CN108135688A - 用于治疗鼻窦炎的可植入支架 - Google Patents

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Abstract

本发明特别地描述了可用于治疗慢性鼻窦炎的材料、装置、试剂盒和方法。

Description

用于治疗鼻窦炎的可植入支架
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月29日提交的发明名称为用于治疗鼻窦炎的可植入支架的美国临时申请No.62/186,030、2016年2月2日提交的发明名称为用于治疗鼻窦炎的可植入支架的美国临时申请No.62/289,982和2016年5月5日提交的发明名称为用于治疗鼻窦炎的可植入支架的美国临时申请No.62/332,134的权益，将其中每篇的全部内容都通过引用并入本文。
发明领域
本发明特别地描述了可用于治疗慢性鼻-鼻窦炎(rhinosinusitis)的物质、装置、试剂盒和方法。
背景技术
慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是一种常见的病症，定义为鼻旁窦的有症状的炎症持续长于12周。多达16％的人群受该病症影响。与CRS有关的内腔包括上颚窦、前额窦、筛窦、窦口鼻道复合体、筛漏斗和蝶窦以及中鼻道位置、或其组合。CRS的常见症状包括鼻塞受损、面部压力或充满感(facial pressure or fullness)、流鼻涕和嗅觉丧失；这些症状可能是由于粘膜炎症、局部感染和/或粘膜纤毛功能受损引起的。
虽然没有任何用于治疗CRS的批准的疗法，但是基于证据的医学管理支持对于该疾病使用大量口服或局部皮质类固醇疗法。经由鼻腔喷涂剂大量每日盐水冲洗与辅助施用局部皮质类固醇通常作为一线疗法。用于急性发作(flare-ups)和恶化疾病的二线试剂包括短疗程的口服皮质类固醇，但是该方法可导致无意识的全身副作用，包括青光眼、骨质疏松症和髋部和肩部的无血管性环死。据估计至多12-50％的CRS患者不会积极响应该推荐的医学方案，并且通常是用于功能性内视镜鼻窦手术(FESS)和/或鼻窦球囊扩张术(balloonsinuplasty dilation)的候选人。
对于患者而言，在治疗CRS中避免手术介入是理想的，因为这些过程具有手术相关风险，引起术后痛和不适，并且需要烦人且昂贵的术后清洗。临床数据已经证实局部皮质类固醇有效地减少与CRS有关的炎症，因此是一种控制该病症的合理选择。
一种用于CRS的理想治疗将提供在患者鼻窦内的局部缓释抗炎药物递送，作为鼻窦手术的可替代治疗选择。这样的疗法应当理想地建立定位于发炎组织的安全有效缓释的药物递送，且在某些情况下可以防止对手术的需要。
FESS包括切除骨和组织以扩大鼻窦流出道、加宽鼻窦开口(openings)或口(os tia)，并且能够使之前阻塞的鼻窦腔通气和恢复粘膜纤毛清除。目前，在美国每年进行约500,000例手术。
通过切除鼻窦腔内小块的骨、息肉和/或组织清创术，FESS被证实是一种改善鼻窦引流通道的有效方法。然而，经常观察到显著量的术后并发症，比如炎症、肿胀、疾病复发、需要反复手术和粘连。因此，术后护理是FESS的一个重要组成。约10-20％的FESS患者变成难治性的，对于治疗没有响应，且可能需要另外的手术介入或终生医学治疗。
FESS手术后通常进行一些形式的鼻窦填塞。填塞材料的实例包括用生理盐水润湿的简单敷料、基于多糖凝胶的泡沫敷料、PEG-基材料和中鼻道间隔物。已经发明了可植入的鼻窦支架，这些支架用于通过组织粘附稳定鼻窦口和鼻甲、减少水肿和/或防止阻塞。它们也具有结合治疗剂的能力，所述治疗剂可以随时间推移局部递送。在术后情形中，局部递送治疗剂可能优于局部应用。在这方面，USFDA批准的PROPELTM系统(Intersect ENT,MenloPark,CA,USA)是一种设计用于FESS后筛窦中的自膨胀的、可生物吸收的、类固醇洗脱支架。
发明简述
如本文使用的术语“鼻窦”和“鼻窦腔”指鼻窦腔和鼻腔，其包括例如上颚窦、前额窦和筛窦、窦口鼻道复合体、筛漏斗和蝶窦以及中鼻道(鼻窦腔)。
本发明描述了具有纤维基础和非纤维基础设计的各种鼻窦支架。这些设计方案在形式、尺寸和递送位置(即，上颚窦、前额窦、筛窦、蝶窦和中鼻道)方面不同。另外，治疗剂可以任选地包括在支架内，用于短时期或长时期局部递送。因此，这些支架可用于例如在手术调整的鼻窦空间或之前还没有进行手术调整的鼻窦空间中改善鼻窦开放。而且，这些支架可用于将局部治疗剂递送到这样的鼻窦空间，包括例如作为鼻窦手术(例如，FESS)替代的治疗程序的一部分，或者在某些实施方案中，在其他情形中作为FESS的术后护理的一部分。
在多个方面中，本发明涉及配置用于植入患者鼻窦腔的一般管状支架。如本文使用的“一般管状”包括圆形截面或非圆形(例如，椭圆形等)截面的空心形状和恒定直径或可变直径(例如，逐渐减小的直径，比如以空心平截头体)的空心形状。一般管状支架的两端都可以是开口的，一端可以是开口的且另一端是封闭的，或者两端都可以是封闭的。在本文描述的许多有益实施方案中，使用一般管状支架，其形状为空心圆筒(即，具有圆截面和恒定直径)，其中两端都是开口的)。所述支架可以具有纤维基础或非纤维基础结构，并且包括支架材料和任选的保形涂层，所述保形涂层包括至少部分地涂层所述支架材料的涂层材料。
支架材料可以或不可以包括治疗剂，例如选自在本文别处描述的治疗剂，以及其他可能性。
当支架包括治疗剂时，该支架可以提供多种释放曲线。
在某些实施方案中，当进行如下体外测定：其中当支架在旋转振荡器上温和振摇下在37℃浸没在含有2％wt％SDS的pH 7.4PBS缓冲溶液中时，所述支架可表现出一些累积释放特性，其中支架浸没在其中的缓冲溶液的体积是对应于支架中治疗剂总量的治疗剂的量处于缓冲溶液中饱和点(有时称为漏槽状态(s ink conditions))的缓冲溶液体积的至少10倍，并且其中每周完全移除缓冲液进行定量且替换为新鲜缓冲液。
在某些实施方案中，在这样的体外条件中一周之后，所述支架可以显示出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为1％或以下至70％或以上(例如，范围为1％至2％至5％至10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％至65％至70％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为2％至50％，更有利地范围为5％至30％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在这样的体外条件中两周之后，所述支架可以显示出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为5％或以下至80％或以上(例如，范围为5％至7％至10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％至65％至70％至75％至80％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为7％至50％，更有利地范围为10％至30％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在这样的体外条件中四周之后，所述支架可以显示出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为10％或以下至90％或以上(例如，范围为10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％至65％至70％至75％至80％至85％至90％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为20％至75％，更有利地范围为30％至60％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在这样的体外条件中八周之后，所述支架可以显示出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为25％或以下至100％(例如，范围为20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％至65％至70％至75％至80％至85％至90％至95％至100％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为30％至90％，更有利地范围为40％至80％。
在某些实施方案中，所述支架可以显示出一些累积体内释放特性。
例如，在某些实施方案中，在人鼻窦或兔鼻窦中体内一周之后，支架可以显示出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为1％或以下至45％或以上(例如，范围为1％至1.5％至2％至3％至5％至10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为1.5％至35％，更有利地范围为3％至20％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在人鼻窦或兔鼻窦中体内两周之后，支架可以表现出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为3％或以下至50％或以上(例如，范围为3％至5％至7％至10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为5％至35％，更有利地范围为7％至20％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在人鼻窦或兔鼻窦中体内四周之后，支架可以表现出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为7％或以下至60％或以上(例如，范围为7％至10％至15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为15％至50％，更有利地范围为20％至30％。
可选地或另外，在某些实施方案中，在人鼻窦或兔鼻窦中体内八周之后，支架可以表现出基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的累积释放范围为15％或以下至100％或(例如，范围为15％至20％至25％至30％至35％至40％至45％至50％至55％至60％至65％至70％至75％至80％至85％至90％至95％至100％)(即，范围在任意两个前述数值之间)，有利地范围为20％至60％，更有利地范围为25％至55％。
在其中所述支架包括纤维基础结构的实施方案中，支架可以包括包含一个或多个支架材料链的编织结构。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，编织结构可以包括相对组的螺旋链。例如，每组螺旋链可以包括2至64个成员，更典型8至32个成员。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，编织结构可以包括具有第一刚度的材料的第一链和具有大于第一刚度的第二刚度的材料的第二链。作为一个特定的实施例，材料的第二链可以具有＞3GPa的模量，其可以是材料的第一链模量的至少2倍。
在可以与任意上述方法和实施方案一起使用的某些实施方案中，编织结构可以包括不同尺寸的单元。例如，可以移除编织结构的一部分，以便可以形成不同尺寸的单元，或者可以编织所述编织结构，以便形成不同尺寸的单元，以及其它可能性。在某些情况下，不同尺寸的单元可以包括具有第一区域的第一单元和具有第二区域的第二单元，其中第一区域大于第二区域至少50％。单元尺寸的变化可以例如沿着支架的纵向长度和/或围绕支架周围发生。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，支架可以包括纵向弹性纤维，其机械偶联至所述编织结构的两个或更多个节点。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，一个或多个链的一个或多个末端可以编织回到所述编织结构且连接。
在某些实施方案中，本发明的一般管状支架可以包括支架材料，其包括缠绕成螺旋管状结构的细长元件。在这些实施方案的某些中，所述细长元件为缠绕成螺旋形管状结构的带型细长元件形式。带型细长元件可以为例如固体膜形式，或者可以包括孔(例如，由固体膜中形成的孔洞形成的，由编织结构之内的交叉纤维形成的等)。
在某些实施方案中，本发明的一般管状支架包括支架材料，其包括多个平行开口环。在这些实施方案的某些中，开口环是带型开口环。所述带型开口环可以例如为固体膜的形式，或者可以包括孔。
在某些实施方案中，本发明的一般管状支架包括支架材料，其包括针织结构。在这些实施方案的某些中，针织结构可以包括可以拉至解开和移除支架的单链。
