JP2023536456A - 架橋ポリ（セバシン酸グリセロール）を含む構造を含む形状誘導型制御放出および保持 - Google Patents

Abstract

架橋ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）または他のグリセロールエステル、および制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含む送達システムであって、制御放出デバイスは、収縮状態で提供され、標的位置で三次元に拡張された状態に拡張可能である、送達システムが記載される。送達システムは、有効成分が担持された、拡張可能な、可撓性の生分解性エラストマーを提供して、消化管を経て送達される、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるヒトまたは動物のいずれかの健康製品用に、種々の剤形のための延長放出を可能にする。【選択図】図１

Description

関連出願
[0001]本出願は、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５７，９５２号の利益および優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]本開示は、全般に、制御放出デバイスに関する。より詳細には、本開示は、形状誘導型制御放出およびポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）を含む保持構造に関する。

[0003]胃内滞留性デバイスは、薬物の延長放出のために、胃の中に長期間、物理的に留まるように設計される。しかしながら、最終的に、胃内滞留性デバイスが、胃および最終的には個体の身体から出ていく安全な機構が存在しなければならない。典型的には、これは、胃内滞留性デバイスが、デバイスのより小さい部分が消化管の残りの部分を物理的に通過することができるまで分解されることにより起こる。

[0004]ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）のような生分解性ポリマーは、酸性分解下で促進された分解を示し、このバルク分解機構は、ＰＬＧＡが、バルク分解の膨潤およびポリマー鎖切断中に、その機械的完全性を急速に失うという結果をもたらす。この分解挙動は、デバイスが早期に幽門括約筋を通過して小腸内へ入るのを妨げるために必要な大きい形状が、良好にまたはそれほど長い間維持され得ないため、胃内滞留性デバイスとしては、ＰＬＧＡ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、およびポリ（グリコール酸）ＰＧＡを除外すると考えられる。

[0005]その上、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびＰＬＧＡなどの市販の生分解性ポリマーは、薬物送達のために拡散に依存し、したがって１次放出を示す。その結果、それらは、５０％ｗ／ｗを超える高担持において、放出を持続させる困難性に直面する。消化器系薬物送達は、初回通過代謝中に、多量の医薬有効成分（ＡＰＩ）が肝臓に到達するために効率的ではなく、ポリマーデバイス内での高薬物担持への需要が高まる。

[0006]公知の多構成部分の複合胃内滞留性デバイスは、エラストマーの中心ハブ、およびハブから外側に突出する多数の薬物担持されたポリマーアームを含む。胃内滞留性デバイスのアームは、生分解性リンカーにより中心ハブに連結する。ひとたび生分解性リンカーが破壊されると、薬物担持されたポリマーアームは脱落して遊離浮動するようになり、次に、全ての破片は、幽門括約筋を通過して小腸内へ入るのに十分なほど小さくなり、最終的に腸を通過して糞便となる。薬物担持されたポリマーは、ＰＣＬなどの堅い熱可塑性物質である。ＰＣＬが、複数週の安定した薬物放出を提供し得る一方、ＰＣＬなどの堅いポリマーは、胃の中および下流腸管中で、腸を通過するポリマーアームによる閉塞または穿孔の可能性、同様に高担持における放出に関して既に記載したようなＰＣＬの他の欠点などの問題を引き起こす。

[0007]薬物の持続的保持および持続的制御放出を提供し、消化管全体を通して安全な移動を可能にする方法で生分解する胃内滞留性デバイスに対する必要性がある。

[0008]高いレベルでは、開示される技術の態様は、消化管を経て送達される、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるヒトまたは動物のいずれかの健康製品用に、薬物送達用途において異なる剤形からの制御放出を提供する、ポリ（セバシン酸グリセロール）ウレタン（ＰＧＳＵ）または別の架橋ＰＧＳ変種などの架橋グリセロールエステルに関する。

[0009]一態様では、送達系（送達システム）は、架橋ＰＧＳおよび制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含む。例示的実施形態では、ＰＧＳは、例えば、ＰＧＳＵを形成するウレタン化学により；熱硬化により；ポリ（セバシン酸グリセロール）アクリレート（ＰＧＳＡ）を形成するアクリレート化学により；または光重合化学によるなどで架橋される。制御放出デバイスは、収縮状態で提供され、標的位置で三次元に拡張された状態に拡張する。

[0010]別の態様では、送達系を形成する方法は、三次元に拡張された状態に拡張可能な制御放出デバイスを形成するステップを含む。制御放出デバイスは、架橋ＰＧＳおよび制御放出化合物を含む。該方法は、送達媒体中の制御放出デバイスを収縮状態に制限して、送達系を形成するステップをさらに含む。

[0011]また別の態様では、処置方法は、送達系を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む。送達系は、架橋ＰＧＳおよび制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含む。制御放出デバイスは、収縮状態で提供され、患者の胃の中で三次元に拡張された状態に拡張する。制御放出デバイスは、初期には、腸管を介して胃を通過することができるよりも大きい三次元に拡張された状態の形状によって、胃の中に保持される。送達系は、患者に直接的な胃への送達を提供する。

[0012]本明細書に記載の送達系は、患者のより大きい快適性および改善された患者の安全性を提供し、正常な消化機能の維持を可能にし、同時に生分解性および可撓性であり、最終的に消化管全体を経て安全な移動を可能にしながら、薬物の持続的保持および持続的制御放出を提供する制御放出ポリマーに関する当技術分野の空白を克服する、完全に可撓性のデバイスを可能にする。

[0013]胃内滞留性デバイスは、可撓性、生分解性で、放出を持続させることが可能でなければならず、例示的な実施形態は、胃内滞留性デバイス用の単一ポリマー成分内で、これらの３つの特色全てを達成することができる。したがって、一部の実施形態では、胃内滞留性および他の制御放出デバイスは、他のポリマーを必要とすることなく、架橋ＰＧＳ（ＰＧＳＵなど）および目的の薬物からなるか、または本質的にこれらからなることができる。これはまた、単一部分を鋳造または成形することによるなどの、簡素化製造プロセスも可能にし得る。

[0014]例えば、本開示の実施形態は、本明細書に開示される１つまたは複数の特色が欠如している概念と比較して、弾性のある制御放出デバイスを提供し、制御放出デバイスの標的送達を提供し、制御放出デバイスの保持を提供し、制御放出化合物の持続的制御放出を提供し、胃内滞留性の制御放出デバイスの安全な生分解を提供し、カスタマイズ可能な送達系、またはこれらの組合せを提供する。

[0015]本概要は、本開示によりさらに記載される簡略化された形式における概念の選択を導入することを意図する。本概要は、特許請求される主題の重要なまたは本質的な特色を特定することを意図するものではなく、また、特許請求される主題の範囲の決定における助けとなることを意図するものでもない。本発明のさまざまな特色および利点は、本発明の本質を一例として示す添付の図と関連して、以下のより詳細な説明から明白となるであろう。

[0016]本明細書に記載の一態様による、胃の中での送達系の時間経過による分解を模式的に示す図である。 [0017]図２Ａは本明細書に記載の一態様による、リング形状の制御放出デバイスを示す図である。図２Ｂは本明細書に記載の別の態様による、リング形状の制御放出デバイスを示す図である。図２Ｃは本明細書に記載の別の態様による、リング形状の制御放出デバイスを示す図である。図２Ｄは本明細書に記載の別の態様による、リング形状の制御放出デバイスを示す図である。図２Ｅは本明細書に記載の別の態様による、リング形状の制御放出デバイスを示す図である。 [0022]図３Ａは本明細書に記載の一態様による、非リング形状の制御放出デバイスを示す図である。図３Ｂは本明細書に記載の別の態様による、非リング形状の制御放出デバイスを示す図である。 [0024]図４Ａは本明細書に記載の一態様による、制御放出デバイスに関する横断面形状を示す図である。図４Ｂは本明細書に記載の別の態様による、制御放出デバイスに関する横断面形状を示す図である。 [0026]図５Ａは本明細書に記載の一態様による、複雑な形状の制御放出デバイスを示す図である。図５Ｂは本明細書に記載の別の態様による、複雑な形状の制御放出デバイスを示す図である。図５Ｃは本明細書に記載の別の態様による、複雑な形状の制御放出デバイスを示す図である。図５Ｄは本明細書に記載の別の態様による、複雑な形状の制御放出デバイスを示す図である。 [0030]本明細書に記載の一態様による、制御放出デバイスを示す図である。 [0031]本明細書に記載の別の態様による、制御放出デバイスを示す図である。 [0032]図８Ａは本明細書に記載の一態様による、収縮状態におけるカプセル形状の制御放出デバイスを模式的に示す図である。図８Ｂは図８Ａのカプセル形状の制御放出デバイスの、拡張状態における正面図を模式的に示す図である。図８Ｃは図８Ａのカプセル形状の制御放出デバイスの、拡張状態における背面図を模式的に示す図である。 [0035]本明細書に記載の一態様による、制御放出デバイス送達系の形成を示す図である。 [0036]本明細書に記載の別の態様による、制御放出デバイス送達系の形成を示す図である。 [0037]本明細書に記載の一態様による、繊維格子状の制御放出デバイスを示す図である。 [0038]本明細書に記載の一態様による、多葉状の制御放出デバイスを示す図である。 [0039]本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスに関する、時間の関数としてのＡＰＩ放出を示すグラフである。 [0040]本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスの経時的分解を示す図である。 [0041]図１５Ａは本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスに関する、経時的分解を示す図である。図１５Ｂは本明細書に記載の一態様による、塩基性条件下での制御放出デバイスに関する、経時的分解を示す図である。 [0043]図１６Ａは本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスに関する、時間の関数としての質量損失を示すグラフである。図１６Ｂは本明細書に記載の一態様による、塩基性条件下での制御放出デバイスに関する、時間の関数としての質量損失を示すグラフである。 [0045]本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスに関する、時間の関数としてのＡＰＩ放出を示すグラフである。 [0046]本明細書に記載の一態様による、酸性条件下での制御放出デバイスに関する、経時的分解を示す図である。 [0047]本明細書に記載の一態様による、６つの異なる条件に関する、制御放出デバイスの３点曲げ法曲げ弾性率を示すグラフである。

[0048]可能であれば、同じ参照番号は、図全体を通して同じ部分を表すために使用される。

[0049]例示的な実施形態では、有効成分が担持された架橋グリセロールエステルの、拡張可能な、可撓性の生分解性エラストマーは、例えば消化管を経て送達される、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるヒトまたは動物のいずれかの健康製品用に、薬物送達用途において異なる剤形からの制御放出を提供する。

[0050]例示的な実施形態では、超長期作用性放出（例えば、典型的には、少なくとも複数日および複数月まで耐久性のある薬物放出を意図する）は、経口的に摂取され、ひとたび胃の内部に入るとより大きいサイズに拡張する胃内滞留性デバイスによりもたらされる。そのサイズは、制御放出デバイスを胃の中に長期間保持することが意図され、この期間にわたり、その薬物ペイロードの放出を可能にする。制御放出デバイスは、完全に、または腸管に入って通過するのに十分なほど小さい破片のいずれかに、最終的に生分解されることが意図される。例示的な実施形態が、超長期作用性放出に特に適している一方、即時放出（＜１時間）または延長放出（＜２４時間）の剤形もまた、それらの代わりにまたはそれらと組み合わせて企図されることが理解されよう。

[0051]図１を全般に参照すると、一態様を全般に例示する時間経過による図式は、送達系１０が最初に胃１２内に摂取されて示される。送達系１０は、相対的に短時間で溶解する制御放出化合物を含有する収縮された制御放出デバイス１６を含有する、カプセル形態の送達媒体１４を含み、収縮された制御放出デバイス１６が、弾性回復力を介して、胃の中に保持されるのに十分な大きさである、その拡張された小型化前の形状にはね返って戻ることを可能にする。拡張された制御放出デバイス１８は、架橋ＰＧＳ材料を含み、長期間にわたり表面侵食を受け；表面侵食は、デバイスが最終的に著しく十分に侵食され、幽門括約筋を通過して小腸内へ入る小粒子２０に破壊されるまで、拡張された制御放出デバイス１８が、その流体力学半径を維持する結果をもたらす。

[0052]本明細書で使用される場合、用語「収縮された制御放出デバイス」は、収縮状態における制御放出デバイスを指す。

[0053]本明細書で使用される場合、用語「拡張された制御放出デバイス」は、拡張状態における制御放出デバイスを指す。一部の実施形態では、収縮状態から拡張状態への移行は、制御放出デバイスの形状を抑制する送達媒体の分解により起こる。一部の実施形態では、収縮状態から拡張状態への移行は、制御放出デバイスの一部または全体の膨潤により起こる。

[0054]本明細書で使用される場合、用語「流体力学半径」は、制御放出デバイスに適用される場合、デバイスが、力学的に回転し、変形し、またはその拡張状態におけるその立体構造への変化を経験する際に、デバイスにより占有される有効空間に最も合致する球体に対応する直径を指す。制御放出デバイスが球体または対称的ではない場合があるため、３Ｄ構造の２Ｄ投影は、観察者に対するデバイスの配置に基づいて変化する。所与のデバイス形状に関して、他の全ての２Ｄ投影図と比較して、最短長さを有する２Ｄ投影されたフットプリントが存在し得る。制御放出デバイスは、この最短長さと等しい直径を有する円形開口部を通過することができる可能性がある。本開示の目的上、制御放出デバイスの流体力学半径は、最長長さ寸法の半分として記載され、それと対応して、拡張状態の直径は、最長長さ寸法に等しい。

[0055]本明細書で使用される場合、用語「曲げ半径」は、制御放出デバイスが、可塑的に形を損なうかまたは損傷をこうむることなく、弾性回復力を維持しながら曲げることができる最小半径を指す。曲げ半径は、曲げの内部曲率に対して測定される。

[0056]例示的な実施形態では、送達系は、ポリ（セバシン酸グリセロール）（ポリ（グリセロールセバケート））（ＰＧＳ）ポリマーなどの架橋グリセロールエステルポリマーおよび制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含む。本明細書で使用される場合、ＰＧＳ樹脂組成物は、グリセロールおよびセバシン酸から作製される任意のオリゴマーまたはポリマーを含み得る。ＰＧＳ樹脂組成物は、制御放出デバイスの好ましい特性に基づいて、グリセロールとセバシン酸の異なる化学量論比、異なる分子量、異なる分岐度、および異なる多分散性を含み得る。例示的な実施形態では、ＰＧＳ樹脂組成物は、本明細書に参照により組み込まれる、２０１６年６月７日に発行された米国特許第９，３５９，４７２号に記載されるなどの、水媒介合成プロセスにより形成される。

[0057]ＰＧＳ化学は、制御放出デバイスの所望の特性に応じて、ＰＧＳベースのポリマーが、高セバシン酸含有量から高グリセロール含有量までの広い範囲内で選択され得るグリセロール：セバシン酸の比を有することを可能にする。ＰＧＳ樹脂は、１：０．２５～１：２の間、あるいは１：０．５～１：１．５の間、あるいは１：０．７５～１：１．２５の間、またはその間の任意の値、範囲、もしくは部分範囲のグリセロール：セバシン酸の化学量論比を含み得る。例えば、グリセロール：セバシン酸の比の調整は、制御放出化合物の溶解性および／または透過性を強化し得る。ＰＧＳベースのポリマーの使用は、消化管の生物学的利用能を改善するために従来の経口剤形の配合物に頻繁に含まれる、溶解性および／または透過性の増強剤を含むことを不要とし得る。

