ES2962333T3 - Armazones implantables para el tratamiento de la sinusitis - Google Patents
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Abstract
Esta divulgación describe, entre otros, materiales, dispositivos, kits y métodos que pueden usarse para tratar la sinusitis crónica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Armazones implantables para el tratamiento de la sinusitis
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/186.030 titulada IMPLANTABLE SCAFFOLDS FOR TREATMENT OF SINUSITIS y presentada el 29 de junio de 2015, la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/289.982 titulada IMPLANTABLE SCAFFOLDS FOR TREATMENT OF SINUSITIS y presentada el 2 de febrero de 2016, y la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/332.134 titulada IMPLANTABLE SCAFOLDS FOR TREATMENT OF SINUSITIS y presentada el 5 de mayo de 2016.
Campo de la divulgación
El alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones. Las realizaciones de la descripción relativas a los métodos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse presentado únicamente con fines ilustrativos. La presente divulgación describe, entre otros, implantes que pueden usarse para tratar la rinosinusitis crónica.
Antecedentes
La rinosinusitis crónica (RSC) es una afección común definida por la inflamación sintomática de los senos paranasales que dura más de 12 semanas. Hasta el 16% de la población se ve afectada por esta afección. Las cavidades asociadas con la RSC incluyen los senos maxilar, frontal, etmoidal, el complejo ostiomeatal, el infundíbulo etmoidal y esfenoidales, así como la ubicación del meato medio, o una combinación de los mismos. Los síntomas comunes de RSC incluyen obstrucción nasal alterada, presión o congestión facial, secreción nasal y pérdida olfativa; estos síntomas probablemente surgen debido a la inflamación de la mucosa, infección local y/o deterioro de la función mucociliar.
Si bien no existe una terapia aprobada para el tratamiento de la RSC, el tratamiento médico basado en evidencia respalda el uso de una serie de terapias con corticosteroides orales o tópicos para la enfermedad. La irrigación diaria con solución salina de alto volumen con la aplicación complementaria de un corticosteroide tópico mediante aerosoles nasales es común como tratamiento de primera línea. Los agentes de segunda línea para los brotes y el empeoramiento de la enfermedad incluyen un ciclo corto de corticosteroides orales, aunque este enfoque puede provocar efectos secundarios sistémicos no deseados, incluyendo glaucoma, osteoporosis y necrosis avascular de cadera y hombro. Se estima que hasta el 12-50 % de los pacientes con RSC no responden positivamente a este régimen médico recomendado y, a menudo, son candidatos para la cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales (FESS) y/o la dilatación por sinuplastia con globo.
Lo ideal para los pacientes sería evitar intervenciones quirúrgicas en el tratamiento de la RSC, ya que estos procedimientos conllevan riesgos asociados a la cirugía, causan dolor e incomodidad postoperatorios y requieren una limpieza postoperatoria onerosa y costosa. Los datos clínicos han demostrado que los corticosteroides tópicos son eficaces para reducir la inflamación asociada con RSC y, por tanto, son una opción racional para el tratamiento de esta afección.
Un tratamiento ideal para la RSC proporcionaría la administración local y sostenida de fármacos antiinflamatorios en los senos paranasales de los pacientes como una opción de tratamiento alternativa a la cirugía de los senos paranasales. Idealmente, una terapia de este tipo establecería una administración sostenida segura y eficaz del fármaco localizada en el tejido inflamado y, en algunos casos, podría evitar la necesidad de cirugía.
La FESS implica la extirpación de hueso y tejido para agrandar los tractos de salida de los senos paranasales, ampliar las aberturas u ostia de los senos paranasales y permitir la ventilación de las cavidades sinusales previamente obstruidas y la restauración del aclaramiento mucociliar. Actualmente, hay aproximadamente 500.000 procedimientos realizados anualmente en los Estados Unidos.
Al eliminar pequeños trozos de hueso, pólipos y/o desbridamiento del tejido dentro de las cavidades sinusales, la FESS ha demostrado ser una forma eficaz de mejorar la trayectoria de drenaje de los senos paranasales. Sin embargo, a menudo se observa un número significativo de complicaciones postoperatorias tales como inflamación, hinchazón, recurrencia de la enfermedad, necesidad de repetir los procedimientos y sinequias. Por lo tanto, la atención postoperatoria es un componente importante de la FESS. Aproximadamente entre el 10 y el 20 % de los pacientes con FESS se vuelven refractarios, no responden al tratamiento y pueden requerir una intervención quirúrgica adicional o terapia médica de por vida.
Generalmente se lleva a cabo algún tipo de relleno de los senos paranasales después de la operación de FESS. Ejemplos de materiales de relleno incluyen apósitos simples humedecidos con solución salina, apósitos de espuma a base de gel de polisacárido, materiales a base de PEG y espaciadores del meato medio. También se han ideado stents sinusales implantables y estos armazones están destinados a estabilizar las aberturas de los senos paranasales y los cornetes, reducir el edema y/o prevenir la obstrucción por adhesión del tejido. También tienen la capacidad de integrarse con agentes terapéuticos que pueden administrarse por vía tópica con el tiempo. Esta administración local de agente(s) terapéutico(s) puede ser superior a la aplicación tópica en el contexto postoperatorio. En este sentido, el sistema PROP<e>L™ aprobado por la USFDA (intersect ENT, Menlo Park, CA, E<e>.UU.) es un stent liberador de esteroides, bioabsorbible, autoexpandible, diseñado para su uso en el seno etmoidal después de la FESS.
Dichos stents liberadores de fármacos que comprenden furoato de mometasona se describen, por ejemplo, en Lee JT, Han JK. Sinus implants for chronic rhinosinusitis: technology evaluation. Expert Opin Drug Deliv. 2013 diciembre;10(12):1735-48.
Sumario
Como se usan en el presente documento, los términos "seno paranasal" y "cavidad sinusal" se refieren tanto a las cavidades sinusales como a las cavidades nasales, que incluyen, por ejemplo, los senos maxilar, frontal y etmoidal, el complejo ostiomeatal, el infundíbulo etmoidal y los senos esfenoidales, así como el meato medio (una cavidad sinusal).
La presente divulgación describe diversos armazones sinusales que tienen diseños basados en fibras y no basados en fibras. Estos diseños varían en forma, dimensión y ubicación de colocación (es decir, senos maxilar, frontal, etmoidal, esfenoidal y meato medio). Los implantes tubulares de acuerdo con la invención reivindicada están adaptados para su colocación en un espacio del meato medio humano.
De manera adicional, opcionalmente se pueden incluir agentes terapéuticos dentro de los armazones para administración local durante un período de tiempo breve o prolongado. Por lo tanto, estos armazones pueden usarse para mejorar la permeabilidad de los senos paranasales, por ejemplo, en espacios sinusales modificados quirúrgicamente o en espacios sinusales que no han sido sometidos previamente a modificación quirúrgica. Es más, estos armazones pueden usarse para administrar agente(s) terapéutico(s) local(es) a dichos espacios sinusales, incluyendo, por poner un ejemplo, como parte de un programa de tratamiento que es una alternativa a la cirugía de los senos paranasales (por ejemplo, FESS) o en otros casos como parte de una atención postoperatoria de FESS en algunas realizaciones.
En diversos aspectos, la presente divulgación se refiere a armazones generalmente tubulares que están configurados para su implantación en una cavidad sinusal de un paciente. Como se usa en el presente documento, "generalmente tubular" incluye formas huecas de sección transversal circular o no circular (por ejemplo, ovalada, etc.) de sección transversal y formas huecas de diámetro constante o variable (por ejemplo, de diámetro cónico, tal como en un tronco hueco). Ambos extremos del armazón generalmente tubular pueden estar abiertos, un extremo puede estar abierto y el otro extremo cerrado, o ambos extremos pueden estar cerrados. En muchas realizaciones beneficiosas descritas en el presente documento se emplea un armazón generalmente tubular, que tiene la forma de un cilindro hueco (es decir, que tiene una sección transversal circular y un diámetro constante), en el que ambos extremos están abiertos). Los armazones pueden tener una estructura basada o no en fibras y comprender un material de armazón y un recubrimiento conformado opcional, que comprende un material de recubrimiento que recubre al menos parcialmente el material de armazón.
El material de armazón puede comprender o no un agente terapéutico, por ejemplo, seleccionado de los agentes terapéuticos descritos en otra parte en el presente documento, entre otras posibilidades. De acuerdo con la invención reivindicada, el implante tubular comprende furoato de mometasona como agente terapéutico.
Cuando el armazón comprende un agente terapéutico, el armazón puede estar provisto de una variedad de perfiles de liberación. Los implantes tubulares de acuerdo con la invención reivindicada demuestran una liberación acumulada después de cuatro semanasin vivode entre un 15 % y un 50 % de furoato de mometasona.
En algunas realizaciones, el armazón puede demostrar cierta característica de liberación acumulada cuando se somete a un ensayoin vitroen donde el armazón se sumerge en una solución tampón PBS de pH 7,4 que contiene SDS al 2 % en peso a 37 °C con agitación suave en un agitador giratorio, en donde un volumen de la solución tampón en la que se sumerge el armazón es al menos 10 veces mayor que un volumen de la solución tampón en el que una cantidad de agente terapéutico correspondiente a la cantidad total de agente terapéutico en el armazón está en un punto de saturación en la solución tampón (a veces denominada condiciones de sumidero), y en donde el tampón se retira completamente semanalmente para cuantificación y se reemplaza con tampón nuevo.
Después de una semana en dichas condicionesin vitro,el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 1 % o menos y el 70 % o más (por ejemplo, que oscila desde el 1 % al 2 % al 5 % al 10 % al 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 % al 55 % al 60 % al 65 % al 70 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 2 % y el 50 %, más beneficiosamente que oscila entre el 5 % y el 30 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de dos semanas en dichas condicionesin vitro,el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 5 % o menos y el 80 % o más (por ejemplo, que oscila desde el 5 % al 7 % al 10 % al 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 % al 55 % al 60 % al 65 % al 70 % al 75 % al 80 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 7 % y el 50 %, más beneficiosamente que oscila entre el 10 % y el 30 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de cuatro semanas en dichas condicionesin vitro,el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 10 % o menos y el 90 % o más (por ejemplo, que oscila desde el 10 % al 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 % al 55 % al 60 % al 65 % al 70 % al 75 % al 80 % al 85 % al 90 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 20 % y el 75 %, más beneficiosamente que oscila entre el 30 % y el 60 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de ocho semanas en dichas condicionesin vitro,el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 25 % o menos y el 100 % (por ejemplo, que oscila desde el 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 % al 55 % al 60 % al 65 % al 70 % al 75 % al 80 % al 85 % al 90 % al 95 % al 100 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 30 % y el 90 %, más beneficiosamente que oscila entre el 40 % y el 80 %, en determinadas realizaciones.
En algunas realizaciones, el armazón puede demostrar determinada característica de liberación acumuladain vivo.
Por ejemplo, después de una semanain vivoen un seno paranasal humano o en un seno paranasal de conejo, el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 1 % o menos y el 45 % (por ejemplo, que oscila desde el 1 % al 1,5 % al 2 % al 3 % al 5 % al 10 % al 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 1,5 y el 35%, más beneficiosamente que oscila entre el 3 % y el 20 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de dos semanasin vivoen un seno paranasal humano o en un seno paranasal de conejo, el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 3 % o menos y el 50 % (por ejemplo, que oscila desde el 3 % al 5 % al 7 % al 10 % al 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 5 % y el 35 %, más beneficiosamente que oscila entre el 7 % y el 20 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de cuatro semanasin vivoen un seno paranasal humano o en un seno paranasal de conejo, el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 15 % y el 50 %, más beneficiosamente que oscila entre el 20 % y el 30 %, en determinadas realizaciones.
Como alternativa o de manera adicional, después de ocho semanasin vivoen un seno paranasal humano o en un seno paranasal de conejo, el armazón puede demostrar una liberación acumulada de agente terapéutico basada en la cantidad total de agente terapéutico en el armazón que oscila entre el 15 % o menos y el 100 % (por ejemplo, que oscila desde el 15 % al 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 % al 55 % al 60 % al 65 % al 70 % al 75 % al 80 % al 85 % al 90 % al 95 % al 100 %) (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), beneficiosamente que oscila entre el 20 % y el 60 %, más beneficiosamente que oscila entre el 25 % y el 55 %, en determinadas realizaciones.
En realizaciones en las que los armazones comprenden una estructura a base de fibras, el armazón puede comprender una estructura trenzada que contiene una o más hebras del material de armazón.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, la estructura trenzada puede comprender conjuntos opuestos de hebras helicoidales. Por ejemplo, cada conjunto de hebras helicoidales puede comprender entre 2 y 64 miembros, más normalmente entre 8 y 32 miembros.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, la estructura trenzada puede comprender una primera hebra de material que tiene una primera rigidez y una segunda hebra de material que tiene una segunda rigidez que es mayor que la primera rigidez. Como ejemplo específico, la segunda hebra de material puede tener un módulo de > 3GPa que puede ser al menos 2 veces el módulo de la primera hebra de material.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, la estructura trenzada puede comprender celdas de diferente tamaño. Por ejemplo, una porción de la estructura trenzada se puede eliminar de manera que se formen celdas de diferentes tamaños o la estructura trenzada se puede trenzar de manera que se formen celdas de diferentes tamaños, entre otras posibilidades. En algunos casos, las celdas de diferente tamaño pueden incluir primeras celdas que tienen una primera área y segundas celdas que tienen una segunda área, en donde la primera área es al menos un 50 % mayor que la segunda área. Puede producirse una variación en el tamaño de las celdas, por ejemplo, a lo largo de una longitud longitudinal del armazón y/o alrededor de una circunferencia del armazón.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el armazón puede comprender una fibra elastomérica longitudinal que está acoplada mecánicamente a dos o más nodos de la estructura trenzada.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, uno o más extremos de las uno o más hebras pueden tejerse nuevamente dentro de la estructura trenzada y unirse.
En algunas realizaciones, los armazones generalmente tubulares de la presente divulgación pueden comprender un material de armazón que incluye un miembro alargado que está enrollado en una estructura tubular en espiral. En algunas de estas realizaciones, el miembro alargado tiene la forma de un miembro alargado en forma de cinta que está enrollado en una estructura tubular en espiral. El miembro alargado en forma de cinta puede, por ejemplo, tener la forma de una película sólida o puede comprender aberturas (por ejemplo, formadas formando orificios en una película sólida, formada por fibras que se cruzan dentro de una estructura trenzada, etc.).
En algunas realizaciones, los armazones generalmente tubulares de la presente divulgación comprenden un material de armazón que incluye una pluralidad de aros abiertos paralelos. En algunas de estas realizaciones, los aros abiertos son aros abiertos en forma de cinta. Los aros abiertos en forma de cinta pueden, por ejemplo, tener la forma de una película sólida o pueden comprender aberturas.
En algunas realizaciones, los armazones generalmente tubulares de la presente divulgación comprenden un material de armazón que incluye una estructura tricotada. En algunas de estas realizaciones, la estructura tricotada puede comprender una única hebra de la que se puede tirar para desenredar y retirar el armazón.
En algunas realizaciones, los armazones generalmente tubulares de la presente divulgación pueden comprender una pluralidad de insertos radialmente expandibles dentro de una estructura generalmente tubular. En algunas de estas realizaciones, cada inserto radialmente expandible puede comprender un cubo y una pluralidad de brazos radialmente expandibles o puede comprender un aro trenzado, entre otras posibilidades.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, un extremo distal de los armazones generalmente tubulares puede configurarse para ser capturado por un dispositivo adicional, y los armazones generalmente tubulares pueden configurarse para invertirse y retirarse tirando del extremo distal hacia una luz formada por el armazón generalmente tubular.
De acuerdo con la invención reivindicada, los armazones tubulares comprenden un recubrimiento conformado que comprende un elastómero biodegradable reticulado. Por poner un ejemplo, el material de recubrimiento puede ser un material elastomérico que comprende poli(L-láctido-co-£-caprolactona) con reticulaciones de uretano, reticulaciones de urea o reticulaciones tanto de uretano como de urea; el material de recubrimiento puede ser un material elastomérico que comprende poli(L-láctido-co-£-caprolactona) curada con diisocianato (por ejemplo, curada con diisocianato de hexametileno, etc.), ramificada terminada en hidroxilo. El material de recubrimiento puede comprender o no un agente terapéutico, por ejemplo, seleccionado de los agentes terapéuticos descritos en otra parte en el presente documento, entre otras posibilidades. El material de recubrimiento puede cubrir áreas alternas a lo largo de una longitud de los armazones generalmente tubulares, y/o el material de recubrimiento puede cubrir los extremos de los armazones generalmente tubulares sin cubrir un área entre los extremos de los armazones generalmente tubulares, entre muchas otras posibilidades. En el caso de estructuras trenzadas, el material de recubrimiento puede cubrir algunos nodos de la estructura trenzada dejando otros nodos al descubierto. El espesor del material de recubrimiento en los nodos de la estructura trenzada puede variar, por ejemplo, de 1 a 100 veces el espesor del material de recubrimiento entre nodos de la estructura trenzada (por ejemplo, oscilando en cualquier punto desde 1 a 2 a 5 a 10 a 25 a 50 a 75 a 100 veces el espesor del material de recubrimiento entre los nodos de la estructura trenzada).
