WO2012099406A2 - 생분해성 마이크로구조체가 결합된 약물 용출형 스텐트 - Google Patents

생분해성 마이크로구조체가 결합된 약물 용출형 스텐트 Download PDF

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정도현
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김미루
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Definitions

  • the present invention relates to a hybrid drug-eluting stent fabrication technology fusion of biodegradable microstructure technology and a drug-eluting stent prepared therefrom.
  • Coronary artery disease is a disease that causes sudden death from a heart attack due to the blockage of the coronary artery that supplies blood to the heart
  • cerebral infarction or stroke is a disease that causes severe sequelae such as paraplegia or general paralysis even if the patient dies or recovers immediately after the onset.
  • stents are widely used for the treatment of circulatory diseases such as fatal coronary artery disease and cerebrovascular disease, and much attention has been paid to the development of technologies for improving their function.
  • a stent is a precision tube-shaped medical device used to normalize blood flow by inserting into narrowed or blocked blood vessels when blood vessels are blocked by blood clots or when vascular or benign diseases occur. It is mounted on a thin tube, and then acts as a tool to expand the narrowed area to the lesion as it expands out of the tube to its original diameter. Through this, the lumen within the human body, that is, blood vessels, esophagus, biliary tract, large intestine, such as blood, food, body fluids flow through the passage to enable smooth blood, food can be moved.
  • the stent is wound flat on the balloon used for percutaneous coronary balloon surgery. Placing the balloon with the stent on the coronary artery blocked by the torn endothelial cells and then inflating the balloon to support the inner wall of the coronary artery can prevent the acute closure of the coronary artery.
  • the metal material of the stent is mainly made of stainless steel. ( Stent Market Trend , Korea Health Industry Development Institute, 2005 )
  • Types of stents include drug-coated stents, drug-eluting stents, and bioabsorbable stents.
  • drug-eluting stents are mainly used in stent procedures.
  • Drug-coated stents coated with stents to prevent restenosis within the stents have been reported to effectively deliver topical drugs and significantly reduce the rate of restenosis caused by neointimal formation in the stents.
  • the stent coated with only the drug without a separate polymer has a weak coating film, which is exposed to the blood when injected into the blood vessel, so that the amount of the drug that is released at once is too large, and the drug required for one month to completely prevent restenosis. It is almost impossible to create this constantly liberating condition. Accordingly, since 2000, the drug-eluting stent technology for coating drugs using polymers has been researched and developed.
  • Drug-eluting stents are prepared by mixing a drug to prevent vascular restenosis with a biodegradable polymer material and coating the surface of the stent to a certain thickness. Smooth muscle cells in the resting state when the stent is inserted into the blood vessel start cell growth, cause cell division and differentiation, and restenosis occurs. At this time, the drug coated on the surface of the stent acts on the restenosis site to inhibit the growth and differentiation of cells.
  • Cypher's stent uses a drug called sirolimus immunosuppressant.
  • the polymer consists of polyethylene-co-vinyl acetate (PEVA) and poly n-butyl methacrylate (PBMA) copolymer.
  • PEVA polyethylene-co-vinyl acetate
  • PBMA poly n-butyl methacrylate copolymer.
  • the stent has a thin, drug-free PEVA-PBMA coating, which allows controlled release of the drug and prevents the drug from being consumed in a short time (Reservoir system).
  • 50% of sirolimus is released during the first week, the remaining 85% is released over 30 days, and all drugs are released during 90 days.
  • Sirolimus a potent immunosuppressant, inhibits cell proliferation and significantly reduces arterial proliferation.
  • Taxus stents consist of bare metal stents coated with a translute hydrocargon-based copolymer to enable biphasic release of paclitaxel.
  • Paclitaxel is an antiproliferative and antimigratory agent that blocks cell proliferation and prevents restenosis.
  • the conventional drug-eluting stent as described above may deviate from the lesion site due to the flow of blood, etc., and the drug is not delivered to the lesion site intensively, but is diffused by the blood stream, so that the drug delivery efficiency has a certain limit. There is this.
  • an object of the present invention is to prevent the stent from leaving the lesion site, drug dissolution improved structure so that the drug can be delivered locally concentrated on the lesion site To provide a stent.
  • the drug-eluting stent according to the present invention is a drug-eluting stent is inserted into the blood vessels to expand the blood vessels, the stent is made of a biocompatible and biodegradable polymer material, when the stent is expanded Characterized in that the projection is inserted into the vessel wall is formed.
  • the stent is prevented from being separated from the lesion site, and the drug can be delivered locally concentrated at the lesion site.
  • FIG. 1 is a schematic perspective view of a drug eluting stent according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of a drug-eluting stent according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a view showing the manufacturing process of the drug-eluting stent.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating examples of stent body parts and spotting parts of various forms.
