CZ2011526A3 - Samoexpandovatelný biodegradabilní stent pripravený z radiopacitního vlákna potažený biodegradabilní fólií a lécivem a zpusob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Samoexpandovatelný biodegradabilní stent (1) obsahující základní konstrukci spletenou z biodegradabilního vlákna, kdy je jádrové polymerní vlákno (2) s rentgenove kontrastním plnivem obaleno dalším polymerem, nebo polymerní jádrové vlákno (2) je opatreno rovnomerne dispergovanou rentgenove kontrastní látkou, nebo polymerní jádrové vlákno (2) je potažené polymerem, ve kterém je rentgenove kontrastní látka rovnomerne dispergována. Dále jsou spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) potaženy disperzí plniva s rentgenove kontrastní látkou a polymerem, címž je základní konstrukce stentu (1) opatrena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, pricemž aktivní látkou jsou lécivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové bunky, radioaktivní látky pro lokální lécbu nádoru. Pri zpusobu výroby biodegradabilního samoexpandabilního stentu (1) se jádrové polymerní vlákno (2) s rentgenove kontrastním plnivem obalí dalším polymerem, nebo polymerní jádrové vlákno (2) se opatrí rovnomerne dispergovanou rentgenove kontrastní látkou, nebo se polymerní jádrové vlákno (2) potáhne polymerem, ve kterém je rentgenove kontrastní látka rovnomerne dispergována. Spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) se potáhnou disperzí plniva s rentgenove kontrastní látkou a polymerem, címž je základní konstrukce stentu (1) opatrena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka. Po opatrení rentgenkontrastním plnivem se stent (1) podrobí tepelné úprave, nacež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií (3) vyrobenou z biodegradabilního rentgenkonstratního vlákna obsahující lécivo a takto pripravený stent (1) se podruh

Description

Vynález se týká stentu, jehož kostra je tvořena z biodegradabilních vláken, která jsou vzájemně propletena, stent je radiálně samoexpandovatelný, přičemž stent je potažen biodegradabilní fólií a na fólii nebo na vláknu je naneseno léčivo, přičemž vlákno je rentgenkontrastní.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je známá široká paleta stentů pro různé indikace jako je oblast vaskulární a oblast gastrointestinální. Rovněž materiálové složení stentů je velice různorodé a jsou známy stenty z různých biologicky odbouratelných materiálů. Stenty obecně slouží k zachování průchodnosti trubicových orgánů v lidském těle. Mezi takové orgány patří celá trávicí trubice, hlavně však jícen, oblast dvanáctnřku, tenkého a tlustého střeva a konečníku. Mezi stentované orgány lidského těla mohou však patřit i žlučové nebo močové cesty a nově i pankreatické cesty. Hlavní oblastí vhodnou pro stentování je oblast vaskulární. Předkládaný vynález není primárně určen do této oblasti, i když i tam lze předpokládat jeho úspěšné použití. V neposlední řadě dochází ke stentování dýchacích cest_;a to jak průdušnice, tak i průdušnic a průdušinek. Je známým faktem, že stenty se vyrábějí z materiálů, které jsou pro tělo příznivé, tzv. biokompatibilní. Tím je myšleno, že jejich přítomnost nevyvolává nežádoucí reakci okolní tkáně. Stenty se běžně vyrábějí z celé palety biokompatibílních kovových materiálů a slitin. Velkou výhodou těchto materiálů je jejich velká trvanlivost v lidském těle. Pokud však je zamýšleno použití stentu pouze dočasné a předpokládá se uzdravení pacienta, musí nevyhnutelně nastat okamžik, kdy je nutné stent extrahovat. (Pomineme paliativní léčbu pacientů). Tato extrakce, která není, zvláště pokud je stent na svém místě již hodně dlouho, jednoduchou záležitostí se může pro pacienta stát velmi traumatizujícím a nebezpečným zážitkem. U některých velmi komplikovaných případů může dojít během doby kdy je stent implantován k přerůstání hrdel stentu okolní tkání, která tak znemožní následnou extrakci stentu. Jednou z možností jak preventivně zabránit prorůstání tkáně strukturou stentu a jeho okraji je m j. použití kovových stentů s léčivy, která mají těmto nepříznivým jevům zabránit. Nevýhodou v takovém případě je, že se jedná o kovový stent, který je nutno extrahovat. Dále také, že je léčivo na stentu po omezenou dobu a dříve nebo později dojde kjeho vyčerpáni a stent původně s aktivní léčebnou látkou se tak stává normálním metalickým stentem se všemi jeho výhodami a nevýhodami. Mechanické odírání tkáně kostrou stentu či hyperplastická reakce na přítomnost cizího tělesa se tak může opět výrazně projevit. Poté nezbývá než přistoupit k lokálnímu dávkování léčiva např. pomocí balónů, popřípadě zvolit konvenční medikamentózní léčbu.

Stenty můžeme rozdělit do dvou velkých tříd. Jedna jsou tzv. pletené stenty, do druhé třídy patří laserem řezané stenty. Obě tyto skupiny mají své přednosti a nevýhody. Laserem řezané stenty se převážně uplatňují v koronární oblasti, doménou pletených stentů je gastrointestinální a dýchací trakt. Pletené stenty lze dále rozdělit na stenty samoexpandabilní a stenty expandované balónem (Ú| S^Pat.

4χ886*062). Laserem řezané stenty musí být expandovány balónem ve všech případech. Jedním z nejvíce respektovaných samoexpandovatelných pletených stentů je stent Wallsten (Uf S^Pat. 4*655*771). Tento stent je flexibilní, je tvořen tubulární pleteninou ze spirálovitě propletených vláken. Předností tohoto stentu je, že se umí sám rozevřít. Má tzv. tvarovou paměť a není nutné jej na jeho nominální tvar jako u 8^ Pat. 4*733*665 (Palmaz stent) expandovat balónem. Balónem expandovatelné stenty jsou v současné době na ústupu a jsou postupně vytlačovány samoexpandabilními stenty na bázi slitin s tvarovou pamětí jako je např. nitinol )[LL-S4 (pat. Ňoj 2011062831). Laserem řezané stenty představují druhou velkou skupinu stentů. Jejich hlavní použití je především v koronární oblasti a mezi jejich zástupci můžeme nalézt první stenty s kontrolovaným uvolňováním léčiv jako jsou stenty Pat. ΪΜ 2008033532 a U^S^Pat. 'Aloj 2005180919. Tyto stenty jsou tvořeny kovovou kostrou, na kterou je deponována vrstva polymeru s léčivem, která nemusí být jediná a která má specifickou dobu degradace v závislosti na použitém polymeru. Doba degradace polymeru poté určuje i výsledný čas, po který bude docházet ke kontrolovanému uvolňování léčiva jako je tomu v přihlášce MX 9602580 A. Tato řešení představují v současnosti aktuální stav techniky.

Snaha použít materiály a řešení, která budou odolávat přirozené snaze lidského organismu se s cizorodým tělesem vypořádat, nemusí být jediným směrem kudy se vydat. Existuje i opačná možnos^a to zvolit právě takové materiály, které se vlivem působení lidského těla budou rozkládat, nebo budou dezintegrovat. Pro takovéto chování se vžily pojmy (bio)degradace a (bio)dezintegrace. Pod pojmem biodegradace se rozumí rozklad polymerního materiálu působením lidského těla na výchozí produkty polymerace. K rozkladu dochází za podpory enzymů, vody, tepla atd. O biodezintegraci hovoříme tehdy, dochází-li k rozpadu polymerního materiálu na jednotlivé díly, které samy o sobě nejsou prekurzory pro výrobu polymeru. Implantát se po uplynutí určité doby rozpadne na malé částice, které odcházejí přirozenou cestou z lidského těla ven. Je jasné, že tyto dva procesy neprobíhají od sebe jednoznačně odděleny a v lidském těle se během rozpadu implantátu uplatňují synergicky. Oba mechanismy rozkladu probíhají současně, ale v různých stádiích různé intenzivně.

