KR20060131882A - 약물 용리 이식성 의료 장치로 포획하는 전구 내피 세포 - Google Patents

약물 용리 이식성 의료 장치로 포획하는 전구 내피 세포 Download PDF

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KR20060131882A
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로버트 존 주니어 코튼
스티븐 엠. 로랜드
호러스 알. 데이비스
마이클 제이. 비. 쿠트릭
Original Assignee
오르버스네이치 메디칼 인코포레이티드
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Abstract

체내의 혈관 또는 내강 구조에 이식하기 위한 의료 장치가 제공된다. 스텐트 및 합성 이식편과 같은 의료 장치는, 방출-조절된 매트릭스 및 약물을 주변 조직으로 직접 전달하기 위한 하나 이상의 약제학적 물질로 구성되는 약제학적 조성물로 코팅된다. 의료 장치 상의 코팅은, 손상 부위에서 내피를 회복시키기 위하여 장치의 혈액 접촉 표면에서 전구 내피 세포를 포획하기 위한 항체 또는 소형 분자와 같은 리간드를 더 포함하여 이루어진다. 특히, 약물-코팅된 스텐트는 예를 들어 재발협착증을 예방 또는 방지하기 위해 벌룬 혈관성형술 절차에 사용하기 위한 것이다.

Description

약물 용리 이식성 의료 장치로 포획하는 전구 내피 세포{PROGENITOR ENDOTHELIAL CELL CAPTURING WITH A DRUG ELUTING IMPLANTABLE MEDICAL DEVICE}
본 출원은 2004년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/551,978호의 이익을 주장한다.
본 발명은 체내의 혈관 또는 내강 구조에 이식되는 의료 장치에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 주변 조직에 직접 전달하기 위한 약제 물질을 포함하는 방출-조절된(controlled-release) 매트릭스, 및 손상 부위에서 성숙한 내피를 형성하기 위하여 장치의 혈액 접촉 표면에서 전구 내피 세포(progenitor endothelial cells)를 포획하기 위한 이에 부착된 리간드로 코팅된 스텐트 및 합성 이식편에 대한 것이다. 특히, 중합체 매트릭스/약물/리간드-코팅된 스텐트는 예를 들어 재발협착증, 아테롬성 동맥경화증(artherosclerosis), 및 내강(endoluminal) 복원 치료와 같은 질환의 치료에 사용된다.
아테롬성 동맥경화증은 전세계적으로 사망 및 장애의 주요 원인 중 하나이다. 아테롬성 동맥경화증은 지방 플라크가 동맥의 내강 표면 상에 침착되는 것을 수반한다. 동맥의 내강 표면 상에 지방 플라크가 침착하여 동맥의 단면적이 좁아지게 된다. 궁극적으로, 이러한 침착은 병소 원위로의 혈류를 차단하여, 동맥이 공급 하는 조직에 허혈 손상을 일으킨다.
관상동맥은 심장에 혈액을 공급한다. 관상동맥 아테롬성 동맥경화 질환(CAD)은 미국에서 가장 일반적이고, 심각하고, 만성이고, 생명을 위협하는 질병으로, 천백만명 이상에게 영향을 주고 있다. 관상 아테롬성동맥경화증의 사회 경제적인 비용은 대부분의 다른 질환의 비용을 크게 초과한다. 관상동맥 내강이 좁아지면 심장 근육이 파괴되어, 일차적으로 앙기나, 이어서 심근경색 및 최종적으로 사망에 이르게 된다. 미국에서는 매년 백오십만명 이상에게서 심근경색이 발생한다. 이들 환자 중 육십만명(즉 40%)이 급성 심근 경색을 겪고, 이들 환자중 삼십만명 이상이 병원에 도착하기 전에 사망한다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, 1998).
CAD는 경피적인 내강을 가로지르는(transluminal) 관상 벌룬 혈관성형술(PTCA)(coronary balloon angioplasty)을 사용하여 치료할 수 있다. 미국에서는 매년 400,000 번 이상 PTCA 법을 실시한다. PTCA에서, 벌룬 카테터는 말초 동맥에 삽입되어, 차단된 관상 동맥 속으로 동맥계를 빠져나간다. 이어서 이 벌룬은 팽창되고, 동맥은 늘어나고, 막고있던 지방 플라크가 납작해져, 환부 동맥에 혈액의 단면 흐름이 증가한다. 그러나, 이 치료법으로는 일반적으로 환부 관상 동맥이 영구적으로 개방되지 않는다. PTCA로 치료받은 환자의 50%나 되는 많은 환자는 관상 동맥이 다시 좁아진 것을 치료하기 위하여 6개월 내에 반복적인 절차가 필요하다. 의학적으로, PTCA 치료 후에 동맥이 이와 같이 다시 좁아지는 것을 재발협착증이라고 한다.
심각하게, 재발협착증은 혈관이 반동하여 수축하는 것을 수반한다. 이어서, 혈관이 반동하여 수축한 후에, PTCA로부터의 동맥 손상으로 인해 내측 평활근 세포가 증식된다. 혈관 손상에 반응하여, 중간막 내 평활근 세포 및 외막층의 섬유아세포는 표현형 변화를 겪어, 주변 매트릭스로의 메탈로프로테아제 분비, 내강 이동, 증식 및 단백질 분비가 일어난다. 다양한 다른 염증성 인자가 또한 트롬복산 A2, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)를 포함하는 손상된 영역으로 방출된다. 재발협착증의 문제를 극복하기 위하여, 다양한 약리학적 약제를 사용하거나, 스텐트로 동맥의 개방을 기계적으로 유지하여 환자를 치료하는 것을 포함하는 다수의 상이한 기술들이 사용되었다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, 1998). 평활근 세포 증식을 표적화한 예방 치료에서의 초기 시도는 효과적이지 못한 것으로 판명되었다. 효과적이기 위해서는 재발협착증 과정에서 초기 단계가 표적화 되어야 하며, 연이은 접근법에서 유전 치료를 사용하여 세포 조절 통로를 저해하는 것에 초점을 두어야 하는 것이 명백하였다. 불운하게도, 이들 치료들 중 어느 것도 재발협착증의 예방에 대해 보장하지 않았다. 이와 같이 분자 기술이 성공하지 못함으로 인해 통상적인 약물치료 접근법에 대한 관심이 부활 되었다.
재발협착증을 해결하기 위하여 사용된 다양한 방법 중에서, 스텐트가 가장 효과적인 것으로 판명되었다. 스텐트는 정상 혈관 내강을 만들기 위해 질환이 있는 혈관 분절에 위치하는 금속 골격이다. 환부 동맥 분절에 스텐트를 위치시키면 동맥이 반동하여 패쇄되는 것을 막는다. 스텐트는 또한 동맥의 내측 층(medial layer)을 따르는 동맥의 국소적 절개를 막을 수 있다. PTCA 만을 사용한 경우보다 큰 내강을 유지함으로써, 스텐트는 재발협착증을 30%만큼이나 크게 감소시킨다. 이와 같은 성공에도 불구하고, 스텐트는 재발협착증을 완전히 막지 못한다.(Suryapranata et al. 1998. Randomized comparison of coronary stenting with balloon angioplasty in selected patients with acute myocardial infarction. Circulation 97:2502-2502)
에이오토일리악(aortoiliac), 서혜부 아래쪽(infrainguinal), 원위 심재성 대퇴골(distal profunda femoris), 원위 슬와, 경골, 쇄골밑 및 장간막(mesenteric) 동맥을 포함하는, 관상 동맥 이외의 혈관에서 동맥이 좁아질 수 있다. 말초 동맥 아테롬성 동맥경화 질환(PAD)의 유병력(prevalence)은 환부의 특정한 해부학상 부위 및 폐색의 진단에 사용되는 기준에 따라 결정된다. 일반적으로, 내과의사는 PAD가 존재하는지를 확인하기 위하여 간헐성 파행 시험을 사용해왔다. 그러나, 이 측정법으로는 집단 내 실제 질환 발병율이 크게 과소평가될 수 있다. PAD의 비율은 연령에 따라 다양하게 나타나며, 노인에게서 PAD의 발병율이 증가한다. NHDS(National Hospital Discharge Survey)로부터의 데이터에 따르면, 매년 남성 55,000명 및 여성 44,000명이 일차적으로 만성 PAD로 진단받았고, 남성 60,000명 및 여성 50,000명이 일차적으로 급성 PAD로 진단받은 것으로 나타났다. 급성 PAD의 91%는 곤경에 처한 정도가 낮았다. PAD 환자의 코모르비드(comorbid) CAD 유 병력이 50%를 초과할 수 있다. 또한, PAD 환자 가운데 뇌혈관 질환의 유병력이 증가된다.
PAD는 경피적인 내강을 가로지르는 벌룬 혈관성형술(PTA)을 사용하여 치료할 수 있다. PTA와 함께 스텐트를 사용하면 재발협착증의 발병율이 감소한다. 그러나, 스텐트와 같은 의료 장치를 사용하여 얻어진 수술 후의 결과는 표준 수술 혈관재생(revascularization) 방법, 즉 정맥 또는 인공삽입(prosthetic) 바이패스 물질을 사용하여 얻어진 결과와 대등하지 않다. (Principles of Surgery, Schwartz et al. eds., Chapter 20, Arterial Disease, 7th Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York 1999).
PAD는, 동맥의 차단된 부분을 이식편을 사용하여 우회하는 바이패스 방법을 사용하여 치료하는 것이 바람직하다. (Principles of Surgery, Schwartz et al. eds., Chapter 20, Arterial Disease, 7th Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York 1999). 이식편은 복제 정맥과 같은 자가조직(autologous) 정맥 분절 또는 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 또는 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로 만들어진 것과 같은 합성 이식편으로 구성될 수 있다. 수술 후 개방율은 바이패스 이식편의 내강 크기, 이식편에 사용된 합성 물질의 종류 및 유출(outflow) 부위를 포함하는 다수의 상이한 인자에 따라 결정된다. 그러나, 바이패스 이식편을 사용한다 하더라도 재발협착증 및 혈전증이 큰 문제점으로 남는다. 예를 들어, ePTFE 바이패스 이식편을 사용한 3년 시점에 서혜부 아래쪽 바이패스 방법의 개방율은, 대퇴부-슬와 바이패스에 대해 54% 및 대퇴부-경골 바이패스에 대해 단지 12%이다.
결과적으로, CAD 및 PAD의 질병률 및 사망률을 더 감소시키기 위하여, 스텐트 및 합성 바이패스 이식편 모두의 성능을 개선해야 할 큰 필요성이 있다.
스텐트에 대하여, 혈전증 및 재발협착증을 감소시키기 위하여 다양한 항-혈전증 약제 또는 항-재발협착증 약제를 사용하여 스텐트를 코팅하는 접근법이 있었다. 예를 들어, 스텐트를 방사성 재료로 함침시키면 근육섬유아세포의 이동 및 증식이 저해되어 재발협착증이 저해되는 것으로 나타난다. (미국 특허 제 5,059,166호, 5,199,939호 및 5,302,168호). 치료된 혈관을 방사선조사하면 의사 및 환자에게 안전성의 문제가 제기될 수 있다. 또한, 방사선조사는 환부 혈관을 균일하게 치료할 수 없다.
선택적으로, 스텐트는 또한 헤파린 또는 포스포릴콜린과 같은 화학제로 코팅되었으며, 이들은 모두 혈전증 및/또는 재발협착증을 감소시키는 것으로 보인다. 헤파린 및 포스포릴콜린은 동물 모델에서 단기간에 혈전증을 크게 감소시키는 것으로 보이지만, 이들 약제를 사용한 치료는 재발협착증의 예방에 대해 장기간의 효과를 갖지 않는 것으로 보인다. 또한, 헤파린은 혈소판 감소증을 유도하여 졸중과 같은 심각한 혈전색전증 합병증을 일으킬 수 있다. 따라서, 이와 관련하여 실제로 재발협착증을 치료하기 위하여 충분한 치료적 유효량의 헤파린 또는 포스포릴콜린을 스텐트에 로딩하는 것은 쉽지 않다.
수술후 재발협착증 및 혈전증을 감소시키기 위하여 다양한 방법으로 합성 이식편을 처리하였다. (Bos et al. 1998. Small-Diameter Vascular Graft Prostheses: Current Status Archives Physio . Biochem . 106:100-115). 예를 들어, 망상(meshed) 폴리카르보네이트 우레탄과 같은 폴리우레탄 조성물이 ePTFE 이식편에 비해 재발협착증을 감소시키는 것으로 보고되었다. 이식편의 표면은 또한 폴리테레프탈레이트를 ePTFE 이식편에 첨가하기 위하여 무선주파수 글로우(glow) 방전으로 변형되었다. 합성 이식편은 또한 콜라겐과 같은 생체분자로 함침되었다.
내피 세포(EC) 층은 정상 맥관 벽의 중요한 성분이며, 혈류 및 혈관 벽의 주변 조직 사이의 계면을 제공한다. 내피 세포는 또한 혈관형성, 염증 및 혈전증의 예방을 포함하는 생리적 단계에 관여한다(Rodgers GM. FASEB J 1988; 2:116-123). 맥관 구조를 구성하는 내피 세포에 추가로, 최근 연구를 통해 ECs 및 전구 내피 세포(PECs)가 말초 혈액 내에 생후에 순환하는 것으로 밝혀졌다(Asahara T, et al. Science 1997; 275:964-7; Yin AH, et al. Blood 1997;90:5002-5012; Shi Q, et al. Blood 1998; 92:362-367; Gehling UM, et al. Blood 2000; 95:3106-3112; Lin Y, et al. J Clin Invest 2000;105:71-77). PECs는 외상성 및 허혈성 손상의 부위를 포함하는 손상된 내피 내면(lining)을 갖는 순환계의 영역으로 이동하는 것으로 생각된다(Takahashi T, et al. Nat Med 1999;5:434-438). 정상 성인에게서, 말초 혈액 내 EPCs의 농도는 3-10 세포/㎣이다(Takahashi T, et al. Nat Med 1999;5:434-438; Kalka C, et al. Ann Thorac Surg. 2000;70:829-834). 손상에 대한 맥관 반응의 각 상(phase)은 내피에 의해 영향을 받는다(조절되지 않는 경우)는 것은 현재 명백하다. 손상된 스텐트된 맥관 분절 상의 기능적 내피 층을 신속하게 재확립하는 것은, 순환하는 사이토카인에 대한 장벽을 제공하고 혈전의 부작용을 예방함으로써 및 기부 평활근 세포층을 패시베이션하는 물질을 생산하는 내피 세포의 능력에 의해, 잠재적으로 심각한 합병증을 예방하기에 도움이 될 수 있다고 믿어진다(Van Belle et al. 1997. Stent Endothelialization. Circulation 95:438-448; Bos et al. 1998. Small-Diameter Vascular Graft Prostheses:Current Status Archives Physio . Biochem. 106:100-115).