De acuerdo con la invención reivindicada, el implante tubular tiene un recubrimiento conformado, que además está recubierto con un recubrimiento conformado adicional que comprende un material de recubrimiento adicional y un agente terapéutico, que es furoato de mometasona. El recubrimiento conformado adicional puede variar, por ejemplo, de entre 1 pm y 25 pm de espesor (por ejemplo, oscilando desde 1 a 2 a 5 a 20 a 25 pm de espesor), entre otras posibilidades. De acuerdo con la invención reivindicada, el material de recubrimiento adicional comprende poli(láctidoco-£-caprolactona) o una mezcla de poli(láctido-co-£-caprolactona) y un polímero adicional tal como un homopolímero o copolímero de láctido, por poner un ejemplo, poli(láctido-co-glicólido). Donde esté incluido, el polímero adicional puede estar presente, como un porcentaje en peso del recubrimiento conformado adicional, en cantidades que oscilan, por ejemplo, del 5 al 50 %. La poli(láctido-co-£-caprolactona) puede tener, por ejemplo, un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 50 y el 95%y un porcentaje molar de caprolactona que oscila entre el 50 y el 5 %, entre otras posibilidades. Donde esté presente, la poli(láctido-co-glicólido) puede tener, por ejemplo, un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 50 y el 99,9 % y un porcentaje molar de glicólido que oscila entre el 50 y el 0,1 %, entre otras posibilidades. En determinadas realizaciones específicas, el recubrimiento conformado adicional puede comprender del 50 al 99,9 % en peso (por ejemplo, del 50 al 60 al 70 al 80 al 90 al 95 al 99 al 99,5 al 99,9 % en peso de uno o más polímeros biodegradables y del 0,1 al 50 % en peso (por ejemplo, del 0,1 al 0,5 al 1 al 5 al 10 al 20 al 30 al 40 al 50 %) de furoato de mometasona, entre muchas otras posibilidades. Las cantidades típicas de furoato de mometasona pueden oscilar, por ejemplo, desde 0,1 pg/mm2 o menos a 20 pg/mm2 o más (es decir, que oscilan desde 0,1 o menos a 20 pg o más de furoato de mometasona por mm cuadrado de superficie del armazón, donde la superficie del armazón,A,se calcula comoA=nDL,dóndeDes el diámetro fabricado del armazón yles la longitud fabricada del armazón), por ejemplo, que oscila desde 0,1 pg/mm2 a 0,2 pg/mm2 a 0,5 pg/mm2 a 1 pg/mm2 a 2 pg/mm2 a 5 pg/mm2 a 10 pg/mm2 a 15 pg/mm2 a 20 pg/mm2 (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), más normalmente que oscila de 1 pg/mm2 a 10 pg/mm2, entre otros valores posibles.
En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el armazón puede recubrirse además con una capa de recubrimiento final conformada, que está dispuesta sobre el recubrimiento conformado adicional que comprende un material de recubrimiento adicional y un agente terapéutico. La capa de recubrimiento final puede formarse, por ejemplo, a partir de un único polímero biodegradable o una mezcla de polímeros biodegradables seleccionados entre los descritos en otra parte en el presente documento. En determinadas realizaciones, la capa de recubrimiento final puede formarse a partir del mismo polímero o polímeros que se encuentran en el recubrimiento conformado adicional subyacente, pero no contendrá un agente terapéutico. Se puede emplear la capa de recubrimiento final, por ejemplo, para retrasar y/o ralentizar la liberación del agente terapéutico en el recubrimiento conformado adicional subyacente. La capa de recubrimiento final puede oscilar, por ejemplo, de entre 1 pm y 30 pm de espesor, entre otras posibilidades.
También se divulgan en el presente documento, aunque no forma parte de la invención reivindicada, métodos de tratamiento que comprenden (a) introducir un armazón, por ejemplo, un armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, en una cavidad sinusal de un paciente mientras está en una forma restringida radialmente y (b) eliminar una restricción que mantiene el armazón en la forma restringida, de manera que el armazón se autoexpanda dentro de la cavidad sinusal. Ejemplos de cavidades sinusales adecuadas para la implantación de dispositivos incluyen el seno etmoidal, el espacio del meato medio, los ostia del seno frontal (también conocido como receso frontal), los ostia del seno maxilar y los ostia del seno esfenoidal, entre otros.
En otros aspectos más, la presente divulgación se refiere a kits que comprenden (a) un armazón, por ejemplo, un armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, (b) un catéter de colocación y (c) un auxiliar de carga opcional. En determinadas realizaciones, un armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores se puede cargar en un catéter de colocación de 15 French o más pequeño, en un catéter de colocación de 9 French o más pequeño, en un catéter de colocación de 6 French o más pequeño, o incluso en un catéter de colocación de 4 French o más pequeño. En determinadas realizaciones, se puede cargar un armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores en un catéter de 6,5 French a 9 French.
En algunas realizaciones, el catéter de colocación puede configurarse para mantener el armazón en una forma radialmente constreñida y para eliminar una restricción que mantiene el armazón en dicha forma radialmente constreñida en una ubicación de colocación.
En algunas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el catéter de colocación puede comprender un dispositivo expandible. Por ejemplo, el catéter de colocación puede ser un catéter con globo que comprende un cuerpo cilíndrico de catéter que tiene una luz de inflado y uno o más globos inflables dispuestos en o cerca de un extremo distal de un cuerpo cilíndrico de catéter, uno o más globos inflables que pueden o no estar recubiertos al menos parcialmente con un recubrimiento que contiene un agente terapéutico.
En otros aspectos más, la presente divulgación se refiere a sistemas de colocación que comprenden (a) un armazón, por ejemplo, como armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores y (b) un catéter de colocación, en donde el armazón está situado en una forma radialmente constreñida dentro del catéter de colocación. Se pueden utilizar dichos sistemas de colocación, por ejemplo, en un método de tratamiento que comprende (a) introducir el armazón en la cavidad sinusal de un paciente mientras está en la forma radialmente restringida, de manera que el armazón se sitúe en una ubicación de colocación en la cavidad sinusal y (b) eliminar una restricción que mantiene el armazón en la forma radialmente constreñida, de manera que el armazón se autoexpanda dentro de la cavidad sinusal.
En otros aspectos más, la presente divulgación se refiere a sistemas de colocación que comprenden (a) un armazón, por ejemplo, como armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores y (b) un catéter de colocación que comprende un dispositivo expandible, en donde el armazón se situará sobre, en, bajo, proximal o distal al dispositivo expandible. Por ejemplo, el dispositivo expandible puede ser un marco expandible o un globo inflable. Por poner un ejemplo, el catéter de colocación puede ser un catéter con globo que comprende un cuerpo cilíndrico de catéter que tiene una luz de inflado y uno o más globos inflables dispuestos en o cerca de un extremo distal de un cuerpo cilindrico de catéter, uno o más globos inflables que pueden o no estar recubiertos al menos parcialmente con un recubrimiento que contiene un agente terapéutico. Se pueden utilizar dichos sistemas de colocación, por ejemplo, en un método de tratamiento que comprende (a) introducir el armazón en la cavidad sinusal de un paciente de manera que el armazón esté situado en una ubicación de colocación en la cavidad sinusal y (b) expandir el dispositivo expandible mientras el dispositivo expandible está situado en la luz del armazón.
En aún otros aspectos, la presente divulgación se refiere a métodos para formar un armazón recubierto que comprenden: (a) aplicar una primera solución de recubrimiento que comprende un primer disolvente, un elastómero biodegradable y un agente reticulante de diisocianato a un armazón de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores y (b) curar la primera solución de recubrimiento aplicada a temperatura ambiente o a temperatura elevada.
En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el polímero biodegradable puede ser, por ejemplo, una poli(láctido-co-£-caprolactona) ramificada, por poner un ejemplo, una poli(láctido-co-£-caprolactona) ramificada terminada en hidroxilo.
En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, la solución puede comprender además un terminador de cadena. Por ejemplo, el terminador de cadena puede ser un alcohol, por ejemplo un alcohol C8-C18, tal como 1-dodecanol y alcohol estearílico, entre muchas otras posibilidades. En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el agente reticulante de diisocianato puede ser diisocianato de hexametileno, entre muchas otras posibilidades.
En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el primer disolvente puede comprender diclorometano o acetato de etilo entre muchas otras posibilidades. En algunas de estas realizaciones, el primer disolvente puede comprender además anisol como codisolvente.
En determinadas realizaciones, que pueden usarse junto con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el armazón puede ser una estructura trenzada que comprende una o más hebras del material de armazón y una pluralidad de nodos y la solución de recubrimiento puede aplicarse al menos a los nodos del armazón.
El método comprende además aplicar una segunda solución de recubrimiento que comprende poli(láctido-co-£-caprolactona), un segundo disolvente (por ejemplo, que comprende formiato de etilo y anisol, entre muchas otras posibilidades) y furoato de mometasona al armazón después de aplicar la primera solución de recubrimiento.
Otros aspectos de la presente divulgación conciernen a armazones recubiertos formados mediante métodos de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores.
Los beneficios potenciales de la presente divulgación incluyen uno o más de los siguientes, en asociación con procedimientos para adultos y pediátricos, entre otros: (a) estabilización de las aberturas/ostia sinusales, (b) reducción de sinequias y adhesiones postoperatorias, (c) administración local y extendida de agentes terapéuticos para terapia como alternativa a la cirugía (por ejemplo, el tratamiento de pacientes que han fracasado en la atención médica basada en la administración de esteroides orales y/o tópicos), atención preoperatoria y/o postoperatoria, y (d) administración de agentes terapéuticos a pacientes refractarios que no responden a FESS, (e) prevención de la estenosis de ostia/apertura de los senos paranasales después de la dilatación quirúrgica.
Estos y otros aspectos, realizaciones y beneficios de la presente divulgación serán inmediatamente evidentes para los expertos en la materia tras la revisión de la descripción detallada y las reivindicaciones siguientes.
Aspectos y realizaciones adicionales de la presente divulgación se analizan en la descripción detallada que se establece a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones no limitantes de la presente divulgación se describen a modo de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas, que son esquemáticas y no necesariamente están destinadas a ser dibujadas a escala. En las figuras, cada componente idéntico o casi idéntico ilustrado normalmente está representado por un único número. Por motivos de claridad, no todos los componentes están marcados en todas las figuras, ni se muestran todos los componentes de cada realización de la divulgación donde no es necesaria la ilustración para permitir que los expertos en la materia comprendan la divulgación. En las figuras:
La figura 1A ilustra esquemáticamente diversas secciones transversales de fibra, de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación.
La figura 1B ilustra esquemáticamente secciones transversales de filamentos de múltiples fibras, de acuerdo con dos realizaciones de la presente divulgación.
La figura 2 es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible, de acuerdo con una realización de la presente divulgación;
La figura 3A es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene ángulos de trenzado uniformes, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 3B es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene ángulos de trenzado variables, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 4 es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene un recubrimiento de elastómero, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 5 es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene una fibra transversal elástica, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 6A es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene filamentos de diferente rigidez, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 6B es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene segmentos de filamento retirados, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 6C es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene extremos recubiertos, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 6D es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene secciones recubiertas y no recubiertas alternas, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 7 es una fotografía de un armazón autoexpandible que tiene tamaños de celda desiguales, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 8 es una vista lateral esquemática de un armazón autoexpandible que tiene extremos plegables, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 9 es una ilustración de un armazón tricotado, de acuerdo con una realización de la presente divulgación. La figura 10 es una vista en perspectiva esquemática de un armazón autoexpandible en forma de espiral, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 11A es una fotografía de un armazón autoexpandible en forma de espiral formado a partir de un armazón tubular trenzado, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 11B es una fotografía de un armazón autoexpandible en forma de espiral formado a partir de una trenza de dos portadores, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 12A es una vista en perspectiva esquemática de un armazón autoexpandible que tiene aros de apoyo sólidos, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 12B es una vista esquemática en perspectiva de un armazón autoexpandible que tiene aros de apoyo en forma de un diseño de trenza de dos portadores, de acuerdo con una realización de la presente divulgación. La figura 13 es una vista lateral esquemática de un tubo conformado, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 14A es una vista en perspectiva esquemática de un tubo conformado con una estructura de soporte tridimensional asociada en forma expandida, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 14B es una vista extrema esquemática de un tubo conformado con una estructura de soporte tridimensional asociada en forma engarzada, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 15 es una vista lateral esquemática de un armazón en forma de estructura polimérica unitaria, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 16 es una fotografía de un armazón de 8 mm de diámetro, un armazón de 10 mm de diámetro, un armazón de 20 mm de diámetro y un armazón de 31 mm de diámetro, cada uno con 16 hebras, de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación.
La figura 17A es un gráfico que ilustra la masa absoluta acumulada de furoato de mometasona (MF) liberado en presencia de poli(ácido láctico-co-caprolactona) (PLCL) como polímero portador de fármaco en función del tiempo para tres cargas de fármaco diferentes, de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación.
La figura 17B es un gráfico que ilustra el porcentaje de masa acumulada de MF liberado en presencia de PLCL como polímero portador de fármaco en función del tiempo para las realizaciones de la figura 17a .
La figura 18 es un gráfico que ilustra el porcentaje de masa acumulada de MF liberado en presencia de PLCL como polímero portador de fármaco, con y sin una capa de recubrimiento final que comprende PLCL y PLA, en función del tiempo para un armazón de MF de 400 |jg sin capa de recubrimiento final y tres armazones de MF de 400 |jg con diferentes espesores de capa de recubrimiento final, de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación. La figura 19 es un gráfico que ilustra el porcentaje de masa acumulada de MF liberado en presencia de D,L-PLGA como polímero portador de fármaco en función del tiempo para armazones de MF de 400 jg que contienen tres tipos diferentes de D,L-PLGA, de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación.
La figura 20A es una fotografía de un armazón de 31,75 mm con 16 hebras, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 20B es una fotografía de un nodo recubierto de un armazón como el de la figura 20A.
La figura 21 es un gráfico que ilustra la carga de compresión frente a la deformación por compresión para un armazón de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
Las figuras 22A-22E son fotografías que ilustran diversos diseños de armazón, de acuerdo con diversas realizaciones de la presente divulgación.
La figura 23A, la figura 23B, la figura 23C y la figura 23D son fotografías que ilustran el despliegue en una cavidad nasal porcina de un armazón de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
La figura 24 es una fotografía que ilustra un armazón de acuerdo con una realización de la presente divulgación después del despliegue en una cavidad nasal porcina.
La figura 25 es una fotografía que ilustra un armazón de 32 filamentos que tiene un diámetro de 13 mm de diámetro y una longitud de 10 mm, de acuerdo con una realización de la presente divulgación, después de su despliegue en el meato medio nativo de un cadáver humano.
La figura 26 es una fotografía que ilustra un armazón de 16 filamentos de 10 mm de acuerdo con una realización de la presente divulgación después del despliegue en las ostia del seno frontal de un cadáver humano.
La figura 27 es una fotografía que ilustra un armazón de 32 filamentos que tiene un diámetro de 17,5 mm y una longitud de 10 mm, de acuerdo con una realización de la presente divulgación, después del despliegue en el seno etmoidal de un cadáver humano después de FESS.
Las figuras 28A-28D son imágenes microscópicas ópticas de armazones recubiertos de 8 mm que tienen 16 hebras con y sin anisol como codisolvente durante el recubrimiento por pulverización de la siguiente manera: la figura 28A, armazón de PLGA(10:90) sin codisolvente anisol; la figura 28B, armazón de PLGA(10:90) con codisolvente anisol; la figura 28C, armazón de PLGA(75:25) sin codisolvente anisol; la figura 28D PLGA(75:25) con codisolvente anisol. Las figuras 29A-29C muestran imágenes ópticas de armazones recubiertos con y sin anisol como codisolvente durante el recubrimiento por pulverización de la siguiente manera: la figura 29A armazón recubierto con el 62 % en peso de elastómero con respecto al peso de la trenza base a partir de solución sin anisol como codisolvente; la figura 29B armazón recubierto con el 63 % en peso de elastómero a partir de solución que contiene anisol como codisolvente; y la figura 29C armazón recubierto con el 100 % en peso de elastómero a partir de solución que contiene anisol como codisolvente.
