KR20140057357A - 생분해성 탄성 호일과 치료제로 피복된 클래드 방사선 불투과성 섬유로 이루어진 자체-팽창형 생분해성 스텐트 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

자체-팽창형 생분해성 스텐트로서, 엑스선 불투과성 필러를 함유하는 코어 중합체 섬유가 추가의 중합체로 피복되거나, 또는
- 상기 중합체 코어 섬유에 균일하게 분산된 엑스선 불투과성 물질을 제공받거나, 또는
- 중합체 코어 섬유가 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅되며,
- 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들은 또한 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 코팅되고, 상기 코팅은 스텐트의 기본 구조 상에 제공된 생분해성 호일을 형성하여 활성 물질을 캡슐화하고, 상기 활성 물질은 의약, 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포 또는 종양의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함하는 물질의 군으로부터 선택된다.
자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법으로서, 상기 방법은 엑스선 불투과성 필러를 함유하는 코어 중합체 섬유를 추가의 중합체로 피복하는 단계, 또는
- 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되는 단계, 또는
- 중합체 코어 섬유를 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅하는 단계,
- 이어서 스텐트의 기본 구조에 생분해성 호일을 제공하기 위하여 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들을 코팅하며, 호일 안에 활성 물질이 캡슐화되고, 이 단계에서 엑스선 불투과성 필러가 제공된 스텐트가 열 처리를 거치며, 이어서 제1 의약을 함유하는 엑스선 불투과성 섬유로 이루어진 생분해성 탄성 호일로 코팅되고, 이 방식으로 제조된 후, 스텐트는 두 번째의 열 처리를 거치고, 상이한 제2 의약을 함유하는 추가의 더 얇은 생분해성 호일로 다시 코팅하는 단계를 포함한다.

Description

생분해성 탄성 호일과 치료제로 피복된 클래드 방사선 불투과성 섬유로 이루어진 자체-팽창형 생분해성 스텐트 및 이들의 제조 방법{Self-expandable biodegradable stent made of clad radiopaque fibers covered with biodegradable elastic foil and therapeutic agent and method of preparation thereof}

본 발명은 꼬여 있는 생분해성 섬유로 구성된 골격을 포함하는 스텐트에 관한 것이며, 상기 스텐트는 방사상으로 자체-팽창하고, 생분해성 호일로 코팅되며, 상기 호일 및/또는 상기 섬유는 그 위에 도포된 의약을 보유하고, 상기 섬유는 엑스선 불투과성이다.

현재 다양한 처방에 사용되는 광범위한 범위의 스텐트, 예컨대 혈관계 및 위장관에 관련된 것들이 알려져 있다. 스텐트의 재료 조성 역시 매우 다양하다. 따라서, 다양한 생분해성 재료로 이루어진 다양한 스텐트가 본 분야에 알려져 있다. 스텐트의 일반적인 목적은 인체 내부의 관상 장기의 개방성을 유지하는 것이다. 이러한 관상 장기는 전체 소화관, 특히 식도, 십이지장 부분, 소장, 결장 및 직장을 포함한다. 그러나 스텐트에 의해서 치료되는 인체 장기는 또한 담관 및 요도관을 포함할 수 있으며, 또한 최근에는 췌장관도 포함한다. 스텐트를 적용하는 가장 적합한 영역은 혈관계이다. 본 발명은 해당 목적을 위해서 성공적으로 적용될 수 있다는 것이 뒷받침된다 하더라도 상술한 영역에 일차적으로 집중되는 것은 아니다. 스텐트가 적용되는 마지막으로 중요한 영역은 기관 및 기관지/모세기관지를 모두 포함하는 기도의 치료이다. 스텐트가 인체에 해롭지 않은 재료, 즉 소위 말하는 생체적합성 재료로 이루어진다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이것은 이러한 재료의 존재가 주변 조직의 어떤 부반응을 유발하지 않는다는 것을 의미한다. 스텐트는 보통 광범위한 생체적합성 금속 합금으로 이루어진다. 이러한 재료의 유의한 이점은 인체 내에서 이들의 긴 내구성에 있다. 그러나 스텐트가 일시적으로 사용되고자 하고, 각 환자의 회복이 예상된다면, 일정 시간 기간의 경과 후에는 스텐트를 추출하는 것이 불가피할 것이다(이후 환자의 일시적 치료는 생략될 것이다). 어떤 단순한 개입이 아닌 이러한 추출은 특히 스텐트가 연장된 시간 기간 동안 제자리에 있었던 경우에는 환자에게는 많은 상처를 입는 위험한 경험이 될 수 있다. 일부 매우 복잡한 사례에서, 스텐트의 구멍이 이 기간 동안 주변 조직에 의해서 과성장될 수 있고, 스텐트는 이식된 채로 유지된다. 이것은 스텐트가 추출되지 못하게 되는 결과를 가져올 수 있다. 주변 조직에 의한 이식된 스텐트의 구조 및 가장자리의 과성장을 피하는 가능한 방식 중 하나는 이러한 부작용이 발생하는 것을 방지하는 의약을 함유하는 금속 스텐트의 적용이다. 이러한 해결책의 주된 단점은 스텐트가 이후 추출을 필요로 하는 금속 스텐트라는데 있다. 다른 바람직하지 않은 특징은 적용된 활성 의약의 제한된 내구성에 있는데, 적용된 의약은 조만간 고갈되어 스텐트는 알려진 이점 및 단점을 모두 수반하는 보통 금속 스텐트가 될 것이다. 따라서 스텐트의 골격 및 주변 조직의 영양에 의해서 유도된 기계적 마모와 외래 물질의 존재에 의해서 유도된 과형성성 반응이 유의한 방식으로 반복적으로 일어날 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어 풍선에 의해서 의약의 국소 투여를 진행하거나, 또는 종래의 약물요법을 선택하는 것이 불가피하다.

스텐트는 두 가지 주요 부류로 나눠질 수 있다. 첫 번째 부류는 소위 말하는 브레이드식 스텐트를 포함하고, 두 번째 부류는 레이저 트리밍에 의해서 가공된 스텐트를 포함한다. 상기 부류들은 둘 다 이점과 단점을 가진다. 레이저 트리밍에 의해서 가공된 스텐트는 대부분 관상 영역에 사용되고, 브레이드식 스텐트의 영역은 위장관 및 기도를 포함한다. 브레이드식 스텐트는 자체-팽창형 스텐트 및 풍선-팽창형 스텐트로 세분될 수 있다(U. S. Pat. No. 4,886,062). 레이저 트리밍에 의해서 가공된 스텐트는 어떤 경우에는 풍선에 의해서 팽창되는 것이 필요하다. 가장 유명한 자체-팽창형 브레이드식 스텐트 중 하나는 Wallsten에 의해서 발명된 것이다(U. S. Pat. No. 4,655,771). 가요성인 이 스텐트는 나선으로 꼬여 있는 섬유들로 이루어진 관 모양 브레이드로 구성된다. 이 종류의 스텐트의 주요 이점은 그것의 자체-팽창능에 있다. 이것은 소위 말하는 형상기억을 가지며, U. S. Pat. No. 4,733,665(Palmaz 스텐트)의 개시와는 달리 그것의 최종 공칭 형상을 취하기 위해서 팽창 풍선을 필요로 하지 않는다. 현재 풍선-팽창형 스텐트는 중요도가 감소하고 있으며, 형상기억을 가진 합금에 기초한 자체-팽창형 스텐트에 의해서 대체되고 있는데, 이러한 합금의 한 예는 니티놀이다(U. S. pat. No. 2011062831). 다른 주요 그룹은 레이저 트리밍에 의해서 가공된 스텐트를 포함한다. 이 그룹의 스텐트의 주요 적용 영역은 관상계이며, 이 그룹의 대표는 또한 U. S. Pats. Nos. 2008033532 및 2005180919에 개시된 것들과 같은 제어 가능하게 방출하는 의약을 가진 첫 번째 스텐트를 포함한다. 이런 스텐트들은 투여할 의약을 함유하는 적어도 하나의 중합체 층으로 코팅된 금속 골격을 포함하며, 이러한 층은 사용된 중합체의 종류에 따라서 특정한 분해 기간을 가진다. 특허출원 MX 9602580 A에 개시된 대로, 중합체의 분해 기간은 차례로 의약이 제어 가능하게 방출되는 결과적인 기간을 결정한다. 현재, 상기 해결책은 선행기술을 구성한다.