내피 세포는, 스텐트의 이식 후에 맥관 내피 성장 인자(VEGF), 내피 세포 미토겐을 국소적으로 전달함으로써 스텐트의 표면 상에서 성장하도록 조장되었다(Van Belle et al. 1997. Stent Endothelialization. Circulation 95:438-448). 손상 부위에 식염수 용액 중의 재조합 단백질 성장 인자, VEGF을 적용하여 바람직한 효과를 유도하는 동안, VEGF는 채널 벌룬 카테터를 사용하여 스텐트 이식 후에 손상 부위에 전달된다. 이 기술은, 단일 투여량 전달의 효율이 낮고 지속적이지 않은 결과를 낳는 것으로 증명되었으므로, 바람직하지 않다. 따라서, 이러한 절차는 매번 정확하게 재현될 수 없다.
합성 이식편이 또한 내피 세포에 시딩되었으나(seeded), 내피 시딩의 임상 결과는, 세포가 이식편에 적절히 부착되지 않았고 및/또는 생체-외 조작으로 인해 이들의 EC 기능을 잃었다는 사실에 아마도 가장 많이 기인하여, 일반적으로 나빴다. 즉, 수술-후 개방율이 낮았다(Lio et al. 1998. New concepts and Materials in Microvascular Grafting: Prosthetic Graft Endothelial Cell Seeding and Gene Therapy. Microsurgery 18:263-256).
따라서 내피 세포 성장 인자 및 환경 조건을 원 위치에서, 혈관 손상 부위에 서 내피 세포 고착, 성장 및 분화를 조절하기에 필수적이다. 따라서, 재발협착증 및 다른 혈관 질환과 관련하여, 이식된 장치의 표면 상에 기능적 내피의 형성을 촉진하고 가속화하여 융합성 EC 단일층이 표적 혈관 분절 또는 이식된 내강 상에 형성되고 신생-내막 과형성을 저해하는, 스텐트 및 합성 이식편을 포함하는 의료 장치를 코팅하기 위한 새로운 방법 및 조성물의 개발이 필요하다.
미국 특허 제 5,288,711호; 5,563,146호; 5,516,781호 및 5,646,160호에는 라파마이신을 단독으로 또는 미코페놀산과 조합 사용하여 과증식 맥관 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 라파마이신은, 경구, 비경구, 정맥내, 비강내, 기관지내, 경피, 직장 등을 포함하는 다양한 방법으로 환자에게 제공된다. 이들 특허는 또한, 라파마이신이 단독 또는 헤파린 또는 미코페놀산과 조합되어 함침되어 있는 맥관 스텐트를 통해 라파마이신이 환자에게 제공될 수 있는 것으로 개시한다. 이 특허의 함침된 스텐트의 문제점 중 하나는, 약물이 조직과 접촉하는 즉시 방출되며, 재발협착증을 막기 위해 필요한 기간동안 지속되지 않는다는 것이다.
유럽 특허 출원 제 EP 0 950 386호에는 국소적으로 라파마이신을 전달하는 스텐트가 개시되어 있는데, 여기서, 라파마이신은 스텐트 몸체의 세공(micropore)으로부터 조직에 직접 전달되거나, 스텐트 상에 적용된 중합체 코팅에 혼합 또는 결합되어 있다. EP 0 950 386호는 또한, 중합체 코팅이 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트 계 중합체 또는 공중합체 등과 같은 순수하게 비흡수성인 중합체로 구성되어 있음을 개시한다. 중합체는 순수하게 비흡수성이므로, 약물이 조직에 전달된 후에, 중합체는 이식 부위에 남아있다.
그러나, 조직에 인접한 다량으로 남아있는 비흡수성 중합체는, 단독으로 염증성 반응을 유도하며, 이후에 이식 부위에서 재발협착증이 다시 발생하는 것으로 알려져 있다.
또한, 미국 특허 제 5,997,517호에는 아크릴류, 에폭시류, 아세탈류, 에틸렌 공중합체류, 비닐 중합체류 및 반응성 기를 포함하는 중합체류의 두꺼운 응집 결합 코팅으로 코팅된 의료 장치가 개시되어 있다. 이 특허에 개시된 중합체는 또한 비흡수성이고, EP 0 950 386호와 관련하여 상기 논의된 바와 유사하게, 이식성 의료 장치에 사용되는 경우 부작용을 일으킬 수 있다.
상기 접근방식 중 어느 것도, 연장된 기간에 걸쳐 혈전증 또는 재발협착증의 발병율을 그리 감소시키지 않는다. 또한, 종래 기술의 의료 장치의 코팅은 장치에 이식시 균열이 생기는 것으로 나타났다. 따라서, 맥관 질환을 치료하기 위한 신규한 장치 및 치료 방법이 요구된다.
본 발명은 혈관의 내강 또는 내강을 갖는 장기 내에 이식하기 위한 의료 장치를 제공한다. 의료 장치는 약제학적 물질의 인접 조직으로의 전달을 연장 또는 조절하기 위한 방출-조절된 매트릭스를 포함하는 코팅을 포함하여 이루어진다. 의료 장치는 또한, 혈관 손상으로 인한 장치의 이식 부위의 기능적인 내피의 형성을 복원, 촉진 또는 가속화하기 위하여 전구 내피 세포를 이의 내강 표면 상에 포획하는 하나 이상의 리간드를 포함하여 이루어진다. 일 실시형태에서, 의료 장치는 예를 들어 환자에게 도입하기에 적합화된 구조를 갖는 스텐트 또는 합성 이식편을 포함하여 이루어진다.
일실시형태에서, 의료 장치는 비독성, 생체적합성, 생물부식성 및 생물분해성 합성 물질을 포함하는 매트릭스; 이식 부위 인접 조직에 전달하기 위한 하나 이상의 약제학적 물질 또는 약물 조성물, 및 의료 장치의 혈액 접촉 표면 상에 전구 내피 세포를 포획 및 고정하기 위한 펩티드, 소형 또는 대형 분자들 및 항체들과 같은 하나 이상의 리간드를 포함하는 코팅을 포함하여 이루어진다.
일실시형태에서, 약제학적 물질 또는 조성물은, 의료 장치의 이식 후에, 이식 부위에서의 평활근 세포 이동 및 증식을 저해할 수 있고, 혈전 형성을 저해할 수 있고, 이에 의해 내피 세포 성장 및 분화를 촉진할 수 있으며, 및/또는 재발협착증을 예방할 수 있는 하나 이상의 약물 또는 물질을 포함하여 이루어진다. 부가적으로, 의료 장치의 내강 표면 상에 전구 내피 세포를 포획하면 손상 부위의 기능적 내피의 형성이 가속화된다.
일실시형태에서, 이식성(implantable) 의료 장치는 스텐트를 포함하여 이루어진다. 스텐트는 이 기술분야에서 이용가능한 비코팅 스텐트로부터 선택될 수 있다. 일실시형태에 따르면, 스텐트는, 이의 개시내용이 전체적으로 참조 병합되어 있는 미국 특허출원 제 09/094,402호에 기재된 관상 부재를 포함하여 이루어지는, 팽창성 내강내 내부인공삽입물(endoprosthesis)이다. 또다른 실시형태에서, 스텐트는 생물분해성 재료로 만들어진다.
방출-조절된 매트릭스는, 생체적합성, 생물분해성, 생물흡수성이고 약제의 방출-조절에 유용한 천연 또는 합성 중합체를 포함하는 다양한 형태 및 공급원으로부터의 하나 이상의 중합체 및/또는 올리고머를 포함하여 이루어진다. 예를 들어, 합성 물질은 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 이의 공중합체 및 또는 조합물, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레르에이트, 및 다른 생물분해성 중합체, 또는 이의 혼합물 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 천연 발생 중합체 재료는 단백질, 예를 들어 콜라겐, 피브린, 엘라스틴, 및 세포외 매트릭스 성분, 또는 다른 생물제(biologic agents) 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 중합체 물질 또는 이의 혼합물은, 의료 장치의 표면 상에 약제학적 물질과 함께 조성물로서 같이 적용될 수 있고, 단일 층을 포함할 수 있다. 다층의 조성물을 코팅을 형성하기 위해 적용할 수 있다. 또다른 실시형태에서, 약제학적 물질의 층들 사이에 다층의 중합체 물질 또는 이의 혼합물을 적용할 수 있다. 예를 들어, 제 1 층은 장치의 비코팅된 표면과 직접 접촉하고, 제 2층은 약제학적 물질을 포함하고, 한쪽면이 제 1 층과 접촉하고, 반대면이 주변조직과 접촉하는 중합체의 제 3층과 접촉하도록, 층들을 연이어 적용할 수 있다. 중합체 재료 및 약물 조성물의 부가적인 층을, 필요시에, 이의 각 성분 또는 성분들의 혼합물을 변경하여 첨가할 수 있다.
선택적으로, 약제학적 물질은 다층의 조성물로 적용될 수 있으며, 각 층은 중합체 물질에 의해 둘러싸인 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 이 실시형태에서, 다층의 약제학적 물질은 다층의 단일 약물을 포함하는 약제학적 조성물; 각 층 내 하나 이상의 약물들, 및/또는 적용된 교대 층들 내의 상이한 약물 조성물들을 포함하여 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 물질을 포함하는 층들은 중합체 재료의 층에 의해 서로 분리될 수 있다. 또다른 실시형태에서, 약제학적 조성물의 층이 이식 후 약제학적 물질의 즉각적인 방출을 위하여 장치에 제공될 수 있다.
또다른 일실시형태에서, 매트릭스는 의료 장치를 코팅하기 위한 매트릭스 중합체로서 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)를 포함하여 이루어진다. 본 발명의 이러한 실시형태에서, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 조성물은 폴리-DL-co-글리콜라이드 또는 이의 공중합체 또는 혼합물 중 하나 이상의 중합체를 포함하여 이루어지며, 약제학적 물질과 함께 혼합되어 조직에 전달된다. 이어서, 코팅 조성물은 스프레이, 디핑(dipping), 및/또는 화학 증착과 같은 표준 기술을 사용하여 장치 표면에 적용된다. 선택적으로, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PGLA) 용액을, 약제학적 물질(들)의 층 또는 층들을 분리하는 단일층으로서 적용할 수 있다.
또다른 실시형태에서, 코팅 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 중합체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVAC) 및 메틸메타크릴레이트(MMA)와 같은 비흡수성 중합체를 포함하여 이루어진다. 예를 들어, 비흡수성 중합체는, 조성물의 몰 중량을 증가시킴으로써, 약제학적 물질의 방출 속도를 지연시키거나 늦춰, 물질의 방출의 추가적 조절을 도울 수 있다.
매트릭스에 혼입가능한 화합물 또는 약제학적 조성물에는, 라파마이신과 같은 면역억제 약물, 평활근 세포 이동 및/또는 증식을 저해하는 약물, 트롬빈 저해제와 같은 항혈전증 약물, 혈소판 인자 4 및 CXC-케모카인(chemokine)과 같은 면역조절물질; CX3CR1 수용체 부류의 저해제; 항염증성 약물, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)과 같은 스테로이드, 테스토스테론, 17β-에스트라디올과 같은 에스트로겐; 심바스타틴(simvastatin) 및 플루바스타틴(fluvastatin)과 같은 스타틴(statins); 로스글리타존(rosglitazone)과 같은 PPAR-알파 및 PPAR-감마 작동물질(agonists); NF-κβ와 같은 핵 인자, 콜라겐 합성 저해제, 혈관확장제(vasodialators), 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판-유래 성장 인자, 내피 세포 성장 인자(EGF), 맥관 내피 세포 성장 인자(VEGF)와 같은 내피 세포 성장 및 분화를 유도하는 성장 인자; 미도스타우린(Midostaurin) 및 이마티닙(imatinib)과 같은 단백질 티로신 키나제 저해제 또는 임의의 항-혈관형성(anti-angionesis) 저해제 화합물; 성숙한 백혈구 흡착을 저해하는 펩티드 또는 항체, 항생제/항균제, 및 부티르산 및 부티르산 유도체 푸에라린(puerarin), 피브로넥틴과 같은 다른 물질 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
장치 상의 코팅은 또한 항체와 같은 리간드를 포함하여 이루어진다. 리간드는 전구 내피 세포들와 같은 세포들의 표면 상의 구조에 결합하는 분자, 예를 들어 한 종 이상의 항체, 항체 단편, 또는 항체와 단편들의 조합들을 포함하여 이루어질 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메라 항체 또는 인간화된 항체가 될 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 전구 내피(성숙한 기능적인 내피 세포가 되는 능력을 갖는 내피 세포, 전구 또는 줄기 세포) 세포 표면 항원을 인식 및 결합하고, 의료 장치의 표면 상으로의 세포의 부착을 조절한다. 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 매트릭스의 표면에 공유 또는 비공유 부착되거나, 의료 장치를 코팅하는 매트릭스의 최외각 층에 링커 분자에 의해 공유 속박될(tethered) 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에서, 예를 들어 모노클로날 항체는 또한 Fab 또는 F(ab')2 단편을 포함하여 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체 단편은, 항체로서 표적 항원을 인식하고 결합하는 특성을 갖는 대형 및 소형 분자와 같은 임의의 단편 크기를 포함하여 이루어질 수 있다.