La figura 30A ilustra la masa absoluta acumulada de MF liberado desde tres conjuntos de armazones recubiertos con MF en función del tiempo.
La figura 30B ilustra el porcentaje de masa acumulado de MF liberado desde tres conjuntos de armazones recubiertos con MF en función del tiempo.
La figura 31 ilustra perfiles de liberación de fármacosin vivode armazones de PLGA(10:90) recubiertos con MF y armazones de PLGA(75:25) recubiertos con MF.
La figura 32 ilustra la concentración de MF en la mucosa sinusal de conejos sacrificados en función del tiempo posterior a la implantación.
La figura 33 ilustra el MF totalin vivoen función del tiempo (MF en armazón más MF en la mucosa sinusal de conejos sacrificados).
La figura 34 ilustra el porcentaje de masa acumulado de MF liberado desde dos conjuntos de armazones recubiertos con MF en función del tiempo.
La figura 35 ilustra el porcentaje de masa acumulado de MF liberado desde cuatro conjuntos de armazones recubiertos con MF en función del tiempo.
La figura 36 A ilustra la recuperación inmediata desde una primera cantidad de compresión de dos conjuntos de armazones recubiertos con Mf con ángulos de trenzado de 90 y 128, en función del tiempo de compresión.
La figura 36 B ilustra la recuperación inmediata desde una segunda cantidad de compresión de dos conjuntos de armazones recubiertos con Mf con ángulos de trenzado de 90 y 128, en función del tiempo de compresión.
La figura 37 A ilustra la recuperación de seis horas desde una primera cantidad de compresión de dos conjuntos de armazones recubiertos con MF con ángulos de trenzado de 90 y 128, en función del tiempo de compresión.
La figura 37 B ilustra la recuperación de seis horas desde una segunda cantidad de compresión de dos conjuntos de armazones recubiertos con MF con ángulos de trenzado de 90 y 128, en función del tiempo de compresión.
La figura 38 es una ilustración esquemática de un aparato de prueba para llevar a cabo pruebas de compresión, de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
Descripción detallada
Los dispositivos médicos implantables de la presente divulgación son generalmente dispositivos tubulares, dispositivos que son dispositivos autoexpandibles en diversas realizaciones. Como se usan en el presente documento, "dispositivo", "armazón", "stent", "portador" e "implante" pueden usarse como sinónimos. Además, como se usa en el presente documento, "autoexpandible" pretende incluir dispositivos que están engarzados a una configuración de colocación reducida para su colocación en el cuerpo y, posteriormente, tienden a expandirse a una configuración adecuada más grande una vez liberados de la configuración de colocación, ya sea sin la ayuda de ningún dispositivo de expansión adicional o con la ayuda parcial de una expansión asistida por globo o asistida de manera similar. Como se usan en el presente documento, "resistencia" y "rigidez" pueden usarse como sinónimos para significar la resistencia de los armazones médicos de la presente divulgación a la deformación por fuerzas radiales o una fuerza aplicada por los armazones contra un objeto estático contiguo. Ejemplos de mediciones de resistencia y rigidez, como se usan para caracterizar los armazones médicos de la presente divulgación, incluyen fuerza resistiva radial y fuerza hacia fuera crónica, tal y como se describirá más adelante en el presente documento.
Los armazones de acuerdo con la presente divulgación son normalmente dispositivos tubulares que pueden ser de diversos tamaños, incluyendo una variedad de diámetros y longitudes, y que pueden usarse para una variedad de aplicaciones sinusales. En el caso de objetos de sección transversal no circular, "diámetro" indica anchura. En determinadas realizaciones beneficiosas, el diámetro del armazón tal como está fabricado (o sin restricciones) puede oscilar desde 5 mm o menos hasta 60 mm o más, por ejemplo, que oscila desde 5 mm a 10 mm a 15 mm a 20 mm a 25 mm a 30 mm a 35 mm a 40 mm o 50 mm a 60 mm (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), comúnmente que oscila entre 5 y 13 mm o entre 15 y 30 mm. En determinadas realizaciones beneficiosas, la longitud tal como está fabricado (o sin restricciones) puede oscilar desde 5 mm o menos hasta 30 mm o más, por ejemplo, que oscila desde 5 mm a 10 mm a 15 mm a 20 mm a 25 mm o 30 mm (es decir, que oscila entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores), comúnmente que oscila entre 10 mm y 20 mm.
En determinadas realizaciones beneficiosas, la masa del armazón puede oscilar entre 1 y 20 mg/mm de longitud.
A menos que se indique lo contrario, los diámetros y longitudes de armazón indicados en el presente documento se refieren a diámetros y longitudes no restringidos (fabricados).
Las muchas realizaciones de armazones de la presente divulgación son autoexpandibles porque se fabrican con un primer diámetro, posteriormente reducido o "engarzado" a un segundo diámetro, reducido para su colocación dentro de un catéter de colocación, y autoexpandidos hacia el primer diámetro cuando se extruyen desde el catéter de colocación en un sitio de implantación. El primer diámetro puede ser al menos un 10 % mayor que el diámetro de la luz corporal en la que se implanta en algunas realizaciones. El armazón puede diseñarse para recuperar al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, hasta aproximadamente el 100 % de su primer diámetro fabricado, en algunas realizaciones.
Los armazones de acuerdo con la presente divulgación están provistos de propiedades mecánicas y de expansión adecuadas para hacer que los armazones sean eficaces para el fin pretendido en las cavidades sinusales. Dos medidas de dichas propiedades mecánicas que se usan en el presente documento son "fuerza resistiva radial" ("RRF") y "fuerza hacia fuera crónica" ("COF"). La RRF es la fuerza que aplica el armazón en reacción a una fuerza de engarce, y la COF es la fuerza que aplica el armazón contra una superficie contigua estática. En determinadas realizaciones, los armazones están configurados para tener una RRF relativamente alta para poder mantener luces corporales, cavidades, y características nasales y similares abiertas, pero tener una COF relativamente baja para evitar aplicar fuerzas posiblemente dañinas contra las paredes de las luces corporales, el nervio óptico, el cerebro o similares. Por ejemplo, los armazones de la presente divulgación preferentemente se expanden hasta del 70 al 100% de su configuración tal como se fabrican después de ser engarzados, tienen una RRF que oscila entre 50 y 300 mmHg, y/o tienen una COF aguda (en el momento de la colocación en una cavidad sinusal) que oscila entre 10 y 100 mmHg.
Los armazones de acuerdo con la presente divulgación pueden formarse a partir de una variedad de materiales poliméricos y no poliméricos. Los armazones de acuerdo con la presente divulgación pueden ser biodegradables o no biodegradables, o ser una combinación de materiales tanto biodegradables como no biodegradables. Donde sean biodegradables, los armazones pueden absorberse completamente, por ejemplo, desde en tan solo tres semanas o menos hasta 52 semanas o más después de la colocación dentro de una cavidad sinusal de un paciente. En algunas realizaciones, las estructuras generalmente tubulares pueden absorberse completamente en algún momento después de 12 semanas de colocación y antes de 32 semanas de colocación. Los dispositivos biodegradables también pueden eliminarse mediante irrigación nasal en otras realizaciones, a diferencia de la absorción en la mucosa nasal. Los dispositivos también pueden diseñarse de manera que porciones discretas se reabsorban y se rompan en pedazos pequeños predeterminados (normalmente <10 mm o más normalmente <5 mm en su dimensión más larga) que pueden eliminarse de los senos paranasales y la cavidad nasal mediante la acción mucociliar normal, provocando la deglución o la expulsión por la nariz. De esta forma, la cantidad de subproductos de resorción ácida (por ejemplo, ácido láctico, ácido glicólico) que están en contacto con las superficies de los senos paranasales o de la cavidad nasal puede reducirse. Esto puede reducir la irritación o inflamación de estos y los tejidos circundantes. También se pueden añadir aditivos de naturaleza básica a los dispositivos en algunas realizaciones para neutralizar los subproductos ácidos, lo que puede reducir la respuesta inflamatoria asociada al mismo. Es más, en algunas realizaciones también se pueden combinar múltiples materiales que se biorreabsorben a diferentes velocidades para reducir la cantidad de material que se degrada en cualquier momento y, por lo tanto, la respuesta biológica.
En diversas realizaciones, los armazones implantables pueden comprender una estructura generalmente tubular que comprende material de armazón. Los armazones de acuerdo con la presente divulgación pueden estar basados en fibras o no estar basados en fibras.
En diversas realizaciones, el material de armazón puede ser un material de armazón biodegradable, normalmente, un material de armazón biodegradable que comprende uno o más polímeros biodegradables. Ejemplos no limitantes de polímeros biodegradables para formar el material de armazón biodegradable incluyen poliésteres biodegradables, policarbonatos, polihidroxialcanoatos, polianhídridos y poliortoésteres, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen homopolímeros de ácido láctico (PLA), homopolímeros de ácido glicólico (PGA), homopolímeros de carbonato de trimetileno (PTMC), homopolímeros de caprolactona (PCL), homopolímeros de fumarato de polipropileno y homopolímeros de dioxanona (PDO), así como copolímeros que comprenden dos o más de los monómeros anteriores, por ejemplo, poli(ácido láctico-ácido coglicólico) (PLGA), poli(ácido láctico-co-caprolactona) (PLCL) y poli(ácido glicólico-co-caprolactona) (PGCL). Los copolímeros preferidos incluyen PLGA que tiene un porcentaje molar de ácido láctico que oscila entre el 10 y el 90 % y un porcentaje molar de ácido glicólico que oscila entre el 90 y el 10 %, más normalmente ácido láctico que oscila entre el 10 y el 75 % y un porcentaje molar de ácido glicólico que oscila entre el 90 y el 25%; por ejemplo, en algunas realizaciones se puede emplear PLGA 75:25 (mol/mol) o PLGA (10:90) (mol/mol). La composición de los polímeros PLGA dentro de estos intervalos se puede optimizar para cumplir con las propiedades mecánicas y los requisitos de degradación de la aplicación específica para la cual se utiliza el armazón. En determinadas realizaciones, el material de armazón biodegradable puede comprender un polímero basado en profármaco, por ejemplo, poliaspirina, que se puede usar como un componente único o un subcomponente de la estructura generalmente tubular para fabricar armazones con capacidad de liberación de agentes terapéuticos con degradación controlada.
En diversas realizaciones, el material de armazón puede ser un material de armazón no biodegradable, normalmente un material de armazón no biodegradable que comprende uno o más polímeros no biodegradables. Ejemplos no limitantes de polímeros no biodegradables para formar el material de armazón no biodegradable incluyen poliolefinas tales como polietileno (HDPE y LDPE) y polipropileno, poliolefinas halogenadas tales como cloruro de polivinilo (PVC) y fluoropolímeros que incluyen politetrafluoroetileno (PTFE) y perfluoroalcoxialcanos (PFA), poliaromáticos tales como poliestireno, poliésteres tales como tereftalato de polietileno (PET), poliamidas tales como nailon, siliconas, materiales mucoadhesivos y poliuretanos bioestables (PU).
Los armazones de acuerdo con la presente divulgación comprenden además un recubrimiento formado por un material de recubrimiento que recubre al menos parcialmente el material de armazón, como se define adicionalmente en las reivindicaciones.
Los recubrimientos se pueden aplicar para diversos fines, incluyendo la mejora de propiedades mecánicas, el control de la degradación y la liberación y el control de agentes terapéuticos. Los recubrimientos pueden cubrir todo o una porción de los armazones o, en técnicas basadas en fibras, todos o una porción de los filamentos o hebras que forman los armazones. Como se usan en el presente documento, "hebras" y "filamentos" se pueden usar indistintamente e incluyen hebras y filamentos de una sola fibra (también denominados monofilamentos) y hebras y filamentos de múltiples fibras.
Si un armazón a recubrir es una estructura a base de fibra, los recubrimientos se pueden aplicar, por ejemplo, a hebras individuales antes de formar el armazón o aplicar al armazón después de su formación. Si el armazón es una estructura no a base de fibra, los recubrimientos se pueden aplicar, por ejemplo, a un tubo o lámina de polímero sólido antes o después de la eliminación del material usando una técnica de corte adecuada tal como corte mecánico o térmico. Los recubrimientos pueden crearse usando cualquier método adecuado, incluyendo pulverización, electropulverización, laminación, inmersión, deposición química por vapor, electrohilado y/o coextrusión, entre otros. En algunas realizaciones, los recubrimientos pueden incluir agentes adicionales, tales como agentes terapéuticos, como se detalla más adelante.
Los implantes tubulares de acuerdo con la invención reivindicada comprenden un recubrimiento conformado sobre el implante que comprende un elastómero biodegradable reticulado. Los beneficios potenciales de dichos recubrimientos incluyen la mejora de las propiedades mecánicas. El recubrimiento está hecho de un polímero elastomérico que, debido a su naturaleza elástica cuando se comprime o se alarga, aplica una fuerza al armazón que actúa a favor de la expansión radial, mejorando así la recuperabilidad y/o la rigidez radial, entre otras propiedades. Un beneficio potencial adicional del elastómero puede ser encapsular el material de armazón (que puede ser una estructura trenzada, entre otras), manteniendo la integridad y proporcionando superficies suaves y lisas que minimizan la irritación del tejido en los puntos de contacto y al mismo tiempo proporcionan una buena adaptabilidad. En este sentido, determinados aspectos de los diseños descritos en el presente documento, incluyendo los resultantes de estructuras compuestas y combinaciones de filamentos biorreabsorbibles y recubrimientos elastoméricos, proporcionan propiedades que no se pueden lograr con otros diseños de stent bioabsorbibles. Los beneficios potenciales incluyen una mayor fuerza resistiva radial y/o una fuerza hacia fuera crónica con menores cantidades de polímero, perfil más bajo (espesor de la pared de stent) y/o mejor adaptabilidad debido a estructuras tipo resorte en cada punto de cruce de fibras, permitiendo así la colocación en la ubicación objetivo a través de sistemas de colocación o catéteres guía más pequeños y/o proporcionando una buena yuxtaposición y adaptabilidad a la ubicación objetivo con un diámetro de stent como se fabrica más pequeño. Una mejor adaptabilidad puede conducir a una administración más eficiente del fármaco al tejido como resultado de un mejor contacto con el tejido. Asimismo, una mejor adaptabilidad puede facilitar la manipulación del implante después del despliegue por parte del cirujano hasta una posición deseada. Por ejemplo, al reajustar un lado del implante, el lado opuesto del implante tiende a reajustar su posición a menos que esté bien contorneado y adherido al tejido.
El espesor de recubrimiento para el recubrimiento de elastómero puede variar ampliamente, con espesores de recubrimiento típicos que oscilan, por ejemplo, de 5 a 50 pm, entre otros espesores. Cuando se recubre un armazón trenzado, el recubrimiento de elastómero puede oscilar, por ejemplo, entre el 30 y el 150 % en peso del sustrato de armazón trenzado.
Los elastómeros incluyen elastómeros termoestables y termoplásticos. El elastómero termoestable o termoplástico tiene beneficiosamente una temperatura de transición vítrea (Tg) que es inferior a la temperatura ambiente (25 °C) y es más beneficioso cuando es inferior a 10 °C. Los elastómeros termoestables pueden proporcionar un alto alargamiento a la rotura con una baja deformación permanente bajo pruebas mecánicas cíclicas. Ejemplos de elastómeros incluyen, por ejemplo, poli(glicólido-co-£-caprolactona) (PGCL) o poli(láctido-co-£-caprolactona) (PLCL), incluyendo poli(L-láctido-co-£-caprolactona) y poli(D,L-láctido-co-£-caprolactona). En determinadas realizaciones, la PLCL puede tener un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 20 y el 80 % y un porcentaje molar de caprolactona que oscila entre el 80 y el 20 %, más normalmente, un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 30 y el 50 % y un porcentaje molar de caprolactona que oscila entre el 50 y el 70 %.
En determinadas realizaciones, el material de recubrimiento biodegradable es un elastómero termoestable formado a partir de polioles poliméricos que incluyen dioles, trioles, tetraoles y/o alcoholes superiores. Dichos polímeros pueden estar reticulados con un reticulante que es una pequeña molécula o polímero bifuncional o multifuncional. Por ejemplo, se pueden formar reticulaciones haciendo reaccionar dichos polímeros con isocianatos bifuncionales o multifuncionales, que pueden estar en forma de una pequeña molécula o polímero.
