CN106806948B - PI3K/mTOR双重抑制剂的用途 - Google Patents

PI3K/mTOR双重抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106806948B
CN106806948B CN201510873640.8A CN201510873640A CN106806948B CN 106806948 B CN106806948 B CN 106806948B CN 201510873640 A CN201510873640 A CN 201510873640A CN 106806948 B CN106806948 B CN 106806948B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pi3k
drug
inhibitor
mtor
stent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510873640.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106806948A (zh
Inventor
陈陆
李俊菲
胡燕
姚瑶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Minimally invasive Investment Holdings Ltd.
Original Assignee
Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Microport Medical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority to CN201510873640.8A priority Critical patent/CN106806948B/zh
Publication of CN106806948A publication Critical patent/CN106806948A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106806948B publication Critical patent/CN106806948B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/428—Vitamins, e.g. tocopherol, riboflavin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

本发明提供了一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途、载药支架及其制备方法，将PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物，以及在支架本体上装载PI3K/mTOR双重抑制剂，制备成用于抑制血管内膜增生的载药支架，由于PI3K/mTOR双重抑制剂对PI3K和mTOR都有抑制作用，因此可以发挥单一药物的双靶点作用，相比采用单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，有效地抑制血管内膜增生，使得血管的再狭窄率进一步降低。

Description

PI3K/mTOR双重抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，特别涉及一种PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法。
背景技术
20世纪末期到21世纪初期分子靶向药物的出现是抗癌药物研究进展的里程碑式的事件，这其中PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物的开发一直是制药届的热点。其中，LY294002和渥曼青霉素(Wortmannin)是最早出现的两种PI3K抑制剂，它们虽显示了一定的体内和体外抗肿瘤作用，但由于分别引起皮肤和肝脏毒性以及溶解度与稳定性等原因，未能进入临床试验。
经过10多年的发展，PI3K抑制剂朝着专一性更强的方向发展，出现了一批新型的PI3K抑制剂，这些抑制剂大体可分为：PI3K亚型特异性抑制剂、泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。
以血管粥样硬化为代表的心血管疾病在全球范围内已经成为威胁生命的重要因素。对于中度以及重度的冠心病病人，采用经皮腔内冠脉成形术(PTCA)配以冠脉支架植入术(coronary stenting)的微创伤介入治疗创伤小，病人恢复快，适用范围广，是当前冠心病治疗的热点和较为为行之有效的治疗方法之一。
1977年，全球第一例PTCA在德国施行，此后，该技术被迅速推广，技术规范及与之相关的各种操作设备不断改进。PTCA术虽然有创伤小、适应范围广的优点，但术后的再狭窄率居高不下。1986年，Puel和Sigwart将第一枚冠脉金属裸支架置入人体；之后金属裸支架经历了一个快速发展期。与单纯的球囊扩张相比，裸金属支架明显降低了病变血管再狭窄率，但几率仍高达20％以上。
2003年和2004年美国FDA分别批准Cordis公司的雷帕霉素洗脱支架(Cypher)和Boston Scientific公司的紫杉醇洗脱支架(Taxus)上市，人类进入药物洗脱支架时代。以此为代表的药物洗脱支架(DES)将抑制血管内膜增生或抗炎症抗血栓的药物载于支架，使药物在支架植入血管后从支架表面直接释放到病变部位，从而预防支架内再狭窄发生，多数的临床报道均显示，药物洗脱支架术后再狭窄的发生率低于10％，与裸金属支架相比，药物洗脱支架再狭窄率明显降低。