[0058]ＰＧＳは架橋可能でエラストマーを形成し、生体適合性かつ生分解性であり、炎症を低減し、治癒を改善し、抗菌特性を有し、これら全ては、ＰＧＳを本明細書に記載の用途に有用なものとする。

[0059]一実施形態では、ＰＧＳまたは他のグリセロールエステルポリマーは、ＰＧＳがウレタン化学により架橋されてＰＧＳＵを形成する、ポリ（セバシン酸グリセロール）ウレタン（ポリ（グリセロールセバケート）ウレタン）（ＰＧＳＵ）などのように架橋される。架橋はまた、熱硬化により、ポリ（セバシン酸グリセロール）アクリレート（ポリ（グリセロールセバケート）アクリレート）（ＰＧＳＡ）を形成するＰＧＳを用いるアクリレート化学により、光重合化学により、またはこれらの組合せで起こり得る。

[0060]制御放出デバイスは、送達のために収縮状態で提供され、標的位置で三次元に拡張された状態に拡張する。

[0061]例示的な実施形態では、送達系を形成する方法は、三次元に拡張された状態に拡張可能な制御放出デバイスを形成するステップを含む。該方法は、送達媒体中の制御放出デバイスを収縮状態に制限して、送達系を形成するステップをさらに含む。

[0062]例示的な実施形態では、処置方法は、例示的な実施形態による送達系を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む。送達系は、患者の胃の中で三次元に拡張された状態に拡張する、収縮状態における制御放出デバイスを提供することを含む。制御放出デバイスは、三次元に拡張された状態の形状により、胃の中に保持される。送達系は、患者に直接的な胃への供給を提供する。患者は、例えば、嚥下障害患者、未熟児、意識不明の患者、手術の結果の易感染性患者、または外傷による損傷を受けた患者であり得る。

[0063]送達系は、経口投与経路を経て嚥下され、送達媒体は、ひとたび胃の内部に入ると迅速に崩壊する。ひとたび送達媒体が破壊されると、制御放出デバイスは迅速にはじけて開き、形状回復効果を介して、その元の形状に拡張する。

[0064]制御放出デバイスは、架橋ＰＧＳの分解速度に影響を及ぼす胃の酸性環境で、表面侵食を経て分解し始める。制御放出デバイスの寸法および形状もまた、架橋ＰＧＳの分解速度に影響を及ぼす。侵食の全体を通して、制御放出化合物は制御された方法で放出される。架橋ＰＧＳポリマーは、直線的な、ゼロ次放出動態をもたらす表面侵食を受ける。ポリマー表面積は、表面侵食主導の薬物放出を制御するのに重要なパラメータであり得る。バルク侵食を経て分解する、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬ、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの、これら全てが分解中に柔らかくパルプ様になるポリマーに対して、架橋ＰＧＳの表面侵食は、制御放出デバイスが、サイズは大きいままであり、損傷されず、構造的完全性を伴うことを可能にする。

[0065]例示的な実施形態では、拡張された制御放出デバイスのサイズは、初期も経時的にもその両方で、少なくとも１日以上、例えば２日、３日、４日、５日、６日、１週間、複数の週、１か月、または特定の用途のために所望ならば複数の月まで、一般に、必ずしも必要ではないが６か月未満などの所定の期間、胃の内部に留まり保持されるのに十分な大きさである。所定の長さの期間後、制御放出デバイスは最終的に柔らかくなり、多くの小粒子に分解するが、機械的特性におけるこの損失は、バルク分解するポリマーのように規則的な低下ではなく、むしろ突然の減少である。分解プロファイルと機械的強度プロファイルの組合せは、熱可塑性と熱硬化性のエラストマーの両方として形成され得るＰＧＳエラストマーにより示される表面侵食に少なくとも一部起因し得ると考えられる。

[0066]架橋ＰＧＳのエラストマー可撓性はまた、体の動き、食物摂取、食物消化、および腸管を通る食物移動中の、胃の中での患者の快適性をより良好なものとする。架橋ＰＧＳが、剛性ポリマーで作製された従来の胃内滞留性デバイスで起こり得る閉塞または胃内壁を刺激もしくは穿孔するリスクを低減するため、患者の安全性もまた改善される。制御放出デバイスが胃から出ることができる場所で、架橋ＰＧＳが分解した後、これらの同じ理由から、消化管を通過する際に、粒子および破片の可撓性もまた、患者にとって快適およびより安全なものである。

[0067]例示的な実施形態では、送達系は、架橋ＰＧＳと、有効成分、栄養分、医薬品、または治療的原料などの制御放出化合物とを組み合わせて含む制御放出デバイスを含む。制御放出化合物は、架橋ＰＧＳに担持される。制御放出された化合物は、デバイスを形成する前もしくは形成中にポリマーと混合することによるか、または架橋ＰＧＳに化学的に結合することによるいずれかで担持され得る。

[0068]一部の実施形態では、制御放出デバイスは、１つまたは複数の制御放出化合物が担持された架橋ＰＧＳから本質的になる。すなわち、一部の実施形態では、制御放出デバイスは、非ＰＧＳベースである任意の第２のポリマー成分を除外する。一部の実施形態では、制御放出デバイスは、全体を通して、架橋ＰＧＳの均一な架橋密度を含む。制御放出デバイスのポリマー部分が、完全にエラストマーＰＧＳＵである場合、制御放出デバイス全体は可撓性であり、撚り合わせ、折り重ね、曲げ、および／または巻き付けを通して、経口送達媒体内に適合するように処理され得る。

[0069]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、架橋ＰＧＳおよび制御放出化合物を、拡張状態の形状に射出成形することにより形成される。制御放出デバイスは、送達媒体からの放出後、拡張状態に弾性的に戻る。

[0070]これまで論じた通り、一部の実施形態では、架橋ＰＧＳは好ましくはＰＧＳＵである。ＰＧＳＵは、ＰＧＳ樹脂とイソシアネートを架橋することにより形成される。適切なイソシアネートは、脂肪族または芳香族の構造であり得て、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、テトラメチルキシレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）、脂肪族イソシアネート、芳香族イソシアネート、脂肪族－芳香族組合せのイソシアネート、および／またはブロックイソシアネートを含み得るが、これらに限定されない。

[0071]制御放出化合物が担持されたＰＧＳＵの制御放出デバイスは、ＰＧＳＵの架橋密度に応じて、複数週の間、さらに１年より長く、安定した制御放出を達成することができる。ＰＧＳＵは表面侵食するので、バルク侵食するポリマーより長い期間、機械的完全性を失うことなく、その機械的形態を維持することが可能である。ＰＧＳＵはまた、制御放出化合物の８０％ｗ／ｗまでの担持における制御放出と同様に、優れた可撓性を維持し、半分に曲げて、測定可能な塑性変形もなく十分な弾力性ではね返って戻ることができる。この弾性のある復元力、表面侵食、および高薬物担持は、担持された制御放出化合物の長い持続時間にわたる安定した放出と共に、ＰＧＳＵを本明細書に記載の送達系に好ましい材料とする。制御放出デバイスの一部が、腸管内を通過する小片に分解した場合でさえ、破片は、消化管および腸を通過するのに、従来の胃内滞留性デバイスの破片より可撓性で、患者にとってより快適、より安全である。

[0072]一態様によれば、制御放出デバイスは、１～３０ＭＰａ、あるいは１～１２ＭＰａの間、場合により１０ＭＰａ未満の曲げ弾性率を伴うポリマー成分を有する（本明細書で使用される場合、曲げ弾性率は３点曲げ法により定量化される）。加えて、薬物担持されたポリマーを含む制御放出デバイスは、ポリマー成分単独より高度の堅さを示し、１～１００ＭＰａ、あるいは１～５０ＭＰａの間、場合により１０ＭＰａ未満の曲げ弾性率を有し得る。曲げ弾性率は、主に組成に関連し、配合物内の薬物担持ならびに粒径および形態構造などの薬物粒子特性により著しく影響され得る。対照的に、曲げ半径は、部分の組成および幾何学的寸法の両方に依存する。一態様では、５ミリメートル（ｍｍ）未満、あるいは４ｍｍ未満、場合により３ｍｍ未満の曲げ半径を有する制御放出デバイスが好適な場合がある。

[0073]例示的な実施形態では、制御放出デバイス全体は、ハブまたは生分解性リンカーを必要とせず、制御放出化合物が担持されたＰＧＳＵの単一成分で構成される。例示的な実施形態では、ＰＧＳＵは、ＰＧＳ樹脂出発物質から、射出成形により、所望の形状、成分、またはデバイスに製造される。例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、経口送達に続いて、ｉｎ ｖｉｖｏ制御放出をもたらす。

[0074]ＰＧＳＵは、１：０．２５～１：４、１：０．２５～１：２の間、あるいは１：０．２５～１：１．５の間、あるいは１：０．２５～１：１．２５の間、またはその間の任意の値、範囲、もしくは部分範囲のイソシアネート対ヒドロキシルの化学量論比で配合され得る。詳細には、１：１～１：４の間、あるいは１：１～１：２の間、またあるいは１：１～１：１．２５の間の範囲は、デバイスに可撓性を付与するために、詳細には高薬物担持においてさえも好適な可撓性を提供するために、特に好適であり得る。ＰＧＳＵは、本明細書に参照により組み込まれる、２０２０年２月２７日に公表された米国特許出願公開第２０２０／００６１２４０号に記載されるなどの、その分子量、多分散指数、反応プロセス、分岐度、酸価、ヒドロキシル価、およびグリセロール対セバシン酸の化学量論比に関して選択されるＰＧＳ樹脂から形成され得る。

[0075]架橋ＰＧＳ材料を生成するためのＰＧＳ樹脂出発物質は、高分岐の構造様式を有してもよく、またはより直線的であってもよい。ＰＧＳ樹脂は、治療剤の架橋または複合化などのために、化学的部位で官能基化されてもよい。ＰＧＳ樹脂は、架橋を補助するかまたは反応時間を促進するなどのために、触媒を含有してもよい。ＰＧＳ樹脂は、可撓性を改善するために、加工助剤、可塑剤、溶媒、賦形剤、ＰＧＳオリゴマー、遊離グリセロール、または遊離セバシン酸を含有してもよい。一部の実施形態では、ＰＧＳ樹脂出発物質は、高分岐であり、７～１２の範囲の多分散指数を有し、１３，０００～１９，０００Ｄａの範囲の分子量を有し、１：１のグリセロール対セバシン酸の化学量論比を有し、１６０～２４０の範囲のヒドロキシル価、またはこれらの組合せを有する。

[0076]一部の実施形態では、ＰＧＳエラストマー組成物は、生分解時間、機械的堅さ、ｐＨ依存の分解性、およびＡＰＩ放出動態を次々に増大し得る、異なる架橋密度を含む。

[0077]一部の例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、溶媒和されるかまたは溶媒無含有のいずれかの状態で、ＰＧＳ樹脂出発物質を用いて射出成形により製造され得る。溶媒には、アセトン、酢酸プロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、ブタノール、またはこれらの溶媒の１つまたは複数の組合せが含まれるが、これらに限定されない。上に列記した溶媒中の３０％～９０％または４０％～８０％ｗ／ｗの範囲のＰＧＳ溶液は、好適な可撓性を有するＰＧＳＵ送達デバイスを製造するのに好適であり得る。好ましいＰＧＳ溶液は、１：１ｗ：ｗのアセトン：酢酸プロピルの比における、４０％～６０％ｗ／ｗの間の範囲である。溶媒は、ＰＧＳＵ硬化後に加工後処理において、例えば、４０℃および１０トールで６日間の蒸発で蒸発され得る。蒸発速度および蒸発にさらされる表面積もまた、可撓性に影響し得る。例えば、制限された空気界面にわたる、制御された遅い蒸発速度は、より可撓性のＰＧＳＵを提供し得るが、一方、広い空気界面にわたる、非制御の速い蒸発速度は、より壊れやすいＰＧＳＵを提供し得る。

[0078]ＰＧＳＵは、最低限の膨潤（例えば、約１～３％ｗ／ｗ、場合により１％ｗ／ｗ未満など）を示し、それは、分解プロセスに寄与する、その種のポリマーを超長期の放出用途に好適ではないものとする機構としてより大きい膨潤を示すＰＬＧＡのようなより親水性のポリマーよりも、多くの実施形態において有利である。

[0079]ＰＧＳＵはまた液体不透過であり、これはデバイスの横断面の中心にある活性薬物ペイロードを、胃の過酷な酸性環境から保護する。これは、ペプチド、タンパク質、または他の生物製剤などの敏感なまたは不安定なＡＰＩペイロードにとって特に有用であり得る。

[0080]ＰＧＳＵなどの架橋ＰＧＳ組成物はまた、酸性条件で著しい自己触媒分解を示すＰＬＧＡと比較して、胃の酸性環境でより残存可能である。ＰＧＳＵは、ＰＬＧＡおよびＰＣＬのようなこれらの従来の生分解性ポリエステルより、酸性または塩基性のｐＨに対してより堅牢性を持ち、ＰＧＳＵ分解が、酸性または塩基性のｐＨ中でより遅くかつ制御されることを意味する。したがって、ＰＧＳＵは、他の生分解性ポリエステルＰＬＧＡおよびＰＣＬとは異なり、表面侵食を経て分解するため、ＰＧＳＵは酸性または塩基性の分解中に、機械的完全性および形状設計された流体力学半径を維持する。

[0081]例示的な実施形態による制御放出デバイスは、室内の温度および湿度において、少なくとも１年間、貯蔵安定性であり得て、ＰＧＳＵは、この点に関して、ＰＬＧＡなどの他のポリエステルより利点を有する。ＰＧＳＵの吸湿性もまた、その最低限の膨潤性と同様に、他のポリエステルより改善されている。

[0082]注目すべきことに、室内の温度および湿度において貯蔵安定性であるＰＧＳＵ架橋配合物は、非経口的に、特に厚い形状で埋め込まれた場合、非常にゆっくりと分解する。例えば、２～３ｍｍの直径を有し、架橋時に非常に可撓性のロッドを生成する、薬物担持を伴わない円筒形ロッドは、ラットの皮下モデルでｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方において、３か月目におよそ３％のみの質量損失を示すことが観察された。より高度に架橋され、より堅い円筒形ロッドは、再び薬物担持を伴わず、２～３ｍｍの直径を有し、ラットの皮下モデルでｉｎ ｖｉｖｏにおいて、８か月目に同様に最低限の質量損失を示した。これは、一部の用途では有利であり得る一方、これらの分解時間は、一部の胃内滞留性用途に所望されるものより遅い場合がある。胃内滞留性デバイスは、少なくとも１週間から約１２か月まで、あるいは約６か月まで、あるいは約３か月まで、あるいは約１か月まで、またはその間の任意の範囲または副範囲の間、胃の中に留まることが望ましい場合がある。例えば、人的要因およびユースケース評価に基づき、胃内滞留性デバイスが、胃の中に６か月を超えて留まることが望まれない理由があり得る。したがって、ＰＧＳＵ配合物が、胃内で６か月内に完全に分解することが望ましい場合がある。