항체 및/또는 항체 단편은, 치료되는 포유동물의 순환 세포의 세포막 표면 상의 항원 또는 분자에 고도의 친화도 및 특이성으로 인식 및 결합하며, 이들의 특이성은 세포 계통에 따라 좌우되지 않는다. 일실시형태에서, 예를 들어 항체 및/또는 단편은 CD133, CD34, CDw90, CD117, HLA-DR, VEGFR-1, VEGFR-2, Muc-18(CD146), CD130, 줄기 세포 항원(Sca-1), 줄기 세포 인자 1(SCF/c-Kit 리간드), Tie-2 및 HAD-DR과 같은 인간 전구 내피 세포 표면 항원에 특이적이다.
또다른 실시형태에서, 의료 장치의 코팅은 상기된 바와 같은 생체적합성 매트릭스를 한 층 이상 포함하여 이루어지며, 상기 매트릭스는 치료적 유효량의 한 종 이상의 천연 또는 합성 유래의 소형 분자를 부착시키기 위한 외부 표면을 포함한다. 소형 분자는, 장치의 표면 상에 전구 내피 세포를 고정하여 내피를 형성하기 위해, 전구 내피 세포 표면과 같은 세포 상의 항원을 인식하고 이와 상호작용한다. 소형 분자는 지방산, 펩티드, 단백질, 핵산, 사카라이드 등의 세포 성분과 같은 다양한 공급원으로부터 유래할 수 있으며, 예를 들어 항체와 동일한 결과 또는 효과로 전구 내피 세포의 표면 상의 항원과 같은 구조와 상호작용할 수 있다.
또다른 실시형태에서, 약제학적 물질을 이러한 물질을 필요로 하는 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 재발협착증 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 맥관 질환의 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 코팅을 갖는 의료 장치를 환자의 혈관 또는 구멍난 장기 내에 이식하는 단계를 포함하여 이루어지며, 코팅은 평활근 세포 이동 및 이를 통해 재발협착증을 저해하는 약물 또는 물질, 및 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 공중합체 또는 이의 혼합물과 같은 생체적합성, 생물분해성, 생물부식성, 비독성 중합체 매트릭스를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 약물의 지연된 방출을 위한 방출이 느리거나 조절된 조성물을 포함한다. 의료 장치 상의 코팅은 또한, 장치의 내강 표면 상에 내피 세포 및/또는 전구 세포와 같은 세포를 포획하여 기능적 내피가 형성되도록 하기 위한 항체와 같은 리간드를 포함하여 이루어진다.
또다른 실시형태에서, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 중합체와 같은 생체적합성, 생물분해성, 비독성 중합체 매트릭스, 및 하나 이상의 약제학적 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 의료 장치에 적용하는 단계를 포함하는, 코팅된 의료 장치 또는 코팅을 갖는 의료 장치의 제조 방법이 제공되며, 매트릭스 및 물질(들)은 혼합 후 의료 장치에 적용되고, 그 후에는 장치의 표면에 약물/매트릭스 조성물을 갖는 장치의 최상부 또는 외부 표면 상에 한 종 이상의 리간드를 포함하는 용액이 적용된다. 이 방법은 선택적으로, 상기 의료 장치에, 하나 이상의 약물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 한층 이상의 약제학적 조성물을 적용하는 단계, 및 한 층 이상의 중합체 매트릭스를 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법에서, 약제학적 물질이 있거나 없는 중합체 매트릭스 및 리간드는, 디핑, 스프레이 또는 증착과 같은 표준 기술을 사용하여 몇가지 방법으로 의료 장치에 독립적으로 적용될 수 있다. 대체 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 약제학적 물질이 있거나 없이 장치에 적용될 수 있다. 중합체 매트릭스가 약물 없이 적용되는 본 발명의 이러한 측면에서, 약물은 매트릭스 층들 사이에 한 층으로서 적용된다.
일실시형태에서, 상기 방법은, 예를 들어 항체와 같은 리간드가 장치의 내강 표면에 부착될 수 있도록 의료 장치의 최외각 표면 상에 적용된 리간드를 갖는 다층으로서의 약제학적 조성물을 적용하는 단계를 포함하여 이루어진다.
또다른 실시형태에서, 코팅은, 초기 신생내막 과형성/평활근 세포 이동을 지연시키기 위한 고속 방출 약제와 같은 다수 성분 약제학적 매트릭스, 및 내피 질화산화물 신타제(eNOS), 조직 플라스미노겐 활성물질, 스타틴, 스테로이드 및/또는 항생제와 같은 혈관 개방율을 유지하기 위한 장기간 약제를 방출하는 제 2 생물안정성(biostable) 매트릭스로 구성된다.
본 명세서에 기재된 실시형태에서는, 그 개시내용이 전체적으로 본 명세서에 참조 병합되어 있는 미국 출원 제 10/442,669에 기재된 바와 같은, 생물분해성, 생체적합성, 비-독성, 생물부식성, 생물흡수성 중합체 매트릭스 내에 분배되는 약제학적 물질을 포함하는 균질한 매트릭스, 및 장치의 내강 표면 상에 내피 및 전구 내피 세포와 같은 순환 세포들을 포획 및 고정하기 위하여 매트릭스에 부착된 항체 또는 임의의 다른 적합한 분자와 같은 리간드로 코팅된, 이식가능한 구조물 형태의 의료 장치가 제공된다. 상기 의료 장치는, 본 명세서에 그 개시내용이 전체적으로 참조 병합되어 있는, 계류중인 미국 출원 제 09/808,867 및 10/360,567에 기재된 바와 같은, 장치의 이식 부위에서 기능적인 내피를 신속하게 형성하기 위한 메커니즘을 제공한다.
의료 장치의 구조는 하나 이상의 표면을 가지며 하나 이상의 기본 물질(base materials)을 포함하여 이루어지고 장기 또는 혈관의 내강에 이식된다. 기본 물질은, 다양한 형태, 예를 들어 스테인리스강, 니티놀(Nitinol), MP35N, 금, 탄탈, 백금 또는 백금 이리듐, 또는 다른 생체적합성 금속 및/또는 합금, 예를 들어 탄소 또는 탄소 섬유, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 나이트레이트, 실리콘, 가교-결합된 폴리비닐 아세테이트(PVA) 하이드로겔, 가교-결합된 PVA 하이드로겔 포옴(foam), 폴리우레탄, 폴리아미드, 스티렌 이소부틸렌-스티렌 블록 공중합체(Kraton), 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르도에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에테르 술폰, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 다른 생체적합성 중합체 재료, 또는 이의 공중합체의 혼합물; 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 이의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레르에이트 또는 다른 생물분해성 중합체, 또는 혼합물 또는 공중합체, 생체외 매트릭스 성분, 단백질, 콜라겐, 피브린 또는 다른 생물활성제(bioactive agent), 또는 이의 혼합물이 될 수 있다.
의료 장치는, 의학적 이상(medical condition)을 예방 또는 치료하기 위하여 일시적 또는 영구적으로 포유 동물에 도입되는 임의의 장치가 될 수 있다. 이러한 장치에는 피하, 경피 또는 외과적으로 도입되어 동맥, 정맥, 심실 및/또는 심방과 같은 장기, 장기의 조직 또는 내강 내에 남겨지는 임의의 것들이 포함된다. 의료 장치에는, 스텐트, 스텐트 이식편; 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로 도포된 것과 같은 도포 스텐트, 또는 합성 혈관 이식편, 인공 심장 밸브, 인공 심장 및 맥관 혈행(vascular circulation)에 인공삽입 장기를 연결하는 고정물(fixtures), 정맥 밸브, 복부 대동맥 동맥류(AAA) 이식편, 하방 정맥 대정맥 필터(inferior venal caval filters), 영구 약물 주입 카테터, 색전 코일(embolic coils), 맥관 전색에 사용되는 색전 재료(예를 들어, 가교-결합된 PVA 하이드로겔), 맥관 봉합재, 맥관 문합 고정물, 트란스마이오카디얼(transmyocardial) 맥관재생 스텐트 및/또는 다른 도관(conduits)이 포함될 수 있다.
의료 장치 상의 코팅 조성물은, 약제학적 물질(들)이 인접 또는 주변 조직 내에 국소적으로, 천천히 또는 방출-조절된(방출이 느리거나 조절된) 방식으로 방출되도록 중합체 매트릭스 내에 혼입된 하나 이상의 약제학적 물질, 및 의료 장치의 혈액 접촉 표면에 부착된 하나 이상의 리간드를 포함하여 이루어진다. 조절된 방식으로 약제학적 물질이 방출되면, 소량의 약물 또는 활성제가 장기간동안 0차 용리 프로파일(zero order elution profile) 방식으로 방출될 수 있다. 약물의 방출 동역학은 또한 약물의 소수성(hydrophobicity)에 따라 결정된다, 즉 약물이 소수성이 클수록 약물의 매트릭스로부터의 방출 속도가 느려진다. 선택적으로, 친수성 약물은 더 빠른 속도로 매트릭스로부터 방출된다. 따라서, 매트릭스 조성물은, 장기간동안 이식 부위에 필요한 약물의 농도를 유지하기 위하여 전달되는 약물에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 사용된 방출된 약제학적 물질의 부작용을 최소화할 수 있고 재발협착증을 방지하기에 보다 효과적일 수 있는 장기간의 약물 효과가 필요한 부위에 제공된다.
매트릭스는 다양한 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 그러나, 매트릭스는 생체적합성, 생물분해성, 생물부식성, 비-독성, 생물흡수성이어야 하며, 분해 속도가 느려야 한다. 본 발명에 사용가능한 생체적합성 매트릭스에는 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리에스테르, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 이의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레르에이트, 및 다른 생물분해성 중합체, 또는 혼합물 또는 공중합체 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 천연 발생 중합체 재료는 단백질, 예를 들어 콜라겐, 피브린, 엘라스틴 및 세포외 매트릭스 성분, 또는 다른 생물학적 약제 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
코팅 내 사용가능한 중합체 매트릭스는 폴리(락타이드-co-글리콜라이드); 폴리-DL-락타이드, 폴리-L-락타이드, 및/또는 이의 혼합물과 같은 중합체를 포함할 수 있으며 다양한 고유 점도 및 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 일실시형태에서, 폴리(DL 락타이드-co-글리콜라이드)(DLPLG, 버밍햄 폴리머 사)가 사용될 수 있다. 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드)는 생물흡수성, 생체적합성, 생물분해성, 비-독성, 생물부식성 재료이며, 비닐 단량체이고, 중합체 콜로이드성 약물 담체로서 작용할 수 있다. 폴리-DL-락타이드 재료는 균질한 조성물 형태이며, 용해 및 건조시에, 조직으로 전달하기 위해 약제학적 물질을 트랩할 수 있는 채널의 격자를 형성할 수 있다.
장치 상의 코팅의 약물 방출 동력학은 또한, 매트릭스로서 사용된 중합체 또는 공중합체의 고유 점도 및 조성물 중의 약물의 양에 따라 조절될 수 있다. 중합체 또는 공중합체 특성은, 중합체 또는 공중합체의 고유 점도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드)를 사용하는 일실시형태에서, 고유 점도는 약 0.55 내지 약 0.75(dL/g)가 될 수 있다. 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드)는 중합체 조성물의 약 50 내지 약 99%(w/w)로 코팅 조성물에 첨가할 수 있다. 도 1은 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드) 중합체 매트릭스를 포함하여 이루어지는 코팅으로 일부 코팅된 스텐트를 도시한다. 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드) 중합체 코팅은, 예를 들어 코팅된 의료 장치가 신장 및/또는 연장되는 경우에, 균열 없이 변형되며, 가소성 및/또는 탄성 변형된다. 따라서, 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드) 산-계 코팅과 같은 가소성 및 탄성 변형을 견딜 수 있는 중합체는, 종래 기술의 중합체에 비해 유리한 특성을 갖는다. 또한 다양한 분자량의 중합체를 사용함으로써, 매트릭스의 용해(dissolution) 속도를 조절할 수도 있다. 예를 들어, 약제학적 물질의 방출 속도를 늦추기 위해서는, 중합체가 고분자량이어야 한다. 중합체 또는 이의 조합물의 분자량을 변화시킴으로써, 특정 약물에 대한 바람직한 용해 속도를 얻을 수 있다. 선택적으로, 의료 장치에 하나 이상의 중합체 층을 적용한 후, 하나 이상의 약물(들) 층, 이어서 하나 이상의 중합체 층을 적용함으로써 약제학적 물질의 방출 속도를 조절할 수 있다. 또한, 중합체층을 약물 층 사이에 적용하여, 코팅으로부터의 약제학적 물질의 방출 속도를 감소시킬 수 있다.
코팅 조성물의 가단성(malleability)은, 공중합체 중의 글리콜라이드에 대한 락타이드의 비율을 변화시킴으로써 더 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 중합체 성분의 비율을 조정하여, 코팅을 보다 더 가단성으로 만들고, 코팅의 의료 장치 표면에 대한 기계적 부착성(adherence)을 증진시키고 코팅 조성물의 방출 동력학을 도울 수 있다. 이러한 실시형태에서, 중합체는 원하는 약물 방출 속도에 따라 분자량을 변화시킬 수 있다. 글리콜라이드에 대한 락타이드의 비율은 각각, 조성물 중에 약 50-85% 내지 50-15%일 수 있다. 예를 들어 중합체 중의 락타이드의 양을 조정함으로써, 코팅으로부터의 약물의 방출속도를 조절할 수도 있다.
따라서, 중합체의 특징적인 생물분해성은 코팅으로부터의 약물 방출 속도를 결정할 수 있다. 중합체의 생물분해성에 대한 정보는, 예를 들어 버밍햄 폴리머사로부터의 락타이드에 대한 제조자의 정보로부터 얻을 수 있다.
예를 들어 락타이드 및 글리콜라이드 중합체 및 공중합체의 원칙적인 분해 방식은 가수분해이다. 분해는 우선 물이 재료 내에 확산된 후, 재료가 무작위 가수분해, 분절화(fragmentation)되고, 마지막으로 식균작용, 확산 및 물질대사를 수반하는 보다 강한 가수분해에 의해 진행된다. 재료의 가수분해는 특정 중합체의 크기 및 친수도, 중합체의 결정도, 및 환경의 온도 및 pH에 의해 영향을 받는다.