雷帕霉素洗脱支架，是利用雷帕霉素对mTOR的阻断作用，进而阻断细胞因子和生长因子活化，从而抑制细胞的增殖和克隆扩散，阻滞细胞周期G1期的活化，抑制细胞增生，减少再狭窄。
紫杉醇洗脱支架，是利用紫杉醇与微管蛋白结合，使大量微管非正常聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞发育停止于G0/G1期和G1/M期，细胞的有丝分裂阻滞于丝状分裂期，从而抑制细胞的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。但相比于雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇有更高的毒性。
药物洗脱支架历经10余年的发展，虽然在支架结构、药物选择、载药方式等方面进行了多种改进的尝试，但是病人的再狭窄现象始终存在，大量的临床数据显示，术后再狭窄率始终难以降低到5％以下。此外，随着药物支架在临床上长期应用，其他方面的一些问题也日益显现：如药物支架晚期血栓的问题、血管内皮障碍的问题、特殊人群效果的问题等。
临床资料显示，目前以雷帕霉素及其衍生物为代表的药物支架相比于裸支架并不能真正降低心肌梗死的发生率，这与其远期血栓事件有关。与裸支架比较，随机接受雷帕霉素药物支架治疗的患者晚期支架血栓事件发生率增加，特别是在停用氯吡格雷等药物以后。
另外，雷帕霉素药物支架和紫杉醇药物支架的应用虽然大大减少了支架内再狭窄的发生，然而在其强烈抑制血管平滑肌细胞(SMC)过度增殖的同时，也不可避免抑制了支架处功能内皮层的生长，从而干扰了血管损伤处自然愈合的进程。血管内皮细胞(VEC)的损伤、修复及功能改变在再狭窄的形成过程中同样也起到重要的作用，同时对血栓的形成有一定影响。
雷帕霉素药物支架在临床应用中还存在对特殊患者效果不佳的问题。特别是对于糖尿病合并心血管疾病患者，其疗效相比于非糖尿病患者存在显著差异。多项大样本量临床研究数据进行的多元线性回归分析表明糖尿病是植入支架后再狭窄的独立风险因素。植入支架后，无论是裸金属支架还是药物洗脱支架，糖尿病人的再狭窄率显著高于无糖尿病症状者。目前糖尿病人支架内再狭窄的机理还未完全厘清，但有一些基础研究资料认为可能与病人胰岛素抵抗有关，也有一些研究认为可能与体内瘦素(leptin)水平有关。有研究显示，关闭瘦素接收通道可以显著减少血管壁创伤后的内膜增生。Jian Shan等(Leptin-enhanced neointimal hyperplasia is reduced by mTOR and PI3Kinhibitors.2008.PNAS,105:19006–19011)以高瘦素诱导糖尿病鼠模型作为研究对象观察损伤血管的再狭窄，使用PI3K抑制剂LY294002以注射的方式干预高瘦素水平对动物的影响，结果显示将雷帕霉素与PI3K抑制剂LY294002联合使用相比于雷帕霉素单独使用，动物血管损伤处再狭窄的程度低。研究者同时指出，以支架载药的方式使用LY294002或其他PI3K抑制剂的有效性不得而知，但目前LY294002在临床前研究表现出严重的毒性反应，未能进入临床，采用选择性不高的泛PI3K抑制剂与雷帕霉素合用用于支架针对糖尿病合并冠心病患者的干预存在巨大的毒性风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法，以解决患者置入药物洗脱支架后再狭窄率仍然较高的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，所述PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物。
可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。
可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之中。
可选的，在所述的用途中，所述预定范围为1/5～5。
可选的，在所述的用途中，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。
可选的，在所述的用途中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂、或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。
本发明提供一种载药支架，所述载药支架的支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物。
可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围1/5～5之中。
可选的，在所述的载药支架中，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。
可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。
可选的，在所述的载药支架中，所述支架本体上还装载有单纯PI3K抑制剂、单纯mTOR抑制剂、胰岛素增敏剂中的一种或多种，所述单纯PI3K抑制剂仅对PI3K有抑制作用，所述单纯mTOR抑制剂仅对mTOR有抑制作用。