[0083]ＰＧＳＵ分解を促進する１つの方法は、より低度に架橋されたＰＧＳＵ配合物を使用することである。より低度の架橋範囲（例えば、イソシアネート対ヒドロキシルの１：２未満の化学量論比、例えば、１：３、１：４、１：８、１：１０以下など）は、室内の温度および湿度において貯蔵安定性ではない場合があり、埋め込み型製品は、周囲条件で保存された場合、曇りおよび硬化の問題があり得る。したがって、より速い分解速度に到達するまで、ＰＧＳＵ架橋密度を単純に低下させることは実際的ではない場合がある。しかしながら、中性ｐＨと比較して、低ｐＨおよび高ｐＨの条件では、ＰＧＳ熱硬化性物質、ＰＧＳＵ、および他のＰＧＳベース架橋化学物質はより迅速に分解する。貯蔵安定性の架橋を有するＰＧＳＵ配合物は、胃と同様の酸性条件で、同じように腸管と同様の塩基性条件で、より迅速に分解し得ることもまた実証された。このｐＨ感受性に影響を与えることが、そうでない場合に貯蔵安定性の架橋ＰＧＳＵで見られる所望されない遅い分解の可能性に対する解決策をもたらす。

[0084]ＰＧＳＵ分解を促進する別の方法は、ＰＧＳＵの表面積を増加させることであり、これは表面侵食の速度を増す。これは、配備の開始時および使用中の胃の中での滞在全体を通して、制御放出デバイスの形状、寸法、および／または多孔度を設計および制御することにより達成され得る。ＰＧＳＵにおける多孔度を達成する方法として、異なる形態構造および異なる担持のポロゲン、ならびに対応する異なる程度の相互連結性が含まれ得る。水はイソシアネートと反応して、気泡形態の二酸化炭素を生成するため、配合および／または成形中に、ＰＧＳに水が加えられて、多孔質のＰＧＳＵ発泡体を達成することができる。あるいは、配合および／または成形中に、ＰＧＳ内に気体が流入または導入されて、ＰＧＳＵ発泡体を達成することができる。あるいは、配合および／または成形中に、ＰＧＳに発泡剤または物理的発泡剤が組み込まれて、連続気泡または独立気泡の構造様式を有するＰＧＳＵの発泡体またはスポンジを達成することができる。連続気泡の発泡体は、液体と接触すると膨張し得て、一方、独立気泡発泡体は、圧縮に抵抗し得る。ＰＧＳＵは、連続気泡の構造様式、多面的特色、および／または薄壁を有する複雑な形状に鋳造されて、表面積の増加を達成することができる。薬物放出は、例えば、１００マイクロメートル（μｍ）の壁厚を有するＰＧＳＵに担持された１～１０μｍの粒径を有するＡＰＩなどの、ＰＧＳＵ壁厚に関連してＡＰＩの粒径および形態構造を選択することにより、依然として持続され得る。あるいは、エステル結合、イオン性錯体、またはその他のものなどの、より速く分解する架橋単位は、ウレタンリンクなどのより遅く分解する架橋部位に加えてまたはその代わりに含まれ得る。

[0085]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、物理的混合によりＰＧＳ内に被包され得る制御放出化合物が担持される。あるいは、ＰＧＳ樹脂組成物は、配合物に含まれるか、またはポリマー生成中にポリマー骨格もしくは末端基との共有結合によりＰＧＳと複合体化され得る制御放出化合物を含む、異なる機能部位を有し得る。

[0086]適切な制御放出化合物は、栄養分ドープ剤／生物活性剤、ＡＰＩ、生物製剤、治療剤、薬物、ワクチン、遺伝子および細胞移動技術剤、小糖、炭水化物、コレステロール、脂質、ビタミン、ミネラル、金属、栄養サプリメント、栄養補助剤、造影剤、診断用薬剤、放射性薬剤、予防剤、疼痛制御剤、耽溺性制御剤、植物もしくは薬草抽出物、またはこれらの組合せを含み得るが、これらに限定されない。適切なＡＰＩは、抗生物質、抗ウイルス剤、抗酸化剤、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、抗うつ薬、統合失調症治療薬、インスリン、ホルモン、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、小分子、大分子、ペプチド、タンパク質、酵素、増殖因子、核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、マイクロＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、プラスミド、ウイルスベクター、ワクチン成分、不活化ウイルス物質、抗原、免疫成分、アジュバント、増殖アジュバント、または抗原を含み得るが、これらに限定されない。

[0087]架橋ＰＧＳ材料に使用される制御放出化合物の量は、多様な要因に応じて変化し得る。担持は、総埋め込み重量に対して、合計約８０％ｗ／ｗまでの活性薬物または他の制御放出化合物であり得る。一態様では、架橋ＰＧＳの薬物担持は、５％～８０％ｗ／ｗの範囲である。一態様では、一部のＰＧＳＵ用途に関して、２０％～７０％ｗ／ｗの範囲の担持、あるいは３０％～６０％ｗ／ｗの担持における薬物担持が好ましい場合がある。薬物担持は、薬物放出性能の持続および胃内滞留に好適な可撓性の機械的特性をもたらす量で達成される。他の架橋ＰＧＳ化学物質は、異なる好ましい範囲の薬物担持を示し得て、５％～８０％ｗ／ｗの薬物担持範囲が依然として達成可能であると期待される。

[0088]制御放出化合物の物理的特性は、デバイスの放出速度および可撓性に影響を及ぼし得る。制御放出化合物は、１～１００μｍ、あるいは１～５０μｍの範囲、あるいは１０μｍ未満の粒径を有し得て、一態様では、２～５μｍの範囲である。制御放出化合物は、結晶、半結晶、または非晶質形態であり得る。制御放出化合物の形態構造もまた、デバイスの放出速度および可撓性に影響を及ぼし得て、針様の薬物粒子は、顆粒様の薬物粒子と異なり、相互連結性ネットワークを形成し得て、それが高可溶性薬物の放出速度に影響し得ることが理解されよう。あるいは、デバイス中にその非晶質形態で担持される制御放出化合物は、水に難溶性の薬物の放出を促進し得る。制御放出化合物の形態構造もまた、薬物が、ポリマー内で応力分布および亀裂伝搬を変える充填材として作用するため、可撓性に影響し得る。

[0089]架橋ＰＧＳおよび制御放出化合物の配合組成物は、拡張された三次元形状を有する制御放出デバイスに形成されるが、それは摂取用に折り畳まれた状態を形成することが可能である。一般に、９．５ｍｍの横断面直径を有するカプセル内に適合することが可能な折り畳まれた状態、および１５ｍｍ以上の最小流体力学半径（３０ｍｍの直径）を有する拡張状態が、胃内滞留用途に好適である。幽門括約筋の生理機能がより小さい可能性がある小児用に、より小さい寸法が好適な場合がある。消化管の生理機能が大きく異なる可能性がある異なる種の動物用に、異なる寸法が好適な場合がある。

[0090]一部の例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、鋳造および形成により、好ましくは射出成形により、所望の拡張された形状に事前形成された管または他の成形品を介して、所定の形状に作製される。一部の実施形態では、射出成形は、反応性射出成形である。他の実施形態では、制御放出デバイスは、制御放出化合物を含有する架橋ＰＧＳエラストマーの鋳造シート材料から、切断または型押しされ得る。付加的にまたは代替的に、加法的製造または減法的製造方法もまた、制御放出デバイスに、工学的形状を課した設計の利点をもたらし得る。

[0091]一部の例示的な実施形態では、デバイス形成中の鋳型への材料流が、デバイスの可撓性に利益を付与する。より詳細には、薬物とＰＧＳ樹脂の配合ブレンドが、鋳型に流入される（ＰＧＳＵを形成する場合、典型的には、イソシアネートおよび触媒と共に）際に、ポリマー鎖は、液体流動の移動前面に沿って配向し得る。同様に、薬物粒子は、液体流動の移動前面に沿って配向し得る。ポリマー鎖および／または薬物粒子の配列は、最終的なデバイスに、より大きい可撓性をもたらし得る。これは、リング形状の鋳型への押出充填材の複数の円形通過により形成されるＰＧＳＵリングを、管形状の鋳型への単一押出により形成されるＰＧＳＵロッドに対して比較した場合に観察された。２つの形状および２つの製作方法は、それ以外は同じ薬物担持された配合物および同じ横断面寸法で構成されるが、ロッドがより大きい可撓性を実証する。

[0092]形成されたままのエラストマー材料は、小型のオリフィスを通って送達を提供するように圧縮可能であるが、また拡張可能であり、形状回復をもたらす幾何学的設計および材料特性を有する可撓性の制御放出デバイスを形成する。その結果、デバイスは、折り畳まれ、体腔への送達のために送達媒体中に含有された後、初期の形成されたままの立体構造にはね返って戻り、続いて胃などの腔内にいったん滞在した送達媒体から遊離する。そこで、デバイスは、その初期の容積の大きい形状に戻って維持し、所定の長期間にわたり、制御放出化合物の制御放出を提供する。例示的な実施形態では、可撓性の制御放出デバイスのはね返って戻る挙動は、少なくとも１年間、棚保存後に安定であり、回復可能である。

[0093]胃内滞留性デバイスとしての使用のための経口送達に関して主に記載したが、非経口的送達、腟内送達、眼性送達、または泌尿生殖器、直腸、耳、もしくは鼻咽頭を含むが、これらに限定されない中空管腔構造への任意の他の送達を含み得るが、これらに限定されない代替の投与経路と組み合わせて、例示的な実施形態が使用され得ることが理解されよう。

[0094]一部の実施形態では、拡張された制御放出デバイス１８は、図２Ａおよび図２Ｂに例示されるように、それぞれ円形および長方形のリングを示すリングの形状を有する。拡張された制御放出デバイス１８のリングは、それぞれ、図２Ｃおよび２Ｄに例示されるように、船の舵輪またはハンドルと同様に、リングから外側または内側に拡張するアーム２２を有し得る。

[0095]他の実施形態では、拡張された制御放出デバイス１８は、図３Ａに例示されるようなコイル、図３Ｂに例示されるようなロッド、または渦巻き線などの細長い構造を有する。制御放出デバイスが細長い構造である実施形態では、直線的構造は、意図される滞在時間より前に、胃または他の体腔から出る位置で尽きる場合があるため、曲線状またはコイル状の幾何学形状を提供することが好ましい。

[0096]拡張状態における制御放出デバイスに適切な他の形状は、星形もしくはアステリスクなどの多肢型もしくは多葉型のデバイス、または配備される体腔内での保持を確実にする助けとなる大きい流体力学半径を有する任意の他の形状を含み得るが、これらに限定されない。制御放出デバイスは、対称的形状であってもまたは非対称的形状であってもよい。

[0097]一部の現在好まれる実施形態では、拡張された制御放出デバイス１８は、リングの形状を有する。リングは、図２Ａから図２Ｄに例示されるような閉じた連続ループであってもよく、またはリングは、図２Ｅに例示されるように、その外辺部に沿った一点で単一の完全分断部を含有してもよい。分断部は、２つの側面が依然として互いに物理的に接触するような切断部であってもよく、または総外辺長の約２分の１まで、典型的には総外辺長の３分の１以下、総外辺長の約２０パーセント以下、場合により１０パーセントもしくは５パーセント以下などの外辺部に沿った欠落部を含む分断部を含み得る。一部の実施形態では、単一の完全分断部を含有するリングは、続いてより詳細に記載するように、送達媒体内での制御放出デバイスの圧縮のための折り重ね性の補助となり得る。リング立体構造における分断部は、ひとたび標的の体腔内に入り、送達媒体から遊離すると、リングがより容易にその拡張された形状にはね返って戻る補助となり得る。

[0098]拡張された制御放出デバイス１８は、図４Ａに例示されるように、円形断面を有する環状体形状を有するリングの形状を有し得る。他の実施形態では、横断面形状は、図４Ｂに示される長方形の横断面などの非円形である。長方形の横断面形状を有する、特に高アスペクト比を有する拡張された制御放出デバイス１８は、表面積がリング壁の半径に２乗の関係で比例するため、侵食されると、より著しい寸法を示す円形断面と異なり、表面積がリング壁の厚さに直線関係で比例するため、ポリマーが侵食されると、配備中に制御放出化合物の直線的放出を提供するという付加的な利点を有する。長方形横断面のアスペクト比は変化し得て；一部の実施形態では、横断面は正方形であってもよい。他の実施形態では、横断面の幅２６は、幅広のゴム輪と同様に、厚さ２８より数倍大きくてもよく、高アスペクト比をもたらす。

[0099]一部の実施形態では、リングの形態における拡張された制御放出デバイス１８は、円形横断面に関して直径において２ｍｍ～４ｍｍなどの０．５～４．５ｍｍの断面直径を有する。一部の実施形態では、長方形横断面は、厚さ方向で約０．７５ｍｍ～２ｍｍ、および幅方向で約３ｍｍ～約６ｍｍであるが、より大きいおよびより小さい横断面寸法が企図される。より広い横断面を有する長方形横断面はまた、可撓性における、かつより狭い曲げ半径を達成するさらなる助けとなり得る。特定の用途のための特別な寸法は、曲げ、応力分布、および亀裂伝搬に対応するように調節され得る。例えば、曲げ中の慣性モーメントおよびせん断応力に関する理論的関係において明らかなように、円形横断面は他の横断面形状より柔軟であり得る。図５Ａは、厚さより幅が大きい長方形横断面を有する、リングの形態の拡張された制御放出デバイス１８を例示し、実施形態が、拡張された幾何学的立体構造の一部として、送達系製造中にカプセル内への挿入と関連する操作中に付与される任意の撚り合わせまたは折り重ねから独立した、１つまたは複数の撚り合わせを有して製造され得ることをさらに例示する。

[0100]一部の実施形態では、制御放出デバイス設計は、曲げおよび折り重ねの強化のために、角部、頂点、または平坦区域、撚り合わせ、または多孔質の区域を含み得る。図５Ｂは、リングの形態の、より詳細には星形の形態の拡張された制御放出デバイス１８を例示する。４頂点を有して示されるが、星形は、任意の数の頂点、例えば、５つ、６つまたはそれ以上などの頂点を含んでもよく、そのいずれも、１つまたは複数の内角部および外角部の頂点で折り重ねられ得て、ロッドまたはより長いセグメントを完全に１８０度曲げる場合と比較して、曲げ頂点において角歪が低減されて折り畳まれた状態と推定されることが理解されよう。頂点の内角３０は、約２５度などの約１０～４５度で変化し得て、各頂点に関して同じまたは異なってもよく、一方、アーム間の外角３２は、アーム数に依存し得るが、例えば約７５度～約１４５度の間で変化し得て、制御放出されるアーム間でも同じまたは異なってもよい。例えば、４頂点の星形は、約１１５度の外角３２を有し得て、５頂点の星形は、約９２度の外角３２を有し得て、一方、６頂点の星形は、約８０度の外角３２を有し得る。

