CZ303231B6 - Samoexpandovatelný biodegradabilní stent pripravený z radiopacitního vlákna potažený biodegradabilní fólií a lécivem a zpusob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Samoexpandovatelný biodegradabilní stent (1) obsahující základní konstrukci spletenou z biodegradabilního vlákna, kdy je jádrové polymerní vlákno (2) s rentgenove kontrastním plnivem obaleno dalším polymerem, nebo polymerní jádrové vlákno (2) je opatreno rovnomerne dispergovanou rentgenove kontrastní látkou, nebo polymerní jádrové vlákno (2) je potažené polymerem, ve kterém je rentgenove kontrastní látka rovnomerne dispergována. Dále jsou spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) potaženy disperzí plniva s rentgenove kontrastní látkou a polymerem, címž je základní konstrukce stentu (1) opatrena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, pricemž aktivní látkou jsou lécivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové bunky, radioaktivní látky pro lokální lécbu nádoru. Pri zpusobu výroby biodegradabilního samoexpandabilního stentu (1) se jádrové polymerní vlákno (2) s rentgenove kontrastním plnivem obalí dalším polymerem, nebo polymerní jádrové vlákno (2) se opatrí rovnomerne dispergovanou rentgenove kontrastní látkou, nebo se polymerní jádrové vlákno (2) potáhne polymerem, ve kterém je rentgenove kontrastní látka rovnomerne dispergována. Spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) se potáhnou disperzí plniva s rentgenove kontrastní látkou a polymerem, címž je základní konstrukce stentu (1) opatrena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka. Po opatrení rentgenkontrastním plnivem se stent (1) podrobí tepelné úprave, nacež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií (3) vyrobenou z biodegradabilního rentgenkontrastního vlákna obsahující lécivo a takto pripravený stent (1) se podruh

Description

Vynález se týká stentu, jehož kostra je tvořena z biodegradabilních vláken, která jsou vzájemně propletena, stent je radiálně samoexpandovatelný, přičemž stent je potažen biodegradabilní fólií a na fólii nebo na vláknu je naneseno léčivo, přičemž vlákno je rentgenkontrastní.

Dosavadní stav techniky

V současnosti je známá široká paleta stentů pro různé indikace jako je oblast vaskulámí a oblast is gastrointestinální. Rovněž materiálové složení stentů je velice různorodé ajsou známy stenty z různých biologicky odbouráte 1 ných materiálů. Stenty obecně slouží k zachování průchodnosti trubicových orgánů v lidském těle. Mezi takové orgány patří celá trávicí trubice, hlavně však jícen, oblast dvanáctníku, tenkého a tlustého střeva a konečníku. Mezi stentované orgány lidského těla mohou však patřit i žlučové nebo močové cesty a nově i pankreatické cesty. Hlavní oblastí vhodnou pro stentování je oblast vaskulámí. Předkládaný vynález není primárně určen do této oblasti, i když i tam lze předpokládat jeho úspěšné použití. V neposlední řadě dochází ke stentování dýchacích cest, a to jak průdušnice, tak i průdušnic a průdušinek. Je známým faktem, že stenty se vyrábějí z materiálů, které jsou pro tělo příznivé, tzv. biokompatibilní. Tím je myšleno, že jejich přítomnost nevyvolává nežádoucí reakce okolí tkáně. Stenty se běžně vyrábějí z celé palety biokompatibilních kovových materiálů a slitin. Velkou výhodou těchto materiálů je jejich velká trvanlivost v lidském těle. Pokud však je zamýšleno použití stentu pouze dočasně a předpokládá se uzdravení pacienta, musí nevyhnutelně nastat okamžik, kdy je nutné stent extrahovat. (Pomineme paliativní léčbu pacientů). Tato extrakce, která není, zvláště pokud je stent na svém místě již hodně dlouho, jednoduchou záležitostí se může pro pacienta stát velmi traumatizujícím a nebezpečným zážitkem. U některých velmi komplikovaných případů může dojít během doby kdy je stent implantován k přerůstání hrdel stentu okolní tkání, která tak znemožní následnou extrakci stentu. Jednou z možností jak preventivně zabránit prorůstání tkáně strukturou stentu a jeho okraji je mj. použití kovových stentů s léčivy, která mají těmto nepříznivým jevům zabránit Nevýhodou v takovém případě je, že se jedná o kovový stent, který je nutno extrahovat. Dále také, žeje léčivo na stentu po omezenou dobu a dříve nebo později dojde k jeho vyčerpání a stent původně s aktivní léčebnou látkou se tak stává normálním metalickým stentem se všemi jeho výhodami a nevýhodami. Mechanické odírání tkáně kostrou stentu či hyperplastická reakce na přítomnost cizího tělesa se tak může opět výrazně projevit. Poté nezbývá než přistoupit k lokálnímu dávkování léčiva např. pomocí balónů, popřípadě zvolit konvenční medikamentózní léčbu.

Stenty můžeme rozdělit do dvou velkých tříd. Jedna jsou tzv. pletené stenty, do druhé třídy patří laserem řezané stenty. Obě tyto skupiny mají své přednosti a nevýhody. Laserem řezané stenty se převážně uplatňují v koronární oblasti, doménou pletených stentů je gastrointestinální a dýchací trakt. Pletené stenty lze dále rozdělit na stenty samoexpandabilní a stenty expandované balónem (Pat. US 4 886 062). Laserem řezané stenty musí být expandovány balónem ve všech případech. Jedním z nejvíce respektovaných samoexpandovatelných pletených stentů je stent Wallsten (Pat. US 4 655 771). Tento stent je flexibilní, je tvořen tabulámí pleteninou ze spirálovitě propletených vláken. Předností tohoto stentu je, že se umí sám rozevřít. Má tzv. tvarovou paměť a není nutné jej na jeho nominální tvar jako u Pat. US 4 733 665 (Palmaz stent) expandovat balónem. Baló50 nem expandovatelné stenty jsou v současné době na ústupu a jsou postupně vytlačovány samoexpandabilními stenty na bázi slitin s tvarovou pamětí jakoje např. nitinol (pat. US 2011062831). Laserem řezané stenty představují druhou velkou skupinu stentů. Jejich hlavní použití je především v koronární oblasti a mezi jejich zástupci můžeme nalézat první stenty s kontrolovaným uvolňováním léčiv jako jsou stenty Pat. US 2008033532 a Pat, US 2005180919. Tyto stenty jsou tvořeny kovovou kostrou, na kterou je deponována vrstva polymeru s léčivem, která nemusí být

- 1 CZ 303231 B6 jediná a která má specifickou dobu degradace v závislosti na použitém polymeru. Doba degradace polymeru poté určuje i výsledný čas, po který bude docházet ke kontrolovanému uvolňování léčiva jako je tomu v přihlášce MX 9602580 A. Tato řešení představují v současnosti aktuální stav techniky.

Snaha použít materiály a řešení, která budou odolávat přirozené snaze lidského organismu se s cizorodým tělesem vypořádat, nemusí být jediným směrem kudy se vydat. Existuje i opačná možnost, a to zvolit právě takové materiály, které se vlivem působení lidského těla budou rozkládat, nebo budou dezintegrovat. Pro takovéto chování se vžily pojmy (bio)degradace a (bio)dezintegrace. Pod pojmem biodegradace se rozumí rozklad polymerního materiálu působením lidského těla na výchozí produkty polymerace. K rozkladu dochází za podpory enzymů, vody, tepla atd. O biodezintegraci hovoříme tehdy, dochází-li k rozpadu polymerního materiálu na jednotlivé díly, které samy o sobě nejsou prekurzory pro výrobu polymeru. Implantát se po uplynutí určité doby rozpadne na malé částice, které odcházejí přirozenou cestou z lidského těla ven. Je jasné, že tyto dva procesy neprobíhají od sebe jednoznačně odděleny a v lidském těle se během rozpadu implantátu uplatňují synergický. Oba mechanismy rozkladu probíhají současně, ale v různých stádiích různě intenzivně.