可选的，在所述的载药支架中，所述单纯PI3K抑制剂为LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、RP6503或TGR1202中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述单纯mTOR抑制剂为雷帕霉素、依维莫司、他克莫司、地磷莫司、替西罗莫司或佐他莫司中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述胰岛素增敏剂为曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述支架本体上还装载有抗菌剂、抗肿瘤药、抗氧化剂、内皮生长因子、平滑肌细胞生长和/或迁移抑制剂、凝血酶抑制剂、抗血小板凝集剂、胶原蛋白合成抑制剂、氧化氮供体、治疗抗体、非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂或自由基清除剂中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述抗肿瘤药为甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，卡铂，顺铂，奥沙利铂，双环铂，紫杉醇，柔红霉素，多柔比星，三氧化二砷中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述抗氧化剂为维生素E、维生素C、人参皂苷、银杏叶提取物中的一种或多种。
可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂装载于所述支架本体的表面、或者所述支架本体表面的凹槽或微孔中。
可选的，在所述的载药支架中，所述PI3K/mTOR双重抑制剂通过载体装载于所述支架本体上，所述载体为至少一种高分子涂层材料。
可选的，在所述的载药支架中，所述高分子涂层材料为明胶或透明质酸。
本发明还提供一种载药支架的制备方法，所述载药支架的支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物，所述制备方法包括：
S1：提供支架本体；
S2：将PI3K/mTOR双重抑制剂和溶剂混合成药物溶液；
S3：将所述药物溶液装载于所述支架本体上；
S4：待所述溶剂挥发后，获得所述载药支架。
可选的，在所述的载药支架的制备方法中，步骤S2中，所述溶剂为链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物或含硫化合物。
在本发明所提供的PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法，将PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物，以及在支架本体上装载PI3K/mTOR双重抑制剂，制备成用于抑制血管内膜增生的载药支架，由于PI3K/mTOR双重抑制剂对PI3K和mTOR都有抑制作用，因此可以发挥单一药物的双靶点作用，相比采用单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，有效地抑制血管内膜增生，使得血管再狭窄率进一步降低。
附图说明
图1是本发明一实施例中载药支架沿轴向展开的结构示意图；
图2是本发明一实施例中载药支架的制备方法的流程图；
图3是本发明一实施例中药物涂层在凹槽内的结构示意图。
图1-3中，支撑环-1；连接杆-2；波杆-10；凹槽-11；药物涂层-3。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明提出的载药支架及其制备方法作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。
请参考图1，其为本发明一实施例中载药支架沿轴向展开的结构示意图。如图1所示，所述载药支架包括支架本体，一个支架本体包括至少一个支撑环1及连接支撑环1的连接杆2，每个支撑环1包括波杆10以及设置于波杆10上的凹槽11。这里的凹槽11用于承载药物，也可将其替换为微孔(微米级别的孔)。其中，所述支架本体可以选自钛、钴、钽、镍钛合金、镍钛锘合金、医用不锈钢、医用可降解合金材料如铝镁合金，也可以选用聚合物材料，这里的聚合物材料包括可降解或不可降解材料，可降解材料如PCL、PGA、PLLA、PCLA、PLGA等。
本实施例中，载药支架可以通过高分子材料涂层载药，或者在凹槽或微孔中装载载体和药物，或者直接在支架本体表面涂覆药物制成。这里的药物可以与支架本体以化学或物理的方式结合；药物可以分布在支架表面，也可以置于支架内部。
其中，本实施例中选用高分子涂层材料作为药物的载体，以实现对药物的缓慢释放的效果，可以通过高分子材料和药物的比例不同使药物释放的曲线和周期不同，从而控制药物的释放时间。例如，支架上药物和高分子材料的比例(重量比)在5：1～1：10之间可以实现药物在患者体内3～6个月的持续释放。其中，高分子涂层材料可以是生物可降解聚合物，选自于聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖等及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或其混合物的一种或几种；也可以是生物稳定聚合物，选自于聚氨基甲酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烃共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纤维素酯、多孔陶瓷涂层、氟聚炭，或其混合物的一种或多种。较佳的，高分子涂层材料可以是明胶或透明质酸，以促进内皮细胞生长的功能。
本申请提供的载药支架用于抑制血管内膜增生，主要原因在于支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，通常PI3K/mTOR双重抑制剂应用于对肿瘤的治疗，而本申请将其应用于抑制血管内膜增生中，获得了较佳的治疗效果。在支架本体上装载PI3K/mTOR双重抑制剂的优点体现于：由于PI3K/mTOR双重抑制剂单一药物对PI3K和mTOR都有抑制作用，因此可以发挥药物的双靶点作用性能，相比采用单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，有效的抑制血管内膜增生，使得血管再狭窄率进一步降低。需要说明的是，所述PI3K/mTOR双重抑制剂对mTORC1和mTORC2都有抑制作用。