V případě biodegradabilních stentů se jedná o válcovité útvary různých rozměrů a tvarů, vyrobené z různých degradabilních materiálů vyráběné některou z forem pletení popřípadě řezané laserem. Jedním zmožných provedení je

biodegradabilní stent zmiňovaný např. v patentu U|^ 5,733*327, kdy se jedná o stent určený primárně pro vaskulární aplikace, připravený mimo jiné z polydioxanonu. Nejedná se však v tomto případě o samoexpandabilní řešení, stent musí být do svého nominálního tvaru dilatován balónem. Rovněž použití rentgenkontrastního plniva zde není dále specifikováno a jeho umístění ve vlákně není zmiňováno vůbec. Navíc výsledná struktura stentu je tvořena tkaním a ne pletením jak předpokládá tento vynález. Toto řešení rovněž předjímá možnost použití léčiva zaměřeného na řešení potíží při aplikaci do koronárních cest - hyperpiastické reakce, ale oproti zde předkládanému řešení se nejedná o stent potažený biodegradabilní elastickou folií, jejíž použití je pro přihlášku tohoto vynálezu jednou z klíčových součástí. Řešení, která se objevuje např. v patentu EP

bioresorbovatelných polymerů na bázi kyseliny mléčné (PLA), polyglykolidu (PGA), kyseliny polyglykolidové (PGA-PLA kopolymer), polydioxanonu (PDS), polyglykonátu nebo e-kaprolactonu. Je možné, jak je představeno v tomto vynálezu, použít aktivní léčivo a rentgenkontrastní plnivo. Zřejmou nevýhodou tohoto vynálezu je, že se musí stejně upevňovat na angiografický balónový katétr zajišťující roztažení stentu a jeho přilehnutí k lumenu. Obě tato řešení ukazují na základní nedostatky biodegradabilních stentů,a to na nezbytnost jejich vynucené (balón) expanze na nominální tvar. Reprezentanty samoexpandovatelných biodegradabilních stentů představují řešení u£SjJPat. iNo( 2009157158 a E~~R[Pat. 1795151. Zde jsou představeny stenty pletené z polydioxanonového vlákna, které je pleteno do charakteristických tubulárních tvarů a kde je vláknu speciální tepelnou úpravou vtisknuta tvarová paměť. Tato řešení, ale nepředjímají možnost použití elastické folie, rentgenkontrastního vlákna a léčiva. Patent EP y 21^25 A2 ukazuje biodegradabilní implantát, který je vyrobený z degradabilního materiálu, který je smíchán se sklem nebo keramikou. Podstatou tohoto řešení je větší pevnost a kontrolovaný rozpad degradovatelných plastů. Není zde ale zmíněna vnitřní struktura takto připraveného polymeru, popřípadě další přidané vlastnosti skla nebo keramiky. Plnivo, které je součástí vlákna a tvoří tak vlastně vlákenný kompozit, není nijak diskutováno.

Většina zde zmíněných řešení je aplikovatelná na vaskulární oblast ačkoliv se předjímá použití těchto stentů i v jiných trubkovitých částech lidského těla, jakkoli je takový technologický transfer obtížný. Existují rovněž stenty se zabudovanou radioaktivní látkou pro léčbu nádorů jak je ukázáno v patentu U|^ Sx iPat-NaJ 6/159^142, kdy je použita kovová kostra stentu, na kterou je nanesen polymerní povlak s radionúklidy, kdy polymerní povlak může být degradabilní nebo nedegradabilní. Zmíněné zařízení je určeno pro vaskulární aplikace a jako nosič je použit laserem řezaný stent. Polymerní vrstva nemusí být jediným řešením koronárních stentů kovových, dalším možným přístupem je rovněž použití mikročástic, které slouží jako ochranný obal léčiva. Tyto částice jsou poté dispergovány v polymeru jako v patentu 2004052859 A1.

Jelikož existuje značná pojmová nejednotnost a nepřesnosti v definicích následujících pojmů jako jsou degradace, biodegradace, dezintegrace, biodezintegrace apod. je třeba vysvětlit jejich smysl ve vztahu k předkládanému vynálezu. Všechny tyto pojmy vyjadřují rozklad polymeru a zhoršování jeho mechanických vlastností. Rozdíl je pouze v tom jakými mechanismy je rozkladu dosahováno. Působením lidského těla na polymerní řetězce dochází k jejich rozkladu na výchozí monomery. Toto se týká pojmů, jako je degradace a biodegradace, které jsou obecně definovány jako snižování molekulové hmotnosti nebo polymeračního stupně polymeru. Tento jev nastává nejčastěji působením vody, slunečního záření nebo enzymů. Předmětem toho vynálezu není přesné vymezení těchto pojmů a přesných mechanismů degradace materiálů, ale pojem je definován jako obecné zhoršování mechanických vlastností biodegradovatelného polymerního stentu, a to hlavně co se týče jeho pevnosti, elastické paměti a tuhosti. Ve všech zmiňovaných mechanizmech degradace dochází ke snižování sledovaných veličin, což má přímý vliv na chování stentu. Pod pojmem dezintegrace se rozumí rozpad celistvosti stentu, zejména potahu a struktury vláken. Rovněž není zájmem předkládaného vynálezu zkoumat přesné příčiny a mechanismy desintegrace, ať už se dějí vlivem prostředí lidského nebo zvířecího těla, vody nebo enzymů. Pro předkládaný vynález má význam samotný proces jako takový, který má opět vliv na mechanické vlastnosti stentu a na jeho použití a předkládané řešení. Pojmy biodegradovatelný a biodezintegrovatelný jsou v tomto patentu považovány za ekvivalentní v tom smyslu, že výsledným jevem v obou případech je rozpad biodegradabilního stentu i když jejich definice jsou odlišné. Jako zmíněný jev zastřešující pojem byl vybrán pojem biodegradovatelný stent Rozumí se zde rozpad potahu a sítě stentu na menší části. Ty jsou poté přirozenou cestou vypuzeny ven z těla (hlavní část), popřípadě je jejich část tělem vstřebána a metabolizována na produkty neškodné pro lidské tělo ať už jde o kostru stentu, její potah, popř. léčivo, které je na stentu obsaženo. Většina v současnosti předkládaných řešení obsahuje kovové jádro stentu, které může být buď samoexpandabilníjnebo se jedná o laserem řezané stenty, které jsou potažené jednou nebo více polymerními vrstvami z degradabilních léčivo obsahujících polymerů. Skutečnost, že v současnosti neexistuje takové řešení, v takovém rozsahu v jakém je zde předkládáno, svědčí o mimořádné náročnosti daného úkolu.