일실시형태에서, 분해 시간은 예를 들어 저분자량 중합체에 대해서는 더 짧고, 친수성 중합체가 더 길고, 무정형 중합체 및 글리콜라이드가 고도인 공중합체가 더 길 것이다. 따라서, 동일한 조건에서, 50/50 DL-PLG와 같은 저분자량의 DL 락타이드 및 글리콜라이드 공중합체는 비교적 빠르게 분해될 수 있지만, L-PLA와 같은 고분자량 단일중합체(homopolymers)는 훨씬 더 느리게 분해될 수 있다.
일단 중합체가 가수분해되면, 가수분해 산물은 물질대사되거나 분비된다. 예를 들어, PLA의 가수분해에 의해 생성된 락트산은 트리카르복실산 사이클에 들어가, 이산화탄소 및 물로서 분비될 수 있다. PGA는 또한, 비-특이성 효소 가수분해를 수반하는 무작위 가수분해에 의해, 분비되거나 효소에 의해 다른 물질대사종으로 전환될 수 있는 글리콜산으로 분해된다.
또다른 실시형태에서, 코팅 조성물은 에틸렌 비닐 아세테이트(EVAC), 폴리 부틸 메타크릴레이트(PBMA) 및 메틸메타크릴레이트(MMA)와 같은 비흡수성 중합체를 최종 조성물의 약 0.5 내지 약 99%의 양으로 포함하여 이루어진다. EVAC, PBMA 또는 메틸메타크릴레이트를 첨가하면 매트릭스의 가단성이 증가되어, 장치를 보다 더 가소적으로 변형시킬 수 있다. 메틸메타크릴레이트를 코팅에 첨가하면, 코팅의 분해가 지연되고, 이에 따라 코팅의 제어된 방출이 개선되어, 약제학적 물질이 훨씬 더 느린 속도로 방출된다.
의료 장치의 코팅은 표준 기술을 사용하여 의료 장치에 적용되어, 약물 및 매트릭스의 균질 혼합물의 단일층으로서 또는 도트 매트릭스 패턴으로 조성물로 장치의 표면 전체 또는 일부에 도포될 수 있다. 매트릭스 및/또는 매트릭스/약물 조성물이 단일층 또는 다층으로서 적용되는 실시형태에서, 매트릭스 또는 조성물은 약 0.1㎛ 내지 약 150㎛; 또는 약 1㎛ 내지 약 100㎛의 두께로 적용된다. 선택적으로, 다층의 매트릭스/약물 조성물을 이러한 두께 범위로 장치의 표면에 적용할 수 있다. 예를 들어, 다층의 다양한 약제학적 물질을 의료 장치의 표면 상에 침착시켜, 중합체 매트릭스에 의해 분리될 수 있는 각 층의 한 약물인 특정 약물을 한번에 방출시킬 수 있다. 조성물 중의 활성 성분 또는 약제학적 물질 성분은 조성물의 약 1% 내지 약 60%(w/w) 일 수 있다. 코팅 조성물이 이식된 인접 조직과 접촉되는 경우, 코팅은 조절된 방식으로 분해되기 시작할 수 있다. 코팅이 분해됨에 따라, 약물은 인접 조직으로 느리게 방출되고, 약물이 장치로부터 용리되어, 약물은 이의 효과를 국부적으로 가질 수 있다. 부가적으로, 상기 장치에 사용된 중합체는 채널의 격자를 형성할 수 있으므로, 장치의 이식시에 약물이 채널로부터 느리게 방출될 수 있다. 따라서, 상키 코팅된 의료 장치는, 환자에게 전신적으로 영향을 주지 않고 주변 조직으로 약물을 전달하기 위한 개선되고 국부적인 메커니즘을 제공한다. 코팅 매트릭스의 채널 및 매트릭스의 분해를 통한 약물 용리는, 일단 이식되면 의료 장치의 표면으로부터 약 1주 내지 약 1년까지의 기간동안 약물(들)이 용리될 수 있도록, 만들어질 수 있다. 약물은, 약물 농도가 낮은 경우에, 부식 및 확산을 통해 용리될 수 있다. 고농도의 약물을 사용하면, 약물은 코팅 매트릭스의 채널을 통해 용리될 수 있다.
본발명의 약제학적 물질에는 아테롬성 동맥경화증 및 재발협착증과 같은 맥관 질환의 치료에 사용되는 약물이 포함된다. 예를 들어, 약제학적 물질에는, 항생제/항균제, 항증식제, 항신생물제, 항산화제, 내피 세포 성장 인자, 트롬빈 저해제, 면역억제제, 항-혈소판 응집제, 콜라겐 합성 저해제, 치료 항체, 산화 질소 공여자, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 상처 치유제, 치료 유전자 전이 구조체(therapeutic gene transfer constructs), 펩티드, 단백질, 세포외 매트릭스 성분, 혈관확장제(vasodialators), 혈전용해제, 항-물질대사제, 성장 인자 작동물질, 세포분열저지제, 스타틴, 스테로이드, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 안지오텐신 저해 효소(ACE) 저해제, 유리 라디칼 소거제(scavangers), PPAR-감마 작동물질, 항-암 화학요법제가 포함되며 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기된 약제학적 물질의 일부로, 사이클로스포린 A(CSA), 라파마이신, 라파마이신 유도체, 미코페놀산(MPA), 레티노산, n-부티르산, 부티르산 유도체, 비타민 E, 프로부콜, L-아르기닌-L-글루타메이트, 에버롤리머스(everolimus), 시롤리무스(sirolimus), 바이오리무스, 바이오리무스 A-9, 파클리탁셀(paclitaxel), 푸에라린, 혈소판 인자 4, 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 피브로넥틴, 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 및 17β-에스트라디올이 포함된다.
도 1-10은 본 발명의 의료 장치의 코팅의 다양한 실시형태의 개략도이다. 의료 장치 상의 코팅은, 장치의 내강 표면 상의 기능적인 내피 세포의 융합층 형성을 촉진하기 위한 생체적합성 매트릭스, 및 과도한 내막 평활근 세포 과형성을 저해하는 약제학적 물질을 포함하고, 이를 통해 재발협착증 및 혈전증을 예방한다. 일실시형태에서, 상기 매트릭스는 항체와 같은 치료적 유효량의 한 종 이상의 분자가 내피, 전구 또는 줄기 세포의 의료 장치로의 부착을 촉진하는 합성 또는 천연-발생 재료, 및 인접 조직에 전달하기 위한 라파마이신, 라파마이신 유도체 및/또는 에스트라디올과 같은 하나 이상의 화합물을 포함하여 이루어진다. 장치의 이식시, 장치의 표면에 부착되는 세포는 의료 장치의 내강 표면 상의 성숙한 융합성 기능적 내피 층으로 변환된다. 의료 장치 상에 내피 세포의 융합 층이 존재하면 이식 부위의 재발협착증 및 혈전증의 발생이 감소될 수 있다.
본 명세서에서, "의료 장치"는 의학적 이상(medical condition)을 예방 또는 치료하기 위하여 일시적 또는 영구적으로 포유 동물에 도입되는 장치를 의미한다. 이러한 장치에는 피하, 경피 또는 외과적으로 도입되어 동맥, 정맥, 심실 및 심방과 같은 장기, 장기의 조직 또는 내강 내에 남겨지는 임의의 것들이 포함된다. 의료 장치에는, 스텐트, 스텐트 이식편, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로 도포된 것과 같은 도포 스텐트, 또는 합성 맥관 이식편, 인공 심장 밸브, 인공 심장 및 맥관 혈행(vascular circulation)에 인공삽입 장기를 연결하는 고정물(fixtures), 정맥 밸브, 복부 대동맥 동맥류(AAA) 이식편, 하방 정맥 대정맥 필터(inferior venal caval filters), 영구 약물 주입 카테터, 색전 코일(embolic coils), 맥관 전색에 사용되는 색전 물질(예를 들어, 가교-결합된 PVA 하이드로겔), 맥관 봉합재, 맥관 문합 고정물, 트란스마이오카디얼(transmyocardial) 맥관재생 스텐트 및/또는 다른 도관(conduits)이 포함될 수 있다. 일실시형태에서, 스텐트는 생물분해성 물질로부터 만들어질 수 있다.
상기 조성물 및 방법을 사용하여 의료장치를 코팅하면 의료 장치의 표면 상에 있는 융합성 내피 세포 단일층의 발달이 자극될 수 있고, 의료 장치의 이식시 혈관 손상으로 인한 국소적인 만성 염증 반응 및 다른 혈전색전증 합병증이 조절될 수 있다.
본 명세서에서, "항체"라는 용어는 일종의 모노클로날, 폴리클로날, 인간화 또는 키메라 항체와 같은 항체 또는 이의 조합물을 의미하며, 이 모노클로날, 폴리클로날, 인간화 또는 키메라 항체는 한 항원 또는 이 항원의 기능성 등가물 또는 표적 세포의 표면 상의 다른 구조에 결합하기 위해 고도의 친화도 및 특이성을 가진다. 항체 단편이라는 용어는 Fab, F(ab')2와 같은 임의의 항체 단편을 포함하며, 항체와 동일한 결과 또는 효과를 갖는 임의의 크기, 즉 대형 또는 소형 분자가 될 수 있다. (항체는 항체 몰당 6.022×1023 분자인 다수의 개별 항체 분자를 포함한다).
본 발명의 한 관점에서, 본 발명의 스텐트 또는 합성 이식편은, 순환하는 전구 내피 세포의 의료 장치에 대한 부착을 조절하는 항체를 포함하는 생체적합성 방출 조절된 매트릭스로 코팅된다. 본 발명의 항체는 순환 혈액 중의 전구 내피 세포 표면 항원에 대해 고도의 친화도 및 특이성으로 인식 및 결합하여, 이 세포를 장치 표면 상에 고정시킨다. 일실시형태에서, 항체는 전구 내피 세포 표면 항원, 또는 맥관 내피 성장 인자 수용체-1, -2 및 -3(VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3 및 VEGFR 수용체계 이소형), Tie-1, Tie2, CD34, Thy-1, Thy-2, Muc-18(CD146), CD30, 줄기 세포 항원-1(Sca-1), 줄기 세포 인자(SCF 또는 c-Kit 리간드), CD133 항원, VE-카드헤린(VE-cadherin), P1H12, TEK, CD31, Ang-1, Ang-2와 같은 전구 또는 줄기 세포 표면 항원, 또는 전구 내피 세포의 표면상에서 발현되는 항원과 반응하는(인식 및 결합) 모노클로날 항체를 포함하여 이루어진다. 일실시형태에서, 하나의 항원과 반응하는 단일종의 항체를 사용할 수 있다. 선택적으로, 상이한 전구 내피 세포 표면 항원에 대한 다수의 상이한 종의 항체를 함께 혼합하여 매트릭스에 첨가할 수 있다. 다른 실시형태에서, 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하여 특이적 세포 표면 항원을 표적화함으로써 내피 형성 속도를 증가시킨다. 본 발명의 이러한 관점에서, 예를 들어 항-CD34 및 항-CD133을 조합 사용하여 스텐트 또는 이식편 상의 매트릭스 표면에 첨가한다.
본 명세서에서, "치료적 유효량의 항체"는 내피, 전구 또는 줄기 세포의 의료 장치에 대한 부착을 촉진하는 항체의 양을 의미한다. 본 발명을 실시하기 위하여 필요한 항체의 양은 사용되는 항체의 성질에 따라 다르다. 예를 들어, 사용되는 항체의 양은 항체 및 이것이 반응하는 항원간의 결합 상수에 따라 결정된다. 특정 항원과 함께 사용하는 항체의 치료적 유효량을 결정하는 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
본 명세서에서, "내막 과형성"은 혈관벽에 평활근 세포 증식 및 매트릭스 침착이 증가된 바람직하지 못한 상태이다. 본 명세서에서 "재발협착증"은 혈관 내강이 다시 좁아지는 것을 의미한다. 혈관은 재발협착증 때문에 막힐 수 있다. PTCA 또는 PTA 후에, 내막에 정상적으로 존재하지 않는 중간 및 외막으로부터의 평활근 세포가 증식하여 내막으로 이동하고, 단백질을 분비하여, 내막 내에 평활근 세포 및 매트릭스 단백질의 축적물이 형성된다. 이러한 축적물로 인해, 동맥의 내강이 좁아지고, 좁아진 부분의 말단으로 혈류가 감소한다. 본 명세서에서, "재발협착증의 저해"는 단백질 분비의 예방을 통해 재발협착증 및 이로부터 발생하는 합병증의 예방을 수반하는 평활근 세포의 이동 및 증식의 저해를 의미한다.
본 발명의 의료 장치, 방법 및 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 대상은 포유 동물이며, 인간, 말, 개, 고양이, 돼지, 설치류, 원숭이 등이 있다.
"전구 내피 세포"라는 용어는, 골수, 혈액 또는 국부 조직에서 유래한, 전구 또는 줄기 세포로부터 성숙한 기능성 내피 세포까지 임의의 발달 단계에 있는 비-악성 내피 세포를 의미한다.
코팅된 의료 장치를 시험관 내에서 연구 또는 사용하기 위하여, 완전히 분화된 내피 세포를 동맥 또는 인간 배꼽 정맥과 같은 정맥으로부터 분리할 수 있으며, 전구 내피 세포는 말초 혈액 또는 골수로부터 분리한다. 내피 세포는, 항체, 성장 인자 또는 내피 세포에 부착되는 다른 약제를 포함하는 매트릭스로 코팅된 의료 장치와 함께 내피 세포를 배양함으로써 의료 장치에 결합된다. 다른 실시형태에서, 내피 세포는 형질전환된 내피 세포가 될 수 있다. 트랜스펙션된 내피 세포는, 혈전형성, 평활근 세포 이동, 재발협착증, 또는 임의의 다른 치료적 한계를 저해하는 성장 인자 또는 단백질을 발현하는 벡터를 포함한다.