V případě biodegradabilních stentů se jedná o válcovité útvary různých rozměrů a tvarů, vyrobené z různých degradabilních materiálů vyráběné některou z forem a tvarů, vyrobené z různých degradabilních materiálů vyráběné některou z forem pletení popřípadě řezané laserem. Jedním z možných provedení je biodegradabilní stent zmiňovaný např. v patentu US 5 733 327, kdy se jedná o stent určený primárně pro vaskulární aplikace, připravené mimo jiné z polydioxanonu. Nejedná se však v tomto případě o samoexpandabilní řešení, stent musí být do svého nominálního tvaru ddatován balónem. Rovněž použití rentgenkonstního plniva zde není dále specifikováno a jeho umístění ve vlákně není zmiňováno vůbec. Navíc výsledná struktura stentu je tvořena tkaním a ne pletením jak předpokládá tento vynález. Toto řešení rovněž předjímá možnost použití léčiva zaměřeného na řešení použití pri aplikaci do koronárních cest - hyperplastické reakce, ale oproti zde předkládanému řešení se nejedná o stent potažený biodegradabilní elastickou fólií, jejíž použití je pro přihlášku tohoto vynálezu jednou z klíčových součástí. Řešení, která se objevují např. v patentu EP 0 528 039 Bl představuje stent připravený z bioresorbovatelných polymerů na bázi kyseliny mléčné (PLA), polyglykolidu (PGA), kyseliny polyglykolidové (PGA-PLA kopolymer), polydioxanonu (PDS), polyglykonátu nebo e-kaprolactonu. Je možné, jak je představeno v tomto vynálezu, použít aktivní léčivo a rentgenkontrastní plnivo. Zřejmou nevýhodou tohoto vynálezu je, že se musí stejně upevňovat na angiografický balónový katétr zajišťující roztažení stentu a jeho přilehnutí k lemunu. Obě tato řešení ukazují na základní nedostatky biodegradabilních stentů, a to na nezbytnost jejich vynucené (balón) expanze na nominální tvar. Reprezentanty samoexpandovatelných biodegradabilních stentů přestavují řešení Pat. US 2009157158 a Pat, E.P. 1795151. Zde jsou přestaveny stenty pletené z polydioxanonového vlákna, které je pleteno do charakteristických tubulámích tvarů a kde je vláknu speciální tepelnou úpravou vtisknuta tvarová paměť. Tato řešení, ale nepředjímají možnost použití elastické fólie, rentgenkotrastního vlákna a léčiva. Patent EP 1 721 625 A2 ukazuje biodegradabilní implantát, který je vyrobený z degradabilního materiálu, který je smíchán se sklem nebo keramikou. Podstatou tohoto řešení je větší pevnost a kontrolovaný rozpad degradovatelných plastů. Není zde ale zmíněna vnitřní struktura takto připravovaného polymeru, popřípadě další přidané vlastnosti skla nebo keramiky. Plnivo, které je součástí vlákna a tvoří tak vlastně vlákenný kompozit, není nijak diskutováno. Většina zde zmíněných řešení je aplikovatelná na vaskulární oblast ačkoliv se přidjímá použití těchto stentů i v jiných trubkovitých částech lidského těla, jakkoli je takový technologický transfer obtížný. Existují rovněž stenty se zabudovanou radioaktivní látkou pro léčbu nádorů jak je ukázáno v patentu US 6 159 142, kdy je použita kovová kostra stentu, na kterou je nanesen polymerní povlak s radionuklidy, kdy polymerní povlak může být degradabilní nebo nedegradabilní. Zmíněné zařízení je určeno pro vaskulární aplikace a jako nosič je použit laserem řezaný stent. Polymerní vrstva nemusí být jediným řešením koronárních stentů kovových, dalším možným přístupem je rovněž použití mikročástic, které slouží jako ochranný obal léčiva. Tyto částice jsou poté dispergovány v poměru jak patentu SU 2004052859 Al.

- 7 .

Jelikož existuje značná pojmová nejednotnost a nepřesnosti v definicích následujících pojmů jako jsou degradace, biodegradace, dezintegrace, biodezintegrace apod. je třeba vysvětlit jejich smysl ve vztahu k předkládanému vynálezu. Všechny tyto pojmy vyjadřují rozklad polymeru a zhoršování jeho mechanických vlastností. Rozdíl je pouze v tom jakými mechanismy je rozkladu dosahováno. Působením lidského těla na polymemí řetězce dochází kjejich rozkladu na výchozí monomery. Toto se týká pojmů, jako je degradace a biodegradace, které jsou obecně definovány jako snižování molekulové hmotnosti nebo polymeračního stupně polymeru. Tento jev nastává nej častěji působením vody, slunečního záření nebo enzymů. Předmětem toho vynálezu není přesné vymezení těchto pojmů a přesných mechanismů degradace materiálů, ale pojem je definován jako obecně zhoršování mechanických vlastností biodegradovatelného polymemího stentu, a to hlavně co se týče jeho pevnosti, elastické paměti a tuhosti. Ve všech zmiňovaných mechanizmech degradace dochází ke snižování sledovaných veličin, což má přímý vliv na chování stentu. Pod pojmem dezintegrace se rozumí rozpad celistvosti stentu, zejména potahu a struktury vláken. Rovněž není zájmem předkládaného vynálezu zkoumat přesné příčiny a mechanismy desintegrace, ať už se dějí vlivem prostředí lidského nebo zvířecího těla, vody nebo enzymů. Pro předkládaný vynález má význam samotný proces jako takový, který má opět vliv na mechanické vlastnosti stentu a na jeho použití a předkládané řešení. Pojmy diodegradovatelný a biodezintegrovatelný jsou v tomto patentu považovány za ekvivalentní v tom smyslu, že výsledným jevem v obou případech je rozpad biodegradabilního stentu i když jejich definice jsou odlišné. Jako zmíněný jev zastřešující pojem byl vybrán pojem biodegradovatelný stent. Rozumí se zde rozpad potahu a sítě stentu na menší částí. Ty jsou poté přirozenou cestou vypuzeny ven z těla (hlavní část), popřípadě je jejich část tělem vstřebána a metabolizována na produkty neškodné pro lidské tělo ať už jde o kostru stentu, její potah, např. léčivo, které je na stentu obsaženo. Většina v současnosti předkládaných řešení obsahuje kovové jádro stentu, které může být buď samoexpandabilní, nebo se jedná o laserem řezané stenty, které jsou potažené jednou nebo více polymemími vrstvami z degradabilních léčivo obsahujících polymerů. Skutečnost, že v současnosti neexistuje takové řešení, v takovém rozsahu v jakém je zde předkládáno, svědčí o mimořádné náročnosti daného úkolu.

