CN116456971A - 胃滞留药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明在一些方面中涉及具有可溶胀部件的药物剂型，所述可溶胀部件单独或与所述药物剂型的一个或多个其它部件相联合扩大了所述药物剂型在胃中的整体尺寸。基于所述药物剂型在胃中的尺寸增加，所述药物剂型经配置以在胃中滞留延长时间段(例如在胃中滞留至少约24小时的时段)。本文所描述的药物剂型经调配以在胃驻留期的至少一部分期间释放药物。在其它方面中，本发明涉及与本文所描述的药物剂型有关的设计方法、制备方法(例如使用三维打印)以及将药物递送到个体中的方法。

Description

胃滞留药物剂型
技术领域
本发明在一些方面中涉及具有可溶胀部件的药物剂型，其中可溶胀部件经配置以在胃中溶胀而增加药物剂型的尺寸，从而所述药物剂型在胃中滞留延长时间段。在其它方面中，本发明涉及设计方法、制备方法(例如使用三维(3D)打印)和将药物递送到个体中的方法，其中所述方法与本文所描述的胃滞留药物剂型有关。
背景技术
在服用药物时，传统口服药物剂型会遭遇个体胃肠道系统中的流体、半固体和固体的自然流。根据相对于服用药物剂型时的波动情况(例如进餐和/或饮用的时间和多少、进餐和/或饮用的内容物以及当前胃阶段和剩余持续时间)，此自然流可在特定个体的药物剂型服用之间和个体群体之间有所变化。这些情况会在(例如)以下方面产生可变性：药物递送的解剖学位置、生物可用性、安全性和在胃中具有驻留期的药物剂型(例如口服药物剂型)的效能。
本文所引用的所有参考文献(包括专利申请和公开)的全部内容都以引用方式并入本文中。
发明内容
在一些实施方式中，本文提供包含第一部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件或其一部分在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留至少约24小时。
在一些实施例中，可溶胀部件包含外盖和溶胀剂，其中外盖连接到溶胀剂，并且其中外盖经配置以便其形成药物剂型的外表面的至少一部分。在一些实施例中，外盖的表面和第一部件的一部分形成药物剂型的外表面。在一些实施例中，外盖的一部分可操作地连接到剂型，从而外盖因可溶胀部件的溶胀而从药物剂型向外铰接。在一些实施例中，外盖经配置以便可溶胀部件的溶胀使整个外盖从药物剂型向外移动。在一些实施例中，药物剂型进一步包含一个或多个包含外盖的可溶胀部件。
在一些实施例中， 可溶胀部件和第一部件配置为两个单独层。
在一些实施例中，药物剂型进一步包含第二部件，其中第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接。在一些实施例中，可溶胀部件的溶胀使第一部件和第二部件的相对位置发生移位，从而增加了药物剂型的尺寸。在一些实施例中，第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，并且其中可溶胀部件具有中心轴线，其中在可溶胀部件溶胀时，第一轴线和第二轴线相对于彼此移位。在一些实施例中，第一轴线和第二轴线在可溶胀部件不溶胀的情况下彼此对齐，并且在可溶胀部件溶胀时相对于彼此转动。在一些实施例中，第一轴线和第二轴线在可溶胀部件溶胀时变得彼此垂直。在一些实施例中，第一部件的至少一部分经配置以与第二部件界接，从而产生转动点。
在一些实施例中，第一轴线和第二轴线彼此对齐，并且在可溶胀部件溶胀时移离中心轴线。在一些实施例中，药物剂型进一步包含第一导轨和第二导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第一部件沿第一导轨移离中心轴线，并且其中第二部件沿第二导轨移离中心轴线。在一些实施例中，药物剂型进一步包含第三部件、第三导轨、第四部件和第四导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第三部件沿第三导轨移离中心轴线， 并且第四部件沿第四导轨移离中心轴线。
在一些实施例中，第一部件包含第一药物。在一些实施例中，第二部件包含第二药物。在一些实施例中，第三部件包含第三药物。在一些实施例中，第四部件包含第四药物。
在一些实施例中，可溶胀部件包含核心药物。在一些实施例中，可溶胀部件不包含药物。
在一些实施例中，第一药物、第二药物、第三药物、第四药物和核心药物中的至少两者是相同的。在一些实施例中，第一药物、第二药物、第三药物、第四药物和核心药物中的至少两者彼此不同。
在一些实施例中，第一药物、第二药物、第三药物、第四药物和核心药物中的至少一者具有较低水溶性。
在一些实施例中，第一药物、第二药物、第三药物、第四药物和核心药物中的任一者位于嵌入基质材料中的腔室中。
在一些实施例中，第一部件、第二部件、第三部件和/或第四部件包含容纳在腔室内的药物。在一些实施例中，腔室包含塞子。
在一些实施例中，第一部件、第二部件、第三部件和/或第四部件包含一个以上的载药腔室。
在一些实施例中，药物剂型为口服药物剂型。
在其它方面中，本文提供本文所描述的任何药物剂型的商业批次，其中所述商业批次的下列性质中的每一者具有约0.05或更小的标准偏差：药物剂型中的药物量；药物剂型的重量；口服药物剂型的最大横跨尺寸；口服药物剂型的与最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸； 口服药物剂型在溶胀部件溶胀后的最大横跨尺寸；和口服药物剂型在溶胀部件溶胀后的与最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸。在一些实施例中，商业批次包含至少约1000个药物剂型。在一些实施例中，药物剂型是通过3D打印技术制得。
在其它方面中，本文提供三维(3D)打印本文所描述的任何药物剂型的方法，所述方法包含：(a)分配第一部件或其一部分；和(b)分配可溶胀部件或其一部分。在一些实施例中，分配是通过熔融挤出沉积(MED)来进行。在一些实施例中，第一部件或其一部分的分配和可溶胀部件或其一部分的分配是通过不同打印头来执行。
在其它方面中，本文提供通过三维(3D)打印制备药物剂型的方法，其中药物剂型包含第一部件、第二部件和可溶胀部件，所述方法包含：(a)分配第一部件的材料；(b)分配第二部件的材料；和(c)分配可溶胀部件的材料。在一些实施例中，分配是通过熔融挤出沉积(MED)来进行。在一些实施例中，每一类材料的分配是通过不同打印头来执行。
在一些实施例中，使用逐层技术3D打印药物剂型。
在其它方面中，本文提供将药物递送到个体中且使得药物可以在个体的胃中滞留一段延长时间的方法，所述方法包含向个体口服本文所描述的任何药物剂型。
所属领域技术人员还应理解，本文所描述实施方案的形式和细节可具有一定变化，此并不背离本发明范围。另外，尽管已参照不同实施方案描述了不同的优点、方面和目标，但本发明范围不应限于所提及的所述优点、方面和目标。
附图说明
图1A-1J展示包含可溶胀部件的实例性药物剂型的示意图，所述可溶胀部件包含外盖(例如图1A-104)。
图2A-2C展示包含呈层形式的第一部件(例如图2A-层202)和呈层形式的可溶胀部件(例如图2A-层204)的实例性药物剂型的示意图。
图3A-3C展示包含具有第一轴线(例如图3A-308)的第一部件(例如图3A-302)和具有第二轴线(例如图3A-310)的第二部件(例如图3B-304)的实例性药物剂型的示意图，其中在可溶胀部件(例如图3A-306)溶胀时，第一轴线和第二轴线相对于彼此发生转动(图3B)。
图4A-4D展示在可溶胀部件溶胀之前(图4A和4C)和溶胀之后(图4B和4D)的实例性药物剂型的示意图，其中在可溶胀部件溶胀时，第一部件的第一轴线上的点(例如图4A-412)移离可溶胀部件(例如图4A-402)的中心轴线。
具体实施方式
在一些实施方式中，本文提供包含可溶胀部件的药物剂型，其中可溶胀部件或其至少一部分在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物可以在胃中滞留一段延长时间(例如至少约24小时)。本文所描述的药物剂型是基于发明者关于包含可溶胀部件的药物剂型的设计、构建和制造的独特见解和发现的一部分，该可溶胀部件溶胀时，药物剂型发生精确设计的尺寸变化，从而药物剂型可滞留于胃中。本申请的药物剂型可经设计以使可溶胀部件具有受控溶胀(例如尺寸、方向、形状和速度)，从而药物剂型的膨胀形式为在机械上使得能够滞留于胃中延长时间段而不干扰正常胃功能的一定形式。本申请的药物剂型还可以经过配置以任何预期药物释放型态来释放药物(例如持续释放型、延迟-持续释放型、脉冲释放型)。发明者已证实，使用3D打印技术可以很容易地制造出所述药物剂型。
因此，在一些实施方式中，提供包含第一部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件或其一部分在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延伸时间段(例如至少约24小时)。在一些实施例中，第一部件围绕(包括部分地围绕)可溶胀部件，例如围绕可溶胀部件的至少一部分形成壳体。