Pro zobrazení umístění stentu se nejčastěji používá rentgenové záření, což vyžaduje, aby byl materiál radiopacítní a tak mohl být na rentgenu vidět. Pro správnou funkci stentu je důležité jeho správné umístění na správné místo. K orientaci a přesnému umístění implantátu (stentu) slouží rentgen kontrastní značky, které označují rozměry a umístění stentu vtkáni. Při použití speciálního kovového materiálu jakým je např. Elgiloy (Uj^SjPat. 5,630*840), kde je jádro drátu tvořeno rentgenkontrastní výplní, je vidět celá struktura stentu. V oblastí ρ Íastovych (polymerních) stentů existují v zásadě dvě rozdílná řešení. Řešení jako např. JP

200901799 na bázi organických sloučenin jodu nebo bromu (EP 1*010424) anebo chelátových komplexů zlata (U| S_z Pat. ^;JMo| 2010/0047312 A1). Další z možností je použití polymerního materiálu se solemi rentgenkontrastních látek jako jsou wolfram, barium, bismut, tantal, platina, zlato nebo iridium, které jsou v extruderu promíchány za vzniku rentgenkontrastního vlákna nebo jiného tvaru (EP 0.894503 A2).

Λ Λ

Před mete mnohoto vynálezu je příprava a použití pouze rentgenkontrastních vláken.

V patentu S_x 2005251248 A1 je použit jiný přístup než v předešlém patentu, kde bylo jádro rentgenkontrastní a obal byl tvořen vlastním materiálem stentu.

V tomto řešení je jádro stentu tvořeno blíže neurčeným materiálem, který stentu propůjčuje jeho mechanické vlastnosti a je potažen rentgenkontrastním potahem.

Není zde blíže specifikován materiál, který lze takto použít, popřípadě jakých typů stentů se předložený vynález týká.

V současnosti neexistuje řešení v oblasti biodegradabilních samoexpandabilní stentů, které by byly potaženy elastickou degradabilní folií a kde vlákno nebo folie by byly plněny rentgenkontrastním plnivem a zároveň i léčivem.

Předmětem tohoto vynálezu je biodegradabilní samoexpandabilní stent, jehož kostra je tvořena degradabilním vláknem a který je pokryt biodegradabilní elastickou fólií.

Dalším zájmem tohoto vynálezu je vytvoření stentů, který by byl rentgenkontrastní bez použití tradičních značek ₍a to pomocí technik jako jsou koextruze, nanášení a příprava směsí polymeru s radiopacitním plnivem. A to při zachování všech mechanických parametrů stentů a délky doby jeho degradace. Dalším zájmem je představit výše zmíněný stent, který bude obsahovat ve své struktuře zabudované léčivo. A to buď na povrchu degradabilní fólie, nebo ve struktuře vlákna.

Dalším zájmem je i výroba kostry stentů dvěma odlišnými způsoby.

Dalším zájmem je představit techniky výroby rentgenkontrastních vláken pomocí extruze a koextruze.

Dalším zájmem je i příprava biodegradabilní fólie technikou lití.

Obecně je cílem vynálezu Je| představit samoexpandovatelný biodegradabilní stent, který by umožnil kontrolu jeho uložení pomocí rentgenu a zároveň který by nesl léčivo.

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky odstraňuje do značné míry samoexpandovatelný biodegradabilní stent podle vynálezu, který je spleten z biodegradabilního vlákna a jehož podstata spočívá v tom, že jádrové polymerní vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem je obaleno dalším polymerem, nebo

- polymerní jádrové vlákno je opatřeno rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo

- polymerní jádrové vlákno je potažené polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována,

- přičemž dále jsou spletená vlákna hotové základní konstrukce stentů potaženy disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem čímž je základní konstrukce stentu opatřena biodegradabilní fólií, ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž aktivní látkou jsou léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů.

Podstatou vynálezu je rovněž způsob výroby stentu jehož podstata spočívá v tom, že jádrové polymerní vlákno s rentgenově kontrastním plnivem se obalí dalším polymerem, nebo polymerní jádrové vlákno se opatří rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo polymerní jádrové vlákno se potáhne polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, přičemž dále se spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu potáhnou disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stentu opatřena biodegradabilní fólií, ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž po opatření rentgenkontrastním plnivem se stent podrobí tepelné úpravě, načež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií vyrobenou z biodegradabilního rentgenkontrastního vlákna obsahující léčivo a takto připravený stent se podruhé tepelně zpracuje, načež se znovu opatří další tenčí bíodegradovatelnou fólií s obsahem jiného léčiva.

Ve výhodném provedení se stent vyrobí z vláken obsahujících více druhů degradabilních polymerů,

V jiném výhodném provedení se stent potáhne polymerem s enkapsulovaným léčivem pro kontrolu reakce tkáně na stent.

V dalším výhodném provedení se stent potahuje, tak že se nejprve umístí na potahovací trn, poté se do lahve zásobníku umístí roztok polymeru, pomocí dávkovacího zařízení se nastaví odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu, poté se na stent dávkuje roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou rychlostí, stent se potáhne kontinuálně či nediskontinuálně fólií, načež se stent na trnu s naneseným roztokem zasune do pece a zde při teplotě T_m - 10°C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu fólie na povrchu stentu, přičemž stent se potahuje fólií od začátku stentu až po jeho konec, nebo se vytvoří tak, že proximální i distální část stentu je bez pokrytí fólií, nebo se stent potahuje příčnými nebo podélnými proužky, čímž se vytvoří požadovaná tloušťka a délka fólie.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude dále přiblížen pomocní výkresu, kde na obr.1 je znázorněn stent podle vynálezu a obr. představuje detail s částí nepotaženého a z části potaženého stentu.

Příklady provedení vynálezu

Na obr.1 a 2 je vidět stent 1 sestávající z vlákna 2 a potahu ve tvaru fólie 3.

Vlákna 2, ze kterých se stent 1 vyrábí, mohou mít průměr mezi 0,1 fwH až 1 mm. Přičemž preferovaný rozměr je mezi 0,3 až 0,6 mm. Vlákna mohou mít na průřezu tvar kulový, ale je možné připravit i vlákna s oválným průřezem, popřípadě různé stuhy a podobně, které jsou rovněž pokládány za vynálezeckou činnost vztahující se k tomuto vynálezu. Preferovaným tvarem je však kruhový průřez vlákna. Pod pojmem vlákno v tomto vynálezu se myslí vlákno s rentgenkontrastním plnivem, pokud není řečeno jinak. Jako vhodný materiál pro výroby samoexpandovatelného biodegradabilního stentu 1. se jeví polymery na bázi kyseliny mléčné, glykanové, glykolové, butyrátové, hyaluronové nebo polydíoxanonu. Jako nejvhodnější se jeví polydioxanon se svou dobou degradace v závislosti na vlivu okolního prostředí od 3 do 4 měsíců. Dále také vzhledem ke svým příznivým mechanickým vlastnostem.

Z vláken je poté technologickým postupem, kterému se říká pletení, upletena do tubulárního nebo kónického tvaru síťovina. Podle množství k pletení použitého vlákna se budou stenty 1_od sebe odlišovat.

Následně je přistoupeno k první tepelné úpravě stentu 1, jejímž smyslem je zajistit tvarovou stálost připraveného výpletu a odstranit residuálnf napětí, které vzniklo v průběhu pletení stentu 1.

Stent 1 je poté potažen samoexpandabilní biodegradovatelnou elastickou folií 3,a to technologickým postupem tzv. potahování, který je rovněž podstatou tohoto vynálezu. Význačným znakem této folie je dobrá adheze k pletenině stenu, která může být zvýšena apretační úpravou. Dále velká elasticita a schopnost degradace, nebo dezintegrace. Rovněž schopnost fólie rozpadnout se a být oddělena od stentu 1 dříve než se začne rozpadat samotná kostra stentu 1.