Pro zobrazení umístění stenu se nej častěji používá rentgenové záření, což vyžaduje, aby byl materiál radiopacitní a tak mohl být na rentgenu vidět. Pro správnou funkci stentu je důležité jeho správné umístění na správné místo. K orientaci a přesnému umístění implantátu (stentu) slouží rentgenkontrastní značky, které označují rozměry a umístění stentu v tkáni. Pri použití speciálního kovového materiálu jakým je např. Elgiloy (Pat. US 5 630 840), kde je jádro drátu tvořeno rentgenkontrastní výplní, je vidět celá struktura stentu. V oblasti plastových (polymemích) stentů existují v zásadě dvě rozdílná řešení. Řešení jako např. JP 200901799 na bázi organických sloučenin jedu nebo bromu (EP 1 016 424) anebo chelátových komplexů zlata (Pat. US 2010/0047312 Al). Další z možností je použití polymemího materiálu se Solemi rentgenokonstrastních látek jako jsou wolfram, barium, bismut, tantal, platina, zlato nebo iridium, které jsou v extruderu promíchány za vzniku rentgenkontrastního vlákna nebo jiného tvaru (EP 0 894 503 A2). Předmětem tohoto vynálezu je příprava a použití pouze rentgen kontrastních vláken. V patentu US 2005251248 A1 je použit jiný přístup než v předešlém patentu, kde bylo jádro rentgenkontrastní a obai byl tvořen vlastním materiálem stentu. V tomto řešení je jádro stentu tvořeno blíže neurčeným materiálem, který stentu propůjčuje jeho mechanické vlastnosti a je potažen rentgenkontrastním potahem.Není zde blíže specifikován materiál, který lze takto použít, popřípadě jakých typů stentů se předložený vynález týká.

V současnosti neexistuje řešení v oblasti biodegradabilních samoexpandabilní stentů, které by byly potaženy elastikou degradabilní fólií a kde vlákno nebo fólie by byly plněny rentgenkontrastním plnivem a zároveň i léčivem.

Předmětem tohoto vynálezu je biodegradabilní samoexpandabilní stent, jehož kostra je tvořena degradabilním vláknem a který je pokryt biodegradabilní elastickou fólií.

Dalším zájmem tohoto vynálezu je vytvoření stentu, který by byl rentgen kontrastní bez použití tradičních značek, a to pomocí technik jako jsou koextruze, nanášení a příprava směsí polymeru s radiopacitním plnivem. A to při zachování všech mechanických parametrů stentu a délky doby jeho degradace. Dalším zájmem je představit výše zmíněný stent, který bude obsahovat ve své struktuře zabudované léčivo. A to buď na povrchu degradabilní fólie, nebo ve struktuře vlákna. Dalším zájmem je i výroba kostry stentu dvěma odlišnými způsoby.

Dalším zájmem je představit technicky výroby rentgen kontrastních vláken pomocí extruze a koextruze.

Dalším zájmem je i příprava biodegradabilní fólie technikou lití.

Obecně je cílem vynálezu představit samoexpandovatelný biodegradabilní stent, který by umožnil kontrolu jeho uložení pomocí rentgenu a zároveň který by nesl léčivo.

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky odstraňuje do značné míry samoexpadnovatelný biodegradabilní stent podle vynálezu, který je spleten z biodegradabilního vlákna na jehož podstata spočívá v tom, že jádrové polymemí vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem je obaleno dalším polymerem, nebo

- polymemí jádrové vlákno je opatřeno rovnoměrně dispergovanou rentgenově kontrastní látkou, nebo

- polymemí jádro vlákno je potažené polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, — přičemž dále jsou spletená vlákna hotově základní konstrukce stentu potaženy disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem čímž je základní konstrukce stentu opatřena biodegradabilní fólií, ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž aktivní látkou jsou léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů.

Podstatou vynálezu je rovněž způsob výroby stentu jehož podstata spočívá v tom, že jádrové polymemí vlákno s rentgenově kontrastním plnivem se obalí dalším polymerem, nebo polymemí jádrové vlákno se opatří rovnoměrně dispergovanou rentgenově kontrastní látkou, nebo polymerní jádrové vlákno se potáhne polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, přičemž dále se spletená vlákna hotově základní konstrukce stentu potáhnou disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stento opatřena diodegradabilní fólií, ve kterém je enkapsulována aktivní látka, přičemž po opatření rentgen kontrastním plnivem se stent podrobí tepelné úpravě, načež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií vyrobenou z biodegradabilního rentgenkonstrastního vlákna obsahující léčivo a takto připravený stent se podruhé tepelně zpracuje, načež se znovu opatří další tenčí biodegradovatelnou fólií s obsahem jiného léčiva.

Ve výhodném provedení se stent vyrobí z vláken obsahujících více druhů degradabilních polymerů.

V jiném výhodném provedení se stent potáhne polymerem s enkapsulovaným léčivem pro kontrolu reakce tkáně na stent.

V dalším výhodném provedení se stent potahuje, tak se že nejprve umístí na potahovací tm, poté se do lahve zásobníku umístí roztok polymeru, pomocí dávkovacího zařízení se nastaví odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu, poté se na stent dávkuje roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou

-4CZ 303231 B6 rychlostí, stent se potáhne kontinuálně ěi nediskontinuálně fólií, načež se stent na tmu s naneseným roztokem zasune do pece a zde při teplotě T_m -10 °C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu fólie na povrchu stentu, přičemž stent se potahuje fólií od začátku stentu až po jeho konec, nebo se vytvoří tak, že proximální i distální část stentu je bez pokrytí fólií, nebo se stent potahuje příčnými nebo podélnými proužky, čímž se vytvoří požadovaná tloušťka na délka fólie.

Přehled obrázků na výkrese io Vynález bude dále přiblížen pomocí výkresu, kde na obr. 1 je znázorněn stent podle vynálezu a obr. přestavuje detail s částí nepotaženého a z části potaženého stentu.

Příklady provedení vynálezu

Na obr, 1 a 2 je vidět stent i sestávající z vlákna 2 a potahů ve tvaru fólie 3.

Vlákna 2, ze kterých se stent I vyrábí, mohou mít průměr mezi 0,1 až 1 mm. Přičemž preferovaný rozměr je mezi 0,3 až 0,6 mm. Vlákna mohou mít na průřezu tvar kulový, ale je možné připravit i vlákna s oválným průřezem, popřípadě různé stuhy a podobně, které jsou rovněž pokládány za vynálezeckou činnost vztahující se k tomuto vynálezu. Preferovaným tvarem je však kruhový průřez vlákna. Pod pojmem vlákno v tomto vynálezu se myslí vlákno s rentgenkonstrastním plnivem, pokud není řečeno jinak. Jako vhodný materiál pro výrobu samoexpandovatelného biodegradabilního stentu I se jeví polymery na bázi kyseliny mléčné, glykanové, glykolové, butyrátové, hyaluronové nebo polydioxanonu. Jako nejvhodnější se jeví poíydioxanon sc svou dobou degradace v závislosti na vlivu okolního prostředí od 3 do 4 měsíců. Dále také vzhledem ke svým příznivým mechanickým vlastnostem.

Z vláken je poté technologickým postupem, kterému se říká pletení, upletená do tubulámího nebo kónického tvaru síťovina. Podle množství k pletení použitého vlákna se budou stenty i od sebe odlišovat.

Následně je přistoupeno k první tepelné úpravě stentu 1, jejímž smyslem je zajistit tvarovou stálost připraveného výpletu a odstranit residuální napětí, které vzniklo v průběhu pletení stentu

1,

Stent Ije poté potažen samoexpandabilní biodegradovatelnou elastickou fólií 3, a to technologickým postupem tzv. potahování, který je rovněž podstatou tohoto vynálezu. Význačným znakem této fólie je dobrá adheze k pletenině stentu, která může být zvýšena apretační úpravou. Dále

4» velká elasticita a schopnost degradace, nebo dezintegrace. Rovněž schopnost fólie rozpadnout se a být oddělena od stentu I dříve než se začne rozpadat samotná kostra stentu i.

