CN107019676B - 一种抗凝血药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种华法林抗凝血药物的制备方法，是将主料及辅料加入3D打印机中，通过计算机进行3D建模，然后将3D建模数据传输至3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码，上述的主料和辅料通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出，3D打印机的打印头在平面上进行X，Y轴的运动，进行单层打印，随着打印机逐层累积并相互粘结，完成所述的华法林抗凝血药物的制备。

Description

一种抗凝血药物的制备方法
技术领域
本发明属于医药及医药生产技术领域，具体涉及一种抗凝血药物的制备方法。
背景技术
抗凝血药物，又作抗凝血素，亦作抗凝固素、抗凝血剂或抗凝剂，俗称薄血丸/薄血药，是一种用来防止血液凝固的物质。它包含多种不同的药物，主要的用途是避免血栓形成；其次就是当病人需要连接往一些医疗仪器，又或需要接受输血，又或其血液需要送往化验时，亦会加入抗凝血素，以免血液凝固。透过利用抗凝血素，可以防止下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞及中风等因血栓引起的疾病。这些疾病都可致命。抗凝血药物的用法用量往往受个人因素的影响较大。
华法林是临床上广泛应用的抗凝血药物，华法林作为香豆素类抗凝剂的一种，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。对血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。因此，本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。华法林作为临床上广泛应用的抗凝剂，可用于治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞、瓣膜移植、以及降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险等等。
目前华法林类的药物中以华法林钠为活性成分，普通的华法林钠片中含辅料种类和数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。
在实际应用中，由于华法林个体药物代谢能力的差异很大，治疗安全范围狭窄，影响其药效的因素又很多，使得华法林个体剂量的变动性很大(0.5mg～60.0mg/天)，还会存在严重的潜在出血风险和抗凝不足的栓塞。国内现有华法林钠片仅有1mg、2.5mg和5mg三个规格。对于华法林钠片需求为0.5mg/天的患者来说，现有的产品无法满足其需求。对于每天华法林钠片需求为60mg/天的患者来说，即使服用5mg规格的华法林钠片，也需要服用12片才能满足需求，患者的用药依从性很差。因此，如何将不同患者的对华法林剂量的需求，实现华法林个体化用药，一直是临床关注的问题。
传统工艺要解决此问题，就需要生产很多不同规格来适应各种剂量需求的情况。例如百时美施贵宝在美国上市的规格有9个(1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg)。增加规格，虽然能在一定程度上缓解临床上对多种规格的需求，但是并不能彻底解决此问题。例如：如果患者的需求是0.7mg/天的需求就无法被满足。传统工艺要想彻底解决此问题，必须无限制的增加产品规格。
传统工艺生产的规格越多，可能存在的风险和问题就越多。例如：1、生产的规格很多，增加生产的难度。2、包括换批的交叉污染。3、增加处方的筛选难度(例如要保证不同规格的片，释放曲线一致，生物利用度一致。不然可能吃两片1mg，临床效果与一片2mg不一致)。4、增加药品区分(不同规格，一般以不同颜色来区分，规格多了，颜色不够用，选相近的颜色又容易混)、储存和运输难度加大。
由于患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量，否则可能造成出血等严重后果，甚至危及生命。能否有一种制备方法，可以避免上述的问题，保证药物的有效性和安全性，有着积极的意义。
发明内容
发明目的：为了克服上述现有技术中抗凝血药物存在的不足，本发明旨在提供一种华法林抗凝血药物的制备方法，可以根据患者数据进行计算，实现精确剂量，实现个性化剂量药物的制备。
技术方案：本发明提供了一种华法林抗凝血药物的制备方法，是将主料及辅料加入3D打印机中，通过计算机进行3D建模，然后将3D建模数据传输至3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码，上述的主料和辅料通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出，3D打印机的打印头在平面上进行X,Y轴的运动，进行单层打印，随着打印机逐层累积并相互粘结，完成所述的华法林抗凝血药物的制备。
所述的主料为醋硝香豆醇、杀鼠醚、双香豆素、二羟香豆素乙酸乙酯、苯丙羟基香豆素、华法林钠、1,3-茚满二酮、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、乙酰水杨酸、阿司匹林、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲哚布芬、双嘧达莫、三氟柳、氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶、比伐卢定、来匹卢定、水蛭素、阿加曲班、达比加群酯、利伐沙班、美拉加群或希美加群。