具体的，这里所述的PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597(VDC-597)或DS7423中的一种或多种。
进一步地，PI3K/mTOR双重抑制剂也可以是对细胞毒性更小的PI3Kα/mTOR双重抑制剂或者PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。这里的PI3Kα/mTOR双重抑制剂为GEN477、PWT33597或DGC0941中的一种或多种，以及PI3Kγ/mTOR双重抑制剂，如XL765。PI3Kα/mTOR双重抑制剂、PI3Kβ/mTOR双重抑制剂和PI3Kγ/mTOR双重抑制剂也可以被称为特异性PI3K/mTOR双重抑制剂。
为了较好的体现本申请PI3K/mTOR双重抑制剂应用在抑制血管内膜增生的药物中能够获得较佳的治疗效果，请参考表1，其具体记载了几种PI3K/mTOR双重抑制剂对于靶蛋白活性抑制测试结果。
Figure BDA0000865429930000081
表1
根据PI3K/mTOR双重抑制剂的抑制选择性将其划分为两类，即平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂和非平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述PI3K/mTOR双重抑制剂分为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂和非平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂；所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之中，表1中的PWT33597(VDC-597)或DGC0980为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂。所述非平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之外。以使用PI3K/mTOR双重抑制剂进行对靶蛋白活性的抑制实验为例，设定药物对PI3K和mTOR的IC50值分别为A和B，若A与B的比值在1/5～5(本例中的预定范围)之间，即可认为是平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂；若A/B不在此范围内，则认为是非平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂。经研究发现，如实验例1中表2中的数据所示，平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂对于平滑肌细胞的抑制作用显著，对于内皮细胞的抑制作用轻微；而在非平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂中，对PI3K选择性更强的PI3K/mTOR双重抑制剂对于血糖水平较高的病人作用更为明显，因而针对糖尿病合并冠心病患者的效果更好。
为了本申请的载药支架具有更佳的治疗效果，在装载PI3K/mTOR双重抑制剂的同时还可以装载单纯PI3K抑制剂、单纯mTOR抑制剂、胰岛素增敏剂中的一种或多种。其中，所述单纯PI3K抑制剂仅对PI3K有抑制作用，所述单纯PI3K抑制剂选自LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、RP6503或TGR1202中的一种或多种；所述单纯mTOR抑制剂仅对mTOR有抑制作用，具体选自雷帕霉素、依维莫司、他克莫司、地磷莫司、替西罗莫司或佐他莫司中的一种或多种；所述胰岛素增敏剂选自曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮中的一种或多种。经研究发现，如实验例1中表2中的数据所示，单纯PI3K抑制剂或单纯mTOR抑制剂可以作为改变PI3K/mTOR抑制剂的靶蛋白选择性的调节剂联合使用。
较佳的，本申请装载有PI3K/mTOR双重抑制剂的载药支架的支架本体上还装载有抗菌剂、抗肿瘤药、抗氧化剂、内皮生长因子、平滑肌细胞生长和/或迁移抑制剂、凝血酶抑制剂、抗血小板凝集剂、胶原蛋白合成抑制剂、氧化氮供体、治疗抗体、非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂或自由基清除剂中的一种或多种。其中，所述抗菌剂可以是β内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、喹诺酮类抗生素或磺胺类抗生素中的一种或多种；所述抗肿瘤药物可以为甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，卡铂，顺铂，奥沙利铂，双环铂，紫杉醇，柔红霉素，多柔比星或三氧化二砷中的一种或多种；所述抗氧化剂可以是维生素E、维生素C、人参皂苷或银杏叶提取物中的一种或多种；所述非甾体抗炎药可以是阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布或塞来昔布中的一种或多种；所述血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可以是卡托普利、阿拉普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪达普利或福辛普利中的一种或多种。