Takto připravený potažený stent 1 je podruhé tepelně zpracován, kde tato tepelná úprava slouží k odstranění rozpouštědla při přípravě polymeru a k nastavení tvarové paměti materiálu. Tato tvarová paměť stentu 1 je nanejvýš důležitá pro klinické použiti stentu. Stent 1. je před svou implantací do gastrointestinálního nebo do dýchacího ústrojí apod. komprimován do zaváděcího zařízení, které slouží k přesnému umístění stentu na požadované místo. Na požadovaném místě je uvolněn ze zavaděče a rozevře se právě díky tvarové paměti až na svůj nominální rozměr. Toto je podmíněno vhodnou konstrukcí stentu 1, elasticitou fólie a teplotním nastavením při druhé tepelné úpravě. Díky rentgenkontrastní kostře je stent 1 dobře viditelný vzavaděč^a to i při umisťování a uvolňování stentu 1 na místo použití. Rovněž je díky rentgenkontrastu možné pozorovat jeho rozevírání na nominální průměr a tím i rozšiřování zúženého místa stenózy, účinek stentu 1 in šitu.

Stent 1 je poté potažen další, tentokrát tenčí biodegradabilní fólií 3 s obsahem léčiva, popřípadě může být léčivo enkapsulované v biodegradabilním polymeru naneseno přímo na stent či fólii (potah stentu). Způsob potahování stentu a nanášení léčiva jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu. Přítomné léčivo má za úkol ovlivňovat nepříznivou reakci tkáně na přítomnost stentu. K reakci tkáně na implantát, v tomto případě na stent, dochází při každé implantaci stentu 1. V ojedinělých případech může však být reakce tak silná, že může dojít k omezení průchodnosti stentu. Úkolem naneseného léčiva je reakci tkáně na implantát ovlivnit a pokud možno zabránit opětovnému vytvoření zúžení, tzv. stenózy. Oproti jiným léčivem potaženým stentům nabízí předkládané řešení uvolňování léčiva pouze po dobu přítomnosti stentu v lidském těle. Léčivo se uvolňuje a působí po dobu životnosti stentu a v okamžiku dezintegrace nebo degradace stentu 1 dojde i k vyčerpáním léčiva. U v současnosti známých řešení, tj. léčivo nanesené na kovovém stentu může po vyčerpání léčiva dojít k reakci tkáně na stent 1. Rychlost uvolňování léčiva je závislá na zvoleném polymeru, který léčivo obsahuje V případě, že je použit polymer s rychlou dobou degradace, je léčivo uvolňováno po kratší dobu a v případě, že je jako nosič léčiva zvolen polymer s dobou rozpadu delší je léčivo uvolňováno po delší dobu. Uvolňování léčiva je vždy ukončeno nejpozději v okamžiku rozpadu stentu 1. Při přípravě stentů 1 s kontrolovaným uvolňováním léčiv je důležité mít na paměti kritickou teplotu, kterou lze při výrobě použít, aniž by došlo k ovlivnění účinku léčiva.

Nespornou výhodou předkládaného řešení je i to, že stent je velmi flexibilní a dokáže se přizpůsobit tvaru okolní tkáně, jejímu zakřivení a průsvitu. Takovýto biodegradabilní samoexpandovatelný stent 1 z biodegradovatelného vlákna 2 s rentgen kontrastním plnivem a krytý biodegradovatelnou elastickou folií 3 obsahující léčivo je vytvořen způsobem, který lze považovat za vynálezeckou činnost a v současnosti není toto řešení známo.

Součástí tohoto vynálezu jsou i ojedinělé způsoby výroby tohoto stentu.

Příprava rentgenkontrastního vlákna 2:

Předmětem vynálezu jsou níže uvedené možnosti přípravy rentgenkontrastního biodegradabilního vlákna 2 obsahujícího rentgenkontrastní plnivo,

A) Rentgenkontrastní vlákno 2 je tvořeno rentgenkontrastním jádrem, které je tvořeno biodegradovatelným polymerem a rentgenkontrastním plnivem a obalem z biodegradabilního polymeru. Nebo je rentgenkontrastní vlákno 2 tvořeno jádrem z biodegradovatelného polymeru a obalem z biodegradovatelného polymeru a rentgen kontrastního plniva.

B) Rentgenkontrastní vlákno 2, které je vytvořeno tak, že rentgenkontrastní materiál je rovnoměrně dispergován v celém průřezu vlákna 2.

C) Biodegradabilní vlákno 2 je potaženo biodegradabilním potahem, který obsahuje dispergované rentgenkontrastní plnivo.

Množství rentgenkontrastního plniva lze měnit a dosáhnout tak různé úrovně radiopacity vlákna 2. Hlavním smyslem je dosáhnout takového stupně radiopacity, aby byl stent 1 v porovnání s okolní tkání jasně viditelný. Takto připravené vlákno 2 se v lidském těle přirozeně rozloží, vstřebá, nebo se rozpadne na malé atraumatické částečky, které v případě gastrointestinálního traktu odejdou bezpečně přirozenou cestou ven. V případě dýchacího ústrojí dojde k jejich vykašlání nebo vstřebání do okolní tkáně. Rentgenkontrastní plnivo se buď částečně vstřebá, nebo bude enkapsulováno okolní tkání. Hlavní část odejde přirozenou cestou ven z těla, a to v obou dříve zmíněných případech.

Příprava rentgenkontrastního plniva:

Rentgenkontrastní plnivo tvoří materiál s velkou atomovou hmotností jako jsou W, Bi, Ir, Pt, Au nebo Ba^ to ve formě částic, nebo ve formě solí těchto sloučenin. Tyto mohou tvořit částice o velikosti primárních nano-částic v oblasti od 10 V100 nm, nebo mohou tvořit primární mikro-částice o velikost 1 <10 mm. Tvar těchto primárních částic může být kulový, deskový, mohou být ve formě vláken, jehliček nebo jiných známých geometrických tvarů. Je vhodné, aby tyto primární částice tvořily organizovanou strukturu, a to v závislosti na charakteru povrchu částic. Charakter povrchu částic lze změnit povrchovou úpravou s použitím povrchově aktivních činidel. Pokud má být povrch částic hydrofobní, bude k povrchové úpravě použito kyseliny stearové nebo jiné podobné mastné kyseliny. Je-li požadována hydrofilní úprava povrchu částic, bude použito sloučeniny na bázi silikonů nebo akrylátů. Nejvhodnější se jeví použití takové povrchové úpravy, která obsahuje polymemí řetězce polymeru, ve kterém jsou rentgenkontrastní částice dispergovány. Takto připravené rentgenkontrastní částice s povrchovou úpravou jsou poté použity pro vlastní výrobu rentgenkontrastního vlákna 2.

Příprava rentgenkontrastního vlákna:

Tři základní typy rentgenkontrastního vlákna 2 (viz výše), které jsou předmětem vynálezu, vycházejí z připraveného rentgenkontrastního plniva s povrchovou úpravou. Nejprve je nutné promísit rentgenkontrastní plnivo a granulát polymeru. Po odvážení materiálu a mechanickém promísení je přikročeno k přípravě polymemí směsi (pro případy A, B). Množství rentgenkontrastního plniva se pohybuje v rozmezí od 10 x 60 hmotnostních %. Směs je připravena ve formě granulátu kextruzi vlákna. Extruze je prováděna v klasickém extruzním zařízení,a to buď v jedno-šnekovém zařízení, nebo dvou-šnekovém zařízení. Extruzní parametry jsou nastaveny podle polymeru a množství plniva..