更具体的，所述的主料选择华法林钠，以药物总重量为1计，华法林钠的含量为0.1％～60％，优选1％～30％。华法林主要的作用是能够干扰血液凝固过程中的几个重要步骤，因此能避免血管内的血液因为不正常凝固而产生血块的机会。我们体内的血液必须顺畅地流动，才可使血液携带的氧气等物质成功的运送到身体各组织，但是如果血管被不正常形成的血块阻塞，则会造成阻塞部位细胞的缺氧并致坏死的现象。华法林个体用药剂量的变动很大(0.5mg–60.0mg/天)，剂量不足有血栓风险，过量服用可出现致命性出血。
由于华法林治疗窗较窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/ml。此药物的个体化差异大，遗传因素、饮食因素、药物因素、以及其它如年龄、身高、体重等等都会影响具体病人所需摄入的剂量。目前，临床上多通过检测凝血酶原时间(经常用国际标准化比值INR表示)来监测抗凝状态，常规的目标INR值为2～3。依据INR对患者进行个体化用药指导，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果。
所述的辅料为聚乙烯醇己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、聚乙二醇-聚乙醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚(乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(环氧乙烷)、聚乙二醇、超支化聚酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、卡波姆、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚己内酯，以及它们的组合。
更具体的，所述的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚乙二醇，以药物总重量为1计，辅料的含量为40％～99.9％，优选60％～99％。
所述聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其中聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的摩尔比为6:4。普遍的适用于大多数湿法造粒工艺和干法直压工艺。在固体制剂中，本物质还可以通过形成水溶性络合物，能够提高药物溶解和生物利用度，在物理混合、共研磨、共沉淀、喷雾干燥、共熔融等工艺中采用。
作为辅料的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇，两者可以单独使用，也可以结合使用。辅料选择聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以使药片获得很好的成型性和硬度，但是所需的热熔挤出的温度较高。使用纯聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作为药物辅料，热熔挤出温度需要到150～200℃。
辅料选择聚乙二醇可以使药片获得更低的热熔挤出问题，但是聚乙二醇的热缩率较大，冷却成型后与3D模型设计的原始形状有较大区别。
经研究发现，二者的混合后可以很好相互弥补缺陷，使得材料更好能被应用于3D药物打印。当两者为和的关系时，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与聚乙二醇，两者的摩尔比为30:70～99:1。优选40:60～80:20。
更进一步的，本发明采用的工艺条件为：热熔挤出部分螺杆转速为20～100转/分钟，优选30～50转。热熔挤出机筒的温度为40～200℃，优选50～150℃。热熔挤出机头的温度为40～200℃，优选50～150℃。最佳条件为：热熔挤出部分温度为180±10℃，挤出头部分温度为160±5℃。热熔挤出部分在180±10℃时流动性最好，混合效果最佳。挤出头部分温度在160±5℃时，既能保证熔融挤出，又能使熔融物迅速冷却成型。
所述抗凝血药物的剂型可以是片剂、丸剂。优选片剂。
所述抗凝血药物成型后体积为0.02～1cm3。由该工艺制备出的片剂，大小体积与现有的，常见的片剂形状、大小类似，方便患者服用。比粉末粘结3D技术制备出的片剂要小很多，更方便患者服用。
本发明所述的制备方法，是根据患者的生理及病理条件包括患者的基因谱而进行个性化定制。所述的生理条件包括身高、体重、年龄等等。所述的病理条件包括是否服用诱导剂类药物、是否服用碘胺酮等等。所述的基因谱为VKORC1基因、CYP2C9基因、人种。
有益效果：本发明所述的方法具有以下优点：1、在生产前，根据患者的数据进行精确的剂量计算，得到患者所需的剂量。然后用3D打印机，进行即时生产，使患者所需的精确剂量得以实现。
2、产品工艺稳定，全部由机器控制，不存在人为的影响因素。
3、工艺简单迅速，只需在3D打印机上进行简单操作。
4、避免大规模生产一些需求量小的规格的药品，减少由于药品过度生产带来的环境污染。
5、用热熔挤出3D打印制药技术做出的片剂，其体积与传统压片工艺做出的片剂类似，甚至由于对辅料的需求更少，传统的大规格片剂，可以做的更小，从而更利于患者服用。而现有的粉末3D药物打印技术做成的药片，由于没有压片工艺起到的压缩体积效果，片剂偏大，无法直接吞咽，不利于服用。
具体实施方式：
抗凝血剂中最具有代表性的就是华法林，因此，本实施方式以华法林为例，通过具体的实施例对本发明进一步说明，本实施例并非是对本发明保护范围的限制。
本发明通过以下公式计算不同患者所需的华法林的剂量。
华法林剂量运算法：基础值为5.6044，根据以下影响因素，计算周剂量
Figure BDA0000918059320000051
