物制剂的体外释放数据。释放介质为0.9％生理盐水，温度为37.0±0.5℃。每24小时测定一次，然后更换等量的释放介质。见图4是含左旋氧氟沙星药物成分的体外释放曲线图。结果表明药物成分呈现两次高浓度脉冲释放。
Claims (7)
1、一种植入式局部给药装置，其特征在于：该给药装置为双层圆盘状结构，其上层为储库层，储库层的中部为含药区(1)，其外围为载体区(2)，下层为骨架层(3)；储库层含药区(1)为药物成分和载体材料，储库层载体区(2)为载体材料，骨架层(3)为药物成分和载体材料；所述载体材料为下述材料中的一种或几种的混合物：聚ε-己内酯、聚乳酸、聚乙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚-β-羟基丁酯和羟基磷灰石。
2、根据权利要求1所述的给药装置，其特征在于：载体材料中加有致孔剂。
3、根据权利要求2所述的给药装置，其特征在于：所述致孔剂为氯化钠、氯化钾、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇、明胶或丙基甲基纤维素。
4、根据权利要求1、2或3所述的给药装置，其特征在于：所述药物为骨科疾患中抗感染药物、抗肿瘤药物或抗结核类药物。
5、根据权利要求1、2或3所述的给药装置，其特征在于：所述药物为下述药物中的一种：左旋氧氟沙星、环丙沙星、头孢哌酮、头孢夫辛酯、庆大霉素、万古霉素、多柔比星、洛莫司汀、甲氨蝶呤、顺铂、氟尿嘧啶、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺、阿米卡星。
6、权利要求1所述给药装置的三维打印制备方法，其步骤包括：
(1)利用计算机获得需制备的给药装置的三维数据模型，并进行二维分层切片，得到给药装置各层截面的轮廓数据；
(2)制备骨架层：
(2.1)先在工作平台上铺一层载体粉末，三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，喷涂药物成分和打印液的混合物，将载体粉末粘结起来形成二维片状实体；
(2.2)工作平台下降一层厚度的距离，重复上述步骤(2.1)，直至完成骨架层；
(3)制备储库层：
(3.1)工作平台下降一层厚度的距离，并在储库层上铺一层载体粉末，对于包括含药区的截面层，按步骤(3.2)进行处理，其它截面层按步骤(3.3)进行处理；
(3.2)三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，在载体区喷涂打印液，粘结载体区的载体粉末；之后，采用另外一个打印头喷涂药物成分和打印液的混合物，粘结含药区的载体粉末；
(3.3)三维打印机上的打印头在计算机控制下，按照该层截面的轮廓数据在X-Y平面上运行，喷涂打印液，将载体粉末粘结起来形成二维片状实体；
(3.4)重复步骤(3.1)至(3.3)，直至储库层完成；
(4)干燥，去掉多余的支撑粉末即可。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述打印液由粘结剂与改性剂组成，其中粘结剂为氯仿或丙酮；改性剂的成分和含量为：以粘结剂100ml计，聚乙烯吡咯烷酮0.5～5g、十二烷基硫酸钠0.5～2g、甘油0.5～2ml、蒸馏水5～15ml、乙醇10～20ml。
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