在一些实施方式中，提供包含第一部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中可溶胀部件包含外盖和溶胀剂，其中外盖连接到溶胀剂，其中外盖经配置以便其形成药物剂型的外表面的至少一部分，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件或其一部分(例如溶胀剂)在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留至少约8小时(例如至少约12小时、18小时或24小时中的任一者)。
在一些实施方式中，提供包含第一部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件为第一层，其中可溶胀部件为第二层，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留至少约8小时(例如至少约12小时、18小时或24小时中的任一者)。在一些实施例中，可溶胀部件包含外盖。
在一些实施方式中，提供包含第一部件、第二部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接，其中第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，其中可溶胀部件具有中心轴线，其中第一轴线和第二轴线在可溶胀部件不溶胀的情况下(例如处于服用状态中)彼此对齐(例如平行或大致平行)，并且在可溶胀部件溶胀时相对于彼此转动，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留至少约8小时(例如至少约12小时、18小时或24小时中的任一者)。
在一些实施方式中，提供包含第一部件、第二部件和可溶胀部件的药物剂型，其中第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接，其中第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，其中可溶胀部件具有中心轴线，其中第一轴线和第二轴线彼此对齐(例如在第一轴线和第二轴线穿过药物剂型从上到下定位时)，并且在可溶胀部件溶胀时移离中心轴线，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留至少约8小时(例如至少约12小时、18小时或24小时中的任一者)。在一些实施例中，第一轴线、第二轴线和中心轴线平行或大致平行。出于描述药物剂型的目的，在一些实施例中，第一轴线和第二轴线(如由膨胀剂型的移动方向所引导)可各自包含某一点，其中第一轴线上的点和第二轴线上的点在可溶胀部件溶胀时移离中心轴线。在一些实施例中，药物剂型进一步包含第一导轨和第二导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第一部件沿第一导轨移离中心轴线，并且其中第二部件沿第二导轨移离中心轴线。在一些实施例中，药物剂型进一步包含第三部件、第三导轨、第四部件和第四导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第三部件沿第三导轨移离中心轴线，并且第四部件沿第四导轨移离中心轴线。
在一些实施方式中，提供本文所描述的药物剂型的商业批次。在一些实施例中，商业批次包含至少约1000个药物剂型。在一些实施例中，商业批次的下列性质中的每一者具有约0.05或更小的标准偏差：药物剂型中的药物量；药物剂型的重量；口服药物剂型的最大横跨尺寸；口服药物剂型的与最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸；口服药物剂型在溶胀部件溶胀后的最大横跨尺寸；和口服药物剂型在溶胀部件溶胀后的与最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸。
在一些实施方式中，提供三维(3D)打印本文所描述的药物剂型的方法。在一些实施例中，其中药物剂型包含第一部件和可溶胀部件，所述方法包含：(a)分配第一部件或其一部分；和(b)分配可溶胀部件或其一部分。在一些实施例中，其中药物剂型包含第一部件、第二部件和可溶胀部件，所述方法包含：(a)分配第一部件的材料；(b)分配第二部件的材料；和(c)分配可溶胀部件的材料。
I.定义
出于解释本说明书的目的，下列定义将适用，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。如果下文所陈述的任何定义与以引用方式并入本文中的任何文件冲突，则应以所陈述定义为准。
如本文中所使用，术语“个体”是指哺乳动物且包括(但不限于)人类、牛类、马类、猫类、犬类、啮齿类动物、大鼠、小鼠、狗或灵长类动物。在一些实施例中，个体为人类个体。
本文所用的术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其它类似形式及其语法上的等效词，旨在在含义上是等价的，并且是开放式的，其中在这些词语中的任一者后的一个或多个物项并不意味着穷举性地列示所述一个或多个物项的，或并不意味着仅限制所列示的一个或多个物项。举例来说，“包含”部件A、B和C的物件可由部件A、B和C组成(即仅含所述部件)，或者可以不仅含有部件A、B和C，并且还含有一个或多个其它部件。因此，可预计且理解，“包含”和其类似形式以及其语法等效词包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施例的公开内容。
在提供数值范围的情形下，应理解，除非上下文另外明确指示，否则所述范围的上下限与所述范围的任何其它陈述值或中间值之间的每一中间值(直到下限单位的十分之一)都涵盖于本公开内，所陈述范围中任何明确排除的限值除外。在所陈述范围包括限值中的任一者或两者的情形下，本公开中还包括排除那些所包括限值中的任一者或两者的范围。
提及“约”一值或参数在本文中包括(且描述)涉及所述值或参数本身的变化。举例来说，提及“约X”的说明包括对“X”的说明。
除非上下文另外明确指示，否则如本文中(包括在所附权利要求书中)所使用，单数形式“一(a、an)”和“所述”包括复数个指示物。
II.用于胃滞留的药物剂型
本文所提供的药物剂型包含经配置以在暴露于胃肠液时发生溶胀的可溶胀部件，其中可溶胀部件或其一部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而药物剂型可在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，根据在药物剂型的给药生命周期中所需的期望功能或属性以及给药剂型的个体的特性来配置药物剂型。举例来说，在一些实施例中，药物剂型具有服用状态，所述药物剂型的服用状态经配置以供个人进行口服，例如药物剂型经配置以便药物剂型可被吞咽且移动到胃中。在一些实施例中，药物剂型具有胃滞留状态，其中药物剂型的胃滞留状态经配置以便药物剂型的尺寸可防止药物剂型通过幽门或其一部分，从而实现胃滞留。在一些实施例中，药物剂型具有驱除状态，所述药物剂型或其部件的驱除状态使得其可通过幽门，从而药物剂型从胃清除。如本文所详述，使可溶胀部件或其一部分溶胀以增加药物剂型的尺寸(例如从服用状态转变到胃滞留状态)，从而药物剂型可在胃中滞留延长时间段的诸多机制已经详细描述。
A.药物剂型的机制实例
在一些实施例中，药物剂型包含第一部件和可溶胀部件，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中可溶胀部件包含外盖和溶胀剂，其中外盖连接到溶胀剂，其中外盖经配置以便其形成药物剂型的外表面的至少一部分，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件或其一部分(例如溶胀剂)在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，外盖的表面和第一部件的一部分形成药物剂型的外表面。在一些实施例中，外盖的一部分可操作地连接到药物剂型，从而外盖因可溶胀部件溶胀而从药物剂型向外铰接。在一些实施例中，外盖经配置以便可溶胀部件的溶胀使整个外盖从药物剂型向外移动。药物可容纳在药物剂型的所描述特征中的任一者或多者中。
在一些实施例中，药物剂型包含一个以上(例如2、3、4或5个)的可溶胀部件。在一些实施例中，每一可溶胀部件包含外盖和溶胀剂。
出于图解说明目的，如图1A中所展示，药物剂型100包含第一部件102和可溶胀部件，其中可溶胀部件包含溶胀剂和外盖104。在图1A中，在可溶胀部件膨胀之前，溶胀剂位于药物剂型的内部空间中，并且可溶胀部件的外盖形成药物剂型的外表面。在一些实施例中，药物剂型经配置以使得胃肠液渗透药物剂型且接触溶胀剂。在一些实施例中，药物剂型在外盖处、外盖周围和/或外盖内包含一定特征(例如孔隙)以使得胃肠液渗透药物剂型且接触溶胀剂。在图1B中，在可溶胀部件的溶胀剂106膨胀之后，药物剂型100的尺寸相对于膨胀前状态(例如服用状态)有所增加。在一些实施例中，可溶胀部件的外盖的一部分保持可操作地连接到药物剂型(例如图1B中所显示的铰链机制)。在一些实施例中，外盖与药物剂型的原始表面完全分离(例如滑动抽屉机制；未图解说明)。在一些实施例中，外盖提供了药物剂型或其部件(例如溶胀剂)的结构和/或机械稳定性。在一些实施例中，外盖连接到溶胀剂，从而外盖和溶胀剂在溶胀剂溶胀期间保持连接。在一些实施例中，药物剂型100包含第一部件102。在本文所描述的任何实施例中，第一部件和/或可溶胀部件包含药物。