  • FIG. 1 is a schematic perspective view of a drug eluting stent according to an embodiment of the present invention.
  • the drug-eluting stent 100 has a stent main body 10 and a protrusion 20.
  • Stent body portion 10 is mainly made of a stainless steel material, the wire having a diameter of about 100 ⁇ 150 ⁇ m are woven together to have a plurality of bending points have a cylindrical structure, it is expandable in the blood vessel.
  • a stent body portion is a well-known configuration, the specific design can be changed in various forms.
  • Protruding portion 20 is coupled to a plurality of points of the stent body portion, is formed to protrude in the outward direction.
  • These protrusions are biocompatible and biodegradable, for example, Carboxymethyl cellulose (CMC), Hyaluronic acid (HA), (Chitosan, Polyvinylpyrrolidone (PVP)). , Polylactic-co-glycolic acid (PLGA), polylactic acid (PLA), etc.
  • the protrusions include drugs (e.g., anti- restenosis drugs sirolimus, paclitaxel, etc. The manufacturing process of this protrusion part is explained later.
  • the drug-eluting stent configured as described above is inserted into the lesion site of the blood vessel in the contracted state and then expanded at the lesion site, and the protrusion is inserted (penetrated) into the blood vessel wall. Therefore, the binding force between the stent and the blood vessel is improved, and the stent is prevented from being released from the lesion position by the blood flow.
  • the drug contained in the protrusion is locally concentrated and supplied to the lesion in the state where the protrusion is inserted into the blood vessel wall, the drug delivery efficiency is greatly improved.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of a drug-eluting stent according to another embodiment of the present invention.
  • the drug-eluting stent 200 has a stent body portion 210, a spotting portion 220, and a protrusion 230. That is, the drug-eluting stent according to the present embodiment further has a spotting part 220, which will be described below with respect to the structure and function of the spotting part.
  • the protrusions are formed by spotting a viscous composition on the stent body portion, and stretching them to a certain length before solidifying.
  • the stent main body is made of very thin wires having a diameter of about 100 to 150 ⁇ m, and the wires are very dense in a state where the stent main body is contracted.
  • the viscous composition is attached to a plurality of wires (4 to 5).
  • the gaps between the wires are expanded when the stent body portion is inflated, and the protrusions are dropped from the stent body portion, or the plurality of wires are mutually different.
  • a problem may occur that the gaps do not open and remain as they are.
  • the spotting unit 220 is provided in the stent main body 210, this problem may be solved. That is, the spotting part 220 is formed in a plate shape having a larger area than the wire. At this time, the area of the spotting part 220 is determined in consideration of the shape of the protrusion (cross-sectional area of the lower end of the protrusion). The shape of the protrusion is determined in consideration of the strength and sharpness of the protrusion (that is, the sharpness of the protrusion in order to be efficiently inserted into the blood vessel wall), and the cross-sectional area of the bottom of the protrusion is preferably about 200 to 300 ⁇ m.
  • the spotting part is formed in a disc shape having a diameter of about 300 to 600 ⁇ m.
  • the spotting portion 220 is coupled to the stent body portion 210 in a plurality, wherein the number and spacing of the spotting portion is changeable (that is, changeable depending on the state of the lesion site).
  • the projection part 230 is formed in this spotting part.
  • the protrusion 230 is formed on the spotting part 220, when the stent main body expands, the protrusion falls or the plurality of wires do not expand and stick together.
  • Figure 3 is a view showing the manufacturing process of the drug-eluting stent.
  • Existing stent forms vary greatly depending on the company manufactured, but are manufactured in the form of dense thin wires (100-150 ⁇ m) made of stainless steel.
  • balloon dilatation when the stent reaches the lesion site, it is given a constant pressure, and as the balloon is inflated, the bent lines are expanded and the stent is expanded.
  • the existing stent does not have a portion capable of discharging the viscous composition, and thus there is a limit to the present invention.
  • the viscous composition is discharged to the surface of the stent when the biodegradable microstructure is manufactured.
  • the diameter of the spot is about 300 to 500 ⁇ m.
  • the lines with diameters of 100 ⁇ 150 ⁇ m are densely packed together, and when the viscous composition is discharged on them, the spots are in contact with more than 4 ⁇ 5 lines at the same time.
  • the microstructure is separated from the stent surface or in contact with the microstructure, several or more lines remain inflated and contracted.
  • the stent structure design considering the microstructure formation position should be preceded.
  • the spotting portion 220 is coupled to the stent body portion 210 as shown in FIG. It must be made in the form of This is because the diameter of the spot at the time of discharging the viscous composition is 300 ⁇ 500 ⁇ m because the biodegradable microstructure can be produced in a desired position without affecting the neighboring structure only when the diameter is larger than this.
