CN116270513A - 一种包含固定剂量adhd非兴奋剂和adhd兴奋剂的复方口服药物剂型 - Google Patents

一种包含固定剂量adhd非兴奋剂和adhd兴奋剂的复方口服药物剂型 Download PDF

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Abstract

本公开提供了一种口服药物剂型，包括：(a)混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，并且当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照非兴奋剂的目标释放曲线进行释放，而ADHD兴奋剂按照兴奋剂的目标释放曲线进行释放。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。本公开所述的口服药物剂型可用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。本公开还提供了所述口服药物剂型的设计和制备方法。

Description

一种包含固定剂量ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的复方口服药 物剂型
本申请是申请日为2018年12月25日的、名称为“一种包含固定剂量ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的复方口服药物剂型”、申请号为201880078939.6的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本公开提供了一种稳定的口服药物剂型，包括：(a)一种治疗ADHD的非兴奋剂；和(b)一种治疗ADHD的兴奋剂。所述口服药物剂型被设计成ADHD非兴奋剂按照非兴奋剂的目标释放曲线释放，而ADHD兴奋剂按照兴奋剂的目标释放曲线释放。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。本公开还提供了设计和制备所述口服药物剂型的方法及治疗ADHD的方法。
背景技术
注意力缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的神经生物障碍，表现在与年龄水平不相称的注意力不集中、冲动和活动过度。长期以来ADHD被认为是一种儿童疾病，但人们越来越意识到ADHD同样对许多青少年和成人造成很大的危害。ADHD的具体病因尚不清楚，且目前ADHD无法治愈。结合药物治疗和行为治疗作为ADHD的标准疗法已证明对控制ADHD症状有很好的效果。
ADHD兴奋剂通过神经递质多巴胺起作用并且在短期内有效地减轻ADHD症状。ADHD兴奋剂被用作ADHD的一线治疗药，但有15％的患者单独使用ADHD兴奋剂治疗后效果不佳。ADHD非兴奋剂和一些抗抑郁药被用作ADHD的二线治疗药。ADHD非兴奋剂通过脑中不同的化学受体起作用，虽然它们不能快速减轻ADHD症状，但治疗效果可持续24小时。需要相对较大剂量的抗抑郁药由于其相关的副作用而使用较少。因此，仍然需要改善ADHD治疗方法。
口服药物方便ADHD的门诊治疗，然而也存在一些难点为本领域技术人员所共知，比如，服用多种活性剂进行治疗，制备含有固定剂量的多种活性剂的口服药物，制备含有多种活性剂并且每个活性剂的药代动力学都单独控制的口服药物，以及患者依从性的问题。
一些用于制备可控制药物释放的包含多种活性剂的固定剂量口服药物的方法为本领域已知(参见WO2016192680，该专利之全文以引用的方式并入本文中)。
发明内容
一方面，本公开提供了一种口服药物剂型，其包括：(a)混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，当暴露于胃肠液时，ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。在一些实施方式中，ADHD兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，ADHD兴奋剂按照速释曲线和缓释曲线进行释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含多层结构，所述多层结构包含多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述多层结构包含至少三层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积、厚度和ADHD非兴奋剂质量分数皆预先设定成与缓释曲线相对应。
在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的表面积。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积约在4.5mm2～100mm2之间。在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构中，从顶层到底层，每层表面积逐层减小。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层同中心地排列。
在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的厚度。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度约0.2mm至约0.7mm。
在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂质量分数约0.0001至约0.5。
在一些实施方式中，所述基质材料是一种胃肠液不能渗透的隔离材料，其中隔离材料在胃肠液和一部分混合非兴奋剂的可溶蚀材料之间形成屏障。在一些实施方式中，所述隔离层的厚度至少约为1mm。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型还包含一层由基质材料形成的基质凸缘，该基质凸缘形成一个位于多层结构上部的空间。在一些实施方式中，所述空间未被材料填充。在一些实施方式中，所述空间采用一种可溶蚀材料填充。在一些实施方式中，所述空间采用混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料填充。
在一些实施方式中，所述多层结构进一步包含未混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀间隔材料，其中可溶蚀间隔材料在多层结构中的两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层之间形成间隔层。
在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料同时接触胃肠液。在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料与混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料被基质材料分隔开。
在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料相继接触胃肠液。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料包围至少一部分混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料与混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料是物理分隔开的。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的释放设计成速释。在一些实施方式中，所述速释是指ADHD兴奋剂能在约15分钟内释放85％。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的表面积至少约为10mm2。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的厚度至少约为0.2mm。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的释放设计成缓释。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含由多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构。在一些实施方式中，所述多层结构包含至少三层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构中每一层的表面积、厚度和ADHD兴奋剂质量分数皆预先设定成与缓释曲线相对应。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含一个由多个层形成的多层结构，其中第一层包含混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料，并且第二层包含混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料。
在一些实施方式中，缓释释放曲线包含零级释放曲线、一级释放曲线、延迟释放曲线、脉冲释放曲线、多次脉冲释放曲线中的一种或组合。在一些实施方式中，所述缓释释放曲线指ADHD非兴奋剂控制而持续地释放至少约12小时。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的含量低于ADHD非兴奋剂在未与ADHD兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂指可乐定或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中可乐定或其可药用的盐的含量约0.05mg至约0.3mg。
在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂指阿托莫西汀或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中阿托莫西汀或其可药用的盐的含量约2.5mg至约100mg。
在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂指胍法辛或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中胍法辛或其可药用的盐的含量约0.5mg至约4mg。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的含量低于ADHD兴奋剂在未与ADHD非兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂指哌甲酯或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中哌甲酯或其可药用的盐的含量约1.75mg至约60mg。在一些实施方式中，所述哌甲酯指右旋哌甲酯或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中右旋哌甲酯或其可药用的盐的含量约1.75mg至约20mg。
在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂指安非他明。在一些实施方式中，所述安非他明指右旋安非他明或其可药用的盐。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中右旋安非他明或其可药用盐的含量约2.5mg至约50mg。
另一方面，本公开提供了一种口服药物剂型，其包含：(a)由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，其中所述混合非兴奋剂的可溶蚀材料包含羟丙基纤维素和柠檬酸三乙酯混合物，且其中所述ADHD非兴奋剂为可乐定；(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述混合兴奋剂的可溶蚀材料为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与柠檬酸三乙酯混合物，且其中所述ADHD兴奋剂为右旋哌甲酯。所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料包埋在在基质材料内，当暴露于胃肠液时，所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
另一方面，本公开提供了本文所述的多批次口服药物剂型。
另一方面，本公开提供了一种采用3D打印技术设计和制备口服药物剂型的方法，所述药物剂型中ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。其中所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，并且其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料包埋在基质材料内。所述方法包括：(a)通过预先设定的厚度、表面积和ADHD非兴奋剂质量分数配制混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；(b)配制混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料；(c)配制基质材料。
在一些实施方式中，所述方法还包含根据ADHD非兴奋剂的缓释曲线预先设定多层结构中每一层的表面积、厚度和药物质量分数。在一些实施方式中，所述口服药物剂型还包含一层由基质材料形成的基质凸缘，该基质凸缘在混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料上部形成一个空间。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂的缓释曲线指ADHD非兴奋剂能够被控制持续释放长达12小时以上。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂的速释曲线是指ADHD兴奋剂能迅速在30分钟内被完全释放。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂是指可乐定或其可药用的盐，所述ADHD兴奋剂是指右旋哌甲酯或其可药用的盐。
另一方面，本公开提供了进行ADHD个性化治疗的方法，所述方法包括向个体提供本公开所述的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述口服药物剂型每天服用一次。
一方面，本公开提供了一种采用3D打印技术来制备口服药物剂型的方法，所述方法包含：(a)根据预先设定的由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构中每一层的厚度、表面积和ADHD非兴奋剂质量分数配制混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；(b)配制混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料；(c)配制基质材料，其中所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，该多层结构包埋在基质内，并且当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
本公开中的这些或其他方面的优势将在随后的说明书和所附权利要求中明显体现。本公开中所述的各种实施方式中一个、一些或全部特征可以组合形成其他的实施方式。
附图说明
图1A-1C显示的是包含多层结构的口服药物剂型示例100，所述多层结构包含混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的115、120、125层。图1A显示的是口服药物剂型示例100的横截面视图。图1B和图1C显示的是口服药物剂型替代示例101、102的外部视图，其横截面视图如图1A所示。
图2A和图2B显示的是口服药物剂型的示例200。图2A显示的是口服药物剂型的示例200的外部视图，其中一部分呈半透明，以清楚显示口服药物剂型200的内部组成。图2B显示的是示例剂型200的横截面视图。