[0101]例示的な実施形態は射出成形され得るため、多種多様な形状が形成され得る。したがって、開口中心を有する全体的に平坦な制御放出デバイスに関して主に示して記載したが、デバイスが、依然として、送達媒体に適合するように小型化され、続いてひとたび標的位置に来ると、弾性回復力を介してその拡張された立体構造に戻ることができるという条件で、連続固体表面を有する立体構造もまた利用され得ることが理解されよう。図５Ｃは、管状に巻き込むことができる平板シート形態の拡張された制御放出デバイス１８を例示し、一方、図５Ｄは、直線的ロッドを完全に１８０度曲げた場合と比較して、曲げ頂点において低減された角歪を有する四面体を例示する。あるいは、長方形、平行四辺形、多角形、四面体、星形、ジグザグ形、網状線、またはアコーディオン形などの角を有する他の形状は全て使用され得て、同様に小区域としてこれまでに述べた１つまたは複数の形状を含む、より大きい複雑性のある設計も使用され得る。

[0102]横断面形状および拡張状態における形状を変化させることに加えて、曲げ半径もまた、制御放出デバイスの横断面厚さを変化させることにより特定の用途のために調整され得る。特定の配合および形状のために、カプセルまたは他の格納システム内で折り畳まれ、適合するような最適容量を達成するために、拡張状態におけるデバイス横断面厚さと、折り畳まれた状態における最も狭い全体寸法との比は、１：５～１：９、またあるいは１：２～１：５、またあるいは１：７．５～１：２０、またあるいは１：１～１：９５の範囲内に収まるようにしなければならない。例えば、９．５ｍｍ直径のサイズ０００カプセルの内部に適合するように折り畳むことが可能なデバイスでは、拡張状態におけるデバイス横断面厚さは、１．０～１．９ｍｍ、またあるいは１．９～４．７５ｍｍ、またあるいは０．５～１．３ｍｍ、またあるいは０．１～９．５ｍｍであり得る。ＰＧＳＵが、連続気泡または独立気泡のいずれかの構造様式を有する発泡体である一実施形態では、デバイス寸法は、カプセル寸法より大きくてもよいが、ＰＧＳＵ構造は、内部に適合するように弾性的に圧縮され得る。

[0103]一部の実施形態では、図６に例示されるように、制御放出デバイスは、異なる制御放出化合物および／または異なる架橋密度における架橋ＰＧＳを含有する異なる区分を含み、拡張された制御放出デバイス１８のリングは、第１の区分４０および第２の区分４２を有する。そのような実施形態では、制御放出デバイスは、例えば、避妊薬および抗ＨＩＶ予防薬または他の有効成分の組合せなどの二重送達を提供し、これらは、異なる溶解度を有し、異なる放出動態を必要とし、したがって、異なる速度における送達のための異なるポリマーマトリックスから利益を得る場合がある。２つの異なる制御放出化合物は、同じ担持または異なる担持であってもよい。

[0104]これらの異なる区分４０、４２は、射出成形中の単一プロセスで、例えば、鋳型を充填している間に、第１の制御放出化合物配合物から第２の制御放出化合物配合物に供給流を切り替えることによるなどで製造され得る。制御放出化合物が、混合およびフィラメント押出のバレル上流に担持され、押出途中で異なる制御放出化合物間で切り替える能力がないため、ホットメルト押出のような熱可塑性の製造技術を使用してこの設計自由度は得られない。

[0105]一部の実施形態では、区分４０、４２は、同じＰＧＳＵポリマーであるが、異なる架橋密度である。これらの区分は、射出成形中の単一プロセスで、例えば、反応射出成形中に、ポリオールとイソシアネート成分との混合比を変化させることによるなどで製造され得る。

[0106]一部の実施形態では、混合比は、鋳型を充填している間に、プロセス途中で調節されて、示差的なＰＧＳＵ架橋の領域を可能にする。示差的なＰＧＳＵ架橋は、示差的な放出速度および示差的な可撓性を可能にする。ＰＧＳＵは、高度な可撓性からある程度の堅さまでの範囲にわたり架橋され得る。一部の実施形態では、制御放出デバイスは、したがって、架橋ＰＧＳ中に架橋勾配を含み、それにより、制御放出デバイスの一端が最初に制御放出化合物を放出することを可能にする分解勾配をもたらし、より良好なサイズ制御をさらにもたらす。

[0107]一部の実施形態では、区分４０、４２は、同じまたは異なる架橋密度における同じＰＧＳＵポリマーであるが、異なる薬物担持における同じ制御放出化合物を含有する。これらの区分は、射出成形中の単一プロセスで、例えば、制御放出化合物を供給する供給流を変化させることによるなどで製造され得る。

[0108]あるいは、異なる区分に、２つの異なるポリマーが使用されてもよい。例えば、場合により、薬剤をより迅速に腸に送達するために、破壊される１つのリングセグメントまたは単一アームに、ＰＧＡまたは他の迅速に崩壊するポリマーを導入し、一方、デバイスのより大きい残部は胃の中に滞在することが望ましい場合がある。これらの実施形態では、異なる区分用の配合は、１つの区分が胃の酸性ｐＨに基づいて分解し、一方、他の区分は腸のｐＨに基づいて分解するようにさらに調節され得る。

[0109]したがって、一部の実施形態では、送達系は、ＰＧＳＵ、任意のＰＧＳベースポリマー、または任意のｐＨ感受性ポリマーを、コーティングまたは充填材粒子として含み、消化管に沿った時空間的放出を達成する成分として含む。これは、経口薬物送達において、送達媒体がヒトまたは動物の消化管を経て移動する際に、２４～４８時間などのより速い放出をもたらし得る。

[0110]一部の実施形態では、反応射出成形は、より複雑な幾何学形状および２つ以上の制御放出化合物－ポリマー配合物から作製された部分を含むデバイスを提供するオーバーモールドを可能にする。

[0111]さらに、組成に加えて、制御放出デバイスの寸法が変更され得ることが理解されよう。図７に例示されるように、拡張された制御放出デバイス１８は、厚い側部４６および薄い角部４８を有する長方形のリングを含み、これは、薬物ペイロードの増加のためのより厚いセグメントおよび折り重ね性の増加のためのより薄いセグメントで、総薬物担持を依然として達成する一方、曲げまたは圧縮における補助となり得る。そのような場合、より薄い角部４８が、全体的な分解プロファイルのバランスを取るために、壁部より高い架橋密度であることが望ましい場合がある。より薄いセグメントは、加えてまたは代替的に、より短い分解または胃内滞在時間を提供し得る。薬物担持レベルが異なるセグメントにおいて変化し得るが、全てのセグメントが、薬物担持を含有することが好ましい。折り重ね性を助けるためのより薄いセグメントは、より厚い区分と同じまたは異なる横断面形状のものであってもよい。例えば、角部４８の折り重ね可能な区分は、長方形の横断面で厚さ０．８～１．２ｍｍおよび幅３～４ｍｍであり得て、一方、側部４６のペイロード最大化区分は、円形横断面で直径４ｍｍであり得て、一方、デバイス全体は、４０％～６０％ｗ／ｗ薬物担持される。角部４８の折り重ね可能なセグメントは、側部４６のペイロード最大化セグメントより短い長さで示される。折り重ね可能なセグメントは、曲げモーメントが最も薄い寸法を屈曲し、最も狭い曲げ半径を可能にするように折り重ねられる。

[0112]他の実施形態では、リングまたは他の芯部に結合した、複数のペンダントアーム（例えば、図２Ｃに示されるアーム２２）を有するアステリスク、星形、または他の幾何学形状などの複数アームの幾何学形状を有するデバイスは、アームまたはリンクのサイズおよび／または特定の幾何学形状に応じて、個々のアームを放出するように構成され得る。そのような実施形態では、１つまたは複数のアームは、アームを連結するリンクの分解に基づいて選択的に放出され得て、芯部および他のアームが胃の中に留まる間に、幽門括約筋を通過することを可能にする。一部の実施形態では、アームは、１つまたは複数の制御放出化合物が担持される。一部の実施形態では、各アームは、同じ制御放出化合物が担持される。一部の実施形態では、各アームは、異なる制御放出化合物が担持される。

[0113]例示的な実施形態では、分解可能なリンクは、表面侵食性エラストマーで構成され、リンクが、アームの時限放出と、同様にアームを中に折り重ねる可撓性の両方を提供することを可能にする。例示的な実施形態では、リンクは、多くのアームに結合する単一成分として成形され、特定のアーム用のリンクはより小さい断面積であり、最初にそのアームの完全な侵食および放出に至る。リンクは、制御放出化合物を含んでもよく、または制御放出化合物を無含有でもよい。リンクは、アームと同じ配合物であっても、または異なる配合物であってもよい。

[0114]さらに別の態様では、図８Ａは、送達媒体１４内部に適合するようなサイズの、２つの固体カプセル形状の二分割体５０、５２の収縮された制御放出デバイス１６を例示し、２つの二分割体５０、５２は、一体型のロッドまたはシートのセグメントなどの連結部５４によりリンクされる。図８Ｂおよび図８Ｃに示されるように、各二分割体５０、５２は、１つの平面および１つの半円筒面を有し、連結部５４を１つまたは両方の二分割カプセル５０、５２の外表面の周りで開くことにより、巻き物のように共に広げられて、拡張された制御放出デバイス１８を形成する。連結部５４の巻かれたシートを切取り部５６中に位置づけするなどにより、連結部５４は全体寸法に最小限の追加となるような方法で外表面の周りに巻き付けられ得て、２つの二分割体５０、５２の外表面が同一面となる。配備時に、２つの二分割カプセル５０、５２は、弾性回復力を介して胃液中で、それらの初期の分離した立体構造まで離れるが、連結部５４の広がったシートにより互いに繋ぎ止められたままである。この実施形態は、送達媒体１４の内腔を十分に充填し、デバイス体積および薬物ペイロードを最大化することができるが、一方、折り畳まれた構造（configuration）と拡張された構造との間の移行に必要とされる曲げ半径を最小化する。

[0115]制御放出デバイスが単一成分として成形される場合、１つまたは複数の保護コーティングは、そのそれぞれが異なる厚さであってもよく、リンクに適用されて得て、各リンクを加水分解から保護し、異なる特定の時間に特定のアームの放出を可能にする。異なる厚さの保護コーティングはまた、アーム自体に適用され得て、コーティングが分解する際に、放出を増大させるかまたは遅延させる。リンクまたはアームが別々に形成される場合、異なる侵食速度を達成するために、例えば、出発ＰＧＳ樹脂のグリセロール：セバシン酸の比を変化させ、出発ＰＧＳ樹脂の分子量を変化させ、熱硬化性エラストマーの架橋密度を変化させるか、または熱硬化性エラストマーの硬化化学を変化させるなどの、異なるＰＧＳ化学物質が利用されてもよい。したがって、調整可能なＰＧＳ化学は、非常に多用途の方法を可能にし、架橋ＰＧＳ制御放出デバイスを形成する。

[0116]一部の実施形態では、熱硬化性のＰＧＳベース部分は、別々に成形され、ＰＧＳベースの接着剤をタイコートとして使用して、互いに溶着可能である。一部の実施形態では、方法は、射出成形中に、異なる配合物間で供給流を切り替えるステップを含み、複数の形成体を不連続領域に含有するデバイスを達成する。一部の実施形態では、異なる範囲の鋳型は、接着剤を必要とすることなく、異なる区域間の結合を強化するために、硬化の前に異なる化学物質で充填される。

[0117]一部の実施形態では、ＰＧＳ配合物またはＰＧＳ架橋プロファイルは、例えば、ヒドラゾンのような酸不安定なリンカーなどの、分解を促進する酸性環境に応答性である化学物質を含み、ヒドラゾン：ウレタンの架橋比は、分解速度を調整するために事前に選択される。一部の実施形態では、他の酸感受性の架橋剤、および／または開裂可能なペプチド配列もしくは低ｐＨで分離する化学結合などの制御放出化合物テザーは、複合化のためにヒドラジンに加えてまたは関連して使用される。

[0118]デバイスは、形成後にコーティングされてもよいことがさらに理解されよう。一部の実施形態では、成形された部分は、例えばスプレーコーティングまたは浸漬コーティングを使用して、担持されていないポリマー、薬物担持されたポリマー、または他の制御放出化合物－ポリマー配合物を適用するために、加工後にコーティングされてもよい。一部の実施形態では、プロセスは、二重供給ノズルを装備したスプレーコーティング機を使用して、制御放出デバイスをＰＧＳＵでコーティングするステップを含み、コーティング溶液は、有機溶媒中の１％～２０％ｗ／ｗのＰＧＳ溶液で構成され、コーティング溶液は、可溶化形態の制御放出化合物を含有してもよく、または含有しなくてもよい。別の実施形態では、制御放出デバイスは、浸漬コーティングを使用してＰＧＳＵでコーティングされ、コーティング溶液は、有機溶媒中の５％～６０％ｗ／ｗのＰＧＳ溶液で構成され、コーティング溶液は、可溶化形態または結晶体の制御放出化合物を含有してもよく、または含有しなくてもよい。ＰＧＳＵ鞘部が担持されず、芯部が薬物担持されたＰＧＳＵである芯鞘型幾何学形状は、芯部からのバースト放出を低減する。これは、不透過性ＰＧＳＵコーティングは、コーティングが部分的または完全に分解され、薬物の通過および放出が可能になるまで、芯部に担持された制御放出化合物と、外部の水性環境間の接触を妨げるためである。鞘部が制御放出化合物で担持された芯鞘型幾何学形状は、架橋、幾何学形状、およびコーティング厚さなどのＰＧＳＵパラメータを調節することにより、所望ならば異なる速度で、１つは芯部成分から、１つは鞘部成分からの異なる制御放出化合物の二重送達を可能にする。

[0119]ひとたび形成されると、その所定の拡張された形状を有する制御放出デバイスは、送達媒体への挿入のため圧縮され、身体内で摂取されるかまたはそうでない場合は標的位置まで輸送され得る送達系を形成する。

[0120]拡張状態１８におけるリングまたはループの形態のデバイスに関して、制御放出デバイスは、収縮状態１６のために、図９に見られるように平坦化されるかまたは二重らせんに撚り合わせられてもよい。同様に、ロッド、渦巻き線またはらせんは、その収縮状態に曲げられても、またはさらにコイル状にされてもよい。図１０は、折り重ねられた、収縮された制御放出デバイス１６を例示し、これは厚さより大きい幅を有する長方形横断面を有するリングに関して特に有利な収縮状態１６であり得る。収縮状態１６を達成するために、折り重ねおよび撚り合わせは、必要に応じて組み合わせて使用され得ることが理解されよう。