외래 물질을 제거하려는 인체의 자연스런 경향을 견딜 수 있는 재료를 사용하는 것이 반드시 유일한 해결책이 되는 것은 아니다. 또한, 반대의 가능성도 있는데, 즉 인체 조직의 영향하에 분해하거나 붕괴하는 재료의 선택도 있다. 이와 같은 거동은 확립된 용어로서 (생체)분해 및 (생체)붕괴라는 용어로서 각각 알려져 있다. 용어학적 관점에서, 생체분해는 인체와의 상호작용으로 인한 초기 중합 산물로의 분해를 의미한다. 분해의 지지 인자는 효소, 물, 열 등의 존재를 포함한다. 생체붕괴 과정은 중합체 물질이 다수의 개별 부분으로 분해하고, 이러한 부분의 어느 것도 중합체 생산의 전구체로서 사용될 수 없을 때 발생한다. 일정 시간 기간의 경과 후, 이식물은 작은 입자들로 분해하여 자연스런 방식으로 인체로부터 제거된다. 상기 두 과정은 명백히 분리된 방식으로 발생하지는 않으며, 인체 내부에서 이식물의 분해는 상기 과정들의 상승작용하에 일어난다는 것을 이해하여야 한다. 두 분해 메커니즘은 동시에 발휘되지만, 이들의 강도는 과정의 개별 단계 동안 상이할 수 있다.

생분해성 스텐트는 실질적으로 다양한 치수 및 기하학적 비율을 갖는 원통 형상이고, 확립된 브레이딩 또는 레이저 트리밍 방법 중 하나에 사용될 수 있는 다양한 재료들로 이루어진다. 이용가능한 해결책의 예가 U. S. 5,733,327에 개시되는데, 여기서 생분해성 스텐트는 주로 혈관 용도를 위한 것이고, 특히 폴리디옥산으로 이루어질 수 있다. 그러나 이 경우 스텐트가 그것의 최종 형상을 취하려면 풍선에 의해서 확장되어야 하므로 자체-팽창형 해결책은 고려되지 않는다. 엑스선 불투과성 필러의 사용은 여기에 구체적으로 설명되지 않으며, 섬유 안에서 이러한 필러의 배치는 전혀 언급되지 않는다. 또한, 스텐트의 결과의 구조는 본 발명에 의해서 상정되는 브레이딩에 의해서가 아니라 위빙에 의해서 생성된다. 선행기술을 구성하는 해결책은 또한 관상 경로에서 스텐트의 적용 동안 일어나는 어려움을 극복하는데 초점을 둔 의약을 사용하는 것의 가능성을 예상할 수 있을지라도 각각의 스텐트는 생분해성 탄성 호일로 코팅되지 않는데, 이것은 이러한 호일의 적용이 중요한 양태 중 하나인 본 발명과는 대조된다. EP 0528039B1에 개시된 것과 같은 다른 공지된 해결책은 락트산(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리글리콜라이드 산(PGA-PLA 공중합체), 폴리디옥사논(PDS), 폴리글리코네이트 또는 e-카프로락톤에 기초한 생체흡수성 중합체로 이루어진 스텐트에 기초한다. 상기 발명의 개시에 제시된 대로, 엑스선 불투과성 필러와 함께 활성 의약을 사용하는 것도 가능하다. 그러나 상기 발명의 명백한 단점은 아직도 스텐트를 스텐트의 팽창을 보장하고 스텐트를 내강에 놓여지는 혈관조형 풍선 카테테르에 고정하는 것이 불가피하다는 것이다. 상기 논의된 해결책은 모두 생분해성 스텐트의 본질적인 단점, 특히 이들을 강제로 이들의 최종 형상을 취하도록 만들 필요성을 수반한다(팽창가능한 풍성에 의해서). 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 대표적인 실시형태가 U. S. Pat. No. 2009157158 및 EP 1795151에 개시된다. 상기 문헌에 설명된 브레이드식 스텐트는 폴리디옥사논 섬유로 이루어지고, 특징적인 관 모양 형상을 가진다. 섬유성 구조는 각 섬유에 원하는 형상기억을 부여하는 특수한 열 처리를 거친다. 그렇지만 상기 해결책은 탄성 호일, 엑스선 불투과성 물질 또는 의약의 어떤 가능한 사용을 예상하지 않는다. EP 1721625 A2는 생분해성 재료와 유리 또는 세라믹의 혼합물로 이루어진 생분해성 이식물을 개시한다. 이 해결책의 이점은 이식물의 증가된 강도와 분해가능한 플라스틱 구성물의 제어가능한 분해에 있다. 그러나 상기 문헌은 강화된 중합체의 내부 구조도 유리 또는 세라믹 혼합물의 어떤 추가적 특성도 개시하지 않는다. 또한, 상기 문헌은 섬유의 성분을 구성하며, 따라서 실제로 섬유 복합체를 형성하는 필러에 대한 어떤 언급도 포함하지 않는다. 상기 언급된 해결책의 대부분은 혈관 영역에 적용할 수 있지만, 이들은 또한 이러한 기술적 전달이 매우 어려움에도 불구하고 인체의 다른 관상 장기에 각각의 스텐트를 사용하는 것을 예상한다. 게다가, U. S. Pat. No. 6,159,142에 나타낸 대로, 종양의 치료를 위한 방사선 활성 물질이 매립된 스텐트도 있다. 이 문헌에 개시된 스텐트는 방사선 핵종으로 부화된 분해가능한 또는 분해가능하지 않은 중합체 코팅을 구비한 금속 골격을 포함한다. 유사한 해결책이 혈관 용도에 사용될 수 있으며, 여기서 캐리어는 레이저 트리밍에 의해서 가공된 스텐트이다. 중합체 층이 금속 관상 스텐트에 적용할 수 있는 유일한 해결책을 구성하는 것은 아니다. 다른 가능한 접근법은 투여할 의약에 대한 보호 캡슐화를 생성하는 마이크로입자의 사용에 있다. U. S. Pat. No. 2004052859 A1에 설명된 대로, 이러한 입자는 다음에 중합체 물질에 분산될 수 있다.

본 분야에는 상당한 개념상의 차이와 상응하는 용어의 정의에 부정확성이 있으므로 분해, 생체분해, 붕괴, 생체붕괴 등과 마찬가지로 본 발명과 관련하여 이런 용어들의 의미를 설명하는 것이 필요하다. 상기 용어들은 전부 중합체의 분해와 중합체의 기계적 특성의 열화를 표시한다. 유일한 차이는 최종 분해를 달성하는데 이용된 메커니즘에 있다. 인체와의 상호작용으로 인하여 중합체 사슬은 기본 단량체로 분해한다. 이것은 일반적으로 특정 중합체에 대해서 분자 질량의 감소 또는 중합도의 감소로 정의되는 용어 분해 또는 생체분해에 적용된다. 이 현상은 주로 물, 태양광선 또는 효소의 영향으로 인하여 발생한다. 본 발명의 주제는 특정 용어의 정확한 정의와 재료의 분해의 정확한 메커니즘을 포함하지 않으며, 그래서 분해는 생분해성 중합체 스텐트의 기계적 특성의 전반적 열화, 특히 스텐트의 강도, 탄성 기억 및 강성과 관련한 열화로서 본원에서 정의된다. 본원에 언급된 분해의 모든 메커니즘은 스텐트의 거동에 직접 영향을 미치는 모니터링된 양의 감소를 포함한다. 용어 붕괴는 스텐트의 완전성의 손실, 특히 코팅 및 섬유 구조와 관련한 손실을 표시한다. 본 발명의 목적은 이들이 인체 또는 동물의 몸의 내부 환경의 영향 또는 물, 효소 등의 외부 영향 하에서 일어나든 아니든 특정 원인 및 분해 메커니즘의 조사를 포함하지 않는다. 본 발명과 관련하여, 과정 자체가 중요하며, 이것은 차례로 스텐트의 기계적 특성 및 스텐트의 용도에 영향을 미친다. 용어 생체분해 및 생체붕괴는 본 특허 출원에서 동등한 것으로 간주되며, 이것은 그 결과가 어느 경우든 상이한 기본 정의에도 불구하고 생분해성 스텐트의 분해라는 것을 의미한다. 따라서 용어 생분해성 스텐트는 통상적인 상위의 개념을 구성하도록 선택되었다. 분해 또는 붕괴는 모두 스텐트의 코팅 및 섬유 메시의 더 작은 부분으로의 분해 과정으로서 해석되어야 한다. 결과의 부분들은 이후 자연스런 방식으로 (지배적으로) 인체로부터 제거된다. 어떤 비율에서 이들은 또한 스텐트의 골격 또는 스텐트의 코팅이 관련되든 아니든 신체에 의해서 흡수되거나 인체에 해롭지 않은 다양한 최종 산물로 대사될 수 있다. 동일한 것이 스텐트에 놓여질 수 있는 의약에도 적용된다. 선행기술을 구성하는 해결책의 대부분은 자체-팽창될 수 있는 금속 코어를 갖는 스텐트, 또는 레이저 트리밍에 의해서 가공되고 의약을 함유하는 적어도 하나의 분해가능한 중합체 층으로 코팅된 스텐트를 말한다. 현재 본원에 제시된 것과 전반적으로 견줄만한 해결책이 없다는 사실은 본 목적이 매우 중요함을 증명한다.