图3显示的是一例药物目标释放曲线图(药物释放度(％)对时间(小时))。
具体实施方式
本公开所述口服药物剂型能够实现对一种固定剂量ADHD非兴奋剂和一种固定剂量ADHD兴奋剂的单独控制释放。所述口服药物剂型可以设计和制备成使ADHD非兴奋剂按照药物目标释放曲线或与之相当的释放曲线释放，例如缓释释放，以及使ADHD兴奋剂按照药物目标释放曲线或与之相当的释放曲线释放，例如速释和/或缓释释放。本公开所述的口服药物剂型可以被设计成采用3D打印技术进行制备。
本公开所述的口服药物剂型与市场上现有的用于治疗ADHD的传统口服药物剂型相比，提高了剂量准确度、治疗功效和患者依从性。此外，本公开所述的口服药物剂型可以降低口服药物剂型中各个活性药物成分的剂量，减少副反应及ADHD治疗的成本。
定义
本文所述“ADHD兴奋剂”指可提高个体中去甲肾上腺素水平的中枢神经系统兴奋剂或其前药。示例性ADHD兴奋剂包括盐酸哌甲酯，盐酸右旋哌甲酯，哌甲酯(d，l)，右旋哌甲酯，右旋安非他明，右旋安非他明硫酸盐，安非他明硫酸盐，安非他明天冬氨酸盐，安非他明硫酸盐，右旋安非他明糖酸盐，赖氨酸安非他明(前体药物)和赖氨酸安非他明二甲磺酸酯。
本文所述“ADHD非兴奋剂”指可提高个体中去甲肾上腺素水平的除ADHD兴奋剂或ADHD兴奋剂前药外的药物或前药。示例性ADHD非兴奋剂包括阿托莫西汀，盐酸阿托莫西汀，胍法辛，盐酸胍法辛，可乐定和盐酸可乐定。
本文所用术语“可药用的盐”指本文所述化合物的任何可药用的盐(例如酸或碱)，其在给药时能够为个体提供化合物或其活性代谢物或残留物。如本领域普通技术人员所知的，本文所述化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。示例性酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸，例如草酸，虽然本身不是可药用的，但可用于制备有用的盐作为中间体，以获得本文所述化合物及其可药用的酸加成盐。
本文所用术语“治疗”、“疗法”或“治疗方法”指用于获得有益或期望的结果包括临床结果的方法。本公开的目的是获得有益的或期望的临床结果，包括但不限于以下的一种或多种：减轻由疾病引起的一种或多种症状，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，和/或提高生活质量。
本文所用术语“有效量”指化合物或组合的用量足以治疗特定障碍、病情或疾病，例如改善、减轻、减少和/或延迟疾病的一种或多种症状。
本文所用术语“个体”指哺乳动物，包括但不限于人类、牛科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方式中，个体指人类。
术语“包含”及其语法上同义词在本文中用于表示其他组分、成分、步骤等也是选择性存在的。例如，一个“包含”组分A、B和C的物件可以由(即仅由)A、B和C组成，也可以除了A、B和C还含有一种或多种其他组分。“包含”及其语法上同义词包括了“由……组成”和“主要由……组成”。
当提供了数值的范围时，应当理解的是，该范围的上限和下限之间的每个居间值(除非上下文明确地另有说明，否则直至下限单位的百分之一)，和位于该指定的范围内的任何其它指出的值或居间值，都包含在本公开内(受到所述范围内任何特定排除的限值的约束)。该指定范围包括一个或两个限值，排除任一个或两个那些包括的限值的范围也包含在本公开内。
本文中提及“约”某个数值或参数包括(并描述)针对该数值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
本文所述单数形式“一个”、“或”和“该”，除非上下文另外明确指出，否则包括
口服药物剂型
本公开提供了口服药物剂型，其包含：(a)混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料包埋在基质材料中，当暴露于胃肠液时，其中ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照目标释放曲线释放。在一些实施方式中，ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。在一些实施方式中，兴奋剂按照速释曲线和/或缓释曲线释放。
在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料同时接触胃肠液。在一些实施方式中，混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料与混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料被基质材料间隔开。在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料相继暴露于胃肠液中。在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料相继暴露于胃肠液，当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD兴奋剂优先从口服药物剂型中释放。在一些实施方式中，混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成了多层结构中的一层或多层。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料包围至少一部分混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料。在一些实施方式中，当暴露于胃肠液时，混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料相继暴露于胃肠液中，当暴露于胃肠液时，其中ADHD非兴奋剂优先从口服药物剂型中释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型是一种一体化的剂型(例如，剂型中的材料不会形成容易分离的组分)。
本公开所述的口服药物剂型可以是适合口服给药的任何尺寸、形状或重量。在一些实施方式中，口服药物剂型适合于个体给药，其中所述口服药物剂型的尺寸、形状和/或重量是基于个体的特征。在一些实施方式中，个体的特征是身高、体重或年龄中的一个或多个。在一些实施方式中，个体是婴儿。在一些实施方式中，个体是儿童。在一些实施方式中，个体是青少年。在一些实施方式中，个体是成年人。
本公开所述的口服药物剂型可以是一种个性化的口服药物剂型，其中所述个性化的药物剂型指基于患者的需要进行定制。在一些实施方式中，一种口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的缓释释放曲线可以根据患者的需求进行调节。在一些实施方式中，一种口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的量可以基于患者的需求进行调整。在一些实施方式中，一种口服药物剂型中ADHD兴奋剂的量可以基于患者的需求进行调整。在一些实施方式中，一种口服药物剂型中ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的量可以基于患者的需求进行调整。在一些实施方式中，ADHD兴奋剂和/或ADHD非兴奋剂的量可以通过滴定剂量来确定。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型的最大横向尺寸，例如最大直径，约1mm至约25mm，例如约2mm至约10mm、约5mm至约12mm、约8mm至约15mm、约5mm至约10mm、或约7mm至约9mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的最大横向尺寸，例如最大直径，小于约25mm，诸如小于约24mm、23mm、22mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm、或1mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的最大横向尺寸，例如最大直径，大于约1mm，诸如大于约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、或25mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的最大横向尺寸，例如最大直径，是约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、或25mm中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型的厚度约1mm至约25mm，例如约2mm至约10mm、约5mm至约12mm、约8mm至约15mm、约5mm至约10mm、或约7mm至约9mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的厚度小于约25mm，例如小于约24mm、23mm、22mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm、或1mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的厚度大于约1mm，例如大于约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、或25mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的厚度是约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、或25mm中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型的形状包含圆柱形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五角形、六角形、八角形、半月形、杏仁形中的一种或其组合。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型的形状包含圆柱形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五角形、六角形、八角形、半月形、杏仁形中的一种或其组合，其中所述口服药物剂型的最大横向尺寸，例如最大直径，是约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、或25mm中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型的总重量约20mg至约1500mg，例如约50mg至约150mg、约150mg至约250mg、约160mg至约170mg、约250mg至约350mg、约350mg至约450mg、约450mg至约550mg、约550mg至约650mg、约650mg至约750mg、约750mg至约850mg、约850mg至约950mg、约950mg至约1050mg、约1050mg至约1150mg、约1150mg至约1250mg、约1250mg至约1350mg、或约1350mg至约1450mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的总重量小于约1500mg，例如小于约1450mg、1400mg、1350mg、1300mg、1250mg、1200mg、1150mg、1100mg、1050mg、1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、或25mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的总重量大于约20mg，例如大于约30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、或1450mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型的总重量是约20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、160mg、165mg、170mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、或1450mg中的任何一个。
本公开所述的口服药物剂型可以进一步被包衣，例如嵌入、包裹或附着等方式，以期：(a)掩盖口服药物剂型的味道、气味和/或颜色；(b)保护口服药物剂型的组分免受光照、湿度、和/或空气的影响；(c)控制口服药物剂型组分的释放；(d)美化和/或改变口服药物剂型的外观；(e)调整药物释放的位置；(f)调整口服药物剂型的质感；和(g)为口服药物剂型提供遏制滥用的特点。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中至少一部分被例如嵌入、包裹或附着等方式进行包衣。在一些实施方式中，所述口服药物剂型采用例如含有糖的可溶蚀材料通过例如嵌入、包裹或附着的形式进行糖包衣。在一些实施方式中，所述口服药物剂型通过例如嵌入、包裹或附着的形式进行薄膜包衣。在一些实施方式中，所述口服药物剂型通过例如嵌入、包裹或附着的形式进行肠溶包衣。在一些实施方式中，所述口服药物剂型通过例如嵌入、包裹或附着的形式包覆明胶层。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型表面积约20mm2至约700mm2。在一些实施方式中，所述口服药物剂型表面积至少约为20mm2，例如至少约为30mm2、40mm2、50mm2、60mm2、70mm2、80mm2、90mm2、100mm2、125mm2、150mm2、175mm2、200mm2、225mm2、250mm2、275mm2、300mm2、325mm2、350mm2、375mm2、400mm2、425mm2、450mm2、475mm2、500mm2、525mm2、550mm2、575mm2、600mm2、625mm2、650mm2、675mm2、或700mm2中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型表面积小于约700mm2，例如小于约675mm2、650mm2、625mm2、600mm2、575mm2、550mm2、525mm2、500mm2、475mm2、450mm2、425mm2、400mm2、375mm2、350mm2、325mm2、300mm2、275mm2、250mm2、225mm2、200mm2、175mm2、150mm2、125mm2、100mm2、90mm2、80mm2、70mm2、60mm2、50mm2、40mm2、或30mm2中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型表面积是约700mm2、675mm2、650mm2、625mm2、600mm2、575mm2、550mm2、525mm2、500mm2、475mm2、450mm2、425mm2、400mm2、375mm2、350mm2、325mm2、300mm2、275mm2、250mm2、225mm2、200mm2、175mm2、150mm2、125mm2、100mm2、90mm2、80mm2、70mm2、60mm2、50mm2、40mm2、30mm2、或20mm2中的任何一个。
A.混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料
本公开所述的口服药物剂型包含一种混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线从口服药物剂型中释放。通常，混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料的溶蚀与ADHD非兴奋剂从口服药物剂型中的释放速率相关。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含多层结构，其中所述多层结构包含多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构的溶蚀情况与ADHD非兴奋剂从口服药物剂型中的释放相关，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线从口服药物剂型中释放。例如，图1A所示的口服药物剂型100中显示了一种多层结构。该示例多层结构包括了由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的115、120和125三层，并且包埋在基质材料110中(图1A)。该所述的多层结构可以包含任意层数。在一些实施方式中，所述多层结构包含至少三层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方案中，所述多层结构包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。