[0121]送達媒体に担持するために、デバイスを収縮または圧縮する手法は、破損することなくカプセルへの担持を成功させて送達系を形成するために、制御放出デバイスの拡張された立体構造に応じてわずかに変えてもよい。一部のデバイス立体構造は、撚り合わせまたはねじりの動きを受けて収縮状態になり得るが、他のデバイス立体構造は、折り重ねまたは曲げの動きを受けて収縮状態になり得る。他のデバイス立体構造は、撚り合わせと折り重ねの組合せを利用してもよい。一部の配合物および形状は、ねじり力に対してより修正可能であり得るが、一方、他の配合物および形状は、弯曲力により応じ易い場合がある。加えて、収縮状態への圧縮のために撚り合わせを受ける制御放出デバイスは、送達媒体内である場合、軸方向外向きの力を発揮し得るが、一方、折り重ねを受けるデバイスは、送達媒体内である場合、半径方向外向きの力を発揮し得る。制御放出デバイスが送達媒体の内部に加える力は、十分に内包されたデバイスの使用中の性能、安定性、および保存に密接な関係があり得る。

[0122]例えば、半径方向外向きの力は、特に棚保存中、経時的に、２つのカプセル二分割体を互いに固定して閉じて保つために、軸方向の力より好ましい場合がある。対照的に、半径方向外向きの力は、経時的にカプセル亀裂のより高いリスクを起こし得る。発揮された力は、配合物依存性および／または形状依存性であり得る。発揮された力はまた、長期安定性にも影響し得て、デバイス内で経験され得る残留応力を経るなどで、応力緩和またはクリープのような所望されない影響をもたらし得る。発揮された力は、デバイスが、使用中の配備時の形状に、いかに良好にまたはいかに迅速に弾性的にはね返って戻るかにも影響し得る。

[0123]制御放出デバイスの圧縮後または圧縮中に、収縮された制御放出デバイスは、デバイスを送達のために圧縮された形成に一時的に保持するように処理される。図９および図１０を再び参照すると、一部の実施形態では、収縮された制御放出デバイス１６は、送達媒体である第１のカプセル二分割体６０に挿入され、次に送達媒体である他のカプセル二分割体６２を、カプセルを閉じるように配置し、そこに収縮された制御放出デバイス１６を詰め込んだ摂取用の送達系１０を形成する。カプセル二分割体６０、６２の配置は、手動操作によってもよく、または粉末をそのようなカプセルに計量および分注するために使用されるものと同様の自動機器を使用してもよい。

[0124]制御放出デバイス用の送達媒体は、標的位置への送達の前に、制御放出デバイスを収縮状態または折り畳まれた状態に維持するが、標的位置への到着時に、制御放出デバイスを三次元（３Ｄ）拡張状態に迅速に変換することが可能である。適切な送達媒体は、非ゼラチンカプセル、硬シェルゼラチンカプセル、軟シェルゼラチンカプセル（ゲルキャップ）、カプレット、錠剤、コーティング、食品、供給構築体、またはフィルムを含むが、これらに限定されない。一態様では、サイズ００またはサイズ０カプセルなどのより容易な嚥下を可能にする、より小さいカプセルも可能であるが、サイズ０００硬シェルゼラチンカプセルが、ヒト成人に好ましいカプセルサイズおよび種類である。対応する制御放出デバイスは、次にカプセル内に適合するように、より小さいことが必要な場合があることが理解されよう。

[0125]送達媒体は、時間遅延、即時、延長、拍動性、または超長期持続性の放出を提供し得る。すなわち、制御放出デバイスにより達成される放出に加えて、送達媒体もまた、所定の時点で制御放出デバイスをそれ自体さらすように工学設計され得る。言及したように、配備が胃内である実施形態に関して、送達媒体が胃を通過して腸に入る前に配備が起こり得るように、時間はより早くなると考えられる。

[0126]送達媒体は、酸性の胃または塩基性の腸の中で、崩壊してかつ時限放出することを可能にするｐＨ依存性分解を有し得る。送達媒体に適切な組成物は、ゼラチン、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）、デンプン、糖、ＰＧＳ、ＰＧＳＵ、ＰＧＳＡ、またはＰＥＧを含み得るが、これらに限定されない。送達媒体はまた、二重薬物送達および種々の放出動態のための制御放出化合物を含有し得る。

[0127]一部の実施形態では、送達媒体は、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、またはゲルキャップ（軟ゲル）などの従来の経口剤形上にＰＧＳベースのコーティングを含む。そのようなコーティングは、例えば、胃、小腸、または大腸などの消化管の異なる領域のｐＨ条件にカスタマイズされた時間調節および標的送達のために、ｐＨ依存性の分解および薬物放出を提供するように選択され得る。例えば、ＡＰＩは、小腸または大腸を標的とし、デバイスが胃環境で持ちこたえることが必要とされる場合もあり、その逆もまた同様である。

[0128]例示的な実施形態では、送達媒体は、その存続期間を長びかせ、制御放出を補助するために、ＰＧＳ、ＰＧＳＵ、もしくはＰＧＳＡの保護コーティング、ゲルキャップ、カプセル、または例えば、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、もしくはＰＥＧなどのバルク分解するポリマーにもしくは周囲に適用された埋め込みを含む。この二次的なＰＧＳベースの層は、制御放出化合物が担持されてもよく、または担持されなくてもよい。

[0129]一部の例示的な実施形態では、方法は、制御放出デバイスの周りに直接、ゲルキャップ（軟ゲル）を形成または鋳造するステップを含み、それは従来のゲルキャップ成形および溶着の製造プロセスを利用し得る。例示的な実施形態では、事前形成された制御放出デバイスは、オープンフェースの鋳型内に適合されかつ配置されて、液体を注ぐかまたは上部から流し、鋳型腔内でゲルキャップを形成する。

[0130]一部の実施形態では、制御放出デバイスは、ゲルキャップの１つの二分割体内に完全に含有され、その結果、ゲルキャップの他方の二分割体は制御放出デバイスを含有せず、２つの二分割体は、熱、圧力、または２つの二分割体を密封するための別の形態のエネルギーを使用して共に溶合される。他の実施形態では、制御放出デバイスは、１つの二分割体が最初に成形される、ゲルキャップの二分割体の両方に広がる。制御放出デバイスは、第１の二分割体を超えて突き出し、第２の二分割体は、さらされた制御放出デバイスの周りに二次的に成形される。

[0131]例示的な実施形態では、事前形成される制御放出デバイスは、ゲルキャップを形成するために液体を流入または注入するための孔を鋳型中に有する、閉式２部型の鋳型内に適合されかつ配置される。従来的に、ゲルキャップは、それぞれ外部シェルの二分割体の１つをなす、２つのリボンの可撓性材料を使用して形成され、その中に液体材料が充填される。例示的な実施形態では、事前形成される制御放出デバイスは、液体充填のために２つのリボンを集合させる前に、リボン上またはシェル内部に適合されかつ配置されて、続いて熱および／または圧力で密封する。一部の実施形態では、事前形成される制御放出デバイスは、液体充填ステップにおいて、リボンの間または２つのシェル二分割体内に射出されるかまたは押し込まれる。

[0132]例示的な実施形態では、制御放出デバイスはまだ固化されておらず、液体充填中に、ゲルキャップシェル二分割体内に、制御放出液体配合物を注入することにより形成される。事前形成されるゲルキャップシェル内の内部構造様式は、鋳型として作用し得て、ひとたびゲルキャップが溶解すると、容易にはね返って開く制御放出デバイス形状を生成する。

[0133]一部の実施形態では、送達系は、１つまたは複数の繊維を含み、それは制御放出デバイスまたは送達媒体の一部であり得る。繊維材料は、生分解性であってもまたは非生分解性であってもよい。繊維は、制御放出化合物が担持されるかもしくは注ぎ込まれてもよく、または制御放出化合物を無含有でもよい。繊維は、中心核または複数の接合点において共に結びつけられてもよい。繊維は、織り、編み、または組み込まれて布地構築体となり得る。布地構築体は、多様な構造様式および細孔構造を有し得る。図１１は、送達媒体への挿入のために小型化され得る、拡張された制御放出デバイス１８としての格子状の繊維の一例を示す。

[0134]一部の実施形態では、送達系は、１つまたは複数の布地を含み、それは制御放出デバイスまたは送達媒体の一部であり得る。布地材料は、生分解性であってもまたは非生分解性であってもよい。布地繊維または糸条は、制御放出化合物が担持されるかもしくは注ぎ込まれてもよく、または制御放出化合物を無含有でもよい。

[0135]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、折り重ね可能、折り畳み可能、撚り合わせ可能、または圧縮可能であり、次に折り重ねを開き、撚り合わせを戻し、および／または拡張することによりはね返って戻る布地幾何学形状を含む。適切な二次元（２Ｄ）および３Ｄの幾何学形状は、折り紙２Ｄおよび３Ｄ設計、Ｈｏｂｅｒｍａｎ構造、Ｂｕｃｋｙボール構造、表面積増加のための花弁を有する花形状、パラシュート形、傘形、翼形、星形、車輪形、リング、渦巻き線、球体、錐体、楕円形、ディスク形、多面的３Ｄ形状、多面的圧縮可能な３Ｄ表面（図１２に示す）、布地シート、成分、および／または支柱間の圧縮可能なスペーサー布帛、折り重ね可能な翼を有する五角錐、折り重ねおよび折り重ねを開く補助となる異なる剛性および／または厚さのシートを有する多層布地シート、または折り畳み可能かつ拡張可能である他の布地の幾何学形状設計を含み得るが、これらに限定されない。

[0136]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、形状化および／または多葉状の横断面および／または伸展性を有する布地繊維を含む。図１２を参照すると、一実施形態では、圧縮可能な三次元布地の拡張された制御放出デバイス１８が提供され、これは熱形成を用いることなく生成され得る。この実施形態では、布地デバイス１８は、２つの面７０および高圧縮可能特徴を有するように機械により形成された１つの連結層７２を有する、二重針棒編みされたスペーサー布帛である。連結層７２は、各面の間に特定の距離を構造的に維持する、ｚ次元における連動層を生成する、弾力的モノフィラメントまたはマルチフィラメントの糸条から形成される。一部の実施形態では、ｚ方向の連結層７２は圧縮され、ひとたび放出されると、機械的にはね返って元の編み構造に戻る。一部の実施形態では、ｚ方向の開放空間は、ＰＧＳＵまたは別のエラストマー圧縮性ポリマーで充填される。ｚ方向の糸条は、制御放出デバイスの収縮状態への圧縮可能性を可能にする。

[0137]布地デバイス１８の外面は、布地加工されたマルチフィラメント糸条、モール、またはブークレから作製され得て、布地の表面が、胃内で粘膜付着性物質として役立つ突出した軟質繊維を有することを可能とする。

[0138]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、毛管作用および糸条内に共に束ねられた場合に形状化された繊維間に形成される空間のための膨潤により、ウィッキングを増大かつ制御するように形状化された横断面を有する繊維から作製される布地糸条を含み、したがって、制御放出デバイスの流体の取り込みおよびそれに続く分解、表面侵食、膨潤、ならびに薬物放出動態を制御する。

[0139]一部の実施形態では、制御放出デバイスは、例えば、ＰＧＳ、ＰＧＳＵ、またはＰＧＳＡエラストマー熱硬化性物質から作製される繊維などの生分解性繊維で形成された布地を含む。他の実施形態では、生分解性繊維は、アルギネートが存在し得るか、またあるいはアルギネートが初期の加工支持体として作用するが後で除去されるアルギネート鞘部と、ＰＧＳＵ芯部から作製される。他の実施形態では、制御放出デバイスは、生分解性繊維および個々の繊維ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、またはＰＥＧ熱可塑性物質から作製される布地構築体を含む。別の実施形態では、布地構築体は、「多重」糸条から設計され、それにより糸条繊維の束が混合されて単一の糸条として共押出される。そのような多重糸条は、例えば、１糸条当たり５６細繊維を有し、高速、中程度、および長期の分解プロファイルを含む糸条細繊維の混合を有するように製作される。そのような糸条または複数の糸条は、急速放出および制御放出の統合を含む、布地に関する時間的および完全性の選択肢を提供する。例えば、多重５６フィラメント糸条は、複数の独立した糸条で布地を設計して構築体を達成するのではなく、制御放出の期間にわたり完全性を維持する、ＰＧＳ、ＰＧＡ、ＰＬＡ、およびＰＬＧＡの混合ポリマーフィラメント組成物を有し得る。

[0140]多重糸条は、混合された生分解性および非分解性の細繊維の束を含み得る。例示的な実施形態では、送達媒体は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリプロピレン（ＰＰ）熱可塑性物質から作製される非生分解性繊維および布地構築体を含み、これらは消化管を通過するのに十分なほど安全かつ可撓性である。多重糸条は、同時に、分解可能かつ非分解性のポリマー細繊維を含み得る。非分解性ポリマーは、動物飼料に従来的に使用されるポリマー充填材と同様に、ＰＰまたはポリエチレン（ＰＥ）であってもよい。例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、ＰＰおよびＰＥなどの生分解性および非生分解性の布地成分の組合せを含み、これらは、例えば、胃内で可撓性の布地破片に破壊され、最終的に腸を通過し得る。例示的な実施形態では、送達媒体は、複合構造としてＰＧＳ、ＰＧＳＵ、またはＰＧＳＡでコーティングされた、熱可塑性の繊維および布地構築体を含む。熱可塑性物質は、例えば、不織、織り、編み、または組込みにより、三次元布地構築体に形成され得る。

[0141]例示的な実施形態では、熱可塑性布地は、形状設定技術を利用することにより、最終成分の形状転換を推進する。例示的な実施形態では、三次元構造は、例えば、先細のマンドレルもしくはステップダウン幾何学形状のマンドレルまたは他の鋳型形状への形状設定などの、より複雑かつより容積の大きい幾何学形状にヒートセット、熱成形、または溶接される。例示的な実施形態では、これらの形状設定された布地構築体は、例えば、カテーテルを通る挿入用、経口カプセルへの内包用、またはバイオプロセス処理のためのバイオプロセス格納容器内へのオリフィスを通る挿入用などの小開口部を経て、送達のために小さい寸法に折り畳まれる。締め付けられた後、配備された構築体は、例えば、経口カプセルの崩壊または誘導カテーテルの除去を経るなど、ひとたび締め付け力が取り除かれると、その設定形状にはね返って戻る。例示的な実施形態では、織り、組込み、または編み構造は、緩んだ状態で複雑な三次元形状に形成され、送達系内で小型化され、次に配備後にその機能的形状に回復する。

[0142]一部の実施形態では、送達系は、絡み合うＰＧＳＵ繊維またはフィラメントを含み、一部の繊維またはフィラメントは、異なる架橋密度を有し、および／または異なる制御放出化合物を含有する。繊維またはフィラメントはまた、二重薬物送達および変化し得る放出動態のために芯部－鞘部設計を有し得る。繊維またはフィラメントはまた、従来の「ユークリッド」円柱を超え、例えば、正方形、アステリスク、プラス記号、Ｈ形状、または多葉形状などの独特の構造様式の横断面幾何学形状を有し得て、異なる表面積および表面積－対－体積の比を達成し、表面侵食される制御放出化合物放出を増大させる。ストランドは長くてもよく、折り重ねられて経口カプセル、ゲルキャップ、カプレット、または錠剤内に内包されてもよく、ひとたび胃に入ると、数時間から数日または数週間の任意の所定の滞在時間で長いストランドに拡張されて戻る。