엑스선 영상화는 스텐트의 장소를 모니터링하는 가장 널리 사용되는 방법이므로 엑스선 영상에서 보이는 방사선 불투과성 재료를 사용하는 것이 필요하다. 스텐트의 정확한 장소는 그것의 적절한 성능을 위한 필수적인 전제조건이다. 이식물(스텐트)의 배향 및 정확한 배치는 조직 안에서 스텐트의 치수 및 위치를 나타내는 방사선 불투과성 마커에 의해서 촉진된다. Elgiloy(U.S. Pat. No. 5,630,840)와 같은 특수한 금속 재료가 사용되고, 각각의 금속 와이어의 코어는 방사성 불투과성 필러로 형성된 경우, 스텐트의 전체 구조는 취득된 엑스선 영상에서 보일 수 있다. 플라스틱(중합체) 스텐트를 고려한다면 실질적으로 상이한 두 가지 해결책이 있다. JP 200901799의 개시에 기초한 것들과 같은 해결책들의 제1 그룹은 유기 요오드 또는 브롬 화합물(EP 1016424) 및/또는 금의 킬레이트 착체(U.S. Pat. No. 2010/0047312 A1)로 이루어진 첨가제를 이용한다. 해결책의 나머지 그룹은 방사선 불투과성 섬유 또는 다른 형상을 형성하기 위해서 압출기에서 배합되는 텅스텐, 바륨, 비스무스, 탄탈륨, 백금 또는 이리듐과 같은 방사선 불투과성 물질의 염들을 함유하는 중합체 물질의 이용에 기초한다(EP 0894503 A2). 그러나 상기 문헌에 개시된 발명의 주제는 단지 방사선 불투과성 섬유의 제조 및 적용일 뿐이다. U.S. Pat. No. 2005251248 A1은 코어가 방사선 불투과성 물질로 이루어지고, 캡슐화가 스텐트 자체의 재료로 형성된 전자의 특허 문헌에 설명된 것과 상이한 접근법을 개시한다. 그것과 반대로 후자의 해결책은 스텐트에 원하는 기계적 특성을 부여하는 비특정된 재료로 코어가 형성되고, 그것이 방사선 불투과성 코팅 물질로 피복된 스텐트를 제공한다. 그렇지만 후자의 문헌은 설명된 방식으로 사용될 수 있는 재료의 사양을 포함하지 않고, 각각의 발명에 의해서 예견되는 스텐트의 종류를 다루지도 않는다.

현재, 스텐트의 섬유 구조 또는 그 위에 적용된 호일이 방사선 불투과성 필러와 의약을 모두 함유하는, 탄성 분해가능한 호일로 코팅된 생분해성 자체-팽창형 스텐트의 분야에 관한 해결책은 없다.

EP 0894503 A2

본 발명의 첫 번째 주 목적은 분해가능한 섬유로 구성되고, 생분해성 탄성 호일로 코팅된 골격을 포함하는 생분해성 자체-팽창형 스텐트를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 종래의 마커를 사용하지 않고 엑스선 불투과성 특성을 제공하는 스텐트를 제공하는 것이며, 이러한 특성은 중합체와 방사선 불투과성 필러의 혼합물의 공압출, 놓여짐(deposition) 및 제조를 포함하는, 다양한 기술에 의해서 달성된다. 그렇지만 스텐트의 모든 기계적 변수와 스텐트의 분해 기간은 유지되어야 한다.

본 발명의 추가의 목적은 그것의 구조에 의약을 함유하는 상기 분야의 스텐트를 제공하는 것이다. 의약은 생분해성 호일의 표면에 놓여지거나 섬유 구조에 매립되어야 한다.

본 발명의 두 번째 주 목적은 스텐트 골격을 제조하는 다양한 방법을 제공하는 것이다.

방법들 중 하나는 압출 및 공압출 기술에 의한 방사선 불투과성 섬유의 제조를 포함해야 한다.

다른 방법은 캐스팅 기술에 의한 생분해성 호일의 제조를 포함한다.

본 발명의 전반적인 목적은 배치되었을 때 엑스선 장치에 의해서 제어되는 것이 가능하며, 의약 캐리어로서 사용되는, 자체-팽창형 생분해성 스텐트를 제공하는 것이다.

상기 단점들은 본 발명에 따른 자체-팽창형 생분해성 스텐트에 의해서 상당히 제거되며, 여기서는 상기 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되거나, 또는

- 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되거나, 또는

- 중합체 코어 섬유가 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅되며,

- 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들이 또한 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 코팅되고, 상기 코팅은 스텐트의 기본 구조에 제공된 생분해성 호일을 형성해서 활성 물질을 캡슐화하며, 상기 활성 물질은 의약, 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포 또는 종양의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함하는 물질의 군으로부터 선택된다.

꼬여 있는 생분해성 섬유들로 구성된 베이스 구조를 가진 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법은 엑스선 불투과성 필러를 함유하는 코어 중합체 섬유를 추가의 중합체로 피복하는 단계, 또는

- 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되는 단계, 또는

- 중합체 코어 섬유가 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅하는 단계,

- 이어서 스텐트의 기본 구조에 생분해성 호일을 제공하기 위하여 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들을 코팅하며, 호일 내부에는 활성 물질이 캡슐화 되어 있고, 이 단계에서 엑스선 불투과성 필러를 제공 받은 스텐트가 열 처리를 거치며, 이어서 제1 의약을 함유하는 엑스선 불투과성 섬유로 이루어진 생분해성 탄성 호일로 코팅되고, 이 방식으로 제조된 후, 스텐트는 두 번째의 열 처리를 거치고, 상이한 제2 의약을 함유하는 추가의 더 얇은 생분해성 호일로 다시 코팅하는 단계를 포함한다.

본 발명은 첨부한 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 스텐트를 도시한다.
도 2는 분리된 블랭크 부분과 코팅된 부분을 가진 스텐트를 상세히 도시한다.

상기 단점들은 본 발명에 따른 자체-팽창형 생분해성 스텐트에 의해서 상당히 제거되며, 여기에 있어서 상기 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되거나, 또는

- 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되거나, 또는

- 중합체 코어 섬유가 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅되며,

- 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들이 또한 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 코팅되고, 상기 코팅은 스텐트의 기본 구조에 제공된 생분해성 호일을 형성하고 활성 물질을 캡슐화하며, 상기 활성 물질은 의약, 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포 또는 종양의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함하는 물질의 군으로부터 선택된다.

도 1 및 2는 섬유(2)와 코팅(3)을 포함하는 스텐트(1)를 도시한다.

스텐트(1)를 구성하는 섬유(2)의 직경은 0.1mm 내지 1mm의 범위일 수 있다. 바람직하게 섬유의 직경은 0.3mm 내지 0.6mm의 범위이다. 섬유의 가교 형상은 바람직하게 원형이다. 그렇지만 타원형, 리본형 또는 유사한 단면을 가진 섬유도 생각될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 들어갈 것이다. 그러나 상기 언급된 대로, 섬유의 원형 단면 형상이 바람직할 것이다. 달리 명시되지 않는다면, 용어 섬유는 본 발명과 관련하여 사용되었을 때 방사선 불투과성 필러를 함유하는 섬유를 말한다. 자체-팽창형 생분해성 스텐트를 제조하는데 적합한 재료는 락트산, 시알산, 글리콜산, 부티르산 또는 히알루론산 및 폴리디옥사논에 기초한 중합체를 포함할 수 있다. 상기 그룹의 중합체 재료 중에서 폴리디옥사논이 그것의 분해 기간 범위가 환경적인 영향에 따라서 3 내지 4개월이기 때문에 가장 적합한 것이라고 보인다. 게다가, 디옥사논은 또한 그것의 바람직한 기계적 특성 덕분에도 적합하다.

적절한 기술적 과정, 특히 편직 기술을 포함하는 것을 사용하여 관 모양 또는 원뿔 형상을 가진 메시워크가 상기 명시된 섬유들로부터 형성된다. 편직에 사용된 양에 따라서 스텐트는 상이한 구조적 특성을 가질 것이다.

이후 스텐트의 골격을 형성한 메시워크는 초기 열 처리를 거친다. 이 가공 단계의 목적은 메시워크의 구조적 안정성을 보장하고, 선행한 편직 단계로부터 기원하는 어떤 잔류 스트레스를 제거하는 것이다.

다음에, 스텐트는 소위 말하는 코팅 단계를 거치는데, 이 동안 스텐트는 자체-팽창형 생분해성 호일(3)로 피복된다. 코팅 과정 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 호일의 유의한 양태 중 하나는 스텐트의 메시워크에 대한 양호한 접착력이며, 이것은 컨디셔닝 처리에 의해서 더욱 개선될 수 있다. 게다가, 높은 탄성도 및 분해능 또는 붕괴 능력이 호일의 중요한 양태이다. 호일의 다른 중요한 양태는 스텐트의 골격이 붕괴하기 시작하기 전에 분해하여 스텐트로부터 스스로 탈착하는 능력이다.