在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积、厚度和ADHD非兴奋剂质量分数皆预先设定成与ADHD非兴奋剂的缓释曲线相对应。
所述某一层的表面积是指暴露于胃肠液时与胃肠液直接接触的表面积。例如，如图1B所示，口服给药后，口服药物剂型示例101的多层结构155的顶层的上表面(口服给药时首先暴露于胃肠液的一层)暴露于胃肠液，该上表面则代表了顶层的表面积(例如，图1A的示例横截面视图中所示的顶层115)。在一些实施方式中，多层结构中的两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的表面积。在一些实施方式中，多层结构中每层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积约1mm2至约100mm2之间，例如为约3mm2至约26mm2、或约4.5mm2至约51mm2中的任何一个。在一些实施方式中，多层结构中每层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积至少约为10mm2，例如是至少约20mm2、30mm2、40mm2、50mm2、60mm2、或70mm2中的任何一个。
在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构中，从顶部到底部，每层表面积逐层减小。所述多层结构的顶部指一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层，该层在口服给药时首先与胃肠液接触。在优选的实施方式中，多层结构中上一层被胃肠液完全溶蚀之后，相继层的完整表面积将完全暴露于胃肠液。例如，如图1A所示，当多层结构的顶层115溶蚀后，第二层120的完整表面积将暴露于胃肠液中(虚线121指示的是第二层表面积的横截面视图)。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层同中心地排列。
某一层的厚度是按照可溶蚀材料首先暴露于胃肠液的表面开始溶蚀的方向进行测量的。例如，多层结构的120层的厚度按照溶蚀方向130进行测量(120层的厚度由虚线框135表示)(见图1A)。在一些实施方式中，某一层的厚度可以是任意厚度，例如适合3D打印制备的任一厚度。在一些实施方式中，多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的厚度。在一些实施方式中，多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有相同的厚度。
在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度约0.05mm至约1mm，比如约0.2mm至约0.7mm。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀性物料层的厚度小于约1.0mm，例如小于约0.95mm、0.9mm、0.85mm、0.8mm、0.75mm、0.7mm、0.65mm、0.6mm、0.55mm、0.5mm、0.45mm、0.4mm、0.35mm、0.3mm、0.25mm、0.2mm、0.15mm、0.1mm、或0.05mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度大于约0.01mm，例如大于约0.05mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.8mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm、或1mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度是约0.65mm、0.52mm、或0.26mm中的任何一个。
某一层的药物质量分数指该混合药物的可溶蚀材料层中药物(例如ADHD非兴奋剂)的质量除以该混合药物的可溶蚀材料层的总质量。在一些实施方式中，某一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的药物质量分数至少约为0.0001，例如至少约为0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。在一些实施方式中，某一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的药物质量分数约为0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有相同的药物质量分数。在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的药物质量分数。
在一些实施方式中，所述多层结构包含由第一混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层和由第二混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的另一层。在一些实施方式中，所述多层结构包含由第一混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层和由第二混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的所有其他层。在一些实施方式中，所述第一混合非兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合非兴奋剂的可溶蚀材料相同。在一些实施方式中，所述第一混合非兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合非兴奋剂的可溶蚀材料不同。在一些实施方式中，所述第一混合非兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合非兴奋剂的可溶蚀材料不同，其中所述第一混合非兴奋剂的可溶蚀材料的溶蚀速率慢于第二混合非兴奋剂的可溶蚀材料。
i.缓释曲线
本公开所述的口服药物剂型可使ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型可使ADHD非兴奋剂的控制释放(如按目标曲线释放)超过至少约4小时，例如至少约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时中的任一个。在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型可使ADHD非兴奋剂的控制释放(如按目标曲线释放)超过约4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时中的任一个。
在一些实施方式中，缓释曲线包含零级释放曲线、一级释放曲线、延迟释放曲线、脉冲释放曲线，多次脉冲释放曲线中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述缓释曲线与药物目标释放曲线或参比口服药物剂型的释放曲线相似，例如等同或生物等效。所述释放曲线，比如一种口服药物剂型的缓释曲线，可以通过该口服药物剂型的体外溶出速率进行评估。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线，如缓释曲线，与该口服药物剂型的体外溶出速率相似，比如等同或生物等效。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线，与该口服药物剂型的体内药物释放曲线相似，比如等同或生物等效。在一些实施方式中，口服药物剂型的体内药物释放曲线基于评估口服药物剂型的体外溶出速率。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线与参比口服药物剂型的释放曲线相似，例如等同或生物等效。体外溶出试验和溶出相似性评价的方法在本行业众所周知，并且美国食品和药物管理局针对这些方法已出台了相应的指导原则(见行业指导原则；速释口服固体制剂溶出度测定；CDER；1997年8月)。
体外溶出试验的方法包括对数曲线法、概率单位法、指数模型法、Weibull方法和Gompertz法。用于确定两条溶出曲线(例如实验测定的溶出曲线和药物目标释放曲线)相似性的统计分析方法包括回归分析、方差分析、相似因子法、变异系数法、Splitpolt法和Chow’s法。在一些实施方式中，采用相似性因子法评估溶出相似性。在一些实施方式中，采用Chow’s法评估溶出相似性。
在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂或ADHD兴奋剂释放的测定在约pH 2、约pH7.0和约pH 4.5中的一个或多个条件下进行。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约20％至约30％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约35％至约45％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约60％至约70％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约75％至约85％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约90％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约95％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约21％至约29％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约36％至约44％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约61％至约69％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约76％至约84％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约91％至约99％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约96％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约22％至约28％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约37％至约43％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约62％至约68％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约77％至约83％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约92％至约98％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约97％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约23％至约27％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约38％至约42％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约63％至约67％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约78％至约82％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约93％至约97％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约98％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约24％至约26％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约39％至约41％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约64％至约66％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约79％至约81％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约94％至约96％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约99％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约24％至约28％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约41％至约45％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约63％至约67％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约78％至约82％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约95％至约99％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约98％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约22％至约26％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约38％至约42％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约61％至约65％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约75％至约79％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约93％至约97％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约98％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的释放可参照以下一项或多项标准：(i)给药1小时后，共约18％至约22％的ADHD非兴奋剂被释放；(ii)给药2小时后，共约32％至约36％的ADHD非兴奋剂被释放；(iii)给药4小时后，共约51％至约55％的ADHD非兴奋剂被释放；(iv)给药6小时后，共约67％至约71％的ADHD非兴奋剂被释放；(v)给药10小时后，共约89％至约93％的ADHD非兴奋剂被释放；和(vi)给药12小时后，共约98％至约100％的ADHD非兴奋剂被释放。
ii.ADHD非兴奋剂
本公开所述的口服药物剂型包含混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料。ADHD非兴奋剂的作用方式可以是：(i)选择性抑制突触前去甲肾上腺素转运蛋白，继而作用于多巴胺能系统(例如阿托莫西汀)；(ii)选择性刺激前额皮质中的α2A肾上腺素受体(例如胍法辛)，及(iii)刺激中枢α2A肾上腺素受体以减少交感神经的传出(例如可乐定)。
在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种多巴胺转运蛋白抑制剂。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种5-羟色胺转运蛋白抑制剂。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种α2肾上腺素能激动剂。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是一种咪唑啉受体激动剂。