Ad A) Příprava rentgenkontrastního vlákna 2 s rentgenkontrastním jádrem a obalem z biodegradabilního materiálu se provádí tak, že se na koextruzní lince extruduje vlákno s rentgenkontrastním plnivem - jádro a na něj je koextruzí nanášena další vrstva vlákna - obal, tvořený v tomto případě biodegradovatelným polymerem. Rentgenkontrastní vlákno 2 s jádrem z biodegradabilního polymeru a obalem z biodegradabilního polymeru s rentgenkontrastním plnivem se připravuje tak, že se nejprve extruduje vlákno z biodegradabilního polymeru a na něj je koextruzí nanášen obal z biodegradabilního polymeru s rentgenkontrastním plnivem. Vzniká tak vždy vláknový kompozit, který se skládá z minimálně tří částí. Jádro vlákna, mezifáze a obal vlákna. Ve středu se může nacházet část obohacená rentgenkontrastním plnivem, na tuto vrstvu je nanesena vrstva biodegradabilního polymeru nebo naopak. Takto připravené vlákno má řadu výhod v porovnání s klasicky připraveným vláknem a každá část vlákna zde plní určitou specifickou funkci. Jádro nebo obal vlákna plní funkci rentgentkontrastní výplně. Tato výplň musí být však zvolena vhodně. Je třeba nalézt optimální vztah mezi obsahem plniva a mechanickými parametry výsledné polymerní směsi jako jsou pevnost v tahu a elastický modul. Výhodou vlákna s řentgenkontrastním jádrem je, že mechanické vlastnosti a degradace konečného koextrudovaného vlákna nejsou ovlivněny množstvím plniva, které může mít na tyto vlastnosti vlákna vliv.

Ad B) Vlákno z rengentkontrastním plnivem, které je volně dispergováno v polymeru vlákna se vytváří pomocí jednoduchého extruzního zařízení. Připravená směs biodegradovatelného polymeru s řentgenkontrastním plnivem je extrudována na klasické extruzní lince pro výrobu vláken.

V obou případech jsou takto připravovaná vlákna extrudována na zařízení určeném pro extruzi vláken. Vlákna jsou extrudována v nominálním průměru v rozmezí od 0,3**” 1 mm a poté dloužena na dloužící stolici v poměru od 1:2 do poměru 1:50, nelépe v rozmezí od 1:10 do 1:20, jsou dále teplotně stabilizována po dobu od 2 do 240 minut, ale nejlépe v rozmezí od 10 120 minut na teplotu v rozmezí charakteristických teplot polymerního kompozitu a to od teploty T_g do teploty T_m - 10 °C. Takto připravené vlákno je poté použito pro výrobu stentu nebo pro vpletení do struktury stenu.

Ad C) Další možností přípravy biodegradovatelného vlákna 2 s řentgenkontrastním plnivem je nanesení disperze výše připraveného a upraveného plniva v roztoku polymeru, který je stejný nebo i jiný než je polymer vlákna, na vlákno. Polymery použité pro rozpouštění a k disperzi rentgenkontrastních částic jsou ze skupiny polymerů biodegradabilních. Částice rentgenkontrastního plniva připravené v prvním kroku, jsou dispergovány v roztoku polymeru, který je rozpuštěný v rozpouštědle. Následně je biodegradovatelné vlákno 2 vhodným způsobem protaženo tímto roztokem. Roztok ulpívá na vlákně díky adhezním silám. Nastavením rychlostí protahování vlákna polymerním roztokem lze ovlivnit tloušťku polymerního filmu deponovaného na vláknu. Následně je odstraněno rozpouštědlo.

Výroba vlákna s různou dobou rozpadu

Uvedené techniky výroby rentgenkontrastního vlákna 2 metodou koextruze rentgenkontrastního jádra a polymerního obalu z degradabilního polymeru a naopak, lze použít i pro výrobu vláken složených zvíce než jednoho degradabilního materiálu. Výběr polymerů není omezen. Preferovaným řešením se jeví použití polydioxanonového jádra, na které je nanesena vrstva z polymeru s delší dobou rozpadu jako je například kyselina mléčná nebo polyepsilon kaprolakton. Jakkoli se tyto dva polymery jeví jako ideální pro dané použití, není výběr vhodných materiálů nijak omezen a lze použít i jiné degradabilní polymemí materiály, kopolymery, polymemí směsi a podobně.

Lze tak vyrobit vlákna, která mají různou dobu rozpadu v závislosti na použitém polymeru. Takto vyrobená vlákna lze vyrobit tímto postupem:

A) Koextruzí *A) Technologií lití

Ad A) Koextruzí lze vyrobit vlákno, kde jádro vlákna bude tvořeno degradabilním polymerem s určitou dobou rozpadu a jako jeho obal bude na toto jádro nanesen druhý polymer s dobou rozpadu odlišnou od doby rozpadu polymeru jádra. V první fázi je extrudováno jádro vlákna, poté je na vlákno extrudována tzv. apretační vrstva zvyšující adhezi jádra vlákna k jeho obalu a zajišťující transfer napětí z povrchu vlákna do jádra. Dalším výrazným znakem této povrchové úpravy je zabezpečení dobré adheze mezi dvěma druhy polymerů₍a to zejména jako bariéra proti pronikání vody a jiných tekutin mezi obal a jádro vlákna, které by mohly narušit takto připravené kompozitní vlákno. Za ideální apretační úpravu se považuje blokový kopolymer, který je tvořený z polymerních bloků jádra budoucího vlákna a obalu budoucího vlákna. Tento blokový kopolymer je možné nanášet roztokovou metodou jako v případu B nebo koextruzní metodou jako v tomto případě. Například je-li použit jako jádro vlákna polydíoxanon a jako jeho obal polyepsionkaprolakton, je k apretační úpravě použit blokový kopolymer zmíněných dvou polymerů. Vrstva může mít tloušťku od 10 do 100 nm, obvykle se volí tloušťka mezi 20 až 40 nm. Na jádro vlákna s apretační úpravou, je poté metodou koextruze nanesen obal vlákna. Koextruzní parametry se volí podle indexu toku taveniny a podle teploty tání polymeru a jsou považovány za běžnou znalost v oboru poučeného technika a nejsou předmětem tohoto vynálezu. Vlákno je poté vedeno přes systém vyhřívaných kladek, které mají za cíl připravené vlákno stabilizovat a nadloužit Jako ideální se

považuje kombinace teploty v rozmezí od 60 do 100 °C, nejlépe však mezi 80 až 90 ^ŮC. Dloužící parametr vlákna, který se vypočítá jako poměr dloužené délky vlákna k jeho nedioužené délce, se může pohybovat v rozmezí od 1:5 až 1:20. Jako ideální se jeví dloužící poměr 1:7 až 1:12. Uvedené poměry se mohou měnit podle polymeru použitého k přípravě koextrudovaného vlákna a v závislosti na požadovaném průměru vlákna. Takto připravené vlákno je poté opatřeno apretační úpravou s cílem zajistit požadovaný lesk vlákna, jeho hladký povrch a dobrou kluznost. K tomuto účelu se používá například zředěný roztok polyvyni! alkoholu v rozmezí od 5ti do 10ti hmotnostních %. Výsledné vlákno je po finálním ošetření navíjeno na cívku.