a剂量增为(+)，减为(-)
实施例1
以病人甲为例(年龄21，身高170cm，体重60kg，VKORC1基因为A/G型，CYP2C9基因为*1/*1型，亚洲人种，没有服用诱导剂类药物，正在服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为33.7mg每周，4.8mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为90％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长3mm，宽4mm，高4mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长3mm，宽4mm，高4mm)，药剂量4.8mg(规格为4.8mg，总片重为48mg)。
实施例2
以病人乙为例(年龄30，身高180cm，体重80kg，VKORC1基因为A/A型，CYP2C9基因为*2/*2型，黑人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为19.1mg每周，2.7mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为90％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，药剂量2.7mg(规格为2.7mg，总片重为27mg)。
实施例3
以病人乙为例(年龄30，身高180cm，体重80kg，VKORC1基因为A/A型，CYP2C9基因为*2/*2型，黑人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为19.1mg每周，2.7mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为99％。
根据药剂制品的形状(例如圆柱体)和尺寸(半径4.1mm，高5mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状圆柱体，尺寸(半径4.1mm，高5mm)，药剂量2.7mg(规格为2.7mg，总片重为270mg)。
实施例4
以病人甲为例(年龄77，身高160cm，体重60kg，VKORC1基因为A/A型，CYP2C9基因为*3/*3型，非洲裔美国人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为2.66mg每周，0.38mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为0.1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为99.9％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长7.6mm，宽5mm，高10mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长7.6mm，宽5mm，高10mm)，药剂量0.38mg(规格为0.38mg，总片重为380mg)。
实施例5
以病人甲为例(年龄27，身高190cm，体重90kg，VKORC1基因为G/G型，CYP2C9基因为*1/*1型，白人，正在服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为57mg每周，8.14mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为60％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为30％。
根据药剂制品的形状(例如：球型微丸)和尺寸(半径1.48mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状球型微丸，尺寸(半径1.48mm)，药剂量8.14mg(规格为8.14mg，总片重为13.6mg)。
实施例6
以病人甲为例(年龄27，身高190cm，体重90kg，VKORC1基因为G/G型，CYP2C9基因为*1/*1型，白人，正在服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为57mg每周，8.14mg每天。
在3D打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为30％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为60％。
根据药剂制品的形状(例如：立方体)和尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3D建模；计算机将3D建模数据传输给3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责X、Y、Z位点的控制)。
通过3D打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3D打印机的打印头随着打印头在平面上进行X,Y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3D打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状立方体，尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，药剂量8.14mg(规格为8.14mg，总片重为27mg)。