在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是阿托莫西汀((R)-N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙胺)、胍法辛、可乐定或其可药用的盐，包括盐酸阿托莫西汀、盐酸胍法辛、盐酸可乐定、或它们的组合。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是可乐定。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是阿托莫西汀。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是胍法辛。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含两种或更多种ADHD非兴奋剂。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含可乐定和阿托莫西汀。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含可乐定和胍法辛。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含阿托莫西汀和胍法辛。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的含量低于ADHD非兴奋剂在未与ADHD兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的量为约0.05至约110mg，诸如约0.05mg至约0.25mg，约0.1mg至约0.2mg、约0.5mg至约5mg、约1mg至约4mg、约5mg至约110mg、约10mg至约100mg、约10mg至约25mg、约15mg至约60mg、约18mg至约80mg、约40mg至约80mg或约40mg至约60mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中的ADHD非兴奋剂的量小于约110mg，例如小于约100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、18mg、15mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg、0.1mg或0.05mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中的ADHD非兴奋剂的量大于约0.05mg，例如大于约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、或110mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的量约为0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg或110mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为可乐定或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中可乐定或其可药用的盐的量为约0.05mg至约0.3mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为可乐定或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中可乐定或其可药用盐的量约为0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg或0.3mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为阿托莫西汀或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中阿托莫西汀或其可药用的盐的量为约2.5mg至约100mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为阿托莫西汀或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中阿托莫西汀或其可药用的盐的量约为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为胍法辛或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中胍法辛或其可药用的盐的量为约0.5mg至约4mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂为胍法辛或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中胍法辛或其可药用的盐的量约为0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg或4mg中的任何一个。
本领域普通技术人员可以认识到本公开所提供的ADHD非兴奋剂种类和剂量并不能穷尽，其他ADHD非兴奋剂药物和剂量同样适用于本公开提供的实施方式。
B.间隔层
在一些实施方式中，本公开所述的含有ADHD非兴奋剂的口服药物剂型包含的多层结构中，还包含由未混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀间隔物料形成的间隔层。在一些实施方式中，间隔层位于混合ADHD非兴奋剂可溶蚀材料形成的多层结构的顶层之上。
在一些实施方式中，本公开所述的含有ADHD非兴奋剂的口服药物剂型包含的多层结构中，还包含未混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀间隔物料，其中所述可溶蚀间隔物料在多层结构中的两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层之间形成间隔层。在一些实施方式中，所述间隔层位于多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层和由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的相继层之间。
在一些实施方式中，所述间隔层可以调节口服药物剂型中药物的释放曲线。在一些实施方式中，所述包含间隔层的口服药物剂型具有延迟释放或脉冲释放的特性。
C.混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料
本公开所述的口服药物剂型包含一种混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述ADHD兴奋剂按照兴奋剂目标释放曲线从口服药物剂型中释放。通常，混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料的溶蚀与ADHD兴奋剂从口服药物剂型中的释放速率相关。ADHD兴奋剂可以按照任意目标释放曲线进行释放，可以包括两种或更多种释放曲线的组合。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照速释曲线从口服药物剂型中释放。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照缓释曲线从口服药物剂型中释放。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂同时按照一种速释曲线和一种缓释曲线从口服药物剂型中释放。
在一些实施方式中，本公开所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的速释曲线与参比ADHD兴奋剂的释放曲线基本相似。在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型中ADHD兴奋剂的速释曲线符合一种通过体外溶出试验测得的释放曲线，例如在如下一种或多种介质条件下，药物在15分钟内从口服药物剂型中释放至少85％或更多：(1)0.1N盐酸或美国药典规定的不含酶的模拟胃液；(2)pH 4.5缓冲液；和(3)pH 6.8缓冲液或美国药典规定的不含酶的模拟肠液。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料包埋在基质材料中。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料包覆或接触至少一部分基质材料，或者包覆或接触至少一部分由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构。
在一些实施方式中，混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构。在一些实施方式中，混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构，所述单层结构的表面积、厚度和ADHD兴奋剂质量分数皆预先设定成与ADHD兴奋剂的目标释放曲线相对应。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构，所述单层结构的表面积、厚度和ADHD兴奋剂质量分数皆预先设定成与该ADHD兴奋剂的速释曲线相对应。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构，所述单层结构被包埋在基质材料中。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构，所述单层结构附着在口服药物剂型的一部分之上。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含由两个或更多个由混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的单层结构。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀性物料形成的单层结构的表面积至少约为10mm2，例如约为至少20mm2、30mm2、40mm2、50mm2、60mm2、70mm2、80mm2、90mm2或100mm2中的任何一个。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的单层结构的厚度至少约为0.2mm，例如约为至少0.25mm、0.5mm、0.75mm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm或5mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的单层结构的厚度约为0.52mm。
在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的单层结构中的药物质量分数至少约为0.0001，例如约为至少约为0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的单层结构中的药物质量分数约为0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构。在一些实施方式中，所述由多个混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构的溶蚀与ADHD兴奋剂从口服药物剂型中的释放相关。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照缓释曲线从口服药物剂型中释放。本领域的普通技术人员很容易理解，上文提到的通过多层结构以实现ADHD非兴奋剂的目标释放曲线的概念，同样适用于实现ADHD兴奋剂的目标释放曲线。
在一些实施方式中，所述由多个混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构被包埋在基质材料中。
本公开所述的由多个混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构可以包含任意层数。在一些实施方式中，所述多层结构包含至少三层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述多层结构包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层。
在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积、厚度和ADHD兴奋剂质量分数皆预先设定成与ADHD兴奋剂的缓释曲线相对应。
在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的表面积。在一些实施方式中，在一些实施方式中，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构中，从顶层到底层，每层表面积逐层减小。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层同中心地排列。
在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积约1mm2至约100mm2，例如约3mm2至约26mm2、或约4.5mm2至约51mm2中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积至少约为10mm2，例如约为至少20mm2、30mm2、40mm2、50mm2、60mm2或70mm2中的任何一个。
在一些实施方式中，某一层的厚度可以是任意厚度，例如适合3D打印制备的任一厚度。在一些实施方式中，多层结构中两层或更多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的厚度。在一些实施方式中，多层结构中两层或更多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层具有相同的厚度。
在一些实施方式中，所述多层结构中每一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度约0.05mm至约1mm，比如约0.2mm至约0.7mm。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度小于约1.0mm，例如小于约0.95mm、0.9mm、0.85mm、0.8mm、0.75mm、0.7mm、0.65mm、0.6mm、0.55mm、0.5mm、0.45mm、0.4mm、0.35mm、0.3mm、0.25mm、0.2mm、0.15mm、0.1mm或0.05mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度大于约0.01mm，例如大于约0.05mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.8mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm、或1mm中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中某一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度约为0.65mm、0.52mm或0.26mm中的任何一个。
在一些实施方式中，某一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的药物质量分数至少约为0.0001，例如至少约为0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。在一些实施方式中，某一层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层的药物质量分数约为0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5中的任何一个。在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀性物料层具有相同的药物质量分数。在一些实施方式中，所述多层结构中两层或更多层混合ADHD兴奋剂的可溶蚀性物料层具有不同的药物质量分数。