상기 설명된 방식으로 제조된 후, 코팅된 스텐트는 두 번째 열 처리 단계를 거지며, 이 과정에서 중합체 물질의 제조 동안 사용되었던 용매가 제거되고, 재료에 목적한 형상기억이 부여된다. 스텐트의 형상기억은 스텐트의 임상 적용을 위하여 최고의 중요성을 가진다. 위장관 또는 기도에 이식되기 전에, 스텐트는 스텐트가 원하는 장소에 정확히 배치되도록 하는 도입 장치에 압축되어 배치된다. 원하는 장소에 도달한 후, 스텐트는 도입 장치로부터 해제된다. 이어서 그것의 고유한 형상기억으로 인하여 스텐트는 팽창하고 그것의 공칭 치수를 취한다. 상기 과정의 필수 전제조건은 스텐트의 적합한 구조, 호일의 충분한 탄성 및 두 번째 열 처리 단계 동안 적절한 온도 설정이다. 골격의 방사선 불투과성 특성으로 인하여 스텐트는 배치되는 동안 및 적용 장소에 방출되는 동안에 도입 장치 안에서 분명히 관찰된다. 또한, 재료의 방사선 불투과성 특성은 스텐트가 그것의 공칭 직경을 취할 때 팽창 단계 동안 스텐트의 움직임을 관찰하는 것을 가능하게 한다. 이 방식에서, 스텐트의 원하는 인시튜 효과, 즉 협착에 의해 침범된 관상 장기의 팽창이 모니터링될 수 있다.

스텐트는 의약을 함유하는 추가의 더 얇은 생분해성 호일로 코팅된다. 필요하다면 중합체 물질에 의해서 캡슐화된 의약이 스텐트에 또는 스텐트를 피복한 호일에 직접 놓여질 수 있다. 스텐트를 코팅하고, 스텐트 위에 의약을 적용하는 방법도 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 의약의 투여는 스텐트의 존재에 의해서 유도된 조직의 부반응을 약화시켜야 한다. 주변 조직의 이러한 반응은 스텐트의 이식을 포함하는 어떤 수술적 개입에 있어서 피할 수 없는 부작용이다. 산발적인 경우에, 부반응은 스텐트의 제한된 개방성을 야기할만큼 충분히 심각할 수 있다. 스텐트에 의해서 수행되는 의약 투여의 목적은 이식물의 존재에 의해서 유도된 조직의 반응에 영향을 미치고, 가능하다면 소위 말하는 협착의 재발을 방지하는 것이다. 의약 물질로 코팅된 다른 스텐트와 대조적으로, 본 발명에 따른 스텐트로부터 의약의 방출은 인체 내부에서 스텐트의 존재에 종속된다. 의약은 각각의 스텐트의 전체 수명 사이클 동안 방출되고 유효하게 유지된다. 의약의 고갈은 스텐트의 붕괴 또는 분해와 동시에 발생한다. 선행기술을 구성하는 스텐트, 즉 의약이 그것 상에 적용된 금속 스텐트는 의약의 고갈 후에는 조직의 부반응을 방지할 수 없다. 투여된 의약의 방출 속도는 선택된 담지 중합체의 특성에 의존한다. 짧은 분해 기간을 갖는 중합체가 사용된 경우, 의약은 더 짧은 시간 기간 동안 방출된다. 따라서, 긴 분해 기간을 갖는 중합체가 사용된 경우에는 의약은 더 긴 시간 기간 동안 방출된다. 의약의 방출은 항상 스텐트의 완전한 분해와 적어도 동시에 완료되어야 한다. 제어 가능하게 방출하는 의약을 함유하는 스텐트를 제조할 경우, 의약의 효능을 손상하지 않고 제조 과정에서 사용될 수 있는 임계 온도를 고려하는 것이 중요하다.

본 발명의 의심할 수 없는 이점 중 하나는 스텐트가 매우 가변적이고, 주변 조직의 형상, 곡률 및 반투명도에 따라 적응될 수 있다는 것이다. 방사선 불투과성 필러를 함유하는 생분해성 섬유로 이루어지고, 의약을 함유하는 생분해성 탄성 호일로 코팅된, 이러한 생분해성 자체-팽창형 스텐트의 제조 방법은 또한 진보성을 수반한다고 간주될 수 있다. 또한, 본 분야에 알려진 비슷한 해결책도 없다.

본 발명의 범위는 또한 상기 언급된 스텐트를 제조하는 다수의 독창적인 방법을 포함한다.

방사선 불투과성 섬유의 제조

또한, 본 발명의 목적은 방사선 불투과성 필러를 함유하는 방사선 불투과성 생분해성 섬유의 가능한 제조 방법을 포함한다.

A) 방사선 불투과성 섬유는 생분해성 중합체와 방사선 불투과성 필러의 혼합물로 이루어진 방사선 불투과성 코어 및 생분해성 중합체로 이루어진 외피로 구성된다. 또는, 방사선 불투과성 섬유는 생분해성 중합체로 이루어진 코어 및 방사선 불투과성 필러로 부화된 생분해성 중합체로 이루어진 외피로 이루어질 수 있다.

B) 방사선 불투과성 섬유를 제조하는 방법은 섬유의 전체 단면을 가로질러 각각의 방사선 불투과성 재료의 균질한 분산을 보장해야 한다.

C) 생분해성 섬유는 그 안에 분산된 방사선 불투과성 필러를 함유하는 생분해성 코팅 재료로 피복된다.

방사선 불투과성 필러의 가변적인 양은 섬유의 방사선 불투과도의 상이한 수준이 선택될 수 있도록 한다. 주 목적은 주변 조직에 대해 스텐트가 분명히 보이도록 하는 어떤 방사선 불투과도를 달성하는 것이다. 상기 방식으로 제조되었을 때, 섬유는 분해되고, 흡수되거나 자연스런 방식으로 인체 내부에서 작은 비외상성 입자들로 붕괴된다. 스텐트가 위장관에 존재하는 경우, 이러한 작은 입자들은 안전한 자연스런 방식으로 신체로부터 제거될 수 있다. 스텐트가 기도에 존재하는 경우, 입자들은 환자에 의해서 가래로 배출되거나, 또는 주변 조직에 의해서 흡수될 수 있다. 방사선 불투과성 필러는 주변 조직에 의해서 부분적으로 흡수되거나 부분적으로 캡슐화될 것이다. 상기 언급된 두 경우 모두, 입자들의 상당 비율이 자연스런 방식으로 인체로부터 제거될 것이다.

엑스선 불투과성 필러의 제조

방사선 불투과성 필러는 W, Bi, Ir, Pt, Au 또는 Ba와 같은 높은 원자 질량가를 갖는 물질로 이루어지며, 바람직하게는 입자 또는 염의 형태이다. 입자는 1차 나노입자(10-100nm) 또는 1차 마이크로입자(1-10μm)를 포함할 수 있다. 이러한 1차 입자는 구체, 평탄형, 섬유상, 바늘모양 또는 다른 공지된 기하학적 형상을 취할 수 있다. 이런 1차 입자들은 바람직하게 입자의 표면 특징에 따라서 조직화된 구조를 형성한다. 입자의 표면 특징은 적합한 계면활성제에 의해서 변경될 수 있다. 입자의 표면이 소수성을 갖는 것이 바람직한 경우, 각각의 표면 마무리 과정은 스테아르산 또는 다른 유사한 지방산의 적용을 포함할 것이다. 입자의 친수성 표면 마무리가 요구되는 경우, 표면은 실리콘 또는 아크릴레이트에 기초한 제제로 처리될 것이다. 가장 적합한 표면 마무리 과정은 분산된 방사선 불투과성 입자를 함유하는 사슬형 중합체 물질의 사용을 포함할 것이다. 상기 방식으로 마무리된 후, 방사선 불투과성 입자는 방사선 불투과성 섬유를 제조하는데 바로 사용될 수 있다.

방사선 불투과성 섬유의 제조

각각 본 발명의 범위에 들어가는 세 가지 종류의 방사선 불투과성 섬유(상기 참조)는 적합한 표면 마무리를 가진 미리 가공된 방사선 불투과성 필러에 기초한다. 제1 단계에서, 방사선 불투과성 필러와 과립화된 중합체가 혼합되어야 한다. 칭량되고 기계적으로 교반된 후, 이 재료는 중합체 혼합물의 제조에 바로 사용될 수 있다(아래 A 및 B에 설명된다). 방사선 불투과성 필러의 비율은 10중량% 내지 60중량%의 범위이다. 결과의 혼합물은 이어지는 섬유 압출에 매우 적합한 과립화된 형태를 가질 것이다. 압출은 단일-스크류 메커니즘이나 이중-스크류 배치를 갖는 종래의 압출기에서 일어난다. 선택되는 압출 변수는 중합체의 종류 및 필러의 비율에 의존한다.