经研究发现，本发明所提供的载药支架可以在装载PI3K/mTOR双重抑制剂的基础上，可以根据需要选择装载其它功能的药物，具有较好的稳定性。释放的PI3K/mTOR双重抑制剂发挥药物的双靶点作用性能，相比单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，当其作用于病患处，有效的抑制血管内膜增生，从而使得血管再狭窄率进一步降低。相比单纯的mTOR抑制剂和单纯的PI3K抑制剂联合使用来说，避免了两种药物相互反应作用带来的稳定性下降、不良反应风险增大的问题。装载PI3K/mTOR双重抑制剂的载药支架的药物释放周期可控，可以为：1天至2年。优选的释放周期为15天-9个月，特别优选：1个月-6个月。
此外，相比于采用单纯的mTOR抑制剂(如雷帕霉素)的药物支架，在支架上采用PI3K/mTOR双重抑制剂，并未显示增加了对血管内皮细胞的抑制作用，甚至部分PI3K/mTOR双重抑制剂对内皮细胞的抑制作用比单纯的mTOR抑制剂更弱一点，这对于减少载药支架晚期血栓的发生率和降低血管内皮障碍有着意想不到的效果。
此外，本发明装载PI3K/mTOR双重抑制剂的载药支架还适合糖尿病合并心血管疾病患者，相比于雷帕霉素等单纯mTOR抑制剂，其受体内病理环境变化因素的干扰更少；相比单纯的mTOR抑制剂和单纯的PI3K抑制剂联合使用来说，本发明避免了两种药物相互反应作用带来的稳定性下降、不良反应风险增大乃至存在巨大毒性风险的问题。
含PI3K/mTOR双重抑制剂的载药支架对于抑制血管内膜增生的效能评价：
实验例1：细胞实验
A药物的配制：
a)实验前，将载有不同PI3K/mTOR双重抑制剂的药物支架从置于DMSO溶液中，完全溶解后并进一步稀释形成药物浓度为10-2mmol/ml的溶液。
b)再将10-2mmol/ml的药物溶液用DMSO稀释成浓度为10-3,10-4,10-5…10-9mmol/ml的药物溶液。
c)将上述配制的系列浓度药物溶液分装后，置于-20摄氏度暂存备用。
d)使用时，将保存的DMSO稀释后的10-2～10-9的雷帕霉素取出恢复常温后，用相应完全细胞培养基将每个浓度的药物溶液稀释1000倍进行细胞试验，即最终的使用浓度分别为10-5,10-6,10-7,10-8,10-9,10-10,10-11,10- 12mmol/mL。
B体外细胞增殖及测定
a)细胞接种浓度的选择：选择生长状态良好，生长稳定的A10细胞。消化后配制成浓度分别为1*104/ml、2*104/ml、4*104/ml、5*104/ml、10*104/ml的细胞悬液。将上述浓度的细胞悬液接种于96孔细胞培养板，按MTT比色法进行培养。最后酶标仪测得570nm波长下吸光值为0.6-1.5的为要进行试验的细胞接种液浓度。
b)配制既定的细胞浓度悬液接种于96孔细胞培养板上。
c)吸去细胞培养液添加最终浓度的含药细胞培养液，并以无药细胞培养液作为空白对照组，含1/1000浓度的DMSO细胞培养液作为背景对照组。细胞培养箱培养72小时。
d)添加MTT培养4小时，弃去培养板上的细胞培养液添加DMSO溶解测试吸光度
C实验分组
实验分别选用主动脉平滑肌细胞(HASMC)和人主动脉内皮细胞(HAEC)；每组细胞又分为13个组，每组n＝6，具体如下：
1.对照组：无药物添加；
2.雷帕霉素组：培养基中含1nM、6μM和10mM雷帕霉素；
3.PWT33597组：培养基中含1nM、6μM和10mM PWT33597；
4.DGC0980组：培养基中含1nM、6μM和10mMDGC0980；
5.DGC0941组：培养基中含1nM、6μM和10mM DGC0941；
6.BKM120组：培养基中含1nM、6μM和10mM BKM120；
7.XL765组：培养基中含1nM、6μM和10mM XL765；
8.GEN477组：培养基中含1nM、6μM和10mM GEN477；
9.DGC0980+雷帕霉素组：培养基中含1nM雷帕霉素和1nM、6μM、10mM DGC0980；
10.DGC0980+LY294002组：培养基中含1nM LY294002和1nM、6μM、10mM DGC0980；
11.DGC0980+罗格列酮组：培养基中含1nM罗格列酮和1nM、6μM、10mM DGC0980；
12.DGC0980+赖诺普利组：培养基中含1nM赖诺普利和1nM、6μM、10mM DGC0980；
13.XL765+维生素E+尼美舒利组：培养基中含1nM维生素E、1nM尼美舒利和1nM、6μM、10mM DGC0980。
D实验结果
各组实验对于平滑肌细胞和内皮细胞的抑制率见表2。
Figure BDA0000865429930000121
Figure BDA0000865429930000131
表2
实验例2：动物实验
A研究对象：选择巴马小型猪，雄性，月龄1-2月，以诱导饲料配方喂养5个月。诱导饲料配方为：蔗糖30％，牛油15％，胆固醇3％，大豆饼17％，鱼粉5％,玉米20％，小麦次粉5％，捣米糠5％。选择出现高血糖症、高胰岛素血症，并观察到微蛋白尿、尿糖和肾炎等早期糖尿肾病表现的猪作为实验对象。
B实验分组
1、雷帕霉素支架组：动物植入含有雷帕霉素的支架
2、GEN477支架组：动物植入含有GEN477的支架
3、BKM120支架组：动物植入含有BKM120的支架
4、GEN477+雷帕霉素支架组：动物植入含有GEN477+雷帕霉素的支架
C支架植入术
术前3日开始每天喂服阿司匹林和氯吡格雷。术前麻醉动物，使其仰卧固定于手术台，建立静脉通路，气管插管及呼吸机辅助呼吸。冠脉造影局部消毒后，穿刺右股动脉，经穿刺针送入导引导丝，沿导丝送入6F股动脉鞘，经鞘管给以肝素150Ukg。经鞘管送入6F右冠指引导管分别行左右冠脉造影。靶血管选择尽量避开大的血管分支。在体外用压力泵充盈球囊释放支架，待支架完全贴壁并造成损伤后撤出球囊。术后复查造影。撤出导管，拔出股动脉鞘，术区局部加压止血。猪清醒后送回隆中继续喂养。
D实验结果