包含含有溶胀剂和外盖的可溶胀部件的其他实例性药物剂型提供于图1C-1J中。如图1C和1D中所展示，药物剂型呈胶囊形状且包含含有U形外盖和溶胀剂的单一可溶胀部件，其中U形外盖形成药物剂型的外表面。如图1E和1F中所展示，药物剂型呈胶囊形状且包含两个可溶胀部件，每一可溶胀部件包含U形外盖和溶胀剂，其中U形外盖形成药物剂型的外表面。如图1G和1H中所展示，药物剂型呈胶囊形状且包含含有两个U形外盖和溶胀剂的单一可溶胀部件，所述每一U形外盖形成药物剂型的相对面的外表面。在图1C-1H中，在溶胀部件的可溶胀剂溶胀时，U形外盖使用铰链机制从药物剂型突出。如图1I和1J中所展示，药物剂型呈胶囊形状且包含在溶胀时使用滑动抽屉机制从药物剂型突出的可溶胀部件。
在一些实施例中，药物剂型包含第一部件和可溶胀部件，其中第一部件为第一层，其中可溶胀部件为第二层，其中第一部件和可溶胀部件连接，其中第一部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，药物剂型不包含连接到可溶胀部件的外盖。在一些实施例中，在可溶胀部件溶胀之前(例如处于服用状态中)，可溶胀部件的溶胀材料形成药物剂型的至少一个外表面。药物可容纳在药物剂型的所描述特征中的任一者或多者中。
出于图解说明目的，如图2A中所展示，药物剂型200包含第一部件层202和可溶胀部件层204，其中第一部件层202和可溶胀部件层204连接。图2A说明在可溶胀部件膨胀之前的药物剂型200。在图2B中，在可溶胀部件204膨胀之后，药物剂型200的尺寸相对于膨胀前状态(例如服用状态)有所增加。在本文所描述的任何实施例中，第一部件和/或可溶胀部件包含药物。举例来说，在一些实施例中，第一部件包含药物。如图2C中所图解说明，第一部件可包含多个包含药物(API)的腔室，其中一个或多个腔室包含用以控制药物从药物剂型的释放的特征(例如塞子)。如图2C中所展示，第一部件包含含有腔室的不溶性壳体，从而药物从药物剂型的特定方位释放。在一些实施例中，一个或多个腔室经配置以通过脉冲方式从药物剂型释放药物，举例来说，腔室随时间以非重叠和/或重叠系列方式从中释放药物。在一些实施例中，药物剂型包含充气腔室以(例如)向药物剂型提供浮力。
在一些实施例中，药物剂型包含第一部件、第二部件和可溶胀部件，其中第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接，其中第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，其中第一轴线和第二轴线在可溶胀部件不溶胀的情况下(例如处于服用状态中)彼此对齐(例如以平行或大致平行的方式)，并且在可溶胀部件溶胀时相对于彼此转动(例如脱离平行或大致平行的方式)，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，在可溶胀部件溶胀时，第一部件的第一轴线和第二部件的第二轴线变得彼此垂直。在一些实施例中，药物剂型包含锁定特征，所述锁定特征经配置以在可溶胀部件溶胀之后将第一部件和第二部件固定于某一位置。在一些实施例中，第一部件和第二部件至少部分地连接。在一些实施例中，第一部件和第二部件至少部分地通过第一部件和/或第二部件的某一特征(例如突出或杆)连接。在一些实施例中，第一部件的至少一部分经配置以与第二部件界接，从而产生转动点。在一些实施例中，第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接。药物可容纳在药物剂型的所描述特征中的任一者或多者中。
出于图解说明目的，如图3A中所展示，药物剂型300包含第一部件302、第二部件304和可溶胀部件306，其中第一部件302和第二部件304至少部分地通过可溶胀部件306连接。药物剂型300中的第一部件302具有从第一近端到第一远端的第一轴线308，并且第二部件304具有从第二近端到第二远端的第二轴线310。如图3A中所展示，在可溶胀部件不溶胀的情况下(例如处于投与状态中)，第一轴线308和第二轴线310彼此对齐(例如以平行或大致平行的方式)。如图3B中所展示，在可溶胀部件溶胀时，第一轴线308和第二轴线310相对于彼此转动(例如脱离平行或大致平行的方式)以增加药物剂型的尺寸。在一些实施例中，第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物。
在图3C中，所示是一种示例药物剂型的横切面图，示例药物剂型类似于图3A-3B，其中第一部件和第二部件至少部分地通过从第一部件延伸的杆连接。如图3C中所展示，第一部件和第二部件都包含含有药物的基质(API)。
在一些实施例中，药物剂型包含第一部件、第二部件和可溶胀部件，其中第一部件和第二部件至少部分地通过可溶胀部件连接，其中第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者包含药物，其中第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，其中可溶胀部件具有中心轴线，其中第一轴线和第二轴线彼此对齐，并且第一轴线上的点和第二轴线上的点在可溶胀部件溶胀时彼此移离，其中可溶胀部件在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且其中可溶胀部件或其部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，可溶胀部件的溶胀使得第一部件相对于药物剂型的其它部件发生移动。在一些实施例中，可溶胀部件的溶胀使得第一部件和第二部件相对于药物剂型的其它部件发生移动。在一些实施例中，第一轴线上的点移离可溶胀部件的中心轴线，举例来说，仅第一轴线上的点移离中心轴线且第二部件的第二轴线的点则不。在一些实施例中，第一轴线上的点和第二轴线上的点移离可溶胀部件的中心轴线。
在一些实施例中，药物剂型包含导轨，其中药物剂型经配置以便部件(例如第一部件)在导轨上滑动。在一些实施例中，药物剂型进一步包含第一导轨和第二导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第一部件沿第一导轨移离中心轴线，并且其中第二部件沿第二导轨移离中心轴线。通常，除可溶胀部件外，所述药物剂型还可具有任何数量的部件，例如第一部件、第二部件、第三部件、第四部件、第五部件、第六部件、第七部件和第八部件。在一些实施例中，一个或多个(包括全部)部件具有导轨。举例来说，在一些实施例中，药物剂型进一步包含第三部件、第三导轨、第四部件和第四导轨，其中在可溶胀部件溶胀时，第三部件沿第三导轨移离中心轴线，并且第四部件沿第四导轨移离中心轴线。药物可容纳在药物剂型的所描述特征中的任一者或多者中。
在一些实施例中，导轨经配置以防止部件离开药物剂型。在一些实施例中，所述部件包含与导轨啮合的特征。在一些实施例中，可溶胀部件的溶胀会沿导轨推动部件。在一些实施例中，药物剂型经配置有使部件在沿导轨的预定位置停止和/或锁定的特征。
出于图解说明目的，如图4A中所展示，药物剂型400包含第一部件404、第二部件406和可溶胀部件402，其中第一部件404和第二部件406至少部分地通过可溶胀部件402连接。第一部件404具有从第一近端到第一远端的第一轴线408，第二部件406具有从第二近端到第二远端的第二轴线410，并且可溶胀部件402具有中心轴线。第一轴线408和第二轴线410彼此对齐(例如在同一条线上，但本申请中所涵盖的对齐未必在同一条线上)。在图4A和4B中示出第一轴线408上的点412、第二轴线410上的点414和可溶胀部件402的中心轴线以帮助在可溶胀部件402膨胀期间追踪部件的运动。如图4B中所展示，在可溶胀部件402溶胀时，第一轴线408上的点412和第二轴线410上的点414彼此移离，并且移离可溶胀部件402的中心轴线(由点示出)。第一部件、第二部件和可溶胀部件中的至少一者可包含药物。
如图4C和4D中所展示，药物剂型可包含多个部件和可溶胀部件。在图4C中，剂型包含部件层和导轨。如图4D中所展示，在可溶胀部件膨胀时，药物剂型的部件沿所需方向膨胀，从而药物剂型的整体尺寸有所增加，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。
B.处于膨胀状态(例如胃滞留状态)中的药物剂型的特性
如本文所描述，可溶胀部件或其一部分的溶胀增加了药物剂型的尺寸，从而使得药物在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，药物剂型的膨胀状态称为胃滞留状态。所属领域技术人员将易于了解，在可溶胀部件或其一部分的溶胀期间，药物剂型的特性(例如尺寸)可为动态的且随时间变化。药物剂型的某些状态(例如胃滞留状态)的描述并不打算将本文的揭示内容仅限于药物剂型的所述一种静态实施例。