본 발명에서 설명된 맥관 질환의 치료 방법은 임의의 동맥 또는 정맥에 실시할 수 있다. 관상, 서혜부 아래쪽, 에이오토일리악, 쇄골밑, 장간막 및 신장 동맥을 포함하는 임의의 동맥의 아테롬성 동맥경화증이 본 발명의 범위에 포함된다. 해부 동맥류로 인한 것과 같은 다른 종류의 혈관 폐색도 본 발명에 포함된다.
맥관 질환을 갖는 포유 동물의 치료 방법은, 예를 들어 혈관성형 수술동안 코팅된 스텐트의 경우에, 환자의 장기 또는 혈관 속에 코팅된 의료 장치를 이식하는 단계를 포함하여 이루어진다. 원 위치에서 일단, 코팅 상에 존재하는 항체가 전구 세포 표면 상에 있는 항원을 인식 및 결합함으로써, 전구 내피 세포는 코팅된 스텐트의 표면 상에 포획된다. 일단 전구 세포가 매트릭스에 부착되면, 코팅 상의 성장 인자는, 스텐트의 내강 표면상에 융합성 성숙한 기능성 내피를 성장 및 분화 및 형성시키기 위하여 새롭게 결합된 전구 내피 세포를 촉진한다. 선택적으로, 의료 장치의 이식 전에, 의료장치는 환자의 혈액, 골수 또는 혈관으로부터 분리된 전구, 줄기 세포 또는 성숙한 내피 세포를 사용하여 시험관 내에서 내피 세포로 코팅된다. 어느 경우든, 의료 장치의 내강 표면 상에 내피 세포가 존재하면 과도한 내막 과형성 및 혈전증이 저해 또는 예방된다.
본 명세서에 참조 병합된 문헌(Jaffe, et al., J. Clin . Invest., 52:2745-2757, 1973)의 방법에 따라 탯줄로부터 인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)를 얻어 실험에 사용하였다. 요약하면, 콜라게나제로 처리하여 혈관벽으로부터 세포를 벗겨내고, 젤라틴-코팅된 조직 배양 플라스크에서 10% 저농도 내독소 우태아 혈청, 90ug/㎖ 보존제-무첨가 돼지 헤파린, 20ug/㎖ 내피 세포 성장 보충물(ECGS) 및 글루타민을 포함하는 M199 배지 중에 배양한다.
아사하라 등(Asahara et al.)(Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis, Science 275:964-967, 1997, 본 명세서에 참조 병합됨)의 방법에 따라 전구 내피 세포(EPC)를 인간 말초 혈액으로부터 분리한다. CD34에 대한 항체로 코팅된 자석 비드를 분획화된 인간 말초 혈액을 사용하여 배양한다. 배양 후, 결합된 세포를 용리해내고, EBM-2 배양 배지에서 배양할 수 있다. (Clonetics, San Diego, CA). 선택적으로, 이들 세포를 분리하기 위하여 강화 배지 분리를 사용할 수 있다. 요약하면, 말초 정맥혈을 건강한 남성 지원자로부터 얻어 단핵 세포 단편을 밀도 구배 원심분리를 통해 분리하고, 이 세포를 5% 우태아 혈청, 인간 VEGF-A, 인간 섬유아세포 성장 인자-2, 인간 상피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자-1, 및 아스코르브산이 보충된 EC 기본 배지-2(EBM-2)(Clonetics) 중에서 피브로넥틴 코팅된 배양 슬라이드(Becton Dickinson) 상에 도말한다. EPCs는 매 48시간마다 배양 배지를 교환하면서 7일간 성장시킨다. 세포는 CD133, CD45, CD34, CD31, VEGFR-2, Tie-2 및 E-셀렉틴에 대한 형광 항체에 의해 특성이 나타난다.
본 명세서에서 사용되는 "리간드"는 순환하는 내피 및/또는 전구 세포 상의 수용체 분자와 같은 세포 막 구조에 결합하는 분자를 의미한다. 예를 들어, 리간드는 항체, 항체 단편, 펩티드와 같은 소형 분자, 세포 부착 분자, 기부 막 단백질과 같은 기부 막 성분, 예를 들어 엘라스틴, 피브린, 세포 부착 분자, 및 피브로넥틴이 될 수 있다. 항체를 사용하는 일실시형태에서, 항체는 세포의 세포막 상의 세포 표면 수용체와 같은 특이적 에피토프 또는 구조를 인식하고 결합한다.
일실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체이며, 코헬 및 밀스테인(Kohler and Milstein)(Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 265:495-497, 1975, 본 명세서에 참조 병합됨)의 표준 기술에 따라 제조하거나, 상업적인 공급원으로부터 얻을 수 있다. 내피 세포를 면역원으로 사용하여 내피 세포 표면 항원에 대한 모노클로날 항체를 제조할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 내피 세포에 대한 모노클로날 항체는 HUVEC 또는 정제된 전구 내피 세포를 마우스 또는 래트에 주입하여 제조할 수 있다. 충분한 시간 후에, 마우스를 치사시켜 비장 세포를 얻는다. 일반적으로 비-이온성 세제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜의 존재 하에 비장 세포를 골수종 세포 또는 림프종 세포와 융합시켜 비장 세포를 불멸화한다. 융합된 하이브리도마를 포함하는 얻어진 세포를 HAT-배지와 같은 선택성 배지 중에서 성장시키고, 생존한 세포를 제한 희석 조건을 사용하여 이러한 배지 내에서 성장시킨다. 세포는 예를 들어 미량역가 웰과 같은 적당한 용기 내에서 성장시키고, 상등액을 원하는 특이성, 즉 내피 세포 항원과의 반응성을 갖는 모노클로날 항체에 대하여 선별한다.
세포를 받는 포유 동물 숙주의 복막강에 하이브리도마 세포를 주입한 후 복수를 회수하는 것과 같은 모노클로날 항체의 수율을 증진시키기 위한 다양한 기술이 있다. 복수에서 불충분한 양의 모노클로날 항체가 회수되는 경우에, 숙주의 혈액으로부터 항체를 회수한다. 다른 단백질로부터의 모노클로날 항체 및 다른 오염물이 없도록 모노클로날 항체를 분리 및 정제하기 위한 다양한 통상적인 방법이 있다.
본 발명의 범위에는 이들 모노클로날 항체의 Fab, F(ab')2와 같은 항-내피 세포 모노클로날 항체의 유용한 결합 단편도 포함된다. 항체 단편은 통상적인 기술에 의해 얻어진다. 예를 들어, 유용한 결합 단편은 파파인 또는 펩신을 사용하여 항체를 펩티다제 소화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 항체는 쥐 공급원으로부터의 IgG 클라스의 항체에 대한 것이다; 그러나, 이에 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기 항체, 및 쥐 공급원, 인간을 포함하는 포유 동물 공급원 유래든지 또는 다른 공급원, 또는 이의 조합 유래든지 간에 상기 항체와 기능성 등가성을 갖는 항체와, 이러한 클라스 내의 이소형을 포함하는 IgM, IgA, IgE 등과 같은 다른 클라스가 본 발명의 범위에 포함된다. 항체의 경우, "기능성 등가성"이라는 용어는, 두개의 상이한 항체가 각각 항원 상의 동일한 항원 부위에 결합한다는 것, 다시 말해 항체가 동일한 항원에 결합하기 위해 경쟁한다는 것을 의미한다. 항원은 동일하거나 상이한 분자 상에 있을 수 있다.
일실시형태에서, 내피 세포 표면 항원 CD34, 및/또는 CD133과 반응하는 모노클로날 항체가 사용된다. 고체 지지체에 부착된 항-CD34 모노클로날 항체는 인간 말초 혈액으로부터의 전구 내피 세포를 포획하는 것으로 보였다. 포획 후, 이들 전구 세포는 내피 세포로 분화 가능하다. (Asahara et al. 1997. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275:964-967). CD34에 대한 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는 ATTC(American Type Tissue Collection)(Rockville, MD)로부터 얻을 수 있다. 다른 실시형태에서, VEGFR-1 및 VEGFR-2, CD133 또는 Tie-2와 같은 내피 세포 표면 항원과 반응성인 모노클로날 항체가 사용된다. 유전적으로-변경된 세포를 사용하는 실시형태에서, 상기된 것과 동일한 방식으로 표준 기술을 사용하여 유전자 변형된(genetically engineered) 유전자 생성물에 대해 항체가 생산된 후, 매트릭스 적용에 이어 의료 장치의 혈액 접촉 표면에 적용된다.
의료 장치 이식물의 수혜자와 동일한 종으로부터 분리된 내피 세포에 대해 반응성인 폴리클로날 항체도 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "스텐트"라는 용어는 혈관의 내강에 삽입 또는 이식되는 경우에 혈관의 단면 내강을 팽창시키는 임의의 의료 장치를 의미한다. "스텐트"라는 용어에는, 본 발명의 방법으로 코팅된 시판 스테인리스강 스텐트, 생물분해성 스텐트; PTFE 또는 ePTFE로 도포된 것과 같은 도포 스텐트가 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 일실시형태에서, 관상 동맥 폐색을 치료하거나, 비장, 경동맥, 장골 및 슬와 혈관의 절개부 또는 동맥류를 밀봉하기 위하여 경피 전달된 스텐트가 포함된다. 다른 실시형태에서, 스텐트가 정맥 혈관에 전달된다. 스텐트는, 약제학적 물질 및 항체와 같은 리간드를 포함하는 매트릭스 생물부식성, 생물분해성, 생체적합성 중합체가 상부에 적용되는 중합성 또는 금속성 구조적 요소로 구성될 수 있거나, 스텐트는 중합체와 상호혼합된 매트릭스 복합물이 될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조병합되어 있는 미국 특허 제 4,886,062호(Wiktor)에 개시된 것과 같은 변형가능한 금속 와이어 스텐트를 사용할 수 있다. 본 명세서에 그 전체가 참조 병합되어 있는 공개된 국제 특허 출원 WO91/12779호 "Intraluminal Drug Eluting Prosthesis"에 개시된 것과 같은 탄성 중합체 물질의 자가-팽창 스텐트를 사용할 수도 있다. 스테인리스강, 중합체, 니켈-티탄, 탄탈, 금, 백금-이리듐 또는 엘길로이(Elgiloy) 및 MP35N 및 다른 철 함유 물질을 사용하여 스텐트를 제조할 수도 있다. 스텐트는, 카테터로부터 스텐트가 방출되는 처리 부위에 카테터 상에서 신체 내강을 통하여 전달되어, 혈관의 내강벽과 직접 접촉하도록 팽창된다. 다른 실시형태에서, 스텐트는 생물분해성 스텐트를 포함하여 이루어진다(H. Tamai, pp 297 in Handbook of Coronary Stents. 3rd Edition, Eds. PW Serruys and MJB Kutryk, Martin Dunitz(2000)). 본 발명의 항체, 성장 인자 및 매트릭스와 함께 (탄성 금속 스텐트 디자인과 같은) 다른 자가-팽창 스텐트 설계를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
"합성 이식편"라는 용어는 생체적합성의 특성을 갖는 임의의 인공 삽입물을 의미한다. 일실시형태에서, 합성 이식편은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Dacron®, PET) 또는 폴리테트라플루오로에틸렌(Teflon®, ePTFE)으로 만들어질 수 있다. 다른 실시형태에서, 합성 이식편은 예를 들어 폴리우레탄, 가교-결합된 PVA 하이드로겔, 및/또는 하이드로겔의 생체적합성 포말로 구성된다. 제 3 실시형태에서, 합성 이식편은 망상 폴리카르보네이트 우레탄의 내층 및 망상 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 외층으로 구성된다. 본 발명의 매트릭스, 약제학적 물질 및 리간드와 함께 임의의 생체적합성 합성 이식편을 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. (Bos et al. 1998. Small-Diameter Vascular Prostheses: Current Status. Archives Physio Biochem. 106:100-115, 본 명세서에 참조병합됨). 합성 이식편은, 말단에서 말단까지, 말단에서 측면까지, 측면에서 말단까지, 측면에서 측면까지 또는 내강내, 및 혈관 문합에, 또는 예를 들어 복부 대동맥 동맥류 장치와 같은 질환을 갖는 혈관 분절의 바이패스를 위해 사용할 수 있다.
일실시형태에서, 매트릭스는 콜라겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 엘라스틴, 라미닌, 헤파린, 피브린, 셀룰로오스 또는 탄소와 같은 천연 발생 물질 또는 합성 재료를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 매트릭스의 일차적 요건은, 이것이 스텐트 또는 합성 이식편의 주변 조직으로의 노출면 상에서 파열되지 않고 남아있도록 충분한 탄성 및 가요성을 갖는 것이다.
스텐트와 같은 의료 장치를 코팅하기 위하여, 예를 들어 스텐트를 적당한 점도의 매트릭스 액상 용액에 담그거나 이를 분무한다. 각 층을 적용한 후, 다음 층의 적용 전에 스텐트를 건조시킨다. 일실시형태에서, 얇은 페인트형 매트릭스 코팅은 전체 두께가 100 미크론을 초과하지 않는다.
일실시형태에서, 스텐트 표면을 먼저 기능화한 후에 매트릭스층을 첨가한다. 그리고나서, 항체를 약물 물질을 포함하는 매트릭스 표면에 결합시킨다. 본 발명의 이러한 관점에서, 스텐트 표면 기술로 기능적인 화학적 작용기를 만든다. 이어서, 아민과 같은 화학적 기를 사용하여, 펩티드 및 항체와 같은 리간드에 대한 지지체 역할을 하는 매트릭스 중간층을 고정한다.
다른 실시형태에서, 무균 조건 하에서 클로르포름 3 밀리리터(㎖) 중에 폴리-D, L-락티드[뵈링거 사제(Boehringer Inc. Ingelheim, Germany)의 R203로 이용가능]와 같은 약물 담체 480 밀리그람(mg)을 용해시켜 적당한 매트릭스 코팅 용액을 제조한다. 그러나, 원칙적으로, 그것이 적용 후 의료 장치 상에 자가-부착성 라커- 또는 페인트-유사 코팅으로 비교적 빠르게 건조된다면, 혈액- 및 조직-적합성(생체 적합성)이고 용해, 분산 또는 유화될 수 있는 임의의 생물분해성(또는 비-생물분해성) 매트릭스를 매트릭스로 사용할 수 있다.