在一些实施方式中，所述多层结构包含由第一混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层和由第二混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的另一层。在一些实施方式中，所述多层结构包含由第一混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层和由第二混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的所有其他层。在一些实施方式中，所述第一混合兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合兴奋剂的可溶蚀材料相同。在一些实施方式中，所述第一混合兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合兴奋剂的可溶蚀材料不同。在一些实施方式中，所述第一混合兴奋剂的可溶蚀材料和第二混合兴奋剂的可溶蚀材料不同，其中所述第一混合兴奋剂的可溶蚀材料的溶蚀速率慢于第二混合兴奋剂的可溶蚀材料。
在一些实施方式中，所述口服剂型包含由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的第一个多层结构和由混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的第二个多层结构。在一些实施方式中，所述第一个多层结构和第二个多层结构具有相同的层数。在一些实施方式中，所述第一个多层结构和第二个多层结构具有相同的层数，其中所述每个多层结构对应的每层具有相同的层表面积和层厚度。在一些实施方式中，所述第一个多层结构和第二个多层结构具有相同的层数，其中所述每个多层结构对应的每层具有不同的层表面积和/或层厚度。在一些实施方式中，所述第一个多层结构和第二个多层结构具有不同的层数。
本领域的普通技术人员将很容易理解，本公开教导了独立的多层结构，即一种由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构与一种由混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的多层结构，可以形成一种或多种多层结构的组合，以实现ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的目标释放曲线。在一些实施方案中，所述多层结构包含混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述多层结构包含由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的第一层和由混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的第二层。在一些实施方式中，所述多层结构包含同时混合ADHD兴奋剂和ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料。
i.速释曲线
本公开所述的口服药物剂型可使ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
在一些实施方式中，所述速释曲线指口服药物剂型中ADHD兴奋剂的完全释放基本可控制在给药后约60分钟以内，诸如给药后约55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟以内中的任何一个。
在一些实施方式中，所述速释曲线指至少约85％的ADHD兴奋剂从口服药物剂型中释放，例如至少约释放87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％、或100％中的任何一个，同时释药时间可控制在约15min以内，例如约14min、13min、12min、11min、10min、9min、8min、7min、6min、5min、4min、3min、2min或1min以内中的任何一个。
在一些实施方式中，所述速释曲线是一种突释曲线。在一些实施方式中，所述速释曲线是一种追加式释放曲线(bolus release profile)。
ii.缓释曲线
本公开所述的口服药物剂型可使ADHD兴奋剂按照缓释曲线释放。
在一些实施方式中，在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型可使ADHD兴奋剂的控制释放(如按目标曲线释放)超过至少约4小时，例如至少约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时中的任一个。在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型可使ADHD兴奋剂的控制释放(如按目标曲线释放)超过约4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时中的任一个。
在一些实施方式中，所述缓释曲线包括零级释放曲线、一级释放曲线、延迟释放曲线、脉冲释放曲线、多次脉冲释放曲线中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述缓释曲线与药物目标释放曲线或参比口服药物剂型的释放曲线相似，例如等同或生物等效。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线，如缓释曲线，与该口服药物剂型的体外溶出速率相似，比如等同或生物等效。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线，与该口服药物剂型的体内药物释放曲线相似，比如等同或生物等效。在一些实施方式中，口服药物剂型的体内药物释放曲线可通过口服药物剂型的体外溶出速率进行评估。在一些实施方式中，口服药物剂型的药物目标释放曲线与参比口服药物剂型的释放曲线相似，例如等同或生物等效。
在一些实施方式中，采用相似性因子法评估溶出相似性。在一些实施方式中，采用Chow’s法评估溶出相似性。
在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂释放的测定在约pH 2、约pH 7.0和约pH 4.5中的一个或多个条件下进行。
iii.ADHD兴奋剂
本公开所述的口服药物剂型包含混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料。ADHD兴奋剂的作用方式可以是：(i)抑制去甲肾上腺素和多巴胺被再摄取进入突触前神经元(例如，哌甲酯，具体如哌甲酯(d，l)和右旋哌甲酯)；和(ii)促进多巴胺和去甲肾上腺素从突触前神经元释放并抑制再摄取(例如，安非他明，具体如安非他明混合盐、右旋安非他明和赖氨酸安非他明(前药))。
在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂为一种神经调质。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是一种可增加个体内多巴胺水平的药物。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是一种可增加个体内去甲肾上腺素水平的药物。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。在一些实施方案中，所述ADHD兴奋剂是一种多巴胺转运蛋白抑制剂。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是一种去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是一种5-羟色胺转运蛋白抑制剂。
在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂为安非他明、哌甲酯、及其可药用的盐的一种或组合。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂为安非他明。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂为哌甲酯。
在一些实施方式中，所述安非他明指安非他明或甲基安非他明。所述安非他明包括但不限于左旋安非他明、左旋苯丙胺、右旋安非他明、右旋苯丙胺、赖氨酸安非他明、α-甲基苯乙胺、D-安非他明、(S)-安非他明、(+)-安非他明、(R)-安非他明、(-)-安非他明、或L-安非他明及其可药用的盐，包括例如右旋安非他明天冬氨酸盐一水合物、右旋安非他明硫酸盐、安非他明硫酸盐、安非他明混合盐和右旋安非他明糖酸盐中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述甲基安非他明包括甲基安非他明、甲基苯丙胺或其可药用的盐，例如甲基苯丙胺盐酸盐。所述安非他明包括但不限于N-甲基安非他明、N，α-二甲基苯乙胺和脱氧麻黄碱。
在一些实施方案中，所述哌甲酯指哌甲酯、右旋哌甲酯(右哌甲酯)、及其可药用的盐，包括盐酸哌甲酯、右旋哌甲酯盐酸盐中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的量约1mg至约60mg，例如约1.75mg至约60mg、约1.75mg至约20mg或约2.5mg至约50mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的量小于约60mg，例如小于约55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.75mg或1.5mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的量大于约1mg，例如大于约1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg或60mg中的任何一个。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的量约为1mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg或60mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的含量低于ADHD兴奋剂在未与ADHD非兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是哌甲酯或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中哌甲酯或其可药用盐的量约1.75mg至约60mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是哌甲酯或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中哌甲酯或其可药用盐的量约为1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg或60mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是右旋哌甲酯(右哌甲酯)或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中右旋哌甲酯或其可药用盐的量约1.75mg至约20mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是右旋哌甲酯(右哌甲酯)或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中右旋哌甲酯或其可药用盐的量约为1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg或20mg中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是右旋安非他明或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中右旋安非他明或其可药用盐的量约2.5mg至约50mg。在一些实施方式中，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂是右旋安非他明或其可药用的盐，其中所述口服药物剂型中右旋安非他明或其可药用盐的量约为2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg中的任何一种。
本领域普通技术人员可以认识到本公开所提供的ADHD兴奋剂种类和剂量并不能穷尽，其他ADHD兴奋剂药物和剂量同样适用于本公开提供的实施方式。
D.基质材料
本公开所述的口服药物剂型包含的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料可包埋在基质材料内。
在一些实施方式中，所述基质材料指一种胃肠液不能渗透的隔离材料，其中所述隔离材料在胃肠液和一部分混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料之间形成屏障。在一些实施方式中，所述基质材料指一种胃肠液不能渗透的隔离材料，其中所述隔离材料在胃肠液和包含多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的多层结构的一部分之间形成屏障。
在一些实施方式中，所述基质材料，例如用作隔离的材料，是一种可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述隔离材料是一种可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述基质材料比混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料具有更慢的溶蚀速率。在一些实施方式中，所述基质材料可在特定的pH值下溶蚀，例如在大于约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7中的任何一个pH值下。
在一些实施方式中，包围在混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料周围的基质材料形成的屏障具有均一的厚度。在一些实施方式中，包围在混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料周围的基质材料形成的屏障具有可变的厚度。在一些实施方式中，所述基质材料形成的屏障至少约为0.01mm，诸如至少约为0.05mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.8mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm或1mm中的任何一个。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型还包含一层由基质材料形成的基质凸缘，该基质凸缘形成一个位于多层结构上部的空间。如图2A所示，示例性口服药物剂型200包含一层由基质材料形成的凸缘205，该凸缘位于由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构210的上部。所述凸缘如图2A所示形成了空间215。在一些实施方式中，所述基质凸缘高度至少约为0.01mm(从由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构的顶部开始测量)，例如至少约为0.05mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.8mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm或1mm中的任何一个。
在一些实施方式中，所述空间未被材料填充。在一些实施方式中，所述空间采用一种可溶蚀材料填充。在一些实施方式中，所述空间采用混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料填充。E.口服药物剂型中的可溶蚀材料
本公开所述的可溶蚀材料，例如一种可溶蚀的非兴奋剂材料，一种可溶蚀的兴奋剂材料，一种可溶蚀的间隔材料或一种基质材料，皆可包含热塑性材料。