참조 A) 방사선 불투과성 코어 및 생분해성 코팅층을 포함하는 방사선 불투과성 섬유의 제조는 공압출 라인에서 방사선 불투과성 필러를 함유하는 코어 섬유의 압출 및 코팅층의 후속 적용을 포함하며, 코팅층은 공압출된 생분해성 중합체로부터 형성된다. 방사선 불투과성 필러가 그 안에 분산된 생분해성 중합체로 이루어진 생분해성 코어 및 생분해성 코팅층을 포함하는 방사선 불투과성 섬유의 제조는 생분해성 중합체로부터 코어 섬유의 압출 및 코팅층의 후속 적용을 포함하며, 코팅층은 방사선 불투과성 필러로 부화된 공압출된 생분해성 중합체로부터 형성된다. 상기 두 가지 경우 모두, 적어도 세 가지 구성성분, 즉 섬유의 코어, 중간층 및 코팅층을 가진 섬유 복합체가 생성된다. 중간층은 방사선 불투과성 필러로 부화된 중합체로 이루어질 수 있고, 중간층에 도포되는 코팅층은 생분해성 중합체로 이루어질 수 있으며, 또는 그 반대도 가능하다. 상기 설명된 방식으로 제조되었을 때, 섬유는 종래의 기술을 사용하여 제조된 것과 비교해서 많은 이점을 제공하며, 섬유의 각 부분이 특별한 목적을 가진다. 방사선 불투과성 필러의 기능은 코어에 의해서 또는 섬유의 코팅층에 의해서 상정될 수 있다. 그러나 필러의 특성은 적절히 균형이 이루어져야 한다. 필러의 함량과 인장강도 및 탄성률과 같은 결과의 혼합물의 기계적 변수 사이에 최적화된 관계를 찾을 필요가 있다. 방사선 불투과성 코어에 의해서 제공되는 이점 중 하나는 결과의 공압출된 섬유의 기계적 특성 및 분해 기간이 필러의 비율에 의해서 영향받지 않는다는데 있다.

참조 B) 기본 중합체에 느슨하게 분산된 방사선 불투과성 필러를 함유하는 섬유는 간단한 압출 장치에 의해서 형성될 수 있다. 생분해성 중합체와 방사선 불투과성 필러의 결과의 혼합물은 섬유를 형성하기 위하여 종래의 압출 라인에 의해서 압출된다.

사용된 압출 라인은 전술한 방법을 참조하여 설명된 것과 동일할 수 있다. 다음에, 0.3 내지 1mm 범위의 직경을 갖는 압출된 섬유가 스트레칭 밀에 의해서 1:2 내지 1:50, 바람직하게 1:10 내지 1:20의 범위의 비로 연신된다. 이후 섬유는 2 내지 240분, 바람직하게 10 내지 120분 범위의 기간 동안 열적으로 안정화되며, 안정화 온도는 중합체 복합체의 특징적인 온도 간격 이내로, 즉 T_g 내지 T_m-10℃로 설정된다. 상기 방식으로 컨디셔닝된 후, 섬유는 스텐트의 즉시 제작에 또는 스텐트의 구조로 얽는데 바로 사용될 수 있다.

참조 C) 방사선 불투과성 필러를 함유하는 생분해성 필러의 제조를 위한 다른 대안은 상기 설명된 방식으로 제조되어 컨디셔닝된 필러가 중합체 용액 중의 분산물의 형태로 섬유 위에 놓여지는 것이며, 중합체 용액은 섬유의 기본 중합체 재료와 동일하거나 상이하다. 방사선 불투과성 입자를 용해하고 분산시키는데 사용된 중합체는 생분해성 중합체의 그룹에 속한다. 제1 단계에서 제조된 후, 미립자 방사선 불투과성 필러는 중합체 용액에, 즉 다시 말하면 용매에 용해된 중합체에 분산된다. 이어서 결과의 용액이 생분해성 섬유 위에 도포되어 그 위에 코팅을 형성한다. 접착력으로 인하여 결과의 용액은 섬유의 표면에 놓여진다. 섬유에 놓여진 중합체 막의 두께는 섬유 위에 중합체 용액을 도포하는 속도를 가변화함으로써 영향을 받을 수 있다. 마지막으로, 용매가 제거된다.

다양한 분해 기간을 가진 섬유의 제조

방사선 불투과성 코어와 분해가능한 중합체로부터의 중합체 코팅의 공압출 및 그 반대의 경우에 기초한 방사선 불투과성 섬유를 제조하는 상기 언급된 과정은 또한 복합 중합체 섬유를 제조하는 데도 적용될 수 있다. 중합체의 선택은 제한되지 않는다. 바람직한 해결책은 중합체 층으로 코팅되는 폴리디옥사논 코어의 사용에 기초하며, 각각의 중합체, 예를 들어 락트산 또는 폴리-엡실론-카프로락톤은 연장된 분해 기간을 가진다. 후자의 두 중합체는 특정한 용도를 위한 이상적인 중합체처럼 보이지만, 적합한 재료의 선택은 제한되지 않는다. 따라서 공중합체, 중합체 블렌드 등과 같은 다른 분해가능한 중합체 재료도 사용될 수 있다.

이 방식에서, 선택된 중합체에 따라서 상이한 분해 기간을 가진 다양한 섬유가 제조될 수 있다. 이 목적을 위해서, 두 분리된 제조 과정이 사용될 수 있다:

A) 공압출

B) 캐스팅

참조 A) 공압출 방법에 기초한 제조 과정은 특정한 분해 기간을 가진 제1 분해가능한 중합체로부터 코어가 형성되고, 상기 코어가 상이한 분해 기간을 가진 제2 중합체로 코팅된 섬유를 제공한다. 제1 단계에서, 섬유의 코어가 압출된다. 이후 코어에 소위 말하는 컨디셔닝 층이 제공되는데, 이것은 코어와 코팅 사이의 접착력을 증진시키고, 섬유의 표면으로부터 섬유의 코어로 스트레스의 전달을 보장할 것이다. 상기 표면 처리의 다른 중요한 양태는 두 상이한 중합체 종류 사이의 접착력이 또한 증진되고, 이러한 접착력은 물 및 다른 액체가 각각의 복합체 섬유의 코어 및 코팅 사이의 공간으로 침투하는 것을 방지하는 장벽으로서 특히 유용하며, 따라서 복합체 섬유가 열화에 대해 보호된다는데 있다. 이러한 표면 처리를 위한 이상적인 재료는 상이한 중합체 블럭으로 이루어진 블럭 공중합체일 수 있으며, 각각의 중합체 구성성분은 코어 및 장차 코어의 코팅이 각각 제조되는 중합체에 상응한다. 이러한 블럭 공중합체는 사례 B와 관련하여 설명된 용해 방법을 사용하여, 또는 이후 설명되는 공압출 방법을 사용하여 놓여질 수 있다. 만일 예를 들어 폴리디옥사논과 폴리-엡실론-카프로락톤이 코어 및 코팅 재료로 각각 사용된다면, 상기 언급된 두 중합체에 기초한 블럭 공중합체가 각 섬유의 표면 처리를 위해서 사용될 수 있다. 표면층의 두께는 10 내지 100nm, 바람직하게 20 내지 40nm의 범위일 수 있다. 상술한 방식으로 처리한 후, 코어는 공압출 방법을 사용하여 코팅층에 의해서 피복된다. 공압출 과정의 변수는 중합체의 용융물 유동 지수와 용융점에 따라서 선택되며, 따라서 당업자에게는 자명한 것이라고 생각된다. 따라서, 이들은 본 발명의 범위에 들어가지 않는다. 다음에, 섬유는 안정화되고 연신되기 위하여 가열된 도르래 시스템을 통해서 인도된다. 이상적인 온도 범위는 60℃ 내지 100℃, 바람직하게 80℃ 내지 90℃인 것으로 고려된다. 섬유의 연신된 길이와 섬유의 초기 길이 사이의 비로서 계산되는 연신 변수는 1:5 내지 1:20의 범위 내일 수 있다. 이상적인 연신비는 1:7 내지 1:12의 범위 내이다. 연신비의 값은 섬유의 공압출에 사용된 중합체의 종류와 필요한 섬유 직경에 따라서 변할 수 있다. 상기 방식으로 제조된 후, 섬유는 필요한 광택도, 매끄러운 표면 및 양호한 미끄럼성(slipperiness)을 취하려는 목적으로 컨디셔닝된다. 이런 목적을 위해서, 예를 들어 폴리비닐 알코올의 희석된 용액이 사용될 수 있으며, 그것의 바람직한 농도는 5 내지 10중량%이다. 최종 처리를 거친 후, 완성된 섬유는 코일에 감긴다.