  • CMC Carboxymethyl cellulose
  • HA hyaluronic acid
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Polylactic coglycolic acid Poly lactic-co-
  • Biocompatible and biodegradable polymer materials such as glycolic acid (PLGA) and polylactic acid (PLA) are dissolved in a solvent to produce a viscous composition.
  • the final viscous composition is mixed by mixing these viscous compositions with anti- restenosis drugs. To make.
  • the viscous composition 231 thus produced is discharged to the spotting part 220 as shown in FIG.
  • the amount to be discharged is preferably about 0.1 to 0.15 ⁇ l per spot.
  • the contact protrusion 300 is brought into contact with the viscous composition immediately after the discharge.
  • the contact protrusions are manufactured corresponding to the position of the viscous composition to be spotted, that is, the structure of the fabricated stent.
  • the contact projection is made of stainless steel, the diameter is 200 ⁇ 500 ⁇ m, the length is preferably about 2 ⁇ 3mm.
  • the viscous composition is stretched by raising the contact protrusion as shown in FIG. As the viscous composition is tensioned, an intermediate structure 232 having a smaller diameter of the intermediate portion is formed. In this state, the viscous composition is blown to solidify the viscous composition.
  • the solidified microstructure has a diameter of 10-30 ⁇ m in the middle portion and a diameter of 200-300 ⁇ m in the lower portion, and the length is proportional to the length of tension.
  • the contact protrusion is rapidly raised (25 mm / min) to cut the central portion of the intermediate structure.
  • the microstructures (protrusions) 230 remaining in the spotting part are manufactured to have an upper diameter of 10 to 30 ⁇ m and a lower diameter of 200 to 300 ⁇ m.
  • the contact protrusions are made in parallel in a row, they can be manufactured in one direction only once. Rotate the stent to produce biodegradable microstructures by repeating steps (b) to (e) at the adjacent spot locations.
  • the shapes and positions of the stent body portion and the spotting portion may be changed in various forms.
  • the shape may be variously changed.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view of the protrusion in the drug-eluting stent according to another embodiment of the present invention.
  • the protrusion 230A includes an inner protrusion 231 and an outer coating part 232.
  • the inner protrusion 231 is formed in the spotting portion 220 in the stent body portion, the inner protrusion 231 is a method of forming a protrusion in the above-described embodiment, that is, the steps (A) to (f) described above Through the stent body portion is formed.
  • the outer coating part 232 is formed on the surface of the inner protrusion by solidifying it after applying the viscous composition in the spray (spray) method or dipping (dipping) method on the inner protrusion after forming the inner protrusion 231. .
  • the solvent used for the viscous composition for forming the inner protrusion 231 and the solvent used for the viscous composition for forming the outer coating are preferably different from each other.
  • the solvent used in the viscous composition forming the inner protrusion 231 is water
  • the solvent used in the viscous composition forming the outer coating part 232 is preferably an organic solvent.
  • the solvent used for the viscous composition forming the outer coating part 232 is preferably water.
  • the protrusion 230A as the inner protrusion 231 and the outer coating portion 232 can achieve various effects.
  • the inner protrusion 231 and the outer coating part 232 include different drugs (for example, A drug and B drug), initially, the outer coating part 232 is dissolved in the body and the drug B After the release, the inner protrusion 231 may be configured to release the drug A while it is dissolved.
  • the drug may be included only in the inner protrusion 231 without including the drug in the outer coating part 232.
  • the outer coating part 232 implements the function of the protective film to prevent the inner protrusion 231 from dissolving in the body until the protrusion 230A is inserted into the lesion site, the protrusion 230A to the lesion site.
  • the outer coating part 232 is completely dissolved, and then the inner protrusion 231 is dissolved so that the drug is released to the lesion site.
  • a drug for preventing restenosis is mixed with a biodegradable polymer material and coated with a predetermined thickness on the surface of the stent body portion and the whole spotting portion, and then, the spotting portion It is also possible to form protrusions in the. In this case, since the protrusion is formed on the coated polymer material, the binding force between the protrusion and the spotting part may be further improved. In addition, while retaining the pharmacological effect of the existing drug-eluting stent, the protrusions penetrate directly into the blood vessel wall and deliver the drug in a localized concentration, thereby increasing the pharmacological effect even more.

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Abstract

본 발명은 스텐트가 병변부위로부터 이탈되는 것이 방지되며, 약물이 병변부위에 국소적으로 집중되어 전달될 수 있도록 구조가 개선된 약물 용출형 스텐트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약물 용출형 스텐트는 혈관에 삽입되어 혈관을 확장시키는 약물 용출형 스텐트에 있어서, 상기 스텐트에는 생체적합성 및 생분해성 고분자 물질로 이루어지며, 상기 스텐트의 확장시 혈관벽으로 삽입되는 돌기부가 형성되어 있다.