在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态(例如胃滞留状态)中时，药物剂型的尺寸可抑制和/或防止药物剂型通过幽门的一个方位(例如幽门窦、幽门管或由幽门括约肌产生的幽门口)而进入十二指肠中。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，药物剂型的尺寸可抑制和/或防止药物剂型通过由幽门括约肌产生的幽门口。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，药物剂型的至少两个垂直尺寸各自独立地具有至少约2cm到约7cm的长度， 例如具有至少约2cm到约5cm的长度、约3cm到约6cm的长度或约4cm到约7cm的长度。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，药物剂型的至少两个垂直尺寸各自独立地具有至少约2cm的长度，例如至少约2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、5.5cm、6cm、6.5cm或7cm中的任一者。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，药物剂型的至少两个垂直尺寸各自独立地具有约2cm、2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、5.5cm、6cm、6.5cm或7cm中的任一者的长度。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，至少两个垂直尺寸中的一个尺寸与另一尺寸不同。在一些实施例中，在药物剂型处于膨胀状态中时，至少两个垂直尺寸中的一个尺寸与另一尺寸相同。
与无胃滞留特征的药物剂型相比，本文所描述的药物剂型经配置以在胃中滞留延长时间段。在一些实施例中，药物剂型经配置以在胃中滞留约8小时到约7天，例如约8小时到约24小时、约18小时到约30小时、约20小时到约28小时、约1天到约3天或约3天到约7天中的任一者。在一些实施例中，药物剂型经配置以在胃中滞留至少约8小时，例如至少约9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时或36小时中的任一者。在一些实施例中， 药物剂型经配置以在胃中滞留至少约1天，例如至少约2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一者。在一些实施例中，药物剂型经配置以在胃中滞留不长于约7天，例如不长于约6天、5天、4天、3天、2天、36小时、30小时、24小时、18小时或12小时中的任一者。在一些实施例中，药物剂型经配置以在胃中滞留约8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一者。
在一些实施例中，药物剂型经配置以便药物剂型或其部分可通过幽门且从胃中排出。举例来说，在一些实施例中，第一部件和第二部件脱离(例如分离)，并且药物剂型的各部件然后可从胃中排出。在一些实施例中，药物剂型的一个或多个部件(例如第一部件、第二部件和/或可溶胀部件)完全或部分地溶蚀或溶解，从而药物剂型然后可从胃中排出。在一些实施例中，药物剂型的部件或其一部分的溶蚀或溶解是由于延长暴露于胃中的胃肠液(例如因延长暴露于低pH)。
C.处于服用状态中的药物剂型的特性
本文所描述的口服药物剂型可形成为诸多形状、尺寸、重量和外观。如本文所描述，在所服用药物剂型的生命周期(例如服用状态和胃滞留状态)期间，本申请的药物剂型可采用具有不同特征(例如尺寸和形状)的形式。除非另外陈述，否则本文所揭示的药物剂型的服用状态的某些特征描述于此章节的下文中。
在一些实施例中，药物剂型为口服药物剂型。在一些实施例中，本文所描述的口服药物剂型适于人类个人口服。本申请的所述药物剂型可为(例如)适于特定人类个体口服(例如儿童和成人)的任何尺寸、形状或重量。在一些实施例中，药物剂型适于个人口服，其中基于个体属性(例如身高、体重、年龄或解剖学特征尺寸中的一或多者)来选择药物剂型的尺寸、形状或重量。
在一些实施例中，药物剂型的表面(例如外表面)具有以下形状：胶囊、圆形、卵形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或它们的组合。
在一些实施例中，药物剂型的最大横跨尺寸为约5mm到约20mm，例如约5mm到约15mm、约6mm到约13mm或约7mm到约11mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的最大横跨尺寸至少约为5mm，例如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的最大横跨尺寸小于约20mm，例如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的最大横跨尺寸为约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。在一些实施例中，跨越药物剂型的表面(例如外表面)来测量最大横跨尺寸。在一些实施例中，横穿药物剂型来测量最大横跨尺寸。
在一些实施例中，药物剂型的垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸为约5mm到约20mm，例如约5mm到约15mm、约6mm到约13mm或约7mm到约11mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸至少约为5mm，例如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸小于约20mm，例如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸为约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。在一些实施例中，垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸是跨越延迟-持续释放口服药物剂型的表面测量的。在一些实施例中，垂直于最大横跨尺寸的横跨尺寸是跨越药物剂型来测量。
在一些实施例中，药物剂型的厚度为约5mm到约20mm，例如约5mm到约15mm、约6mm到约13mm或约7mm到约11mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的厚度为至少约5mm，例如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的厚度小于约20mm，例如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的厚度为约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者。
在一些实施例中，药物剂型的总重量为约50mg到约1,000mg，例如约50mg到约100mg、约100mg到约200mg、约200mg到约300mg、约300mg到约400mg、约400mg到约500mg、约500mg到约600mg、约600mg到约700mg、约700mg到约800mg、约800mg到约900mg或约900mg到约1,000mg中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的总重量为至少约50mg，例如至少约75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者。在一些实施例中，药物剂型的总重量小于约1,000mg，例如小于约950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg或50mg。在一些实施例中，药物剂型的总重量为约50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者。
D.药物剂型和药物释放曲线中的药物整合
本文所描述的药物剂型包含一种或多种药物。药物剂型的药物可释放于药物剂型的生命周期的任何时间点。举例来说，在一些实施例中，药物剂型经配置和调配以在药物处于膨胀状态(例如胃滞留状态)中时将其释放。在一些实施例中，药物剂型中的基本上所有(例如至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％中的任一者)药物在膨胀状态(例如胃滞留状态)期间释放。在一些实施例中，药物剂型经配置以在可溶胀部件溶胀之前释放药物。在一些实施例中，药物剂型经配置以在离开胃之后释放药物。