En el caso de que el recubrimiento comprenda un polímero elastómero termoestable, la densidad de reticulación se puede variar para producir las propiedades mecánicas deseadas. Por ejemplo, se pueden usar terminadores de cadena opcionales en materiales elastoméricos termoestables tales como poliésteruretanos para controlar la densidad de reticulación. La densidad de reticulación química se ajusta usando dichos terminadores de cadena para controlar el grado de reticulación que tiene lugar durante el curado de poliéster-uretano. La densidad de reticulación de los elastómeros resultantes depende de la concentración de terminadores de cadena incorporados en la red elastomérica. Ejemplos de terminadores de cadena adecuados incluyen cualquier compuesto monofuncional adecuado tal como isocianatos, alcoholes, aminas, cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo monofuncionales.
En determinadas realizaciones, el elastómero termoestable comprende un poliol de poliéster, reticulante de diisocianato y un terminador de cadena opcional. Dicho elastómero termoestable se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de: disolver al menos parcialmente un poliol de poliéster en un disolvente para formar una solución; añadir un reticulante de diisocianato a dicha solución; opcionalmente añadir un terminador de cadena a dicha solución; recubrir con dicha solución el material de armazón; y curar dicha solución. Cuando se emplea procesamiento a base de disolvente, se puede usar un codisolvente menos volátil para mejorar la acumulación de nodos de elastómeros termoplásticos durante el proceso de recubrimiento.
Ejemplos no limitantes de polioles adecuados para formar elastómeros reticulados con uretano incluyen, por ejemplo, polioles de poli(ácido láctico-co-caprolactona) (PLCL) y poli(glicólido-co-caprolactona) (PGCL) ramificados (3 brazos o más). Además de los polímeros ramificados, también se pueden usar dioles poliméricos lineales para crear un recubrimiento elástico tras el curado con isocianatos (por ejemplo, diisocianato de hexametileno) y otros reactivos apropiados. Para reducir la inflamación causada por la degradación del material, también se pueden usar polioles basados en poli(carbonato de trimetileno) (PTMC) para crear un recubrimiento elástico. Diversos catalizadores, incluyendo, pero si limitación, Sn(Oct)<2>, Zn(Oct)<2>, dilaurato de dibutilestaño (DBTL), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), se pueden usar para facilitar el proceso de curado.
En algunas realizaciones, se pueden fabricar armazones y/o recubrimientos usando un polímero con memoria de forma que puede cambiar de tamaño, forma y/o adaptabilidad para amoldarse a la anatomía de los senos paranasales. Los ejemplos no limitantes de polímeros con memoria de forma incluyen poliuretanos segmentados hechos de oligoláctido, oligocaprolactona, oligoláctido-coglicólido, oligo(carbonato de trimetileno) u isocianatos acoplados a oligodioxanona y diversos extensores de cadena, copolímeros (multi)bloque de láctido (glicólido) y caprolactona, dioxanona o carbonato de trimetileno, mezclas de polímeros de elastómeros de poliláctido y poliamida.
Como se ha indicado previamente, los armazones de acuerdo con la presente divulgación pueden estar basados en fibras o no estar basados en fibras. En realizaciones basadas en fibra, los materiales poliméricos pueden fabricarse primero en fibras con dimensiones de sección transversal que oscilan, por ejemplo, de 10 pm a 1000 pm, más normalmente, 100 pm a 300 pm. Dichas fibras se pueden formar usando una serie de tecnologías que incluyen, por ejemplo, tecnologías de extrusión o hilado.
La forma de la sección transversal de las fibras puede variar ampliamente. Haciendo referencia a la figura 1A, dichas secciones transversales incluyen fibras que tienen una sección transversal redonda 10, sección transversal ovalada 12 y sección transversal poligonal (por ejemplo, sección transversal triangular 14, sección transversal cuadrilátera 16, por poner un ejemplo, en forma de rectángulo, paralelogramo, trapezoide, etc., sección transversal pentagonal, sección transversal hexagonal 18, etc.). La sección transversal de la fibra se puede variar seleccionando una matriz de sección transversal adecuada para usar durante la fabricación de la fibra.
Los materiales poliméricos también pueden formarse en láminas, por ejemplo, mediante un proceso de fundición o extrusión adecuado (por ejemplo, fundición con disolvente, fundición por fusión, extrusión a base de disolvente, extrusión en fusión, etc.) Las láminas se pueden cortar posteriormente en fibras (por ejemplo, fibras que tienen una sección transversal poligonal, por poner un ejemplo, en forma de triángulo o cuadrilátero tal como rectángulo, paralelogramo, trapezoide, etc.).
La resistencia de las fibras se puede optimizar en determinadas realizaciones, por ejemplo, estirando a relaciones de estiramiento apropiadas o recociendo a temperaturas apropiadas.
La resistencia y/o flexibilidad de las fibras también se pueden optimizar trenzando fibras de sección transversal homogénea o heterogénea en hebras de múltiples fibras (por ejemplo, estructuras de tipo alambre guía). Las fibras que se trenzan pueden ser de la misma composición o de diferente composición. Es más, las fibras que se trenzan pueden ser del mismo diámetro o de diferente diámetro. Se muestran dos realizaciones en la figura 1B, que ilustra (a) una sección transversal de una hebra de múltiples fibras 11 formada a partir de hebras del mismo material y que tienen el mismo diámetro y (b) una sección transversal de una hebra de múltiples fibras 13 formada a partir de hebras de diferente composición y que tienen diferente diámetro.
Una vez preparadas las hebras poliméricas, se pueden fabricar armazones a base de fibras de las mismas. Por ejemplo, hebras de una sola fibra y/o hebras de múltiples fibras de diversas formas (por ejemplo, como se ilustra en las figuras 1A-1B, entre otras) pueden trenzarse formando una estructura generalmente tubular. Las hebras que forman las trenzas pueden variar mucho en diámetro, oscilando, por ejemplo, de 10 a 1000 pm, entre otras posibilidades. En determinadas realizaciones, los materiales que forman las hebras pueden tener un módulo elástico dentro del intervalo de aproximadamente 1 GPa a aproximadamente 10 GPa, y más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 4-9 GPa.
Para facilitar aspectos de perfil bajo de la presente divulgación (por ejemplo, la colocación de los armazones en cavidades sinusales de pequeño diámetro), en determinadas realizaciones beneficiosas, las hebras usadas en la formación de armazones pueden tener un diámetro que oscila entre 100 y 500 pm, más beneficiosamente que oscila entre 125 y 250 |jm. El uso de hebras de diámetro pequeño da como resultado un armazón con un espesor de pared mínimo y la capacidad de replegarse (es decir, de ser engarzado) dentro de sistemas de colocación de catéteres de bajo diámetro. En determinadas realizaciones, los diámetros de las hebras pueden elegirse de manera que el armazón se pueda colocar desde un catéter de colocación de 15 French o más pequeño, desde un catéter de colocación de 9 French o más pequeño, desde un catéter de colocación de 6 French o menos, o incluso desde un catéter de colocación de 4 French o menos.
La figura 2 ilustra una realización de un armazón trenzado 100, que comprende al menos una hebra (por ejemplo, una hebra de una sola fibra o de múltiples fibras) tejida para formar una configuración sustancialmente tubular que tiene una longitud 130, una anchura 131, y un primer y segundo extremos 132, 133 a lo largo de la dimensión longitudinal. Por ejemplo, la estructura tubular puede comprender dos conjuntos de hebras 110 y 120, extendiéndose cada conjunto en una configuración helicoidal opuesta a lo largo de la dimensión longitudinal del armazón. En determinadas realizaciones, el número de hebras helicoidales que forman el armazón puede oscilar, por ejemplo, de 8 a 48 hebras, entre otras posibilidades. Los conjuntos de hebras 110 y 120 se cruzan entre sí formando un ángulo de trenzado 140. El ángulo de trenzado 140 puede oscilar, por ejemplo, desde aproximadamente 30 grados o menos hasta aproximadamente 150 grados o más, entre otros valores, por ejemplo, que oscilan desde 30 grados a 40 grados a 50 grados a 60 grados a 70 grados a 80 grados a 90 grados a 100 grados a 110 grados a 120 grados a 130 grados a 140 grados a 150 grados (es decir, que oscilan entre dos cualesquiera de los valores numéricos anteriores). Las hebras se pueden tejer juntas usando una variedad de métodos conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, diversos diseños de 1x1, 1x2 y 2x2 y se pueden tejer usando patrones de tejido conocidos particulares tales como el patrón regular "1 alambre, 2-encima/2-debajo", patrón de carga de medio diamante "1 alambre, 1 encima/1 debajo", o patrón de diamante "2 alambres, 1-encima/1-debajo".
Diversos factores contribuyen a la resistencia radial del armazón 100, incluyendo el(los) diámetro(s) de las hebras, el ángulo de trenzado 140, el(los) material(es) de hebra y el número de hebras usadas, entre otros.
Las hebras pueden cruzarse entre sí en un ángulo de trenzado que es constante o que puede cambiar alrededor de la circunferencia del armazón y/o a lo largo de la dimensión longitudinal del armazón. La figura 3A muestra una realización en la que un armazón 100 tiene hebras de ángulo de trenzado constante, mientras que la figura 3B muestra una realización en la que un armazón 100 tiene hebras de ángulo de trenzado variable. En la realización específica de la figura 3B, una primera región 100a que tiene hebras de un primer ángulo de trenzado pasa a una segunda región 100b que tiene hebras de un segundo ángulo de trenzado que es menor que el primer ángulo de trenzado. Se pueden usar diversos patrones de trenzado de filamentos para fabricar dichas construcciones.
Los atributos potenciales de un diseño con ángulos de trenzado variables incluyen uno o más de los siguientes, entre otros: (1) permite la orientación de segmentos con densidad específica para la administración preferencial de agentes terapéuticos; (2) permite una fuerza radial adaptada a medida dependiendo de la ubicación del armazón; y (3) puede usarse para proporcionar un diseño tubular cónico que sea útil para anatomía no cilíndrica.
En general, la forma y el diámetro de un armazón de acuerdo con la presente divulgación pueden cambiar a lo largo de la longitud del dispositivo. En determinadas realizaciones, en un diseño cilíndrico, el diámetro en los extremos del dispositivo puede ser mayor que el diámetro en el punto medio (por ejemplo, en forma de mancuerna o de reloj de arena). Por poner un ejemplo, el diámetro en los extremos del dispositivo puede ser 1,5 veces o más, incluso 2 veces o más, que el diámetro en el punto medio. Como otro ejemplo, la forma del dispositivo puede ser triangular en un extremo y hexagonal en el otro extremo.
La rigidez radial de los armazones trenzados se puede adaptar a medida bloqueando parcial o completamente diversos puntos de cruce de hebras (también denominados "nodos"). Los nodos pueden estar parcial o completamente bloqueados, por ejemplo, soldando las hebras en los puntos de cruce, por poner un ejemplo, usando calor (por ejemplo, usando un láser adecuado tal como un picoláser o femtoláser), usando un adhesivo adecuado, envolviendo los puntos de cruce con un filamento adecuado, o recubriendo los puntos de cruce con un material adecuado que mantenga juntos los filamentos, entre otras posibles técnicas. En algunas realizaciones, se pueden recubrir con elastómeros las trenzas, por ejemplo, usando procedimientos tales como los descritos en las Patentes de EE. UU. N.° 8.137.396, 8.540.765 y 8.992.601, cuyas divulgaciones se incorporan como referencia en el presente documento.
Trenzas subyacentes, ya sea con o sin nodos previamente bloqueados, pueden someterse a un recubrimiento de elastómero. Una realización se ilustra en la figura 4, que muestra un armazón trenzado 100 que está completamente recubierto con un elastómero 100e. Variar la acumulación en nodos del elastómero recubierto puede optimizar tanto la fuerza de resistencia radial (RRF) como la fuerza hacia fuera crónica (COF) para esta cavidad sinusal.
En realizaciones alternativas, se pueden proporcionar armazones en los que los nodos de la estructura trenzada se conectan usando un miembro elástico tal como un filamento o hebra elástico. Una realización de ese tipo se ilustra en la figura 5, que muestra un armazón 100 en el que una hebra elástica 111 está unida a la trenza 110 en diversos puntos a lo largo de la trenza 110. En estas realizaciones, la propia trenza proporciona el marco para sostener la cavidad sinusal, mientras que el filamento o hebra elástico 111 se proporciona para mejorar la recuperación del armazón durante el despliegue. El filamento o hebra elástico 111 puede ser, por ejemplo, tejido en el armazón 100 durante el proceso de trenzado o introducido en el armazón 100 después de su formación. En el último caso, la trenza 110 que forma el armazón 100 puede estar hecha de materiales más suaves, no elásticos que se adaptan a las paredes de los senos paranasales y tienen los perfiles de degradación deseados. El número de filamentos o hebras elásticos 111 usados en un armazón dado 100 puede adaptarse para proporcionar una recuperación y rigidez radial apropiadas.
Es deseable un armazón adaptable en diversas realizaciones, ya que puede usarse para mejorar la yuxtaposición a los tejidos en contacto, reducir el daño al tejido en contacto y, donde se administra un agente terapéutico, también aumenta la eficacia de administración del agente terapéutico debido al mayor contacto con el tejido.
Se pueden emplear diversas estrategias para aumentar la adaptabilidad de los armazones trenzados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, algunos o todos los nodos de las trenzas pueden estar parcialmente bloqueados o no bloqueados en absoluto para permitir a al menos algunos filamentos al menos cierta libertad para deslizarse unos sobre otros. En un espacio limitado, los armazones con filamentos que se mueven libremente tenderán a adaptarse mejor a la geometría del entorno circundante.
Como alternativa o de manera adicional, los armazones pueden trenzarse a partir de filamentos de diferente rigidez (por ejemplo, que tienen una combinación de mayor y menor rigidez). Se determina la rigidez de una hebra dada, por ejemplo, por sus propiedades materiales inherentes, por sus condiciones de procesamiento, y por su dimensión. Una realización de este tipo de armazón se ilustra esquemáticamente en la figura 6A en la que se muestra un armazón 100 que está formado a partir de hebras de mayor rigidez 112 y hebras de menor rigidez 113. En una realización específica, las hebras de mayor rigidez 112 pueden tener un módulo elástico superior a 3 GPa y un diámetro de filamento superior a 100 pm, mientras que las hebras de menor rigidez 113 pueden tener un módulo elástico inferior a 3 GPa y un diámetro de filamento inferior a 200 pm. Los filamentos con menor rigidez pueden proporcionar un punto más débil en el armazón para permitir la deformación para ajustarse a las cavidades sinusales, mientras que los filamentos con mayor rigidez pueden mantener la integridad mecánica.
La adaptabilidad también puede mejorarse eliminando algunas de las hebras del interior de la estructura trenzada. Una realización de este tipo de armazón se ilustra esquemáticamente en la figura 6B en la que se muestra un armazón 100 en el que se forman celdas de tamaño variable. En particular, se muestra un armazón que contiene celdas 114 con forma de diamante más grandes y celdas 115 con forma de diamante más pequeñas. En algunas realizaciones, una hebra cortada puede bloquearse parcial o completamente en un punto de cruce más cercano a la punta cortada de la hebra.
En realizaciones relacionadas, se crean celdas de diferentes tamaños durante el proceso de trenzado, por ejemplo, mediante la selección de un patrón de trenzado adecuado. En la figura 7 se muestra una realización de un armazón 100 que tiene celdas 114 trenzadas más grandes y celdas 115 trenzadas más pequeñas.
Donde se forman celdas de diferentes tamaños, las celdas más grandes pueden tener un área que oscila entre 1,1 veces y 10 o más veces el área de las celdas más pequeñas.
Las ventajas potenciales de los armazones que tienen una combinación de celdas más grandes y más pequeñas es que las celdas más grandes pueden proporcionar flexibilidad (por ejemplo, para facilitar el engarzado y una mejor adaptabilidad), mientras que las celdas más pequeñas pueden mantener la integridad mecánica.
Otra forma de crear armazones adaptables es trenzar los armazones usando un material de caucho rígido tal como cauchos de silicona reforzada con fibra de carbono, poliacrilonitrilo butadieno) y poli(estireno butadieno), entre otros. Esto da como resultado trenzas completamente elásticas.
En algunas realizaciones, se puede formar una capa de recubrimiento sobre toda o una parte de la estructura de armazón. Empleando un material relativamente no elástico para la capa de recubrimiento (por ejemplo, uno formado usando un polímero relativamente rígido tal como D,L-PLGA), se puede mejorar la rigidez del armazón. Es más, donde el implante se forma usando trenzas que son inherentemente elásticas y donde la capa de recubrimiento es una capa degradable, tras la degradación de la capa degradable, las hebras de armazón tendrán una mayor adaptabilidad.