在某些实施方案中，本发明的一般管状支架可以包括在一般管状结构之内的多个径向膨胀的插入物。在这些实施方案的某些中，每个径向膨胀的插入物可以包括中心和多个径向可膨胀的臂，或者可以包括编织的环，以及其它可能性。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，一般管状支架的远端可以配置为被另外的装置俘获，并且一般管状支架可以配置为通过将远端拉入一般管状支架形成的腔中倒置和移除(inverted and removed)。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，一般管状支架可以包括保形涂层，例如由弹性体的或非弹性体的涂层材料形成的保形涂层。例如，涂层材料可以是包含聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)与氨基甲酸乙酯交联剂、脲交联剂、或氨基甲酸乙酯和脲交联剂的弹体材料；涂层材料可以是包含二异氰酸酯-固化的(例如，二异氰酸六亚甲基酯-固化的等)、羟基-末端的支链聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)的弹体材料。涂层材料可以或不可以包括治疗剂，例如选自在本文别处描述的治疗剂，以及其它可能性。涂层材料可以覆盖沿着一般管状支架长度的交替区域，和/或涂层材料可以覆盖一般管状支架的末端而不覆盖一般管状支架末端之间的区域，以及其它可能性。在编织结构的情况下，涂层材料可以覆盖编织结构的一些节点，而留下其它节点未覆盖。位于编织结构节点的涂层材料的厚度范围可以为编织结构的节点之间涂层材料厚度的1至100倍(例如，范围为编织结构的节点之间涂层材料厚度的1至2至5至10至25至50至75至100倍的任何数值)。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，支架可以具有保形涂层，其可以进一步涂布包含另外的涂层材料和治疗剂例如，选自在本文别处描述的治疗剂，以及其它可能性的另外的保形涂层。另外的保形涂层的厚度范围可以为例如1μm至25μm(例如，厚度范围为1至2至5至20至25μm)，以及其它可能性。在某些实施方案中，另外的涂层材料可以是可生物降解聚合物比如聚(丙交酯-共-ε-己内酯)或聚(丙交酯-共-ε-己内酯)和另外的聚合物比如，丙交酯的均聚物或共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)的混合物。当包括时，以另外的保形涂层的重量百分比计，另外的聚合物的存在量范围可以为例如5至50％。聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可以具有例如摩尔百分比范围50至95％的丙交酯和摩尔百分比范围为50至5％的己内酯，以及其它可能性。当存在时，聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有例如摩尔百分比范围50至99.9％的丙交酯和摩尔百分比范围50至0.1％的乙交酯，以及其它可能性。在某些特定实施方案中，另外的保形涂层可以包括50至99.9wt％(例如，50至60至70至80至90至95至99至99.5至99.9wt％)的一种或多种可生物降解聚合物和0.1至50wt％(例如，0.1至0.5至1至5至10至20至30至40至50wt％)糠酸莫米松，以及许多其它可能性。糠酸莫米松的典型的量范围可以为例如0.1μg/mm2或以下至20μg/mm2或以上(即，范围为0.1μg或以下至20μg或以上的糠酸莫米松/mm2的支架表面积，其中支架表面积A计算为A＝πDL，其中D为支架的制备直径,L为支架的制备长度)，例如，范围为0.1μg/mm2至0.2μg/mm2至0.5μg/mm2至1μg/mm2至2μg/mm2至5μg/mm2至10μg/mm2至15μg/mm2至20μg/mm2(即，范围在任何两个前述数值之间)，更典型地范围为1μg/mm2至10μg/mm2，以及其它可能的值。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，支架可以进一步涂布保形面层，其设置在包含另外的涂层材料和治疗剂的另外的保形涂层上。面层可以例如由单一可生物降解聚合物或可生物降解聚合物的混合物形成,所述可生物降解聚合物选自在本文别处描述的那些。在某些实施方案中，面层可以由在下面另外的保形涂层中存在的相同聚合物形成，但将不包含治疗剂。面层可以用于例如延迟和/或缓慢释放在下面另外的保形涂层中的治疗剂。面层的厚度范围可以为例如1μm至30μm之间，以及其它可能性。
在其它方面中，本发明涉及治疗方法，其包括(a)将支架例如根据任意上述方面和实施方案中的支架引入到患者的鼻窦腔中，同时是以径向受限形状，和(b)除去使支架保持受限形状的限制，以便支架在鼻窦腔内自我膨胀。适于装置植入的鼻窦腔的实例包括筛窦、中鼻道空间、前额窦口(frontal sinus ostia)(也称为额隐窝)、上颌窦口(maxillarysinus ostia)和蝶窦口(sphenoid sinus ostia)等。
在仍然其它方面中，本发明涉及试剂盒，其包括(a)支架，例如根据任意上述方面和实施方案的支架，(b)递送导管，和(c)任选的装载辅助。在某些实施方案中，根据任意上述方面和实施方案的支架可以装载到15French递送导管或更小导管中、9French递送导管或更小导管中、6French递送导管或更小导管中、或者甚至4French递送导管或更小导管中。在某些实施方案中，根据任意上述方面和实施方案的支架可以装载到6.5french至9french导管中。
在某些实施方案中，递送导管可以配置成使支架保持径向受限的形状，且在递送位置除去使支架保持径向受限的形状的限制。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，递送导管可以包括可膨胀的装置。例如，递送导管可以是气囊导管，其包括具有可充气腔的导管柄(catheter shaft)和一个或多个设置在导管柄远端或其附近的可充气囊，其中一个或多个可充气囊可以或不可以至少部分地涂布含治疗剂的涂层。
在仍然其它方面中，本发明涉及递送系统，其包括(a)支架，例如如根据任意上述方面和实施方案的支架，和(b)递送导管，其中所述支架以径向受限形状位于递送导管内。这样的递送系统可以用于例如治疗方法中，其包括(a)将支架引入到患者的鼻窦腔中，同时是以径向受限形状，使得支架位于鼻窦腔中的递送位置，和(b)除去使支架保持受限形状的限制，以便支架在鼻窦腔内自我膨胀。
在仍然其它方面中，本发明涉及递送系统，其包括(a)支架，例如如根据任意上述方面和实施方案的支架，和(b)包含可膨胀装置的递送导管，其中所述支架被置于所述可膨胀装置之上、之中、之下、近侧或远侧。例如，可膨胀装置可以是可膨胀框架或可充气囊。例如，递送导管可以是气囊导管，其包括具有可充气腔的导管柄和一个或多个设置在导管柄远端或其附近的可充气囊，其中一个或多个可充气囊可以或不可以至少部分地涂布含治疗剂的涂层。这样的递送系统可以用于例如治疗方法中，其包括(a)将支架引入到患者的鼻窦腔中，同时是以径向受限形状，使得支架位于鼻窦腔中的递送位置，和(b)使可膨胀装置膨胀，同时所述可膨胀装置位于支架腔中。
在仍然其它方面中，本发明涉及形成涂层的支架的方法，包括：(a)将包含第一溶剂、支链的可生物降解聚合物和二异氰酸盐酯交联剂的第一涂层溶液施用于根据任意上述方面和实施方案中的支架，和(b)在室温下或在高温下固化所施用的第一涂层溶液。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，支链的可生物降解聚合物可以是例如支链的聚(丙交酯-共-s-己内酯)，例如支链的羟基封端的聚(丙交酯-共-ε-己内酯)。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，所述溶液可以进一步包括链终止剂。例如，链终止剂可以是醇，例如C8-C18醇，比如1-十二烷醇和硬脂醇，以及其它许多可能性。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，二异氰酸酯交联剂可以是二异氰酸六亚甲基酯，以及许多其它可能性。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，第一溶剂可以包括二氯甲烷或乙酸乙酯，以及许多其它可能性。在这些实施方案的某些中，第一溶剂可以进一步包括苯甲醚，作为共溶剂。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，支架可以具有编织结构，其包括一个或多个支架材料链和多个节点，并且所述涂层溶液可以施用于至少所述支架的节点。
在可以与任意上述方面和实施方案一起使用的某些实施方案中，所述方法进一步包括在施用第一涂层溶液之后，将第二涂层溶液施用于支架，所述第二涂层溶液包含另外的可生物降解聚合物(例如，聚(丙交酯-共-ε-己内酯)，以及许多其它可能性)、第二溶剂(例如，包含甲酸乙酯和苯甲醚，以及许多其它可能性)和治疗剂。治疗剂可以是甾体抗炎药物，比如糠酸莫米松，以及许多其它可能性。
本发明的其它方面涉及由根据任意上述方面和实施方案的方法形成的涂层的支架。
本发明的潜在益处包括一个或多个与成人和儿科手术有关的下述方面等：(a)稳定鼻窦开口/口，(b)减少粘连和手术后粘连，(c)局部和延长释放治疗剂递送，用于作为手术(例如，治疗基于给药口服和/或局部类固醇的医学控制失败的患者)、术前和/或术后护理的替代的疗法，和(d)治疗剂递送至对于FESS不敏感的难治性患者，(e)预防手术扩张后鼻窦口/开口狭窄。
当回顾详细说明和随后的权利要求书时，本发明的这些及其它方面、实施方案和益处对本领域普通技术人员将立即变得显而易见。
本发明的另外列举的方面阐述在下述段落中：
方面1.配置用于植入鼻窦腔的支架，所述支架包括具有腔的一般管状结构，并且包括支架材料和任选的保形涂层，所述保形涂层包含至少部分地涂层所述支架材料的涂层材料。
方面2.方面1的支架，其中所述支架包括纤维基础结构。
方面3.方面1的支架，其中所述支架包括编织结构，其包含一个或多个支架材料链。
方面4.方面3的支架，其中所述编织结构包括相对组的螺旋链。
方面5.方面4的支架，其中每个组的螺旋链包括2至64个成员。
方面6.方面3的支架，其中所述编织结构包括具有第一刚度的材料的第一链和具有大于第一刚度的第二刚度的材料的第二链。
方面7.方面6的支架，其中所述材料的第二链具有＞5GPa的模量，并且其为材料的第一链的至少2倍。
方面8.方面3-8中任一项的支架，其中所述编织结构包括不同尺寸的单元。
方面9.方面8的支架，其中移除所述编织结构的一部分，以便形成不同尺寸的单元，或者其中编织所述编织结构，以便形成不同尺寸的单元。
方面10.方面8的支架，包括具有第一区域的第一单元和具有第二区域的第二单元，其中第一区域为大于第二区域至少50％。
方面11.方面8的支架，其中单元尺寸的变化沿着支架的纵向长度发生。
方面12.方面8的支架，其中单元尺寸的变化围绕支架的圆周发生。
方面13.方面3-12中任一项的支架，进一步包括纵向弹性纤维，其机械偶联至所述编织结构的两个或更多个节点。
方面14.方面3-13中任一项的支架，其中所述一个或多个链的一个或多个末端编织回到所述编织结构且连接。
方面15.方面3-14中任一项的支架，其中所述支架包括所述保形涂层，其包含涂层材料。
方面16.方面15的支架，其中所述涂层材料包括弹性体。
方面17.方面16的支架，其中所述弹性体包括氨基甲酸乙酯交联剂。
方面18.方面15-17中任一项的支架，其中所述涂层材料覆盖所述编织结构的一些节点，同时留下其它节点未覆盖。
方面19.方面15-18中任一项的支架，其中所述涂层材料沿着所述编织结构长度覆盖交替区域。
方面20.方面15-18中任一项的支架，其中所述涂层材料覆盖所述编织结构的末端，而没有覆盖所述编织结构末端之间的区域。
方面21.方面15-21中任一项的支架，其中位于所述编织结构节点的涂层材料的厚度范围为所述编织结构节点之间的涂层材料的厚度的1至100倍。
方面22.方面15-21中任一项的支架，其中所述支架材料的一个或多个链包括聚(丙交酯-共-乙交酯)，并且其中所述涂层材料为包括聚(L-丙交酯-共-己内酯)与氨基甲酸乙酯交联剂、氨基甲酸乙酯交联剂、或氨基甲酸乙酯和脲交联剂这两者的弹体材料。
方面23.方面15-21中任一项的支架，其中所述一个或多个链的支架材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)，并且其中所述涂层材料为包括二异氰酸酯固化的、羟基封端的支链的聚(L-丙交酯-共-己内酯)的弹体材料。
方面24.方面24的支架，其中用二异氰酸六亚甲基酯固化所述羟基封端的支链的聚(L-丙交酯-共-己内酯)。
方面25.方面15-21、23和24中任一项的支架，其中所述支架进一步涂布包括50至99.9wt％聚(L-丙交酯-共-己内酯)和0.1至50wt％糠酸莫米松的另外的涂层材料。
方面26.方面22的支架，其中所述支架进一步涂布包括50至99.9wt％聚(L-丙交酯-共-己内酯)和0.1至50wt％糠酸莫米松的另外的涂层材料。
方面27.方面3的支架，其中所述编织结构为缠绕成螺旋形管状结构的带型细长形元件。
方面28.方面1的支架，其中所述支架包括缠绕成螺旋形管状结构的细长形元件。
方面29.方面1的支架，其中所述支架包括多个平行开口环。
方面30.方面29的支架，其中所述开口环为带型开口环。
方面31.方面30的支架，其中所述带型开口环具有多个孔。
方面32.方面31的支架,其中所述多个孔产生编织样结构。
方面33.方面1的支架，其中所述一般管状结构为针织结构。
方面34.方面33的支架，其中所述针织结构包括可以拉至解开和移除支架的单链。
方面35.方面1的支架，包括多个在一般管状结构之内的径向可膨胀插入物。
方面36.方面35的支架，其中所述径向可膨胀插入物包括中心和多个径向可膨胀的臂，或者其中所述径向可膨胀插入物包括编织环。
方面37.方面1的支架，其中所述支架的远端配置为被另外的装置俘获，并其中所述支架配置为通过将远端拉入腔中倒置和移除。
方面38.治疗方法，包括(a)将根据方面1-37中任一项的支架引入到患者鼻窦腔中，同时是以径向受限形状，和(b)除去使支架保持所述受限形状的限制，以便支架在鼻窦腔内自我膨胀。
方面39.方面38的方法，其中所述鼻窦腔为筛窦、中鼻道空间、前额窦口、上颌窦口、蝶窦口或额窦隐窝(frontal s inus recess)。
方面40.试剂盒，包括(a)根据方面1-37中任一项的支架，(b)递送导管，和(c)任选的装载辅助。
方面41.方面40的试剂盒，其中递送导管配置成使支架保持径向受限的形状，且在递送位置除去使支架保持所述径向受限的形状的限制。
方面42.方面40的试剂盒，其中所述递送导管包括可膨胀装置。
方面43.方面40的试剂盒，其中所述递送导管为气囊导管，其包括具有可充气腔的导管柄和一个或多个设置在导管柄远端或其附近的可充气囊。
方面44.方面43的试剂盒，其中所述一个或多个可充气囊的至少一个至少部分地涂布含治疗剂涂层。
方面45.递送系统，包括(a)根据方面1-37中任一项的支架，和(b)递送导管，其中所述支架以径向受限形状位于递送导管内。
方面46.使用方面45的递送系统的治疗方法，包括：(a)将支架引入到患者的鼻窦腔中，同时是以径向受限形状，使得支架位于鼻窦腔中的递送位置，和(b)除去使支架保持受限形状的限制，以便支架在鼻窦腔内自我膨胀。