在一些实施方式中，所述热塑性材料是可食用的(如个体可消化)。在一些实施方式中，所述热塑性材料选自亲水性聚合物、疏水性聚合物、可溶胀聚合物、非溶胀聚合物、多孔聚合物、无孔聚合物、可溶蚀聚合物(例如可溶解聚合物)、pH敏感聚合物，天然聚合物(例如虫胶)、蜡状材料中的一种或组合。在一些实施方式中，所述热塑性材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚(任选烷基-、甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2:1、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物7:3:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物1:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、超支化聚酰胺酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、卡波姆、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)、纤维素或纤维素衍生物、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、泊洛沙姆、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆、氢化蓖麻油和大豆油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、胶体二氧化硅、糖类、葡萄糖、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、蜡、蜂蜡、水凝胶、明胶、氢化植物油、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、石蜡、虫胶、海藻酸钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、脂肪油、阿拉伯树胶、黄原胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述可溶蚀材料包含一种非热塑性材料。在一些实施方式中，所述可溶蚀材料是一种非热塑性材料。在一些实施方式中，所述非热塑性材料选自淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠(CMS-Na)、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、硬脂酸镁(MS)、粉末状硅胶、海藻酸钠、二氧化钛、甘油、糖浆、卵磷脂、豆油、茶油、乙醇、丙二醇、甘油、吐温、动物脂肪、硅油、可可脂、脂肪酸甘油酯、凡士林、壳聚糖、鲸蜡醇、硬脂醇中的一种或组合。
在一些实施方式中，所述基质材料，例如用作隔离的材料，选自于纤维素醚类、纤维素酯类和丙烯酸树脂类。在一些实施方式中，所述隔离材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸及其衍生物，例如其适合用作热塑性材料的盐、酰胺或酯。在一些实施方式中，所述隔离材料选自十二碳至三十碳脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯、十二碳至三十碳脂肪醇、和蜡中的一种或其组合。
在一些实施方式中，所述热塑性材料可与另一种试剂(例如辅料和/或增塑剂)相混合。在一些实施方式中，所述热塑性材料与辅料混合。在一些实施方式中，所述辅料选自可可脂、聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖中的一种或组合。在一些实施方式中，所述热塑性材料与增塑剂混合。在一些实施方式中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)。在一些实施方式中，所述增塑剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(例如PEG400)、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、醋精、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羟基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、和聚亚烷基二醇中的一种或组合。
F.遏制滥用
在一些实施方式中，本公开提供的口服药物剂型被设计和制备成具有遏制滥用的特点。在一些实施方式中，本公开提供了一种口服药物剂型，可遏制个体不适当地、不按处方地、不按说明书地、通过不适当的给药途径(如静脉内、鼻吸等)地、和/或不按服用剂量地服用口服药物剂型。在一些实施方式中，所述基质材料和/或与ADHD兴奋剂混合的可溶蚀材料是基于材料的性质(例如可压碎性)进行选择。在一些实施方式中，所述口服药物剂型还包含遏制口服药物剂型滥用的药剂。在一些实施方式中，所述遏制口服药物剂型滥用的药剂指鼻刺激剂、粘膜刺激剂、聚合物成分、表面活性剂、或催吐成分中的一种。在本领域中其他合适的成分也是众所周知的(参见药用辅料手册，第4版(2003)，该著作之全文以引用的方式并入本文中)。在一些实施方式中，所述兴奋剂成分包含遏制滥用的特点。在一些实施方式中，所述口服药物剂型还包含一种ADHD兴奋剂拮抗剂或一种非隔离的厌恶剂。
在一些实施方式中，所述可溶蚀材料是基于材料适用于遏制滥用的性质来进行选择，其中所述可溶蚀材料可以是一种可溶蚀非兴奋剂材料、一种可溶蚀兴奋剂材料、一种可溶蚀间隔材料、或一种基质材料。在一些实施方式中，所述口服药物剂型或其组分采用热熔挤出技术制备。在一些实施方式中，所述口服药物剂型或其组分采用热熔挤出技术制备，其中所述热熔挤出技术包含将高分子量聚环氧乙烷(PEO)与ADHD兴奋剂进行共熔。
G.口服药物剂型示例
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含：(a)由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料包埋在基质材料中，当暴露于胃肠液时，所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。在一些实施方式中，所述多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述缓释曲线包括零级释放曲线。在一些实施方式中，所述缓释曲线指ADHD非兴奋剂的释放超过约12小时。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂是可乐定、胍法辛、阿托莫西汀或其前药中的一种或多种。在一些实施方式中，所述速释曲线指口服给药后15分钟内ADHD兴奋剂释放至少约口服药物剂型中ADHD兴奋剂总量的85％。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是哌甲酯(d，l)、右哌甲酯、安非他明混合盐、右安非他明、赖氨酸安非他明或其前药中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含：(a)第一多层结构，由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成；(b)第二多层结构，由多个混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料包埋在基质材料中，当暴露于胃肠液时，所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂按照缓释曲线释放。在一些实施方式中，所述第一多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述缓释曲线包括零级释放曲线。在一些实施方式中，所述缓释曲线指ADHD非兴奋剂的释放超过约12小时。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂是可乐定、胍法辛、阿托莫西汀或其前药中的一种或多种。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是哌甲酯(d，l)、右哌甲酯、安非他明混合盐、右安非他明、赖氨酸安非他明或其前药中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述口服药物剂型包含：(a)第一多层结构，由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成；(b)第二多层结构，由多个第一混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料层形成；和(c)第二混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，并且当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，其中所述ADHD兴奋剂从第一混合兴奋剂的可溶蚀材料中按照缓释曲线释放，其中所述ADHD兴奋剂从第二混合兴奋剂的可溶蚀材料中按照速释曲线释放。
在一些实施方式中，所述第一多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂的缓释释放曲线包括零级释放曲线。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂的缓释曲线指ADHD非兴奋剂释放超过12小时。在一些实施方式中，所述ADHD非兴奋剂是可乐定、胍法辛、阿托莫西汀或其前药中的一种或多种。在一些实施方式中，所述速释曲线指口服给药后15分钟内ADHD兴奋剂释放至少约口服药物剂型中ADHD兴奋剂总量的85％。在一些实施方式中，所述第二混合ADHD兴奋剂可溶蚀性物料位于第二多层结构顶层的上方。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是哌甲酯(d，l)、右哌甲酯、安非他明混合盐、右安非他明、赖氨酸安非他明或其前药中的一种或多种。
设计方法
本公开提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型包含：(a)混合ADHD非兴奋剂混合的可溶蚀材料；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，并且当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而所述ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
在一些实施方式中，所述设计一种口服药物剂型以使ADHD非兴奋剂呈缓释释放，ADHD兴奋剂呈速释释放的方法包含：(a)获得ADHD非兴奋剂的缓释曲线；(b)选择可溶蚀的非兴奋剂载体；(c)获得非兴奋剂载体的溶蚀速率；和(d)将厚度、表面积和/或ADHD非兴奋剂质量分数设定成与缓释曲线相对应。在一些实施方式中，所述设计一种口服药物剂型以使ADHD非兴奋剂呈缓释释放、ADHD兴奋剂呈速释释放的方法进一步包含：(e)选择可溶蚀的兴奋剂载体；(f)获得混合ADHD兴奋剂的载体的总重量；(g)获得混合ADHD兴奋剂的载体的密度；和(h)获得混合ADHD兴奋剂的载体的体积；和(i)用步骤(h)得到的体积设定混合ADHD兴奋剂的载体的形状。在一些实施方式中，所述设计口服药物剂型的方法包含对基质材料的选择。在一些实施方式中，所述设计口服药物剂型的方法包含对基质凸缘的厚度的选择。
在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型的设计方法可全部或部分地在计算机系统上进行。在一些实施方式中，所述计算机系统包含用户界面。在一些实施方式中，所述方法包含将口服药物剂型的一个或多个参数输入到计算机系统中。在一些实施方式中，所述计算机系统用于计算口服药物剂型的参数以实现药物目标释放曲线。在一些实施方式中，所述计算机系统包含三维绘图软件。在一些实施方式中，所述计算机系统基于口服药物剂型的预定参数来创建口服药物剂型的三维图。在一些实施方式中，所述计算机系统包含切片软件。在一些实施方式中，所述计算机系统用于将口服药物剂型的三维图转换成三维打印代码，例如G代码。在一些实施方式中，所述计算机系统执行三维打印代码，从而打印出口服药物剂型。
在一些实施方式中，本公开所述的口服药物剂型的设计方法包含调节某一层混合药物的可溶蚀材料层(例如混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层)的预先设定参数，以获得该层的新参数，所述参数包括表面积、厚度、药物质量分数，参数调节前后在该层溶蚀时间内药物释放量不变。在一些实施方式中，本公开所述的层是口服药物剂型的多层结构中的某一层。在一些实施方式中，本公开所述的层是口服药物剂型的多层结构中的顶层。
在一些实施方式中，所述层的体积可调节。在一些实施方式中，所述层的体积增加。在一些实施方式中，所述多层结构的顶层的体积增加。在一些实施方式中，所述药物的相对量(例如药物相对于层中材料的量)在调整后小于调整前。在一些实施方式中，调整原始层参数以增加原始层的厚度，其中调整之后层中药物的相对量(例如，该层包括混合非兴奋剂的可溶蚀材料和基质材料)比调整前少。在一些实施方式中，调整原始层参数以增加层中基质材料的体积。
在一些实施方式中，所述混合药物的可溶蚀材料层可通过增加一个或多个包含未混合药物可溶蚀材料的间隔层进行调节。在一些实施方式中，所述间隔层包含未混合药物的可溶蚀材料，该间隔层位于多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层的上方。在一些实施方式中，所述间隔层包含未混合药物的可溶蚀材料，该间隔层位于多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层的下方。
在一些实施方式中，所述混合药物的可溶蚀材料层可以通过选择适合的可溶蚀材料进行调节，其中该层的参数可根据替代的可溶蚀材料的溶蚀速率进行调整。在一些实施方式中，所述替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料具有比混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料更慢的溶蚀速率。在一些实施方式中，所述替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料具有比混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料更快的溶蚀速率。在一些实施方式中，多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层可通过选择替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料来调整。在一些实施方式中，多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层可通过选择替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料来调整，其中所述替代可溶蚀材料具有比混合非兴奋剂的可溶蚀材料更慢的溶蚀速率。在一些实施方式中，多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层可通过选择替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料来调整。在一些实施方式中，多层结构中由混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成的顶层可通过选择替代的混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料来调整，其中所述替代可溶蚀材料具有比混合非兴奋剂的可溶蚀材料更快的溶蚀速率。
本领域技术人员应理解，本公开所提供的方法还包括本公开讨论的基于一个或多个调整参数进行打印和设计的方法。
三维打印口服药物剂型的方法