Claims (6)

1.一种抗凝血药物的制备方法，其特征在于将主料及辅料加入3D打印机中，通过计算机进行3D建模，然后将3D建模数据传输至3D打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码，上述的主料和辅料通过热熔挤出的方式从喷嘴挤出，3D打印机的打印头在平面上进行X，Y轴的运动，进行单层打印，随着打印机逐层累积并相互粘结，完成所述的抗凝血药物的制备；抗凝血药物的剂型是片剂或丸剂；所述的主料为华法林钠；所述的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚乙二醇；所述的华法林钠根据患者的生理及病理条件包括患者的基因谱而进行个性化定制，其周剂量根据下表计算：
Figure FDF0000008159830000011
剂量a增为(+)，减为(-)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于以药物总重量为1计，华法林钠的含量为0.1％～60％；辅料的含量为40％～99.9％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的摩尔比为6:4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于当辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙二醇时，两者的质量比为30:70～99:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的热熔挤出的工艺条件如下：热熔挤出螺杆转速为20～100转/分钟；热熔挤出机筒的温度为40～200℃；热熔挤出机头的温度为40～200℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述抗凝血药物成型后体积为0.02～1cm3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10363220B2 (en) 2015-06-03 2019-07-30 Triastek, Inc. Compartmented pharmaceutical dosage forms
KR20190107712A (ko) 2017-01-26 2019-09-20 트리아스텍 인코포레이티드 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태
CN114311659A (zh) 2017-05-16 2022-04-12 南京三迭纪医药科技有限公司 3d打印设备和方法
CN107343880B (zh) * 2017-06-28 2020-04-14 广东药科大学 一种采用3d打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片及其制备方法
CN109394708B (zh) * 2017-08-17 2021-10-08 西安棣加生物科技有限公司 口腔速崩心脏病急救片及其3d打印方法、用途
US10201503B1 (en) 2018-01-09 2019-02-12 Triastek, Inc. Precision pharmaceutical 3D printing device
US10350822B1 (en) 2018-01-09 2019-07-16 Triastek Inc. Dosage forms with desired release profiles and methods of designing and making thereof
CN116270513A (zh) 2018-01-09 2023-06-23 南京三迭纪医药科技有限公司 一种包含固定剂量adhd非兴奋剂和adhd兴奋剂的复方口服药物剂型
US11458684B2 (en) 2020-07-30 2022-10-04 Triastek, Inc. High-throughput and high-precision pharmaceutical additive manufacturing system
CN112638619B (zh) 2019-08-20 2023-10-03 南京三迭纪医药科技有限公司 高通量和高精度的药物增材制造系统
EP4178783A4 (en) 2020-07-10 2024-09-25 Triastek Inc HIGH PRECISION ADDITIVE MANUFACTURING DEVICE AND HIGH THROUGHPUT ADDITIVE MANUFACTURING SYSTEM

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1726899A (zh) * 2005-06-03 2006-02-01 华中科技大学 零级控释给药系统及其制备方法
CN1732899A (zh) * 2005-06-16 2006-02-15 华中科技大学 一种植入式局部给药装置及其三维打印制备方法
CN101209240A (zh) * 2007-12-21 2008-07-02 东华大学 药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法
CN103393543A (zh) * 2013-08-02 2013-11-20 魏雪纹 一种利用3d打印技术制备滴丸的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE322972T1 (de) * 2001-10-29 2006-04-15 Therics Inc System und verfahren zum uniaxialen pressen eines gegenstandes wie eine drei-dimensional gedruckte dosierungsform

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1726899A (zh) * 2005-06-03 2006-02-01 华中科技大学 零级控释给药系统及其制备方法
CN1732899A (zh) * 2005-06-16 2006-02-15 华中科技大学 一种植入式局部给药装置及其三维打印制备方法
CN101209240A (zh) * 2007-12-21 2008-07-02 东华大学 药物梯度零级植入控释给药装置及其制备方法
CN103393543A (zh) * 2013-08-02 2013-11-20 魏雪纹 一种利用3d打印技术制备滴丸的方法

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