매트릭스에 대한 리간드로서의 항체의 적용-전구 내피 세포의 부착을 촉진하는 항체는 공유 또는 비공유적으로 매트릭스에 혼입된다. 항체는, 항체를 매트릭스 코팅 용액과 혼합하여 매트릭스층에 혼입한 후, 장치의 표면에 상기 혼합물을 적용한다. 일반적으로, 항체를 장치의 내강 표면 상에 적용되는 매트릭스의 최외층 표면에 부착시켜, 항체가 순환하는 혈액과 접촉하는 표면 상에 돌출되도록 한다. 예를 들어, 항체 및 성장 인자를 포함하는 펩티드와 같은 다른 화합물은 표준 기술을 사용하여 표면 매트릭스에 적용할 수 있다.
일실시형태에서, 항체는 매트릭스를 포함하는 용액에 첨가한다. 예를 들어, 항-CD34 모노클로날 항체 상의 Fab 단편을 인간 피브리노겐을 500 내지 800mg/dl의 농도로 포함하는 용액과 함께 배양한다. 항-CD34 Fab 단편의 농도는 다양하며, 당업자는 과도한 실험을 하지 않고 최적 농도를 결정할 수 있을 것으로 생각된다. 스텐트는 Fab/피브린 혼합물에 첨가되며, 농축 트롬빈(1000U/㎖ 이상의 농도)을 첨가함으로써 피브린이 활성화된다. 매트릭스에 직접 혼입된 Fab 단편을 포함하는, 얻어진 중합화된 피브린 혼합물을, 스텐트 또는 합성 이식편의 표면 상에서 박막(100㎛ 이하)으로 가압한다. 사실상 임의의 종류의 항체 또는 항체 단편을, 스텐트 또는 합성 이식편의 코팅 전에 이러한 방법으로 매트릭스 용액 중에 혼입할 수 있다.
예를 들어, 다른 실시형태에서는, 항체 단편이 있거나 없는 항체 전체를 매트릭스에 공유 결합시킬 수 있다. 일실시형태에서, 항체 및 예를 들어 성장인자(들)와 같은 펩티드를 헤테로- 또는 호모이기능성 링커 분자를 사용하여 매트릭스에 공유 속박시킨다. 본 명세서에서 "속박(tethered)"이라는 용어는 링커 분자에 의해 항체가 매트릭스에 공유 결합되는 것을 의미한다. 본 발명과 관련하여 링커 분자는 일반적으로, 링커 분자를 스텐트에 부착시킨 후 이를 매트릭스에 공유 결합시키는 것을 포함하여 사용한다. 매트릭스에 공유 결합시킨 후, 링커 분자를 사용하여 일종 이상의 항체를 공유 결합시킬 수 있다. 도 1a는 가교-결합 분자를 통한 결합을 도시한다. 내피 세포(1.01)는 세포 표면 항원(1.02)을 통해 항체(1.03)에 결합한다. 항체는 가교결합 분자(1.04)를 통해 매트릭스(1.05-1.06)에 속박된다. 매트릭스(1.05-1.06)는 스텐트(1.07)에 부착된다. 링커 분자는 매트릭스에 직접(즉, 카르복실기를 통해) 또는 에스테르화, 아미드화 및 아실화와 같은 주지된 커플링 화학을 통해 결합될 수 있다. 링커 분자는, 아미드 결합의 직접적인 형성을 통해 매트릭스에 커플링되는 디- 또는 트리-아민 기능성 화합물이 될 수 있으며, 항체와의 반응을 위해 이용가능한 아민-작용기를 제공한다. 예를 들어, 링커 분자는 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리알릴아민(PALLA) 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)와 같은 폴리아민 기능성 중합체가 될 수 있다. 예를 들어 mPEG-숙신이미딜 프로피네이트 또는 mPEG-N-하이드록시숙신이미드와 같은 다양한 PEG 유도체가 공유 커플링을 위한 프로토콜과 함께 세어워터사(Shearwater Corporation, Birmingham, Alabama)에서 시판되고 있다. (또한, Weiner et al., Influence of a poly-ethyleneglycol spacer on antigen capture by immobilized antibodies. J. Biochem . Biophys . Methods 45:211-219(2000) 참조, 본 명세서에 참조 병합됨). 특정 커플링제의 선택은 사용되는 항체의 종류에 따라 결정되고, 이러한 선택은 과도한 실험 없이 가능한 것으로 생각될 것이다. 이들 중합체의 혼합물을 사용할 수도 있다. 이들 분자는, 하나 이상의 항체를 표면-고정하기 위하여 사용할 수 있는 다수의 부속 아민-작용기를 포함한다.
소형 분자는, 항체 또는 이의 단편 대신에 또는 항체 또는 항체 단편과 조합하여 사용할 수 있는 합성 또는 천연 발생 분자 또는 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 렉틴은 천연발생되는 비-면역 유래의 당-결합 펩티드이다. 내피 세포 특이성 렉틴 항원(Ulex Europaeus Uea 1)(Schatz et al. 2000 Human Endometrial Endothelial Cells: Isolation, Characterization, and Inflammatory-Mediated Expression of Tissue Factor and Type 1 Plasminogen Activiator Inhibitor. Biol Reprod 62:691-697)은 전구 내피 세포의 세포 표면에 선택적으로 결합할 수 있다.
합성 "소형 분자"는 다양한 세포 표면 수용체를 표적화하기 위해 만들어졌다. 이들 분자는 선택적으로 특정 수용체(들)에 결합하고, 전구 내피 세포와 같은 특정 세포 종류를 표적화할 수 있다. VEGF와 같은 내피 세포 표면 마커를 인식하기 위하여 소형 분자를 합성할 수 있다. 예를 들어 SU11248(Sugen Inc.)(Mendel et al. 2003 In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res. Jan;9(1):327-37), PTK787/ZK222584(Drevs J. et al. 2003. Receptor tyrosine kinases: the main targets for new anticancer therapy. Curr Drug Targets. Feb;4(2):113-21) 및 SU6668(Laird, AD et al. 2002 SU6668 inhibits Flk-1/KDR and PDGFRbeta in vivo, resulting in rapid apoptosis of tumor vasculature and tumor regression in mice. FASEB J. May;16(7):681-90)은 VEGFR-2와 결합하는 소형 분자이다.
내피 세포 표면을 표적화하는 합성 소형 분자의 다른 아집단은 알파(v)베타(3) 인테그린 저해제이다. SM256 및 SD983(Kerr JS. et al. 1999 Novel small molecule alpha v integrin antagonists: comparative anti-cancer efficacy with known angiogenesis inhibitors. Anticancer Res Mar-Apr; 19(2A):959-68). SM256 및 SD983은 모두 내피 세포의 표면에 존재하는 알파(v)베타(3)을 표적화하여 결합하는 합성 분자이다.
본 발명은 또한 아테롬성 동맥경화증과 같은 맥관 질환을 가지며 본 발명의 코팅된 의료 장치를 사용하여 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 코팅된 의료 장치를 치료를 필요로 하는 환자에게 이식하는 단계를 포함하여 이루어진다. 본 발명의 방법은 생체 내 또는 시험관 내에서 실시될 수 있다.
본 발명의 코팅은, 디핑, 스프레이, 증착, 주입 형 및/또는 도트 매트릭스-형 접근법과 같은 이 기술에서 이용가능한 다양한 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 예를 들어, 도 1은, 스텐트 지주(100)가 지주 표면에 적용된 약물/중합체 매트릭스 층(110) 및 약물/중합체 조성물의 최상부 상의 리간드 층(120)의 연속 코팅과 함께 보여지는 단순한 패턴의 세포 포획 및 약물 전달 메커니즘을 도시한다. 도 2는, 약물/중합체 층(110)이 불연속 층(130)이지만, 약물/중합체 매트릭스 조성물의 양이 예를 들어 도 2에 도시된 것보다 큰 본 발명의 대체 실시형태를 도시한다.
도 3은 약물/중합체 층이 불연속적인 대체 실시형태를 도시한다. 이 실시형태에서, 약물/중합체 조성물은 장치의 원주의 약 3/4에 적용되지만, 층(110)의 중간 1/3(140)이 다량의 약물 조성물을 포함하고, 리간드 층이 약물/중합체 층의 최상부 상에 적용된다. 도 4는 코팅의 적용과 관련하여 또다른 실시형태를 도시한다. 본 발명의 이러한 실시형태에서, 약물/중합체 매트릭스 조성물은 의료 장치(100)의 표면의 일부분에 도트 매트릭스형 패턴(150)으로 적용된다. 도 4에 도시된 바와 같이, 리간드 층(120)은 약물/중합체 조성물(110)을 포함하는 의료 장치의 전체 원주를 둘러싸도록 적용된다.
또다른 실시형태에서, 도 5는 장치(100)의 표면의 작은 섹션에 집중된 약물/중합체 매트릭스 조성물(110)로 코팅된 의료 장치(100)를 도시한다. 본 발명의 이 측면에서, 리간드 층(120)은 약물/중합체 조성물(110)을 포함하는 장치의 전체 원주를 도포한다. 도 6은, 리간드 층(120)이 장치(100)의 표면을 도포하도록 적용되고, 리간드 층(120)의 표면의 한 섹션에서 약물/중합체 매트릭스 조성물(150)이 장치 상에 적용되는 대체 실시형태를 도시한다. 도 7은, 장치(100)의 표면 상에 연속 층(110), 이어서 리간드 층(120) 및 리간드 층(120) 표면 상의 도트 매트릭스형 패턴(150)의 부가적인 약물/중합체 매트릭스 불연속 층으로서 적용된 다층의 약물/중합체 매트릭스 조성물(110,150)로 장치가 도포될 수 있는 대체 실시형태를 도시한다.
부가적인 대체 실시형태가 도 8a 및 8b에 도시된다. 본 발명의 이러한 측면에서, 의료 장치, 이 경우에 스텐트 지주는 리간드 층(120)으로 코팅되며, 도트 매트릭스 패턴의 약물/중합체 매트릭스 층(150)이 장치 상에 리간드 층의 최상부 위(도 8a) 또는 리간드 층 아래(도 8b)에 부분적으로 적용될 수 있다.
도 9 및 10은 본 발명의 다른 실시형태를 단면 도시한다. 도 9에 도시되는 바와 같이, 항체와 같은 리간드는 코팅된 의료 장치의 표면 상의 최외층으로 보여지며, 코팅은 부가적인 중간 층을 포함할 수 있고, 이는 약물/중합체 조성물 및 선택적으로 부가적인 성분을 포함한다. 도 10a는 부가적으로 장치를 코팅하는 기저막 및 중간층을 도시한다.
스텐트를 포함하는 또다른 실시형태에서, 약물/중합체 매트릭스를 포함하는 코팅 조성물은 스텐트의 골격 또는 나선형 요소와 같은 스텐트의 일부분에 적용될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에서, 약물/중합체 매트릭스로 도포되지 않은 스텐트의 남아있는 표면은, 도 10b에 도시된 바와 같이 스텐트 표면의 일부분 또는 스텐트의 남아있는 표면 전체 상에서 리간드층으로 코팅될 수 있다. 도 10b의 실시형태에서, 약제학적 방출 성분 및 항체 변형된 표면은 장치의 변경 표면 상에서 노출된다. 이는 혈관 분절(예를 들어 스텐트의 앞쪽 말단 및 뒤쪽 말단의 더 건강한 조직 대 스텐트의 고도 질환 중간부, 즉 손상 중심)의 보다 표적화된 치료가 가능하게 하고, 약제학적 성분 항체 표면 및 스텐트 표면 상의 새롭게 부착된 내피 세포들 사이의 상호작용을 최소화한다.
도 10b에 도시된 바와 같이, 스텐트 말단 성분은 예를 들어 항체 또는 소형 분자(EPC 포획) 표면으로 구성될 수 있다. 나선 성분(160)은 기저막 베이스 코팅으로 구성될 수 있으며, 나선 분절(170)은 eNOS, tPA, 스타틴 및/또는 항생제와 같은 장기간 혈관 개방율을 유지하기 위한 약제를 용리하는 비-분해성 생체적합성 중합체 매트릭스로 구성될 수 있는 느린 방출 약제학적 성분을 나타낸다. 도 10b는 또한, 스텐트의 고리 성분(180)이 초기 신생내막 과형성증/평활근 세포 이동을 지연시키는 고속 방출 약제로 구성될 수 있으며, 따라서 전체 스텐트(200)는 장치의 각 일부분에 상이한 코팅으로 코팅된다는 것을 보여준다.
도 1은, 스텐트 지주(strut)가, 장치 전체를 둘러싸고 리간드(외부) 층으로 구성되는 코팅, 지주의 전체 원주를 둘러싸는 약물/중합체 매트릭스(내부) 층을 포함하는 실시형태의 개략도이다.
도 2는 스텐트 지주가 리간드(외부) 층 및 지주의 원주의 약 3/4를 둘러싸는 약물/중합체 층을 포함하여 이루어지는 일실시형태의 개략도이다.
도 3은 스텐트 지주가 리간드(외부) 층을 포함하고 약물/중합체 층이 지주의 원주의 3/4를 둘러싸고 지주 둘러싸는 층의 중간 섹션에서 약물/중합체 농도가 더 높은 일실시형태의 개략도이다.
도 4는 스텐트 지주가 리간드(외부) 층을 포함하고 약물/중합체 층이 지주의 원주의 한 섹션에 적용되고 단면이 반원으로 보이는 일실시형태의 개략도이다.
도 5는 스텐트 지주가 리간드(외부) 층 및 지주의 원주의 한 섹션에 적용된 약물/중합체 층을 포함하는 일실시형태의 개략도이다.
도 6은 스텐트 지주가 지주의 전체 원주 상에 적용되는 리간드 층을 포함하고 약물/중합체 층이 지주의 일부분에 도트 매트릭스 유사 패턴으로 적용되는 일실시형태의 개략도이다.
도 7은 스텐트 지주가 지주의 원주를 둘러싸는 약물/중합체 층을 포함하고, 리간드층이 약물/중합체 층의 최상부 상에 적용되고, 부가적인 약물/중합체 조성물이 도트 매트릭스 유사 패턴으로 지주의 표면의 일부분 상에 적용되는 일실시형태의 개략도이다.