참조 B) 다른 경우, 상기 섬유는 중합체 용액으로부터 생성될 수 있다. 중합체, 바람직하게 락트산 또는 폴리-엡실론-카프로락톤이 정규 형태로 또는 특정한 가교도 및 특정한 사슬 길이를 가진 공중합체의 형태로 사용될 수 있다. 제1 단계에서, 중합체가 적합한 용매에 용해된다. 용매는 가공될 중합체의 특징에 따라서 선택된다. 상기 언급된 중합체를 위한 이상적인 용매는, 예를 들어 염소화된 화합물인 것으로 고려된다. 이 단계에서, 상승된 중합체 농도와 그에 따른 높은 점도를 가진 용액이 제조된다(이후 비후 용액이라고 한다). 이러한 비후 용액의 농도는 15 내지 35%의 범위 내여야 한다. 과정 동안, 용액은 적절히 교반되어야 한다. 이후 중합체 섬유가 상기 설명된 대로 제조된 용액에 침지되며, 각 중합체 재료는 상이한 분해에 놓여진 중합체 막의 두께는 섬유 위에 중합체 용액을 도포하는 속도를 가변화함으로써 영향을 받을 수 있다. 놓여진 층의 접착력은 추가의 컨디셔닝 처리에 의해서 증진될 수 있다. 컨디셔닝 제제 - 이런 특정한 경우에, 섬유의 코어와 코팅이 각각 제조되는 블럭 중합체로 구성된 공중합체 - 가 코팅층의 도포와 관련하여 상기 설명된 것과 동일한 방법 및 과정을 사용하여 분산된다. 이후 용매가 제거되고, 블럭 증합체로 구성된 연속 막이 섬유의 표면에 형성된다. 다음에, 상기 방식으로 제조된 섬유가 원하는 중합체 물질로 코팅될 수 있다. 용해된 형태로 놓여진 후, 상이한 분해 기간을 가진 중합체 막은 20nm 내지 40nm 범위의 두께를 취할 것이며, 따라서 공압출 방법을 사용하여 제조된 섬유에 놓여진 것과 비교하여 더 얇다. 이 캐스팅 기술은 공압출과는 대조적으로 그것이 섬유의 어떤 열 처리를 수반하지 않기 때문에 어떤 종류의 중합체에 대해서는 더 편리할 수 있다.

엑스선 불투과성 스텐트의 제조

자체-팽창형 생분해성 스텐트는 다음의 방법 중 어느 것을 사용하여 제조될 수 있다:

A) 특수한 심축에서 스텐트의 제조

B) 브레이딩 장치에서 스텐트의 제조

C) 방법 A 또는 B 중 어느 것의 사용으로 제조된 스텐트에 방사선 불투과성 필러의 적용

A) 및 B)로 참조된 방법은 상기 설명된 제조 과정 A 및 B를 사용하여 제조된 방사선 불투과성 필러를 함유하는 생분해성 섬유로부터 스텐트를 제조하기 위하여 사용된다.

C)로 참조된 방법은 방사선 불투과성 필러 없이 분해가능한 섬유로부터 스텐트를 제조하기 위하여 사용된다.

참조 A) 메시워크가 심축에서 제작된다. 심축에는 섬유의 방향을 정하는데 사용되고, 결과의 메시워크의 형상을 한정하는 소위 말하는 가이딩 홈이 제공된다. 홈의 크기는 사용된 섬유의 직경에 상응한다. 바람직하게 완성된 메시워크는 관 모양 형상을 가진다. 홈을 구비한 원뿔형 심축이 사용되는 경우, 스텐트는 원뿔 형상을 취할 것이다. 플레어형 근위부 또는 원위부를 가진 심축이 사용된다면, 이러한 튤립-모양 단부 부분 또는 약간 원뿔형 단부 부분, 완성된 스텐트는 동일한 형상을 취할 것이다. 꼬여 있는 섬유들로부터 생성된 기하학적 형상의 크기도 역시 다양할 수 있다. 심축은 클램핑 장치에 회전 가능하게 고정되고, 회전축은 길이방향 축이다. 이후 섬유가 심축 위에서 안내된다. 섬유는 단일 섬유 또는 이중 섬유일 수 있다. 심축의 한쪽 단부에 섬유가 놓여진다. 다음에, 섬유는 심축의 나머지 단부를 향해서 나선 외주 둘레를 지나고, 나머지 단부에서 섬유의 방향이 플러그에 의해서 역전되어 다시 반대로 외주 둘레를 지난다. 섬유는 다음의 방식 중 하나로 플러그 둘레에 감길 수 있다: 결과의 휘감기 각도가 90도 미만이거나, 또는 결과의 휘감기 각도가 90도 이상 360도 미만이다. 이후 섬유가 교차점까지 다시 지나간다. 다음에, 뒤로 배향된 섬유는 제1 섬유 아래를, 즉 다시 말하면 앞쪽으로 배향된 것 아래를 제1 단부를 향해서 지나가며, 여기서 섬유는 다시 플러그에 의해서 역전된다. 여기서, 섬유의 휘감김은 위와 동일하거나 상이할 수 있다. 이 방식에서, 섬유는 교대로 서로 얽히게 된다. 스텐트는 연속 나선으로부터 형성된다. 마지막 나선이 얽혔을 때 스텐트의 제조 과정이 완료된다. 다음에, 각 섬유의 단부가 스텐트의 중심부에 얽혀진다. 따라서, 소위 말하는 비외상성 단부를 가진 스텐트가 제조될 수 있다. 이 문맥에서, 비외상성 단부는 인체 내부의 어떤 조직의 손상이나 파열을 야기할 수 없는 단부이다.

참조 B) 브레이드식 스텐트를 제조하는 다른 방법은 심축 및 기계적 브레이딩 장치에 의해서 2개 초과의 섬유로부터 메시워크를 형성하는 것이다. 덜어낸 섬유들이 회전 메커니즘에 배치된 심축에 놓여진다. 심축의 근위부에는 특정한 수의 섬유가 놓여질 수 있도록 하는 플러그가 제공된다. 스텐트는, 예를 들어 4, 6, 8, 10 또는 그 이상의 섬유로부터 제조될 수 있다. 플러그의 수는 가변적이다. 그렇지만 플러그의 수는 스텐트가 이루어질 섬유의 수에 직접 비례한다. 각 섬유는 심축의 상응하는 플러그에 놓여지고, 놓여지는 지점은 섬유 길이의 절반이다. 섬유의 양 단부는 이들이 또한 놓여지는 메커니즘 쪽으로 심축을 따라 방향이 정해진다. 스텐트의 형성은 중심 심축이 회전 구동되는 식으로 달성된다. 이 방식에서, 하나의 외상성 단부 부분과 하나의 비외상성 단부 부분을 가진 스텐트가 생성될 수 있다. 다음에, 스텐트와 심축이 장치로부터 제거된다. 이어서 섬유의 외상성 단부가 또한 비외상성 특성을 취해야 한다. 이것은 다음의 방식 중 하나로 달성될 수 있다.

1. 단부들은 상술한 구조 중 하나를 형성하기 위하여 용접에 의해서 종결될 수 있다. 단부는 각각의 재료의 변수에 따라서 조정되는 외부 열 또는 레이저에 의해서 용접될 수 있다.

2. 비외상성 섬유의 단부를 제조하는 다른 방법은 용융된 중합체로 이들을 둘러싸는 것이다. 이 경우, 중합체는 모든 섬유가 매립된 가요성 스트립을 형성해야 한다.

3. 또한, 섬유의 단부들은 의학 용도에서 검증된 접착제에 의해서 함께 접합될 수 있다.

상술한 방식으로 심축에서 형성된 후, 메시워크는 노에서 안정화되고, 안정화 온도는 스텐트의 제조에 사용된 재료의 특성에 의존한다. 가장 효과적인 온도는 T_g에서 T_m-10℃ 사이이고, 상응하는 시간 간격은 10 내지 120분, 바람직하게 20 내지 40분이다. 폴리디옥사논이 사용된 경우, 가장 적절한 처리 변수는 다음과 같다: 80 - 120℃, 10 - 50분.

참조 C) 생분해성 방사선 불투과성 스텐트의 제조를 위한 다른 대안은 상기 설명된 방식으로 제조되고 컨디셔닝된 필러가 중합체 용액 중의 분산물의 형태로 섬유 위에 놓여지는 것인데, 이 중합체 용액은 섬유의 기본 중합체 재료와 동일하거나 상이하다. 방사선 불투과성 입자를 용해하고 분산시키는데 사용된 중합체는 생분해성 중합체의 그룹에 속할 수 있다. 첫 번째 단계에서 제조된 후, 미립자 방사선 불투과성 필러가 중합체 용액, 즉 다시 말하면 용매에 용해된 중합체에 분산된다. 필러의 적절한 분산도는 필러를 교반하는 과정이 초음파의 사용으로 증강된다는 점에서 보장된다. 상기 방식으로 가공된 후, 재료는 충분한 양의 용매를 첨가하여 희석되며, 원하는 최종 농도는 10 내지 20%의 범위이다. 결과의 재료는 다음에 하기 더 상세히 설명된 대로 스텐트의 섬유 골격 위에 놓여진다. 용액의 미리 선택된 점도로 인하여 중합체 물질은 스텐트의 섬유를 피복하기만 하고, 각 섬유 사이의 공간으로는 침투하지 않을 것이다. 따라서, 스텐트 자체는 노출된 채로 유지되고, 하기 논의된 대로 생분해성 호일로 바로 코팅된다.