方面47.递送系统，包括(a)根据方面1-37中任一项的支架，和(b)包含可膨胀装置的递送导管，其中所述支架位于所述可膨胀装置之上、之内、之下、近侧或远侧。
方面48.方面47的递送系统，其中所述可膨胀装置为可充气囊或可膨胀框架。
方面49.方面47的递送系统，其中所述递送导管为气囊导管，其包括具有可充气腔的导管柄和一个或多个设置在导管柄远端或其附近的可充气囊。
方面50.方面49的递送系统，其中所述一个或多个可充气囊的至少一个至少部分地涂布含治疗剂涂层。
方面51.使用方面47的递送系统的治疗方法，包括：(a)将支架引入到患者的鼻窦腔中，使得支架位于鼻窦腔中的递送位置，和(b)使可膨胀装置膨胀，同时所述可膨胀装置位于支架腔中。
方面52.方面51的方法，其中所述可膨胀装置为气囊。
方面53.形成涂层的支架的方法，包括：(a)将包含第一溶剂、支链的可生物降解聚合物和二异氰酸酯交联剂的第一涂层溶液施用至支架，和(b)在高温下固化所施用的第一涂层溶液，其中所述支架配置用于植入鼻窦腔中，并且所述支架具有一般管状结构，其具有腔且包含支架材料。
方面54.方面53的方法，其中所述支链的可生物降解聚合物为支链的羟基封端的聚(丙交酯-共-己内酯)。
方面55.方面53-54中任一项的方法，其中所述支架材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)。
方面56.方面53-54中任一项的方法，其中所述第一溶液进一步包括链终止剂。
方面57.方面56的方法，其中所述二异氰酸酯交联剂为二异氰酸六亚甲基酯，其中所述链终止剂为1-十二烷醇，或两者的组合。
方面58.方面53-57中任一项的方法，其中第一溶剂包括二氯甲烷。
方面59.方面58的方法，其中第一溶剂进一步包括苯甲醚。
方面60.方面59的方法，其中所述支架为包括一个或多个链的支架材料和多个节点的编织结构，并且将所述涂层溶液施用于所述支架的至少节点。
方面61.方面53-57中任一项的方法，其中所述方法进一步包括将包含第二溶剂、另外的可生物降解聚合物和治疗剂的第二涂层溶液施用于固化之后的支架。
方面62.方面61的方法，其中所述另外的可生物降解聚合物为聚(丙交酯-共-己内酯)。
方面63.方面61-62中任一项的方法，其中所述治疗剂为甾体抗炎药物。
方面64.方面61-62中任一项的方法，其中所述治疗剂为糠酸莫米松。
方面65.方面64的方法，其中第二溶剂包括甲酸乙酯和苯甲醚。
方面66.方面61-65中任一项的方法，其中所述第一涂层溶液和第二涂层溶液是以喷涂法施用的。
方面67.由方面53-66中任一项的方法形成的支架。
方面68.方面1-37中任一项的支架，其中所述支架材料包括治疗剂。
方面69.方面68的支架，其中所述治疗剂为甾体抗炎药物。
方面70.方面15-26中任一项的支架，其中所述涂层材料包括治疗剂。
方面71.方面70的支架，其中所述治疗剂为甾体抗炎药物。
方面72.方面15-26中任一项的支架，进一步包括另外的保形涂层，所述保形涂层包括另外的涂层材料和治疗剂。
方面73.方面72的支架，其中所述治疗剂为甾体抗炎药物。
本发明的另外的方面和实施方案为在下述列出的详细说明中讨论的。
附图简述
例如参照附图描述本发明的非限制性实施方案，所述附图是示意性的而不打算一定按比例绘制。在附图中，示例说明的每个相同或几乎相同的元件通常由一个数字表示。为了清楚地目的，在每个图中没有标记每个元件，也没有显示本发明的每个实施方案的每个元件，其中示例对于本领域普通技术人员理解本发明不是必需的。在附图中：
图1A示意性示例说明了根据本发明的实施方案的多个纤维截面。
图1B示意性示例说明了根据本发明的两个实施方案的多纤维纤丝截面。
图2为根据本发明的实施方案的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图3A为根据本发明的实施方案的具有均一编织角的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图3B为根据本发明的实施方案的具有可变编织角的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图4为根据本发明的实施方案的具有弹性体涂层的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图5为根据本发明的实施方案的具有弹性交叉纤维的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图6A为根据本发明的实施方案的具有不同刚度的纤丝的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图6B为根据本发明的实施方案的具有除去的纤丝区段的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图6C为根据本发明的实施方案的具有带涂层末端的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图6D为根据本发明的实施方案的具有交替的涂层和未涂层部分的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图7为根据本发明的实施方案的不等的单元尺寸的自我膨胀支架的照片。
图8为根据本发明的实施方案的具有折回(fold-back)末端的自我膨胀支架的示意性侧视图。
图9为根据本发明的实施方案的针织支架的示例图。
图10为根据本发明的实施方案的螺旋形自我膨胀支架的示意性透视图。
图11A为根据本发明的实施方案，由编织的管状支架形成的螺旋形自我膨胀支架的照片。
图11B为根据本发明的实施方案，由两个载体编织物形成的螺旋形自我膨胀支架的照片。
图12A为根据本发明的实施方案的具有牢固支柱环的自我膨胀支架的示意性透视图。
图12B为根据本发明的实施方案，以两个载体编织物设计形式的具有支柱环的自我膨胀支架的示意性透视图。
图13为根据本发明的实施方案的保形管的示意性侧视图。
图14A为根据本发明的实施方案，以膨胀形式的具有联合三维支撑结构的保形管的示意性透视图。
图14B为根据本发明的实施方案，以卷曲形式的具有联合三维支撑结构的保形管的示意性端视图。
图15为根据本发明的实施方案，以单一聚合结构形式的支架的示意性侧视图。
图16为根据本发明的实施方案，8mm直径支架、10mm直径支架、20mm直径支架和31mm直径支架的照片,所述支架各自具有16根链。
图17A为示例说明根据本发明的实施方案，在作为药物载体聚合物的聚(乳酸-共-己内酯)(PLCL)的存在下，对于三种不同药物负载，释放的糠酸莫米松(MF)的累积绝对质量作为时间函数的图。
图17B为示例说明对于图17A的实施方案，在作为药物载体聚合物的PLCL存在下，释放的MF的累积百分比质量作为时间函数的图。
图18为示例说明根据本发明的实施方案，对于一个没有面层的400μg MF支架和具有不同面层厚度的三个400μg MF支架，在作为药物载体聚合物的PLCL的存在下，在具有和不具有包含PLCL和PLA的面层下，释放的MF的累积百分比质量作为时间函数的图。
图19为示例说明根据本发明的实施方案，对于包含三个不同类型的D,L-PLGA的400μg MF支架，在作为药物载体聚合物的D,L-PLGA的存在下，释放的MF的累积百分比质量作为时间函数的图。
图20A为根据本发明的实施方案的具有16根链的31.75mm支架的照片。
图20B是如同图20A的支架的涂布的节点的照片。
图21为示例说明根据本发明的实施方案，支架的压缩负载量相对于压缩应变的图。
图22A-22E为示例说明根据本发明的多个实施方案的各种支架设计的照片。
图23A、图23B、图23C和图23D为示例说明根据本发明的一个实施方案，支架在猪鼻腔中展开的照片。
图24为示例说明根据本发明的实施方案，在猪鼻腔中展开之后支架的照片。
图25为示例说明根据本发明的实施方案，在人尸体的天然中鼻道中展开之后，具有13mm直径和10mm长度的32根纤丝支架的照片。
图26为示例说明根据本发明的实施方案，在人尸体的前额窦口中展开之后，16根纤丝10mm支架的照片。
图27为示例说明根据本发明的实施方案，在FESS之后的人尸体的筛窦中展开之后，具有17.5mm直径和10mm长度的32根纤丝支架的照片。
图28A-28D为在喷涂涂布期间，在具有和不具有作为共溶剂的苯甲醚下，具有16根链的涂布的8mm支架的光学显微图像，如下∶图28A，在没有苯甲醚共溶剂下的PLGA(10:90)支架；图28B，在具有苯甲醚共溶剂下的PLGA(10:90)支架；图28C，在不具有苯甲醚共溶剂下的PLGA(75:25)支架；图28D，在具有苯甲醚共溶剂下的PLGA(75:25)。
图29A-29C显示在喷涂涂布期间，在具有和不具有作为共溶剂的苯甲醚下涂布的支架的光学图像，如下：图29A，用来自不具有作为共溶剂的苯甲醚溶液的相对于基础编织物62wt％弹性体涂布的支架；图29B，用来自包含作为共溶剂的苯甲醚溶液的63wt％弹性体涂布的支架；和图29C，用来自包含作为共溶剂的苯甲醚溶液的100wt％弹性体涂布的支架。
图30A示例说明从三组MF-涂布的支架释放的MF的累积绝对质量作为时间函数。
图30B示例说明从三组MF-涂布的支架释放的MF的累积百分比质量作为时间函数。
图31示例说明MF-涂布的PLGA(10:90)支架和MF-涂布的PLGA(75:25)支架的体内药物释放曲线。
图32示例说明在植入后处死的兔子的鼻窦粘膜中的MF的浓度作为时间函数。
图33示例说明体内全部MF作为时间函数(支架上的MF+处死的兔子的鼻窦粘膜中的MF)。
图34示例说明从两组MF-涂布的支架释放的MF的累积百分比质量作为时间函数。
图35示例说明从四组MF-涂布的支架释放的MF的累积百分比质量作为时间函数。
图36A示例说明从两组具有90和128编织角的MF-涂布的支架的第一压缩量立即恢复，呈压缩时间函数。
图36B示例说明从两组具有90和128编织角的MF-涂布的支架的第二压缩量立即恢复，呈压缩时间函数。
图37A示例说明从两组具有90和128编织角的MF-涂布的支架的第一压缩量六小时恢复，呈压缩时间函数。
图37B示例说明从两组具有90和128编织角的MF-涂布的支架的第二压缩量六小时恢复，呈压缩时间函数。
图38为根据本发明的实施方案，用于进行压缩试验的试验装置的示意图。
详细说明
本发明的可植入医疗装置是一般管状装置，在多个实施方案中，该装置是自我膨胀装置。如本文使用的“装置”、“支架(scaffold)”、“支架(s tent)”、"载体”和“植入物”可以同义使用。而且，如本文使用的“自我膨胀”意味着包括卷曲以减小用于递送到身体的递送结构，且之后一旦从该递送结构释放，在没有任何另外的膨胀装置辅助下或在气囊辅助或类似的辅助膨胀的部分辅助下倾向于膨胀为更大合适结构的装置。如本文使用的“强度”和“刚度”可以同义使用，指本发明的医学支架对于由支架相对于静态邻接物质施加的径向力变形的抗性。如用于表征本发明的医学支架的强度和刚度测量的实例包括径向阻力和慢性外向力，如本文进一步描述的。
根据本发明的支架为一般管状支架，其可以是多种尺寸，包括多种直径和长度，并且其可以用于多种鼻窦应用。在非圆形截面物体的情况中，“直径”指宽度。在某些有益的实施方案中，支架的在制备状态的(或未受限的)直径范围可以为5mm或以下至60mm或以上，例如范围为5mm至10mm至15mm至20mm至25mm至30mm至35mm至40mm或50mm至60mm(即，范围在任意两个前述数值之间)，通常范围为5至13mm或15至30mm。在某些有益的实施方案中，在制备状态的(或未受限的)长度范围可以为5mm或以下至30mm或以上，例如范围为5mm至10mm至15mm至20mm至25mm或30mm(即，范围在任两个前述数值之间)，通常范围为10mm至20mm。
在某些有益的实施方案中，支架质量范围可以为1至20mg/mm长度。
除非另有指出，否则本文给出的支架直径和支架长度指未受限(制备的)直径和长度。
本发明的许多支架实施方案是自我膨胀的，其中将它们制备成第一直径，接着减小或“卷曲”成第二、减小的直径，用于放置到递送导管之内，并且当在植入位点从递送导管挤压出时自我膨胀接近第一直径。在某些实施方案中，第一直径可以比植入其中的体腔直径大至少10％。在某些实施方案中，支架可以设计成恢复至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％的其制备的第一直径。
根据本发明的支架提供适于使支架有效地用于其在鼻窦腔中预期目的的膨胀和机械性质。本文使用的这种机械性质的两个量度是“径向阻力”(“RRF”)和"慢性外向力"(“COF”)。RRF为支架施加的反作用于卷曲力的力，COF为支架施加的相对于静态邻接表面的力。在某些实施方案中，支架配置为具有相对高RRF，能够保持打开体腔、内腔和鼻部特征等，但是具有相对低COF，从而避免向体腔壁、视神经、脑等施加可能带来伤害的力。例如，在被卷曲之后，本发明的支架优选地膨胀为其制备状态结构的70至100％，具有范围为50至300mmHg的RRF，和/或具有范围为10至100mmHg的剧烈(acute)COF(在递送到鼻窦腔中时)。
根据本发明的支架可以由多种聚合和非聚合材料形成。根据本发明的支架可以是可生物降解的或不可生物降解的，或者可生物降解的和不可生物降解的材料两者的组合。当可生物降解时，在被放置于患者的鼻窦腔之内之后，支架可以例如在短至三周或以下至长达52周或以上被完全吸收。在某些实施方案中，在被放置12周之后和放置32周之前的某个时间，一般管状结构可以被完全吸收。在其它实施方案中，与吸收到鼻粘膜中相反，可生物降解装置也可以通过鼻腔冲洗被清除掉。装置也可以设计成使得非连续部分再吸收导致分解成预定小块(最长尺寸典型地<10mm，或者更典型地＜5mm)，其可以经由正常粘膜纤毛活动从鼻窦和鼻腔清除掉，导致吞咽或从鼻中排出。如此，可减少与鼻窦或鼻腔表面接触的酸性再吸收副产物(例如，乳酸、乙醇酸)的量。这可减少这些组织和周围组织的刺激或炎症。在某些实施方案中，也可以向装置中加入碱性性质的添加剂以中和酸性副产物，其可以减少与酸性副产物相关的炎性响应。而且，在某些实施方案中，也可以混合以不同速率生物再吸收的多种物质，以减少在任一时间降解物质的量和由此产生的生物学反应。