Takto připravený potažený stent Ije podruhé tepelně zpracován, kde tato tepelná úprava slouží k odstranění rozpouštědla při přípravě polymeru a k nastavení tvarové paměti materiálu. Tato tvarová paměť stentu I je nanejvýš důležitá pro klinické použití stentu. Stent I je před svou implantací do gastro intestinální ho nebo do dýchacího ústrojí apod. komprimován do zaváděcího zařízení, které slouží k přesnému umístění stentu na požadované místo. Na požadovaném místě je uvolněn ze zavaděče a rozevře se právě díky tvarové paměti ať na svůj nominální rozměr. Toto je podmíněno vhodnou konstrukcí stentu 1, elasticitou fólie a teplotním nastavením při druhé tepelné úpravě. Díky rentgenkontrastní kostře je stent 1 dobře viditelný v zavaděči, a to í pří umístění a uvolňování stentu 1 na místo použití. Rovněž je díky rentgenkonstrastu možné pozorovat jeho rozevírání na nominální průměr a tím i rozšiřování zúženého místa stenózy, účinek stentu 1 in šitu.

-5CZ 303231 B6

Stent [ je poté potažen další, tentokrát tenčí biodegradabilní fólií 3 s obsahem léčiva, popřípadě může být léčivo enkapsulované v biodegradabilním polymeru naneseno přímo na stent či fólii (potah stentu). Způsob potahování stentu a nanášení léčiva jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu. Přítomné léčivo má za úkol ovlivňovat nepříznivou reakci tkáně na přítomnost stentu, K reakci tkáně na implantát, v tomto případě na stent, dochází při každé implantaci stentu L V ojedinělých případech může však být reakce tak silná, že může dojít k omezení průchodnosti stentu. Úkolem naneseného léčívaje reakci tkáně na implantát ovlivnit a pokud možno zabránit opětovnému vytvoření zúženi, tzv. stenózy. Oproti jiným léčivem potaženým stentům nabízí předkládané řešení uvolňování léčiva pouze po dobu přítomnosti stentu v lidském těle. Léčivo se uvolňuje a působí po dobu životnosti stentu a v okamžiku dezintegrace nebo degradace stentu I dojde i k vyčerpání léčiva. U v současnosti známých řešení, tj. léčivo nanesené na kovovém stentu může po vyčerpání léčiva dojít k reakci tkáně na stent i. Rychlost uvolňování léčiva je závislá na zvoleném polymeru, který léčivo obsahuje. V případě, zeje použit polymer s rychlou dobou degradace, je léčivo uvolňováno po kratší dobu a v případě, že je jako nosič léčiva zvolen polymer s dobou rozpadu delší je léčivo uvolňováno po delší dobu. Uvolňování léčiva je vždy ukončeno nejpozději v okamžiku rozpadu stentu L Při přípravě stentů 1 s kontrolovaným uvolňováním léčiv je důležité mít na paměti kritickou teplotu, kterou lze pri výrobě použít, aniž by došlo k ovlivnění účinku léčiva.

Nspornou výhodou předkládaného řešení je i to, že stent je velmi flexibilní a dokáže se přizpůsobit tvaru okolní tkáně, jejímu zakřivení a průsvitu. Takovýto biodegradabilní samoexpandovatelný stent 1 z biodegradovatelného vlákna 2 s rentgenkontrastním plnivem a krytý biodegradovatelnou elastickou fólií 3 obsahující léčivo je vytvořen způsobem, který lze považovat za vynálezeckou činnost a v současnosti není toto řešení známo.

Součástí tohoto vynálezu jsou i ojedinělé způsoby výroby tohoto stentu.

Příprava rentgenkontrastního vlákna 2:

Předmětem vynálezu jsou níže uvedené možnosti přípravy rentgenkontrastního biodegradabilního vlákna 2 obsahujícího rentgenkontrastní plnivo.

A) Rentgenkontrastní vlákno 2 je vytvořeno rentgenkontrastním jádrem, které je tvořeno biodegradovatelným polymerem a rentgenkontrastním plnivem a obalem z biodegradabilního polymeru. Nebo je rentgenkontrastní vlákno 2 tvořeno jádrem z biodegradovatelného polymeru a obalem z biodegradovatelného polymeru a rentgen kontrastního plniva.

B) Rentgenkontrastní vlákno 2, které je vytvořeno tak, že rentgenkontrastní materiál je rovnoměrně dispergován v celém průřezu vlákna 2

C) Biodegradabilní vlákno 2 je potaženo biodegradabilním potahem, který obsahuje dispergované rentgenkontrastní plnivo.

Množství rentgenkontrastního plniva lze měnit a dosáhnout tak různé úrovně radíopacity vlákna 2. Hlavním smyslem je dosáhnout takového stupně radíopacity, aby byl stent I v porovnání s okolní tkání jasně viditelný. Takto připravené vlákno 2 se v lidském těle přirozeně rozloží, vstřebá, nebo se rozpadně na malé atraumatické částečky, které v případě gastrointestinálního traktu odejdou bezpečně přirozenou cestou ven. V případě dýchacího ústrojí dojde k jejich vykašlání nebo vstřebání do okolní tkáně. Rentgenkontrastní plnivo se buď částečně vstřebá, nebo bude e n kapsu lo váno okolní tkání. Hlavní část odejde přirozenou cestou ven z těla, a to v obou drive zmíněných případech.

Příprava rentgenkontrastního plniva:

-6CZ 303231 B6

Rentgen kontrastní plnivo tvoří materiál s velkou atomovou hmotností jako jsou W, Bi, Ir, Pt, Au nebo ba, a to ve formě částic, nebo ve formě solí těchto sloučenin. Tyto mohou tvořit částice o velikosti primárních nano-částic v oblasti od 10 až 100 nm, nebo mohou tvořit primární mikročástice o velikosti I až lOmm. Tvar těchto primárních částic může být kulový, deskový, mohou být ve formě vláken, jehliček nebo jiných známých geometrických tvarů. Je vhodné, aby tyto primární částice tvořily organizovanou strukturu, a to v závislosti na charakteru povrchu částic. Charakter povrchu částic lze změnit povrchovou úpravou s použitím povrchově aktivních činidel. Pokud má být povrch částic hydrofobní, bude k povrchové úpravě použito kyseliny stearové nebo jiné podobné mastné kyseliny. Je-li požadována hydrofílní úprava povrchu částic, bude použito io sloučeniny na bázi silikonů nebo akrylátů. Nejvhodnější se jeví použití takové povrchové úpravy, která obsahuje polymemí řetězce polymeru, ve kterém jsou rentgenkontrastní Částice dispergovány. Takto připravení rentgenkontrastní částice s povrchovou úpravou jsou poté použity pro vlastní výrobu rentgen kontrastního vlákna 2. is Příprava rentgenkontrastního vlákna:

Tri základní typy rentgenkontrastního vlákna 2 (viz výše), které jsou předmětem vynálezu, vycházejí z připravené rentgenkontrastního plniva s povrchovou úpravou. Nejprve je nutné promísit rentgenkontrastní plnivo a granulát polymeru. Po odvážení materiálu a mechanickém pro20 míšení je přikročeno k přípravě polymemí směsi (pro případy A, B). Množství rentgenkontrastního plniva se pohybuje v rozmezí od 10 do 60 hmotnostních %. Směs je připravena ve formě granulátu k extruzi vlákna. Extruje je prováděna v klasickém zařízení, a to buď v jedno-šnekovém zařízení, nebo dvou-šnekovém zařízení. Extruzní parametry jsou nastaveny podle polymeru a množství plniva.