Description

생분해성 마이크로구조체가 결합된 약물 용출형 스텐트
본 발명은 생분해성 마이크로구조체 기술을 융합한 하이브리드 약물 용출형 스텐트 제작 기술 및 이로부터 제조된 약물 용출형 스텐트에 관한 것이다.
최근 고령화 사회에 접어들면서 협심증, 심근경색 등 관상동맥질환과 뇌경색, 뇌졸중 등 뇌혈관 질환이 크게 늘어나 성인 사망의 주요 원인이 되고 있다. 관상동맥질환은 심장에 피를 공급하는 관상동맥이 막혀 심장발작에 의한 돌연사를 일으키며, 뇌경색이나 뇌졸중은 발병 즉시 사망하거나 회복되더라도 반신불수, 전신마비 등 심각한 후유증을 남기는 질환이다.
이와 같이 치명적인 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 등의 순환계 질환 치료에 스텐트가 널리 사용되고 있어, 그 기능향상을 위한 기술개발에 많은 관심이 모아지고 있다.
스텐트는 혈관이 혈전으로 인해 막히거나, 아성 혹은 양성 질환이 발생하여 그 흐름에 장애가 발생하였을 때, 좁아지거나 막힌 혈관 부위에 삽입하여 혈액의 흐름을 정상화 시키는데 사용되는 원통형의 튜브 모양을 가진 정밀 의료기구로 가느다란 튜브에 장착되어 있다가 기구의 작동으로 튜브 안에 나와 원래의 직경으로 팽창되면서 병변으로 좁아진 부위를 넓혀 주는 역할을 한다. 이를 통해서 인체 내의 내강 즉, 혈관, 식도, 담도, 대장과 같이 혈액이나 음식물, 체액이 흐르기 위한 통로에 삽입하여 원활한 혈액, 음식물의 이동을 가능케 한다.
스텐트에는 여러 가지 종류가 있으며 스텐트 제작에 쓰이는 금속의 종류는 다양하지만 대체로 아주 가늘다. 이 스텐트는 경피적 관상동맥 풍선 성형술 때 쓰이는 풍선 위에 납작하게 감겨있다. 찢어진 내피세포에 의해 막힌 관상동맥 부위에 스텐트가 감겨 있는 풍선을 위치시킨 후 풍선을 부풀림으로써 스텐트만 남아 관상동맥 내벽을 지지하게 되어 관상동맥의 급성 폐쇄를 막을 수 있다. 스텐트의 금속 재질은 스테인레스 스틸이 주종을 이루고 있다. (스텐트 시장동향, 한국보건산업진흥원, 2005)
스텐트의 종류는 약물 코팅 스텐트(Drug-coated stent), 약물 용출형 스텐트(Drug-eluting stent), 생체 흡수성 스텐트 등이 있으며 현재 약물 용출형 스텐트가 스텐트 시술시 주로 사용되고 있다.
스텐트 내 재협착을 막기 위한 약물을 스텐트에 코팅한 “약물 코팅 스텐트” (drug-coated stent)는 국소적 약물을 효과적으로 전달하여 스텐트 내 신생내막 형성에 의한 재협착률을 획기적으로 낮출 수 있다는 보고가 있었다. 하지만 이와 같이 별도의 폴리머 없이 약물만 코팅된 스텐트는 코팅막이 약하여, 혈관 내 투입 시 혈액에 노출되어 초기에 한꺼번에 유리되는 약의 양이 너무 많고, 또 완전히 재협착을 방지하기 위해 필요한 1개월 정도 약물이 지속적으로 유리될 수 있는 조건을 만드는 것이 거의 불가능하다. 이에 따라 2000년 이후 폴리머를 이용하여 약물을 코팅하는 “약물 용출 스텐트” (drug-eluting stent) 기술이 연구, 개발되고 있다.
약물 용출형 스텐트는 스텐트 시술시 혈관 내 재협착증을 방지하기 위한 약물을 생분해성 폴리머 소재와 함께 혼합하여 스텐트 표면에 일정한 두께로 코팅하여 제작한다. 혈관 내 스텐트 삽입시 휴지기 상태의 평활근 세포(smooth muscle cell)는 세포 성장을 시작하여 세포 분열 및 분화가 야기되어 재협착이 발생된다. 이때 스텐트 표면에 코팅되어 있던 약물이 재협착 부위에 작용하여 세포의 성장 및 분화를 억제하게 된다.
약물 용출형 스텐트 개발에 있어 고려해야 할 중요한 사안은 일단 사용되는 약물이 체내에서 독성이 없어야 하며, 혈관내벽 내로 전달되는 약물의 양도 적당해야 한다. 또한 충분한 기간 동안 약물이 혈관 내에 존재하여 신생내막의 형성을 효율적으로 억제시켜야 한다. 따라서 약물 용출형 스텐트 개발시 스텐트 표면 면적에 부착되는 약물의 용량, 약물의 방출 시간 등을 신중히 고려하여 개발되어야 한다.