在多个实施方案中，可植入支架可以包括包含支架材料的一般管状结构。根据本发明的支架可以是纤维基础的或非纤维基础的。
在多个实施方案中，支架材料可以是可生物降解支架材料，典型地是包含一种或多种可生物降解聚合物的可生物降解支架材料。用于形成可生物降解支架材料的可生物降解聚合物的非限制性实例包括可生物降解的聚酯、聚碳酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚酐和聚原酸酯，它们的非限制性实例包括乳酸均聚物(PLA)、乙醇酸均聚物(PGA)、碳酸三亚甲基酯均聚物(PTMC)、己内酯均聚物(PCL)、聚丙烯富马酸酯均聚物和二噁烷酮(dioxanone)均聚物(PDO)，以及包括两种或更多种前述单体的共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸-共-己内酯)(PLCL)和聚(乙醇酸-共-己内酯)(PGCL)。优选的共聚物包括PLGA具有摩尔百分比范围为10至90％的乳酸和摩尔百分比范围为90至10％的乙醇酸，更典型地范围为10至75％的乳酸和摩尔百分比范围为90至25％的乙醇酸；例如，在某些实施方案中，可以应用PLGA 75:25(mol/mol)或PLGA(10:90)(mol/mol)。可以优化在这些范围内PLGA聚合物的组分，以符合支架用于的特定应用的机械性质和降解的要求。在某些实施方案中，可生物降解支架材料可以包括基于前药的聚合物，例如多聚体阿司匹林(polyaspirin)，其可以呈一般管状结构的单一组分或亚组分用于制备具有降解控制释放治疗剂能力的支架。
在多个实施方案中，支架材料可以是不可生物降解支架材料，典型地是包含一种或多种不可生物降解聚合物的不可生物降解支架材料。用于形成不可生物降解支架材料的不可生物降解聚合物的非限制性实例包括聚烯烃，比如聚乙烯(HDPE和LDPE)和聚丙烯、卤化聚烯烃比如聚氯乙烯(PVC)和氟聚合物包括聚四氟乙烯(PTFE)和全氟烷氧基烷烃(PFA)、聚芳烃比如聚苯乙烯、聚酯比如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺比如尼龙、硅氧烷、粘膜粘附材料和生物稳定的聚氨酯(PU)。
根据本发明的支架可以任选地包括由涂层材料形成的涂层，其至少部分地涂布支架材料。
可以为了各种目的施用涂层，包括增强机械性质、控制降解、以及释放和控制治疗剂。涂层可以覆盖支架的全部或部分，或者在纤维基础技术中覆盖形成支架的纤丝或链的全部或部分。如本文使用的“链”和“纤丝”可以可互换地使用，包括单纤维链和纤丝(也称为单纤丝)和多纤维链和纤丝。
如果要涂层的支架是纤维基础结构，则可以将涂层施用于在形成支架之前单独的链，或者施用于在形成支架之后的支架。如果支架是非纤维基础结构，则在使用合适的切割技术比如机械切割或热切割切除材料之前或之后，可以将涂层施用于例如牢固聚合物管或片。可以使用任何合适的方法产生涂层，包括喷涂、电喷涂、辊压、浸渍、化学气相沉积、静电纺丝和/或共挤压等。在某些实施方案中，涂层可以包括另外的试剂，比如治疗剂，如下进一步详细描述的。
在多个实施方案中，涂层材料可以为可生物降解或不可生物降解涂层材料或两者的组合，典型地为包括一种或多种可生物降解聚合物的可生物降解涂层材料或包括一种或多种不可生物降解聚合物的不可生物降解涂层材料。用于形成可生物降解涂层材料的可生物降解聚合物的非限制性实例包括上面列出的可生物降解聚合物。用于形成不可生物降解涂层材料的不可生物降解聚合物包括上面列出的不可生物降解聚合物。
在多个实施方案中，形成包括弹性体的涂层。这样的涂层的潜在益处包括增强机械性质。例如，涂层可以由弹性聚合物制成，由于其弹性性质，当压缩或拉长时，其施加给支架有利于径向膨胀作用的力，从而增强可恢复性和/或径向刚度，以及其它性质。另外的弹性体的潜在益处可能是封装支架材料(其可以是编织结构等)，保持完整性和提供光滑的软表面，其使接触点的组织刺激最小化，同时提供良好的适应性。在这方面，本文描述的设计方案的某些方面，包括由复合结构和生物可吸收纤丝和弹性涂层的组合得到的那些设计方案，提供由其它生物可吸收支架设计方案不能获得的性质。潜在的益处包括用较低量的聚合物得到较高径向阻力和/或慢性外向力、减小的外形(支架壁的厚度)和/或较好的适应性，其由每个纤维交叉点的弹簧样结构引起，从而能够经由较小递送系统或引导导管递送至目标位置，和/或用较小制造状态支架直径提供对目标位置的良好外加性(appos i tion)和适应性。较好的适应性基于改善组织接触的结果可以引起向组织更有效的药物递送。而且，较好的适应性可以促进外科医生将展开后的植入物操作到期望的位置。例如，当重新调整植入物的一侧时，植入物的对侧具有再调整其位置的趋势，除非其是轮廓确定的(wel l-contoured)且粘附于组织。
弹性体涂层的涂层厚度可以在很大程度上变化，典型的涂层厚度范围为例如5至50μm，以及其它厚度。当编织支架被涂层时，弹性体涂层的范围可以为例如编织支架基体重量的30至150％之间。
弹性体包括热固性和热塑性弹性体。热固性或热塑性弹性体有利地具有低于室温(25℃)的玻璃化转变温度(Tg)，并且当低于10℃时更有益。热固性弹性体可以在周期性机械试验下，提供高断裂伸长率与低永久性变形。弹性体的实例包括，例如聚(乙交酯-共-ε-己内酯)(PGCL)或聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)，包括聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共-ε-己内酯)。在某些实施方案中，PLCL可以具有摩尔百分比范围为20至80％的丙交酯和摩尔百分比范围为80至20％的己内酯，更典型地，摩尔百分比范围为30至50％的丙交酯和摩尔百分比范围为50至70％的己内酯。
在某些实施方案中，可生物降解涂层材料为由聚合多元醇形成的热固性弹性体，所述聚合多元醇包括二醇、三醇、四醇和/或更高级醇。这样的聚合物可以用交联剂交联，所述交联剂为双官能的或多官能的小分子或聚合物。例如，交联可以通过使这样的聚合物与双官能的或多官能的异氰酸酯反应形成，所述异氰酸酯可以是小分子或聚合物的形式。
在涂层包括热固性弹性体聚合物的情况下，为了得到期望的机械性质，交联密度可以变化。例如，在热固性弹体材料比如聚酯氨基甲酸乙酯中可以使用任选的链终止剂以控制交联密度。通过使用链终止剂调节化学交联密度，以控制聚酯-氨基甲酸乙酯固化期间产生的交联度。得到的弹性体的交联密度取决于结合到弹性网络中的链终止剂的浓度。合适的链终止剂的实施包括任何合适的单官能化合物，比如单管能异氰酸酯、醇、胺、酰基氯和磺酰氯。
在某些实施方案中，热固性弹性体包括聚酯多元醇、二异氰酸酯交联剂和任选的链终止剂。这样的热固性弹性体可以通过包括下述步骤的方法制备：将聚酯多元醇至少部分地溶于溶剂中，形成溶液；向所述溶液中加入二异氰酸酯交联剂；任选地向所述溶液中加入链终止剂；将所述溶液涂布在支架材料上；和固化所述溶液。当使用基于溶剂的方法时，在涂层过程期间，可以使用挥发性弱的共溶剂，以改善热塑性弹性体的节点累积。
用于形成氨基甲酸乙酯-交联的弹性体的合适多元醇的非限制性实例包括例如支链的(3支或以上)聚(乳酸-共-己内酯)(PLCL)和聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)多元醇。当用异氰酸酯(例如二异氰酸六亚甲基酯)和其它合适的试剂固化时，除了支链聚合物之外，也可以使用直链聚合物二醇产生弹性涂层。为了减少由于材料降解引起的炎症，也可以使用聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)基多元醇产生弹性涂层。各种催化剂，包括但不限于Sn(Oct)2、Zn(Oct)2、二月桂酸二丁锡(DBTL)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，可用于促进固化过程。
在某些实施方案中，支架和/或涂层可以使用形状记忆聚合物制造，所述形状记忆聚合物可以改变尺寸、形状和/或适应性以模塑成鼻窦组织结构(anatomy)。形状记忆聚合物的非限制性实例包括由寡聚乳酸、寡聚己内酯、寡聚乳酸-共-乙交酯、寡聚(三亚甲基碳酸酯)或寡聚二噁烷酮偶联的异氰酸酯和各种增链剂制成的分段聚氨酯、丙交酯(乙交酯)和己内酯、二噁烷酮或三亚甲基碳酸酯的(多)嵌段共聚物、聚交酯和聚酰胺弹性体的聚合物混合物。
如之前指出的，根据本发明的支架可以是纤维基础的或非纤维基础的。在纤维基础实施方案中，聚合材料可以首先被制成具有截面尺寸范围为例如10μm至1000μm、更典型地100μm至300μm的纤维。这样的纤维可以使用大量技术形成，包括例如挤压或纺丝技术。
纤维截面的形状可以在很大程度上变化。参照图1A,这样的截面包括具有圆截面10、椭圆截面12和多边形截面(例如，三角形截面14、四边形截面16例如矩形、平行四边形、梯形等形状、五边形截面、六边形截面18等)的纤维。在纤维制备期间，可以通过选择用于合适的截面的模具改变纤维截面。
聚合材料也可以形成片材，例如经由合适的浇铸或挤压工艺(例如，溶剂浇铸、熔融浇铸、基于溶剂的挤压、熔融挤压等)。此后，片材可以被切成纤维(例如，具有多边形截面的纤维，例如三角形或四边形比如矩形、平行四边形、梯形的形状等)。
在某些实施方案中，纤维的强度可以优化，例如，通过以合适的拉伸比拉伸或在合适的温度下退火。
纤维的强度和/或柔韧性也可以通过将均质或非均质截面的纤维编织成多纤维链(例如，鱼线型(fish-wire-type)结构)来优化。编织的纤维可以具有相同的组成或不同的组成。而且，编织的纤维可以具有相同直径或不同直径。图1B中显示两个实施方案，其示例说明(a)由相同材料且具有相同直径的链形成的多纤维链11的截面，和(b)由不同组成且具有不同直径的链形成的多纤维链13的截面。
一旦制备了聚合链，则可以由其制备纤维基础支架。例如，各种形状的单纤维链和/或多纤维链(例如，如图1A-1B中示例说明的等)都可以编织成一般管状结构。形成编织物的链的直径可以在很大程度上变化，范围为10至1000μm，以及其它可能性。在某些实施方案中，形成链的材料可以具有在约1GPa至约10GPa，更优选地在约4-9GPa范围内的弹性模量。
为了促进本发明的小外形方面(例如，将支架递送到小直径鼻窦腔中)，在某些有益的实施方案中，用于形成支架的链可以具有的直径范围为100至500μm，更有利地范围为125至250μm。使用小直径链得到具有最小量壁厚和在低直径导管递送系统内折叠(即，卷曲)能力的支架。在某些实施方案中，可以选择链直径，以使支架可递送15French递送导管或更小导管、9French递送导管或更小导管、6French递送导管或更小导管、或者甚至4French递送导管或更小导管。
图2示例说明编织支架100的实施方案，所述编织支架包括至少一个编织形成基本上管状结构的链(例如，单纤维或多纤维链)，所述管状结构具有长度130、宽度131以及沿着纵向尺寸的第一和第二末端132、133。例如，管状结构可以包括两组链110和120，每组以相对螺旋构型沿着支架的纵向尺寸延长。在某些实施方案中，形成支架的螺线链的数量范围可以为例如8至48根链，以及其它可能性。链110和120的组彼此以编织角140交叉。编织角140的范围可以为例如约30度或以下至约150度或以上，以及其它值，例如范围为30度至40度至50度至60度至70度至80度至90度至100度至110度至120度至130度至140度至150度的任何值(即，范围在任两个前述数值之间)。可以使用本领域已知的多种方法将链编织到一起，例如各种1×1、1×2和2×2设计方案，并且可以使用特定已知的编织模式比如常规(Regular)图案“1线，2-上/2-下”、菱形(Diamond)半载图案“1线，1-上/1-下”或菱形(Diamond)图案“2线，1-上/1-下”。
多种因素有助于支架100的径向强度，包括链的直径、编织角140、链材料、和使用的链的数量等。
各链可以以一定编织角彼此交叉，所述编织角为恒定值或可以围绕支架的圆周变化和/或沿着支架的纵向尺寸变化。图3A显示其中支架100具有恒定编织角的实施方案，而图3B显示其中支架100具有可变编织角的链的实施方案。在图3B的特定实施方案中，具有第一编织角的链的第一区域100a转变成具有第二编织角的链的第二区域100b，所述第二编织角小于第一编织角。各种纤丝编织图案都可用于制备这样的构建物。
具有可变编织角的设计方案的潜在特性包括一个或多个下述的，其中：(1)其允许定向具有特定密度的部分，用于优先治疗剂递送；(2)其允许根据支架位置调整径向力；和(3)其可用于提供对于非圆柱形组织结构的锥形管状设计方案。
一般而言，所根据本发明的支架的形状和直径可以沿着装置的长度变化。在一些实施方案中，在圆柱形设计方案中，装置末端的直径可以大于中心点的直径(例如，哑铃或沙漏形状)。例如，装置末端的直径可以是中心点的直径的1.5倍或以上，甚至2倍或以上。作为另一个实例，装置的形状可以在一端是三角形，且在另一端是六边形。
编织支架的径向刚度可以通过部分或完全地锁定多种链交叉点(也称为“节点”)来调整。节点可以是部分或完全地锁定的，例如通过在交叉点焊接链，例如使用加热(例如，使用合适的激光比如微微(pico)或毫微微(femto)激光)，通过使用合适的粘合剂，通过用合适的纤丝包裹交叉点，或通过用使纤丝结合在一起的合适的材料涂层交叉点，以及其它可能的技术。在某些实施方案中，弹性体可以被涂布在编织物上，例如使用比如在美国专利号8,137,396、8,540,765和8,992,601中描述的那些的方法，将其公开内容通过引用并入本文中。
下层编织物，无论具有或不具有之前锁定的节点，都可以进行弹性体涂布。一个实施方案示例说明在图4中，其显示用弹性体100e完全涂布的编织支架100。改变节点，涂布的弹性体的累积可以同时优化用于该鼻窦腔的径向阻力(RRF)和慢性外向力(COF)。
在可替代的实施方案中，可以提供其中使用弹性元件比如弹性纤丝或链连接编织结构的节点的支架。一个这样的实施方案示例说明在图5中，其显示支架100，其中弹性链111在沿着编织物110的长度的不同的点连接至编织物110。在这些实施方案中，编织物本身提供支撑鼻窦腔的框架(framework)，而提供弹性纤丝或链111用于增强在展开期间支架恢复。所述弹性纤丝或链111可以在编织过程期间例如编织到支架100中，或者在支架100形成之后引入其中。在后者的情况下，形成支架100的编织物110可以由与鼻窦壁一致且具有期望降解特性的较软、非弹性材料制成。在给定支架100中使用的弹性纤丝或链111的数量可以调节，以得到合适的恢复刚度和径向刚度。