Ad B) Ve druhém případě, lze uvedené vlákno připravit i roztokovou metodou. Jako polymer může být použit polyepsilon kaprolakton, nebo kyselina mléčná_;a to buď jejich polymery_í nebo kopolymery v různých kopolymeračních stupních a s různou délkou řetězce. Polymer je připraven rozpouštěním ve vhodném rozpouštědle. Vhodné rozpouštědlo se volí podle charakteru daného polymeru. Pro výše zmíněné polymery se za ideální rozpouštědlo považují například chlorovaná rozpouštědla. Je připraven roztok o vyšší koncentraci polymeru, tedy i s vyšší viskozitou, dále jen do hustý roztok. Takto připravený hustý roztok je v rozmezí od 15 t 35 %. Důležitou součástí výrobního postupu je i homogenní rozmíchání roztoku. Přes takto připravený roztok polymeru s určitou dobou rozpadu je poté vedeno vlákno z polymeru s jinou dobou rozpadu. Roztok ulpívá na vlákně díky adhezním silám. Nastavením rychlosti protahování vlákna polymerním roztokem lze ovlivnit tloušťku polymerního filmu deponovaného na vláknu. Pro lepší přilnutí deponované vrstvy k vláknu je možné použít apretační úpravu. Apretační činidlo, v tomto případě kopolymer složený z bloku polymeru, ze kterého je vyrobená vlákno a bloku polymery, který bude na vlákno deponován, je dispergováno stejným postupem a stejnou technikou na povrch vlákna před jeho protažením roztokem druhého polymeru. Poté je rozpouštědlo odstraněno a na vlákně vznikne kontinuální film z blokového kopolymeru. Takto předpřipravené vlákno se poté může potáhnout požadovaným polymerem. Vrstva polymeru s odlišnou dobou rozpadu nanesená z roztoku se pohybuje v rozmezí od 20 do 40 nm a je tedy tenčí než u polymerního (5 vlákna připraveného metodou koextruze. Pro určité typy polymerů je toto zpracování výhodnější a to proto, že nedochází na rozdíl od koextruze k tepelné úpravě vláken.

Výroba rentgenkontrastního stentu

Samoexpandovatelný biodegradabilní stent se vyrábí následujícími dvěma možnými způsoby:

A) Příprava stentu 1 na speciálním trnu

B) Příprava stentu 1 na opřádacím zařízení

C) Nanesení rentgenkontrastního plniva na stent 1 připravený způsobem A) nebo B)

Způsoby A) a B) se vyrábí stent 1 z biodegradabilního vlákna 2 s rentgenkontrastním plnivem vyrobeného podle předešlého způsobu A nebo B.

U způsobu C) je stent 1 vyroben z degradabilního vlákna 2 bez rentgenkontrastního plniva.

Ad A) Pletenina je vyráběna na trnu. Trn je vybaven tzv. vodícími drážkami, které slouží pro vedení vlákna a určují tvar výsledné pleteniny. Drážky trnu odpovídají průměru použitého vlákna. Tvar pleteniny může být tubulární. Pokud bude použit kónický trn s drážkami, je tvar stentu kónický. Pokud je použit trn s rozšířenou proximální, nebo distální částí, které mohou mít tvar tulipánu, popřípadě mohou být pouze jemně rozevřeny, získá se stent s identickým tvarem. Rovněž velikost geometrických útvarů, které vznikají proplétáním vlákna, může být různá. Trn je uchycen do uchycovacího zařízení tak, aby jím bylo možné otáčet kolem své vlastní delší osy. Na trn je poté navedeno vlákno. A to buď jedno vlákno, nebo dvě vlákna, která jsou na jedné straně trnu uchycena a poté vedena po obvodu spirály v drážce až na druhý konec trnu, kde je vlákno otočeno za použití kolíčku a vedeno zpět. Zpúšob otočení kolem kolíčku může být následující. Vlákno je kolem kolíčku otočeno pod úhlem menším než 90|°, popřípadě je otočeno kolem kolíčku pod úhlem větším než 90^°, ale ne větším než 360°. Poté je opět vedeno zpět až k místu, kde dojde ke křížení vláken. Vlákno je vedeno pod prvním vláknem až na konec, kde je opět otočeno kolem kolíčku. A to způsobem, který může být stejný nebo jiný než jak bylo uvedeno výše. Vlákna jsou střídavé proplétána pod nebo nad sebou. Stent je tvořen postupně jednotlivými šroubovicemi. Zapletením poslední šroubovice je výroba stentu ukončena. Konce vlákna jsou zapleteny do středu stentu. Takto lze zhotovit stenty s tzv. atraumatickámi konci. Atraumatickými konci stentu jsou rozuměny takové konce, které nemohou způsobit poranění nebo protrhnutí tkáně v lidském těle. Ad B) Druhým způsobem výroby pleteniny je výroba stentu z více než dvou vláken pomocí trnu a strojového mechanismu. Vlákna jsou odměřena a uchycena na trn, který je umístěn na otočném mechanismu. Tm je na své proximální části opatřen kolíčky, na kterých je možné uchytit různé množství vláken. Stenty se vyrábí např. ze 4, 6, 8, 10 a více vláken Počet těchto kolíčků je proměnný a přímo souvisí s počtem vláken, ze kterých se bude stent plést. Každé vlákno je ve své polovině uchyceno za kolíček na trnu a oba konce směřují od tmu po jeho stranách do mechanismu kde jsou oba konce uchyceny. Stent je tvořen pomocí otáčení středového trnu. Takto je vytvořen stent, který má jeden konec traumatický a jeden konec atraumatický. Stent je spolu s trnem sejmut ze zařízení. Traumatické konce jsou poté atraumatizovány následujícími způsoby:

1. Je možné konce zavařit tak, aby vytvářely některou z výše uvedených struktur. Zavaření konců je možné s použitím tepla nebo laseru, který je nastaven podle parametrů příslušného materiálu.

2. Další možností jak vytvořit atraumatické konce je jejich zalití do připraveného polymeru. A to tak , aby zalití vytvořilo ohebný pásek, ve kterém jsou všechna vlákna uchycena.

3. Dále je možné konce vláken slepit pomocí lepidla přijatelného pro zdravotnické použití.

Takto vytvořená síťovina na trnu je poté tvarově tepelně zafixována v peci, a to na teplotu, která závisí na vlastnosti použitého materiálu použitého pro výrobu stentu. Nelépe mezi teplotami T_g až T_m -10 °C , a to v časovém intervalu od 10 do 120 minut, nejlépe však mezi 20 * 40 minutami. V případě polydioxanonu se jako nejlepší jeví teplotní úprava v rozmezí od 80 do 120 °C po dobu 10 * 50 minut.