Asimismo, la capa de recubrimiento se puede aplicar siguiendo un patrón para adaptar a medida la adaptabilidad de los armazones trenzados. Como ejemplo específico, la figura 6C muestra una realización de un armazón 100 donde se proporcionan regiones recubiertas 116 en cada extremo del armazón 100 mientras que se proporciona una región no recubierta 117 en el centro del armazón 100. Un diseño de este tipo se puede usar para proporcionar extremos que tengan una rigidez mejorada, lo que puede permitir que el dispositivo se ancle mejor en las cavidades sinusales. Es más, dejar la región media del armazón 100 sin recubrir puede mejorar la capacidad del stent para adaptarse a la forma de las cavidades sinusales en el momento de la implantación. Como otro ejemplo específico, la figura 6D muestra una realización de un armazón 100 donde las regiones recubiertas 116 y las regiones no recubiertas 117 se proporcionan en un patrón alterno. La presencia de regiones no recubiertas 117 proporciona regiones de mayor flexibilidad a lo largo de la longitud del armazón, lo que puede proporcionar una mayor adaptabilidad a superficies irregulares tales como las asociadas con las cavidades sinusales.
Se pueden proporcionar regiones de material recubierto y no recubierto usando diversas técnicas. Por poner un ejemplo, en algunas realizaciones, se puede usar una máscara en un proceso de recubrimiento por pulverización para crear patrones específicos de regiones recubiertas y no recubiertas.
Enmascarando una parte de las trenzas tubulares longitudinalmente durante el recubrimiento por pulverización, se puede crear una región de recubrimiento en forma de U (cuando se ve longitudinalmente). En estos armazones, la región recubierta es relativamente rígida mientras que la región no recubierta es relativamente blanda. La región recubierta proporcionaría capacidad de recuperación del armazón después del despliegue en las cavidades sinusales. Por otro lado, la región blanda no recubierta puede deformarse fácilmente para adaptarse a la superficie irregular de las cavidades sinusales, ofreciendo una adaptabilidad optimizada. En una realización particular, un armazón de este tipo puede ser útil para mantener la permeabilidad en casos seleccionados en los que se realiza una abertura entre los senos paranasales izquierdo y derecho.
En algunas realizaciones, el armazón se puede cortar longitudinalmente, permitiendo cambiar fácilmente el tamaño de la circunferencia del armazón para que coincida con la geometría de las cavidades sinusales en el momento del despliegue, lo que puede proporcionar mejores distensibilidad y adaptabilidad.
Para reducir la posible irritación del tejido o la incomodidad del paciente causada por los bordes afilados del armazón, los bordes del armazón pueden recubrirse y/o pueden fabricarse armazones trenzados en los que los filamentos extremos se giran hacia el centro del armazón. Por poner un ejemplo, los extremos del filamento pueden tejerse nuevamente en la estructura de armazón y unirse, por ejemplo, en los nodos. La unión se puede llevar a cabo usando las técnicas descritas anteriormente en el presente documento para unir filamentos en los nodos (por ejemplo, mediante soldadura autónoma, aplicación de un adhesivo adecuado, aplicación de un recubrimiento elastomérico, etc.). Un armazón 100 de este tipo se ilustra esquemáticamente en la figura 8 en la que los filamentos extremos 118 están girados hacia el centro del armazón 100.
En la medida en que puedan surgir dificultades cuando se trencen armazones cortos sobre mandriles de gran diámetro (es decir, al formar armazones con grandes relaciones entre diámetro y longitud), puede fabricarse hebras en zigzag, incluyendo hebras de una o de múltiples fibras, antes del trenzado. Las hebras en zig-zag pueden enrollarse o arrollarse, a continuación, alrededor de los mandriles, preferentemente en patrón trenzado. A continuación se pueden unir los extremos de los filamentos, por ejemplo, usando las técnicas descritas anteriormente en el presente documento para unir filamentos en los nodos (por ejemplo, mediante soldadura autónoma, aplicación de un adhesivo adecuado, aplicación de un recubrimiento elastomérico, etc.) para completar la estructura trenzada. El tamaño y la forma del armazón final pueden controlarse mediante el ángulo de giro, la orientación y la longitud de apoyo de los filamentos en zig-zag. Una trenza de este tipo también puede tener extremos plegados hacia atrás como se ha representado anteriormente.
En determinadas realizaciones, es beneficioso proporcionar armazones para los senos paranasales con la capacidad de retirarse fácilmente si se desea hacerlo. En el caso de un armazón trenzado relativamente blando, se puede usar una herramienta con uno o más ganchos en el extremo para capturar un extremo distal del armazón implantado. Como alternativa, el dispositivo podría retirarse mediante instrumentos quirúrgicos estándar disponibles para los cirujanos otorrinolaringólogos. A continuación, la trenza se puede invertir tirando del extremo y, por tanto, de la superficie exterior, en la luz. De esta forma, el armazón se puede retirar despegando la pared del seno, reduciendo la abrasión, irritación y daño adicionales al tejido sinusal.
Otros armazones se basan en estructuras no trenzadas o estructuras híbridas trenzadas/no trenzadas.
Por poner un ejemplo, en diversas realizaciones, se proporcionan armazones que están formados a partir de hebras tejidas o tricotadas. En la figura 9 se ilustra un armazón 100 en forma de tubo tricotado. Un armazón tejido o tricotado de este tipo puede proporcionar las propiedades mecánicas necesarias para proporcionar una función de colocación de stent, al mismo tiempo que tiene una distensibilidad y una adaptabilidad mejoradas (además de facilitar la administración de agentes terapéuticos en algunas realizaciones). De manera adicional, en el caso de una estructura tricotada, se puede tirar de un extremo de una sola hebra usada para formar el tubo para desenredar el stent, permitiendo la retirada del armazón, en algunas realizaciones.
En otras diversas realizaciones, los armazones pueden estar en forma de espiral (por ejemplo, helicoidal). En algunas de estas realizaciones, se puede formar una forma en espiral a partir de una sola hebra (por ejemplo, una hebra de una o múltiples fibras). Un ejemplo de una armazón 100 de ese tipo se ilustra esquemáticamente en la figura 10.
En otras de estas realizaciones, se puede formar una forma de espiral a partir de construcciones de múltiples hebras. Ejemplos de construcciones de múltiples hebras incluyen, por ejemplo, estructuras sustancialmente bidimensionales (por ejemplo, estructuras en forma de cinta) que se pueden conformar en forma de espiral. En la figura 11A y la figura 11B se muestran dos realizaciones de armazones en forma de espiral de este tipo. En la realización mostrada en la figura 11A, se forma un armazón 100 en forma de espiral a partir de una estructura tubular preexistente tal como, por ejemplo, estructura tubular trenzada (por ejemplo, una de las descritas anteriormente), que posteriormente se corta en espiral. En la realización mostrada en la figura 11B, se forma un armazón 100 conformando un patrón trenzado sustancialmente bidimensional 119 previamente formado en una estructura en espiral, por ejemplo, colocando el patrón de trenzado sustancialmente bidimensional sobre un mandril y recociéndolo durante un tiempo y a una temperatura adecuados para formar el patrón de trenzado bidimensional en forma de espiral. Ejemplos de dichos patrones de trenzado incluyen patrones de trenzado de múltiples portadores, tal como patrón de trenzado de 2 portadores (que se muestra en la figura 11B), 3 portadores, 4 portadores, etc.
Cabe señalar que los armazones análogos a las diversas estructuras trenzadas descritas en el presente documento pueden tener la forma de una estructura polimérica unitaria. El uso de una estructura polimérica unitaria puede proporcionar un perfil reducido en comparación con el uso de técnicas basadas en fibras, que producen un perfil mínimo que es la suma de las anchuras de las hebras superpuestas. Una realización de dicha estructura se muestra en la figura 15, en la que se ilustra un armazón 100 y se caracteriza por un patrón regular, repetitivo tal como una estructura de celosía. Cuando el armazón 100 es una estructura polimérica unitaria, puede fabricarse usando una variedad de técnicas adecuadas, tales como mediante corte mecánico o corte por láser de un patrón en un tubo de polímero sólido o una cinta de polímero sólido
En otras diversas realizaciones, el armazón puede tener la forma de un cilindro abierto. Por ejemplo, como se muestra en las figuras 12A y 12B, el armazón 100 puede formarse a partir de una serie de aros individuales 121 que están alineados axialmente entre sí y conectados en un extremo. En la realización mostrada en la figura 12A, los aros individuales 121 son aros sólidos (por ejemplo, en forma de cinta). En la realización mostrada en la figura 12B, los aros individuales 121 comprenden celdas, en particular, celdas en forma de diamante análogas a las formadas con una trenza de 2 portadores. Los beneficios de estos diseños pueden incluir uno o más de los siguientes, entre otras cosas: los aros se pueden engarzar fácilmente a medida; y tras la colocación, el armazón se despliega hasta alcanzar un diámetro expandido. Debido a que a cada aro se le permite expandirse a diferentes anchuras, el armazón puede ser más conformado en espacios de tamaño variable.
En otras realizaciones más, un armazón 100 puede tener la forma de un tubo polimérico como el que se muestra en la figura 13. Un dispositivo de este tipo es beneficioso, por ejemplo, porque puede adaptarse a la pared sinusal 200 y, opcionalmente liberar uno o más agentes terapéuticos. El tubo puede utilizar materiales tales como los materiales de armazón descritos anteriormente, entre otros, e incluyen PCL forjado térmicamente, o PLCL con alto contenido de caprolactona, entre muchos otros materiales posibles.
En un diseño de dispositivo relacionado, un armazón conformado tubular como el que se muestra en la figura 13 puede unirse a una estructura de soporte tridimensional engarzable que puede ayudar al armazón tubular en la expansión y soporte del seno paranasal. Un ejemplo específico de dicho dispositivo se muestra en la figura 14, que muestra el armazón tubular 110 unido a una estructura tridimensional engarzable 122. La estructura 122 se puede engarzar para permitir una colocación mínimamente invasiva. Se pueden proporcionar estructuras 122 en los extremos del armazón tubular 110 y, si se desea, en uno o más puntos a lo largo de una longitud del armazón tubular 110. Ejemplos de materiales adecuados para formar la estructura tridimensional engarzable incluyen materiales elastoméricos degradables o no degradables que pueden comprimirse y recuperarse de esa deformación. En otras realizaciones, se pueden usar estructuras de stent trenzadas como las analizadas anteriormente en el presente documento como estructuras tridimensionales engarzables.
Se pueden integrar agentes complementarios tales como agentes terapéuticos y agentes de control de la liberación inactivos en los diversos dispositivos descritos en el presente documento.
De acuerdo con la invención reivindicada, los armazones tubulares comprenden una capa que contiene un agente terapéutico que comprende furoato de mometasona.
Ejemplos de agentes terapéuticos son cualquier agente adecuado que tenga efectos biológicos deseados, incluyendo agentes de molécula pequeña, productos biológicos, células, incluyendo células madre, terapias génicas y ARNi, entre otros. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos incluyen: agentes analgésicos que incluyen analgésicos simples tales como aspirina y paracetamol, fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, celecoxib, ketoprofeno, piroxicam y sulindaco, y opioides tales como codeína tramadol, dextropropoxifeno, paracetamol, morfina, oxicodona y clorhidrato de petidina; agentes anestésicos tales como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; estatinas tales como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; fármacos antiinflamatorios esteroides tales como glucocorticoides, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, dexametesona, cortisona, prednisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, betametasona, dexametasona, prednisolona, corticosterona, estrógenos, sulfasalazina, rosiglitazona, ácido micofenólico y mesalamina; antihistamínicos incluyendo antagonistas de receptores H<1>tales como difenhidramina, loratadina, fexofenadina, ciproheptadina, prometazina, desloratadina, clorfeniramina, hidroxizina y pirilamina y antagonistas de receptores H<2>tales como cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, ranitidina, roxatidina y tiotidina; agentes antimicrobianos tales como mupirocina, gentamicina y tobramicina; agentes antibióticos tales como penicilina, cefoxitina, oxacilina y tobramicina; endostatina, inhibidores de angiostatina y timidina cinasa, y sus análogos o derivados; agentes antileucotrienos (por ejemplo, monteleukast, zafirlukast, zileutón, etc.); agentes antifúngicos; y probióticos, entre muchos otros.
Se pueden seleccionar ejemplos adicionales de agentes terapéuticos entre agentes antitrombogénicos tales como heparina, derivados de heparina, urocinasa y PPack (dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona), enoxaparina, hirudina; agentes antiproliferativos tales como angiopeptina o anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de células del músculo liso, ácido acetilsalicílico, paclitaxel, sirolimús, tacrolimús, everolimús, zotarolimús, vincristina, sprycel, amlodipino y doxazosina; inmunosupresores tales como sirolimús, tacrolimús, everolimús, zotarolimús y dexametasona; agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimitóticos tales como paclitaxel, 5-fluorouracil, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, metotrexato, azatioprina, halofuginona, adriamicina, actinomicina y mutamicina; anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, heparina, compuestos antitrombina, antagonistas de los receptores plaquetarios, anticuerpos antitrombina, anticuerpos anti-receptor plaquetario, aspirina (la aspirina también se clasifica como fármaco analgésico, antipirético y antiinflamatorio), dipiridamol, hirudina, inhibidores de la prostaglandina, inhibidores plaquetarios y agentes antiplaquetarios tales como trapidil o liprostina, péptidos antiplaquetarios de garrapata; fármacos desmetilantes del ADN tales como 5-azacitidina, que también se clasifica como un metabolito de ARN o ADN que inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis en determinadas células cancerosas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, todos los tipos, incluyendo VEGF-2), receptores del factor de crecimiento, activadores transcripcionales y promotores traduccionales; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como agentes antiproliferativos, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores transcripcionales, represores traslacionales, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moléculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; agentes reductores del colesterol; agentes vasodilatadores; y agentes que interfieren en mecanismos vasoactivos endógenos; antioxidantes, tales como probucol; sustancias angiogénicas, tales como factores de crecimiento de fibrobrastos ácidos y básicos, estrógeno, incluyendo estradiol (E2), estriol (E3) y 17-Beta Estradiol; fármacos para la insuficiencia cardíaca, tales como digoxina, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), incluyendo captopril y enalopril, estatinas y compuestos relacionados; macrólidos tales como sirolimús y everolimús; y agentes que tienen un mecanismo de acción primario de inhibición de la remodelación de la matriz extracelular, y un mecanismo de acción secundario de inhibición de la proliferación celular tales como 5-fluorouracilo, doxiciclina, carvedilol, curcumina y tranilast.
Otros agentes terapéuticos incluyen bacterias u otra microflora que pueden ser beneficiosas para restablecer un microbioma saludable en la cavidad nasal y los senos paranasales, así como agentes o nutrientes que pueden promover un microbioma saludable.
También se pueden incluir agentes de control de la liberación inactivos para mejorar el control sobre la cinética de liberación del agente terapéutico. Ejemplos de agentes controladores de liberación inactivos incluyen polímeros solubles tales como polietilenglicol (PEG) (también conocido como óxido de polietileno, PEO), copolímeros de PEG-alcohol vinílico, ésteres de poliacrilato y polimetacrilato que contienen funcionalidad catiónica y aniónica, polivinilpirrolidona y dextrano, así como aditivos de molécula pequeña tales como ciclodextrina o ésteres de citrato tales como citrato de acetiltributilo (ATBC) o el citrato de acetiltrietilo (ATEC).
En realizaciones en las que el armazón administra uno o más agentes terapéuticos en el sitio de implantación, el(los) agente(s) terapéutico(s) pueden proporcionarse en el dispositivo para su administración desde el mismo de varias maneras. De acuerdo con la invención reivindicada, el implante tubular comprende un recubrimiento conformado sobre el implante que comprende un elastómero biodegradable reticulado y una capa que contiene agente terapéutico que comprende furoato de mometasona y poli(láctido-co-caprolactona).