在多个实施方案中，适应性支架是期望的，因为其可以用于改善对接触组织的外加性，减少对接触组织的损伤，和当递送治疗剂时，还由于增加组织接触增强治疗剂的递送功效。
可以使用各种策略以增强编织支架的适应性。例如，在某些实施方案中，编织物的一些或所有节点可以部分地锁定或完全未锁定，以允许至少一些纤丝至少一些彼此相对滑动的自由。在一个受限的空间中，具有自由活动的纤丝的支架将具有更好地适应周围环境几何形状的倾向。
可选地或另外，支架可以是由不同刚度的纤丝(例如，具有较高刚度和较低刚度的组合)编织的。例如，通过其内在材料性质、通过其加工条件和通过其尺寸确定给定链的刚度。这类支架的一个实施方案示意性地示例说明在图6A中，其中显示支架100是由较高刚度的链112和较低刚度的链113形成的。在一个特定的实施方案中，较高刚度的链112可以具有高于3GPa的弹性模量和大于100μm的纤丝直径，而较低刚度的链113可以具有低于3GPa的弹性模量和小于200μm的纤丝直径。具有较低刚度的纤丝可以在支架中提供较弱的点，以允许鼻窦腔变形，而具有较高刚度的纤丝可以保持机械完整性。
也可以通过从编织结构内除去一些链改善适应性。这类支架的一个实施方案示意性地示例说明在图6B中，其中显示支架100中形成可变尺寸的单元。特别地，显示含有较大菱形单元114和较小菱形单元115的支架。在某些实施方案中，切开的链可以在最接近切开的尖端的交叉点部分地或完全地锁定。
在相关实施方案中，在编织方法的过程期间产生不同尺寸单元，例如，经由选择合适的编织图案。一个具有较大编织单元114和较小编织单元115的支架100的实施方案显示在图7中。
当形成不同尺寸的单元时，较大单元可以具有的面积为较小单元的面积的1.1倍至10倍或更多倍。
具有较大和较小单元的组合的支架的潜在优点是较大单元可以提供柔韧性(例如，易于卷曲和更好的适应性)，而较小单元可以保持机械完整性。
另一种用于产生适应性支架的途径是使用硬橡胶材料比如碳纤维增强的硅氧烷、聚(丙烯腈丁二烯)和聚(苯乙烯丁二烯)橡胶等编织支架。这得到了完全弹性的编织物。
在某些实施方案中，可以在整个支架结构或其一部分上形成涂层。通过对涂层(例如，使用相对硬的聚合物比如D,L-PLGA形成的涂层)施用相对非弹性材料，可以改善支架的刚度。而且，当使用固有弹性的编织物形成植入物且当涂层为可降解层时，在降解所述可降解层时，支架链具有增加的适应性。
而且，可以以一定模式施用涂层，以便调整编织支架的适应性。在一个特定的实例中，图6C显示支架100的一个实施方案，其中涂布区域116提供在支架100的每个末端，而未涂布区域117提供在支架100的中心。这样的设计方案可用于提供具有增强刚度的末端，其可允许装置更好地锚定到鼻窦腔中。而且，使支架100的中间区域未涂布可以增加所述支架在植入时符合鼻窦腔形状的能力。作为另一个特定的实例，图6D显示支架100的一个实施方案，其中涂布区域116和未涂布区域117以交替模式提供。未涂布区域117的存在提供了沿着支架长度增加柔韧性的区域，其可以提供给不规则表面比如与鼻窦腔有关的那些表面增加的适应性。
涂布和未涂布材料的区域可以使用各种技术提供。例如，在某些实施方案中，在喷涂方法中可以使用掩模(mask)产生涂布和未涂布区域的特定图案。
通过在喷涂期间纵向掩蔽管状编织物的一部分，可以产生U-形涂层区域(当纵向观察时)。在这些支架中，涂布区域是相对硬的，而未涂布区域是相对软的。在展开到鼻窦腔之后，涂布区域将提供支架可恢复性。在另一方面，软的未涂布区域可以容易地变形，以适应鼻窦腔的不规则表面，得到最优化的适应性。在一个特定的实施方案中，在其中在左和右鼻旁窦之间进行开口的所选择情况下，这样的支架可以用于保持开放。
在某些实施方案中，支架可以是纵向切割的，在展开时，允许支架周边容易地改变尺寸以匹配鼻窦腔，其可以提供更好的顺应性和适应性。
为了减少由于尖的支架边缘引起的潜在组织刺激或患者不适，支架边缘可以涂层和/或编织支架可以制备成其中纤丝末端转回去朝着支架中心。例如，纤丝末端可以编织回到支架结构中且连接，例如，在节点连接。连接可以使用上述对于在节点结合纤丝所述的技术(例如，通过焊接、应用合适的粘合剂、应用弹性涂层等)进行。该类型的支架100示意性示例说明在图8中，其中末端纤丝118转回去朝着支架100的中心。
当将短支架编织到大直径芯轴上时(即，当形成大直径与长度比的支架时)可能遇到困难的情形下，则在编织之前可以制造锯齿形(zig-zag)链，包括单-和多-纤维链。然后，锯齿形链可以围绕芯轴卷绕或环绕，优选地以编织图案。可以使用例如上述用于在节点结合纤丝所述的技术(例如，焊接、应用合适的粘合剂、应用弹性涂层等)连接纤丝末端以完成编织结构。最终支架的尺寸和形状可以通过锯齿形纤丝的转角、方向和支柱长度控制。这样的编织物也可以具有如上所述折叠末端。
在一些实施方案中，提供具有能够容易除去能力的鼻窦支架是有益的，如果期望这样的话。在相对软的编织支架的情况下，可以使用在末端具有一个或多个钩的工具以俘获植入支架的远端。可选地，所述装置可以通过ENT外科医生能得到的标准手术器械除去。然后，可以通过拉伸末端翻转编织物，因此外表面变成腔。如此，可以通过剥离鼻窦壁除去支架，减少了对于鼻窦组织的另外的磨损、刺激和损伤。
其它支架是基于非编织结构或混合编织/非编织结构。
例如，在多个实施方案中，提供由编织的或针织的链形成的支架。针织管形式的支架100示例说明在图9中。这样的编织或针织支架可以提供对于提供支架植入术(stenting)功能所必需的机械性质，同时还具有增加的顺应性和适应性(以及在某些实施方案中，促进治疗剂递送)。另外，在某些实施方案中，在针织结构的情况下，用于形成管的单链的一端可以拉伸以解开支架，能够除去支架。
在多种其它实施方案中，支架可以是螺旋形(例如螺旋状)形式。在这些实施方案的一些中，螺旋形形式可以由单链(例如，单纤维链或多纤维链)形成。这样的支架100的实例示意性地示例说明在图10中。
在这些实施方案的其它实施方案中，螺旋形形式可以由多链构建物形成。多链构建物的实例包括例如基本上二维结构(例如，带型结构)，其可以形成螺旋形形式。该类螺旋形支架的两个实施方案显示在图11A和图11B中。在图11A中显示的实施方案中，螺旋形形状的支架100由现有的管状结构形成，比如例如编织管状结构(例如，之前描述的那些中的一个)，随后将其切成螺旋形。在图11B中显示的实施方案中，支架100是如下形成的：通过将之前形成的基本上二维编织图案119塑造成螺旋结构，例如将基本上二维编织图案置于芯轴上，并使其在适于所述二维编织图案形成螺旋形形状的温度下退火一段时间。这样的编织图案的实例包括多载体编织图案，比如2-载体(显示在图11B中)、3-载体、4-载体等编织图案。
注意到类似于本文描述的各种编织结构的支架可以是单一聚合结构的形式。与使用纤维基础技术相比，使用单一聚合结构可以提供减小的轮廓，所述纤维基础技术得到重叠链宽度总和的最小轮廓。这样的结构的一个实施方案显示在图15中，其中示例说明支架100并表征为规则的重复模式，比如晶格结构。当支架100为单一聚合结构时，可以使用各种合适的技术制造，比如通过将图模(pattern)机械切割或激光切割成牢固聚合物管或牢固聚合物带状物。
在多种其它实施方案中，支架可以是开口圆筒形式。例如，如图12A和12B所示，可以形成的支架100形成一系列单独的环121，其彼此轴向排列且一端连接。在图12A中显示的实施方案中，单独的环121为牢固环(例如，带状物形式)。在图12B中显示的实施方案中，单独的环121包括单元，特别是菱形单元，类似于用2-载体编织物形成的那些。这些设计方案的益处可以包括下述一个或多个，其中：环直接卷曲成一定尺寸；和当递送时，支架打开成膨胀直径。因为每个环都允许膨胀成不同宽度，所以支架可能在可变尺寸的空间是更保形的。
在仍然其它实施方案中，支架100可以是比如图13中显示的聚合管的形式。这样的装置是有益的，例如因为其可以与鼻窦壁200一致且任选地释放一个或多个治疗剂。所述管可以使用材料比如上述支架材料等，并且包括热锻压的PCL，或具有高己内酯含量的PLCL，以及许多其它可能的材料。
在一个相关的装置设计方案中，如图13中显示的管状保形支架可以连接至可卷曲三维支撑结构，其可以帮助管状支架膨胀和支撑鼻窦。这样的装置的一个特定实例显示在图14中，其显示连接可卷曲三维结构122的管状支架110。为了最小侵入性递送，结构122是可卷曲的。结构122可以提供于管状支架110的末端，并且如果期望，提供于沿着管状支架110长度的一个或多个点处。适于形成可卷曲三维结构的材料的实例包括可降解或不可降解弹性材料，其可以压缩和由变形恢复。在其它实施方案中，如上讨论那些的编织支架结构可以用作可卷曲三维结构。
补充剂比如治疗剂和无活性释放控制剂都可以整合到本文所述各种装置中。
治疗剂的实例为具有期望生物学作用的任何合适的试剂，包括小分子试剂、生物剂、细胞包括干细胞、基因治疗剂和RNAi等。治疗剂的特定实例包括∶镇痛剂，包括单纯镇痛药，比如阿司匹林和扑热息痛，非甾体抗炎药，比如布洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来考昔、酮洛芬、吡罗昔康和舒林酸，和阿片类，比如可待因、曲马多、右旋丙氧吩、扑热息痛、吗啡、羟考酮和盐酸哌替啶；麻醉剂，比如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因；他汀类，比如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀；甾体抗炎药，比如糖皮质激素、糠酸莫米松、二丙酸氯地米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、地塞米松(dexamethesone)、可的松、泼尼松、甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、雌激素、柳氮磺吡啶、罗格列酮、麦考酚酸和美沙拉秦；抗组胺剂，包括H1-受体拮抗剂，比如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、塞庚啶、异丙嗪、地氯雷他定、氯苯那敏、羟嗪和吡拉明和H2-受体拮抗剂，比如西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、罗沙替丁和硫替丁；抗微生物剂，比如莫匹罗星、庆大霉素和妥布霉素；抗生素试剂，比如青霉素、头孢西丁、苯唑西林和妥布霉素；内皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制剂，及其类似物或衍生物；抗白三烯酸试剂(例如，孟鲁司特(monteleukas t)、扎鲁司特、齐留通等)；抗真菌剂；和益生菌(probiot ics)，以及其它试剂。
治疗剂的进一步实例可以选自抗血栓形成剂，比如肝素、肝素衍生物、尿激酶和PPack(右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮(dextrophenylalanine proline argininechloromethylketone))、依诺肝素、水蛭素；抗增殖剂，比如血管肽素，或能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体，乙酰水杨酸、紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、咗他莫司、长春新碱、达沙替尼(sprycel)、阿莫地平(amlodipine)和多沙唑嗪；免疫抑制剂，比如西罗莫司、他克莫司、依维莫司、唑他莫司(zotarol imus)和地塞米松；抗肿瘤剂/抗增殖剂/抗-有丝分裂剂，比如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春碱、克拉屈滨、长春新碱、埃坡霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、卤夫酮、阿霉素、放线菌素和突变霉素；抗凝剂比如D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮、含RGD肽化合物、肝素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗-凝血酶抗体、抗-血小板受体抗体、阿司匹林(阿司匹林也归类为镇痛药、解热和抗炎药)、双嘧达莫、水蛭素、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂和抗血小板剂，比如曲匹地尔或l ipros t in、蜱抗血小板肽；DNA脱甲基药物，比如5-氮胞苷，其也归类为在某些癌细胞中抑制细胞生长和诱导细胞凋亡的RNA或DNA代谢物；血管细胞生长促进剂比如生长因子、血管内皮生长因子(VEGF，所有类型包括VEGF-2)、生长因子受体、转录活化剂和翻译启动子；血管细胞生长抑制剂，比如抗增殖剂、生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录阻断剂、翻译抑制因子(translationalrepressors)、复制抑制剂、抑制抗体、直接针对生长因子的抗体、包括生长因子和细胞毒素的双官能分子、包括抗体和细胞毒素的双官能分子；降胆固醇剂；血管扩张剂(vasodilating agents)；和干扰内源性血管活性机制的试剂；抗氧化剂，比如普罗布考普；血管生成物质，比如酸性和碱性纤维原细胞(fibrobras t)生长因子，雌激素，包括雌二醇(E2)、雌三醇(E3)和17-β雌二醇；用于心力衰竭的药物，比如地高辛、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括卡托普利和依那普利(enalopril)、他汀类和相关化合物；大环内酯，比如西罗莫司和依维莫司；和具有抑制细胞外基质重塑的主要作用机制和抑制细胞增殖的次级作用机制的试剂，比如5-氟尿嘧啶、脱氧土霉素(doxycyclin)、卡维地洛、姜黄素和曲尼司特。
其它治疗剂包括可有益于在鼻腔和鼻窦中重建正常微生物群组(healthymicrobiome)的细菌或其它微生物群落，以及可以促进正常微生物群组的试剂或营养物。