[0143]例示的な実施形態では、送達媒体は、ポリマーコーティングされるかまたはポリマー充填された布地を含み、例えば、温度、ｐＨ、酵素結合、ヒドロゲル形成、または他の刺激などを通して、刺激でポリマー形状回復を作動させ、形状保持性の三次元布地ベースの構造を生成する。

[0144]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、例えば、熱、レーザー、超音波、または高周波（ＲＦ）によるなどで、最適化された滞在結合のための、さまざまな数の従属物および滑らかな端部を有する多葉設計を含む複雑な形状にさらに切断される、熱可塑性物質ベースの布地構造を含む。

[0145]例示的な実施形態では、送達媒体は、ＰＧＳベースまたは非ＰＧＳベースの布地上のＰＧＳベースのコーティングという複合構造を含む。コーティングは、制御放出化合物が担持されるかもしくは注ぎ込まれてもよく、または制御放出化合物を無含有でもよい。

[0146]例示的な実施形態では、送達系は、本明細書に参照により組み込まれる、２０２０年２月１１日に発行された米国特許第１０，５５６，２１７号に記載されるように形成されるＰＧＳベースの粒子を含む。例示的な実施形態では、送達媒体は、１ｍｍ未満の直径を有するＰＧＳベースのミクロ球体を含む。例示的な実施形態では、送達媒体は、１μｍ未満の直径を有するＰＧＳベースのナノ球体を含む。例示的な実施形態では、送達媒体は、１ｍｍ未満の直径を有するＰＧＳベースのビーズを含む。そのような球体は、従来の経口剤形内に収容されてもよく、またあるいは液体配合物中にあってもよい。そのような球体は、胃、小腸の異なる区域、および大腸の異なる区域などの消化管の異なる領域への時限送達のために、異なる架橋度、ｐＨ依存性分解、および薬物放出を有し得る。

[0147]一部の実施形態では、送達系は、調整可能な放出プロファイルおよび分解速度のために、ポリマーでコーティングされたＰＧＳＵまたは任意の他のＰＧＳベースのミクロ球体またはビーズを含む。コーティングは、ＰＧＳ、ＰＧＳＵ、キトサン、ヒアルロン酸、デキストラン、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を含み得るが、これらに限定されない。コーティングは、制御放出化合物を含有してもよく、または含有しなくてもよい。コーティングプロセスは、流動床コーティング、パンコーティング、またはスプレーコーティングを含み得るが、これらに限定されない。

[0148]一部の例示的な実施形態では、送達系は、単独でまたは拡張可能な制御放出デバイスと組み合わせてカプセル内に担持される、ＰＧＳＵまたは他のＰＧＳベースのミクロ球体を含む。カプセルからの放出時に、ミクロ球体は、胃液中で浮遊し得て、胃での保持時間を増加させて、制御放出化合物の制御放出を可能にする。浮遊を達成するために、ＰＧＳＵミクロ球体は、ミクロ球体が液気界面で共に固まって浮遊体を形成するように、疎水性度、表面張力、または自己凝集傾向を有して作られ得る。ミクロ球体凝集は、ミクロ球体間に閉じ込められた、浮遊を補助する気体を含有し得る。ミクロ球体サイズは、この挙動を補助するために、例えば、凝集して水－空気界面に浮遊する傾向がある、０．１ｍｍ未満の直径を有するミクロ球体などが選択され得る。ミクロ球体は、全体が均一に架橋されるか、または芯－シェル構造を有して架橋され得る。制御放出化合物は、芯、シェル、またはミクロ球体内に均質に担持され得る。あるいは、浮遊を達成するために、ＰＧＳＵミクロ球体は、中空または多孔質であるように作られ得る。中空ミクロ球体用の製造技術は、エマルジョン－溶媒拡散、エマルジョン－溶媒蒸発、噴霧乾燥、沈殿、相分離－液滴形成、または球体化の方法を含み得るが、これらに限定されない。制御放出化合物は、ミクロ球体のシェル中に担持されてもよい。ミクロ球体のシェルは、異なる架橋度、異なる厚さ、および制御放出化合物の異なる担持を有し得る。

[0149]一部の例示的な実施形態では、ミクロ球体またはビーズに適切な送達媒体は、カプセル、錠剤、コーティングまたはヒドロゲルを含み得るが、これらに限定されない。送達媒体は、所望の放出プロファイル、分解速度およびそれに続く消化管からの除去を得るために、異なるサイズ、異なる架橋、異なる制御放出化合物の含有、異なる薬物担持、異なるポリマー、全体的に架橋されるかまたは芯－シェルミクロ球体のミクロ球体を含有し得る。

[0150]熱成形または布地の実施形態で使用される架橋ＰＧＳは、本明細書に参照により組み込まれる、２０２０年１月７日に発行された米国特許第１０，５２５，１４０号に記載されるなどの、異なる架橋度で硬化され得るＰＧＳベースのクリオミリング加工された微粒粉体の充填材を含む複合ＰＧＳであってもよい。一部の実施形態では、プロセスは、ＰＧＳＵ複合体を生成するステップを含み、クリオミリングにより生成されたＰＧＳＵ充填材は、ＰＧＳＵを結合マトリックスとして使用して、ＰＧＳＵデバイスに混合される。充填材およびマトリックスは、同じまたは異なる制御放出化合物を含有してもよい。充填材およびマトリックスは、同じまたは異なる架橋密度を含有してもよい。結合マトリックスの分解速度は、複合体の、腸管内を通過するのに十分なほど小さい粒子への破壊を制御する。例示的な実施形態では、ＰＧＳベースの充填材は、例えば、相排除粘弾性熱球体化（ｐｈａｓｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｐｈｅｒｉｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）、マイクロ波照射、または溶蝕プロセスにより、滑らかなミクロ球体へと球体化される。

[0151]一実施形態では、送達媒体は、胃内滞留性デバイスと共成形された、ＰＧＳベースのコーティング、ＰＧＳベースの粉体、およびＰＧＳベースの球体を含む。

[0152]例示的な実施形態では、送達媒体は、侵食性のＰＧＳベースの結合マトリックスに包埋され、マトリックス分解後に放出される、侵食性のＰＧＳ充填材および／またはＰＧＳベースの球体を含む。例示的な実施形態では、結合マトリックスは、分解速度を制御し、それにより複合材料の破壊およびＰＧＳ充填材粒子の放出を制御し、したがって腸管内への通過を可能にする。

[0153]一部の実施形態では、送達媒体は、弾性的に拡張状態に戻るのではなく、胃の中で長期間、滞在するのに十分なほど大きいサイズまで初期に膨潤するＰＧＳベースの形成体を含む。一部の実施形態では、送達媒体または制御放出デバイスは、ＰＧＳＵまたは、例えば、ＰＥＧ、アルギネート、またはゼラチンなどの膨潤剤を含有する任意のＰＧＳベースのポリマーを含む。一部の実施形態では、プロセスは、ポロゲン、発泡剤、物理発泡剤の含有により、または発泡プロセスによるなどで、ひとたび配備されると膨潤および水取り込みを強化するために、製造中にポリマー内に細孔を導入する。そのような実施形態では、組成物は、消費後、長期間にわたり胃の中に留まるのに十分なほど大きいサイズまで膨潤する。一部の実施形態では、膨潤した材料は、その分解中に機械的完全性を維持する。一部の実施形態では、送達媒体の膨潤可能部分は、芯部－鞘部設計における芯部または鞘部を作り出す。一部の実施形態では、膨潤可能部分は、制御放出化合物を制御速度で送達する。

[0154]一部の実施形態はまた、錠剤圧縮製造プロセス中に、ＰＧＳ充填材を粉体として組み込んでもよい。例示的な実施形態では、エラストマー粉体は、圧縮可能性、結合、または滑沢性を含み得るが、これらに限定されない、錠剤小型化中の利益をもたらす。エラストマー粉体は、結合しなくてもよく、または他の賦形剤とブレンドされてもよい。例示的な実施形態では、エラストマー粉体は、動物飼料に使用される。ＰＧＳおよびＡＰＩの配合された微粒子粉体は、ＰＧＳが、最終形態に加工する未精製の飼料に対して、結合剤または流動制御剤として作用するように、食物および飼料と圧縮共加工または乾燥ブレンドされ得る。そのような組込みは、結合剤または流動剤としてと、飼料粒子構造内に包埋された制御放出ポリマーとしての両方で作用する。そのような圧縮構造は、複数の幾何学形状、一時的消化プロファイルおよびｉｎ ｖｉｖｏで結合するかまたは相互作用するプロドラッグ成分を組み込む能力を含み得る。ＰＧＳ粉体は、動物飼料の貯蔵寿命および使用寿命を延長し得る抗菌特性を有し、動物の健康を確実にする耐汚染性を飼料にもたらす。

[0155]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、経口消費用に錠剤、カプレット、ゴム状物質、カプセル、またはゲルキャップに含有され、ひとたび胃に入ると自己凝集する、ＰＧＳベースのビーズ、ミクロ球体、またはナノ球体を含む。一部の実施形態では、適用されたコーティングは、自己凝集を起こす。一部の実施形態では、適用されたコーティングは、例えばキサンタンガム、アラビアガム、ゼラチン、またはアルギネートなどの多糖類を例えば配合することによるなどで、湿った場合に粘着性になり得る。一部の実施形態では、表面化学および／または表面粗さは、例えば、他のビーズ、ミクロ球体、またはナノ球体と強い水素結合を形成する表面などと凝集を起こす。一部の実施形態では、凝集は、ｐＨ依存性である。一部の実施形態では、凝集は、親水性－疎水性反発により推進される。一部の実施形態では、凝集は、咀嚼中に唾液中の酵素により引き起こされる。一部の実施形態では、凝集は、放出されたブルーム添加剤、グリセロール、セバシン酸、またはＰＧＳオリゴマーにより引き起こされる。一部の実施形態では、凝集された材料は、分解中に機械的完全性を有する。

[0156]例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、経口消費用のゼラチンカプセル中に含有される、例えば、リング、星形、車輪形、コイル状、球体、ビーズ、ミクロ球体、ナノ球体、または他の前述された形状などの３Ｄ構造の形態におけるＰＧＳベースのヒドロゲルを含む。例示的な実施形態では、ヒドロゲルは、消費後に、長期間にわたり胃の中に留まるのに十分なほど大きいサイズまで膨潤する。あるいは、または関連して、送達媒体は、膨潤した塊に凝集して、保持をもたらし得る。一部の実施形態では、膨潤は凝集を引き起こす。一部の実施形態では、膨潤はｐＨ依存性である。一部の実施形態では、膨潤は、咀嚼中に唾液中の酵素により引き起こされる。一部の実施形態では、膨潤は、凝集を引き起こすブルーム添加剤、グリセロール、セバシン酸、またはＰＧＳオリゴマーを放出する。一部の実施形態では、膨潤した材料は、分解中に機械的完全性を有する。一部の実施形態では、送達媒体の膨潤可能部分は、芯部－鞘部設計における芯部または鞘部を作り出す。一部の実施形態では、膨潤可能部分は、薬物を制御速度で送達する。

[0157]例示的な実施形態では、そのような膨潤可能設計は、食物の塊が４つの胃を経て移動し、２回咀嚼される、ウシなどの反芻動物に有用である。瘤胃での処理後、食物は、網胃に移動し、処理される。食物は、次に第２の咀嚼のために食道に上り、続いて食道を下って葉胃、皺胃、最終的に腸へと移動する。

[0158]一部の実施形態では、膨潤可能な性質は、最初は瘤胃および網胃で付加的な保持をもたらし、次に第２の咀嚼のために著しく増加した体積をもたらし、そこで材料は、葉胃および皺胃におけるさらなる放出のために、より小さい部分にさらに破壊される。一部の実施形態では、非膨潤ＰＧＳ結合マトリックスは、瘤胃および網胃に滞在中に咀嚼されかつ薬物を送達し、第２の咀嚼時に、これまで保護されたＰＧＳミクロ球体を、水および胃液にさらす。例示的な実施形態では、さらされたＰＧＳミクロ球体は、次に胃での保持を伴いまたは伴わず、拡張し、凝集し、膨潤し、および／または分解し、同じまたは異なる薬物を、葉胃、皺胃、および下流の腸内に放出する。一部の実施形態では、方法は、ＰＧＳＵヒドロゲルおよびセルロースベースの材料を層化するステップを含み、そこでＰＧＳＵヒドロゲルは、１つまたは複数の制御放出化合物が担持される。そのような実施形態では、反芻動物は、飼料を２回以上消化し、送達媒体が、複数の消化サイクル中に異なる胃区画で制御放出化合物を放出することを可能にする。例示的な実施形態では、送達媒体は、摂取され、噛み砕かれて、瘤胃へと移動する。例示的な実施形態では、セルロースベースの層は、瘤胃および網胃で消化され、次のＰＧＳＵヒドロゲル層を露出させ、ＰＧＳＵヒドロゲル層が膨潤し、送達媒体が口に帰ってくるまで、その制御放出化合物を放出することを可能にする。送達媒体は再び咀嚼され、葉胃へ移動し、そこで次のセルロース層が消化され、そのすぐ下のＰＧＳＵヒドロゲルが膨潤のためにさらされる。例示的な実施形態では、反芻サイクルの数は、ＰＧＳＵヒドロゲルおよびセルロースの層の数により制御される。

[0159]例示的な実施形態では、送達系は、粘膜付着性設計を含み、粘膜付着性質は、制御放出デバイスの付加的な保持をもたらす。布地の幾何学形状は、例えば、中央で切断された、胃粘膜に粘膜付着性物質として役立つベロアまたは二重針棒などのパイル構造を含み得る。

[0160]例示的な実施形態では、送達媒体は、ベロア表面の触感を有する食用の布地設計を含み、そこで材料は、最初に咀嚼され、摂取されて、ベロア表面は、保持強化のために、瘤胃および網胃の組織ライニングに接着する。次に、咀嚼の第２の段階で、布地設計は、依然として粘膜付着性であるさらに小さい成分に破壊されるか、またあるいは、第２の咀嚼は、化学的または機械的のいずれかの手段を経て、新しい粘膜付着性区域を暴露し、その結果、葉胃および皺胃中での保持がさらに強化される。