도 8a 및 8b은, 스텐트 지주가 지주의 전체 원주에 적용된 리간드 층을 포함하고, 약물/중합체 층 조성물이 리간드 층의 최상부 상에 도트 매트릭스 유사 패턴으로 지주 표면의 일부분 상에 적용되고(8a), 및 도트 매트릭스 유사 패턴의 약물/중합체 매트릭스가 장치의 표면 상에 적용되고 리간드 층이 지주의 전체 원주를 둘러싸고 약물/중합체 조성물을 도포하는(8b) 대체 실시형태들의 개략도이다.
도 9는, 스텐트 지주가 리간드(항체) 및 약물/중합체 성분을 포함하는 다층의 코팅을 보여주는 단면으로 도시되는 일실시형태의 개략도이다.
도 10a는 지주의 표면 상에 중간 및 기초 막 층들을 포함하는 다층의 코팅을 보여주는 단면으로 도시되는 일실시형태의 개략도이고, 도 10b는 스텐트의 성분 일부들, 즉 헬릭스(helices), 고리들 및 말단들이 상이한 코팅 성분으로 코팅되는 일실시형태의 개략도이다.
도 11은 약물 용리 조성물 및 리간드층을 나타내도록 부분적으로 코팅된 스탠트의 개략도이다.
도 12는 코팅의 층들을 보여주는 스텐트의 단면의 개략도이다.
도 13은, 소 혈청 알부민 중에 21일동안 배양된 약물-코팅된 스텐트의 용리 프로파일을 도시하는 그래프로, 상기 코팅은 500㎍의 4% 파클리탁셀 및 96% 중합체를 포함한다. 코팅에 사용된 중합체는 50:50 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드)였 다.
도 14는 소 혈청 알부민 중에 10일동안 배양된 약물-코팅된 스텐트의 용리 프로파일을 보여주는 그래프로, 상기 코팅은 500㎍의 8% 파클리탁셀 및 92% 중합체를 포함한다. 코팅에 사용된 중합체는 50:50 폴리(DL 락타이드-co-글리콜라이드)/EVAC 25였다.
도 15는 소 혈청 중에 10일동안 배양된 약물-코팅된 스텐트의 약물 용리 프로파일을 보여주는 그래프로, 상기 코팅은 500㎍의 8% 파클리탁셀 및 92% 중합체를 포함한다. 코팅에 사용된 중합체는 80:20 폴리-DL 락타이드/EVAC 25였다.
도 16은 소 혈청 알부민 중에 21일동안 배양된 약물-코팅된 스텐트의 약물 용리 프로파일을 보여주는 그래프로, 상기 코팅은 500㎍의 8% 파클리탁셀 및 92% 폴리(DL-락타이드) 중합체를 포함한다.
도 17은 혈청 알부민 중에 1, 14 및 28일 동안 배양된 약물-코팅된 스텐트의 용리 프로파일을 보여주는 그래프로, 상기 코팅은 파클리탁셀 및 PGLA를 포함한다.
도 18은 70일까지 혈청 알부민 내에 배양된 96% PGLA 중합체 매트릭스 중의 4% 파클리탁셀 및 100% PGLA로 코팅된 스텐트의 약물 용리 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 19a-19d는 혈청 알부민 상에서 배양 후 90일(도 19a 및 19b) 및 84일(도 19c 및 19d) 후의 약물-코팅된 스텐트의 사진이다.
도 20a-21e는 카르복시메틸덱스트란(CMDx) 및 항-C34 항체에 부착된 HUVECs (20a); 젤라틴 및 항-CD34 항체(20b); 노출된 스테인리스강 디스크(20c); HUVEC 세 포로 배양되고 프로피듐 이오다이드로 염색된 CMDx 코팅 및 젤라틴 코팅된 스테인리스강 디스크의 사진이다.
도 21a-21c는 항체 없는 CMDx로 코팅된 대조구 스테인리스강 디스크들의 현미경사진이다. 도 21d-21f는 이의 표면에 결합된 항체 없는 젤라틴으로 코팅된 대조구 스테인리스강 디스크의 현미경사진이다.
도 22a-22c는 이의 표면에 결합된 항-CD34 항체를 갖는 CMDx 매트릭스로 코팅된 스테인리스강 디스크의 현미경사진이다. 도 22d-22f는 이의 표면에 결합된 항체를 갖는 젤라틴 매트릭스로 코팅된 스테인리스강 디스크의 현미경사진이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
코팅 조성물의 제조
중합체 폴리 DL 락타이드-co-글리콜라이드(DLPLG, 버밍햄 폴리머사)가 펠렛으로 제공된다. 스텐트를 코팅하기 위한 중합체 매트릭스 조성물을 제조하기 위하여, 펠렛을 칭량하고, 케톤 또는 메틸렌 클로라이드 용매에 용해시켜, 용액을 만든다. 약물을 동일한 용매에 용해시키고, 원하는 농도로 중합체 용액에 첨가하여, 균질한 코팅 용액을 만든다. 가단성을 개선하고, 코팅 매트릭스의 방출 동력학을 변화시키기 위하여, 글리콜라이드에 대한 락타이드의 비율을 변화시킬 수 있다. 이어서, 이 용액을 스텐트를 코팅하기 위하여 사용하여, 도 11에 도시된 바와 같은 균일한 코팅을 형성한다. 도 12는 본 발명의 코팅된 스텐트의 단면을 도시한다. 중합 체(들)/약물(들) 조성물을 다양한 표준법을 사용하여 스텐트의 표면에 침착시킬 수 있다.
실시예 2
중합체/약물 및 농도의 평가
스프레이-코팅 스텐트에 대한 공정: 용매에 용해시킨 DLPLG 의 중합체 펠렛을 하나 이상의 약물과 혼합한다. 선택적으로, 하나 이상의 중합체는 용매를 사용하여 용해시킬 수 있으며, 하나 이상의 약물이 첨가 및 혼합될 수 있다. 얻어진 혼합물을 표준법을 사용하여 스텐트에 균일하게 적용한다. 코팅 및 건조 후, 스텐트를 평가한다. 다음의 목록은, 다양한 약물을 사용하여 연구되었으며 DLPLG 및/또는 이의 조합을 포함하는, 다양한 코팅 조합의 예들을 설명한다. 부가적으로, 조성물은, DLPLG의 베이스 코트(base coat) 및 DLPLG 또는, DLPLA 또는 EVAC 25와 같은 다른 중합체의 탑 코트로 구성될 수 있다. 코팅에 사용된 약물 및 중합체의 약자는 다음과 같다: MPA는 미코페놀산, RA는 레티노산; CSA는 사이클로스포린 A; LOV는 로바스타틴. TM. (메비놀린(mevinolin)); PCT는 파클리탁셀; PBMA는 폴리 부틸 메타크릴레이트, EVAC는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체; DLPLA는 폴리(DL 락타이드), DLPLG는 폴리(DL 락타이드-co-글리콜라이드).
본 발명에 사용될 수 있는 코팅 성분 및 양(%)의 예
1. 50% MPA/50% 폴리 L 락타이드
2. 50% MPA/50% 폴리 DL 락타이드
3. 50% MPA/50% (86:14 폴리 DL 락타이드-co-카프로락톤)
4. 50% MPA/50% (85:15 폴리 DL 락타이드-co-글리콜라이드)
5. 16% PCT/84% 폴리 DL 락타이드
6. 8% PCT/92% 폴리 DL 락타이드
7. 4% PCT/92% 폴리 DL 락타이드
8. 2% PCT/92% 폴리 DL 락타이드
9. 8% PCT/92%의 (80:20 폴리 DL 락타이드/EVAC 40)
10. 8% PCT/92%의 (80:20 폴리 DL 락타이드/EVAC 25)
11. 4% PCT/96%의 (50:50 폴리 DL 락타이드/EVAC 25)
12. 8% PCT/92%의 (85:15 폴리 DL 락타이드-co-글리콜라이드)
13. 4% PCT/96%의 (50:50 폴리 DL 락타이드-co-글리콜라이드)
14. 25% LOV/25% MPA/50%의 (EVAC 40/PBMA)
15. 50% MPA/50%의 (EVAC 40/PBMA)
16. 8% PCT/92%의 (EVAC 40/PBMA)
17. 8% PCT/92%의 EVAC 40
18. 8% PCT/92%의 EVAC 12
19. 16% PCT/84%의 PBMA
20. 50% CSA/50% PBMA
21. 32% CSA/68% PBMA
22. 16% CSA/84% PBMA
실시예 3
다음의 실험은 실시예 2에 기재된 방법으로 코팅된 스텐트 상의 코팅의 약물 용리 프로파일을 측정하기 위하여 실시하였다. 스텐트 상의 코팅은 4% 파클리탁셀 및 96%의 50:50 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드) 중합체로 구성되었다. 각 스텐트는 500㎍의 코팅 조성물로 코팅되었고, 3㎖의 소 혈청 중에 37℃에서 21일동안 배양되었다. 혈청으로 방출된 파클리탁셀을 표준 기술을 사용하여 배양 기간동안 여러 날에 측정하였다. 실험 결과를 도 13에 도시한다. 도 13에 도시된 바와 같이, 21일의 기간에 약 4㎍의 파클리탁셀만이 스텐트로부터 방출되므로, 파클리탁셀 방출의 용리 프로파일은 매우 느리고 조절된다.
실시예 4
다음의 실험은 실시예 2에 기재된 방법으로 코팅된 스텐트 상의 코팅의 약물 용리 프로파일을 측정하기 위하여 실시하였다. 스텐트 상의 코팅은 4% 파클리탁셀 및 92%의 50:50 폴리(DL-락타이드) 및 EVAC 25 중합체로 구성되었다. 각 스텐트는 500㎍의 코팅 조성물로 코팅되었고, 3㎖의 소 혈청 중에 37℃에서 10일동안 배양되었다. 혈청으로 방출된 파클리탁셀을 표준 기술을 사용하여 배양 기간동안 여러 날에 측정하였다. 실험 결과를 도 14에 도시한다. 도 14에 도시된 바와 같이, 10일의 기간에 약 6㎍의 파클리탁셀만이 스텐트로부터 방출되므로, 파클리탁셀 방출의 용리 프로파일은 매우 느리고 조절된다.
실시예 5
다음의 실험은 실시예 2에 기재된 방법으로 코팅된 스텐트 상의 코팅의 약물 용리 프로파일을 측정하기 위하여 실시하였다. 스텐트 상의 코팅은 8% 파클리탁셀 및 92%의 80:20의 폴리(DL-락타이드) 및 EVAC 25 중합체로 구성되었다. 각 스텐트는 500㎍의 코팅 조성물로 코팅되었고, 3㎖의 소 혈청 중에 37℃에서 14일동안 배양되었다. 혈청으로 방출된 파클리탁셀을 표준 기술을 사용하여 배양 기간동안 여러 날에 측정하였다. 실험 결과를 도 15에 도시한다. 도 15에 도시된 바와 같이, 14일의 기간에 약 4㎍의 파클리탁셀만이 스텐트로부터 방출되므로, 파클리탁셀 방출의 용리 프로파일은 매우 느리고 조절된다.
실시예 6
다음의 실험은 실시예 2에 기재된 방법으로 코팅된 스텐트 상의 코팅의 약물 용리 프로파일을 측정하기 위하여 실시하였다. 스텐트 상의 코팅은 8% 파클리탁셀 및 92%의 폴리(DL-락타이드) 중합체로 구성된다. 각 스텐트는 500㎍의 코팅 조성물로 코팅되었고, 3㎖의 소 혈청 중에 37℃에서 21일동안 배양되었다. 혈청으로 방출된 파클리탁셀을 표준 기술을 사용하여 배양 기간동안 여러 날에 측정하였다. 실험 결과를 도 16에 도시한다. 도 16에 도시된 바와 같이, 21일의 기간에 약 2㎍의 파클리탁셀만이 스텐트로부터 방출되므로, 파클리탁셀 방출의 용리 프로파일은 매우 느리고 조절된다. 상기 데이터는, 코팅의 중합체 성분을 변화시킴으로써, 원하는 기간동안 약물의 방출을 조절할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 7
이 실험에서, 실시예 2에 기재된 바와 같은 92% PGLA 및 9% 파클리탁셀을 포함하는 조성물로 코팅된 스텐트의 용리 프로파일을 측정하였다. 용리 시험은 중합체 매트릭스로부터의 파클리탁셀의 방출 동력학에 대한 데이터를 제공하기 위해 사 용된다. 생체 내 조건에 가까워지도록 37℃에서 파클리탁셀을 우태아 혈청으로 방출하였다. 혈청은 혈액과 유사하지만, 이러한 모의실험(simulation)이 이식된 장치의 실제 방출 동역학을 반드시 반영하는 것은 아니다. 이러한 모의실험은 상대적 방출이 평가될 수 있는 재현가능한, 제어된 환경을 제공한다. 용리 데이터는 0.13, 0.20, 0.29, 0.38 ㎍/㎟ 파클리탁셀로 구성된 파클리탁셀 코팅된 스텐트의 세트들 상에서 수집된다. 0.13 및 0.26 ㎍/㎟ 단위들이 동물 실험 연구에서 평가되었다.
용리 시험 방법: 코팅된 스텐트가 37℃에서 우태아 혈청 내에 위치된다. 지정된 시점에서, 스텐트를 혈청으로부터 제거한다. 잔류 파클리탁셀은 코팅으로부터 추출된다. 방출된 파클리탁셀의 양은, 스텐트 상으로 로딩된 파클리탁셀의 원래의 로딩된 양으로부터 스텐트 상에 남아있는 파클리탁셀의 양을 빼내어 계산한다. 도 17은 스텐트 표면의 평방 밀리미터 당 방출된 파클리탁셀의 양을 입증한다. 표 1은 1, 14 및 28일의 시험관 내 방출 동역학의 범위를 보여준다. 도 16 및 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 코팅의 방출 동역학은 1일에 0 내지 0.051 ㎍/㎟ 로부터 28일에 0.046 내지 0.272 ㎍/㎟까지의 파클리탁셀 범위로서 느리다.