Ad A) Příprava rentgenkontrastního vlákna 2 s rentgenkontrastním jádrem a obalem z biodegradabilního materiálu se provádí tak, že se na koextruzní lince extruduje vlákno s rentgenkontrastním plnivem - jádro a na něj je koextruzí nanášena další vrstva vlákna - obal, tvořený v tomto případě biodegradovatelným polymerem. Rentgenkontrastní vlákno 2 s jádrem z biodegradova30 bilního polymeru a obalem z biodegradabilního polymeru s rentgenkontrastním plnivem se připravuje tak, že se nejprve extruduje vlákno z biodegradabilního polymeru a na něj je koextruzí nanášen obal z biodegradabilního polymeru s rentgenkontrastním plnivem. Vzniká tak vždy vláknový kompozit, který se skládá z minimálně tří částí. Jádro vlákna, mezifáze a obal vlákna. Ve středu se může nacházet část obohacená rengenkontrastním plnivem, na tuto vrstvu je nane35 sena vrstva biodegradabilního polymeru nebo naopak. Takto připravené vlákno má řadu výhod v porovnání s klasicky připraveným vláknem a každá část vlákna zde plní určitou specifickou funkci. Jádro nebo obal vlákna plní funkci rentgenkonstrastní výplně. Tato výplň musí být však zvolena vhodně. Je třeba nalézt optimální vztah mezi obsahem plniva a mechanickými parametry výsledné polymemí směsi jako jsou pevnost v tahu a elastický modul. Výhodou vlákna s rengen40 kontrastním jádrem je, že mechanické vlastnosti a degradace konečného koextrudovaného vlákna nejsou ovlivněny množstvím plniva, které může mít na tyto vlastnosti vlákna vliv.

Ad B) Vlákno z rengentkontrastním plnivem, které je volně dispergováno v polymeru vlákna se vytváří pomocí jednoduchého extruzního zařízení. Připravená směs biodegrado vatě lného poly45 meru s rengenkontrastním plnivem je extrudována na klasické extruzní lince pro výrobu vláken.

V obou případech jsou takto připravovaná vlákna extrudována na zařízení určeném pro extruzi vláken. Vlákna jsou extrudována v nominálním průměru v rozmezí od 0,3 do 1 mm a poté dloužena na dloužící stolici v poměru od 1:2 do poměru 1:50, nejlépe v rozmezí od 1.10 do 1:20, jsou dále teplotně stabilizována po dobu do 2 do 240 minut, ale nejlépe v rozmezí do 10 do 120 minut na teplotu v rozmezí charakteristických teplot polymemího kompozitu a to od teploty T_g do teploty T_m -10 °C. Takto připravené vlákno je poté použito pro výrobu stenku nebo pro vpletení do struktury stenu.

-7CZ 303231 B6

Ad C) další možností přípravy biodegradovatelného vlákna 2 s rentgenkontrastním plnivem je nanesení disperze výše připraveného a upraveného plniva v roztoku polymeru, který je stejný nebo í jiný než je polymer vlákna, na vlákno. Polymery použité prou rozpouštění a k disperzi rentgen kontrastních částic jsou ze skupiny polymerů biodegradabilních. Částice rentgenkontrastního plniva připravené v prvním kroku, jsou dispergovány v roztoku polymeru, který je rozpuštěný v rozpouštědle. Následně je biodegradovatelné vlákno 2 vhodným způsobem protaženo tímto roztokem. Roztok ulpívá na vlákně díky adhezním sílám. Nastavením rychlosti protahování vlákna polymemím roztokem lze ovlivnit tloušťku polymemího filmu deponovaného na vláknu. Následně je odstraněno rozpouštědlo.

Výroba vlákna s různou dobou rozpadu

Uvedené techniky výroby rentgenkontrastního vlákna 2 metodou koextruze rentgen kontrastního jádra a polymemího obalu z degradabilního polymeru a naopak, lze použít i pro výrobu vláken složených z více než jednoho degradabilního materiálu. Výběr polymerů není omezen. Preferovaným řešením se jeví použití polydioxanonového jádra, na které je nanesena vrstva z polymeru s delší dobou rozpadu jako je například kyselina mléčná nebo polyepsilon kaprolakton. Jakkoli se tyto dva polymery jeví jako ideální pro dané použití, není výběr vhodných materiálů nijak omezen a lze použít i jiné degradabilní polymemí materiály, kopolymery, polymemí směsi a podobně.

Lze tak vyrobit vlákna, která mají různou dobu rozpadu v závislosti na použitém polymeru. Takto vyrobená vlákna lze vyrobit tímto postupem:

A) Koextruzí

A) Technologií lití

Ad A) Koextruzí lze vyrobit vlákno, kde jádro vlákna bude tvořeno degradabilním polymerem s určitou dobou rozpadu a jako jeho obal bude na toto jádro nanesen druhý polymer s dobou rozpadu odlišnou od doby rozpadu polymeru jádra. V první fázi je extrudováno jádro vlákna, poté je na vlákno extrudováno tzv. apretační vrstva zvyšující adhezí jádra vlákna k jeho obalu a zajišťují transfer napětí z povrchu vlákna do jádra. Dalším výrazným znakem této povrchové úpravy je zabezpečení dobré adheze mezi dvěma druhy polymerů, a to zejména jako bariéra proti pronikání vody ajiných tekutin mezi obal a jádro vlákna, které by mohly narušit takto připravené kompozitní vlákno. Za ideální apretační úpravu se považuje blokový kopolymer, který je tvořený z polymemích bloků jádra budoucího vlákna a obalu budoucího vlákna. Tento blokový kopolymer je možné nanášet roztokovou metodou jako v případě B nebo koextruzní metodou jako v tomto případě. Například je-li použit jako jádro vlákna polykdoxanon a jako jeho obal polyepsionkaprolakton, ke k apretační úpravě použit blokový kopolymer zmíněných dvou polymerů. Vrstva může mít tloušťku od 10 do 100 nm, obvykle se volí tloušťka mezi 20 až 40 nm. Na jádro vlákna s apretační úpravou, je poté metodou koextruze nanesen obal vlákna. Koextruzni parametry se volí podle indexu toku taveniny a podle teploty tání polymeru a jsou považovány za běžnou znalost v oboru poučeného technika a nejsou předmětem tohoto vynálezu. Vlákno je poté vedeno přes systém vyhřívaných kladek, které mají za cíl připravené vlákno stabilizovat a nadloužit. Jako ideální se považuje kombinace teploty v rozmezí od 60 do 100 °C, nejlépe však mezi 80 až 90 °C. Dloužící parametr vlákna, který se vypočítá jako poměr dloužené délky vlákna kjeho nedloužené délce, se může pohybovat v rozmezí od 1:5 až 1:20. Jako ideální se jeví dloužící poměr 1:7 až 1:12. Uvedené poměry se mohou měnit podle polymeru použitého k přípravě koextrudovaného vlákna a v závislosti na požadovaném průměru vlákna. Takto připravené vlákno je poté opatřeno apretační úpravou s cílem zajistit požadovaný lesk vlákna, jeho hladký povrch a dobrou kluznost. K tomuto účelu se používá například zředěný roztok polyvinyl alkoholu v rozmezí od 5ti do 10ti hmotnostních %. Výsledné vlákno je po finálním ošetření navíjeno na cívku.