也可以包括无活性释放控制剂，以增强对于治疗剂释放动力学的控制。无活性释放控制剂的实例包括可溶性聚合物，比如聚乙二醇(PEG)(也称为聚氧化乙烯，PEO)、PEG-乙烯醇共聚物、含有阳离子和阴离子官能性的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和葡聚糖，以及小分子添加剂，比如环糊精或柠檬酸酯，比如柠檬酸乙酰三丁基酯(ATBC)或柠檬酸乙酰三乙基酯(ATEC)。
在其中支架在植入位点递送一种或多种治疗剂的实施方案中，治疗剂可以多种方式提供在用于从其中递送的装置中。
例如，治疗剂可以直接埋入聚合构建物(例如，纤丝、片材、牢固管等)中，随后用于形成如本文所述的一般管状支架。在一个实施方案中，将治疗剂和聚合物溶于合适的溶剂中，得到均质的溶液或悬浮液，或者加热治疗剂和聚合物，形成含有治疗剂的聚合物熔体。然后，使该溶液、悬浮液或熔体进行合适的溶剂基加工或熔体基加工，比如挤压、湿法纺丝、干法纺丝、熔体纺丝、静电纺丝或其它方法，得到具有埋入的治疗剂的负载治疗剂的聚合构建物(例如，纤丝、片材、管等)。在某些实施方案中，将不含有治疗剂(例如，聚合物核芯)的聚合区域与负载治疗剂的聚合涂层共挤压，形成负载治疗剂的聚合构建物。
在某些实施方案中，然后，将负载治疗剂的聚合构建物接着加工成另外的形成，随后将其用于形成如本文所述的一般管状支架。作为另外的实例，片材形式的溶剂浇铸的负载治疗剂的聚合构建物可以通过控制蒸发治疗剂和一种或多种载体聚合物的溶液来制备。在除去溶剂之后，可以将负载治疗剂的聚合物片材激光切割成扁平纤丝形式的负载治疗剂的聚合构建物，用于编织物制备。
在某些实施方案中，使用合适的应用技术，比如喷涂、浸涂、辊压或汽相淀积等，在存在或不存在载体材料(例如，聚合涂层材料，比如上述那些)，可以将治疗剂施用于预先形成的构建物(例如，纤丝、片材或管，包括预先形成的装置支架)上。可以通过如下方式调整治疗剂的释放特性：例如，涂层的厚度、加入无活性成分，和当提供呈载体的聚合物时，改变载体聚合物(例如，改变聚合物的组成和/或分子量)和/或治疗剂与聚合物的比例。
也可以利用不含治疗剂聚合物层的面层调节治疗剂从装置向身体组织中的递送。在涉及不可生物降解面层的实施方案中，面层可以充当扩散屏障，使得治疗剂的递送速率受到其扩散穿过面层的速率的限制。在涉及可生物降解面层的某些实施方案中，面层也可充当扩散屏障，使得治疗剂的递送速率受到其扩散穿过面层的速率的限制。在涉及可生物降解面层的其它实施方案中，治疗剂不能扩散穿过面层，使得简单地延迟其递送直到完成面层的降解。
静电纺丝提供将治疗剂引入到预先形成的构建物上的另一种潜在方法。在一个实施方案中，纤维基础或非纤维基础支架可以通过电纺纤维网(比如芯鞘(core-sheath))覆盖。在静电纺丝期间，可以将治疗剂溶于或悬浮于核芯聚合物溶液中。治疗剂的释放特征可以通过如下调整：调节治疗剂负载、治疗剂的颗粒尺寸(当利用悬浮液时)、分别用于形成核芯和鞘芯的聚合物的类型、以及鞘的厚度。
在其它实施方案中，首先通过同轴静电纺丝含有治疗剂的核芯聚合物溶液或悬浮液和鞘聚合物溶液制造芯-鞘纤维。负载治疗剂的纤维可以被进一步编织在用于制备装置的多纤维链上。例如，可以形成鱼线型复合链，然后制备成如前所述的编织支架。在这些设计方案中，治疗剂的释放可以由电纺纤维决定。
在某些实施方案中，生物活性剂比如蛋白质和/或多糖可以加入到电纺纤维中。
在某些实施方案中，本文所述装置可以与窦扩张术(sinuplasty)一起使用。例如，可以在可膨胀装置比如可膨胀框架(例如，可膨胀网架)或气囊以及其它可能物的辅助下，将支架比如本文所述那些展开到鼻窦腔中。在这样的实施方案中，根据本发明的支架或者在制备位置或由医护专业人员在递送时可以配置于所述可膨胀装置之上、之中、之下、近侧或远侧。可膨胀装置可以是药物洗脱装置(例如，经由设置在可膨胀装置上的含药涂层)或非药物洗脱装置。可以由药物洗脱装置释放的治疗剂的实例为上述的。
因此，在气囊的情况下，气囊可以是涂层的或未涂层的，根据本发明的支架或者在制备位置或由医护专业人员在递送时可以配置于适于窦扩张术(sinuplasty)的气囊导管之上、之中、之下、近侧或远侧。导管可以包括设置在导管柄远端上或附近的可充气气囊组件，所述导管柄包括气囊充气腔。在未充气状态中，气囊组件不会显著地增加导管远端的总宽度。这允许导管远端插入患者中，并引导到患者鼻窦中的期望治疗位点。一旦位于治疗位点，气囊组件充气使支架位于靠着接近治疗位点的鼻窦壁。气囊组件可以包括任意量的许多结构的单独气囊，取决于治疗位点。另外，窦扩张术可以在递送支架之前、递送支架之后、与递送支架同时、或围手术期过程顺序的任意组合完成。
在某些实施方案中，本文描述的装置可以用作辅助疗法。例如，支架比如本文所述那些可以使用治疗剂洗脱递送装置比如例如治疗剂洗脱气囊被展开到鼻窦腔中。可选地，在用释放治疗剂的喷雾剂比如水凝胶喷雾剂、或含有本文之前描述的治疗剂之一的冲洗液体处理鼻窦腔之后，支架可以被展开到鼻窦腔中。
本发明的支架可以是不透射线的，以便它们可以使用常规荧光技术可见。在一个实施方案中，当存在时，支架和/或其涂层的聚合材料之内包括不透射线的添加剂。合适的不透射线的添加剂的实例包括包含碘、溴、硫酸钡、铂、铱、钽和/或钯的颗粒。在另一个实施方案中，不透射线的基团比如碘被引入到聚合物骨架上。在仍然另一个实施方案中，一种或多种生物稳定的或可生物降解的不透射线的标记物，例如包含铂、铱、钽和/或钯，可以制备成管、盘管、线、球或盘的形式，然后置于支架的末端或其上其它预定位置。
为了促进递送，就在植入患者中之前，可以将支架装载到递送导管中。在时间上接近临近植入(implantation)时装载支架避免了支架的聚合物在运输、贮存等期间在递送导管之内松弛的可能性。因此，本发明的一个方面包括递送本发明的支架，包括在短时期内，例如在植入体腔之前一个小时之内，将支架装载到递送导管中的步骤。然而，应当注意到在植入之前，本发明的支架不需要装载到递送导管中。
在一些实施方案中，可以提供适于植入到在筛窦切除术、以及其它用途(例如，使用6mm导管，以及其它装置)期间形成的空出的空间中的支架。这样的支架的直径范围可以为例如10至30mm，更特别地15至20mm，以及其它可能值。这样的支架的长度范围可以为例如5至20mm，更特别地8至12mm，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，支架包括编织支架材料，其可以包括例如8至64根编织链，更特别地，16至32根编织链，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，编织角可以在例如30至150度，更特别地60至130度，以及其它可能值内变化。在某些有益的实施方案中，形成编织物的各链的直径可以在50至500μm，更特别地150至300μm，以及其它可能值范围内变化。在某些有益的实施方案中，支架质量范围可以为例如1至20mg/mm长度，更特别地2至10mg/mm，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，在压缩成未受限直径的30％10分钟之后，支架具有至少85％的恢复直径％。当药物释放时，在非难治性患者中，药物可以在3至6周以及其它值期间释放，而在难治性患者中，药物可以在8至26周以及其它值期间释放。
在一些实施方案中，可以提供适于植入到中鼻道空间、以及其它用途中的支架(例如，使用3-4mm导管，以及其它装置)。这样的支架的直径范围可以为例如5至20mm，更特别地10至15mm，以及其它可能值。这样的支架的长度范围可以为例如5至20mm，更特别地8至12mm，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，支架包括编织支架材料，其可以包括例如8至64根编织链，更特别地，16至32根编织链，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，编织角可以在例如30至150度，更特别地60至130度，以及其它可能值内变化。在某些有益的实施方案中，形成编织物的链的直径范围可以为100至500μm，更特别地150至300μm，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，支架质量范围可以为例如1至20mg/mm长度，更特别地2至10mg/mm长度，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，在压缩成未受限直径的30％10分钟之后，支架具有至少85％的恢复直径％。在某些有益的实施方案中，当在MSI径向力测试器中测量时，在小于制备直径的直径下，支架具有范围为30至500mmHg的RRF，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，当在MSI径向力测试器中测量时，在小于制备直径的直径下，支架具有范围为5至100mmHg的剧烈(acute)COF，以及其它可能值。当药物被释放时,其可以在8至26周以及其它值期间释放。
在一些实施方案中，可以提供适于植入到鼻窦口、以及其它用途(额窦、上颌窦或蝶窦)或额窦隐窝中的支架(例如，使用3-4mm递送导管，以及其它可能的装置)。这样的支架的直径范围可以为例如4至20mm，更特别地6至10mm，以及其它可能值。这样的支架的长度范围可以为例如5至20mm，更特别地6至12mm，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，支架包括编织支架材料，其可以包括例如8至64根编织链，更特别地，16至32根编织链，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，编织角可以在例如30至150度，更特别地60至130度，以及其它可能值内变化。在某些有益的实施方案中，形成编织物的各链的直径可以在100至500μm，更特别地150至300μm，以及其它可能值范围内变化。在某些有益的实施方案中，支架质量范围可以为例如1至20mg/mm长度，更特别地2至10mg/mm长度，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，在压缩成未受限直径的30％10分钟之后，支架具有至少85％的恢复直径％。在某些有益的实施方案中，当在MSI径向力测试器中测量时，在小于制备直径的直径下，支架具有范围为30至500mmHg的RRF，以及其它可能值。在某些有益的实施方案中，当在MSI径向力测试器中测量时，在小于制备直径的直径下，支架具有范围为5至100mmHg的剧烈(acute)COF，以及其它可能值。当药物被释放时，其可以在6至26周以及其它值期间释放。
在某些方面，本文描述的支架可以提供在试剂盒中，所述试剂盒包括(a)一个或多个支架，(b)递送导管，和(c)任选的负载助剂(例如，卷曲机制)，以及其它组分。
实施例1
首先，使用PLGA(85:15)共聚物，通过将纤维纺丝单纤丝缠绕在单独线轴上制备均匀的编织支架(参见，例如图3A)。将每个线轴都置于编织机上，收紧穿过滚轴和孔眼，并围绕期望OD的芯轴(例如，7、8或10mm)缠绕。根据单纤丝的尺寸需要，设定机器的编织张力。为了获得具有最佳性质(包括径向强度)的编织角，设定纬纱/英寸(pix/inch)。选择编织图案，并通过编织机使单纤丝脱离线圈编织到芯轴上。在每个芯轴的末端使用缠绕带以在纤丝上保持张力，其可以用于热退火和获得高模量性质。使编织聚合物在芯轴上热退火，然后用叶片切成期望的长度，并从芯轴移除。
用载体涂层涂布编织的PLGA支架，所述载体涂层是在作为链终止剂的1-十二烷醇(DD)与任选使用的催化剂的存在下，用二异氰酸六亚甲基酯(HDI)固化的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)制成的。特别地，将四支链(arm)羟基封端的PLCL(40:60)(mol/mol)、HDI和DD溶于二氯甲烷中，得到喷涂用储备溶液。将该溶液喷涂在编织支架上。在高温下充分固化之后，将支架切成各种长度，用于径向力和恢复试验。图16显示8mm、10mm、20mm和31mm支架的肉眼观察图像，各自具有16根链和约100-135度的编织角。将这些和具有不同制备直径、链数量和编织角的类似支架的一些性质编辑在表1中(其中@[D0-1]mm指测定结果低于制备直径1mm，即对于7mm支架为6mm，对于8mm支架为7mm和对于10mm支架为9mm)。所有支架都在模拟使用之后显示出优良的直径恢复(Rec.％)。它们具有可变的径向刚度(RRF和COF)，取决于设计方案。
表1
实施例2
实施例1中制备的支架进一步涂布另外的保形涂层，其包含PLCL和作为活性剂的糠酸莫米松(MF)的混合物。含有MF的涂层中的PLCL包括约70％(mol％)的乳酸，平衡物是己内酯(PLCL 70:30)。制备MF和PLCL在二氯甲烷(DCM)中的均质溶液。然后，将DCM溶液喷涂在具有24根链的7mm支架上。
每个支架载有的MF的量由含MF涂层的厚度和负载率控制。通过控制厚度为<1μm至10μm之间和负载率为相对于总干涂层重量约1wt％至约40wt％的MF，本发明人发现对于7mm直径支架而言，药物负载有利地为约10至2400μg/10mm支架长度，更有利地为100至1600μg/10mm支架长度。图l7A显示对于不同药物负载率(5、10和20重量％对应于100、200和400μgMF/10mm支架长度)，以质量计释放的累积MF。重要地，本发明人发现药物释放百分比曲线在某一范围内稍微受到药物-负载率的影响(参见图17B)。
实施例3
为了提供更线性的释放曲线，将包含PLCL(70:30)和PLA的面层进一步涂布在药物涂布的支架上。制备0.75wt％PLCL和0.25wt％PLA在DCM中的均质溶液。然后，将DCM溶液以具有可变涂层通道(coat ing passes)的单涂层喷涂在具有24根链的7mm支架上，得到不同的面层厚度。如图18所示，通过改变面层的厚度调整MF释放。面层越厚，药物释放越慢。采用具有不同药物负载率与这种方法组合，容易得到具有可编程释放持续时间的不同日剂量。
实施例4