支架植入后，持续饲养45d。45d后考察损伤部位血管内膜增生情况，测定支架植入出血管内膜(intima)和中膜厚度(media)计算其比值(I/M)ratio，结果见表3。
Figure BDA0000865429930000141
表3
相应的，本实施例还提供了一种载药支架的制备方法。下面参考图2详细说明本实施例所述载药支架的制备方法。
首先，执行步骤S1，提供支架本体；这里所述支架本体表面设置有凹槽或表面带有微孔，以为后续装载药物奠定条件。
接着，执行步骤S2，将PI3K/mTOR双重抑制剂和溶剂混合成溶液；其中，所述溶剂为链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物或含硫化合物。
接着，执行步骤S3，将所述溶液装载于所述支架本体上。具体的，所述溶液装载在所述支架本体表面的凹槽内，或将表面带有微孔的所述支架本体浸泡在所述溶液后取出，或者将所述溶液涂覆在所述支架本体的表面。所述溶液装载的方式为：滴注或涂覆，所述涂覆包括超声雾化喷涂、化学气相沉积、物理气相淀积、离子束喷涂、浸涂、微喷或刷涂中的一种或多种。
接着，执行步骤S4，待所述溶剂挥发后，获得所述载药支架。
进一步地，请结合下面几个实施例理解载药支架的制备方法。
实施例1：
按1:3的重量比分别称取BKM120和聚乳酸，混合后溶于乙腈溶液制成0.9％固体含量的溶液。待溶质(即BKM120和聚乳酸)完全溶解后，用超声雾化的方式将溶液均匀喷涂在L605钴铬合金金属支架表面。室温下待乙腈完全挥发后即制得含BKM120的载药支架。
实施例2：
按1:1:10的重量比分别称取XL147、雷帕霉素和SBS，混合后加入四氢呋喃定容至固体含量百分比1％。制备含有槽结构的支架本体，然后将配得的溶液通过微喷的方法注入槽结构中。真空干燥6h，除去四氢呋喃后制得的载药支架。
实施例3：
通过摩擦处理使不锈钢裸支架表面形成细微纹痕，将经过微粉化处理后的GDC0980、罗格列酮、双环铂按照10：1：0.1的比例与裸支架置于高压密闭设备内，开启设备，使药物微粒镶嵌于裸支架的细微纹痕之中，待裸支架增重43μg/cm2，得到载药支架。
实施例4：
取0.2g聚乳酸(PLA)，在室温下加入到10ml乙腈配制成均匀的溶液，再加入0.05gBEZ235和0.01g紫杉醇待完全溶解，得到喷涂溶液。然后将溶液准确的喷涂至支架本体上的凹槽11内，自然干燥至重量稳定，再经环氧乙烷灭菌后得到载药支架。制备后的载药支架的药物涂层3在凹槽11内的状态可以参考如图3所示内容。
综上，在本发明所提供的PI3K/mTOR双重抑制剂在制备抑制血管内膜增生的药物中的用途、载药支架及其制备方法，将PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物，以及在支架本体上装载PI3K/mTOR双重抑制剂，制备成用于抑制血管内膜增生的载药支架，由于PI3K/mTOR双重抑制剂对PI3K和mTOR都有抑制作用，因此可以发挥单一药物的双靶点作用，相比采用单纯的mTOR抑制剂，对于抑制血管的平滑肌的作用更强，有效地抑制血管内膜增生，使得血管的再狭窄率进一步降低。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。

Claims (23)

1.一种PI3K/mTOR双重抑制剂的用途，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为对PI3K和mTOR都有抑制作用的药物，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂用于制备抑制血管内膜增生的药物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围之中。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述预定范围为1/5～5。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。
7.一种载药支架，其特征在于，所述载药支架的支架本体上装载有采用PI3K/mTOR双重抑制剂制备的抑制血管内膜增生的药物。
8.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为BKM120、ZSTK474、GDC0941、GDC0980、XL765、XL147、SF1126、BEZ235、PF04691502、GSK2126458、PKI587、BGT226、GEN477、PWT33597或DS7423中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂，所述平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3K的IC50值与mTOR的IC50值的比值在预定范围1/5～5之中。
10.如权利要求9所述的载药支架，其特征在于，所述的平衡型PI3K/mTOR双重抑制剂为PWT33597或DGC0980。
11.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂为PI3Kα/mTOR双重抑制剂或PI3Kγ/mTOR双重抑制剂。
12.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述支架本体上还装载有单纯PI3K抑制剂、单纯mTOR抑制剂、胰岛素增敏剂中的一种或多种，所述单纯PI3K抑制剂仅对PI3K有抑制作用，所述单纯mTOR抑制剂仅对mTOR有抑制作用。
13.如权利要求12所述的载药支架，其特征在于，所述单纯PI3K抑制剂为LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯、PX-866、IPI-145、BAY80-6946、RP6503或TGR1202中的一种或多种。