Por ejemplo, el agente terapéutico puede estar directamente incrustado dentro de una construcción polimérica (por ejemplo, filamentos, láminas, tubos sólidos, etc.) que se usa posteriormente para formar un armazón generalmente tubular como se describe en el presente documento. En una realización, el agente terapéutico y el(los) polímero(s) se disuelven en un disolvente apropiado para preparar una solución o suspensión homogénea, o el agente terapéutico y el polímero se calientan para formar una masa fundida de polímero que contiene el agente terapéutico. La solución, suspensión o masa fundida se somete a continuación a un procesamiento adecuado basado en disolvente o en masa fundida, tal como extrusión, hilado en húmedo, hilado en seco, hilado en fusión, electrohilado u otro proceso para producir construcciones poliméricas cargadas de agentes terapéuticos (por ejemplo, filamentos, láminas, tubos, etc.) con agentes terapéuticos incrustados. En algunas realizaciones, una región polimérica que no contiene un agente terapéutico (por ejemplo, un núcleo de polímero) se coextruye con un recubrimiento polimérico cargado con un agente terapéutico para formar construcciones poliméricas cargadas con un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, las construcciones poliméricas cargadas con agente terapéutico pueden a continuación procesarse posteriormente en formas adicionales que se usan posteriormente para formar armazones generalmente tubulares como se describe en el presente documento. Como ejemplo específico, se puede fabricar una construcción polimérica cargada con un agente terapéutico moldeada con disolvente en forma de lámina mediante evaporación controlada de una solución de un agente terapéutico y uno o más polímeros portadores. Después de la eliminación del(de los) disolvente(s), la lámina de polímero cargada con agente terapéutico puede cortarse con láser en construcciones poliméricas cargadas con agente terapéutico en forma de filamentos planos para la fabricación de trenzas.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico se puede aplicar sobre una construcción preformada (por ejemplo, un filamento, una lámina o un tubo, incluyendo un armazón de dispositivo preformado) en presencia o ausencia de un material portador (por ejemplo, un material de recubrimiento polimérico tal como los descritos anteriormente) usando una técnica de aplicación adecuada tal como recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión, laminación o deposición por vapor, entre otros. El perfil de liberación del agente terapéutico puede adaptarse a medida, por ejemplo, por el espesor de la capa de recubrimiento, mediante la adición de ingredientes inactivos y, donde se proporciona un polímero como portador, cambiar el polímero portador (por ejemplo, cambiar la composición y/o el peso molecular del polímero) y/o la relación de agente terapéutico respecto a polímero.
También se puede emplear una capa de recubrimiento final de una capa de polímero sin agente terapéutico para regular la administración del agente terapéutico desde el dispositivo al tejido corporal. En realizaciones relacionadas con capas de recubrimiento final no biodegradables, la capa de recubrimiento final puede actuar como una barrera de difusión de manera que la velocidad de administración del(de los) agente(s) terapéutico(s) esté limitada por la velocidad de su difusión a través de la capa de recubrimiento final. En algunas realizaciones relacionadas con capas de recubrimiento final biodegradables, la capa de recubrimiento final también puede actuar como una barrera de difusión de manera que la velocidad de administración del(de los) agente(s) terapéutico(s) esté limitada por la velocidad de su difusión a través de la capa de recubrimiento final. En otras realizaciones relacionadas con capas de recubrimiento final biodegradables, el(los) agente(s) terapéutico(s) no puede difundirse a través de la capa de recubrimiento final, de modo que su administración simplemente se retrasa hasta que se completa la degradación de la capa de recubrimiento final.
El electrohilado proporciona otro método potencial para introducir un agente terapéutico en una construcción preformada. En una realización, un armazón a base de fibras o no a base de fibras puede estar cubierto por una malla de fibras electrohiladas, tal como una malla de fibra núcleo-vaina. Durante el electrohilado, el agente terapéutico puede estar disuelto o suspendido en una solución de polímero central. Los perfiles de liberación del agente terapéutico se pueden ajustar ajustando la carga de agente terapéutico, el tamaño de partícula del agente terapéutico (cuando se emplea una suspensión), los tipos de polímeros usados para formar el núcleo y la vaina, respectivamente, así como el espesor de la vaina.
En otras realizaciones, las fibras de núcleo-vaina se fabrican primero mediante electrohilado coaxial de una solución o suspensión de polímero de núcleo con un agente terapéutico y una solución de polímero de vaina. Las fibras cargadas con el agente terapéutico se pueden trenzar además en una hebra de múltiples fibras que se usará para fabricar dispositivos. Por ejemplo, se puede formar una hebra compuesta en forma de alambre guía y después fabricarla en un armazón trenzado como se describió anteriormente. En estos diseños, la liberación del agente terapéutico puede estar dictada por las fibras electrohiladas.
En algunas realizaciones, se pueden incorporar agentes biológicamente activos tales como proteínas y/o polisacáridos en fibras electrohiladas.
En algunas realizaciones, los dispositivos descritos en el presente documento se pueden usar junto con la sinuplastia. Por ejemplo, se pueden implementar armazones como los descritos en el presente documento en las cavidades sinusales con la ayuda de un dispositivo expandible tal como un marco expandible (por ejemplo, un marco de alambre expandible) o un globo, entre otras posibilidades. En dichas realizaciones, se puede situar un armazón de acuerdo con la presente divulgación, en, bajo, proximal o distal al dispositivo expandible, ya sea en un sitio de fabricación o por un profesional de la salud en el momento de la colocación. El dispositivo expandible puede ser un dispositivo que libera fármaco (por ejemplo, mediante un recubrimiento que contiene fármaco dispuesto sobre el dispositivo expandible) o un dispositivo que no libera fármaco. Anteriormente se han descrito ejemplos de agentes terapéuticos que pueden liberarse mediante un dispositivo que libera fármaco.
Por tanto, en el caso de un globo, el globo puede estar recubierto o no recubierto, y se puede situar un armazón de acuerdo con la presente divulgación, en, bajo, proximal o distal a un catéter con globo adecuado para sinuplastia, ya sea en un sitio de fabricación o por un profesional de la salud en el momento de la colocación. El catéter puede incluir un conjunto de globo inflable dispuesto en o cerca de un extremo distal de un cuerpo cilíndrico de catéter que comprende una luz de inflado para el globo. En un estado desinflado, el conjunto de globo no aumenta significativamente la anchura total del extremo distal del catéter. Esto permite insertar la porción distal del catéter en un paciente y guiarla a un sitio de tratamiento deseado en los senos paranasales del paciente. Una vez en el sitio de tratamiento, el conjunto de globo se infla para situar el armazón contra la pared sinusal próxima al sitio de tratamiento. El conjunto de globo puede incluir cualquier número de globos individuales en varias configuraciones, dependiendo del sitio de tratamiento. Adicionalmente, la sinuplastia puede completarse antes de la colocación del armazón, después de la colocación del armazón, simultáneamente con la colocación del armazón, o cualquier combinación de secuencias de procedimientos perioperatorios.
En algunas realizaciones, los dispositivos descritos en el presente documento se pueden usar como terapia complementaria. Por poner un ejemplo, se pueden implementar armazones tales como los descritos en el presente documento en las cavidades sinusales usando un dispositivo de administración que libera un agente terapéutico tal como, por ejemplo, un globo que libera agente terapéutico. Como alternativa, los armazones se pueden desplegar en las cavidades sinusales, después de que las cavidades hayan sido tratadas con un aerosol que libera agente terapéutico, tal como un aerosol de hidrogel, o un líquido de irrigación que contenga uno de los agentes terapéuticos descritos previamente en esta divulgación.
Los armazones de la presente divulgación pueden ser radiopacos de manera que sean visibles usando técnicas fluoroscópicas convencionales. En una realización, se incluyen aditivos radiopacos dentro del material polimérico del armazón y/o su recubrimiento, cuando esté presente. Ejemplos de aditivos radiopacos adecuados incluyen partículas que comprenden yodo, bromo, sulfato de bario, platino, iridio, tantalio y/o paladio. En otra realización, los grupos radiopacos, tales como yodo, se introducen en la cadena principal del polímero. En otra realización más, uno o más marcadores radiopacos bioestables o biodegradables, por ejemplo, que comprenden platino, iridio, tantalio y/o paladio pueden producirse en forma de tubo, espira, alambre, esfera o disco, que a continuación se coloca en los extremos del armazón o en otras ubicaciones predeterminadas del mismo.
Para facilitar la colocación, el armazón puede cargarse en un catéter de colocación justo antes de ser implantado en un paciente. Cargar el armazón en una proximidad temporal cercana a la implantación evita la posibilidad de que el polímero del armazón se relaje durante el envío, almacenamiento, y similares dentro del catéter de colocación. Por tanto, un aspecto de la divulgación incluye un método para colocar un armazón de la divulgación que comprende una etapa de cargar el armazón en un catéter de colocación en un corto período de tiempo, por ejemplo, en una hora, antes de la implantación en una luz del cuerpo. Cabe señalar, sin embargo, que no es necesario que los armazones de la presente divulgación se carguen en catéteres de colocación justo antes de ser implantados.
En determinadas realizaciones, se pueden proporcionar armazones que sean adecuados para su implantación en el espacio desocupado que se forma durante una etmoidectomía, entre otros usos (por ejemplo, usando un catéter de 6 mm, entre otros dispositivos). Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 10 a 30 mm de diámetro, más particularmente, de 15 a 20 mm de diámetro, entre otros valores posibles. Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 5 a 20 mm de longitud, más particularmente, de 8 a 12 mm de longitud, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones comprenden un material de armazón trenzado, que puede comprender, por ejemplo, de 8 a 64 hebras de trenzado, más particularmente, de 16 a 32 hebras de trenzado, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el ángulo de trenzado puede variar, por poner un ejemplo, de 30 a 150 grados, más particularmente, de 60 a 130 grados, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el diámetro de las hebras que forman las trenzas puede oscilar de 50 a 500 pm, más particularmente, de 150 a 300 pm, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, la masa del armazón puede oscilar, por poner un ejemplo, de 1 a 20 mg/mm de longitud, más particularmente, de 2 a 10 mg/mm, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen un % de recuperación del diámetro de al menos el 85 % después de ser comprimidos a un diámetro del 30% del diámetro sin restricciones durante 10 minutos. Cuando hay liberación de fármaco, en pacientes no refractarios el fármaco puede liberarse durante un período de 3 a 6 semanas, entre otros valores, mientras que en pacientes refractarios el fármaco puede liberarse en un período de 8 a 26 semanas, entre otros valores
De acuerdo con la invención reivindicada, se proporcionan implantes tubulares que son adecuados para su implantación en el espacio del meato medio, entre otros usos (por ejemplo, usando un catéter de colocación de 3-4 mm, entre otros posibles dispositivos). Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 5 a 20 mm de diámetro, más particularmente, de 10 a 15 mm de diámetro, entre otros valores posibles. Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 5 a 20 mm de longitud, más particularmente, de 8 a 12 mm de longitud, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones comprenden un material de armazón trenzado, que puede comprender, por ejemplo, de 8 a 64 hebras de trenzado, más particularmente, de 16 a 32 hebras de trenzado, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el ángulo de trenzado puede variar, por poner un ejemplo, de 30 a 150 grados, más particularmente, de 60 a 130 grados, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el diámetro de las hebras que forman las trenzas puede oscilar de 100 a 500 pm, más particularmente, de 150 a 300 pm, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, la masa del armazón puede oscilar, por poner un ejemplo, de 1 a 20 mg/mm de longitud, más particularmente, de 2 a 10 mg/mm de longitud, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen un % de recuperación del diámetro de al menos el 85 % después de ser comprimidos a un diámetro del 30 % del diámetro sin restricciones durante 10 minutos. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen una RRF que oscila entre 30 y 500 mmHg al medirse en un probador de fuerza radial MSI con un diámetro menor que el diámetro fabricado, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen una COF aguda que oscila entre 5 y 100 mmHg al medirse en un probador de fuerza radial MSI con un diámetro menor que el diámetro fabricado, entre otros valores posibles. Cuando hay liberación de fármaco, puede ser liberado en un período de 8 a 26 semanas, entre otros valores.
En determinadas realizaciones, se pueden proporcionar armazones que sean adecuados para su implantación en los ostia sinusales, entre otros usos (frontal, maxilar o esfenoides) o el receso del seno frontal (por ejemplo, usando un catéter de colocación de 3-4 mm, entre otros posibles dispositivos). Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 4 a 20 mm de diámetro, más particularmente, de 6 a 10 mm de diámetro, entre otros valores posibles. Dichos armazones pueden oscilar, por poner un ejemplo, de 5 a 20 mm de longitud, más particularmente, de 6 a 12 mm de longitud, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones comprenden un material de armazón trenzado, que puede comprender, por ejemplo, de 8 a 64 hebras de trenzado, más particularmente, de 16 a 32 hebras de trenzado, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el ángulo de trenzado puede variar, por poner un ejemplo, de 30 a 150 grados, más particularmente, de 60 a 130 grados, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, el diámetro de las hebras que forman las trenzas puede oscilar de 100 a 500 pm, más particularmente, de 150 a 300 pm, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, la masa del armazón puede oscilar, por poner un ejemplo, de 1 a 20 mg/mm de longitud, más particularmente, de 2 a 10 mg/mm, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen un % de recuperación del diámetro de al menos el 85 % después de ser comprimidos a un diámetro del 30% del diámetro sin restricciones durante 10 minutos. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen una RRF que oscila entre 30 y 500 mmHg al medirse en un probador de fuerza radial MSI con un diámetro menor que el diámetro fabricado, entre otros valores posibles. En determinadas realizaciones beneficiosas, los armazones tienen una COF aguda que oscila entre 5 y 100 mmHg al medirse en un probador de fuerza radial MSI con un diámetro menor que el diámetro fabricado, entre otros valores posibles. Cuando hay liberación de fármaco, puede ser liberado durante un período de 6 a 26 semanas, entre otros valores.
En algunos aspectos, los armazones descritos en el presente documento pueden proporcionarse en un kit que incluye (a) uno o más armazones, (b) catéteres de colocación, y (c) auxiliares de carga opcionales (por ejemplo, mecanismos de engarce), entre otros componentes.
Ejemplo de referencia 1
Armazones uniformemente trenzados (véase, por ejemplo, la figura 3A) se fabricaron por primera vez usando un copolímero PLGA (85:15) arollando monofilamentos hilados de fibra en bobinas individuales. Cada bobina se colocó en una máquina trenzadora, ensartada a través de rodillos y ojales y envuelta alrededor de un mandril del diámetro exterior deseado (por ejemplo, 7, 8 o 10 mm). La tensión de trenzado de la máquina se ajustó de forma apropiada para el tamaño del monofilamento. El valor de pix/pulgada se ajustó para obtener un ángulo de trenzado con propiedades óptimas, incluyendo la resistencia radial. Se seleccionó el patrón de trenzado y los monofilamentos se trenzaron desde el carrete sobre el mandril mediante la máquina trenzadora. Se usaron bridas en el extremo de cada mandril para mantener la tensión en los filamentos, lo que puede ser útil para el recocido térmico y la obtención de propiedades de alto módulo. El polímero trenzado se recoció térmicamente sobre el mandril y a continuación se cortó a las longitudes deseadas con una cuchilla y se retiró del mandril.
Los armazones de PLGA trenzados se recubrieron con un recubrimiento de soporte hecho de poli(L-láctido-co-£-caprolactona) (PLCL) curada con diisocianato de hexametileno (HDI) en presencia de 1-dodecanol (DD) como terminador de cadena con el uso opcional de un catalizador. En particular, una PLCL de cuatro brazos terminada en hidroxilo (40:60) (mol/mol), HDI y DD se disolvieron en diclorometano para preparar una solución madre para el recubrimiento por pulverización. La solución se aplicó por pulverización sobre los armazones trenzados. Después de curar completamente a temperaturas elevadas, los armazones se cortaron a varias longitudes para realizar pruebas de fuerza radial y recuperación. La figura 16 muestra las imágenes macroscópicas de armazones de 8 mm, 10 mm, 20 mm y 31 mm, cada uno con 16 hebras y un ángulo de trenzado de aproximadamente 100-135 grados. Algunas propiedades de estos y armazones análogos con diferentes diámetros fabricados, números de hebras y ángulos de trenzado se recopilan en la tabla 1 (en donde @[D0 -1] mm se refiere a la medición 1 mm por debajo del diámetro fabricado, es decir, 6 mm para los armazones de 7 mm, 7 mm para los armazones de 8 mm y 9 mm para los armazones de 10 mm). Todos los armazones han mostrado una excelente recuperación del diámetro (% de rec.) después del uso simulado. Tienen rigidez radial variable (RRF y COF) dependiendo del diseño.
TABLA 1
continuación
Ejemplo 2
Los armazones preparados en el ejemplo 1 se recubrieron además con un recubrimiento conformado adicional que comprendía una mezcla de PLCL y furoato de mometasona (MF) como agente activo. La PLCL en el recubrimiento que contenía MF comprendía aproximadamente un 70 % (% molar) de ácido láctico, siendo el resto caprolactona (PLCL 70:30). Se preparó una solución homogénea de MF y PLCL en diclorometano (DCM). A continuación, con la solución de DCM se recubrió por pulverización un armazón de 7 mm con 24 hebras.