1일 마이크로그람 /㎟ 14일 마이크로그람 /㎟ 28일 마이크로그람 /㎟
평균 0.021 0.087 0.158
최대 0.051 0.148 0.272
최소 0.00 0.023 0.046
실시예 8
부가적인 혈청 용리 데이터를, 4% 파클리탁셀/96% PGLA 및 100% PGLA로 각각 코팅된 스텐트를 사용하여 70일 및 48일까지 얻었다. 파클리탁셀의 용리는 보고된 대로 42일까지 혈청 내 파클리탁셀의 양을 분석하여 조사한다. TG0331A에 대해 90일에서의 용리를 특징화하기 위해 스텐트 상의 잔류 파클리탁셀의 양을 조사하는 시험 방법이 사용된다. 시험에 이용가능한 5 스텐트 상의 잔류 파클리탁셀은, 2.29 마이크로그람(1.87~2.86 범위) 최대의 평균을 나타내었다.
코팅된 스텐트들의 중량을 37℃에서 혈청 내에 용리하는 동안 특정 시점에서 측정하였다. 비-처리 및 모의실험된 멸균 단위들(40℃, 18시간)을 비교하면 중량 손실 프로파일에서의 차이가 증명된다. 또한 약물 없는 경우 PGLA의 중량 손실도 비교를 위해 나타낸다. 도 18은 이들 실험들의 결과를 도시한다. 도 18에서 알 수 있는 바와 같이, 모의실험된 멸균은 코팅된 스텐트들의 중량 증가를 유발한다.
실험동안의 각 시점에서, 스텐트 코팅들은 현미경 검사 및 촬영된다. 이하의 표 2는 시료 #1-3의 몇가지 시각적 특성을 나타낸다.
시료 번호 설명 시점 관찰소견 *
1 4% 파클리탁셀 모의실험된 멸균 63일 70일 84일 코팅은 더 이상 매끄러운 외형과, 코팅이 존재하지 않는 일부 영역을 갖지 않음 63일과 유사하며, 코팅이 더 손실되지만, TG0327의 78일에서와 같이 많이 손실되지는 않음 시료 #3의 48일 및 62일과 유사
2 4% 파클리탁셀 (모의실험된 멸균 없음) 21일 28일 78일 90일 매끄러운 코팅, 백색의 외형, 표면 상에 약간의 버블 더이상 매끄럽지 않은 코팅, 코팅 일부 손실 TG0331A과 유사하며, 코팅이 더 손실됨 시료 #3의 62일과 유사
3 100% PGLA 48일 62일 90일 매끄럽지 않은 코팅, 코팅 일부 손실 코팅 손실된 스텐트 영역이 큼 소량의 잔류 코팅
도 19a-19d는, 코팅 내에 존재하는 약물 모두가 실질적으로 혈청 배양 90일 후에 용리되었지만, 일부 중합체 매트릭스가 스텐트에 부착되어 잔류하는 것을 보여준다. 중량 변화, 약물 용리 및 현미경 평가의 조합으로 코팅된 표면은 우수하게 특징부여된다. 시료 #2 및 #3은 모두 모의실험된 멸균 조건이 아니었으며 더 유사하게 반응하였다. 모의실험된 멸균 조건이었던 시료들, 시료 #1은 혈청 내 코팅의 분해 속도가 더 느린 것으로 보인다. 이 그룹에 대해 잔류하는 코팅의 양인 현미경 하에서의 코팅 외형에서 한 추세가 보여진다. 이는, 모의실험된 멸균 조건이 중합체의 Tg 바로 아래이고 물질의 일부 어닐링을 초래할 수 있음에 따라 의미가 통한다.
90일의 약물 용리는, 약물 모두가 실질적으로 코팅으로부터 용리되었다는 것을 증명한다. 분해된 중합체가 또한 시험 파장에서 일부 흡광도를 나타낼 것이므로, 측정된 약물의 양은 최대이다. 잔류 약물의 다른 랏들(lots) 상에서의 시험을 고려하면, 혈청 내에서 28일 후에 약물의 약 80%가 용리된다.
이들 결과는, 중합체가 여전히 존재하지만, 혈청 내 4% 파클리탁셀 로딩된 PGLA 매트릭스로부터 90일에는 약물이 실질적으로 용리된다는 증거를 제공한다.
실시예 9
항- CD34 코팅된 스테인리스강 디스크에 의한 내피 세포의 포획:
인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)(American Type Culture Collection)를 실험 기간동안 내피 세포 성장 배지 중에 성장시킨다. 세포를 CMDX, 및 이의 표면 상에 결합된 항체가 있거나 없는 젤라틴 코팅된 시료 또는 노출 스테인리스강(SST) 시료와 함께 배양한다. 배양 후, 성장 배지를 제거하고 시료를 PBS로 2회 세척한다. 세포를 2% 파라포름알데하이드(PFA) 중에 10분동안 고정하고, PBS 중에서 각 회당 10분간 3회 세척하여, 고정제가 모두 제거되도록 한다. 각 시료를 차단(blocking) 용액과 함께 30분간 실온에서 배양하여 모든 비-특이성 결합을 차단한다. 시료를 PBS로 1회 세척하고, VEGFR-2 항체 1:100 희석물에 노출시켜 밤새 배양한다. 이어서, 시료를 PBS로 3회 세척하여 모든 일차 항체가 제거되도록 한다. 차단 용액 중의 FITC-접합된 이차 항체를 1:100 희석하여 각 개별 시료에 첨가하고, 실온에서 45분동안 벨리 댄서 장치(Belly Dancer apparatus) 상에서 배양한다. 배양 후, 시료를 PBS 중에 3회, 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS 를 사용하여 1회, 이어서 PBS 중에 다시 세척한다. 시료에 프로피듐 요오드(PI)를 넣고, 공초점 현미경을 사용하여 가시화한다.
도 20a-20e는 CMDX 및 항-CD34 항체 코팅 SST 시료(도 20a), 젤라틴 및 항-CD34 항체 코팅 SST 시료(도 20b), 노출 SST(도 20c), CMDX 코팅 및 항체 무첨가 SST 시료(도 20d) 및 젤라틴-코팅 및 항체 무첨가 SST 시료(도 20e)의 현미경사진이다. 도면은, 항체가 코팅된 시료만이 PI 염색으로 보여지는 것과 같이 시료의 표면에 부착된 세포를 다수 포함한다는 것을 보여준다. 노출 SST 대조 디스크에는, 이의 표면에 부착된 세포가 거의 보이지 않는다.
도 21a-21c는, 이의 표면에 결합된 항체가 없는 CMDX-코팅된 대조 시료의 현미경사진이다. 도 21a에는 시료의 표면에 부착된 PI 염색으로 보여지는 것과 같이 세포가 아주 적다. 도 21b는, 부착 세포가, 이들이 내피 세포라는 것을 나타내는 VEGFR-2 양성임을 보여주고, 도 21c는 염색된 핵과 VEGFR-2 양성 녹색 형광을 조합하여 보여준다. 도 21d-f는 이의 표면 상에 항체가 없는 젤라틴 코팅된 대조 시료의 현미경사진이다. 도 21d는, PI 염색이 시료에 존재하지 않고 시료에 의해 방사된 녹색 형광이 없으므로(도 21e 및 21f 참조) 세포가 존재하지 않는다는 것을 보여준다.
도 22a-22c는 이의 표면에 결합된 항-CD34 항체를 갖는 CMDX 코팅된 SST 시료의 현미경 사진이다. 도면은, 시료가, 핵 융합성 단층(도 22a)을 이루고, 녹색 형광으로 보여지는 바와 같이 VEGFR-2 양성(도 22b 및 22c)인 다수의 부착 세포를 포함한다는 것을 보여준다. 유사하게, 도 22d-22f는 이의 표면에 결합된 항-CD34 항체를 갖는 젤라틴-코팅된 시료의 현미경사진이다. 이들 도면은 또한, 다수의 적색-염색된 핵 및 VEGFR-2/FITC 항체로부터의 녹색 형광(도 22e 및 22f)으로 보여지는 바와 같이 HUVECs가 시료 표면에 부착되었다는 것을 보여준다.

Claims (27)

  1. 혈액 접촉 표면 및 하나 이상의 약제학적 물질을 인접 조직으로 방출 조절하기 위한 코팅을 포함하여 이루어지고, 상기 코팅은 생물-흡수성 또는 비-흡수성, 생체적합성 매트릭스, 하나 이상의 약제학적 물질, 및 의료 장치의 혈액 접촉 표면 상의 전구 내피 세포의 세포막 상의 특이 분자에 결합하는 하나 이상의 리간드를 포함하여 이루어지는 의료 장치.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 장치는 환자에게 이식되도록 구성 및 형성되고, 상기 장치의 하나 이상의 표면은 하나 이상의 기본 물질(based materials)을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 의료 장치는 스텐트, 맥관 또는 다른 합성 이식편, 또는 합성 이식편과 조합된 스텐트인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 의료 장치는 맥관 스텐트인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 스텐트 구조는 생물분해성 재료를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 맥관 스텐트.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 기본 물질은 생체적합성인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 기본 물질은 스테인리스강, 니티놀(Nitinol), MP35N, 금, 탄탈, 백금 또는 백금 이리듐, 생체적합성 금속 및/또는 합금, 탄소 섬유, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 나이트레이트, 실리콘, 가교-결합된 폴리비닐 아세테이트(PVA) 하이드로겔, 가교-결합된 PVA 하이드로겔 포옴(foam), 폴리우레탄, 폴리아미드, 스티렌 이소부티렌-스티렌 블록 공중합체(Kraton), 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르도에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에테르 술폰, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리락트산의 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 이의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레르에이트, 생체외 매트릭스 성분, 단백질, 엘라스틴, 콜라겐, 피브린 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 생물흡수성 매트릭스는, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레르에이트, 이의 공중합체 및 이의 조합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 중합체 또는 올리고머를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 코팅은 폴리(DL-락타이드-co-글리콜라이드) 및 하나 이상의 약제학적 물질을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 생물-흡수성 매트릭스는 폴리(DL-락타이드)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 생물-흡수성 매트릭스는 폴리(DL-락타이드), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)를 포함하여 이루어지고, 상기 약제학적 물질은 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 약제학적 물질은, 항생제/항균제, 항증식제, 항신생물제, 항산화제, 내피 세포 성장 인자, 평활근 세포 성장 및/또는 이동 저해제, 트롬빈 저해제, 면역억제제, 항-혈소판 응집제, 콜라겐 합성 저해제, 치료 항체, 산화 질소 공여자, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 상처 치유제, 치료 유전자 전이 구조체, 펩티드, 단백질, 세포외 매트릭스 성분, 혈관확장제(vasodialators), 혈전용해제, 항-물질대사제, 성장 인자 작동물질, 세포분열저지제, 스테로이드, 스테로이드성 항염증제, 케모카인, 증식자-활성화된 수용체-감마 작동물질, 비스테로이드성 항염증제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 유리 라디칼 소거제(scavangers), CX3CR1 수용체의 저해제 및 항-암 화학요법제로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 약제학적 물질은 사이클로스포린 A, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸산(mycophenolate mofetil acid), 라파마이신, 라파마이신 유도체, 아자티오프렌, 타크롤리머스(tacrolimus), 트라닐라스트(tranilast), 덱사메타손, 코르티코스테로이드, 에버롤리머스(everolimus), 레티노산, 비타민 E, 로스글리타존(rosglitazone), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 에스트로겐, 17β-에스트라디올, 디하이드로에피안드로스테론, 테스토스테론, 푸에라린, 혈소판 인자 4, 기본 섬유아세포 성장 인자, 피브로넥틴, 부티르산, 부티르산 유도체, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 프로부콜로 구성되는 그룹에서 선택되는 것 을 특징으로 하는 의료 장치.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 약제학적 물질은 사이클로스포린 A 및 미코페놀산인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 약제학적 물질은 미코페놀산 및 비타민 E인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 약제학적 물질은 약 1 내지 약 50%(w/w)의 조성물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  17. 제 9항에 있어서,
    상기 폴리(DL-락타이드) 중합체는 약 50 내지 99%의 조성물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  18. 제 1항에 있어서,
    비흡수성 중합체를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 비흡수성 중합체는 메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  20. 제 1항에 있어서,
    상기 코팅은 폴리(DL-락타이드) 중합체 또는 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 및 상기 약제학적 물질의 단일 균질 층을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 코팅은 다층의 폴리(DL-락타이드) 중합체, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 및 이의 혼합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  22. 제 1항에 있어서,
    상기 코팅은 다층의 약제학적 물질을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  23. 제 1항에 있어서,
    상기 리간드는 상기 의료 장치의 혈액 접촉 표면에 부착되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  24. 제 1항에 있어서,
    상기 리간드는 전구 세포 표면 항원에 결합하는 항체 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  25. 제 1항에 있어서,
    상기 중합체 매트릭스는 분자량 75,000 내지 100,000를 갖는 50:50 비율의 폴리(DL-co-글리콜라이드)인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
  26. 의료 장치의 표면에 방출 조절된 중합체 매트릭스, 하나 이상의 약제학적 물질 및 선택적으로 기저막 성분을 포함하는 한 층 이상의 조성물을 적용하는 단계;
    상기 의료 장치 상의 한 층 이상의 상기 조성물에 전구 내피 세포를 결합 및 고정하기 위한 한 종 이상의 리간드를 포함하는 용액을 적용하는 단계; 및
    저온에서 진공 하에 상기 스텐트 상의 코팅을 건조하는 단계를 포함하여 이루어지는, 제 1항의 의료 장치의 코팅 방법.
  27. 하나 이상의 약제학적 물질의 인접 조직으로의 방출을 조절하기 위한 코팅을 포함하는 의료 장치를 이식하는 단계를 포함하여 이루어지는 아테롬성 동맥경화증을 갖는 포유동물의 치료 방법에 있어서,
    상기 코팅은 생물-흡수성 매트릭스, 하나 이상의 약제학적 물질, 및 상기 의료 장치의 혈액 접촉 표면 상에 전구 내피 세포를 포획 및 고정하기 위한 리간드를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 포유동물의 치료 방법.
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