현재까지 FDA 인정을 받은 약물 용출형 스텐트는 Cypher, Taxus (Boston-Scientific,Natic, USA), Endeavor (Medtronic, USA) 스텐트 3가지이다. Cypher와 Taxus는 서로 유사한 효과를 보고하고 있지만 각각의 스텐트는 용출 약물의 성상과 스텐트 구조, 폴리머의 배치, 약물 용출의 역동 면에서 상이한 특징을 지니고 있다.
먼저 Cypher 회사의 스텐트를 보면 약물로는 sirolimus라는 면역억제제를 사용하고 있으며 폴리머 구성은 Polyethylene-co-vinyl acetate (PEVA)와 poly n-butyl methacrylate (PBMA) copolymer로 구성되어 있다. 스텐트는 상단은 얇고 약물이 포함되지 않은 PEVA-PBMA coating으로 되어 있고 이는 약물의 제어방출을 가능하게 하고 단시간내에 약물이 소모되는 것을 방지(Reservoir system)할 수 있다. 약물방출 기작을 살펴보면 sirolimus의 50%를 처음 일주 동안 방출하고 30일에 걸쳐 나머지 85%가 방출되며, 90일 동안 모든 약물은 방출되게 된다. 강력한 면역억제제인 sirolimus는 세포증식을 억제하고 동맥의 증식을 상당히 낮춘다.
Taxus 스텐트는 Translute hydrocargon-based copolymer로 코팅된 bare metal 스텐트로 구성되어 paclitaxel의 biphasic release를 가능하게 한다. Paclitaxel은 antiproliferative와 antimigratory agent로써 세포의 유사분열(M phase) 시기를 차단하여 세포의 증식을 억제하고 재협착을 방지하게 된다.
하지만, 위와 같은 종래의 약물 용출형 스텐트는 혈류의 흐름 등에 의해 병변부위로부터 이탈할 우려가 있으며, 약물이 병변부위에 집중적으로 전달되지 않고 혈류에 의해 확산되므로 약물의 전달효율이 일정한 한계를 가지는 문제점이 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 스텐트가 병변부위로부터 이탈되는 것이 방지되며, 약물이 병변부위에 국소적으로 집중되어 전달될 수 있도록 구조가 개선된 약물 용출형 스텐트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 약물 용출형 스텐트는 혈관에 삽입되어 혈관을 확장시키는 약물 용출형 스텐트에 있어서, 상기 스텐트에는 생체적합성 및 생분해성 고분자 물질로 이루어지며, 상기 스텐트의 확장시 혈관벽으로 삽입되는 돌기부가 형성되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기한 구성의 본 발명에 따르면, 스텐트가 병변부위로부터 이탈되는 것이 방지되며, 약물이 병변부위에 국소적으로 집중되어 전달될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트의 개략적인 사시도이다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트의 개략적인 도면이다.
도 3은 약물 용출형 스텐트의 제작과정을 나타내는 도면이다.
도 4는 다양한 형태의 스텐트 본체부 및 스팟팅부의 예를 나타내는 도면이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트에 관하여 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트의 개략적인 사시도이다.
도 1을 참조하면, 본 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트(100)는 스텐트 본체부(10)와, 돌기부(20)를 가진다.
스텐트 본체부(10)는 주로 스테인레스스틸 재질로 이루어지며, 직경이 약 100~150μm 정도인 와이어가 다수의 밴딩포인트를 가지도록 서로 엮어져 원통형의 구조를 가지며, 혈관 내에서 팽창 가능하다. 이러한, 스텐트 본체부는 널리 알려진 공지의 구성이며, 구체적인 디자인은 다양한 형태로 변경 가능하다.
돌기부(20)는 스텐트 본체부의 다수의 지점에 결합되되, 외측 방향으로 돌출되게 형성된다. 이 돌기부는 생체적합성 및 생분해성을 가지는 물질, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose: CMC), 히알루론산(Hyaluronic acid: HA), (키토산(Chitosan), 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone: PVP), 폴리락틱코글리콜릭에시드(Poly lactic-co-glycolic acid : PLGA), 폴리락틱에시드(Poly lactic acid : PLA) 등으로 이루어진다. 그리고, 이 돌기부에는 약물(예를 들어, 재협착 방지 약물 sirolimus, paclitaxel 등)이 함유된다. 이 돌기부의 제작 과정에 관해서는 추후에 구체적으로 설명한다.
이와 같이 구성된 약물 용출형 스텐트가 수축 상태에서 혈관의 병변부위로 삽입된 후 병변부위에서 팽창하면, 돌기부가 혈관 벽으로 삽입(침투)되게 된다. 따라서, 스텐트와 혈관 사이의 결착력이 향상되며, 스텐트가 혈류에 의해 병변위치에서 이탈되는 것이 방지된다.