Ad C) Další možností přípravy biodegradovatelného rentgenkontrastního stentu je nanesení disperze připraveného a upraveného plniva v roztoku polymeru, který je stejný nebo i jiný než je polymer vlákna, na vlákno. Polymery použité pro rozpouštění a k disperzi rentgenkontrastních částic mohou být ze skupiny polymerů biodegradabilních. Částice rentgenkontrastního pliva připravené v prvním kroku, jsou dispergovány v roztoku polymeru, který je rozpuštěný v rozpouštědle. Vhodná disperze plniva je zajištěna intenzivním mícháním a s použitím ultrazvuku. Takto připravený materiál je poté zředěn dodatečným množstvím rozpouštědla na požadovanou koncentraci, která se pohybuje v rozmezí od 10 do 20 %. Takto připravený polymer je poté za použití techniky uvedené dále nanesen na kostru vlákna stentu. Vzhledem k nastavené viskozitě roztoku dojde k tomu, že polymer pokryje pouze vlákna stentu a nezatéká do meziprostoru mezi vlákny. Samotný stent tak dále zůstává nekrytý a je možné jej za použitím techniky, která je zmíněná dále, pokrýt biodegradabilní folií.

Potahování biodegradabilního stentu degradabilní fólií 3.

Dalším výrobním krokem při výrobě biodegradabilního potaženého stentu 1 je potažení stentu degradabilní fólií 3. Jako vhodný materiál pro výrobu degradabilního potahu stentu se jeví použití biodegradabilních materiálů, které mají vlastnosti elastomerů, popřípadě termoplastů. Jako nejlepší se jeví materiály s Youngovým modulem pružnosti pod 100 MPa, prodloužením při přetržení přes 400 %, žádnou nebo zanedbatelnou mezí kluzu a tvarovou pamětí mezi 80 až 90 %. Rychlost degradace je závislá na tloušťce materiálu. Tloušťka fólie 3 v tomto vynálezu se pohybuje v rozmezí od 20tw(do 200 mm, přičemž za ideální se považuje tloušťka fólie 3 od 80 do 120 mm.

Degradabilní fólie 3 se vyrábí následujícím postupem:

Nejprve je rozpuštěn materiál ve vhodném rozpouštědle. Za vhodné rozpouštědlo se považuje organické rozpouštědl, které má hydrofilní anebo hydrofobní charakter. Je možné i použití superkritických rozpouštědel. Za nejvhodnější jsou považována tato rozpouštědla: Aceton, Toluen, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid nebo chlorovaná rozpouštědla jako jsou chloroform nebo trichlorethan. Popřípadě jakékoli kombinace dvou a více rozpouštědel. Poté je polymer, který bude sloužit jako potah biodegradabilní stentu, rozpuštěna to v rozmezí od 1 do 80 hmotnostních procent. Jako výhodný se jeví rozsah od 10 do 20 % procent, tím je dosaženo vhodné viskozity připraveného roztoku a dobré filmotvornosti. Během rozpouštění je roztok intenzivně míchán. K míchání je možné použít magnetickou míchačku nebo míchačku na bázi odstředivky. Preferován je ten způsob, který vede k dobrému promísení polymeru a daného rozpouštědla a vzniku homogenního roztoku.

Připravený roztok je následně odvzdušněn od rozpuštěného plynu za použití vakuového zařízení. Jestliže je roztok o vhodné koncentraci a viskozitě připraven, je možné jej použít pro potažení stentu.

Zařízení pro potahování stentů 1 se skládá z následujících součástí:

Z trnu pro potahování stentů 1, který je umístěn horizontálně a má možnost rotovat podél své osy. Je vyroben z teplotně odolného materiálu, jakým je např. PTFE.

Ze zásobníku roztoku polymeru a dávkovacího zařízení, které reguluje množství dávkovaného silikonu.

Z rotačního zařízení, které slouží k uchycení trnu se stentem i a jeho rotaci. Vlastností tohoto zařízení je schopnost otáčet se kolem své osy ve směru nebo proti směru hodinových ručiček. Z dávkovacího zařízení vede vývod k horizontálně umístěnému stentu, který je opatřen tenkou trubičkou nebo otvorem, jakým může být například tenká jehla.

Z teplotní pece, která slouží k odstranění rozpouštědla z roztoku polymeru po nanesení na stent 1 a dále k zesítění polymeru. Teplota pece se volí podle teploty varu rozpouštědla. Slouží-li teplo i k zesíťění polymeru a vytvoření degradabilního elastomeru, je teplota nastavena tak, aby bylo dosaženo optimálních podmínek pro síťování polymeru. Pro odpaření rozpouštědla respektive pro zesíťění polymeru lze použít i infračervené nebo ultrafialové lampy.

Potahování stentu 1 se děje po sobě následujícími kroky:

a) Stent 1 je umístěn na potahovací trn.

b) Do lahve zásobníku je umístěn roztok polymeru.

c) Pomocí dávkovacího zařízení je nastaveno odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu.

d) Poté je na stent 1 dávkován roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou rychlostí.

e) Stent 1 může být potažen kontinuálně fólií nebo diskontinuálně.

f) Stent 1 na trnu s naneseným roztokem je poté zasunut do pece a zde při teplotě T_m - 10°C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu fólie 3 na povrchu stentu 1.

g) Fólie 3 může vytvářet jeden z následujících tvarů - může se jednat o stent 1, který je potažen fólií od začátku stentů až po jeho konec, může být vytvořena i tak, že proximální i distální část stentů není fólií kryta, nebo muže být stent potažen různým počtem příčných nebo podélných proužků o různé tloušťce a délce fólie 3.

Potah, kterým je stent potažen, může na svém distálním konci přesahovat strukturu pletiva a vytvořit tak volný potah ve tvaru dutého válce. Takto je vytvořena tzv. antirefluxní chlopeň. Antirefluxní chlopeň tvoří dlouhý dutý rukáv, jehož smyslem je zabránit návratu potravy ze žaludku do jícnu pacienta. Rukáv může být vyroben ze stejné fólie jako je potah stentů, nebo může být vyroben z fólie s kratší dobou rozpadu. Rovněž tloušťka antirefluxní chlopně může být stejná jako tloušťka potahu na kostře stentů, nebo se může pohybovat v rozmezí od 10 jwrf do 250 mm.

Příprava stentů 1 s léčivem

Aplikace léčiva na stent je posledním krokem tohoto vynálezu. Smyslem léčiva je zabránit reakci tkáně na přítomnost stentů 1. Bez ohledu na techniku, která je pro nanášení léčiva na stent použita, je léčivo zavzato do degradabilního polymerního obalu, který je volen s ohledem na požadovanou rychlost uvolňování léčiva. Je-li požadováno rychlé uvolňování léčiva ze stentů, je použit polymer s rychlou dobou degradace, v opačném případě je použít polymer s delší dobou rozpadu, ale ne delší než má polymer stentů. Jako ideální se jeví použití takového polymeru, který má dobu rozpadu stejnou jako je doba rozpadu potaženého stentů, a nebo dobu mírně kratší. Léčivo není jediná látka, na kterou lze aplikovat výše zmíněný postup a kterou lze takto deponovat na biodegradabilní potažený stent. Naneseny takto mohou být bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, popřípadě i radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů atd.