분해가능한 호일로 생분해성 스텐트의 코팅

본 발명에 따른 생분해성 스텐트를 제조하는 과정의 추가의 단계는 스텐트를 분해가능한 호일로 코팅하는 것이다. 분해가능한 코팅의 적용을 위한 가장 적합한 재료는 엘라스토머성 또는 열가소성 특징을 가진 생분해성 재료인 듯하다. 바람직하게 이러한 재료는 100MPa 이하의 탄성 영률을 가져야 하며, 인열 연신율은 400% 이상이고, 제로 또는 무시할만한 항복점과 80 내지 90%의 형상기억을 가져야 한다. 분해 속도는 재료의 두께에 의존한다. 본 발명에 따른 호일 코팅의 두께는 20μm 내지 200μm, 바람직하게 80μm 내지 120μm의 범위이다.

분해가능한 호일은 다음의 방법을 사용하여 제조된다.

먼저, 재료가 적합한 용매에 의해서 용해된다. 적합한 용매는 친수성 또는 소수성 특징을 가진 유기 용매인 것으로 고려된다. 초임계 용매도 역시 이용할 수 있다. 다음의 용매들이 가장 적합한 용매인 것으로 고려된다: 아세톤, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 염소화된 용매들, 예를 들어 클로로포름 또는 트리클로로에탄. 적어도 두 가지 용매의 임의의 조합도 또한 생각될 수 있다. 이후 생분해성 스텐트 위에 놓여질 중합체가 용해되고, 결과의 용액은 1 내지 80중량%의 농도를 가진다. 막을 형성하기 위한 충분한 점도 및 양호한 능력을 제공하는 용액의 바람직한 농도 범위는 10 내지 20 퍼센트이다. 용액은 용해하는 동안 충분히 교반되어야 한다. 이 목적을 위해서, 자기 또는 원심 교반기가 이용될 수 있다. 선택된 방법은 중합체와 용매의 충분한 혼합도 및 균질한 용액의 형성을 가져와야 한다. 다음에, 상기 설명된 방식으로 제조된 용액은 진공 장치에 의해서 탈기된다. 다음에, 충분한 농도와 점도를 가진 용액은 스텐트의 표면 위에 바로 적용된다.

스텐트 위에 코팅을 적용하는 장치는 다음의 구성요소를 포함한다:

수평으로 배치되고, 축 주위를 회전할 수 있는 코팅 심축. 이것은 PTFE와 같은 내열 재료로 이루어진다.

중합체 용액을 위한 저장소 및 실리콘의 투입량을 조절하는 계량 장치.

스텐트가 위에 놓인 심축을 고정하고, 심축을 회전 구동시키기 위한 회전 장치. 상술한 장치는 그것의 길이방향 축 주위를 시계방향 또는 반시계방향으로 회전할 수 있어야 한다. 수평으로 놓인 스텐트를 인도하는 가는 출구관 또는 구멍, 예를 들어 가는 바늘을 구비한 투여 장치

스텐트에 놓여진 중합체 용액으로부터 용매를 제거하고, 중합체의 가교 구조를 안정화하기 위한 템퍼링 노. 노 안의 온도는 용매의 끓는점에 따라서 선택되어야 한다. 가교된 분해가능한 엘라스토머를 형성하기 위해서 열 처리가 또한 사용된 경우, 온도 설정은 최적 가교 조건을 생성해야 한다. 용매의 증발과 중합체의 가교를 모두 위해서 적외선 또는 자외선 광의 공급원이 또한 사용될 수 있다.

스텐트에 코팅을 제공하는 과정은 다음의 연속 단계를 포함한다:

a) 스텐트가 코팅 심축에 배치된다.

b) 저장소의 병이 중합체 용액으로 채워진다.

c) 계량 장치에 의해서 중합체의 분리된 양이 도포할 코팅의 바람직한 두께에 따라서 선택된다.

d) 이후 용액이 좁은 구멍을 통해서, 바람직하게 정해진 속도로 수평 방향으로 움직이는 바늘에 의해서 스텐트 위에 놓여진다.

e) 스텐트는 연속 방식으로 또는 불연속 방식으로 호일로 코팅될 수 있다.

f) 심축 상에 형성되고 상기 용액으로 코팅된 후, 스텐트는 노 안에 배치되며, 여기서 중합체가 건조되고, T_m - 10℃의 온도에서 스텐트의 표면에 막이 형성된다.

g) 호일은 다음의 형상 중 하나를 취할 수 있다: 그것은 스텐트의 전체 표면을 피복할 수 있거나, 스텐트의 근위부와 원위부는 블랭크로 남기고 스텐트의 중간 부분을 피복할 수 있거나, 또는 상이한 두께 및 길이를 가진 가변적인 수의 횡단방향 또는 길이방향 스트립을 형성할 수 있다.

스텐트의 표면에 적용된 코팅은 중공 원통 형상을 갖는 자유 외피를 형성하기 위해서 원단부에서 메시워크의 구조를 지나 돌출할 수 있다. 이 방식에서, 소위 말하는 역류방지 밸브가 생성될 수 있다. 역류방지 밸브는 음식이 환자의 위에서 식도로 다시 이동하는 것을 방지하기 위한 것인 긴 중공 슬리브를 형성한다. 이 슬리브는 스텐트의 코팅을 형성하는 기본 호일 또는 짧은 분해 기간을 가진 상이한 호일로부터 제조될 수 있다. 역류방지 밸브를 형성하는 호일의 두께는 골격에 적용된 코팅의 두께와 동일할 수 있다. 또는 달리, 이 두께는 10μm 내지 250μm의 범위일 수 있다.

의약을 함유하는 스텐트의 제조

스텐트 위에 의약의 적용은 본 발명에 따른 제조 방법의 마지막 단계이다. 의약의 목적은 스텐트의 존재에 의해서 유도되는 조직의 반응을 방지하는 것이다. 스텐트 위에 의약을 적용하는데 사용된 기술과 무관하게 의약은 생분해성 중합체 코팅에 매립되며, 생분해성 중합체 코팅의 변수는 특정한 의약의 원하는 방출 속도와 관련하여 선택된다. 스텐트로부터 의약의 빠른 방출이 요구된다면 짧은 분해 기간을 가진 중합체가 선택되어야 하며, 그렇지 않다면 연장된 분해 기간을 가진 중합체가 사용되어야 한다. 그러나 후자의 경우, 분해 기간은 스텐트의 골격을 이루는 중합체의 분해 기간보다 길지 않아야 한다. 이와 관련하여, 이상적인 중합체는 코팅된 스텐트의 것과 동일하거나 또는 약간 짧은 분해 기간을 가져야 한다. 의약은 상기 언급된 과정이 적용될 수 있는 유일한 물질은 아니다. 이것은 다수의 다른 물질이 생분해성 코팅된 스텐트 위에 놓여질 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 물질은 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포, 종양 등의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함할 수 있다.

의약은 다음의 방법 중 어느 것을 사용하여 스텐트 위에 적용될 수 있다:

1) 스텐트의 골격 위에 의약의 직접 적용

2) 스텐트의 코팅된 골격 위에 의약의 적용

참조 1) 의약은 활성 물질의 치료 효과를 보호하고, 각각의 방출 메커니즘을 제어하고, 제조된 스텐트 위의 놓여짐을 가능하게 하는 분해가능한 중합체 외피에 캡슐화된다. 의약의 놓여짐 전에, 스텐트의 골격은 접착 특성을 증진시키려는 목적으로 표면 처리 과정을 거친다. 표면 처리는 5 내지 60%, 바람직하게 10 내지 15%의 농도를 가진 중합체 용액의 적용이다. 이러한 용액은 본 분야에 공지된 적합한 생분해성 중합체 중 어느 것으로 제조될 수 있다. 상기 표면 처리를 거칠 때 스텐트는 심축에 놓여진다. 이후 스텐트는 열 처리를 거친다. 처리 온도는 20 내지 80℃의 범위에서 선택된다. 전술한 단계에서 제조된 후, 스텐트에 의약을 함유하는 중합체 용액으로 구성된 층이 제공된다. 중합체 용액 중 의약의 함량은 1 내지 20%, 바람직하게 1 내지 5%일 수 있다. 스텐트의 표면 처리에 사용된 중합체 재료와 의약을 함유하는 중합체 재료는 동일한 종류인 것이 바람직하다. 그 이유는 이 재료들의 양호한 접착 특성에 대한 요건 때문이다. 이후 의약을 함유하는 중합체의 놓여진 층은 열 처리 단계를 거친다. 필요하다면 스텐트는 후속 단계에서 생분해성 탄성 호일로 코팅될 수 있다.