La cantidad de MF portada por cada armazón se controló mediante el espesor y la velocidad de carga del recubrimiento que contiene MF. Controlando el espesor entre <1 pm y 10 pm y la tasa de carga de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso de MF con respecto al peso total de recubrimiento seco, los inventores han descubierto que una carga de fármaco para un armazón de 7 mm de diámetro es beneficiosamente de aproximadamente 10 a 2400 pg por 10 mm de longitud de armazón, más beneficiosamente de 100 a 1600 pg por 10 mm de longitud de armazón. La figura 17A muestra el MF liberado acumulado en masa para armazones con diferentes tasas de carga de fármaco (5, 10 y 20 % en peso correspondiente a 100, 200 y 400 pg de MF por 10 mm de longitud de armazón. De manera significativa, los inventores descubrieron que los perfiles porcentuales de liberación de fármaco se ven marginalmente afectados por las tasas de carga de fármaco dentro de un determinado intervalo (véase la figura 17B).
Ejemplo 3
Para proporcionar perfiles de liberación más lineales, se recubrieron adicionalmente con una capa de recubrimiento final que comprendía PLCL (70:30) y PLA los armazones recubiertos con fármaco. Se preparó una solución homogénea del 0,75 % en peso de PLCL y el 0,25 % en peso de PLA en DCM. A continuación, con la solución de DCM se recubrió por pulverización un armazón de 7 mm con 24 hebras en una única capa de recubrimiento con pasadas de recubrimiento variables que dieron como resultado diferentes espesores de capa de recubrimiento final. Como se muestra en la figura 18, la liberación de MF se puede ajustar finamente cambiando el espesor de la capa de recubrimiento final. Cuanto más gruesa es la capa de recubrimiento final, más lenta es la liberación de fármaco. En combinación de este enfoque con diferentes tasas de carga de fármaco, es fácil proporcionar diferentes dosis diarias con una duración de liberación programable.
Ejemplo de referencia 4
También se han usado polímeros biodegradables tales como D,L-PLGA como portador de fármaco. Se formaron recubrimientos conformados que comprendían una mezcla de D,L-PLGA y furoato de mometasona (MF) como agente activo. Los recubrimientos contenían el 20 % en peso de MF. La D,L-PLGA en el recubrimiento que contiene mometasona comprendía D,L-PLGA que tenía aproximadamente un 50 % de láctido y un 50 % de £-caprolactona (50:50) (% molar), D,L-PLGA que tiene aproximadamente un 75 % de láctido y un 25 % de £-caprolactona (75:25) o D,L-PLGA que tiene aproximadamente un 85 % de láctido y un 15 % de £-caprolactona (85:15). En cada caso se preparó una solución homogénea de MF y D,L-PLGA en anisol/formiato de etilo (50:50 v/v). A continuación, con la solución se recubrió por pulverización un armazón de 7 mm con 24 hebras.
Como se ejemplifica en la figura 19, el fármaco liberado de los armazones con estos polímeros como capa de recubrimiento es drásticamente más lento que el recubierto con PLCL (70:30). En el caso de D,L-PLGA, y sin desear quedar ligado a teoría alguna, lo más probable es que la liberación del fármaco esté controlada por la degradación del polímero portador, con moléculas de fármaco que se liberarán en una etapa posterior después de que el polímero comience a degradarse.
En este contexto, se puede fabricar un armazón con capas dobles de recubrimiento de fármaco para lograr una liberación sostenible de MF durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, se puede formar una capa superior que comprende PLCL (70:30) y MF sobre una capa inferior que comprende DL-PLGA y MF. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, en la etapa inicial, se cree que la liberación del fármaco estaría dominada por la liberación controlada por difusión de MF desde la capa de recubrimiento final, mientras que en la etapa posterior, el fármaco de la capa inferior se liberaría en asociación con la degradación de DL-PLGA.
Ejemplo de referencia 5
Un armazón que consiste en 16 hebras de monofilamento (0,0065" de diámetro de filamento, PLGA 85:15) se trenzó sobre un mandril de gran diámetro (3,175 cm) en un patrón de trenzado 1 * 1 a 25 picos por pulgada. A continuación, los armazones se recocieron a 130 °C durante 24 horas, se cortaron a una longitud de trabajo y a continuación se colocaron sobre fijaciones en preparación para el recubrimiento por pulverización.
Se preparó una solución de elastómero usando el 5 % en peso de PLCL (40:60) disuelta en DCM. A la solución final se le añadieron un reticulante, diisocianato de hexametileno (45:1 NCO:OH), y catalizador de octoato de zinc (0,1% en peso). Con la solución de elastómero se recubrió por pulverización el armazón y se curó a 100 °C durante 24 horas en un vial abierto. En la figura 20A se muestra una fotografía de un stent producido con este método y en la figura 20B se muestra una fotografía de un nodo de recubrimiento de dicho stent.
Se realizó una prueba de compresión de placa plana para evaluar el rendimiento mecánico del armazón después del curado. El armazón se comprimió longitudinalmente hasta el 50 % del diámetro inicial. Los resultados se muestran en la figura 21, en donde la carga de compresión es por unidad de longitud del armazón.
Ejemplo de referencia 6
Se preparó una hebra multifilamento retorciendo juntas dos hebras de monofilamento PLGA 85:15 de 0,007 pulgadas. A continuación, la hebra multifilamento se tejió a mano usando una fijación en una variedad de patrones de trenzado. En la figura 22 se muestra un ejemplo del fijación usada para preparar un armazón multifilamento. El dispositivo también se usó para preparar armazones usando hebras monofilamento. Después de tejer, los extremos de los filamentos se aseguraron al dispositivo usando cinta y posteriormente se recocieron a 100 °C durante la noche para fijar los filamentos y mantener los puntos de cruce de los filamentos. A continuación, los armazones se recubrieron por pulverización usando una solución de elastómero que contenía el 5 % en peso de PLCL 40:60, HDI (45:1 NCO:OH) y catalizador de zinc (0,1% en peso) en cloruro de metileno. Todos los armazones se curaron a 100 °C durante 24 horas en un vial abierto.
La tabla 2 contiene datos generados a partir de cinco patrones de trenzado diferentes (mostrados en las figuras 22A-22E) después del recubrimiento por pulverización. A todos los armazones se les midió el diámetro, el peso, el ángulo de trenzado, la recuperación aguda y recuperación posterior al despliegue.
TABLA 2
La prueba de recuperación se realizó engarzando y transfiriendo los armazones a través de una serie de tubos grandes a pequeños usando una vaina exterior de malla trenzada hasta que se alcanzó un diámetro de engarce de 4-5 mm. La recuperación aguda y la recuperación posterior al despliegue se notifican como un porcentaje del diámetro inicial.
Ejemplo de referencia 7
Se examinó el rendimientoin vivode un armazón de acuerdo con la presente divulgación dentro de un cadáver porcino. Este estudio utilizó un armazón de acuerdo con la presente divulgación, aproximadamente 7 mm de diámetro y que tenía una trenza de 32 filamentos (consulte la tabla 1, entrada 1) y se administra a través de un catéter de 7,5 F.
El dispositivo se implantó en los pliegues del cornete nasal de un cadáver porcino. El armazón se desplegó en la cavidad nasal porcina de forma suave y controlada retirando la vaina exterior del dispositivo mientras se mantiene un empujador central en su lugar. La figura 23A, la figura 23B, la figura 23C y la figura 23D son fotografías que ilustran el proceso de despliegue. El catéter de colocación tenía aproximadamente 2,8 mm de diámetro. El armazón se expandió para llenar el espacio entre el tabique nasal y un cornete nasal como se ve en la figura 24.
Estos despliegues identificaron algunos beneficios potenciales de los armazones de la presente divulgación, incluyendo: (a) colocación controlada y precisa, (b) yuxtaposición/adaptabilidad mejorada a las paredes de la cavidad nasal y (c) perfil reducido del dispositivo.
Ejemplo de referencia 8
Se realizó un estudio en cadáveres humanos para evaluar el rendimiento clínico de los armazones de acuerdo con la presente divulgación en anatomía humana. Se integraron prototipos de dispositivos y prototipos de sistemas de colocación para probar múltiples escenarios dentro de la anatomía representativa, tanto antes como después de la cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales. Los criterios de valoración incluyeron la apariencia visual mediante endoscopia y retroalimentación clínica.
Varios prototipos de armazones de diámetro pequeño de acuerdo con la presente divulgación se describen en la tabla 1, mientras que en la tabla 3 se describen dos prototipos de armazones de gran diámetro.
�� Los armazones formados usando procedimientos siguiendo las líneas descritas en el ejemplo 1 se colocaron en el meato medio, proporcionando fuerza mecánica para desplazar el cornete medio medialmente y demostrando el potencial para administrar fármaco a los senos etmoidales. Se llevaron a cabo cinco despliegues: (a) un armazón de 8 mm, de 16 filamentos, (b) un armazón de 8 mm, de 32 filamentos, (c) un armazón de 10 mm, de 16 filamentos, (d) un armazón de 10 mm, de 32 filamentos y (d) un armazón de 13 mm, de 32 filamentos. Aunque todos los dispositivos se adaptaron relativamente bien a los tejidos, desplazando el cornete medio medialmente (MT) y proporcionando fuerza hacia fuera sobre la apófisis uncinada (UP) lateralmente, el armazón de 13 mm, de 32 filamentos pareció proporcionar el mejor ajuste para el espacio particular en el que se había implantado. La figura 25, es una fotografía que ilustra el armazón de 13 mm, de 32 filamentos (longitud de 10 mm) tras su despliegue en el meato medio de un cadáver humano. El implante se adaptó bien a los tejidos con una medialización adecuada del cornete medio.
También se colocaron dispositivos de acuerdo con la presente divulgación en los huecos frontales de cadáveres humanos. En un primer espécimen cadavérico, no se pudo acceder al receso frontal antes de la intervención quirúrgica. Los ostia del seno frontal tenían aproximadamente 1 mm de diámetro y no podían acomodar el dispositivo de colocación. Se realizó cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales (FESS) para eliminar las células etmoidales y expandir el paso hacia el seno frontal. Siguiendo este procedimiento, se desplegaron implantes de 32 filamentos (tabla 1, entrada 6) y 16 filamentos (tabla 1, grupo 8) en los ostia del seno frontal. Aunque ambos dispositivos se adaptaron bien al tejido, el dispositivo de 16 filamentos parecía exhibir una mayor conformidad con el espacio particular en el que había sido implantado. La figura 26 es una fotografía que ilustra el armazón de 10 mm de 16 filamentos después del despliegue en los ostia del seno frontal.
En un segundo cadáver, los ostia del seno frontal eran accesibles antes de la intervención quirúrgica. Se desplegaron implantes de 10 mm, 16 filamentos (n=1 de la tabla 1, entrada 8 y n=1 de la tabla 1, entrada 9) en el seno frontal antes y después de FESS, respectivamente. Estos implantes se adaptaron bien a los ostia sinusales.
Un armazón de 10 mm de diámetro, de 16 filamentos, un armazón de 38 mm, de 4 filamentos, un armazón de 38 mm, de 2 filamentos y un armazón de 17,5 mm, de 32 filamentos se colocaron en el seno etmoidal de cadáveres humanos después de una cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales, con el armazón de 10 mm de diámetro que parecía ser de tamaño insuficiente para el espacio particular en el que se había implantado, los armazones de 38 mm parecían ser de gran tamaño para el espacio particular en el que se había implantado, y el armazón de 17,5 mm parecía proporcionar el mejor ajuste para el espacio particular en el que se había implantado. La figura 27, que es una fotografía que ilustra un armazón de 32 filamentos que tiene un diámetro de 17,5 mm y una longitud de 10 mm después del despliegue en el seno etmoidal después de FESS.
Este estudio utilizó sistemas de catéteres de 7,5 French y 9 French. Se usó el sistema de 7,5 F para acceder a todos los senos frontales, mientras que el sistema de 9 F se usó para implementar el dispositivo en el seno etmoidal. Ambos diámetros de catéter fueron aceptables y los dispositivos funcionaron apropiadamente durante su uso. Una curva de 90 grados fue apropiada para alcanzar el seno frontal. Se describen catéteres de este tipo, por ejemplo, en "SINUS SCAFFOLD DELIVERY SYSTEMS", número de expediente del mandatario 81354800002, número de serie 62/186.311, presentada el 29 de junio de 2015.
Todos los dispositivos se reposicionaron fácilmente usando herramientas estándar después del despliegue. Todos los dispositivos se retiraron fácilmente del cuerpo.
Ejemplo de referencia 9
Armazones de PLGA(10:90) o PLGA(75:25) trenzados uniformemente (diámetro = 8 mm, 16 hebras, que tenían un ángulo de trenzado de 120°) se recubrieron con un recubrimiento de soporte hecho de poli(L-láctido-co-£-caprolactona) (PLCL) curada con diisocianato de hexametileno (HDI) en presencia de 1-dodecanol (D<d>) como terminador de cadena y octoato de zinc (Zn(Oct)<2>) como catalizador. Más particularmente, PLCL de cuatro brazos (40:60), IDH, DD y Zn(Oct)<2>se disolvieron en diclorometano (DCM) para preparar una solución madre para recubrimiento por pulverización. Con la solución se recubrieron por pulverización los armazones trenzados usando procedimientos estándar. Después de secar a temperatura ambiente en un entorno de nitrógeno durante la noche, los armazones se curaron completamente a 60 °C y a continuación se cortaron a 10 mm de longitud para realizar pruebas de fuerza radial y recuperación. Para mejorar la acumulación en nodos del elastómero en los armazones, se usó anisol (AN) como codisolvente en la solución de recubrimiento por pulverización. Después del tratamiento de secado y curado como se ha descrito anteriormente, estos armazones también fueron sometidos a evaluación de rendimiento mecánico. Las figuras 28A-28D son imágenes microscópicas ópticas de armazones recubiertos de 8 mm que tienen 16 hebras con y sin anisol como codisolvente durante el recubrimiento por pulverización de la siguiente manera: La figura 28A, armazón de PLGA(10:90) sin codisolvente anisol; la figura 28B, armazón de PLGA(10:90) con codisolvente anisol; la figura 28C, armazón de PLGA(75:25) sin codisolvente anisol; y la figura 28D PLGA(75:25) con codisolvente anisol. Algunas propiedades de estos armazones se recopilan en la tabla 4.
TABLA 4
Todos los armazones mostraron una excelente recuperación del diámetro después del despliegue simulado. Sin embargo, los armazones tienen una rigidez radial drásticamente diferente dependiendo de la acumulación en nodos del elastómero. El material trenzado base no afecta significativamente a la rigidez radial de los armazones recubiertos ya que estos dos materiales tienen un módulo comparable. De forma similar, se recubrieron armazones de PLGA (10:90) de 22 mm de diámetro con el mismo elastómero en ausencia y presencia de anisol como codisolvente durante el recubrimiento por pulverización como se ha descrito anteriormente. Los armazones tienen 32 hebras y un ángulo de trenzado de 128 o 140. Las figuras 29A-29C muestran imágenes ópticas de armazones recubiertos con y sin anisol como codisolvente durante el recubrimiento por pulverización de la siguiente manera: La figura 29A armazón recubierto con un 62 % en peso de elastómero con respecto al peso de la trenza base (es decir, la relación entre la masa del elastómero y la masa de la trenza base) a partir de una solución que no contiene anisol como codisolvente; la figura 29B armazón recubierto con el 63 % en peso de elastómero con respecto al peso de la trenza base a partir de solución que contenía anisol como codisolvente; y la figura 29C armazón recubierto con el 100 % en peso de elastómero con respecto al peso de la trenza base a partir de solución que contenía anisol como codisolvente. Como anteriormente, la presencia de anisol durante el recubrimiento del armazón mejora la acumulación en nodos del elastómero resultante en los armazones. De manera adicional, más material de recubrimiento conduciría a una mayor acumulación en nodos. Para evaluar su rendimiento mecánico, estos armazones de 22 mm de diámetro (longitud = 10 mm) se sometieron a una prueba de compresión entre dos placas de aluminio planas paralelas ensambladas en un equipo INSTRON. Los armazones se comprimieron hasta el 75 % de su diámetro inicial y las fuerzas en las etapas de compresión y rebote se registraron en función de la distancia de compresión. La tabla 2 resume la fuerza de compresión (Fc) y la fuerza de rebote (Fr) al 50 % de compresión. Estas fuerzas están normalizadas a la longitud del armazón.
TABLA 5
Cabe señalar que un ángulo de trenzado mayor proporciona una mayor fuerza de compresión y rebote del armazón. Por otro lado, la acumulación en nodos del elastómero ayuda a mejorar la rigidez de los armazones. Sin embargo, se ha descubierto que un aumento adicional de la cantidad de material de recubrimiento mejora sólo marginalmente la resistencia a la compresión de los armazones una vez que se ha introducido un determinado nivel de materiales en los nodos.