Léčivo je na stent aplikováno dvěma následujícími způsoby,

1) aplikace léčiva na kostru stentů 1

2) aplikace léčiva na potaženou kostru stentů 1

Ad 1) Léčivo je enkapsulováno v degradabilním polymerním ochranném obalu, který chrání jeho terapeutický účinek, kontroluje mechanismus jeho uvolňování a umožňuje jeho nanesení na připravený stent 1. Před vlastním nanesením léčiva je kostra stentu 1 ošetřena apretační úpravou mající za cíl zvýšit adhesi takto připraveného polymeru s léčivem na kostru stentu. Apretační úprava je aplikována ve a·?

formě polymerního roztoku, který může mít koncentraci mezi 5 * 60 % nejlépe však oi* mezi 10 < 15 %. Připravený roztok může být připraven z celé palety biodegradabilních polymerů, které jsou v současné době známy. Apretační úprava se provádí na stentu, který je uchycen na trnu. Stent 1 s apretační úpravou je poté ošetřen teplotně na teplotu v rozmezí od 20 do 80 °C. Na takto předpřipravený stent 1 na potahovacím trnu je poté aplikován polymerní roztok s enkapsulovaným léčivem. Obsah léčiva v roztoku se může pohybovat v rozmezí od 1 do 20 % nejlépe však v rozmezí od 1 do 5 %. Preferuje se, aby apretační úprava a enkapsulované léčivo byly se stejným polymerním materiálem. A to z důvodu dobré vzájemné adheze. Nanesená vrstva polymeru s enkapsulovaným léčivem je poté teplotně ošetřena. Takto připravený stent 1 je možno potáhnout následně biodegradabilní elastickou fólií 3.

Ad 2) Ve druhém případě se potahuje léčivem potah stentu 1. V tomto případě je potažený biodegradabilní stent 1 umístěn na potahovací trn. Následně je aplikována apretační úprava v podobě roztoku polymeru, který má za cíl zvýšit adhezi polymeru s léčivem k potaženému stentu t Polymerní apretační roztok může mít koncentraci ať mezi 5 < 60 % nelépe však mezi 10*15 %. Roztok může být připraven z celé palety rozpustných biodegradovatelných polymerů, které jsou v současnosti známy. Po aplikaci apretačního roztoku je stent 1 teplotně upraven v rozmezí teplot od 20 do 80 °C. Na takto připravený potažený stent 1 s apretací, který je nadále umístěn na potahovacím trnu je aplikován polymerní roztok s enkapsulovaným léčivem. Obsah léčiva v této polymerní lázni se může pohybovat v rozmezí od 1 do 20 %, nelépe však v rozmezí od 1 do 5 %. Je preferováno, aby apretační úprava a enkapsulované léčivo měly stejný polymerní základ pro zajištění dobré adheze mezi povrchem potahu stentu a nanášeným polymerem s enkapsulovaným léčivem. Nanesená vrstva polymeru s enkapsulovaným léčivem je poté teplotně ošetřena.

Sumarizace

Vyrábí se biodegradabilní stent 1 z biodegradabilního vlákna 2, které tvoří:

- bud* polymerní vlákno s rentgenově kontrastním plnivem- to se nazývá jádro, přičemž je jádro obaleno dalším polymerem, to tvoří obal vlákna (mohou se použít různé polymery, v jádře i v obalu, což ovlivní biodegradovatelnost vlákna), nebo

- polymerní vlákno s rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo

- polymerní vlákno potažené polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována (mohou se použít různé polymery, což ovlivní biodegradovatelnost vlákna)

Dále spletená vlákna hotového stentu 1 je možné potáhnout disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem (polymery se opět mohou lišit)

Vyrobený stent 1 se buď nepotahuje, nebo se potáhne „neutrální“ biodegradabilní fólií 3.

Obsah polymeru ve tólií 3, kterou se potahuje stent je 1 až 80 hmotn.%, s výhodou 10 až 20 hmotn.%.

Další krok je:

buď potažení kostry stentu 1 biodegradabilní fólií 3, ve které je enkapsulována aktivní látka - léčivo, nebo potažení stentu 1 s „neutrální“ biodegradabilní fólií 3 další biodegradabilní fólií, ve které je enkapsulována aktivní látka.

Aktivní látkou mohou být léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů

Průmyslová využitelnost

Hlavní uplatnění potaženého biodegradabilního stentu 1 s biodegradabilní elastickou folií 3 je v gastrointestinálním traktu. Žádoucí je zejména jeho použití v jícnu, přechodu jícnu a žaludku, v žaludku a v přechodu mezi žaludkem a dvanáctníkem, ve dvanáctníku popř. kdekoli v tenkém střevě, tlustém střevě a konečníku. Rovněž lze takový stent 1 použít ve žlučových cestách a v pankreatických cestách. Stent 1 může být rovněž použit v dýchacích cestách^a to jak v průdušce, tak i v průdušnicích a průdušinkách. Předkládaný vynález je možné použít i v lakrimálních cestách nebo gynekologii. Vynález není zaměřen na použití stentu v krevním oběhu, i když i tam je jeho použití určitě možné. Toto použití není však předmětem tohoto vynálezu.

Mezi hlavní použití patří zajištění průchodnosti výše zmíněných trubicovitých orgánů lidského těla, kdy k omezení průchodnosti došlo v důsledku chirurgického zákroku nebo jiným omezením. Jiným omezením se myslí maligní nebo benigní striktury, fistule, anastomózy a krvácivé leaky.

Dalším možným použitím je využití biodegradabilního samoexpandabilního stentu 1 jako nosiče kmenových buněk a jako scaffold pro přímé regenerativní léčení tkáně. Zde stent 1 slouží jako opora a k zajištění průchodnosti trubice orgánu do té doby dokud není za pomocí kmenových buněk obnovena stěna trubicového orgánu. Stent 1 může dále sloužit jako nosič genů a bílkovin.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Samoexpandovateiný biodegradabilní stent (1) obsahující základní konstrukci spletenou z biodegradabilního vlákna, _!t vyznačující se tím, že jádrové polymemí vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem je obaleno dalším polymerem, nebo polymemí jádrové vláknové opatřeno rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo polymemí jádrové vlákno je potažené polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, přičemž dále jsou spletená vlákna hotové základní konstrukce stenti/ýpotaženy disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stentu opatřena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž aktivní látkou jsou léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů.
2. 2. Způsob výroby biodegradabilního samoexpandabilního stentu, který je spleten z biodegradabilního vlákna, vyznačující se tím, že jádrové polymemí vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem se obalí dalším polymerem, nebo polymemí jádrové vlákno se opatří rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo polymemí jádrové vláknové potáhne polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, přičemž dále se spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) potáhnou disperzí plniva s rentgenově _f kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stentu (2) opatřena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž po opatření rentgenkontrastním plnivem se stent (1) podrobí tepelné úpravě, načež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií (3) vyrobenou z biodegradabilního rentgenkontrastního vlákna obsahující léčivo a takto připravený stent se podruhé tepelně zpracuje, načež se znovu opatří další tenčí biodegradovatelnou fólií s obsahem jiného léčiva.
3. 3. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se vyrobí z vláken obsahujících více druhů degradabilních polymerů .
4. 4. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se potáhne polymerem s enkapsulovaným léčivem pro kontrolu reakce tkáně na stent d).
5. 5. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že’stent (1) se potahuje* tak,že se nejprve umístí na potahovací trn, poté se do lahve zásobníku umístí roztok polymeru, pomocí dávkovacího zařízení se nastaví odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu, poté se na stent (1) dávkuje roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou rychlostí, stent (1) se potáhne kontinuálně či nediskontinuálné folií, načež se stent (1) na trnu s naneseným roztokem zasune do pece a zde při teplotě T_m - 10°C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu folie (3) na povrchu stentu (1), přičemž stent (1) se potahuje fólií (3) od začátku stentu (1) až po jeho konec, nebo se vytvoří tak, že proximální i distální část stentu (1) je bez pokrytí fólií (3), nebo se stent (1) potahuje příčnými nebo podélnými proužky, čímž se vytvoří požadovaná tloušťka a délka fólie (3).