14.如权利要求12所述的载药支架，其特征在于，所述单纯mTOR抑制剂为雷帕霉素、依维莫司、他克莫司、地磷莫司、替西罗莫司或佐他莫司中的一种或多种。
15.如权利要求12所述的载药支架，其特征在于，所述胰岛素增敏剂为曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮中的一种或多种。
16.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述支架本体上还装载有抗菌剂、抗肿瘤药、抗氧化剂、内皮生长因子、平滑肌细胞生长和/或迁移抑制剂、凝血酶抑制剂、抗血小板凝集剂、胶原蛋白合成抑制剂、氧化氮供体、治疗抗体、非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂或自由基清除剂中的一种或多种。
17.如权利要求16所述的载药支架，其特征在于，所述抗肿瘤药为甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，卡铂，顺铂，奥沙利铂，双环铂，紫杉醇，柔红霉素，多柔比星，三氧化二砷中的一种或多种。
18.如权利要求16所述的载药支架，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素E、维生素C、人参皂苷、银杏叶提取物中的一种或多种。
19.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂装载于所述支架本体的表面、或者所述支架本体表面的凹槽或微孔中。
20.如权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述PI3K/mTOR双重抑制剂通过载体装载于所述支架本体上，所述载体为至少一种高分子涂层材料。
21.如权利要求20所述的载药支架，其特征在于，所述高分子涂层材料为明胶或透明质酸。
22.一种载药支架的制备方法，其特征在于，所述载药支架如权利要求7～21任一项所述，所述制备方法包括：
S1：提供支架本体；
S2：将PI3K/mTOR双重抑制剂和溶剂混合成药物溶液；
S3：将所述药物溶液装载于所述支架本体上；
S4：待所述溶剂挥发后，获得所述载药支架。
23.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述溶剂为链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮或芳香烃。
CN201510873640.8A 2015-12-02 2015-12-02 PI3K/mTOR双重抑制剂的用途 Active CN106806948B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510873640.8A CN106806948B (zh) 2015-12-02 2015-12-02 PI3K/mTOR双重抑制剂的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510873640.8A CN106806948B (zh) 2015-12-02 2015-12-02 PI3K/mTOR双重抑制剂的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106806948A CN106806948A (zh) 2017-06-09
CN106806948B true CN106806948B (zh) 2020-08-25

Family

ID=59105674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510873640.8A Active CN106806948B (zh) 2015-12-02 2015-12-02 PI3K/mTOR双重抑制剂的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106806948B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108338989B (zh) * 2017-08-08 2021-12-17 新昕医药科技（上海）有限公司 冠脉药物洗脱支架的复合抗再狭窄药物及其控释系统
CN108434150B (zh) * 2018-02-09 2020-03-10 天津医科大学总医院 Zstk474用于制备ean治疗药物的应用
CN110755426B (zh) * 2018-07-26 2022-09-30 中国农业大学 雷帕霉素及其结构类似物在制备治疗由Msi1基因异位过表达引起疾病的药物中的应用
CN109602751A (zh) * 2018-12-13 2019-04-12 中国人民解放军总医院 渥曼青霉素在制备抗菌消炎药物中的应用
GB201906864D0 (en) * 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1758900A (zh) * 2003-01-09 2006-04-12 斯特拉斯克莱德大学 药物组合物
CN101141933A (zh) * 2004-03-10 2008-03-12 奥勃斯医学技术股份有限公司 内皮配体结合涂覆的医疗装置
CN101437467A (zh) * 2004-08-13 2009-05-20 斯特根有限公司 具有纳米多孔层的医疗装置及其制造方法
CN101563340A (zh) * 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