可生物降解聚合物比如D,L-PLGA也被用作药物载体。形成包含D,L-PLGA和作为活性剂的糠酸莫米松(MF)的混合物的保形涂层。涂层含有20wt％的MF。在含莫米松涂层中的D,L-PLGA包括具有约50％丙交酯和50％ε-己内酯(50:50)(mol％)的D,L-PLGA，具有约75％丙交酯和25％ε-己内酯(75:25)的D,L-PLGA或具有约85％丙交酯和15％ε-己内酯(85:15)的D,L-PLGA。在每种情况下，制备MF和D,L-PLGA在苯甲醚/甲酸乙酯(50:50v/v)中的均质溶液。然后，将该溶液喷涂在具有24根链的7mm支架上。
如图19所示，由含有这些聚合物作为涂层的支架释放药物显著慢于用PLCL(70:30)涂布的那些。在D,L-PLGA的情况下，且不希望受到理论的束缚，药物释放很可能受载体聚合物的降解控制，在聚合物开始降解之后更迟的阶段释放药物分子。
在这方面，可以制备具有双层药物涂层的支架，获得经长时间段持续释放MF。例如，包含PLCL(70:30)和MF的面层可以在包含DL-PLGA和MF的底层上形成。不希望受到理论的束缚，在初期阶段，据信药物释放受MF从面层的扩散-控制释放的支配，而在后期阶段，底层中药物的释放与DL-PLGA的降解有关。
实施例5
以25纬纱/英寸，将由16个单纤丝链(0.0065″长丝直径，PLGA 85:15)构成的支架以1×1编织图案编织在大直径芯轴(3.175cm)上。然后，使该支架在130℃退火24小时，切成工作长度，然后置于准备喷涂的固定装置上。
使用溶于DCM中的5wt％PLCL(40:60)制备弹性体溶液。将交联剂、二异氰酸六亚甲基酯(45:1NCO:OH)和辛酸锌催化剂(0.1wt％)加入到最终溶液中。将弹性体溶液喷涂在支架上，并在开口小瓶中在100℃下固化24小时。如此制备的一个支架的照片显示在图20A中，如此支架的涂层节点的照片显示在图20B中。
进行平板耐压试验，以评价固化后支架的机械性能。将支架纵向压缩成初始直径的至多50％。结果显示在图21中，其中压缩负载量为支架的每单位长度。
实施例6
多纤丝链是通过将两根0.007″PLGA 85:15单纤丝链缠绕在一起制备的。然后，使用固定装置将多纤丝链手织成各种编织图案。用于制备多纤丝支架的固定装置的实例显示在图22中。所述固定装置也用于使用单纤丝链制备支架。在编织之后，使用胶带将纤丝末端固定于固定装置，随后在100℃下退火过夜，以固定(set)纤丝和保持纤丝交叉点。然后，使用含有5wt％PLCL 40:60、HDI(45:1NCO:OH)和锌催化剂(0.1wt％)在亚甲基氯中的弹性体溶液喷涂支架。将所有支架都在开口小瓶中，在100℃下固化24小时。
表2包含在喷涂之后，由五个不同编织图案(显示在图22A-22E)产生的数据。测量所有支架的直径、重量、编织角、快速恢复(acute recovery)和展开后恢复。
表2
通过使用外部编织网鞘，经由一系列大到小的管，卷曲和移转支架直到达到4-5mm的卷曲直径进行恢复试验。以初始直径的百分比报道快速恢复和展开后恢复。
实施例7
在猪尸体内检查根据本发明的支架的体内性能。该研究使用根据本发明的支架，直径约7mm且具有32根纤丝编织物(参见表1，项目1)且经由7.5F导管递送。
将该装置植入猪尸体的鼻甲皱褶中。通过抽离装置外鞘，将支架以平滑、控制方式在猪鼻腔中展开，同时保持中间推杆处于原位。图23A、图23B、图23C和图23D为示例说明展开过程的照片。递送导管的直径为约2.8mm。支架膨胀填充鼻中隔和鼻甲之间的空间，如图24所示。
这些展开鉴定了本发明的支架的潜在益处，包括：(a)控制的精确递送，(b)改善的对于鼻腔壁的外加性/适应性，和(c)减小装置的轮廓。
实施例8
进行人尸体研究，以评价根据本发明的支架在人体解剖学中的临床性能。在功能性内视镜鼻窦手术之前和之后，整合装置原型和递送系统原型以在代表性解剖学之内测试多种方案。终点包括经由内窥镜检查的目视现象和临床反馈。
根据本发明的一些小直径支架原型描述在表1中，而两个大直径支架原型描述在表3中。
表3
将使用沿着实施例1中所述线路的方法形成的支架置于中鼻道中，提供机械力以居中移动中鼻甲骨，并且表现出向筛窦递送药物的潜能。进行五次展开∶(a)16根纤丝，8mm支架，(b)32根纤丝，8mm支架，(c)16根纤丝，10mm支架，(d)32根纤丝，10mm支架，和(d)32根纤丝，13mm支架。尽管所有装置都相对很好地适应组织，居中移动中鼻甲骨(MT)且侧面在钩突过程(UP)上提供横向外向力，但是对于已经植入其中的特定空间而言，32根纤丝、13mm支架显然提供最佳适合度。图25是示例说明在人尸体的中鼻道中展开之后，32根纤丝、13mm支架(长度10mm)的照片。植入物很好地适应组织，伴随中鼻甲骨的合适趋中化(medialization)。
将根据本发明的装置也置于人尸体的额隐窝中。在第一尸体样品中，在手术介入之前，不能进入额隐窝。额窦口的直径为约1毫米，不能容纳递送装置。进行功能性内视镜鼻窦手术(FESS)，以除去筛窦小室且扩张穿过额窦。在该手术之后，将32根纤丝(表1，项目6)和16根纤丝(表1，组8)植入物展开到额窦口中。尽管两个装置都很好地适应组织，但是对于支架植入其中的特定空间而言，16根纤丝装置显然显示出增强的适应性。图26为示例说明在额窦口中展开之后的16根纤丝、10mm支架的照片。
在第二个尸体中，在手术介入之前易于接近额窦口。分别在FESS之前和之后，将10mm、16根纤丝植入物(n＝1，来自表1，项目8，和n＝1，来自表1，项目9)展开到额窦中。这些植入物很好地适应鼻窦口。
将16根纤丝10mm直径支架、4根纤丝38mm支架、2根纤丝38mm支架和32根纤丝17.5mm支架置于功能性内视镜鼻窦手术之后人尸体的筛窦，10mm直径支架显示出对于已经植入其中的特定空间而言尺寸不足，38mm支架对于已经植入其中的特定空间而言显示出尺寸过大，17.5mm支架对于已经植入其中的特定空间而言显示出提供最佳适合度。图27为示例说明在FESS之后，具有17.5mm直径和10mm长度的32根纤丝支架在筛窦中展开后的照片。
该研究使用7.5French和9French导管系统。7.5F系统用于进入所有额窦，而9F系统用于展开到筛窦中的装置。两个导管直径都是可接受的，装置在使用期间起合适的作用。90度弯曲对于达到额窦是合适的。该类型的导管描述在例如2015年6月29日提交的代理人案件号81354800002、系列号62/186,311的“SINUS SCAFFOLD DELIVERY SYSTEMS”中，将其通过引用并入本文中。
所有装置在展开之后使用标准工具都容易改变位置。所有装置都容易从体内移除。
实施例9
用载体涂层涂布均匀的编织的PLGA支架(10:90)或PLGA(75:25)支架(直径＝8mm，16根链，具有120°的编织角)，所述载体涂层是在作为链终止剂的1-十二烷醇(DD)与作为催化剂的辛酸锌(Zn(Oct)2)存在下，用二异氰酸六亚甲基酯(HDI)固化的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)制成的。更特别地，将四支链(arm)PLCL(40:60)、HDI、DD和Zn(Oct)2溶于二氯甲烷(DCM)中，制得喷涂用储备溶液。使用标准方法，将该溶液喷涂在编织支架上。在室温下，在氮气环境下干燥过夜之后，在60℃下使支架充分固化，然后切成10mm长度，用于径向力和恢复试验。为了提高弹性体在支架上的节点累积，在喷涂溶液中使用苯甲醚(AN)作为共溶剂。在如上所述干燥和固化处理之后，这些支架也进行机械性能评价。图28A-28D为在喷涂期间在具有和不具有作为共溶剂的苯甲醚下，具有16根链的涂层的8mm支架的光学显微图像，如下：图28A,不具有苯甲醚共溶剂的PLGA(10:90)支架；图28B，具有苯甲醚共溶剂的PLGA(10:90)支架；图28C，不具有苯甲醚共溶剂的PLGA(75:25)支架；和图28D，具有苯甲醚共溶剂的PLGA(75:25)。这些支架的一些性质编辑在表4中。
表4
在模拟展开之后，所有支架都显示良好的直径恢复。然而，支架具有显著不同的径向刚度，取决于弹性体的节点累积。基础编织材料不会显著地影响涂层支架的径向刚度，因为这两种材料都具有可比较的模量。同样地，在如上所述喷涂期间，在不存在和存在作为共溶剂的苯甲醚下，用相同弹性体涂布22mm直径PLGA(10:90)支架。支架具有32根链和128或140的编织角。图29A-29C显示在喷涂期间具有和不具有作为共溶剂的苯甲醚下涂布的支架的光学图像，如下：图29A，用来自不含有作为共溶剂的苯甲醚的溶液、相对于基础编织物重量62wt％弹性体(即，弹性体的质量与基础编织物的之间的比值)涂布的支架；图29B，用来自含有作为共溶剂的苯甲醚的溶液、相对于基础编织物重量63wt％弹性体涂布的支架；和图29C，用来自含有作为共溶剂的苯甲醚的溶液、相对于基础编织物重量100wt％弹性体涂布的支架。如上所述，在支架涂层期间存在苯甲醚改善了得到的弹性体在支架上的节点累积。另外，更多涂层材料将导致进一步的节点累积。为了评价它们的机械性能，使这些22mm直径支架(长度＝10mm)在组装在INSTRON装置上的两个平行扁平铝板之间进行耐压试验。将支架压缩至其初始直径的75％，并且将压缩和回弹阶段的力记录为压缩距离的函数。表2概述了在50％压缩下的压力(Fc)和回弹力(Fr)。将这些力标准化为支架长度。
表5
注意到较高的编织角提供给支架较高的压缩力和回弹力。在另一方面，弹性体的节点累积有助于增强支架的刚度。然而，已经发现一旦已经将一定含量的材料引入到节点上，则进一步提高涂层材料的量仅稍微改善支架的耐压强度。
实施例10
在该实施例中，用包含PLCL和作为活性剂的糠酸莫米松(MF)的混合物的另外的保形涂层进一步涂布支架。在含MF涂层中的PLCL包括约70％(mol％)的乳酸，平衡物为己内酯(PLCL 70:30)。制备MF和PLCL在甲酸乙酯和苯甲醚(50:50v/v)中的均质溶液。然后，将该溶液喷涂在具有16根链的d＝10mm支架上或具有32根链的d＝22mm支架上。每个支架载有的MF的量由含MF涂层的厚度和负载率控制。在10mm支架的情形中，将分别含有20wt％MF(80wt％PLCL)和40wt％MF(60wt％PLCL)的药物层涂布在所述支架上，分别得到240μg和590μg MF/支架。在另一种情况下，以药物层中具有20wt％MF(80wt％PLCL)将800μgMF涂布在22mm支架上。这些22mm和10mm支架的药物层具有可比较的厚度。
测定来自这些MF-涂布的支架的MF体外释放。在37℃下，在温和振摇下，在含有2％SDS的预定量的pH 7.4PBS缓冲液中培养每个支架。在每个指定的时间点(参见图30A和30B)，完全移除缓冲液用于通过HPLC定量MF，并且加入新鲜缓冲液。图30A和30B分别示例说明从这三组支架释放的MF的累积绝对质量和质量百分比。如预期，每日释放的MF的量取决于装载到支架中的总MF。在另一方面，具有40wt％MF负载率的10mm支架显示出比具有20wt％MF负载率的其类似物显著更慢的释放百分比。该结果与本发明人对于具有相对低MF负载率(例如，5wt％至20wt％)的支架观察到的不同。假定药物涂层中高负载率的MF可能引起MF结晶，从而导致药物释放更慢。在这方面，调节药物晶体大小是一种控制药物释放曲线的选择方法。有趣地是，具有20wt％MF负载率的22mm和10mm支架显示基本上相同百分比的释放曲线，表明当药物层具有类似厚度时，释放曲线几乎不受支架尺寸的影响。
实施例11
制备直径10mm和长度6.5mm的载有590μg MF的PLGA(10:90)支架和载有530μg MF的PLGA(75:25)支架。使用环氧乙烷对这些支架灭菌，并植入到健康年轻的4-6个月龄新西兰白兔的左和右上颌窦腔中。在第3、7、14和28天移植支架，使用HPLC-UV分析残余药物含量。通过重量分析测定从最初负载的药物中减去残余药物产生动力学药物释放(KDR)曲线。收集展开时支架周围的组织并分析，得到组织药物浓度。图31示例说明了MF-涂布的PLGA(10:90)和PLGA(75:25)支架的体内KDR曲线。图32显示在给定时间点，处死的兔子的鼻窦粘膜中MF的浓度。图33显示在给定时间点，支架上MF加上处死的兔子的鼻窦粘膜中药物的含量的总量。
实施例12
如上所述，用载体涂层涂布编织的PLGA 17.5mm直径支架(PLGA10:90,32根链)，所述载体涂层是在作为链终止剂的1-十二烷醇(DD)与任选使用的Zn(Oct)2催化剂的存在下，用二异氰酸六亚甲基酯(HDI)固化的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)(特别是L-PLCL(40:60))制成的。然后，将来自如上所述制备的MF和PLCL在甲酸乙酯和苯甲醚(70:30v/v)中的均质溶液中包含30wt％MF和70wt％PLCL的另外的含治疗剂层进一步涂布在所述支架上，不同在于，D,L-PLCL(80:20)或D,L-PLCL(90:10)用作载体聚合物，而不是如上实施例10中所述的L-PLCL(70:30)。
如上实施例10中所述，进一步测定来自这些MF-涂布的支架的MF的体外释放。如图34所示，与D,L-PLCL(80:20)(Tg＝20℃)有关的MF释放速率比D,L-PLCL(90:10)(Tg＝35℃)的快得多。不希望受到理论的束缚，据信载体聚合物的玻璃化转变温度(Tg)在确定药物释放曲线中起重要作用。在这方面，在不存在Tg影响下，通常预期具有最小量的更疏水性单体(己内酯)的共聚物，即，D,L-PLCL(90:10)，表现出更快的释放。
实施例13
如上所述，用载体涂层涂布编织的PLGA 17.5mm直径支架(PLGA10:90,32根链)，所述载体涂层是在作为链终止剂的1-十二烷醇(DD)与任选使用的催化剂的存在下，用二异氰酸六亚甲基酯(HDI)固化的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)特别是L-PLCL(40:60)制成的。然后，将来自如上所述制备的MF和聚合材料在甲酸乙酯和苯甲醚(70:30v/v)中的均质溶液中包含30wt％MF和70wt％聚合材料的另一个含治疗剂层进一步涂布在所述支架上，不同在于除了在上述实施例10中所述的L-PLCL(70:30)，测试的聚合材料进一步包括PLCL(70:30)和PLGA(75:25)以75:25wt/wt比率的掺合物、PLCL(70:30)和PLGA(85:15)以75:25wt/wt比率的掺合物和PLCL(70:30)和PLA以75:25wt/wt比的掺合物。