本公开提供了一种采用三维打印本公开所述的口服药物剂型的方法。在一些实施方式中，所述通过3D打印设计和制备口服药物剂型，以使ADHD非兴奋剂缓释而ADHD兴奋剂速释的方法包含：(a)配制混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；(b)配制混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料；(c)配制基质材料，其中混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料与缓释曲线相关，并且混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料与速释曲线相关。在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料形成包含多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的多层结构。在一些实施方式中，所述多层结构是根据多层结构中预先设定的每一层的表面积、厚度和/或药物质量分数进行制备。
本公开所使用的“打印”、“三维打印”、“3D打印”、“增材制造”或其同义词是指采用数字设计通过层层叠加制备三维物体(例如药物剂型)的工艺。3D打印的基本工艺已经在美国专利5204055；5260009；5340656；5387380；5503785和5633021中进行描述。与3D打印相关的其他美国专利和专利申请包括：美国专利号5490962；5518690；5869170；6530958；6280771；6514518；6471992；8828411；美国公开号2002/0015728；2002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。上述美国专利和专利申请之全文以引用的方式并入本文中。
在一些实施方式中，本公开采用一种增材制造技术制备所述的口服药物剂型。在一些实施方式中，本公开采用一种层层叠加技术制备所述的口服药物剂型。
在原材料、设备和固化方面已经开发了用于药物剂型制造的不同3D打印方法。这些3D打印方法包括粘合剂沉积(参见Gibson等，增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字制造，第2版，Springer，纽约，2015；Katstra等，三维打印制造口服药物剂型，J ControlRelease，66，2000；Katstra等人，通过三维打印制造复杂的口服给药剂型，材料科学与工程学位论文，麻省理工学院，2001；Lipson等人，制造：3D打印新世界，John Wiley&Sons，Inc.，2013；Jonathan，Karim 3D药物打印：用于设计定制药物递送系统的新工具，Int J Pharm，499，2016)、材料喷射(参见Jonathan，Karim，制药领域的3D打印：用于设计定制药物输送系统的新工具，Int J Pharm，499，2016)、挤出(参见Gibson等，增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字制造，第2版，Springer，纽约，2015)、和光聚合作用(参见Melchels等人，立体光刻技术及其在生物医学工程中的应用综述，生物材料，31，2010)。
在一些实施方式中，使用挤出法将本文公开的药物剂型3D打印。在一些实施方式中，3D打印的方法包含使用双螺杆挤出方法。在挤出过程中，材料从机械驱动的打印头通过打印喷嘴挤出。与需要粉末床的粘合剂沉积不同，挤出方法可以在任何基材上进行打印。多种材料可挤出用于三维打印，包括本文公开的热塑性材料、糊剂和胶体悬浮液、硅酮和其他半固体。一种常见的挤出打印是熔融沉积成型，其使用固体聚合物拉丝进行打印。在熔融沉积成型中，齿轮系统将丝材驱动到用于挤出的加热喷嘴组件中(参见Gibson等，增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字制造，第2版，Springer，纽约，2015)。
在一些实施方式中，其中所述3D打印方法包含连续进料的方法。
在一些实施方式中，其中所述3D打印方法包含批量进料的方法。
本文公开的用于3D打印药物剂型的方法可以以多种方式生成指令，包括直接编码、从实体CAD模型导出、或者通过特定的其他手段到3D打印机的计算机接口和应用软件。这些指令可能包括有关液滴数量和空间位置以及一般3D打印参数的信息，如每个线性尺寸(X，Y，Z)的液滴间距以及每个液滴的液体体积或质量。对于给定的一组材料，可以调整这些参数以改进所创建结构的质量。所产生的结构的整体分辨率是粉末颗粒尺寸、流体液滴尺寸、打印参数和材料特性的函数。
因为3D打印可以处理一系列药物材料并且局部控制组成和结构，所以3D打印非常适合于根据本发明制造具有复杂几何形状和组成的药物剂型。
使用3D打印方法制造药物剂型也有助于个性化药物。个性化药物是指基于生物标志物对患者人群进行分层以帮助治疗决策和个性化剂型设计。修改数字设计比修改物理设备更容易。而且，自动化的小型三维打印可能具有可忽略的操作成本。因此，3D打印可以使多个小型、个性化的批次在经济上可行，并且可以实现旨在提高依从性的个性化剂型。
个性化药物剂型允许基于患者的体重和代谢调整递送的药物的量。3D打印剂型可确保成长期儿童的准确剂量，并允许高效药物的个性化剂量给药。个性化剂型还可以将患者的所有的药物组合成单一日剂量，从而改善患者对药物的依从性和治疗依从性。
在一些实施方式中，本公开所述的3D打印口服药物剂型的方法还包括配制胃肠液无法渗透的隔离材料，其中所述隔离材料在胃肠液与多层结构的一部分之间形成屏障。
在一些实施方式中，本公开所述的3D打印口服药物剂型的方法进一步包括配制未混合药物的可溶蚀间隔材料。在一些实施方式中，所述可溶蚀间隔材料和混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料相同。在一些实施方式中，所述可溶蚀间隔材料和混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料不同。
在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料分别通过不同的打印头进行配制。
在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料、混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料和基质材料分别通过不同的打印头进行配制。
在一些实施方式中，所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料、混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料、基质材料和可溶蚀的间隔材料分别由不同的打印头进行配制。
在一些实施方式中，3D打印通过熔融沉积成型(FDM)来实现。在一些实施方式中，3D打印通过非线材FDM实现。在一些实施方式中，3D打印通过线材FDM实现。在一些实施方式中，3D打印通过将热熔挤出结合三维打印技术(例如FDM)实现。在一些实施例中，3D打印通过喷墨打印实现。在一些实施例中，3D打印通过选择性激光烧结(SLS)实现。在一些实施例中，3D打印通过立体光刻(SLA或SL)实现。在一些实施例中，3D打印通过PolyJet、多喷射打印系统(MJP)、Perfactory、固体物体紫外激光打印机、Bioplotter、3D生物打印、快速冷冻原型、熔融沉积成型(FDM)、台式系统、选择性沉积层压(SDL)、层压Objet制造(LOM)、超声波固结、ColorJet打印(CJP)、EOSINT系统、激光工程网成型(LENS)和喷雾系统、电子束熔化(EBM)、激光
Figure BDA0003962882300000371
选择性激光熔化(SLM)、Phenix PXTM系列、微切割、数字部件实现(DPM)或VX系统来实现。
本公开所述3D打印方法包括允许按任意顺序打印材料以获得本文公开所述的口服药物剂型。在一些实施方式中，三维打印所述药物剂型的方法包含配制基质材料以形成特定厚度的结构，并使一个多层结构位于基质结构的内部。在一些实施方式中，三维打印口服药物剂型的方法进一步包含配制基质材料以形成特定厚度的结构，并使其位于已打印的基质结构的上部。
在一些实施方式中，本公开所述三维打印药物剂型的方法包含全部或部分地在计算机系统上设计口服药物剂型。在一些实施方式中，该方法包含将药物目标释放曲线和/或口服药物剂型的参数输入到计算机系统中。在一些实施方式中，该方法包含提供口服药物剂型的一个或多个参数，例如层表面积、厚度、药物质量分数、溶蚀速率。在一些实施方式中，该方法包含提供药物目标释放曲线。在一些实施方式中，该方法包含创建药物剂型的虚拟图像。在一些实施方式中，该方法包含创建含有预定参数的计算机模型。在一些实施方式中，该方法包含将预定参数提供到三维打印机，并且根据这样的预定参数打印口服药物剂型。在一些实施方式中，该方法包含基于口服药物剂型的预定参数创建该口服药物剂型的三维图，其中所述三维图在计算机系统上创建。在一些实施方式中，该方法包含将口服药物剂型的三维图转换(例如切片)为三维打印代码，例如G代码。在一些实施方式中，该方法包含使用计算机系统执行三维打印代码，从而打印本文所述的口服药物剂型。
本申请所公开的药物剂型可以进行商业化规模的打印。例如，在一些实施方式中，本公开所述的3D打印方法可每小时打印口服片剂约10000至约100000片。在一些实施方式中，一个商业化批次的口服药物剂型具有或基本上符合本公开所述的一种或多种预定剂型特征，所述剂型特征包括打印均一性、层厚度的精度、层表面积的精度、每层活性成分质量分数的精度、剂型的形状、尺寸和重量的精度、活性成分含量的精度、以及活性成分释放曲线的精度。在一些实施方式中，一个商业化批次的口服药物剂型中至少约80％，例如至少约85％、90％或95％中的任何一个，具有或基本上符合本公开所述的一种或多种预定剂型特征，所述剂型特征包括打印均一性、层厚度的精度、层表面积的精度、每层活性成分质量分数的精度、剂型的形状、尺寸和重量的精度、活性成分含量的精度、以及活性成分释放曲线的精度。
治疗ADHD的方法
本公开所述的口服药物剂型可用于个体ADHD的治疗。在一些实施方式中，所述口服药物剂型设计和制备成使ADHD非兴奋剂按缓释曲线释放以及ADHD兴奋剂按速释曲线释放，从而改善患者对ADHD治疗疗程的依从性。
在一些实施方式中，诸如儿科患者的个体难以遵循传统药物治疗的计划服药。在一些实施方式中，在学校或工作日(例如，不想吃药、不希望在朋友或同事面前吃药、忘记吃药等)的早晨服用单一药物剂型是提高治疗依从性的优选治疗方法。
在一些实施方式中，传统方式需采用大剂量的ADHD兴奋剂进行治疗，以在期望的时间段获得较好的治疗效果(例如，减轻ADHD症状，其症状包括但不限于易于注意力分散、粗心大意、健忘、注意力不集中、厌倦、学习障碍、难于完成任务、难于倾听、喜欢幻想、困惑、行动迟缓、难于消化信息、难于服从指令、坐立不安、多话、躁动、多动、不耐烦和爆发)。传统ADHD兴奋剂用法中采用的大剂量ADHD兴奋剂会引起明显的副作用，例如失眠、腹痛和食欲不振，所述副作用在给药后的当天晚些时候或随后的几天对个人和周围人的生活产生破坏性。在一些实施方式中，本公开所提供的口服药物剂型中减少了活性剂(例如ADHD非兴奋剂或ADHD兴奋剂)的使用量。在一些实施方式中，本公开所提供的口服药物剂型能够延长对ADHD症状的减轻，同时不会引起有害的副作用。
在一些实施方式中，本公开提供了进行ADHD个体化治疗的方法，所述方法包含向个体提供本公开所述的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述ADHD个体化治疗的方法包含提供一种口服药物剂型，其包含：(a)混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，并且当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
在一些实施方式中，所述ADHD个体化治疗的方法包含向个体提供一种口服药物剂型，所述口服药物剂型包含：(a)包含多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的多层结构；和(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，其中混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，并且当暴露于胃肠液时，其中ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。在一些实施方式中，所述多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。在一些实施方式中，所述缓释曲线包含零级释放曲线。在一些实施方式中，缓释曲线是指ADHD非兴奋剂的释放超过约12小时。在一些实施方式中，ADHD非兴奋剂是可乐定、胍法辛、阿托莫西汀或其前药中的一种或多种。在一些实施方式中，所述速释曲线指口服给药后15分钟内ADHD兴奋剂释放至少约口服药物剂型中ADHD兴奋剂总量的85％。在一些实施方式中，所述ADHD兴奋剂是哌甲酯(d，l)、右哌甲酯、安非他明混合盐、右安非他明、赖氨酸安非他明或其前药中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述用于治疗ADHD的方法包含基于个体的需要给予本公开所述的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述口服药物剂型每天给药一次。在一些实施方式中，所述口服药物剂型每天给药两次。
在一些实施方式中，所述个体是婴儿(例如<2岁)、儿童(例如2-12岁)、青少年(例如13-19岁)或成人。在一些实施方式中，所述个体年龄小于或约12岁，例如约在10-12岁、8-10岁、6-8岁、4-6岁、2-4岁、或不到2岁中的任何一个。在一些实施方式中，所述个体年龄约在13-19岁，例如约在13-15岁、15-17岁或17-19岁。在一些实施方式中，所述个体年龄大于约18岁，例如大于约18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、或30岁中的任何一个。
在一些实施方式中，所述ADHD个体化治疗的方法进一步包含确定使用在所述口服药物剂型中的ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的固定剂量。例如，ADHD个体化治疗中的固定剂量可通过改变活性成分(例如ADHD非兴奋剂和/或ADHD兴奋剂)的剂量并监测个体的反应来确定。
对本领域技术人员来说，在本公开所述的范围和宗旨内可能包含若干实施方式。本公开现在将通过参考以下非限制性实施例来更详细地进行描述。以下实施例进一步说明了本发明，但同时不应被解读为以任何形式限定公开范围。
实施例
实施例1
本实施例展示了一种示例口服药物剂型，其中ADHD非兴奋剂缓释释放，而ADHD兴奋剂速释释放。
如图2A所示，口服药物剂型被设计和制备成使0.1mg ADHD非兴奋剂(即可乐定)缓释释放，而2.5mg ADHD兴奋剂(即右旋哌甲酯(右哌甲酯))速释释放。口服药物剂型中可乐定的缓释曲线见图3所示。
如图2A中210所示，所述口服药物剂型被设计和制备成包含一个多层结构，该多层结构包含四层混合非兴奋剂的可溶蚀材料(羟丙基纤维素(HPC)，柠檬酸三乙酯(TEC)和可乐定的重量比为79.68:19.92:0.4)层。口服药物剂型中可乐定的总量为0.1mg。多层结构210的每一层(从顶部到底部)的直径和厚度依次是：(i)直径5.2mm，厚度0.65mm；(ii)直径4.1mm，厚度0.26mm；(iii)直径2.9mm，厚度0.52mm；和(iv)直径2.4mm，厚度0.26mm。
如图2A中225所示，所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、TEC和右旋哌甲酯的重量比为79.2:10.8:10)被设计成单层结构。口服药物剂型中的右旋哌甲酯的总量为2.5mg(因右旋哌甲酯是管控物质，所以使用盐酸普萘洛尔作为右旋哌甲酯的替代物)。单层结构的尺寸为：直径6.8mm，厚度0.52mm。
口服药物剂型的整体尺寸为：直径8.0mm，厚度3.12mm。将包含可乐定的多层结构和包含右旋哌甲酯的单层结构包埋在
Figure BDA0003962882300000401
RSPO(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物共聚物)形成的基质材料中。包含可乐定的多层结构和包含右哌甲酯的单层结构间的间隔为0.52mm。基质材料还用于形成从多层结构的顶部延伸0.52mm的凸缘205(形成的空间标记为215)。