[0161]一部の実施形態では、非経口的送達は、従来のワクチン注射または圧縮バイオマス製剤の代替として、抗原の、例えば、４～６週間などの期間にわたる、送達媒体から非経口的空間への制御放出を含む。一部の実施形態では、送達媒体は、水の攻撃に抵抗し、および／または水の取り込み、それに続く加水分解、表面侵食、および薬物放出動態を制御するために、例えば、蜜ロウなどの疎水性原料を有する配合物を含む。一部の実施形態では、送達媒体は、制御放出化合物を担持されたＰＧＳＵ層と蜜ロウ層とを交互に積層した多層構築体を含む。そのような実施形態では、第１のＰＧＳＵ層は表面侵食を経て分解して、その薬物ペイロードを放出するが、その下にある蜜ロウ層は、疎水性障壁を提供し、送達媒体の残りの部分への水の浸入および水の接近を停止させ、したがって、薬物放出の休止または失速をもたらす。しばらくして、ひとたび蜜ロウが破壊されると、次に制御放出化合物を担持したＰＧＳＵ層がさらされ、その薬物ペイロードを放出し始め、それは同じまたは異なる制御放出化合物のいずれであってもよい。したがって、そのような送達媒体は、拍動性放出を達成する。一部の実施形態では、送達媒体は腸管外空間に配置され、ワクチンおよびそれに続くワクチン追加免疫を送達し、ワクチン追加免疫間に時折り必要とされる複数週のスペーシングを達成する。

[0162]送達系は、例えば、感染症、炎症、免疫炎症、関節炎、疼痛管理、オピオイド依存、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）予防、ＨＩＶ処置、避妊、腫瘍、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、双極性障害、抑うつ、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神障害、勃起障害、糖尿病、肥満、眼科学、食事の栄養補助、体重増加、または腸内マイクロバイオーム健康などの任意の関連性のある治療分野のための制御放出を提供し得る。ほとんどの場合、これらの病気は、経口投与を経て処置され得る。場合により、これらの病気は、例えば、眼内、子宮内、または腟内への送達などの局所投与を必要とし得る。

[0163]例示的な実施形態では、ＰＧＳベースのポリマーは、糖尿病の処置および維持のために、グリセロール（ｇｌｙｅｒｃｏｌ）：セバシン酸の比を変えることにより、高セバシン酸含有量を含む。中鎖ジカルボン酸は、糖尿病栄養分、エネルギー利用、代謝、および治療における有望な代替のエネルギー基剤である。セバシン酸のようなジカルボン酸の経口送達は、インスリン感受性を強化することによると考えられ、ＩＩ型糖尿病を有する動物およびヒトにおける血糖コントロールを改善することに成功し、肝性糖新生およびグルコース産生を低減した。その上、双極性障害は、ＩＩ型糖尿病の公知の併存症であり、双極性障害のための１つの一般的な抗痙攣薬物は、脂肪酸、バルプロ酸である。一部の実施形態では、送達媒体は、セバシン酸の送達を強化し、最適化し、または支持するＰＧＳの配合物を含む。そのようなデバイスは、代替的に、幼児または嚥下障害、意識不明、易感染性、もしくは外傷による損傷を受けた患者への、直接的な胃への供給により、セバシン酸（および／または制御放出化合物）送達を提供し得る。

[0164]例示的な実施形態では、送達媒体は、例えば、短腸症候群、ヒルシュスプルング病、または過敏性腸症候群などの消化管疾患を処置するための制御放出を提供する。

[0165]例示的な実施形態では、送達媒体は、例えば、発情制御、受精能管理、畜産、または不妊化などのヒトおよび動物における避妊のための制御放出を提供する。

[0166]他の実施形態では、可撓性の制御放出デバイスは、ｅｘ ｖｉｖｏバイオプロセス製品のための制御放出を提供する。そのような用途は、バイオプロセス格納容器内に制御放出デバイスを含み得る。バイオプロセス格納容器は、ポリマーバッグ、血液および体液収集、保存、および送達バッグ、バイオ反応器、バイオ反応器ライナーバッグ、カートリッジ、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）増殖もしくは分化システム、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）増殖、活性化、形質導入、もしくは遺伝子導入システム、またはフロースルーシステムを含むが、これらに限定されない。これらのバイオプロセス格納容器に収容される制御放出デバイスは、同様に、圧縮可能、小さいオリフィスを経て送達可能、かつひとたびバイオプロセス格納容器に入ると拡張可能である、設計および幾何学形状からの利益を得る場合がある。大きい、拡張された形状は、同様に、制御放出デバイスが、バイオプロセス処理中に早期に洗い流されるかまたは流れ出すことを防ぐ。

[0167]バイオプロセス格納容器は、試料採取、空気入口、空気出口、フィルター、チェックバルブ、流体輸送、カップリング、取付け、配管、ルアーロック、キャップ、およびプラグ用の複数のポートを有することが多い。場合により、試料採取ポートはそれを経て制御放出デバイスを導入するために適切なオリフィスである。そのような用途は、「常駐する状態」のライフサイクルの送達またはバイオプロセス処理段階の処理手順を含み得るが、これらに限定されず、それにより、活性化または形質導入などの処理のための細胞が、初期の単回使用のバイオプロセス容器（ＳＵＢ）から、継続するバイオプロセス処理のために、下流ＳＵＢへ除去または移動される必要がない。例えば、拡張可能なデバイス内に組み込まれる生物製剤および栄養剤は、活性剤および栄養成分の連続的な段階的導入として、圧縮可能な送達デバイスを介してＳＵＢに連続的に添加され得る。

[0168]例示的な実施形態では、送達媒体用の組成物は、例えば、ＰＥＧのような合成ポリマー、またはゼラチン、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、プロテオグリカンのような天然ポリマー、またはキトサン、アルギネート、グリコサミノグリカン、および／もしくはヒアルロン酸のような多糖類を含むヒドロゲル配合物などの、ＰＧＳのヒドロゲル配合物を含む。例示的な実施形態では、制御放出デバイスは、高度に膨潤可能性であるＰＧＳのヒドロゲル配合物を、３００～５００％ｗ／ｗの範囲で含む。例示的な実施形態では、膨潤可能性は、形状はね返りの代替として、胃での保持を提供する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの複数アームＰＥＧベースの化合物、質量で４：１～１０：１の間のポリオール：ジイソシアネートの比を有する、３０％ｗ／ｗ未満のＰＧＳを含有する。一部の実施形態では、イソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）である。

[0169]例示的な実施形態では、制御放出デバイス用の組成物は、より小さい二酸および多官能性酸を有する配合物を含む。これらの酸は、ＰＧＳと共有結合していることが好ましいが、有機酸と混合したＰＧＳを、共有結合したＰＧＳ付加結合剤と組み合わせて使用して配合される組成物が好ましい場合がある。そのような酸は、クエン酸、アジピン酸、デカン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、またはオレイン酸を含み得るが、これらに限定されない。これらの酸は、例えば、ＰＧＳ材料をさらに架橋するか、もしくはより短時間で架橋するために、または胃の中でより加水分解しやすい架橋を提供するために含まれ得る。

[0170]例示的な実施形態では、制御放出デバイス用の組成物は、例えば、スズまたは白金などの重金属を含むもの、ならびに、例えばクエン酸または酒石酸、および酸の塩形態などの酸を含むものなどの異なる触媒を用いた配合物を含む。これらの触媒は、ＰＧＳＵ形成プロセス中に使用され得て、イソシアネートとＰＧＳ樹脂ポリオールとの間の反応を触媒する。これらの触媒はまた、ＰＧＳ樹脂の合成またはＰＧＳ熱硬化性物質の形成中に、ＰＧＳ重縮合反応を促進するために使用されてもよい。これらの触媒はまた、他のＰＧＳ架橋化学物質にも使用され得て、異なる反応動態およびポリマーマトリックス配合物を製作する。これらの触媒は、典型的には、最終硬化ＰＧＳベースの剤形中に残留するため、触媒濃度は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける安全性のため、許容できる限度内に収まるように選択される。

[0171]例示的な実施形態では、送達媒体または制御放出デバイス用の組成物は、例えば、酸素、二酸化炭素、または窒素などの気体の送達用の配合物を含む。そのような気体は、マクロ気泡、ミクロ気泡またはナノ気泡のいずれかとして、ポリマーマトリックス内に含有され得る。そのような実施形態では、ポリマーが侵食され、気体のポケットを放出するまで、ポリマーマトリックスを通る気体不透過性は、気体を内部に含有するように維持される。他の実施形態では、ポリマーデバイスは、気体がデバイスの内側と外側で平衡状態にあり、気体漏出のリスクが低減されるように、封入される同じ気体中に保存される。他の実施形態では、例えば、ＣａＯ_２またはＭｇＯ_２などの金属過酸化物の組込みを介して、ポリマーからの酸素発生がもたらされる場合がある。一部の実施形態では、炭酸水素塩配合物を使用する送達媒体または制御放出デバイスから、二酸化炭素が放出される。

[0172]そのような気体は、身体の細胞もしくは組織、バイオ格納器、またはバイオ反応器に送達される場合、治療または栄養となり得る。酸素は、生命体の発生中に、遺伝子制御もする強力な生化学的シグナル伝達分子である。酸素送達は、治癒を助長し、遺伝経路を制御し、低酸素症を処置し、または単に適切な酸素レベルを維持するために使用され得る。逆に、低酸素圧は、本来の間葉系幹細胞（ＭＳＣ）骨髄の微小環境において重要である。２～３％の酸素の生理学的関連の低酸素状態は、２０～２１％酸素の正常酸素状態と比較して、ＭＳＣの増殖および可塑性を誘起することが公知である。酸素を、クエンチ、隔離、捕捉、吸収、または反応させる気体または物質は、本来のｉｎ ｖｉｖｏにおける適所であってもまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ培養であっても、酸素濃度を低下させ、かつＭＳＣ治療的挙動を強化するために、ＭＳＣに送達され得る。酸素と結合するそのような物質の一例は、例えば、コバルトおよび鉄などの遷移金属である。一実施形態では、該物質は、架橋ＰＧＳマトリックス中に包埋された白金またはパラジウムのナノ粒子である。５％の二酸化炭素などの特定の二酸化炭素レベルはまた、例えば、バイオ反応器、バイオ格納、または細胞培養などの特定のシステムにおいて細胞生存率を維持するために重要である。二酸化炭素ガスは、水が存在する場合のＰＧＳＵ反応の副生成物であり、架橋中にＰＧＳＵネットワークに取り込まれ始める。水の意図的な添加は、二酸化炭素の送達またはＰＧＳＵ発泡体の形成を可能にし得る。

[0173]同様に、例えば、抗酸化剤またはフェノールなどの、活性酸素フリーラジカルを捕捉またはクエンチし、酸化ストレスを妨げる他の物質の送達もまた可能である。

[0174]例示的な実施形態では、制御放出デバイス用の組成物は、例えば、湿気のある不衛生な環境に耐汚染性をもたらすことにより、動物飼料の貯蔵寿命および使用寿命を長くする抗菌性能を示すＰＧＳベースの配合物を含む。

[0175]例示的な実施形態では、送達媒体用の組成物は、変動する親水性または疎水性のＰＧＳを含み、それはＰＧＳと制御放出化合物の適合性、ＰＧＳに混合され組み込まれる制御放出化合物、ＰＧＳ内で達成可能な制御放出化合物の担持レベル、ポリマーマトリックスからの制御放出化合物の放出、およびＰＧＳ分解に影響する。変動する親水性または疎水性はまた、動物飼料の貯蔵寿命および耐汚染性にも影響する。加えて、異なる種類の動物飼料は、異なるレベルの乾燥性または湿潤性を必要とし、それはＰＧＳ配合物内の親水性および疎水性の寄与のバランスを取ることにより達成され得る。

[0176]例示的な実施形態では、送達系は、ＰＧＳベースの噛み砕けるゴム状物質を含む。例示的な実施形態では、送達系は、ＰＧＳベースの嚥下可能なゴム状物質を含む。そのようなゴム状製品は、ビタミンおよびミネラルの送達用などの既存のゴム状製品の代替物であり得るが、より高い担持、消化管全体にわたるより遅い分解、ｐＨ標的分解、胃または腸への送達、および／または長期の放出動態を有する。別の実施形態では、架橋ＰＧＳは、チューインガム中の原料として使用され、より容易に消化可能で、摂取用により安全であるチューインガムを生成する。そのようなチューインガムは、糖、甘味料、メントール、ミント品種、香味料、および／またはニコチンなどの経口送達用の高担持の原料を有し得る。そのようなチューインガムは、長期の放出動態および唾液による酵素分解に対する抵抗性を提供し得る。

[0177]例示的な実施形態では、送達系は、付加的製造を全体的にまたは部分的に使用して作られる形態を含む。架橋ＰＧＳに適切な付加的製造方法は、化学、粘度、および重合動態に応じて、溶融堆積モデリング、選択的レーザー焼結、材料押出、バイオ印刷、立体リソグラフィー、デジタル光処理、デジタル光合成（連続液境界面製造）、インクジェット印刷、または材料噴射を含み得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、制御放出デバイスまたは送達系の全体は、付加的製造により製造される。付加的製造中にプリントヘッドを変更することは、印刷を経る制御放出デバイス経路の配合に対する変更を可能にする。例えば、同じ部分内の異なった領域は、異なる架橋密度のＰＧＳＵを用いて、および／または同様に異なる濃度の制御放出化合物を用いて印刷され得る。

[0178]一部の実施形態では、二重バレル３Ｄプリンターは、層押出前のノズルにおいて、ＰＧＳ－制御放出化合物－触媒のブレンドと、ＨＤＩとを組み合わせる。一部の実施形態では、３Ｄプリンターは、二重バレルシリンジおよび混合ノズルチップを経る空気圧駆動押出を備える。一部の実施形態では、単一バレル３Ｄプリンターは、例えば、１０ｃｃのシリンジ容積に対して２０分などの、バレル体積全体を印刷するのに必要な時間より長い作業時間でＰＧＳＵ配合物に対する。充填材、溶媒、および／または可塑剤は、ＰＧＳＵ配合物の粘度を修正するために含まれ得て、制御放出化合物の組込みも同様にレオロジーに影響し得る。ＰＧＳＵの付加的製造は、例えば、患者特異的な埋め込み型の製品および設計、内部支柱および空隙を有する複雑な幾何学形状、安定性試験負担および装備費用を低減するためのオンデマンド製造、ならびに調整したＰＧＳＵ配合物とは異なる放出動態を有する複数の制御放出化合物の共送達を伴う多材料構築体などの多くの可能性を開く。

[0179]例えば、構造は、表面積および可撓性を増加させるために、多くの複雑なまたは込み入った翼状特色を含むように、付加的製造により形成され得る。

[0180]本発明は、限定するものではなく例示として示される以下の実施例の文脈においてさらに説明される。

実施例１
[0181]単一成分の２ｍｍ直径のＰＧＳＵロッドを、溶媒無含有の、ＰＧＳ樹脂（Ｔｈｅ Ｓｅｃａｎｔ Ｇｒｏｕｐ、ＬＬＣ、Ｔｅｌｆｏｒｄ、ＰＡから入手可能なＲＥＧＥＮＥＲＥＺ（登録商標）樹脂）およびＨＤＩを、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比において使用して、反応性射出成形を介して作製した。ＰＧＳ樹脂およびＨＤＩを、スズ触媒と真空下で混合し、次にブレンド材料を鋳型に注入し、室温で硬化させた。得られたＰＧＳＵロッドは、収縮状態で、硬シェルゼラチンカプセル内への挿入のために曲げるのに十分な可撓性であることが見出された。カプセルは、ｐＨ１．２を有し、２３℃の温度の模擬胃液（ＳＧＦ）中で崩壊した。ロッドは、その元の拡張状態に弾性的に回復した。