在一些实施例中，药物为具有较低水溶性的药物。在一些实施例中，具有较低水溶性的药物为生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)II类活性药物成分(API)，例如具有高渗透性和低溶解性的药物。在一些实施例中，药物是选自由以下项组成的群组：醋氯芬酸(aceclofenac)、比卡鲁胺(bicalutamide)、卡巴马平(carbamazepine)、卡维地洛(carvedilol)、克霉唑(clotrimazole)、桂利嗪(cinnarizine)、达那唑(danazol)、氨苯砜(dapsone)、雌二醇、依折麦布-格列本脲(exetimibeglibenclamide)、非诺贝特(fenofibrate)、灰黄霉素(griseofulvin)、布洛芬(ibuprofen)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、甲芬那酸(mefenamicacid)、萘普生(naproxen)、奈韦拉平(nevirapine)、硝苯地平(nifedipine)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、乙酸诺美孕酮(nomegestrolacetate)、苯妥英钠盐(phenytoinsodiumsalt)、吡罗昔康(piroxicam)、吡喹酮(praziquantel)、利福平(rifampicin)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)和维拉帕米盐酸盐(verapramilhydrochloride)。
药物剂型可经配置以基于任何所需释放型态来释放药物。通常，由于本文所描述的药物剂型经设计为在胃中滞留延长时间段，至少一种药物的释放特征将基于药物剂型的预期胃滞留时间来配置。在一些实施例中，在两种或两种以上药物存于药物剂型中时，药物剂型经配置以根据所需释放型态来释放每一药物。在一些实施例中，药物剂型经配置以便药物剂型中的所有药物内容物(或基本上所有，例如至少约90％)在药物剂型的预期胃滞留期间释放。在一些实施例中，药物剂型经配置以便药物剂型中的一定量药物内容物(例如第二药物)在药物剂型或其部件预计从胃中排出之后释放。在一些实施例中，药物剂型经调配和配置以便药物根据以下型态来释放：延迟释放型态、持续释放型态、延迟-持续释放型态、零级释放型态、一级释放型态、立即释放型态+持续释放型态、立即释放型态+延迟释放型态、立即释放型态+延迟-持续释放型态、脉冲释放型态、迭代脉冲释放型态、立即释放型态+脉冲释放型态或其组合。举例来说，在一些实施例中，延迟释放型态包含在向个体投与药物剂型至少约2小时之后释放药物。在一些实施例中，持续释放型态包含释放药物大于约2小时。
本文所描述的药物剂型可使用各种技术以配置和调配根据所需药物释放型态来释放药物。在一些实施例中，药物从药物剂型的释放是基于含药物质的溶蚀，例如在含药物质暴露于胃肠液时。在一些实施例中，含药物质配置为具有预定表面积(所述表面积暴露于胃肠液)、厚度和药物质量分数的层，其中含药物质的这些特性提供所需药物释放方式。在一些实施例中，含药物质呈多层结构的形式。在一些实施例中，含药物质嵌入药物剂型的部件的材料中(例如第一部件或可溶胀部件)。所述含药物质的用以提供所需药物释放的设计、配置和材料为业内所已知，例如参见美国专利第10,350,822号，所述专利的全部内容并入本文中。
在一些实施例中，药物剂型配置有含药腔室，其中所述腔室具有使药物从剂型药物释放的孔口。在一些实施例中，孔口经可溶蚀材料(例如塞子)封闭。在一些实施例中，封闭孔口以便药物留于药物剂型的腔室内的特征经配置以在所需时间时不再封闭孔口。举例来说，在一些实施例中，含药腔室经可溶蚀塞子密封，其中可溶蚀塞子在个体服用之后的某一时间溶解，从而从药物剂型中释放药物。释放时间可基于(例如)塞子厚度和/或塞子材料。含药腔室可配置于药物剂型的任何部件(例如第一部件或可溶胀部件)中。在一些实施例中，药物剂型包含多个含药腔室。在一些实施例中，部件为不可溶蚀性材料，例如不溶性壳体材料。在一些实施例中，在药物已离开含药腔室之后(例如在药物剂型离开胃之后)，部件发生溶蚀。
在一些实施例中，药物剂型经配置以便药物从物质浸出。
本文所描述的药物剂型的一或多种药物可为本文所描述的任何部件的一部分。
在一些实施例中，其中药物剂型包含含有药物的第一部件。在一些实施例中，其中药物剂型包含含有药物的第二部件。在一些实施例中，其中药物剂型包含含有药物的第三部件。在一些实施例中，其中药物剂型包含含有药物的第四部件。在一些实施例中，其中药物剂型包含含有药物的可溶胀部件。在一些实施例中，可溶胀部件的溶胀剂包含药物。在一些实施例中，其中药物剂型包含多个包含药物的部件，每一部件包含相同药物且/或两个或两个以上部件包含相同药物。在一些实施例中，其中药物剂型包含多个包含药物的部件，每一部件包含不同药物且/或两个或两个以上部件包含不同药物。在一些实施例中，可溶胀部件不包含药物。
B.药物剂型的部件材料
用于形成药物剂型的部件(例如第一部件和可溶胀部件)的材料可基于其所需性质和/或功能来进行选择。
在一些实施例中，可溶胀部件或其一部分(例如溶胀剂)经配置和调配以便在暴露于胃肠液时可溶胀部件溶胀到所需尺寸和/或形状。在一些实施例中，可溶胀部件在溶胀时形成预定形状。在一些实施例中，可溶胀部件在溶胀之后的形状与可溶胀部件在溶胀之前的形状不同。在一些实施例中，可溶胀部件在溶胀之后的形状与可溶胀部件在溶胀之前的形状相同。在一些实施例中，可溶胀部件包含涂层。在一些实施例中，在向个体服用药物剂型之后，可溶胀部件的涂层(例如)通过抑制与胃肠液接触和/或遏制溶胀来将可溶胀部件的溶胀延迟至少预定量时间。
在一些实施例中，可溶胀部件和其材料经配置以在所需速率和/或所需力下膨胀。举例来说，在一些实施例中，可溶胀部件和其材料经配置以在与胃肠道接触时迅速膨胀，从而防止药物剂型在滞留于胃中所需胃滞留期之前通过胃。在一些实施例中，可溶胀部件和其材料经配置以接触胃肠液约5分钟内(例如约4.5分钟、4分钟、3.5分钟、3分钟、2.5分钟、2分钟、1.5分钟、1分钟或30秒中的任一者内)膨胀到胃滞留状态。在一些实施例中，可溶胀部件和其材料经配置膨胀具有将药物剂型的部件移动到胃滞留状态的所需力量。
在一些实施例中，可溶胀部件包含产气剂，例如发泡剂。在一些实施例中，产气剂包含二氧化碳源。在一些实施例中，产气剂包含碳酸盐或碳酸氢盐或其组合。实例性碳酸盐包括(但不限于)碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁和碳酸氢镁。在一些实施例中，产气剂为碳酸氢钠。在一些实施例中，可溶胀部件进一步包含酸或酸源。实例性酸或酸源包括(但不限于)柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、富马酸或其盐、己二酸或其盐、苹果酸或其盐和甲酸、山梨酸、琥珀酸或其盐、冰乙酸、水杨酸、丙酸、磷酸或其盐、乳酸、苯甲酸。在一些实施例中，酸源为甲酸钠。在一些实施例中，可溶胀部件包含碳酸氢钠和甲酸钠。
在一些实施例中，所述可溶胀部件，例如可溶胀部件的可溶胀剂，包含选自由交联产物和形状记忆材料组成的群组的材料。在一些实施例中，可溶胀部件(例如可溶胀部件的可溶胀剂)包含选自由以下项组成的群组的材料：聚环氧乙烷-聚乙二醇(PEO-PEG)交联聚合物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷(PEO)(例如高分子量PEO)、海藻酸钠、卡波姆(carbomer)、高分子量羟丙基纤维素(HPC)、高分子量羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、高分子聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、甲基丙烯酸酯共聚物、比率为1:2:1的聚[甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯/甲基丙烯酸甲酯](例如 比率为2:1的聚[丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯](例如/>比率为1:1的聚[甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯](例如/> 比率为1:1的聚[甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯](例如Acryl-EZE、Acryl-EZE93A、 Acryl-EZEMP、/> 比率为1:2的聚[甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯](例如/> 比率为7:3:1的聚[丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸])(例如/>比率为1:2:0.2的聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物](例如 比率为1:2:0.1的聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物](例如 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)或其组合。