참조 2) 다른 경우, 의약은 스텐트의 코팅에 놓여진다. 이 경우, 코팅된 생분해성 스텐트는 다시 코팅 심축에 배치된다. 이어서 스텐트는 스텐트의 접착 특성을 증진시키려는 목적으로 중합체 용액을 적용하는 표면 처리 과정을 거친다. 중합체 용액은 5 내지 60%, 바람직하게 10 내지 15%의 농도를 가질 수 있다. 이러한 용액은 본 분야에 공지된 가용성 생분해성 중합체 중 어느 것으로 제조될 수 있다. 이후 스텐트는 열 처리를 거친다. 처리 온도는 20 내지 80℃의 범위에서 선택된다. 전술한 단계에서 제조된 후, 아직도 코팅 심축에 놓여진 상태인 스텐트에 의약을 함유하는 중합체 용액으로 구성된 층이 제공된다. 중합체 용액 중 의약의 함량은 1 내지 20%, 바람직하게 1 내지 5%일 수 있다. 스텐트의 표면 처리에 사용된 기본 중합체 재료와 의약을 함유하는 중합체 재료는 이 재료들의 양호한 접착 특성을 보장하기 위하여 동일한 종류인 것이 바람직하다. 이후 의약을 함유하는 중합체의 놓여진 층은 또한 열 처리 단계를 거친다.

요약

본 발명에 따른 생분해성 스텐트는 생분해성 섬유, 특히 다음과 같은 섬유로 제조된다:

- 방사선 불투과성 필러를 함유하고, 소위 말하는 최종 섬유 코어를 형성하는 중합체 섬유, 상기 코어는 최종 섬유의 코팅을 형성하는 다른 중합체 재료에 봉입된다(코어 및 코팅의 중합체 재료는 상이할 수 있으며, 따라서 최종 섬유의 생체분해성에 대한 영향이 제어 가능하다), 또는

- 균일하게 분산된 방사선 불투과성 물질을 함유하는 중합체 섬유, 또는

- 균일하게 분산된 방사선 불투과성 물질을 함유하는 중합체 용액으로 코팅된 중합체 섬유(이 경우, 각각의 중합체 재료는 역시 상이할 수 있으며, 따라서 최종 섬유의 생체분해성에 대한 영향이 제어 가능하다).

마지막으로, 완성된 스텐트의 꼬여 있는 섬유들은 방사선 불투과성 물질을 함유하는 중합체 분산물로 코팅될 수 있다(다시 각각의 중합체 재료는 상이할 수 있다).

완성된 스텐트는 코팅되지 않은 채로 유지되거나, 또는 "천연" 생분해성 호일로 형성된 코트를 구비할 수 있다. 상기 호일에서 중합체의 함량은 1 내지 80중량%, 바람직하게 10 내지 20중량%의 범위일 수 있다.

추가의 단계는

스텐트의 골격에 활성 물질, 특히 의약이 캡슐화된 생분해성 호일에 의해서 형성된 코트를 제공하는 단계, 또는

활성 물질이 캡슐화된 다른 생분해성 호일과 함께 "천연" 생분해성 호일에 의해서 형성된 코트를 가진 스텐트를 제공하는 단계이다.

활성 물질은 의약, 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포 또는 종양의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함하는 물질의 군으로부터 선택될 수 있다.

산업상 이용가능성

생분해성 탄성 호일로 코팅된 생분해성 스텐트의 주 적용 분야는 위장관이다. 스텐트의 적용은 특히 식도, 위와 십이지장 사이의 이행부, 십이지장 또는 소장의 어느 곳, 결장 및 직장에 바람직할 수 있다. 본 발명에 따른 스텐트는 또한 담도 및 췌장길에 적용될 수 있다. 스텐트는 또한 기관이든 또는 기관지/모세기관지든 기도에 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 눈물길 또는 부인과에 적용될 수 있다. 본 발명은 이러한 적용이 분명히 가능할지라도 혈관계에 적용되는 것을 일차적으로 의도하지는 않는다. 그러나 후자의 용도는 본 발명의 범위에 들어가지 않는다.

주 적용 분야는 또한 상기 언급된 인체 내부의 관상 장기가, 예를 들어 수술적 개입으로 인하여 폐색되었을 때 이러한 관상 장기의 개방성의 제공을 포함한다. 이러한 폐색은 또한 다양한 악성 또는 양성 구조물, 누공, 문합 및 출혈성 누출부에 의해서 야기될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 생분해성 자체-팽창형 스텐트는 줄기세포의 캐리어로서, 그리고 조직의 직접 재생 치료를 위한 스캐폴드로서 사용할 수 있다. 여기서 스텐트는 그것의 벽이 줄기세포에 의해서 회복될 때까지 관상 장기의 개방성을 지지하고 보장한다. 본 발명에 따른 스텐트는 또한 유전자 및 단백질의 캐리어로서 사용할 수 있다.

Claims (5)

1. 꼬여 있는 생분해성 섬유들로 구성된 베이스 구조를 포함하는 자체-팽창형 생분해성 스텐트로, 엑스선 불투과성 필러를 함유하는 코어 중합체 섬유가 추가의 중합체로 피복되거나, 또는
   - 상기 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되거나, 또는
   - 중합체 코어 섬유가 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅되며,
   - 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들은 또한 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 코팅되고, 상기 코팅은 스텐트의 기본 구조 상에 제공된 생분해성 호일을 형성하며, 호일 안에 활성 물질이 캡슐화되고, 상기 활성 물질은 의약, 단백질, 효소, 유전자, 줄기세포 또는 종양의 국소 치료에 사용되는 방사선 활성 물질을 포함하는 물질의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자체-팽창형 생분해성 스텐트.
   
2. 꼬여 있는 생분해성 섬유들로 구성된 베이스 구조를 가진 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법으로서, 상기 방법은 엑스선 불투과성 필러를 함유하는 코어 중합체 섬유를 추가의 중합체로 피복하는 단계, 또는
   - 중합체 코어 섬유에 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산되는 단계, 또는
   - 중합체 코어 섬유를 엑스선 불투과성 물질이 균일하게 분산된 중합체로 코팅하는 단계,
   - 이어서 스텐트의 기본 구조에 생분해성 호일을 제공하기 위하여 엑스선 불투과성 필러의 분산물 및 중합체로 스텐트의 완전한 기본 구조를 형성하는 꼬여 있는 섬유들을 코팅하며, 호일 내부에는 활성 물질이 캡슐화 되어 있고, 이 단계에서 엑스선 불투과성 필러를 제공 받은 스텐트가 열 처리를 거치며, 이어서 제1 의약을 함유하는 엑스선 불투과성 섬유로 이루어진 생분해성 탄성 호일로 코팅되고, 이 방식으로 제조된 후, 스텐트는 두 번째의 열 처리를 거치고, 상이한 제2 의약을 함유하는 추가의 더 얇은 생분해성 호일로 다시 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
3. 제 2 항에 있어서, 상기 스텐트가 여러 종류의 분해가능한 중합체를 포함하는 섬유로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법.
   
4. 제 2 항에 있어서, 상기 스텐트는 스텐트의 존재에 대한 조직 반응의 제어를 유지케 하는 것을 가능하게 하는 캡슐화된 의약을 함유하는 중합체 물질로 코팅되는 것을 특징으로 하는 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법.
   
5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스텐트가 코팅 심축에 배치되고,
   - 저장소의 병이 중합체 용액으로 채워지고,
   - 중합체의 분리된 양이 도포할 코팅의 바람직한 두께에 따라서 계량 장치에 의해서 선택되고,
   - 이후 용액이 좁은 구멍을 통해서, 바람직하게 정해진 속도로 수평 방향으로 움직이는 바늘에 의해서 스텐트 위에 놓여지고,
   - 스텐트가 연속 방식으로 또는 불연속 방식으로 호일로 코팅될 수 있고,
   - 심축 상에 형성되어 상기 용액으로 코팅된 후, 상기 스텐트는 노 안에 배치되며, 여기서 중합체가 건조되고, T_m - 10℃의 온도에서 스텐트의 표면에 막이 형성되고,
   - 호일이 다음의 형상 중 하나를 취할 수 있는데, 그것은 스텐트의 전체 표면을 피복할 수 있거나, 스텐트의 근위부와 원위부는 블랭크로 남기고 스텐트의 중간 부분을 피복할 수 있거나, 또는 상이한 두께 및 길이를 가진 가변적인 수의 횡단방향 또는 길이방향 스트립을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 자체-팽창형 생분해성 스텐트의 제조 방법.

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