CN102372712A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233A (zh) * 2010-09-15 2012-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009155052A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1758900A (zh) * 2003-01-09 2006-04-12 斯特拉斯克莱德大学 药物组合物
CN101141933A (zh) * 2004-03-10 2008-03-12 奥勃斯医学技术股份有限公司 内皮配体结合涂覆的医疗装置
CN101437467A (zh) * 2004-08-13 2009-05-20 斯特根有限公司 具有纳米多孔层的医疗装置及其制造方法
CN101563340A (zh) * 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
CN102372712A (zh) * 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233A (zh) * 2010-09-15 2012-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PI3K-mTOＲ 双重小分子抑制剂的研究进展;陈颖等;《药学实践杂志》;20140925;第32卷(第5期);第332页第1栏第1段、第333-336页 *
陈颖等.PI3K-mTOＲ 双重小分子抑制剂的研究进展.《药学实践杂志》.2014,第32卷(第5期),第332页第1栏第1段、第333页第2栏第2段. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106806948A (zh) 2017-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106806948B (zh) PI3K/mTOR双重抑制剂的用途
CN101417152B (zh) 与过氧化物酶体增生物激活受体刺激剂联合的mTOR抑制剂的局部血管递送
CN104984463B (zh) 采用治疗剂液体制剂的局部和/或区域递送装置
Ma et al. Paclitaxel/sirolimus combination coated drug-eluting stent: in vitro and in vivo drug release studies
RU2360646C2 (ru) Эндолюминальный протез, содержащий лечебное средство
EP2111818B1 (en) Intracoronary stent with asymmetric drug releasing controlled coating
CN106974751A (zh) 雷帕霉素容器洗脱支架
JP5385785B2 (ja) メラトニンとパクリタキセルとの組合せを備えた医療用ステント
WO2006052521A2 (en) Medical devices and compositions for treating restenosis
CN105833358B (zh) 一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法
CN101365447A (zh) 用于治疗再狭窄病变的含有纳米粒子的药物组合物
CN101543659A (zh) 单独的普罗布考或与西罗莫司联合的局部血管给药系统
CN101874907B (zh) 双药物支架
JP6761547B2 (ja) アンレキサノクスの新たな使用
CN106310395A (zh) 复合载药支架及其制备方法
US20080004695A1 (en) Everolimus/pimecrolimus-eluting implantable medical devices
EP3027236B1 (en) Mtor inhibitor eluting medical device
CN101584888A (zh) 一种药物释放血管支架及其制备方法
JP2006523235A (ja) 再狭窄を予防するための装置、方法及び組成物
CN101641059B (zh) 一种不对称药物控释涂层冠脉内支架
CN101496813B (zh) 组合物在制备抗组织增生(血管再狭窄)支架的药物涂层中的应用
US20040116329A1 (en) Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
CN107865967B (zh) 含氨来呫诺和mTOR抑制剂的药物组合物及其应用
CN104524646A (zh) 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法
CN107865983B (zh) 一种药物支架及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220314

Address after: 201203 No. 1601, Zhangdong Road, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Minimally invasive Investment Holdings Ltd.

Address before: 201203, 501, Newton Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Pudong New Area

Patentee before: SHANGHAI MICROPORT MEDICAL (GROUP) Co.,Ltd.