在一些实施例中，形状记忆材料是选自由以下项组成的群组：聚氨基甲酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)和聚环氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物、含有聚苯乙烯和聚(1,4-丁二烯)的嵌段共聚物、从聚(2-甲基-2-噁唑啉)和聚四氢呋喃制得的ABA三嵌段共聚物、聚降莰烯(诺索雷克斯(Norsorex)， 由CdF化学公司(CdFChemie)/日本瑞翁公司(NipponZeon)研发)、具有经部分取代的多面体寡倍半硅氧烷(POSS)的聚降莰烯、 由聚环辛烯(PCOE)和聚(5-降莰烯-外,外-2,3-二甲酸酐)(PNBEDCA)组成的共聚物、聚(酯-氨基甲酸酯)、 由多元醇(软区段)和与增链剂(硬相)(聚(ε-己内酯)(PCL)-聚(己二酸乙二酯)(PEA)二醇))偶合的二异氰酸酯构成的复合物、聚(酯-氨基甲酸酯)(PUR)和PCL的组合、环氧乙烷-对苯二甲酸乙二酯分段共聚物、基于寡(ε-己内酯)和寡(对-二氧杂环己酮)的PUR、聚((对-二氧杂环己酮)-b-聚(四氢呋喃二醇)多嵌段共聚物、 聚(甲基丙烯酸甲酯)-聚(乙二醇)(PMMA-PEG)半互渗网络(IPN)、与双官能PCL聚合物交联的聚(甲基丙烯酸环己基酯)(PCHMA)主链、在PCL主链上具有接枝短PEG侧链的聚合物、/>共聚(酯-氨基甲酸酯)网络、共价交联聚[乙烯-共-(乙酸乙烯酯)](cPEVA)、PCL和聚(四亚甲基醚)二醇(PTMEG)的组合或其组合。在一些实施例中，材料可具有多种性质，包括可溶胀材料和形状记忆材料。
在一些实施例中，部件(例如第一部件)包含不溶性材料、pH敏感性溶蚀材料(例如在胃pH中不溶蚀的材料)、缓慢溶蚀材料(例如在药物剂型或其部件离开胃之后溶蚀的材料)或其组合。在一些实施例中，部件(例如第一部件)包含选自由以下项组成的群组的材料：比率为1:2:1的聚[甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯/甲基丙烯酸甲酯](例如 比率为2:1的聚[丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯](例如/>比率为1:1的聚[甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯](例如/> 比率为1:1的聚[甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯](例如Acryl-EZE、Acryl-EZE93A、Acryl-EZEMP、/> 比率为1:2的聚[甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯](例如/> 比率为7:3:1的聚[丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸](例如/>比率为1:2:0.2的聚[丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物](例如 比率为1:2:0.1的聚[丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物](例如 硬脂酸、乙基纤维素(EC)、二氧化钛、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸纤维素(CA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乳酸酯(AEA)或其组合。
在一些实施例中，药物剂型的材料为热塑性材料。在一些实施例中，热塑性材料为热塑性聚合物。在一些实施例中，热塑性材料包含增塑剂和另一添加剂(例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂)中的任一者或多者。在一些实施例中，添加剂是选自由以下项组成的群组：粘土、SiC纳米颗粒、Ni粉、碳纳米管、碳纤维、碳黑、石墨烯、金属氧化物(例如Fe3O4、TiO2、ZnO)、银(Ag)纳米颗粒、金(Au)纳米颗粒、银和金纳米颗粒、纳米棒、纳米晶须、纳米线和纤维素纳米晶体。
E.药物剂型的其它特征
在一些实施例中，药物剂型包含充气腔室以(例如)向药物剂型提供浮力。在一些实施例中，充气腔室嵌入部件(例如第一部件或可溶胀部件)中。在一些实施例中，充气腔室具有可溶蚀塞子，其中可溶蚀塞子经配置以在向个体服用药物剂型之后的某一时间点打开充气腔室。
在一些实施例中，药物剂型包含其它特征，例如外涂层、外层或外标志。在一些实施例中，外涂层或外层为风味涂层。在一些实施例中，外涂层或外层为糖包衣。在一些实施例中，外涂层或外层为表面涂层。在一些实施例中，外涂层或外层为彩色涂层。在一些实施例中，外涂层或外层为膜涂层。在一些实施例中，外涂层或外层为聚合物涂层。在一些实施例中，外涂层完全环绕药物剂型。在一些实施例中，外层形成药物剂型的外部的一部分。在一些实施例中，其它部件为标记，例如药物标志、公司名称或缩写、图形、药剂标记、药物化学名称或缩写、药物规格、识别条码或其组合。
III.商业批次
在一些实施方式中，本文提供本文所描述的药物剂型的商业批次。在一些实施例中，商业批次包含至少约100、150、200、250、500、750、1,000、2,500、5,000、7,500、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000或100,000个延迟-持续释放的本文所描述的口服药物剂型中的任一者。在一些实施例中，商业批次的每一药物剂型是使用相同技术(例如通过三维(3D)打印)来产生。
在一些实施例中，商业批次的下列性质中的一或多者具有约0.1或更小(例如0.05或更小)的标准偏差：药物剂型中的药物量；药物剂型的重量；药物剂型(例如处于服用状态和/或滞留状态中)的尺寸；和药物剂型的胃滞留时间。在一些实施例中，药物剂型的尺寸为口服药物剂型在溶胀部件溶胀之前(例如处于服用状态中)的最大横跨尺寸。在一些实施例中，药物剂型的尺寸为垂直于口服药物剂型在溶胀部件溶胀之前(例如处于服用状态中)的最大横跨尺寸的横跨尺寸。在一些实施例中，药物剂型的尺寸为口服药物剂型在溶胀部件溶胀之后(例如处于胃滞留状态中)的最大横跨尺寸。在一些实施例中，药物剂型的尺寸为垂直于口服药物剂型在溶胀部件溶胀之后(例如处于胃滞留状态中)的最大横跨尺寸的横跨尺寸。
IV.制备方法
在一些实施方式中，本文提供制备本文所描述的药物剂型的方法。在一些实施例中，制备方法包含三维(3D)打印技术以形成本文所描述的药物剂型的至少一个部件或其一部分。
如本文中所使用，“打印”、“三维打印”、“3D打印”、“增材制造”或其等效词是指使用数字设计逐层产生三维物体(例如延迟-持续释放的口服药物剂型)的工艺。三维打印的基本工艺已描述于美国专利第5,204,055号、第5,260,009号、第5,340,656号、第5,387,380号、第5,503,785号和第5,633,021号中。与三维打印相关的其它美国专利和专利申请包括：美国专利第5,490,962号、第5,518,690号、第5,869,170号、第6,530,958号、第6,280,771号、第6,514,518号、第6,471,992号、第8,828,411号、美国公开第2002/0015728号、第2002/0106412号、第2003/0143268号、第2003/0198677号、第2004/0005360号。上述美国专利和专利申请的内容以全文引用方式并入本文中。在一些实施例中，使用增材制造技术来产生本文所描述的药物剂型。在一些实施例中，使用逐层制造技术来产生本文所描述的药物剂型。举例来说，在一些实施例中，逐层制造技术包含分配药物剂型的整个第一层的一或多种材料，且然后继续分配药物剂型的整个第二层的一或多种材料。在一些实施例中，层(例如第一层或第二层)为药物剂型的横截面。在一些实施例中，层(例如第一层或第二层)包含药物剂型的第一部件的一部分和可溶胀部件的一部分。因3D打印可处理多种医药材料且控制局部组成和架构，故3D打印极适于制作本发明的具有复杂几何结构和组成的药物剂型。
在一些实施例中，在用于提及药物剂型的部件(例如可溶胀部件)时，层是指药物剂型的部件配置且可包含具有相同材料的多个打印层。在一些实施例中，层具有预定填充密度，例如三维打印的填充密度。在一些实施例中，层包含介于约5个打印层到约2500个打印层之间的多个打印层，例如介于以下各项中的任一者之间：约10个打印层到约2500个打印层、约25个打印层到约100个打印层、约50个打印层到约200个打印层、约100个打印层到约200个打印层、约150个打印层到约250个打印层、约200个打印层到约250个打印层、约500个打印层到约1000个打印层或约2000个打印层到约2400个打印层。在一些实施例中，打印层的厚度不超过约5mm，例如不超过约4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。在一些实施例中，打印层的厚度为约5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。