또한, 돌기부가 혈관벽 내에 삽입된 상태에서 돌기부에 함유되어 있던 약물이 병변부위에 국소적으로 집중되어 공급되므로, 약물의 전달효율이 크게 향상된다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트의 개략적인 도면이다.
도 2를 참조하면, 본 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트(200)는 스텐트 본체부(210)와, 스팟팅부(220)와, 돌기부(230)를 가진다. 즉, 본 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트는 스팟팅부(220)를 더 가지는데, 이하 스팟팅부의 구조 및 기능에 관하여 설명하도록 한다.
먼저, 스텐트 본체부에 돌기부를 형성하는 과정에 관해 간략하게 설명하면, 돌기부는 스텐트 본체부에 점성조성물을 스팟팅 한 뒤, 이를 일정한 길이로 신장시킨 후 응고시킴으로써 형성된다. 그런데, 앞서 설명한 실시예에서 설명한 바와 같이, 스텐트 본체부는 직경이 100~150μm 정도인 매우 가는 와이어가 엮어져 이루어지며, 스텐트 본체부가 수축되어 있는 상태에서는 이 와이어는 매우 밀집되어 있다. 이와 같이, 와이어가 밀집되어 있는 상태에서 점성조성물을 스팟팅하면 점성조성물이 복수(4~5개)의 와이어에 부착되게 된다. 그런데, 이와 같이 점성조성물이 복수의 와이어에 부착된 상태에서 응고되어 돌기부가 형성되면, 스텐트 본체부가 팽창될 때 와이어 사이의 간격이 벌어지면서 돌기부가 스텐트 본체부에서 떨어지거나, 혹은 복수의 와이어는 서로 간격이 벌어지지 않고 그대로 붙어있게 되는 문제가 발생할 우려가 있다.
하지만, 도 2에 도시된 바와 같이 스텐트 본체부(210)에 스팟팅부(220)를 마련해주면, 이와 같은 문제를 해결할 수 있다. 즉, 스팟팅부(220)는 와이어 보다 넓은 면적을 가지는 판 형상으로 형성된다. 이때, 스팟팅부(220)의 면적은 돌기부의 형상(돌기부 하단의 단면적)을 고려하여 결정된다. 그리고, 돌기부의 형상은 돌기부의 강도 및 첨예성(즉, 돌기부가 혈관벽에 효율적으로 삽입되기 위해서 뾰족한 정도)을 고려하여 결정되는데, 돌기부 하단의 단면적은 200~300μm 정도가 되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 실시예의 경우 스팟팅부는 직경이 약 300~600μm인 원판 형상으로 형성된다. 이 스팟팅부(220)는 스텐트 본체부(210)에 복수로 결합되는데, 이때 스팟팅부의 개수 및 간격은 변경가능하다(즉, 병변부위의 상태에 따라 변경가능함). 그리고, 이 스팟팅부에 돌기부(230)가 형성된다.
본 실시예에 따르면, 돌기부(230)가 스팟팅부(220) 위에 형성되므로, 스텐트 본체부가 팽창할 때 돌기부가 떨어지거나, 복수의 와이어가 팽창하지 않고 서로 붙어있게 되는 현상이 방지된다.
이하, 도 3을 참조하여 본 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트를 제작하는 과정에 관하여 설명한다. 도 3은 약물 용출형 스텐트의 제작과정을 나타내는 도면이다.
단계 (a): 생분해성 마이크로구조체(즉, 돌기부) 형성 위치를 고려한 스텐트 디자인 및 제작하는 단계;
기존의 스텐트 형태는 제조되는 회사에 따라 매우 다양하나 대체로 스테인레스스틸 재질의 가는(100~150㎛) 선들이 밀집되어 있는 형태로 제작된다. 풍선확장술의 경우 스텐트가 병변부위에 도달하게 되면 일정한 압력을 주게 되고 풍선이 팽창됨에 따라 밀집되어 있는 선들의 굴곡이 펴지면서 스텐트가 팽창된다. 그러나 이러한 기존의 스텐트는 앞서 설명한 바와 같이, 점성조성물을 토출할 수 있는 부분이 존재하지 않아 본 발명에 적용하는데 한계가 있다. 다시 말하면 생분해성 마이크로구조체 제작시 스텐트 표면에 점성조성물을 토출하게 되는데 토출 시 스팟의 직경은 대체로 300~500㎛정도이다. 스텐트가 팽창하기 전 수축된 상태로 있을 시 100~150㎛정도의 직경을 갖는 선들이 서로 밀집되어 있는데 그 위에 점성조성물을 토출하였을 시 스팟이 4~5개 이상의 선들과 동시에 접촉하게 되므로 스텐트가 팽창 시 마이크로구조체가 스텐트 표면으로부터 분리되거나 마이크로구조체와 접촉된 수개 이상의 선들이 팽창되지 않고 수축된 상태로 남아 있게 되는 문제점이 있다.