-8CZ 303231 B6

Ad B) Ve druhém případe, lze uvedené vlákno připravit í roztokovou metodou. Jako polymer může být použit polyepsilon kaprolakton, nebo kyselina mléčná, a to buď jejich polymery, nebo kopolymery v různých kopolymeračních stupních a s různou délkou řetězce. Polymer je připraven rozpouštěním ve vhodném rozpouštědle. Vhodné rozpouštědlo se volí podle charakteru daného polymeru. Pro výše zmíněné polymery se za ideální rozpouštědlo považují například chlorovaná rozpouštědla. Je připraven roztok o vyšší koncentrací polymeru, tedy i s vyšší viskozitou, dále jen hustý roztok. Takto připravený hustý roztok je v rozmezí od 15 do 35%. Důležitou součástí výrobního postupu je i homogenní rozmíchání roztoku. Přes takto připravený roztok polymeru s určitou dobou rozpadu je poté vedeno vlákno z polymeru s jinou dobou rozpadu. Roztok ulpívá na vlákně díky adhezním silám. Nastavením rychlosti protahování vlákna polymemím roztokem lze ovlivnit tloušťku polymemího filmu deponovaného na vláknu. Pro lepší přilnutí deponované vrstvy k vláknu je možné použít apretační úpravu. Apretační činidlo, v tomto případě kopolymer složený z bloku polymeru, ze kterého je vyrobená vlákno a bloku polymery, který bude na vlákno deponován, je dispergováno stejným postupem a stejnou technikou na povrch vlákna před jeho protažením roztokem druhého polymeru. Poté je rozpouštědlo odstraněno a na vlákně vznikne kontinuální film z blokového kopolymerů. Takto předpřipravené vlákno se poté může potáhnout požadovaným polymerem. Vrstva polymeru s odlišnou dobou rozpadu nanesená z roztoku se pohybuje v rozmezí od 20 do 40 nm a je tedy tenčí než u polymemího vlákna připraveného metodou koextruze. Pro určité typy polymerů je toto zpracování výhodnější a to proto, že nedochází na rozdíl od koextruze k tepelné úpravě vláken.

Výroba rentgenkontrastního stentu

Samoexpandovatelný biodegradabilní stent se vyrábí následujícími dvěma možnými způsoby:

Λ) Příprava stentu i na speciálním tmu

B) Příprava stentu I na opřádacím zařízení

C) Nanesení rentgenkontrastního plniva na stent i připravený způsobem A) nebo b)

Způsoby A) a B) se vyrábí stent 1 z biodegradabilního vlákna 2 s rentgenkontrastním plnivem vyrobeného podle předešlého způsobu A nebo B. U způsobu C) je stent 1 vyroben z degradabilního vlákna 2 bez rentgenkontrastního plniva.

Ad A) Pletenina je vyráběna na tmu. Tm je vybaven tzv. vodícími drážkami, které slouží pro vedení vlákna a určují tvar výsledné pleteniny. Drážky tmu odpovídají průměru použitého vlákna. Tvar pleteniny může být tabulámí. Pokud bude použit kónický tm s drážkami, je tvar stentu kónický. Pokud je použit tm s rozšířenou proximální, nebo d i stál ní částí, které mohou mnít tvar tulipánu, popřípadě mohou být pouze jemně rozevřeny, získá se stent s identickým tvarem. Rovněž velikost geometrických útvarů, které vznikají proplétáním vlákna, může být různá, trn je uchycen do uchycovacího zařízení tak, aby jím bylo možné otáčet kolem své vlastní delší osy. Na tm je poté navedeno vlákno. A to buď jedno vlákno, nebo dvě vlákna, která jsou na jedné straně tmu uchycena a poté vedena po obvodu spirály v drážce až na druhý konec tmu, kde je vlákno otočeno za použití kolíčku a vedeno zpět. Způsob otočení kolem kolíčku může být následující. Vlákno je kolem kolíčku otočeno pod úhlem není než 90°, popřípadě je otočeno kolem kolíčku pod úhlem větším než 90°, ale ne větším než 360°. Poté je opět vedeno zpět až k místu, kde dojde ke křížení vláken. Vlákno je vedeno pod prvním vláknem až na konec, kde je opět otočeno kolem kolíčku. A to způsobem, který může být stejný nebo jiný než jak bylo uvedeno výše. Vlákna jsou střídavě proplétána pod nebo nad sebou. Stent je tvořen postupně jednotlivými šroubovicemi. Zapletením poslední šroubovice je výroba stentu ukončena. Konce vlákna jsou zapleteny do středu stentu. takto lze zhotovit stenty stzv. atraumatickými konci. Atraumatickými konci stentu jsou rozuměny takové konce, které nemohou způsobit poranění nebo protrhnutí tkáně v lidském těle. Ad B) Druhým způsobem výroby pleteniny je výroby stentu z více než dvou vláken pomocí tmu a strojového mechanismu. Tm je na své proximální části opatřen kolíčky, na kterých je

-9CZ 303231 B6 inožné uchytit možné množství vláken. Stenty se vyrábí např. ze 4, 6, 8,10 a více vláken Počet těchto kolíčků je proměnný a přímo souvisí s počtem vláken, ze kterých se bude stent plést. Každé vlákno je ve své polovině uchyceno za kolíček na trnu a oba konce směřují od trnu po jeho stranách do mechanismu kde jsou oba konce uchyceny. Stent je tvořen pomocí otáčení středo5 vého trnu. Takto je vytvořen stent, který má jeden konec traumatický a jeden konec atraumatický. Stent je spolu s trnem sejmut ze zařízení. Traumatické konce jsou poté atraumatizovány následujícími způsoby:

1. Je možné konce zavařit tak, aby vytvářely některou z výše uvedených struktur. Zavaření konců io je možné s použitím tepla nebo laseru, který je nastaven podle parametrů příslušného materiálu.

2. Další možností jak vytvořit atraumatické konce je jejich zalití do připraveného polymeru. A to tak, aby zalití vytvořilo ohebný pásek, ve kterém jsou všechna vlákna uchycena.

3. Dále je možné konce vláken slepit pomocí lepidla přijatelného pro zdravotnické použití.

Takto vytvořená síťovina na tmu je poté tvarově tepelně zafixována, v peci, a to na teplotu, která závisí na vlastnosti použitého materiálu použitého pro výrobu stentu. Nejlépe mezi teplotami T_g až T,n -10 °C, a to v časovém intervalu od 10 do 120 minut, nejlépe však mezi 20 až 40 mtnu20 tami, V případě polydioxanonu se jako nej lepší jeví teplotní úprava v rozmezí od 80 do 120 °C po dobu 10 až 50 minut.

Ad C) Další možností přípravy biodegradovatelného rentgenokontrastního stentu je nanesení disperze připraveného a upraveného plniva z roztoky polymeru, který je stejný nebo i jiný nežje polymer vlákna, na vlákno. Polymery použité pro rozpouštění a k disperzi rentgenokonstrasního plniva připraveného v prvním kroku, jsou dispergovány v roztoku polymeru, který je rozpuštěný v rozpouštědle. Vhodná disperze plniva je zajištěna intenzivním mícháním a s použitím ultrazvuku. Takto připravený je poté zředěn dodatečným množstvím rozpouštědla na požadovanou koncentraci, která se pohybuje v rozmezí od 10 do 20 %. Takto připravený polymer je poté za použití techniky uvedené dále nanesen na kostru - vlákna stentu. Vzhledem k nastavené viskozitě roztoku dojde k tomu, že polymer pokryje pouze vlákna stentu a nezatéká do meziprostoru mezi vlákny. Samotný stent tak dále zůstává nekrytý a je možné jej za použití techniky, která je zmíněná dále, pokrýt biodegradabilní fólií.