如上实施例10中所述，进一步测定来自这些MF-涂布的支架的MF的体外释放。如图35所示，当将较高丙交酯含量的共聚物混合到PLCL(70:30)中时，MF释放速率降低。不希望受到理论的束缚，据信MF释放速率随着与PLCL(70:30)混合的聚合物的Tg提高而降低。在这方面，在使用的三种聚合物(PLGA(75:25)Tg～50℃，PLGA(85:15)Tg～55℃，和PLA Tg～60℃)中，PLA具有最高的玻璃化转变温度。
实施例14
如上所述，用载体涂层涂布均匀编织的PLGA(10:90)支架(直径＝17.5mm,长度＝10mm，32根链，具有90°或128°的编织角)，所述载体涂层是在如上所述作为链终止剂的1-十二烷醇(DD)与任选使用的催化剂的存在下，用二异氰酸六亚甲基酯(HDI)固化的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)制成的，并且如之前实施例10中描述的，进一步涂布包含PLCL和糠酸莫米松混合物的保形涂层。
为了评价它们的机械性能，如图38中示意性地显示的，将这些支架100以它们的侧面放置(laidon theirsides)，并压缩在保持在34℃和80％相对湿度下的室中压缩装置200的两个平行平板210a、210b之间。换句话说，将支架100以压缩状态置于两个平行平板210a，210b之间，使得管状支架的轴A与平行平板平行，且使得管状支架100压缩在所述平行平板之间直到达到某一点，其中平行平板之间的距离d为初始未受限直径的百分比，使得当在压缩装置200中压缩支架100时，管状支架具有的与轴A垂直测量的第一最小宽度D等于距离d。将支架压缩到1.5mm(其初始直径的8.6％)或3mm(其初始直径的17.1％)。按周从压缩装置移出支架，并在从压缩装置移除之后立即和从压缩装置移除支架六个小时后测量每个支架的恢复最小宽度D(也称为第二最小宽度D)。通过从压缩板移除之后立即或移除之后6个小时的第二最小宽度D除以第一最小宽度D(其等于平行板之间的缝隙间距离d，即D(mm)/1.5mm×100或D(mm)/3mm×l00)计算恢复％。
在某些实施方案中，在以支架的制备直径8.5％的距离d保持压缩状态10周之后(例如，17.5mm支架压缩成1.5mm)，并且在从压缩状态移除管状支架100六个小时的时期之后，管状支架的第一最小宽度D(距离d)可以恢复至垂直于轴测量的第二最小宽度D，其为第一最小宽度D(理论最大值1166％)的至少450％(例如，450％至1000％)。在某些实施方案中，在以支架的制备直径17％的距离d保持压缩状态10周之后(例如，17.5mm支架压缩成3.0mm)，并且在从压缩状态移除管状支架100六个小时的时期之后，管状支架的第一最小宽度D可以恢复至垂直于轴测量的第二最小宽度D，其为第一最小宽度D(理论最大值583％)的至少250％(例如，250％至500％)。
将压缩至1.5mm的90°和128°编织角支架在移除之后立即的结果呈现在图36A中，并且将压缩至3.0mm的90°和128°编织角支架在移除之后立即的结果呈现在图36B中。如可以从图36A看到的，在1周之后，90°编织角支架从1.5mm压缩状态立即恢复为约230％，并且在10周之后恢复为约250％。在1周之后，128°编织角支架从1.5mm压缩状态立即恢复为约175％，并且在10周之后恢复为约190％。如可以从图36B看到的，在1周之后，90°编织角支架从3.0mm压缩状态立即恢复为约165％，并且在10周之后恢复为约170％。在1周之后，128°编织角支架从3.0mm压缩状态立即恢复为约140％，并且在10周之后恢复为约175％。
将压缩至1.5mm的90°和128°编织角支架在移除6小时之后的结果呈现在图37A和表6中，并且将压缩至3.0mm的90°和128°编织角支架在移除6小时之后的结果呈现在图37B和表7中。在1周之后，90°编织角支架从1.5mm压缩状态的6小时恢复为约540％，并且在10周之后为约510％。在1周之后，128°编织角支架从1.5mm压缩状态的6小时恢复为约550％，并且在10周之后为约480％。在1周之后，90°编织角支架从3.0mm压缩状态的6小时恢复为约280％，并且在10周之后为约270％。在1周之后，128°编织角支架从3.0mm压缩状态的6小时恢复为约300％，并且在10周之后为约190％。
表6
表7
如可以从图37A看到的，在所有时间点，90°编织角支架从1.5mm压缩状态的恢复显示出与128°编织角支架从1.5mm压缩状态的恢复类似，其各自显示在1周至2周之间恢复的明显下降。代表性的恢复数据提供在表6中。
同样，如可以从图37B看到的，直到第7周，90°编织角支架从3.0mm压缩状态的恢复显示出与128°编织角支架从3.0mm压缩状态的恢复类似，各自显示在1周和2周之间恢复的明显下降。代表性的恢复数据提供在表7中。
尽管本文特别地举例说明和描述了各种实施方案，但是应当理解，本发明的修饰和变化被上述教导所包括，并且在附加权利要求的范围之内，而不背离本发明的精神和预期范围。例如，虽然本文描述了用于鼻窦应用的支架，但是这样的支架也可用于其它应用，比如咽鼓管支架植入术。

Claims (49)

1.适于递送到人鼻窦的支架，包括∶
(a)管状支架，包含多个编织的聚合链，其包括第一可生物降解聚合物材料，和
(b)所述管状支架上的保形涂层，其包含交联的可生物降解弹性体。
2.权利要求1的支架，其中所述第一可生物降解聚合物材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)。
3.权利要求1-2中任一项的支架，其中所述支架包括8至64个之间的聚合链。
4.权利要求1-3中任一项的支架，其中所述编织的聚合链以80°至140°的编织角彼此交叉。
5.权利要求1-4中任一项的支架，其中所述可生物降解弹性体材料包括聚(丙交酯-共-己内酯)。
6.权利要求5的支架，其中所述可生物降解弹性体材料包括具有摩尔百分比范围为30至50％的丙交酯且摩尔百分比范围为50至70％的己内酯的聚(丙交酯-共-己内酯)。
7.权利要求5-6中任一项的支架，其中所述可生物降解弹性体材料包括氨基甲酸乙酯和/或脲交联剂。
8.权利要求1-7中任一项的支架，其中所述可生物降解弹性材料是通过支链的聚(丙交酯-共-己内酯)多元醇与二异氰酸酯交联剂反应形成的。
9.权利要求8的支架，其中所述支链的聚(丙交酯-共-己内酯)多元醇与二异氰酸酯交联剂在1-取代的C8-C18醇存在下反应。
10.权利要求1-9中任一项的支架，进一步包括包含治疗剂和第二可生物降解聚合物材料的含治疗剂层，所述第二可生物降解聚合物材料与第一可生物降解聚合物材料可以相同或不同。
11.权利要求10的支架，其中所述第二可生物降解聚合物材料包括聚(丙交酯-共-己内酯)。
12.权利要求11的支架，其中所述第二可生物降解聚合物材料包括具有摩尔百分比范围为70至95％的丙交酯和摩尔百分比范围为5至30％的己内酯的聚(丙交酯-共-己内酯)。
13.权利要求11至13中任一项的支架，其中所述治疗剂为类固醇。
14.权利要求14的支架，其中所述类固醇为糠酸莫米松。
15.权利要求1-14中任一项的支架，进一步包括设置在含治疗剂层上的包含第三可生物降解聚合物材料的面层，其中所述第三可生物降解聚合物材料与第一可生物降解聚合物材料可以相同或不同，并且其中所述第三可生物降解聚合物材料与所述第二可生物降解聚合物材料可以相同或不同。
16.权利要求1-15中任一项的支架，其中所述支架具有选自下述不受限的直径：(a)不受限的直径范围6至10mm，(b)不受限的直径范围10至15mm，(c)不受限的直径范围15至20mm，和(d)不受限的直径范围20至60mm。
17.权利要求1-16中任一项的支架，其中将所述管状支架以压缩状态保持在34℃、80％相对湿度环境中10周之后，所述压缩状态是在两个平行平板之间，使得所述管状支架的轴与所述平行平板平行，并且使得所述管状支架被压缩在所述平行平板之间至如下位置：其中所述平行平板之间的第一距离为初始不受限直径的17％，使得所述管状支架具有垂直于所述轴测量的第一最小宽度，其等于第一距离，并且其中在使所述管状支架移除压缩状态六小时之后，所述管状支架的最小宽度恢复到垂直于所述轴测量的第二最小宽度，其为第一最小宽度的至少250％。
18.权利要求1-16中任一项的支架，其中将所述管状支架以压缩状态保持在34℃、80％相对湿度环境中10周之后，所述压缩状态是在两个平行平板之间，使得所述管状支架的轴与所述平行平板平行，并且使得所述管状支架被压缩在所述平行平板之间至如下位置：其中所述平行平板之间的第一距离为初始不受限直径的8.5％，使得所述管状支架具有垂直于所述轴测量的第一最小宽度，其等于第一距离，并且其中在使所述管状支架移除压缩状态六小时之后，所述管状支架的最小宽度恢复到垂直于所述轴测量的第二最小宽度，其为第一最小宽度的至少450％。
19.权利要求1-16中任一项的支架，装载到递送导管中。
20.一种治疗方法，其中将根据权利要求1-15中任一项的支架递送到人鼻窦。
21.权利要求20的方法，其中将所述支架递送到人类患者的筛窦，并且其中所述支架具有的不受限直径范围为15mm至20mm。
22.权利要求21的方法，其中在功能性内视镜鼻窦手术(FESS)之后，将所述支架递送到筛窦。
23.权利要求20的方法，其中将所述支架递送到人类患者的额窦口(frontal sinusostium)、上颌窦口(maxillary sinus ostium)或蝶窦口(sphenoid sinus ostium)，并且其中所述支架具有的不受限直径范围为6mm至10mm。
24.权利要求23的方法，其中在功能性内视镜鼻窦手术(FESS)之后，递送所述支架。
25.权利要求20的方法，其中将所述支架递送到人类患者的中鼻道窦空间，并且其中所述支架具有的不受限直径范围为10mm至15mm。
26.一种适于向人鼻窦递送的支架，包括∶
(a)管状支架，包含第一可生物降解聚合物材料，和
(b)含治疗剂层，包含治疗剂和第二可生物降解聚合物材料，所述第二可生物降解聚合物材料与第一可生物降解聚合物材料可以相同或不同。
27.权利要求26的支架，其中所述第一可生物降解聚合物材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)。
28.权利要求26-27中任一项的支架，其中所述支架包括多个编织的聚合链。
29.权利要求26-28中任一项的支架，进一步包括设置在所述管状支架和所述含治疗剂层之间的保形涂层，所述保形涂层包含交联的可生物降解弹性体。
30.权利要求29的支架，其中所述可生物降解弹性材料包括聚(丙交酯-共-己内酯)。
31.权利要求26-30中任一项的支架，其中所述第二可生物降解聚合物材料包括聚(丙交酯-共-己内酯)。
32.权利要求31的支架，其中所述聚(丙交酯-共-己内酯)具有摩尔百分比范围为60至95％的丙交酯和摩尔百分比范围为5至40％的己内酯。
33.权利要求31-32中任一项的支架，其中所述第二可生物降解聚合物材料进一步包括另外的聚合物，选自丙交酯的均聚物和包含丙交酯和另外的单体的共聚物。
34.权利要求31-32中任一项的支架，其中所述第二可生物降解聚合物材料进一步包括另外的聚合物，选自具有摩尔百分比范围为45至99％的丙交酯和摩尔百分比范围为1至55％的乙交酯的丙交酯和乙交酯的共聚物。
35.权利要求26-34中任一项的支架，其中所述治疗剂为类固醇。
36.权利要求35的支架，其中所述类固醇为糠酸莫米松。
37.权利要求26-36中任一项的支架，其中所述治疗剂的存在量范围为0.1至20μg的治疗剂/mm2支架面积A，其中支架面积计算为A＝πDL，其中D为支架的制备直径，L为支架的制备长度。
38.权利要求26-36中任一项的支架，其中所述治疗剂的存在量范围为1至10μg的治疗剂/mm2支架面积A，其中支架面积计算为A＝πDL，其中D为支架的制备直径，L为支架的制备长度。
39.权利要求26-38中任一项的支架，其中所述含治疗剂层的厚度范围为1μm至25μm。
40.权利要求26-39中任一项的支架，其中当支架在旋转振荡器上温和振摇下在37℃浸没在含有2％wt％SDS的pH 7.4PBS缓冲溶液中时，在一周之后，基于支架中治疗剂的总量计，治疗剂的累积释放范围为1％至70％，其中支架浸没在其中的缓冲溶液的体积是对应于支架中治疗剂总量的治疗剂的量处于缓冲溶液中饱和点的缓冲溶液体积的至少10倍，并且其中每周完全移除缓冲液进行定量且替换为新鲜缓冲液。
41.权利要求40的支架，其中在两周之后，基于支架中治疗剂的总量计，治疗剂的累积释放范围为5％至80％。
42.权利要求40-41中任一项的支架，其中在四周之后，基于支架中治疗剂的总量计，治疗剂的累积释放范围为10％至90％。
43.权利要求40-42中任一项的支架，其中在八周之后，基于支架中治疗剂的总量计，治疗剂的累积释放范围为25％至100％。
44.权利要求26-39中任一项的支架，其中在植入人鼻窦或兔鼻窦一周之后，基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的体内释放范围为1％至45％。
45.权利要求44的支架，其中在植入人鼻窦或兔鼻窦两周之后，基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的体内释放范围为3％至50％。
46.权利要求44-45中任一项的支架，其中在植入人鼻窦或兔鼻窦四周之后，基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的体内释放范围为7％至60％。
47.权利要求44-46中任一项的支架，其中在植入人鼻窦或兔鼻窦八周之后，基于支架中治疗剂的总量计治疗剂的体内释放范围为15％至70％。
48.权利要求26-47中任一项的支架，进一步包括设置在含治疗剂层上的包含第三可生物降解聚合物材料的面层，其中所述第三可生物降解聚合物材料与第一可生物降解聚合物材料可以相同或不同，并且其中所述第三可生物降解聚合物材料与所述第二可生物降解聚合物材料可以相同或不同。
49.一种治疗方法，其中将根据权利要求26-48中任一项的支架递送到人类患者的鼻窦。
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