已针对原材料、设备和固化研发不同3D打印方法以供制造。这些3D打印方法包括粘合剂沉积(参见吉布森(Gibson)等人，增材制造技术：3D打印、快速原型设计和直接数字制造(AdditiveManufacturingTechnologies:3DPrinting,RapidPrototyping,andDirectDigitalManufacturing.)，第2版，斯普林格(Springer)，纽约，2015；卡斯特拉(Katstra)等人，通过三维打印制得的口服剂型(Oraldosageformsfabricatedbythreedimensionalprinting)，受控释放期刊(JControlRelease)，66,2000；卡斯特拉等人，通过三维打印制作复杂口服递送形式(Fabricationofcomplexoraldeliveryformsbythreedimensionalprinting)，材料科学与工程论文(DissertationinMaterialsScienceandEngineering)，麻省理工学院(MassachusettsInstituteofTechnology)，2001；利普森(Lipson)等人，制作：3D打印的新世界(Fabricated:TheNewWorldof3Dprinting)，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，2013；乔纳森-卡里姆(Jonathan,Karim)，医药学中的3D打印：用于设计定制化药物递送系统的新工具(3Dprintinginpharmaceutics:anewtoolfordesigningcustomizeddrugdeliverysystems)，国际药学期刊(IntJPharm)，499,2016)、材料喷射(参见乔纳森-卡里姆，医药学中的3D打印：用于设计定制化药物递送系统的新工具，国际药学期刊，499,2016)、挤出(参见吉布森等人，加性制造技术：3D打印、快速原型设计和直接数字制造，第2版，斯普林格，纽约2015)和光聚合(参见梅尔歇斯(Melchels)等人，关于立体光刻和其在生物医学改造中的应用的综述(Areviewonstereolithographyanditsapplicationinbiomedicalengineering.)，生物材料(Biomaterials)，31,2010)。
在一些实施例中，使用挤出方法3D打印本文所描述的药物剂型。在一些实施例中，3D打印方法包含使用双螺杆挤出方法。在挤出工艺中，通过打印喷嘴从机械致动的打印头挤出材料。不同于需要粉末床的粘合剂沉积，挤出方法可打印于任何基质上。可使用三维打印挤出各种材料，包括本文所揭示的热塑性材料、浆液和胶质悬浮液、聚硅氧和其它半固体。一种挤出打印方法为熔融挤出沉积(MED)，其使用来自打印头的挤出材料来打印材料层以形成药物剂型的部件。另一常见类型的挤出打印为熔化沉积成型，其使用固体聚合丝进行打印。在熔化沉积成型中，齿轮系统将长丝驱入，经加热喷嘴组合件中以供挤出(参见吉布森等人，加性制造技术：3D打印、快速原型设计和直接数字制造，第2版，斯普林格，纽约，2015)。
在一些实施例中，通过熔融挤出沉积(MED)来实施3D打印。在一些实施例中，熔融挤出沉积技术包含在热熔挤出机中制备待分配材料(例如制备粉末)，且然后将材料供给到MED打印头中。MED打印头然后以增材制造方式(逐层沉积)分配材料以形成延迟-持续释放的口服药物剂型。在一些实施例中，从不同MED打印头分配药物剂型的每一类材料(例如第一部件和可溶胀部件)。在一些实施例中，MED打印头根据编译于一个或多个gcode文件中的说明书来分配材料。实例性MED技术揭示于(例如)WO2019/137333、WO2018137686和美国专利第10,201,503号中，所述案件中的每一者以全文引用方式并入本文中。
在一些实施例中，通过熔融沉积成型(FDM)来实施3D打印。在一些实施例中，通过熔融挤出沉积或热熔挤出以及3D打印技术(例如FDM)来实施三维打印。在一些实施例中，通过非长丝FDM来实施3D打印。在一些实施例中，通过喷墨打印来实施3D打印。在一些实施例中，通过选择性激光烧结(SLS)来实施3D打印。在一些实施例中，通过立体光刻(SLA或SL)来实施3D打印。在一些实施例中，通过以下方式来实施3D打印：PolyJet、多喷嘴打印系统(MJP)、Perfactory、固体物体紫外激光打印机、Bioplotter、3D生物打印、快速冷冻原型设计、Benchtop系统、选择性沉积层压(SDL)、层压物体制造(LOM)、超声波固结、彩色喷墨打印(CJP)、EOSINT系统、激光工程化净成形(LENS)和气溶胶喷射系统、 电子束熔化(EBM)、激光选择性激光熔化(SLM)、PhenixPXTM系列、微烧结、数字部件实体化(DPM)或VX系统。
在一些实施例中，本文所描述的3D打印方法包含连续供给方法。在一些实施例中，本文所描述的3D打印方法包含分批供给方法。
在一些实施例中，产生本文所描述的药物剂型的方法包含3D打印技术，例如3D打印与另一方法的组合，例如注入模制和3D打印的组合。
可以各种方式来生成用于3D打印本文所揭示的药物剂型的方法说明书，包括直接编码、从固体CAD模型导出或针对3D打印机器的计算机接入和应用软件的其它特定方式。这些说明书可能包括关于液滴的数量和空间布局和关于常规3D打印参数(例如每一线性维度(X、Y、Z)中的滴距和每一液滴中的流体体积或质量)的信息。对于给定的材料组来说，可调节这些参数以改良所产生结构的质量。所产生结构的整体分辨率随粉末粒度、液滴尺寸、打印参数和材料性质而变化。
在一些实施例中，单独创造(例如单独打印)药物剂型的一个或多个部件，并且随后加以组装以形成药物剂型。在一些实施例中，在单一方法中创造(例如在单一方法中打印)药物剂型的所有部件，无需随后加以组装。
本申请中所描述的药物剂型和其部件可以商业规模打印。举例来说，在一些实施例中，可使用本文所揭示的方法每小时3D打印10,000到100,000个药物剂型单元。在一些实施例中，可使用本文所揭示的方法每小时3D打印10,000到100,000个药物剂型。在一些实施例中，可使用本文所揭示的方法每小时3D打印10,000到100,000个剂量单位。在一些实施例中，可使用本文所揭示的方法每小时3D打印10,000到100,000个剂量单位。
在一些实施例中，通过不同打印头分别分配用于打印药物剂型和剂量单位或其部件(例如前体药物剂型)的材料。举例来说，在一些实施例中，通过第一打印头打印可溶胀部件的溶胀剂，通过第二打印头打印可溶胀部件的盖，并且通过第三打印头打印第一部件。
本文所描述的3D打印方法涵盖以使得产生本文所揭示的口服药物剂型和剂量单位或其部件(例如前体药物剂型)的任何顺序来打印材料。
在一些实施例中，3D打印方法包含在计算机系统上整体或部分地设计药物剂型或剂量单位或其部件(例如前体药物剂型)。在一些实施例中，所述方法包含将所需药物释放型态和/或口服药物剂型和/或剂量单位和/或前体药物剂型的参数输入计算机系统中。在一些实施例中，所述方法包含提供一个或多个待打印参数，例如层表面积、厚度、药物质量分数、溶蚀速率。在一些实施例中，所述方法包含提供所需药物释放型态。在一些实施例中，所述方法包含产生待打印物品的虚拟图像。在一些实施例中，所述方法包含产生含有预定参数的计算机模型。在一些实施例中，所述方法包含将预定参数供给到3D打印机且根据所述预定参数打印物品。在一些实施例中，所述方法包含基于预定参数产生待打印物品的3D绘图，其中3D绘图产生于计算机系统上。在一些实施例中，所述方法包含将3D绘图转换(例如分割)成3D打印代码(例如G代码)。在一些实施例中，所述方法包含使用计算机系统执行3D打印代码，从而根据本文所描述的方法进行打印。
V.向个体递送药物的方法
在一些实施例中，提供将药物递送到个体且使得药物可以在个体的胃中滞留一段延长时间的方法，所述方法包含向个体口服本文所描述的药物剂型。在一些实施例中，药物剂型经配置以在个体的胃中滞留延长时间段(例如至少约24小时)。在一些实施例中，可在向个体服用药物剂型之后的预定时间时从药物剂型释放药物。举例来说，在一些实施例中，药物在向个体服用药物剂型之后至少约12小时时释放于个体的胃中。
所属领域技术人员应当认识到，若干实施例是可能属于本申请的揭示内容的范围和精神内。通过下文实例来进一步阐释本公开，所述实例并不解释为将本公开的范围或精神限制于本文所描述的具体程序。
实施例
实例1
此实例显示经配置以供胃滞留的3D打印的药物剂型的设计和测试。药物剂型包含两个可溶胀部件，每一可溶胀部件包含溶胀剂和外盖，其中外盖形成药物剂型的相对表面(图1E和1F)。外盖经配置以在溶胀剂溶胀之后使用铰链机制向外打开。可溶胀部件由形成药物剂型的第一部件的壳体环绕。如下所述来制备药物剂型样式的三种配置并进行测试。
材料制备