그러므로 생분해성 마이크로구조체와 스텐트를 접목시키기 위해서는 마이크로구조체 형성 위치를 고려한 스텐트 구조 설계가 선행되어야 하며, 구체적으로는 도 3의 (a)와 같이 스텐트 본체부(210)에 스팟팅부(220)가 결합된 형태로 제작되어야 한다. 이는 점성 조성물 토출 시 스팟의 직경이 300~500㎛인데 이보다 큰 직경으로 제작되어야만 이웃한 구조에 영향을 끼치지 않고 원하는 위치에 생분해성 마이크로구조체를 제작할 수 있기 때문이다.
단계 (b): 스텐트 표면위에 약물이 탑재된 점성조성물을 일정한 간격으로 토출하는 단계;
먼저, 카르복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose: CMC), 히알루론산(Hyaluronic acid: HA), (키토산(Chitosan), 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone: PVP), 폴리락틱코글리콜릭에시드(Poly lactic-co-glycolic acid : PLGA), 폴리락틱에시드(Poly lactic acid : PLA) 등과 같은 생체적합성 및 생분해성 고분자 소재들을 용매에 녹여서 점성조성물을 제작하며, 이들 점성조성물과 재협착 방지 약물을 혼합하여 최종 점성조성물을 제작한다.
그리고, 이와 같이 제작된 점성조성물(231)을 도 3의 (b)와 같이 스팟팅부(220)에 토출한다. 토출되는 양은 한 스팟당 0.1~0.15㎕정도가 바람직하다.
단계 (c): 상기 점성조성물을 접촉돌기와 접촉시키는 단계;
토출된 점성조성물은 상온에서 10분 정도 이내에 응고되기 때문에 토출된 직후 접촉돌기(300)를 점성조성물에 접촉시킨다. 접촉돌기는 스팟팅되는 점성조성물의 위치, 즉 제작된 스텐트의 구조에 상응하게 제작된다. 접촉돌기는 스텐레스스틸(stainless steel)로 제작되며 직경은 200~500㎛, 길이는 2~3㎜정도가 바람직하다.
단계 (d): 점성조성물을 인장 및 응고시키는 단계;
도 3의 (d)와 같이 접촉돌기를 상승시켜 점성조성물을 인장시킨다. 점성조성물이 인장됨에 따라 중간 부분의 직경이 가는 중간구조체(232)가 형성된다. 그리고, 이 상태에서 점성조성물로 송풍하여 점성조성물을 응고시킨다. 응고된 마이크로구조체는 중간 부분의 직경이 10~30㎛, 하단부 직경이 200~300㎛로 제작되며 길이는 인장되는 길이에 비례한다.
단계 (e): 응고된 상기 점성 조성물을 절단하는 단계;
도 3의 (e)와 같이 접촉돌기를 위로 빠르게 상승시켜(25mm/min) 중간구조체의 중앙 부분을 절단한다. 스팟팅부에 남아 있는 마이크로구조체(돌기부)(230)는 상단부 직경 10~30㎛, 하단부 직경 200~300㎛ 정도로 제작된다.
단계 (f): (b)~(e) 과정을 반복하여 스텐트의 다른 방향에 생분해성 마이크로 구조체를 제작하는 단계;
접촉돌기는 일렬로 평행하게 제작되기 때문에 1회 제작시 한 방향으로만 제작이 가능하다. 스텐트를 회전시켜 이웃한 스팟위치에 (b)~(e)과정을 반복하여 생분해성 마이크로구조체를 제작한다.
한편, 앞서 설명한 바와 같이 스텐트 본체부 및 스팟팅부의 형상 및 위치는 다양한 형태로 변경될 수 있다. 예들 들어, 도 4의 (a),(b)에 도시된 바와 같이 그 형상은 다양하게 변경될 수 있다.
도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 약물 용출형 스텐트에서 돌기부의 개략적인 단면도이다.
도 5를 참조하면, 본 실시예에 따른 돌기부(230A)는 내측돌기(231)와, 외측코팅부(232)로 이루어진다.
내측돌기(231)는 스텐트 본체부에 스팟팅부(220)에 형성되는데, 이 내측돌기(231)는 앞서 설명한 실시예에서 돌기부를 형성하는 방식, 즉 앞서 설명한 단계 (A) 내지 단계 (f)를 통해 스텐트 본체부 위에 형성된다. 그리고, 외측코팅부(232)는 내측돌기(231)를 형성한 이후, 내측돌기 위에 점성조성물을 스프레이(spray) 방식 또는 디핑(dipping) 방식으로 도포한 후 이를 응고시킴으로써 내측돌기의 표면에 형성된다.