Ejemplo 10
En este ejemplo, los armazones se recubrieron además con un recubrimiento conformado adicional que comprendía una mezcla de PLCL y furoato de mometasona (MF) como agente activo. La PLCL en el recubrimiento que contenía MF comprendía aproximadamente un 70 % (% molar) de ácido láctico, siendo el resto caprolactona (PLCL 70:30). Se preparó una solución homogénea de MF y PLCL en formiato de etilo y anisol (50:50 v/v). A continuación, con la solución se recubrió por pulverización un armazón de d = 10 mm con 16 hebras o un armazón de d = 22 mm con 32 hebras. La cantidad de Mf portada por cada armazón se controló mediante el espesor y la velocidad de carga del recubrimiento que contiene MF. En el caso de armazones de 10 mm, con capas de fármaco que contenían el 20 % en peso de MF (80 % en peso de PLCL) y el 40 % en peso de MF (60 % en peso de PLCL), respectivamente, se han recubierto los armazones para proporcionar 240 |jg y 590 |jg de MF por armazón, respectivamente. En otro caso, con 800 |jg de MF se recubrió un armazón de 22 mm con un 20 % en peso de MF (80 % en peso de PLCL) en la capa de fármaco. La capa de fármaco de estos armazones de 22 mm y 10 mm tiene un espesor comparable.
Se determinó la liberaciónin vitrode MF a partir de estos armazones recubiertos con MF. Cada armazón se incubó en una cantidad predefinida de tampón PBS de pH 7,4 con SDS al 2 % a 37 °C con agitación suave. En cada punto temporal indicado (véanse las figuras 30A y 30B), el tampón se eliminó por completo para la cuantificación de MF mediante HPLC y se añadió un nuevo tampón. Las figuras 30A y 30B ilustran respectivamente la masa acumulada absoluta y porcentual de MF liberada de estos tres conjuntos de armazones. Como era de esperar, la cantidad de MF liberada diariamente depende de la carga total de MF en los armazones. Por otro lado, los armazones de 10 mm con una tasa de carga de MF del 40 % en peso exhiben un porcentaje de liberación significativamente más lento que sus análogos con una tasa de carga de MF del 20 % en peso. Este resultado es diferente de lo que los presentes inventores han observado para armazones con tasas de carga de MF relativamente bajas (por ejemplo, del 5 % en peso al 20 % en peso). Se plantea la hipótesis de que la alta tasa de carga de MF en la capa de recubrimiento de fármaco puede provocar la cristalización de MF, que, en consecuencia, conduce a una liberación más lenta del fármaco. En este sentido, la adaptación del tamaño de los cristales del fármaco es un método de elección para controlar el perfil de liberación del fármaco. Curiosamente, los armazones de 22 mm y 10 mm con una tasa de carga de MF del 20 % en peso muestran perfiles de liberación porcentuales esencialmente idénticos, lo que sugiere que el perfil de liberación apenas se ve afectado por la dimensión de los armazones cuando la capa de fármaco tiene un espesor similar.
Ejemplo de referencia 11
Se fabricaron armazones de PLGA (10:90) que portaban 590 |jg de MF y armazones de PLGA (75:25) que portaban 530 jg de MF con un diámetro de 10 mm y una longitud de 6,5 mm. Estos armazones se esterilizaron con óxido de etileno y se implantaron en las cavidades del seno maxilar izquierdo y derecho de conejos blancos de Nueva Zelanda jóvenes sanos, de 4 a 6 meses. Se explantaron los armazones a los 3, 7, 14 y 28 días y se analizó el contenido de fármaco residual mediante HPLC-UV. Los perfiles de liberación cinética de fármaco (KDR) se generaron restando el fármaco residual del fármaco cargado inicialmente determinado gravimétricamente. El tejido que rodeaba el armazón mientras estaba desplegado se recogió y analizó para obtener la concentración de fármaco en el tejido. La figura 31 ilustra los perfiles de KDRin vivopara armazones PLGA(10:90) y PLGA(75:25) recubiertos con MF. La figura 32 muestra la concentración de MF en la mucosa sinusal de conejos sacrificados en puntos temporales determinados. La figura 33 muestra la cantidad total de MF en el armazón más la cantidad de fármaco en la mucosa sinusal de conejos sacrificados en puntos temporales determinados.
Ejemplo 12
Se recubrieron armazones de PLGA trenzados de 17,5 mm de diámetro (PLGA 10:90, 32 hebras) con un recubrimiento de soporte hecho de poli(L-láctido-co-£-caprolactona), específicamente, L-PLCL (40:60), curada con diisocianato de hexametileno (HDI) en presencia de 1-dodecanol (DD) como terminador de cadena con el uso opcional de un catalizador de Zn(Oct)<2>como se ha descrito anteriormente. A continuación, se recubrió adicionalmente el armazón con una capa adicional que contenía agente terapéutico que comprendía el 30 % en peso de MF y el 70 % en peso de PLCL a partir de una solución homogénea de MF y PLCl preparada en formiato de etilo y anisol (70:30 v/v) como se ha descrito anteriormente, excepto que se usó D,L-PLCL(80:20) o D,L-PLCL(90:10) como polímero portador, en lugar de L-PLCL(70:30) como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 10.
La liberaciónin vitrode MF de estos armazones recubiertos con MF se determinó además como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 10. Como se muestra en la figura 34, la tasa de liberación de MF asociada con D,L-PLCL(80:20) (Tg = 20 °C) es mucho más rápida que la de D,L-PLCL(90:10) (Tg = 35 °C). Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero portador juega un papel importante en la determinación del perfil de liberación del fármaco. En este sentido, en ausencia de efectos de Tg, normalmente se habría esperado que el copolímero tuviera la menor cantidad del monómero más hidrófobo (caprolactona), es decir, D,L-PLCL(90:10), para demostrar la liberación más rápida.
Ejemplo 13
Se recubrieron armazones de PLGA trenzados de 17,5 mm de diámetro (PLGA 10:90, 32 hebras) con un recubrimiento de soporte hecho de poli(L-láctido-co-£-caprolactona), específicamente, L-PLCL (40:60), curada con diisocianato de hexametileno (HDI) en presencia de 1-dodecanol (DD) como terminador de cadena con el uso opcional de un catalizador como se ha descrito anteriormente. A continuación, se recubrió adicionalmente el armazón con una capa adicional que contenía agente terapéutico que comprendía el 30 % en peso de MF y el 70 % en peso de material polimérico a partir de una solución homogénea de Mf y material polimérico preparado en formiato de etilo y anisol (70:30 v/v) como se ha descrito anteriormente, excepto que además de L-PLCL(70:30) como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 10, los materiales poliméricos probados incluyeron además una mezcla de PLCL(70:30) y PLGA(75:25) en una proporción peso/peso de 75:25, una mezcla de PLCL (70:30) y PLGA (85:15) en una proporción peso/peso de 75:25, y una mezcla de PLCL (70:30) y PLA en una proporción peso/peso de 75:25.
La liberaciónin vitrode MF de estos armazones recubiertos con MF se determinó además como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 10. Como se muestra en la figura 35, la tasa de liberación de MF se reduce cuando se mezclan copolímeros con mayor contenido de láctido en PLCL (70:30). Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la tasa de liberación de MF disminuye al aumentar la Tg del polímero que se mezcla con la PLCL (70:30). En este sentido, El PLA tiene la temperatura de transición vítrea más alta entre los tres polímeros usados (PLGA(75:25) Tg ~ 50 °C, PLGA(85:15) Tg ~ 55 °C y PLA Tg ~ 60 °C).
Ejemplo 14
Armazones de PLGA(10:90) trenzados uniformemente (diámetro = 17,5 mm, longitud = 10 mm, 32 hebras, que tenían un ángulo de trenzado de 90° o 128°) se recubrieron con un recubrimiento de soporte hecho de poli(L-láctido-co-£-caprolactona) (PLCL) curada con diisocianato de hexametileno (HDI) en presencia de 1-dodecanol (DD) como terminador de cadena con el uso opcional de un catalizador como se ha descrito anteriormente y además recubierto con un recubrimiento conformado que comprende una mezcla de PLCL y furoato de mometasona como se ha descrito en el ejemplo 10 anterior.
Para evaluar su rendimiento mecánico, como se muestra esquemáticamente en la figura 38, estos armazones 100 se colocaron de lado y se comprimieron entre dos placas planas paralelas 210a, 210b de un aparato de compresión 200 en una cámara mantenida a 34 °C y el 80 % de humedad relativa. Dicho de otra manera, los armazones 100 se colocaron en un estado comprimido entre dos placas planas paralelas 210a, 210b de manera que el ejeAdel armazón tubular es paralelo a las placas planas paralelas y de manera que el armazón tubular 100 se comprime entre las placas planas paralelas hasta un punto donde una distanciadentre las placas planas paralelas es un porcentaje del diámetro inicial no restringido de manera que el armazón tubular tenga una primera anchura mínimaDmedida perpendicular al ejeAque es igual a la distanciad,cuando el armazón 100 se comprime en el aparato de compresión 200. Los armazones se comprimieron a 1,5 mm (8,6 % de su diámetro inicial) o 3 mm (17,1 % de su diámetro inicial). Semanalmente se retiraron los armazones del aparato de compresión y se la anchura mínima recuperadaD(también denominada segunda anchura mínimaD) de cada armazón se midió inmediatamente después de retirarlo del aparato de compresión y seis horas después de retirarlo del aparato de compresión. El % de recuperación se calcula dividiendo la segunda anchura mínimaDinmediatamente después de la retirada o 6 horas después de la retirada de las placas de compresión por la primera anchura mínimaD(que es igual a la distanciada través del espacio entre las placas paralelas, es decirD(en mm)/1,5 mmx100 oD(en mm)/3 mmx100.
En algunas realizaciones, después de haber sido mantenido en estado comprimido durante 10 semanas a distanciades decir, el 8,5 % del diámetro fabricado del armazón (por ejemplo, un armazón de 17,5 mm comprimido a 1,5 mm), y después de retirar el armazón tubular 100 del estado comprimido durante un período de seis horas, la primera anchura mínimaDdel armazón tubular (distanciad)puede recuperarse a una segunda anchura mínimaDmedida perpendicular al eje que sea al menos el 450 % (por ejemplo, del 450 % al 1000 %) de la primera anchura mínimaD(máximo teórico 1166 %). En algunas realizaciones, después de haber sido mantenido en estado comprimido durante 10 semanas a distanciades decir, el 17 % del diámetro fabricado del armazón (por ejemplo, un armazón de 17,5 mm comprimido a 3,0 mm), y después de retirar el armazón tubular 100 del estado comprimido durante un período de seis horas, la primera anchura mínimaDdel armazón tubular puede recuperarse a una segunda anchura mínimaDmedida perpendicular al eje que sea al menos el 250 % (por ejemplo, del 250 % al 500 %) de la primera anchura mínimaD(máximo teórico 583 %).
Los resultados para los armazones de ángulo trenzado de 90° y 128° comprimidos a 1,5 mm inmediatamente después de su retirada se presentan en la figura 36A y los resultados para los armazones de ángulo trenzado de 90° y 128° comprimidos a 3,0 mm inmediatamente después de su retirada se presentan en la figura 36B. Como puede observarse en la figura 36A, la recuperación inmediata de armazones con ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 1,5 mm es aproximadamente del 230% después de 1 semana y aproximadamente del 250% después de 10 semanas. La recuperación inmediata de armazones con ángulo de trenzado de 128 ° a partir de una compresión de 1,5 mm es aproximadamente del 175 % después de 1 semana y aproximadamente del 190 % después de 10 semanas. Como puede observarse en la figura 36B, la recuperación inmediata de armazones con ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 3,0 mm es aproximadamente del 165 % después de 1 semana y aproximadamente del 170 % después de 10 semanas. La recuperación inmediata de armazones con ángulo de trenzado de 128 ° a partir de una compresión de 3,0 mm es aproximadamente del 140 % después de 1 semana y aproximadamente del 175 % después de 10 semanas.
Los resultados para los armazones con ángulo de trenzado de 90° y 128° comprimidos a 1,5 mm, 6 horas después de la retirada, se presenta en la figura 37A y la tabla 6, y los resultados para los armazones con ángulo de trenzado de 90° y 128° comprimidos a 3,0 mm, 6 horas después de la retirada, se presenta en la figura 37B y la tabla 7. La recuperación en 6 horas de armazones con ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 1,5 mm fue aproximadamente del 540 % después de 1 semana y aproximadamente del 510% después de 10 semanas. La recuperación en 6 horas de armazones con ángulo de trenzado de 128° a partir de una compresión de 1,5 mm fue aproximadamente del 550 % después de 1 semana y aproximadamente del 480 % después de 10 semanas. La recuperación en 6 horas de armazones con ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 3,0 mm fue aproximadamente del 280 % después de 1 semana y aproximadamente del 270 % después de 10 semanas. La recuperación en 6 horas de armazones con ángulo de trenzado de 128° a partir de una compresión de 3,0 mm fue aproximadamente del 300 % después de 1 semana y aproximadamente del 190 % después de 10 semanas.
Tabla 6
Tabla 7
Como puede observarse en la figura 37A, la recuperación de armazones con un ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 1,5 mm parece ser similar a la recuperación de armazones con un ángulo de trenzado de 128° a partir de una compresión de 1,5 mm en todos los puntos temporales, y cada uno muestra una caída sustancial en la recuperación entre 1 semana y 2 semanas. Los datos de recuperación representativos se proporcionan en la tabla 6. Del mismo modo, como puede observarse en la figura 37B, la recuperación de armazones con ángulo de trenzado de 90° a partir de una compresión de 3,0 mm parece ser similar a la recuperación de armazones con ángulo de trenzado de 128° a partir de una compresión de 3,0 mm durante 7 semanas, y cada uno muestra una caída sustancial en la recuperación entre 1 semana y 2 semanas. Los datos de recuperación representativos se proporcionan en la tabla 7.
Claims (12)
1. Un implante adaptado para su colocación en un espacio del meato medio humano que comprende:
(a) un implante tubular que comprende una pluralidad de hebras poliméricas trenzadas que comprenden un primer material polimérico biodegradable;
(b) un recubrimiento conformado sobre el implante tubular que comprende un elastómero biodegradable reticulado; y
(c) una capa que contiene agente terapéutico que comprende furoato de mometasona y un segundo material polimérico biodegradable que puede ser igual o diferente del primer material polimérico biodegradable, en donde el segundo material polimérico biodegradable comprende poli(láctido-co-caprolactona);
en donde el implante está adaptado para ajustarse a la forma de un espacio del meato medio y demuestra una liberación acumulada después de cuatro semanasin vivode entre un 15% y un 50 % de dicho furoato de mometasona.
2. El implante de la reivindicación 1, en donde el primer material polimérico biodegradable comprende poli(láctido-coglicólido).
3. El implante de la reivindicación 1 o 2, en donde el implante comprende entre 8 y 64 hebras poliméricas.
4. El implante de la reivindicación 1, en donde las hebras poliméricas trenzadas se cruzan entre sí en un ángulo de trenzado que oscila entre 80° y 140°.
5. El implante de la reivindicación 1, en donde el material elastómero biodegradable comprende poli(láctido-cocaprolactona).
6. El implante de la reivindicación 5, en donde el material elastómero biodegradable comprende poli(láctido-cocaprolactona) que tiene un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 30 y el 50 % y un porcentaje molar de caprolactona que oscila entre el 50 y el 70 %.
7. El implante de la reivindicación 5, en donde el material elastómero biodegradable comprende reticulaciones de uretano y/o urea.
8. El implante de la reivindicación 1, en donde el material elastómero biodegradable se forma haciendo reaccionar un poliol de poli(láctido-co-caprolactona) ramificado con un agente reticulante de diisocianato.
9. El implante de la reivindicación 8, en donde el poliol de poli(láctido-co-caprolactona) ramificado se hace reaccionar con el agente reticulante de diisocianato en presencia de un alcohol C8-C18 1 -sustituido.
10. El implante de la reivindicación 1,
en donde el segundo material polimérico biodegradable comprende poli(láctido-co-caprolactona) que tiene un porcentaje molar de láctido que oscila entre el 70 y el 95 % y un porcentaje molar de caprolactona que oscila entre el 5 y el 30 %.
11. El implante de la reivindicación 1, que comprende además una capa de recubrimiento final que comprende un tercer material polimérico biodegradable dispuesto sobre la capa que contiene agente terapéutico, en donde el tercer material polimérico biodegradable puede ser igual o diferente del primer material polimérico biodegradable y en donde el tercer material polimérico biodegradable puede ser igual o diferente del segundo material polimérico biodegradable.
12. El implante de la reivindicación 1 para usar en un método para tratar una afección sinusal que comprende la colocación del implante en el espacio del meato medio,
en donde el método se usa para un paciente que no se ha sometido previamente a una modificación quirúrgica de un espacio sinusal.
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