如下所述来制备用于打印壳体和可溶胀部件的外表的材料。根据所需预定比率混合用于打印的成分，添加到经加热扭矩流变仪中并一起熔化。然后从扭矩流变仪取出混合物并备用。
壳体材料和溶胀部件的外盖包含可溶胀部件的溶胀剂包含甲基丙烯酸铵基酯共聚物、分子量为400的聚乙二醇(PEG400)和碳酸钠或海藻酸钠，如表1中所展示。
打印方法
打印基于图1E和1F的设计的三种实例性药物剂型(表示为A、B和C)并测试其溶胀性质。为评估药物剂型的打印，测试不同打印填充率。壳体的填充率设定于100％。外盖的填充率设定于100％、50％或30％。溶胀剂的填充率设定于100％、50％或30％。
对于每一部件的每一层来说，在同心圆、线或网格中实施3D打印。可组合不同材料、填充率和打印模式(在同心圆、线或网格中)。
药物剂型A、B和C的组成、填充模式、填充率和尺寸展示于表1中。
表1.药物剂型A、B和C的设计。
所创造的药物剂型的溶胀性质
将剂型A、B和C分别置于水和pH为1.2的水溶液中以测试其溶胀性质。在上述两种条件下于溶胀1小时和2小时时测量A、B和C的尺寸且结果报告于表2中。
所有三种剂型在pH 1.2水溶液中和水中均展示显著性高度增加，其中剂型B在两种条件下具有最大增加。剂型A和B在pH 1.2下的增加低于水中的增加，但剂型C在两种条件下则相当。这些结果证实，可通过设计选择(组成、填充率、外盖尺寸等)的组合来微调剂型在溶胀之后的尺寸，从而使得可以高准确度实现所需溶胀性质。
表2.药物剂型A、B和C的溶胀测量。
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Claims (41)

1.一种药物剂型，其包含第一部件和可溶胀部件，
其中所述第一部件和所述可溶胀部件连接，
其中所述第一部件和所述可溶胀部件中的至少一者包含药物，
其中所述可溶胀部件或其一部分在暴露于胃肠液时发生溶胀，并且
其中所述可溶胀部件或其一部分的所述溶胀增加了所述药物剂型的尺寸，从而使得所述药物在胃中滞留至少约24小时。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述可溶胀部件包含外盖和溶胀剂，其中所述外盖连接到所述溶胀剂，并且其中所述外盖形成所述药物剂型的外表面的至少一部分。
3.根据权利要求2所述的药物剂型，其中所述外盖的表面和所述第一部件的一部分形成所述药物剂型的外表面。
4.根据权利要求2或3所述的药物剂型，其中所述外盖的一部分可操作地连接到所述剂型，从而所述外盖因所述可溶胀部件溶胀而向外铰链展开所述药物剂型。
5.根据权利要求2或3所述的药物剂型，其中所述外盖通过所述可溶胀部件的溶胀，使得整个外盖从所述药物剂型向外展开。
6.根据权利要求2到5中任一项所述的药物剂型，其进一步包含一个或多个包含外盖的可溶胀部件。
7.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述可溶胀部件和所述第一部件配置为两个单独层。
8.根据权利要求1所述的药物剂型，其进一步包含第二部件，其中所述第一部件和所述第二部件至少部分地通过所述可溶胀部件连接。
9.根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述可溶胀部件的溶胀使所述第一部件和所述第二部件的相对位置发生移位，从而增加所述药物剂型的尺寸。
10.根据权利要求8或9所述的药物剂型，其中所述第一部件具有从第一近端到第一远端的第一轴线，其中所述第二部件具有从第二近端到第二远端的第二轴线，并且其中所述可溶胀部件具有中心轴线，其中在所述可溶胀部件溶胀时，所述第一轴线和所述第二轴线相对于彼此移位。
11.根据权利要求10所述的药物剂型，其中所述第一轴线和所述第二轴线在所述可溶胀部件不溶胀的情况下彼此对齐，并且在所述可溶胀部件溶胀时相对于彼此转动。
12.根据权利要求书11所述的药物剂型，其中所述第一轴线和所述第二轴线在所述可溶胀部件溶胀时变得彼此垂直。
13.根据权利要求8到12中任一项所述的药物剂型，其中所述第一部件的至少一部分经配置以与所述第二部件界接，从而产生转动点。
14.根据权利要求10所述的药物剂型，其中所述第一轴线和所述第二轴线彼此对齐，并且在所述可溶胀部件溶胀时移离所述中心轴线。
15.根据权利要求14所述的药物剂型，其中所述药物剂型进一步包含第一导轨和第二导轨，其中在所述可溶胀部件溶胀时，所述第一部件沿所述第一导轨移离所述中心轴线，并且其中所述第二部件沿所述第二导轨移离所述中心轴线。
16.根据权利要求14或15所述的药物剂型，其中所述药物剂型进一步包含第三部件、第三导轨、第四部件和第四导轨，其中在所述可溶胀部件溶胀时，所述第三部件沿所述第三导轨移离所述中心轴线，并且所述第四部件沿第四导轨移离所述中心轴线。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的药物剂型，其中所述第一部件包含第一药物。
18.根据权利要求8到17中任一项所述的药物剂型，其中所述第二部件包含第二药物。
19.根据权利要求15到18中任一项所述的药物剂型，其中所述第三部件包含第三药物。
20.根据权利要求15到19中任一项所述的药物剂型，其中所述第四部件包含第四药物。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的药物剂型，其中所述可溶胀部件包含核心药物。
22.根据权利要求1到20中任一项所述的药物剂型，其中所述可溶胀部件不包含药物。
23.根据权利要求17到21中任一项所述的药物剂型，其中所述第一药物、所述第二药物、所述第三药物、所述第四药物和所述核心药物中的至少两者是相同的。
24.根据权利要求17到21中任一项所述的药物剂型，其中所述第一药物、所述第二药物、所述第三药物、所述第四药物和所述核心药物中的至少两者彼此不同。
25.根据权利要求17到21中任一项所述的药物剂型，其中所述第一药物、所述第二药物、所述第三药物、所述第四药物和所述核心药物中的至少一者具有较低水溶性。
26.根据权利要求17到21和23到25中任一项所述的药物剂型，其中所述第一药物、所述第二药物、所述第三药物、所述第四药物和所述核心药物中的任一者都位于嵌入基质材料中的腔室中。
27.根据权利要求26所述的药物剂型，其中所述第一部件、所述第二部件、所述第三部件和/或所述第四部件包含容纳在腔室内的药物。
28.根据权利要求22所述的药物剂型，其中所述腔室包含塞子。
29.根据权利要求27或28所述的药物剂型，其中所述第一部件、所述第二部件、所述第三部件和/或所述第四部件包含一个以上的载药腔室。
30.根据权利要求1到29中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型为口服药物剂型。
31.一种根据权利要求1到30中任一项所述的药物剂型的商业批次，其中所述商业批次的下列性质中的每一者具有约0.05或更小的标准偏差：
所述药物剂型中的药物量；
所述药物剂型的重量；
所述口服药物剂型的最大横跨尺寸；
所述口服药物剂型的与所述最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸；
所述口服药物剂型在所述溶胀部件溶胀后的最大横跨尺寸；和
所述口服药物剂型在所述溶胀部件溶胀后的与所述最大横跨尺寸垂直的横跨尺寸。
32.根据权利要求31所述的商业批次，其中所述商业批次包含至少约1000个所述药物剂型。
33.根据权利要求1到30中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型是通过3D打印技术制得。
34.一种三维(3D)打印根据权利要求1到30中任一项的药物剂型的方法，所述方法包含：
(a)分配所述第一部件或其一部分；和
(b)分配所述可溶胀部件或其一部分。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述分配是通过熔融挤出沉积(MED)来进行。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述第一部件或其一部分的分配和所述可溶胀部件或其一部分的分配是通过不同打印头来执行。
37.一种通过三维(3D)打印制备药物剂型的方法，其中所述药物剂型包含第一部件、第二部件和可溶胀部件，所述方法包含：
(a)分配所述第一部件的材料；
(b)分配所述第二部件的材料；和
(c)分配所述可溶胀部件的材料。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述分配是通过熔融挤出沉积(MED)来进行。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中每一类材料的分配是通过不同打印头来执行。
40.根据权利要求34到39中任一项所述的方法，其中使用逐层技术3D打印所述药物剂型。
41.一种将药物递送到个体中且使得所述药物可以在所述个体的胃中滞留一段延长时间的方法，所述方法包含向所述个体口服根据权利要求1到30中任一项所述的药物剂型。
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