이때, 내측돌기(231)를 형성하는 점성조성물에 이용되는 용매와, 외측코팅부를 형성하는 점성조성물에 이용되는 용매는 서로 상이한 것이 바람직하다. 예를 들어, 내측돌기(231)를 형성하는 점성조성물에 이용된 용매가 물인 경우, 외측코팅부(232)를 형성하는 점성조성물에 이용되는 용매는 유기용매인 것이 바람직하다. 반대로, 내측돌기(231)를 형성하는 점성조성물에 이용된 용매가 유기용매인 경우, 외측코팅부(232)를 형성하는 점성조성물에 이용되는 용매는 물인 것이 바람직하다. 이와 같이, 두 점성조성물에 이용되는 용매를 달리하는 것은, 내측돌기(231)와 외측코팅부(232)의 용매가 동일한 경우에는, 외측코팅부(232)를 형성하는 과정에서 내측돌기(231)가 외측코팅부(232)의 용매에 녹아서 그 형상이 변경되기 때문이다.
한편, 이와 같이 돌기부(230A)를 내측돌기(231)와 외측코팅부(232)로 형성하는 경우 다양한 효과를 도모할 수 있다. 그 예로, 내측돌기(231)와, 외측코팅부(232)에 서로 다른 약물(예를 들어, A 약물 및 B 약물)을 포함시키면, 초기에는 외측코팅부(232)가 체내에서 용해되면서 B 약물이 방출되고, 이후에는 내측돌기(231)가 용해되면서 A 약물이 방출되도록 구성할 수 있다.
또한, 외측코팅부(232)에는 약물을 포함시키지 않고 내측돌기(231)에만 약물을 포함시킬 수도 있다. 이 경우, 외측코팅부(232)는 돌기부(230A)가 병변부위에 삽입될 때까지 내측돌기(231)가 체내에서 용해되는 것을 방지하는 보호막의 기능을 구현하고, 돌기부(230A)가 병변부위에 삽입되어 일정한 시간이 경과하면 외측코팅부(232)가 완전히 용해되고, 이후 내측돌기(231)가 용해되면서 약물이 병변부위로 방출되게 된다.
한편, 종래기술에서 설명한 약물 용출형 스텐트와 같이, 재협착증을 방지하기 위한 약물을 생분해성 폴리머 소재와 함께 혼합하여 스텐트 본체부 및 스팟팅부 전체의 표면에 일정한 두께로 코팅하여 제작한 후, 스팟팅부에 돌기부를 형성할 수도 있다. 이 경우, 코팅된 폴리머 소재 위에 돌기부가 형성되므로, 돌기부와 스팟팅부와이 결착력이 더 향상될 수 있다는 장점이 있다. 또한, 기존의 약물 용출형 스텐트가 가지는 약리 효과를 그대로 가지면서, 돌기부는 혈관벽에 직접 침투되어 국소적으로 집중되게 약물을 전달하므로 약리 효과가 훨씬 더 증가하게 된다.
또한, 돌기부에 모두 동일한 약물을 함유시킬 수도 있지만, 서로 다른 다양한 약물을 함유시킴으로써 다양한 약리 효과를 도모할 수도 있다.
또한, 점성조성물의 특성(즉, 점성조성물이 체내에서 분해되는 속도)을 변경하면, 약물이 방출되는 시간을 조절할 수도 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 도시하고 설명하였으나, 본 발명은 상술한 특정의 바람직한 실시예에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이고, 그와 같은 변경은 청구범위 기재의 범위 내에 있게 된다.

Claims (5)

  1. 혈관에 삽입되어 혈관을 확장시키는 약물 용출형 스텐트에 있어서,
    상기 스텐트에는 생체적합성 및 생분해성 고분자 물질로 이루어지며, 상기 스텐트의 확장시 혈관벽으로 삽입되는 돌기부가 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 용출형 스텐트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물 용출형 스텐트는,
    다수의 밴딩포인트를 가지도록 와이어가 엮어져 원통형의 구조를 가지는 스텐트 본체부와,
    상기 와이어 보다 넓은 면적을 가지며, 상기 스텐트 본체부의 복수의 지점에 결합되는 스팟팅부를 가지며,
    상기 돌기부는 상기 스팟팅부에 형성되는 것을 특징으로 하는 약물 용출형 스텐트.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 돌기부는, 약물을 포함하는 내측돌기와, 상기 내측돌기의 표면에 형성되는 외측코팅부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 용출형 스텐트.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 외측코팅부에는 약물이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 용출형 스텐트.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 외측코팅부에 포함된 약물과, 상기 내측돌기에 포함된 약물은 서로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 용출형 스텐트.
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