Potahování biodegradabilního stentu degradabilní fólií 3,

Dalším výrobním krokem při výrobě biodegradabilního potaženého stentu I je potažení stentu degradabilní fólií 3. Jako vhodný materiál pro výrobu degradabilního potahu stentu se jeví použití biodegradabilních materiálů, které mají vlastnosti elastomerů, popřípadě termoplastů. Jako nej40 lepší se jeví materiály s Youngovým modulem pružnosti pod 100 MPa, prodloužením při přetržení před 400 %, žádnou nebo zanedbatelnou mezí kluzu a tvarovou pamětí mezi 80 až 90 %. Rychlost degradace je závislá na tloušťce materiálu. Tloušťka fólie 3 v tomto vynálezu se pohybuje v rozmezí od 20 do 200 mm, přičemž za ideální se považuje tloušťka fólie 3 od 80 do 120 mm.

Degradabilní fólie 3 se vyrábí následujícím postupem:

Nejprve je rozpuštěn materiál ve vhodném rozpouštědle. Za vhodné rozpouštědlo se považuje organické rozpouštědlo, které má hydrofílní anebo hydrofobní charakter. Je možné i použití superkritických rozpouštědel. Za nejvhodnější jsou považována tato rozpouštědla: Aceton, Toluen, Dimethylacetamid, Tatrahydrofuran, Dimethylsulfoxid nebo chlorovaná rozpouštědla jako jsou chloroform nebo trichlorethan. Popřípadě jakékoli kombinace dvou a více rozpouštědel. Poté je polymer, který bude sloužit jako potah biodegradabilní stentu, rozpuštěn, a to v rozmezí od 1 do 80 hmotnostních procent. Jako výhodný se jeví rozsah do 10 do 20 % procent, tím je dosaženo vhodné viskozity připraveného roztoku a dobré filmotvomosti. Během rozpouštění je roztok

- 10CZ 303231 Bó intenzivně míchán. K míchání je možné použít magnetickou míchačku nebo míchačku na bázi odstředivky. Preferován je ten způsob, který vede k dobrému promísení polymeru a daného rozpouštědla a vzniku homogenního roztoku.

Připravený roztok je následně odvzdušněn od rozpouštědla plynu za použití vakuového zařízení. Jestliže je roztok o vhodné koncentraci a viskozitě připraven, je možné jen použít pro potažení stentu.

Zařízení pro potahování stentu I se skládá z následujících součástí:

Z tmu pro potahování stentu i, který je umístěn horizontálně a má možnost rotovat podél své osy. Je vyroben z teplotně odolného materiálu, jakým je např. PTFE. Ze zásobníku roztoku polymeru a dávkovacího zařízení, které reguluje množství dávkovaného silikonu.

is Z rotačního zařízení, které slouží k uchycení tmu se stentem i ajeho rotaci. Vlastností tohoto zařízení je schopnost otáčet se kolem své osy ve směru nebo proti směru hodinových ručiček. Z dávkovacího zařízení vede vývod k horizontálně umístěnému stentu, který je opatřen tenkou trubičkou nebo otvorem, jakým může být například tenká jehla.

Z teplotní pece, která slouží k odstranění rozpouštědla z roztoku polymeru po nanesení na stent I a dále k zesítění polymeru. Teplota pece se volí podle teploty varu rozpouštědla. Slouží-li teplo i k zesítění polymeru a vytvoření degradabilního elastomeru, je teplota nastavena tak, aby bylo dosaženo optimálních podmínek pro síťování polymeru. Pro odpaření rozpouštědla respektive pro zesítění polymeru lze použít i infračervené nebo ultrafialové lampy.

Potahování stentu I se děje po sobě následujícími kroky: a) Stent 1 je umístěn na potahovací tm.

b) Do lahve zásobníku je umístěn roztok polymeru,

c) Pomocí dávkovacího zařízení je nastaveno odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu.

d) Poté je na stent 1 dávkován roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou rychlostí.

e) Stent I může být potažen kontinuálně fólií nebo diskontinuálně.

f) Stent 1 na tmu s naneseným roztokem je poté zasunut do pece a zde pri teplotě T_m -10 °C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu fólie 3 na povrchu stentu I.

g) Fólie 3 může vytvářet jeden z následujících tvarů - může se jednat o stent I, který je potažen fólií od začátku stentu až po jeho konec, může být vytvořena i tak, že proximální i distální část stentu není fólií kryta, nebo může být stent potažen různým počtem příčných nebo podélných proužků o různé tloušťce a délce fólie 3.

Potah, kterým je stent potažen, může na svém distálním konci přesahovat strukturu pletiva a vytvořit tak volný potah ve tvaru dutého válce. Takto je vytvořena tzv. antirefluxní chlopeň.

Antirefluxní chlopeň tvoří dlouhý dutý rukáv, jehož smyslem je zabránit návratu potravy ze žaludku do jícnu pacienta. Rukáv může být vyroben ze stejné fólie jako je potah stentu, nebo může být vyroben z fólie s kratší dobou rozpadu. Rovněž tloušťka antirefluxní chlopně může být stejná jako tloušťka potahu na kostře stentu, nebo se může pohybovat v rozmezí od 10 do 250 mm.

-11 CZ 303231 B6

Příprava stentu 1 s léčivem

Aplikace léčiva na stent je posledním krokem tohoto vynálezu. Smyslem léčívaje zabránit reakci tkáně na přítomnost stentu L Bez ohledu na techniku, která je pro nanášení léčiva na stent použita, je léčivo za vzato do degradabilního polymerního obalu, který je volen s ohledem na požadovanou rychlost uvolňování léčiva. Je-li požadováno rychlé uvolňování léčiva ze stentu, je použit polymer s rychlou dobou degradace, v opačném případě je použit polymer s delší dobou rozpadu, ale ne delší než má polymer stentu. Jako ideální se jeví použití takového polymeru, který má dobu rozpadu stentu jako je doba rozpadu potaženého stentu, a nebo dobu mírně kratší, ío Léčivo není jediná látka, na kterou lze aplikovat výše zmíněný postup a kterou lze takto deponovat na biodegradabilní potažený stent. Naneseny takto mohou být bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, popřípadě i radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů atd.

Léčivo je na stent aplikováno dvěma následujícími způsoby,

1) aplikace léčiva na kostru stentu i

2) aplikace léčiva na potaženou kostru stentu i

Ad 1) Léčivo je enkapsulováno v degradabilním polymemím ochranném obalu, který chrání jeho terapeutický účinek, kontroluje mechanismus jeho uvolňování a umožňuje jeho nanesení na připravený stent i. Před vlastním nanesením léčívaje kostra stentu i ošetřena apretační úpravou maj ící za cíl zvýšit adhesi takto připraveného polymeru s léčivem na kostru stentu. Apretační úprava je aplikována ve formě polymerního roztoku, který může mít koncentraci mezi 5 až 60 % nejlépe však mezi 10 a 15 %. Připravený roztok může být připraven z celé palety biodegradabilních polymerů, které jsou v současné době známy. Apretační úprava se provádí na stentu, který je uchycen na tmu. Stent 1 s apretační úpravou je poté ošetřen teplotně na teplotu v rozmezí od 20 do 80 °C. Na takto předpřipravený stent i na potahovacím tmu je poté aplikován polymemí roztok s en kapsu lo váným léčivem. Obsah léčiva v roztoku se může pohybovat v rozmezí od 1 do

20 % nejlépe však v rozmezí od 1 do 5 %. Preferuje se, aby apretační úprava a enkapsulované léčivo byly se stejným polymemím materiálem, a to z důvodu dobré vzájemné adheze. Nanesená vrstva polymeru s en kapsu lo váným léčivem je poté teplotně ošetřena. Takto připravený stent I je možno potáhnout následně biodegradabilní elastickou fólií 3,.