图2B提供了口服药物剂型的横截面图。如图2B所示，包含可乐定的多层结构和包含右旋哌甲酯的单层结构的溶蚀方向如相应的箭头230、235所示。
口服药物剂型采用表1中提供的参数设置制备，即用3D打印技术打印成型。
表1.三维打印参数设置。
Figure BDA0003962882300000411
实施例2
用于治疗ADHD的口服药物剂型的临床初步研究
设计多臂临床研究以评估示例性药物剂型治疗ADHD的疗效。六个主要组别对包含一个ADHD非兴奋剂和一个ADHD兴奋剂的药物剂型进行评估。具体来说，六个主要组别如下所示：(1)盐酸阿托莫西汀和硫酸右安非他明；(2)盐酸阿托莫西汀和盐酸右哌甲酯；(3)盐酸胍法辛和硫酸右安非他明；(4)盐酸胍法辛和盐酸右哌甲酯；(5)盐酸可乐定和硫酸右安非他明；和(6)盐酸可乐定和盐酸右哌甲酯。
每个主要组别将进一步评估ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的各种剂量组合。具体而言，将对每种活性药物成分的以下剂量进行评估：(a)盐酸阿托莫西汀(10、18、25、40、60、80和100mg)；(b)盐酸胍法辛(1、2、3和4mg)；(c)盐酸可乐定(0.1和0.2mg)；(d)硫酸右安非他明(5和10mg)；和(e)盐酸右哌甲酯(2.5、5和10mg)。
该研究的主要目的是评估药物剂型的技术可行性，包括相互作用、稳定性、商品成本和释放曲线。该研究的主要目标是评估药物剂型的疗效，包含ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的组合及其剂量。
进行相关研究以确定ADHD非兴奋剂和ADHD兴奋剂的组合及其各自的剂量与ADHD症状改善之间的关联。将被监测的ADHD症状包括例如注意力不集中、活动过度和冲动。
每个个体必须确定患有ADHD。

Claims (57)

1.一种口服药物剂型包含：
(a)混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；和
(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，
其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，
当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，
而所述ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
2.根据权利要求1所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构。
3.根据权利要求2所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构包含至少三层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。
4.根据权利要求2或3所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构包含四层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积、厚度和ADHD非兴奋剂质量分数皆预先设定成与缓释曲线相对应。
6.根据权利要求5所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的表面积。
7.根据权利要求5或6所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积约4.5mm2至约30mm2。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中从顶层到底层，每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的表面积逐层减小。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层同中心地排列。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层具有不同的厚度。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构中每一层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的厚度约0.2mm至约0.7mm之间。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂质量分数约0.0001至约0.5。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述基质材料是一种胃肠液不能渗透的隔离材料，其中隔离材料在胃肠液与一部分混合非兴奋剂的可溶蚀材料之间形成屏障。
14.根据权利要求13所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述屏障的厚度至少约为0.4mm。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，所述口服药物剂型还包含一层由基质材料形成的基质凸缘，该基质凸缘形成一个位于多层结构上部的空间。
16.根据权利要求15所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述空间未被材料填充。
17.根据权利要求15所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述空间采用可溶蚀材料填充。
18.根据权利要求17所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述空间采用混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料填充。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述多层结构进一步包括一种未混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀的间隔材料，其中可溶蚀间隔材料在多层结构中两层或更多层混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层之间形成间隔层。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，当暴露于胃肠液时，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料同时接触胃肠液。
21.根据权利要求20所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料与混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料被基质材料分隔开。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，当暴露于胃肠液时，其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料和混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料相继接触胃肠液。
23.根据权利要求22所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料包围至少一部分混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料被包埋入到基质材料中。
25.根据权利要求1-24中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料与混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料是物理分隔开的。
26.根据权利要求1-25中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料形成的是单层结构。
27.根据权利要求26所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料的表面积至少约为25mm 2。
28.根据权利要求26或27所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述混合ADHD兴奋剂可溶蚀材料的厚度至少约为1mm。
29.根据权利要求1-28中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中的缓释曲线包含零级释放曲线、一级释放曲线、延迟释放曲线、脉冲释放曲线、多次脉冲释放曲线中的一种或组合。
30.根据权利要求1-29中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述缓释释放曲线指ADHD非兴奋剂被控制持续释放至少约12小时。
31.根据权利要求1-30中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述速释曲线指30分钟内ADHD兴奋剂被完全释放。
32.根据权利要求1-31中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，所述口服药物剂型中ADHD非兴奋剂的含量低于ADHD非兴奋剂在未与ADHD兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
33.根据权利要求1-32中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂是可乐定或其可药用的盐。
34.根据权利要求33所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中可乐定或其可药用盐的量约0.05mg至约0.3mg。
35.根据权利要求1-32中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂是阿托莫西汀或其可药用的盐。
36.根据权利要求35所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中阿托莫西汀或其可药用盐的量约2.5mg至约100mg之间。
37.根据权利要求1-32中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂是胍法辛或其可药用的盐。
38.根据权利要求37所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中胍法辛或其可药用盐的量约0.5mg至约4mg之间。
39.根据权利要求1至38中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，所述口服药物剂型中ADHD兴奋剂的含量低于ADHD兴奋剂在未与ADHD非兴奋剂联用情况下的治疗剂量。
40.根据权利要求1-39中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD兴奋剂是哌甲酯或其可药用的盐。
41.根据权利要求40所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中哌甲酯或其可药用盐的量约1.75mg至约60mg。
42.根据权利要求40或41所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述哌甲酯是右哌甲酯酯或其可药用的盐。
43.根据权利要求42所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中右哌甲酯或其可药用盐的量约1.75mg至约20mg。
44.根据权利要求1-39中任一项所述口服药物剂型，其特征在于，其中所述ADHD兴奋剂是安非他明。
45.根据权利要求44所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述安非他明是右安非他明或其可药用的盐。
46.根据权利要求45所述的口服药物剂型，其特征在于，其中所述口服药物剂型中右安非他明或其可药用盐的量约2.5mg至约50mg。
47.一种口服药物剂型，其特征在于，包括：
由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，
其中所述混合非兴奋剂的可溶蚀材料包括羟丙基纤维素和柠檬酸三乙酯的混合物，和
其中所述ADHD非兴奋剂是可乐定；和
(b)混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料，
其中所述混合兴奋剂的可溶蚀材料是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与柠檬酸三乙酯的混合物，和
其中所述ADHD兴奋剂是右哌甲酯，
其中所述混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，和
当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按缓释曲线释放，而ADHD兴奋剂按速释曲线释放。
48.一批是来自于权利要求1-47中任一项所述的口服药物剂型。
49.一种对于用于使ADHD非兴奋剂缓释释放、而ADHD兴奋剂速释释放的药物剂型的三维打印方法，其中所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，并且其中所述混合非兴奋剂的可溶蚀材料被包埋在基质材料中，所述方法包括：
(a)按照预先确定的层厚度、表面积和ADHD非兴奋剂质量分数配制混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；
(b)配制混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料；和
(c)配制基质材料。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于，所述方法还包括基于ADHD非兴奋剂缓释曲线预先确定所述多层结构中每层的厚度、表面积和药物质量分数。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其特征在于，其中所述口服药物剂型还包含一层由基质材料形成的基质凸缘，该基质凸缘形成一个位于混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料的上部的空间。
52.根据权利要求49-51中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂的缓释曲线指ADHD非兴奋剂被控制持续释放达12小时以上。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述ADHD兴奋剂的速释曲线指30分钟内ADHD兴奋剂被完全释放。
54.根据权利要求49-53中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述ADHD非兴奋剂是可乐定或其可药用的盐，并且其中所述ADHD兴奋剂是右哌甲酯或其可药用的盐。
55.一种ADHD个体化治疗的方法，所述方法包括向个体提供权利要求1-47中任一项所述的口服药物剂型。
56.根据权利要求55所述的方法，其特征在于，其中所述口服药物剂型每天给药一次。
57.一种采用三维打印的方法制备的口服药物剂型，其特征在于，所述方法包括：
(a)按照包含多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层的多层结构中每层预先确定的厚度、表面积和ADHD非兴奋剂质量分数配制混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料；
(b)配制混合ADHD兴奋剂的可溶蚀材料；和
(c)配制基质材料，
其中所述口服药物剂型包含由多个混合ADHD非兴奋剂的可溶蚀材料层形成的多层结构，
其中所述多层结构被包埋在所述基质中，
当暴露于胃肠液时，其中所述ADHD非兴奋剂按照缓释曲线释放，且所述ADHD兴奋剂按照速释曲线释放。
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