実施例２
[0182]実施例１と同じ樹脂およびＨＤＩの組合せを使用して、単一成分の円形リングを射出成型した。リングは、直径３２ｍｍおよび２ｍｍの円形横断面直径を有し、硬シェル０００ゼラチンカプセル内への挿入のために二重らせんに撚り合わせるのに十分な可撓性であった。カプセルは、ＳＧＦ中で崩壊し、その時にリングが拡張されてその元の拡張状態に戻った。

実施例３
[0183]直径３５ｍｍのリングが３．５ｍｍの円形横断面直径を有して製作されたことを除いて、実施例２と同じ様式で、単一成分の円形リングを射出成型し、ゼラチンカプセルに挿入するのに十分な可撓性を実証した。

実施例４
[0184]付加的成分を添加して５０％ｗ／ｗのフェナゾンが担持されたリングを提供したことを除いて、実施例３と同じ手法および寸法でリングを作製した。得られたリングは、依然としてゼラチンカプセルに挿入するのに十分な可撓性を実証した。

実施例５
[0185]実施例４と同じ手法であるが、２．５ｍｍの円形横断面直径を有する別のリングを作製した。再び、リングは、ゼラチンカプセルへの挿入に良好な可撓性を実証した。

実施例６
[0186]図５Ｂに示す、２５°の内角３０および１１５°の外角３２を有する４頂点の星形を、５０：５０ｗ：ｗのアセトン：酢酸プロピル溶媒中のＰＧＳ樹脂（ＲＥＧＥＮＥＲＥＺ（登録商標）樹脂）の６０％溶液、およびＨＤＩを、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比において、フェナゾンと共に射出成形により生成し、４０％ｗ／ｗのフェナゾンを有する制御放出デバイスを形成した。星形は、計測して２ｍｍの側面を有する正方形横断面形状を有した。星形状の制御放出デバイスを、折り重ね、０００硬ゼラチンカプセルに挿入し、ＳＧＦに入れて、カプセルが溶解した後、その元の拡張された星形状に回復した。

実施例７
[0187]計測して幅２０ｍｍ、長さ４０ｍｍ、および厚さ０．８ｍｍの薄シートを、実施例６と同じ配合物、同じ担持量のフェナゾンを使用して成形した。シートを管状に巻き込み、０００硬ゼラチンカプセルに挿入し、ＳＧＦに入れて、カプセルが溶解した後、その元の拡張されたシート形態に回復した。

実施例８
[0188]５０：５０ｗ：ｗのアセトン：酢酸プロピル溶媒中のＰＧＳ樹脂（ＲＥＧＥＮＥＲＥＺ（登録商標）樹脂）の３０％溶液、およびＨＤＩを、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比において、微粉化ラクトースと組み合わせて使用して、８０％ｗ／ｗのラクトースを有する直径３００μｍの繊維を成形した。微粉化ラクトースは、ｄ５０≦５μｍおよびｄ９０≦１０μｍの粒径を有した。

実施例９
[0189]図１２に示す、折り畳み可能な花弁を有し、二重針棒スペーサー布帛により連結された２面で構成される星／花形状のＰＥＴ布地を生成し、硬シェルゼラチンカプセルへの挿入のために収縮状態に圧縮した。カプセルは、酸性環境において崩壊し、布地はその元の拡張状態に拡張されて戻った。布地の直径は３０ｍｍであり、厚さは４ｍｍであった。

実施例１０
[0190]４０％ｗ／ｗのカフェインを担持された単一成分のＰＧＳＵロッドからの制御放出化合物の質量損失および放出を、３７℃における模擬胃液中での薬物放出試験全体を通して定量化した。２つの異なるＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比、３．５：１（公称架橋）および２：１（高架橋）における溶媒無含有の組成物を混合して、２種の異なったＰＧＳＵ架橋密度を生成した。それぞれの場合に、鋳型を使用して３ｍｍの横断面直径を有するロッドを製作すること以外は、実施例１に記載したものと同じ手法で射出成形によりロッドを生成した。

[0191]累積質量損失およびカフェイン放出を、１週間、２週間、３週間、４週間、および５週間後に決定した。カフェイン放出データを、図１３に例示する。

[0192]初期状態およびＳＧＦ中での５週間後までの薬物放出試験全体を通して、２つの異なったＰＧＳＵ架橋密度における、カフェインを担持された単一成分ＰＧＳＵロッドの表面分解を示す走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を得た。図１４は、高架橋ロッドの、３７℃のＳＧＦ中での、ゼロ週間、１週間および５週間後のＳＥＭ画像を示す。

実施例１１
[0193]３ｍｍの横断面直径を有するＰＧＳＵロッドを、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗにおいて、溶媒和組成物と溶媒無含有組成物の両方を使用して射出成型し、酸性（胃）と塩基性（腸）の両方の環境で、質量損失を経時的に判定した。前述のＳＧＦを酸性環境に使用し、一方、１１．４４のｐＨを有するトリエチルアミン溶液を塩基性環境に使用した。各液体を７０℃に加熱し、分解速度を促進させた。

[0194]図１５Ａおよび図１５Ｂは、それぞれ酸性および塩基性環境に対する、１週間および３週間後に見られた表面侵食のＳＥＭである。図１６Ａおよび図１６Ｂは、それぞれ酸性および塩基性環境に対する質量損失を経時的にグラフで示し、全ての例が、５週目と７週間目の間に、１００％の質量損失（すなわち、完全侵食）を示す。

実施例１２
[0195]３ｍｍの横断面直径を有する単一成分ＰＧＳＵロッドを、実施例１に関して記載した手法で作製したが、モデル薬物として２’－デオキシアデノシンを担持させた。ロッドは、溶媒無含有の組成物を使用して、５０％または６０％ｗ／ｗのいずれかの薬物を担持させた。両方の担持のロッドを、次に３７℃のＳＧＦに入れた。図１７に示すように、累積放出を経時的に決定し、ＰＧＳＵなどの架橋ＰＧＳが、高度に酸性の胃環境中で、制御放出性能または機械的完全性を損なうことなく、高可溶性の薬物を持続放出できることを実証している。

[0196]図１８は、５０％ｗ／ｗの担持におけるロッドのＳＥＭ画像を、０日、１日、７日、および２２日における時間の相関関係として示す。端部に残る多孔度により、高可溶性の薬物のもろいリングの拡散を、外縁辺りで観察することができる。外縁部の表面積の増加が、表面侵食を促進する。非常に可溶性の薬物を高担持で用いてＰＧＳＵを配合する場合、拡散および侵食が同時に起こり、薬物ペイロード枯渇後すぐに、直径の低減、最終的にＰＧＳＵの完全分解に至る。

実施例１３～１８
[0197]３ｍｍの円形横断面直径を有するＰＧＳＵロッドを、溶媒和組成物と溶媒無含有組成物の両方を使用して、異なる架橋密度において、ＨＤＩを架橋剤として使用し、有効成分の異なる担持において射出成型した。それぞれの曲げ弾性率を、ＡＳＴＭ Ｄ７９０に従って３点曲げ試験を使用して測定した。それぞれの組成を表１に示し、結果を図１９に示すグラフに反映する。

実施例１９
[0198]高さ９ｍｍおよび厚さ２ｍｍの長方形横断面を有する、１７．５ｍｍの流体力学半径（３５ｍｍの直径）のＰＧＳＵリングを、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比および５０％ｗ／ｗのフェナゾン担持を有する溶媒無含有組成物を使用して射出成型した。得られた薬物担持されたＰＧＳＵリングは、収縮状態で、硬シェルゼラチンカプセル内への挿入のために曲げるのに十分な可撓性であることが見出された。

実施例２０
[0199]高さ９ｍｍおよび厚さ１．２ｍｍの長方形横断面を有する、２２．５ｍｍの流体力学半径（４５ｍｍの直径）のＰＧＳＵリングを、６０％ｗ／ｗのＰＧＳ溶液およびＨＤＩの溶媒和組成物を、３．５：１のＰＧＳ：ＨＤＩｗ：ｗの比において使用して、４０％ｗ／ｗの２’－デオキシアデノシン担持を伴い射出成型した。得られた担持されたＰＧＳＵリングは、収縮状態で、硬シェルゼラチンカプセル内への挿入のために曲げるのに十分な可撓性であることが見出された。

[0200]実施例以外で、または別段の指示がない限り、量を表す全ての数は、全ての場合において、示した数の１０％内を意味する用語「約」により修飾されると理解されるべきである（例えば「約１０％」は９％～１１％を意味し、「約２％」は、１．８％～２．２％を意味する）。

[0201]本明細書で与えられる全ての範囲および量は、開示された任意の点を端点として使用する副範囲および量を含むことを意図する。したがって、「１％～１０％、例えば２％～８％など、３％～５％など」の範囲は、「１％～８％」、「１％～５％」、「２％～１０％」などの範囲を包含することを意図する。全ての数、量、範囲などは、明示的に記述されてもまたはされなくても、用語「約」により修飾されることを意図する。同様に、「約１％～１０％」と与えられる範囲は、１％と１０％の端点の両方を修飾する用語「約」を有することを意図する。

[0202]上述の全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

[0203]本発明は、１つまたは複数の例示的な実施形態に関連して記載されてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更がなされ得て、均等物が本発明の要素と置き換えられ得ることが当業者により理解されるであろう。加えて、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、本発明の教示に特定の状況または材料を適合させるために、多くの修正がなされ得る。したがって、本発明は、本発明を実行するために企図された最良のモードとして開示された特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付の特許請求の範囲内に収まる全ての実施形態を含むことを意図する。加えて、詳細な説明で定義された全ての数値は、正確な値および近似値が両方とも明示的に定義されているかの如く理解されるものとする。

Claims (34)

1. 送達システムであって、
   架橋ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）および制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含み、
   前記制御放出デバイスが、標的位置で三次元に拡張された状態に拡張可能である収縮状態で提供される、送達システム。
2. 前記標的位置に到達する前に、前記制御放出デバイスを前記収縮状態に維持する送達媒体をさらに含む、請求項１に記載の送達システム。
3. 前記送達媒体が、カプセルである、請求項２に記載の送達システム。
4. 前記制御放出デバイスが、布地を含む、請求項１に記載の送達システム。
5. 前記制御放出化合物が、活性医薬成分を含む、請求項１に記載の送達システム。
6. 前記制御放出デバイスが、前記標的位置から出るように十分に生分解されるまで、前記三次元に拡張された状態が、前記制御放出デバイスを前記標的位置で所定の期間維持するように構成されている、請求項１に記載の送達システム。
7. 前記標的位置が、ヒトまたは他の動物の胃である、請求項１に記載の送達システム。
8. 前記標的位置が、反芻動物の消化管である、請求項１に記載の送達システム。
9. 前記標的位置が、ｉｎ ｖｉｖｏであり、中空管腔の解剖学的形態を有する、請求項１に記載の送達システム。
10. 前記三次元に拡張された状態における前記制御放出デバイスが、リングである、請求項１に記載の送達システム。
11. 前記リングが、その外辺部に単一の完全分断部を有する、請求項１０に記載の送達システム。
12. 前記リングが、少なくとも１つの直線的側部を含む非円形の幾何学形状を有する、請求項１に記載の送達システム。
13. 前記リングが、滑らかな曲げ、折り重ねまたはその両方を補助するように構成された少なくとも１つの区域を含む、請求項１２に記載の送達システム。
14. 前記制御放出デバイスの少なくとも一部分が、円形横断面を有する、請求項１に記載の送達システム。
15. 前記制御放出デバイスの少なくとも一部分が、非円形の横断面を有する、請求項１に記載の送達システム。
16. 前記制御放出デバイスが、第１の架橋密度の架橋ＰＧＳを有する第１の区分、および前記第１の架橋密度とは異なる、第２の架橋密度の架橋ＰＧＳを有する第２の区分を有する、請求項１に記載の送達システム。
17. 前記制御放出デバイスが、第１の制御放出化合物を有する第１の区分、および前記第１の制御放出化合物とは異なる、第２の制御放出化合物を有する第２の区分を有する、請求項１に記載の送達システム。
18. 前記制御放出デバイスが、前記架橋ＰＧＳ以外のポリマーを含まない、請求項１に記載の送達システム。
19. 前記架橋ＰＧＳが、ポリ（セバシン酸グリセロール）ウレタンである、請求項１に記載の送達システム。
20. 熱可塑性ＰＧＳをさらに含む、請求項１に記載の送達システム。
21. 前記制御放出化合物が、所定の制御放出プロファイルおよび所定の曲げ半径を有する前記制御放出デバイスを提供するような所定の粒径を有する、請求項１に記載の送達システム。
22. 前記制御放出化合物が、前記架橋ＰＧＳの５％～８０％ｗ／ｗの範囲で前記制御放出デバイス中に存在する、請求項１に記載の送達システム。
23. 送達システムを形成する方法であって：
    三次元に拡張された状態に拡張可能な制御放出デバイスを形成するステップであって、前記制御放出デバイスは、架橋ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）および制御放出化合物を含む、ステップ；および
    送達媒体中の前記制御放出デバイスを収縮状態に制限して、前記送達システムを形成するステップ
    を含む方法。
24. 前記架橋ＰＧＳが、ウレタン化学、熱硬化、アクリレート化学、および光重合化学からなる群から選択されるシステムにより架橋される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記形成が、押出、付加的製造、成形、鋳造、および型押しからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
26. 前記形成が、前記制御放出デバイスを前記制御放出化合物で担持させるステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
27. 前記形成が、ＰＧＳ樹脂、イソシアネート、および前記制御放出化合物を射出成形して、前記制御放出デバイスを形成するステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
28. 前記射出成形が、前記ＰＧＳ樹脂と前記イソシアネートとの比を変動させて、前記制御放出デバイス中に異なる架橋密度をもたらすステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記射出成形が、単一成分としての前記制御放出デバイスを生成する、請求項２７に記載の方法。
30. 前記射出成形が、前記制御放出化合物の種類または濃度を変動させるステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
31. 前記射出成形が、前記架橋ＰＧＳのポリマー鎖、制御放出化合物、またはその両方を前記制御放出デバイス内に適応させる、請求項２７に記載の方法。
32. 前記架橋ＰＧＳが、ポリ（セバシン酸グリセロール）ウレタンである、請求項２３に記載の方法。
33. 前記制御放出化合物が、少なくとも１つの活性医薬成分を含む、請求項２３に記載の方法。
34. 処置方法であって、
    送達システムを、それを必要とする患者に経口的に投与するステップを含み、
    前記送達システムが、架橋ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）および制御放出化合物を含む制御放出デバイスを含み、前記制御放出デバイスが、収縮状態で提供され、前記患者の胃の中で三次元に拡張された状態に拡張し、
    前記制御放出デバイスが、前記三次元に拡張された状態の形状により、前記胃の中に保持され；
    前記送達システムが、前記患者に直接的な胃への供給を提供し；
    前記患者が、嚥下障害患者、未熟児、意識不明の患者、手術の結果の易感染性患者、および外傷による損傷を受けた患者からなる群から選択される、処置方法。

Images