Ad 2) Ve druhém případě se potahuje léčivem potah stentu I- V tomto případě je potažený diodegradabilní stent I umístěn na potahovací tm. Následně je aplikována apretační úprava v podobě roztoku polymeru, který má za cíl zvýšit adhezi polymeru s léčivem k potaženému stentu L Polymemí apretační roztok může mít koncentraci mezi 5 až 60 % nejlépe však mezi 10 až 15 %. Roztok může být připraven z celé palety rozpustných biodegradovatelných polymerů, které jsou v současnosti známy. Po aplikaci apretačního roztoku je stent i teplotně upraven v rozmezí teplot od 20 do 80 °C. Na takto připravený potažený stent I s apretací, který je nadále umístěn na potahovacím tmu je aplikován polymemí roztok s en kapsu lovaným léčivem. Obsah léčiva v této polymemí lázni se může pohybovat v rozmezí od 1 do 20 %, nejlépe však v rozmezí od 1 do 5 %. Je preferováno, aby apretační úprava a enkapsulované léčivo měly stejný polymerní základ pro zajištění dobré adheze mezi povrchem potahu stentu a nanášeným polymerem s enkapsulovaným léčivem. Nanesená vrstva polymeru s enkapsu lovaným léčivem je poté teplotě ošetřena.

Sumarizace

Vyrábí se biodegradabilní stent 1 z bidegradabilního vlákna 2, které tvoří:

- buď polymemí vlákno s rentgenově kontrastním plnivem - to se nazývá jádro, přičemž je jádro obaleno dalším polymerem, to tvoří obal vlákna (mohou se použít různé polymery, v jádře i v obalu, což ovlivní biodegradovatelnost vlákna), nebo

- polymerní vlákno s rovnoměrně dispergovanou rentgenově kontrastní látkou, nebo

-12CZ 303231 B6

- polymemí vlákno potažené polymerem, ve kterém je rentgenové kontrastní látka rovnoměrně dispergována (mohou se použít různé polymery, což ovlivní biodegradovatelnost vlákna).

Dále spletená vlákna hotového stentu Ije možné potáhnout disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem (polymery se opět mohou lišit)

Vyrobený stent I se buď nepotahuje, nebo se potáhne neutrální” biodegradabilní fólií 3,

Obsah polymeru ve fólií 3, kterou se potahuje stent je 1 až 80 hmotn. %, s výhodou 10 až 20 hmotn. %.

Další krokje:

buď potažení kostry stentu I biodegradabilní fólií 3, ve které je en kapsu lována aktivní látka léčivo, nebo potažení stentu I s neutrální biodegradabilní fólií 3 další biodegradabilní fólií, ve které je enkapsulována aktivní látka.

Aktivní látkou mohou být léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů

Průmyslová využitelnost

Hlavní uplatnění potaženého biodegradabilního stentu I s biodegradabilní elastickou fólií 3 je v gastrointestinálním traktu. Žádoucí je zejména jeho použití v jícnu, přechod jícnu a žaludku, v žaludku a v přechodu mezi žaludkem a dvanáctníkem, ve dvanáctníku popř. kdekoli v tenkém střevě, tlustém střevě a konečníku. Rovněž lze takový stent I použít ve žlučových cestách a v pankreatických cestách. Stent I může rovněž použit v dýchacích cestách, a to jak v průdušce, tak i v průdušnicích a průdušinkách. Předkládaný vynález je možné použít i v lakrimálních cestách nebo gynekologii. Vynález není zaměřen na použití stentu v krevním oběhu, i když i tam je jeho použití určitě možné. Toto použití není však předmětem tohoto vynálezu.

Mezi hlavní použití patří zajištění průchodnosti výše zmíněných trubicovitých orgánů lidského těla, kdy k omezení průchodnosti došlo v důsledku chirurgického zákroku nebo jiným omezením. Jiným omezením se myslí maligní nebo benigní striktury, fistule, anastomózy a krvácivé leaky.

Dalším možným použitím je využití biodegradabilního samoexpandabilního stentu Ijako nosiče kmenových buněk a jako scaffold pro přímé regenerativní léčení tkáně. Zde stent I slouží jako opora a k zajištění průchodnosti trubice orgánu do té doby dokud není za pomocí kmenových buněk obnovena stěna trubicového orgánu. Stent I může dále sloužit jako nosič genů a bílkovin.

Claims (5)

1. Samoexpandovatelný biodegradabilní stent (1) obsahující základní konstrukci spletenou z biodegradabilního vlákna, vyznačující se tím, že jádrové polymemí vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem je obaleno dalším polymerem, nebo

- polymemí jádrové vlákno (2) je opatřeno rovnoměrně dispergovanou rentgenově kontrastní látkou, nebo

- polymemí jádrové vlákno (2) je potažené polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována,

- přičemž dále jsou spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) potaženy disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stentu (1) opatřena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž aktivní látkou jsou léčivo, bílkoviny, enzymy, geny, kmenové buňky, radioaktivní látky pro lokální léčbu nádorů.

2. Způsob výroby biodegradabilního samoexpandabilního stentu, který je spleten z bíodegradabilního vlákna, vyznačující se tím, že jádrové polymemí vlákno (2) s rentgenově kontrastním plnivem se obalí dalším polymerem, nebo polymemí jádrové vlákno (2) se opatří rovnoměrně dispergovannou rentgenově kontrastní látkou, nebo polymemí jádrové vlákno (2) se potáhne polymerem, ve kterém je rentgenově kontrastní látka rovnoměrně dispergována, přičemž dále se spletená vlákna hotové základní konstrukce stentu (1) potáhnou disperzí plniva s rentgenově kontrastní látkou a polymerem, čímž je základní konstrukce stentu (1) opatřena biodegradabilní fólií (3), ve které je enkapsulována aktivní látka, přičemž po opatření rentgenkontrastním plnivem se stent (1) podrobí tepelné úpravě, načež se potáhne biodegradabilní elastickou fólií (3) vyrobenou z biodegradabilního rentgenkontrastního vlákna obsahující léčivo a takto připravený stent se podruhé tepelně zpracuje, načet se znovu opatří další tenčí biodegrado vatě lnou fólií s obsahem jiného léčiva.

3. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se vyrobí z vláken obsahujících více druhů degradabilních polymerů.

4. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se potáhne polymerem s enkapsulováným léčivem pro kontrolu reakce tkáně na stent (1).

5. Způsob výroby biodegradabilního stentu podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že stent (1) se potahuje tak, že se nejprve umístí na potahovací tm, poté se do lahve zásobníku umístí roztok polymeru, pomocí dávkovacího zařízení se nastaví odměřené množství polymeru, kterým se docílí požadované tloušťky potahu, poté se na stent (1) dávkuje roztok úzkým otvorem, nejlépe s pomocí jehly, která se horizontálně pohybuje definovanou rychlostí, stent (1) se potáhne kontinuálně Či nediskontinuálně fólií, načet se stent (1) na tmu s naneseným roztokem zasune do pece a zde při teplotě T_m -10 °C dojde k zaschnutí polymeru a vytvoření filmu fólie (3) na povrchu stentu (1), přičemž stent (1) se potahuje fólií (3) od začátku stentu (1) až po jeho konec, nebo se vytvoří tak, že proximální i distální část stentu (1) je bez pokrytí fólií (3), nebo se stent (1) potahuje příčnými nebo podélnými proužky, čímž se vytvoří požadovaná tloušťka a délka fólie (3).